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RESUMO - GLICÓLISE

A glicólise é uma via metabólica universal para o catabolismo da glicose até


piruvato acompanhado pela formação de ATP. O processo é catalisado por 10 enzimas
citosólicas e todos os intermediários são compostos fosforilados. Na fase preparatória da
glicólise o ATP é investido para converter glicose no intermediário frutose-1,6-bifosfato,
então a ligação carbono-carbono entre C-3 e C-4 é quebrada para formar duas moléculas
de triose fosfato. Na fase de "pagamento" da glicólise, cada uma das duas moléculas de
gliceraldeído-3-fosfato formada da glicose sofre oxidação em C-1; a energia desta
reação de oxidação é conservada na redução do NADH e formação de Uma ligação acil-
fosfato no 1,3-bifosfoglicerato. Este composto tem um alto potencial de transferência de
grupo fosfato e, em uma fosforilação ao nível do substrato pela fosfogliceratoquinase, o
seu grupo fosfato é transferido para o ADP, formando ATP e 3-fosfoglicerato. O rearranjo
dos átomos no 3-fosfoglicerato com a perda de H20 dá origem ao fosfoenolpiruvato,
outro composto com alto potencial de transferência do grupo fosfato. O
fosfoenolpiruvato doa um grupo fosfato para o ADP para formar ATP na segunda
fosforilação ao nível do substrato; o outro produto desta reação é o piruvato, o produto
final da fase de pagamento da glicólise. A equação final para a glicólise é

Glicose + 2NAD+ + 2ADP + 2Pi  2 piruvato + 2NADH + 2H+ + 2ATP + 2H20


ocorre um ganho líquido de 2 ATP.

O NAD formado na glicólise precisa ser reciclado para regenerar NAD+, que é
requerido como receptor de elétrons no primeiro passo da fase de pagamento da
glicólise. Em condições aeróbicas os elétrons passam do NADH para o O2 através da
cadeia de transportadores de elétrons no processo de respiração mitocondrial.
Em condições anaeróbicas muitos organismos regeneram NAD+ pela transferência
de elétrons do NADH para o piruvato, formando lactato.
Este processo ocorre no músculo dos vertebrados durante a atividade muscular
intensa, quando a demanda por energia sqbrepassa a capacidade do oxigênio ser
fornecido aos músculos. Outros organismos, como o levedo, regeneram o NAD+ pela
redução do piruvato a etanol e CO2. Nesses processos anaeróbicos, chamados de
fermentações, não ocorre redução ou oxidação líquidas dos átomos de carbono da
glicose. Uma variedade de álcoois e ácidos orgânicos é produzida comercialmente pela
exploração da capacidade de microrganismos fermentarem a glicose até esses produtos.
O glicogênio e o amido, formas poliméricas de armazenamento da glicose,
entram na glicólise por um processo de dois passos que começa com a clivagem
fosforolítica de um resíduo de glicose de uma das extremidades do polímero, formando
glicose-1-fosfato. Esta reação é catalisada pelas fosforilases do glicogênio e do amido,
respectivamente. A enzima fosfoglicomutase converte então a glicose-l-fosfato em
glicose-6-fosfato, o primeiro intermediário na glicólise. Os dissacarídios ingeridos como
alimentos são convertidos em monossacarídios no intestino dos animais por enzimas
hidrolíticas específicas situadas na superfície externa das células epiteliais do intestino;
os monossacarídios são então absorvidos e transportados até o fígado ou outros tecidos.
Um certo número de D-hexoses, incluindo frutose, manose e galactose, pode ser
introduzido na glicólise~ Cada uma delas é primeiro fosforilada por uma quinase que
emprega ATP como doador de fosfato, sendo convertidas, então, em glicose-6-fosfato ou
em frutose-6-fosfato (o segundo intermediário na glicólise). A conversão da galactose-l-
fosfato em glicose-l-fosfato envolve dois intermediários que são derivados nucleotídicos:
UDP-galactose e UDP-glicose. Defeitos genéticos nas enzimas que catalisam a conversão
da galactose em glicose-l-fosfato resultam em galactosemia, uma doença humana grave.
Em uma célula metabolicamente ativa forma-se um equilíbrio estacionário, com
os intermediários sendo consumidos e formados em velocidades iguais. De grande
importância para uma célula é a manutenção de uma alta concentração de ATP no
estado estacionário. Quando alguma perturbação altera a velocidade de formação ou de
consumo de um intermediário, ou produto como o ATP, mudanças compensatórias nas
atividades de enzimas relevantes devolvem o sistema ao seu estado estacionário. Estas
mudanças nas atividades enzimáticas são conseguidas através da regulação alostérica ou
da modificação covalente (como a fosforilação) de enzimas, que é em geral disparada
por sinalização hormonal.
Em processos de muitos passos como a glicólise, algumas das reações catalisadas
por enzimas estão essencialmente no equilíbrio dentro do estado estacionário geral, a
velocidade destas reações aumenta e diminui com a concentração do substrato e elas'
são limitadas pelo substrato. Outras reações estão fora do equilíbrio, suas velocidades
são muito lentas para produzir um equilíbrio instantâneo entre o substrato e o produto,
e essas reações são limitadas pela enzima. As reações limitadas pela enzima, em um
processo de muitos passos, são em geral altamente exergônicas e, portanto,
praticamente irreversíveis; as enzimas que catalisam essas reações são comumente os
pontos nas quais o fluxo através da via é regulado. Na via glicolítica, de glicogênio a
piruvato, os passos regulados incluem aqueles catalisados pela fosforilase do glicogênio,
a hexoquinase, a fosfofrutoquinase-l (PFK-1) e a piruvato quinase; todas elas são reações
exergônicas e limitadas pela enzima.
A fosforilase do glicogênio do músculo de vertebrados é ativada pela fosforilação
do resíduo serina 14 de cada uma de suas subunidades, catalisada pela fosforilase b
quinase, a qual é por sua vez ativada por uma cascata de eventos reguladores disparados
pelo hormônio epinefrina. A inativação da fosforilase do glicogênio resulta da ação de
uI)1a fosfatase específica que remove os grupos fosfato dos resíduos de serina 14; esta
enzima está, também, sob regulação hormonal. A fosforilase do glicogênio do figado
também é regulada pela fosforilação e desfosforilação, mas os detalhes de sua regulação
são diferentes daqueles da enzima muscular, refletindo os diferentes papéis do músculo
e do figa do no metabolismo da glicose. O fígado funciona como um regulador contra as
variações da concentração de glicose sangüínea; ele libera a glicose do glicogênio
estocado quando o hormônio glucagon sinaliza que a glicose do sangue está em
concentração abaixo do normal. A desfosforilação dos resíduos de serina 14 na enzima
hepática é estimulada quando a glicose liga-se a um sítio alostérico da fosforilase.
Quando a glicose intracelular aumenta, sinalizando que existe glicose suficiente no
sangue, a fosforilase do glicogênio é desfosforilada e, assim, inativada, diminuindo a
mobilização de glicose livre do glicogênio hepático.
A hexoquinase é inibida por altas concentrações do seu produto, a glicose-6-
fosfato; assim, quando o produto da reação se acumula, a sua velocidade de fonnação é
diminuída. A piruvato quinase é inibida'alostericamente, de forma semelhante, por um
dos seus produtos, o ATP.
A gliconeogênese é um processo de muitos passos no qual o piruvato é
convertido em glicose. Parte dos passos enzimáticos da gliconeogênese é catalisada
pelas mesmas enzimas empregadas na glicólise; estas são as reações limitadas pelo
substrato em ambos os processos. As reações da glicólise catalisadas pelas enzimas
hexoquinase, PFK-1 e piruvato quinase são essencialmente irreversíveis. Na
gliconeogênese estas três reações são contornadas por reações catalisadas por enzimas
diferentes. Para prevenir os "ciclos fúteis", a produção e o consumo simultâneos de
componentes celulares (glicose neste caso), as reações limitadas por enzima nas reações
da glicólise e da gliconeogênese são submetidas a controle alostérico recíproco através
de efetores comuns; quando as reações glicolíticas são estimuladas, as reações
gliconeogenéticas são inibidas e vice-versa. A frutose-2,6-bifosfato é um ativador
alostérico da PFK-I (glicólise) e um inibidor alostérico da frutose-I,6-bifosfatase
(gliconeogênese). O hormônio glucagon dispara uma série de mudanças enzimáticas que
provocam a redução do nível do regulador frutose-2,6-bifosfato. O resultado é uma
diminuição na velocidade da glicólise e um aumento na velocidade da gliconeogênese.
Aglicose tem outros destinos catabólicos além da glicólise. A via das pentoses
fosfato resulta em oxidação e descarboxilação na posição C-1 da glicose, produzindo
NADPH e pentoses fosfato; o NADPH fornece poder redutor para as reações de
biossíntese e as pentoses fosfato são componentes essenciais dos nucleotídeos e ácidos
nucléicos. Outras vias oxidativas transformam a glicose em ácido glicurônico e ácido
ascórbico (vitamina C). A glicuronização convertecertas toxinas não-polares em
derivados polares que podem ser excretados pelos rins. Os seres humanos não podem
sintetizar ácido ascórbico; a falta desta vitamina na dieta humana leva à doença
escorbuto.