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21/10/2011

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FI: Preparazioni solide costituite da aggregati solidi, secchi, di
particelle di polvere, sufficientemente resistenti a manipolazioni
energetiche.
Oltre a rappresentare una fase intermedia nei processi
produttivi di compresse o capsule, possono costituire una forma
farmaceutica vera e propria destinata, in genere, a una
somministrazione orale.
Nella somministrazione orale possono essere deglutiti come
tali, masticati oppure disciolti o dispersi in acqua o in altro
liquido adatto prima di essere somministrati
Granulati
Granulato:
Stadio intermedio per la preparazione di compresse
Ripartito tal quale in bustine
Ripartito tal quale in capsule
Preparazione estemporanea di soluzioni, sospensioni
Possono essere presentati come una forma farmaceutica:
Dose unica (flaconcino, cartina, bustina,..)
Multidose (ciascuna dose dispensata mediante un misurino)
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Principali forme di presentazione
dei granulati
Flaconcino monodose
contenente il solvente
con tappo serbatoio
per il granulato
Flacone contenente il
granulato al quale
aggiungere acqua
per ottenere uno
sciroppo multidose
Contenitore monodose
(bustina,
flaconcino)
Contenitore
pluridose
(con misurino)
La F.U. descrive 4 diverse categorie
di granulati:
Granulati effervescenti
Granulati rivestiti
Granulati a rilascio modificato
Granulati gastroresistenti
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granulati Effervescenti
Saggi: Disaggregazione 6 dosi, ciascuna in 200 ml di acqua a 15-25 C (disag. in
5 minuti)
I granulati possono essere utilizzati come preparazioni farmaceutiche multidose,
spesso rese effervescenti per migliorarne la palatabilit, come per esempio per la
Citrosodina

. In questo caso, oltre ad impiegare recipienti ben chiudibili, occorre


minimizzare la presenza di acqua per evitare che l'effervescenza prodotta dall'anidride
carbonica (liberata dall'acido tartarico o citrico) si sviluppi durante la preparazione del
granulato.
Per effetto delleffervescenza i granuli subiscono un processo rapido di
disgregazione.
I granulati effervescenti contengono componenti a reazione acida e
carbonati o bicarbonati in grado di reagire rapidamente, in presenza
di acqua, liberando anidride carbonica.
Un comune metodo di preparazione prevede bicarbonato di sodio e
acido citrico (di cui il 20-25% monoidrato), unitamente ad altri
componenti miscelati e riscaldati fino alla liberazione di acqua di
cristallizzazione dell'acido citrico che agisce da agente granulante.
In questo caso il contenuto riscaldamento e la limitata quantit di
acqua provocano una modesta liberazione di anidride carbonica che
contribuisce a rendere spugnosa la massa. Come dolcificante, si
addizionano quelli previsti dalla legge.
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granulati Rivestiti
Preparazioni generalmente multidose costituite da granuli
ricoperti da uno o pi strati di vari tipi deccipiente.
Saggi
Dissoluzione:
Idonea a dimostrare lappropriato rilascio del o dei principi attivi.
granulati a Rilascio Modificato
Possono essere rivestiti o non rivestiti, preparati
comunque con eccipienti in grado di controllare la
velocit e/o il sito e/o il tempo di rilascio del farmaco
veicolato.
Saggi: dimostrare lappropriato rilascio del principio attivo
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Sono granulati a rilascio ritardato preparati in modo che resistano al
fluido gastrico e rilascino il/i principi attivi nel fluido intestinale. Per
il rivestimento si possono usare dei polimeri gastroresistenti, come
per esempio derivati cellulosici, sotto forma di soluzioni organiche o
dispersioni acquose.
Saggi:
Dissoluzione: idonea a dimostrare lappropriato rilascio del
principio attivo
Granulati Gastroresistenti
Saccaruri
Rappresentano un tipo particolare di granulati
Costituiti principalmente da zucchero
Utilizzati nel caso di somministrazione di principi
attivi di sapore sgradevole o amaro
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Migliore scorrevolezza, facilit di ripartizione (forma, dimensione granuli)
Riduzione volume apparente
Migliore conservazione della omogeneit della miscela
Migliore attitudine alla compressione/compattazione
Miglioramento bagnabilit (leganti idrofili, tensioattivi, .. velocit di dissoluzione)
Operazione farmaceutica che porta allottenimento
di un granulato
Pesata
Miscelazione (PA con eccipienti)
Granulazione a secco o ad umido
Essiccamento (nel caso della granulazione ad umido)
Miscelazione con eccipienti extra granulari
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Granulazione
Processo che permette di trasformare polveri cristalline o amorfe in aggregati
solidi (in cui le particelle originali possono ancora essere identificate) che
presentano caratteristiche pi favorevoli per le lavorazioni industriali.
Migliorano:
Scorrimento: i granulati hanno forma pi regolare ed omogenea rispetto alle
polveri di partenza;
Dosabilit: poich i sistemi di misura meccanizzati sono sempre volumetrici,
ad una maggior omogeneit di dimensioni corrisponder una maggior
uniformit di volume ed una conseguente maggior uniformit nel riempimento
e nel peso delle singole dosi forma;
comprimibilit: per la produzione di compresse, i granulati sono pi adatti
delle polveri;
ripartizione: le polveri di partenza possono avere densit diverse e dato che
le macchine impiegate nei processi di lavorazione producono spesso
vibrazioni, si pu avere la segregazione (le particelle pi piccole scivolano
attraverso i vuoti tra le particelle pi grandi), di un componente della miscela:
si potrebbe determinare, per es. nella fase di ripartizione volumetrica delle
compresse, l'arricchimento di un componente sul loro fondo, con conseguente
composizione non uniforme. I granuli, data la loro maggiore omogeneit, non
presentano questo inconveniente.
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Miscelazione
Passaggio iniziale di ogni processo di granulazione la miscelazione
omogenea dei vari componenti da granulare, cio il farmaco e gli
eccipienti.
E un processo influenzato da:
Dimensione
Forma e densit delle particelle
Forze elettrostatiche
Tempo di mescolamento.
E ottenuta per linstaurarsi di legami tra le particelle di
polvere. Ci avviene attraverso un processo di ADESIONE-
COESIONE tra le diverse particelle.
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ADESIONE: il legame e/o linterazione tra superfici di
materiali diversi
COESIONE: il legame tra materiali uguali
Nella formazione di granuli sono coinvolti entrambi i
processi.
Granulazione a secco
E detta anche compattazione o precompressione, in quanto
la miscela delle polveri viene compressa in compatti (slugs).
La polvere viene fatta passare tra due cilindri orizzontali che
si trovano a una distanza ravvicinata e regolabile.
La formazione dei granuli avviene con limpiego
delevate pressioni.
I legami tra le particelle si formano mediante ponti
solidi, dovuti a fusione parziale del materiale e/o
mediante forze attrattive tipo van der Waals.
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tramoggia
frantumatori
rulli
griglie
Compattatrice a Rulli
Granulatore A Braccio Oscillante
1. Movimento rotazionale alternativo;
2. Rullo;
3. Rete.
Usato sia nella granulazione a secco
che in quella ad umido
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Vantaggi
Svantaggi
Difficolt di realizzare una distribuzione omogenea dei coloranti
Polverosit
Lunghi tempi di pulizia
Sbriciolamento di polveri poco coesive
Assenza di calore
Assenza di umidit
Granulazione a umido
E il processo di granulazione pi comunemente utilizzato in campo
farmaceutico.
La formazione dei legami ottenuta mediante un solvente di un
componente la miscela oppure una soluzione contenente una sostanza
legante disciolta. La soluzione legante aggiunta alla massa da
granulare in quantit tale da ottenere un impasto. I solventi pi
utilizzati sono acqua e miscele acqua-etanolo. Come soluzioni leganti
sono utilizzate soluzioni acquose di zuccheri, come glucosio e
saccarosio, di gelatina, di amido, di gomma arabica, di metilcellulosa.
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La preparazione della massa umida/pastosa avviene per mezzo di
macchine dette impastatrici costituite da un contenitore al cui
interno ruotano dei bracci impastatori.
Limpasto viene ottenuto con laggiunta progressiva della soluzione
legante alla polvere mantenuta in movimento.
La granulazione vera e propria si ottiene forzando limpasto
attraverso i fori di una griglia metallica e le maglie di una rete.
Pesata
Miscelazione
Bagnatura [solvente o soluzione legante]
Impasto
Granulazione
Essiccamento
Setacciatura
Classificazione
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A
B
C
D
A. PENDOLARE: aggiunta di una piccola quantit di
liquido che forma sottili ponti liquidi tra le
particelle.
B. FUNICOLARE: si ha per ulteriore aggiunta di
liquido e comporta lestensione dei ponti liquidi
(aumento della resistenza dei granuli)
C. CAPILLARE: la successiva aggiunta di liquido
porta al riempimento degli spazi vuoti
interparticellari
D. A GOCCIA: il liquido circonda completamente la
superficie delle particelle con formazione di una
sospensione (gocce-struttura pi debole , da evitare)
impastatrice a sigma o zeta
1. braccia a sigma
2. vano dellimpastatrice
3. supporto
Essiccamento
Il materiale ottenuto dopo la granulazione a umido
deve essere essiccato fino ad ottenere un livello
prestabilito di umidit residua.
Sono utilizzati diversi tipi di essiccatori.
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Miscelazione con eccipienti extragranulari
Il granulato secco viene miscelato con eccipienti detti extragranulari, in
quanto essi sono posti in corrispondenza della superficie esterna dei
granuli e non allinterno della loro struttura. La necessit di porli
allesterno dipende dal ruolo che dovranno svolgere. Si tratta di
glidanti, lubrificanti, disgreganti definiti extragranulari per distinguerli
dagli eccipienti eventualmente posti allinterno del granulato e definiti
intragranulari
granulazione a letto fluido
Questo processo, noto anche come agglomerazione, coinvolge
particelle sospese in un flusso d'aria ed un liquido spruzzato dall'alto
verso il basso all'interno del letto fluido. Le particelle immerse nella
traiettoria dello spray divengono leggermente bagnate e quindi
appiccicose. Le particelle urtando con altre particelle aderiscono a
queste formando un granulo.
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Vi sono due differenti modalit di granulazione a letto fluido:
IN FASE SECCA
IN FASE BAGNATA
Nella granulazione in fase secca, le particelle richiedono solo una leggera
bagnatura per diventare collose e riunirsi l'una con l'altra. La soluzione
granulante applicata ad una velocit minore o uguale alla velocit di
evaporazione. Cos le particelle rimangono secche durante l'intero processo.
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Nella granulazione in fase umida, le particelle richiedono un
maggior cospargimento prima che diventino abbastanza collose
da potersi riunire l'una con l'altra. La soluzione granulante
applicata ad una velocit maggiore di quella di evaporazione
finch le particelle raggiungono l'umidit sufficiente per la
granulazione. Le caratteristiche delle particelle bagnate ed il
tipo di soluzione granulante usato, determinano quale debba
essere il procedimento pi appropriato. Mentre la fase secca
pi comune, la fase umida permette di ottenere prodotti pi
densi.
Principali eccipienti usati per i granulati
Diluenti
Leganti
Disgreganti
Bagnanti
Tamponanti
Aromatizzanti
Dolcificanti
Coloranti
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Possibilit di
formulare p. a.
instabili in sciroppi
gi pronti
Economicit di
Stoccaggio e di
Trasporto
Buona palatabilit
(presenza di
aromatizzanti)
Facilit e Praticit di
Somministrazione
(spec. uso pediatrico)
Principali
caratteristiche
dei granulati
Caratteristiche tecnologiche dei granulati per
il loro sviluppo galenico
1) Esame granulometrico (setacciatura o microscopia)
2) Volume apparente e relative densit
3) Porosit (permette di valutare gli spazi vuoti)
4) Scorrimento
5) Contenuto in umidit
6) Contenuto in principio attivo