ANEMIILE HEMOLITICE

AUTOIMUNE

DR. TATIC AURELIA
Hemoliza
indepartarea eritrocitelor
din circulatie

Hemoliza fiziologica
indepartarea eritrocitelor
imbatranite (cu varsta peste
120 de zile) din circulatie
hemoliza extravasculara
(intratisulara) in splina
Hemoliza patologica
actioneaza asupra tuturor
eritrocitelor aflate in
circulatie distrugere
prematura a unui numar
crescut de eritrocite
Hemoliza patologica
scurtarea duratei de viata a eritrocitelor
cresterea compensatorie a productiei de eritrocite
de catre maduva osoasa
hiperplazia seriei eritrocitare
cresterea numarului de reticulocite.

Hemoliza compensata = distructie cronica
compensata in totalitate de productia de eritrocite

Hemoliza decompensata = distructia este mai mare
decat productia de eritrociteanemie

Hemoliza

Hemoliza extravasculara
(h.e.v.)
macrofage tisulare (splina,
ficat)
Plasma icterica (BI )
Urini hipercrome
( urobilinogen urinar )


Hemoliza intravasculara
(h.i.v.)
Hemoglobinemia plasma roz
Hemoglobinurie- urina rubinie
hemosiderinurie
Hemoliza intravasculara (h.i.v.)

- reprezinta liza eritrocitelor in circulatie si eliberarea Hb direct in
plasma
- Hb libera disociaza in dimeri o| care vor fi eliminati din circulatie
prin doua mecanisme:
1) legarea de proteine transportoare: haptoglobina
hemopexina
serumalbumina
2) eliminarea renala

Haptoglobina (Hp)

- se leaga specific de globina
- prima proteina care intra in actiune
- titrul plasmatic 50-200 mg/dl
- complexul Hp-o| este eliminat in ficat
- scaderea titrului haptoglobinei este indicatorul cel mai fidel al hemolizei
intravasculare ( al aparitiei Hb in circulatie)
- o| liberi in plasma = coloratia roz aplasmei

Hemopexina( Hpx) si serumalbumina
se ataseaza specific pe hem
moleculele de o| care nu se leaga de Hp sufera un proces de
oxidare a Fe ( Fe 3+) si dezasamblare in methem si globina
methemul se combina cu Hpx ficatBI ( capacitatea de
legare 50- 100mg/dl)
serumalbumina methemalbumina
(bruna)
albumina nu poate transfera methemul in hepatocit si persista in
circulatie pana la aparitia altor molecule de Hpx

Eliminarea renala a dimerilor o|:
o| filtru glomerular resorbiti de celulele epiteliale
din tubii proximali unde sunt degradatiFe ramane la
acest nivel
celulele epiteliale din stratul superficial, prin descuamare
ajung in urina finala si in sedimentul urinar
( hemosiderina urinara , coloratia Perls)

Puseu unic de h.i.v.
- Hb este decelata in plasma si urina cateva ore
- Scaderea Hp dureaza cateva zile
- hemosiderina urinara dureaza cateva saptamani=indicator
valoros al h.i.v. cronic
- h.i.v brusca , masiva mecanismul de resorbtie este
depasit Hb in urina finala urina rubinie
(hemoglobinurie)carenta martiala
ANEMII HEMOLITICE
(AH)
AH INTRACORPUSCULARE
(EREDITARE)

AH EXTRACORPUSCULARE
(DOBANDITE)
AH INTRACORPUSCULARE
(EREDITARE)

DEFECT DE MEMBRANA
SFEROCITOZA EREDITARA
STOMATOCITOZA EREDITARA
DEFECTE METABOLICE:
DEFICIT DE
PIRUVAT KINAZA
GLUCOZO-6-
FOSFAT DEHIDROGENAZA

DEFECTE DE HEMOGLOBINA:
DEFECTE DE SINTAZA TALASEMIE
HEMOGLOBINE ANORMALE
( Hb S, Hb C, Hb INSTABILE)

CLASIFICAREA ANEMIILOR HEMOLITICE
EXTRACORPUSCULARE:

I. PRIN ANTICORPI:
ALLOANTICORPI: posttransfuzional,boala hemolitica a nou-nascutului
AUTOANTICORPI: anemii hemolitice autoimune ( AHAI ) cu anticorpi
la cald si la rece , idiopatice si secundare

II. PRIN AGENTI INFECTIOSI: malarie, toxoplasma, Clostridiu
Welchii
III. PRIN MEDICAMENTE
IV. PRIN AGENTI CHIMICI: Pb, Cu, Zn, As,
V. PRIN AGENTI FIZICI: arsuri intinse, radiatii ionizante
VI. PRIN FACTORI TRAUMATICI: proteze valvulare, CID, SHU,
PTT, hemoglobinuria de mars
VII. HIPERSPLENISM

DIAGNOSTICUL DE ANEMIE HEMOLITICA:

+Semne si simptome nespecifice:
subicter
hemoliza necompesata- anemie: paloare, astenie, ameteli,
acufene, palpitatii, dispnee
+Confirmarea hemolizei: 1) cresterea BI
2) cresterea urobilinogenului urinar
3) reticulocitoza
4) hiperplazie eritroblastica a MO
+precizarea mecanismului hemolizei

- inspectia plasmei in tubul de VSH (roz in h.i.v./icterica in h.e.v)
urinei galben inchis ( urobilinogen |) in h.e.v. / rubinie in
h.i.v.



Diferentierea de alte tipuri de anemie:

- anemie+ Ret|, fara |BI = hemoragie interna
- anemie+ Ret|+tablou leuco-eritroblastic : infectie severa,
invadarea maduvei cu celule neoplazice, mielofibroza
- anemie+ |BI ++Ret= eritropoieza ineficienta( liza
intramedulara a Ebl)

Inspectia frotiului de sange periferic
AHAI anemie normocroma
Hipocromia - hemoglobinopatie
- asocierea carentei de fier accidental sau h.i.v.
Eritrocite in semn de tras la tinta: |-talasemii, hemoglobinopatii
Sferocitoza: SE
AHAI
hemoliza indusa de medicamente
hipersplenism
arsuri intinse
hipofosfatemie
Schizocitoza - h.i.v.
- AHM : CID, PTT, SHU, HTA maligna, cancere
diseminate, eclampsie, hemangioame diseminate,
purtatori de valve metalice sau proteze vasculare



Frotiu de sange periferic
ANEMII HEMOLITICE IMUNE
Formarea allo-Ac= raspuns imun normal fata
de antigene straine
Formarea auto-Ac= stare de boala, se
produc Ac impotriva Ag Er proprii.
Hemolizeaza atat asupra Ag Er proprii, cat
si Er izocompatibile (randament scazut al
transfuziilor)


ANEMII HEMOLITICE AUTOIMUNE (AHAI)

Atasarea auto-anticorpului ( auto-Ac) pe antigene (Ag) ale
membranei eritrocitare initierea hemolizei

AHAI CU ANTICORPI LA CALD Ig G, h.e.v

AHAI CU ANTICORPI LA RECE
-doua tipuri de auto-Ac
+Boala cu aglutinine la rece (BAR) auto-Ac Ig M anti
Ii, h.e.v
+Hemoglobinuria paraxistica a frigore (HPF)
auto-Ac bifazici Donath- Landsteiner de tip Ig G, anti
Ph.i.v. a eritrocitelor

AHAI
AHAI CU AC. LA CALD
AHAI IDIOPATICE 50%
AHAI SECUNDARE 50%
Boli cu substrat autoimun:
boli de colagen, miastenia,
rectocolita hemoragica,
tiroidita, anemia Biermer
Neoplasme limfoide:
LLC, LMNH, MM, LH
Alte tumori: Chist dermoid de
ovar, cancer de ovar, cecal,
renal, mamar
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa
Medicamente:
o-metl dopa, levodopa,
AHAI CU ANTICORPI LA
RECE
AHAI IDIOPATICE 10%
AHAI SECUNDARE 90%:
Boli cu substrat autoimun:
LED

Neoplasme limfoide:
LLC LMNH , MW
Alte tumori:
Cancer pulmonar, colonic, ovarian,
sarcom Kaposi
Infectii:
CMV, MI, hepatita, varicela, gripa,
Mycoplasma pneumonie, HIV,
spirocheta, tripanosoma


Testul Coombs
Testul Coombs direct:
- anti-ser preparat la animal
imunizat cu Ig umane ( ser
uman total/ Ig purificate Ig G,
Ig M, Ig A ) sau cu fractiuni
ale C
- Er invelite in Ac. + anti ser
preparat la un animal
imunizat

Testul Coombs indirect:
- incubarea serului bolnavului
cu Er normale compatibile
(fixarea pasiva) Ac+AgEr
efectuarea testului Coombs

AHAI CU ANTICORPI LA CALD
Clinic:
- semnele bolii de baza
- debut insidios triada: anemie, subicter, urini hipercrome
- rar debut exlploziv: hipertermie, adinamie, dispnee, paloare,
icter, +/- hemoglobinurie( infectie virala)
- hemoliza declansata de stres: interventii chirurgicale,
sarcina, suprasolicitare psihica
- 1/3 din cazuri splenomegalie
AHAI CU ANTICORPI LA CALD
(2)
Examene de laborator:
Hemograma : - anemie+ reticulocitoza

Frotiul de sange periferic: eritrocite policromatofile ( reticulocitoza)
modificari eritrocitare: microsferocite
Markeri biochimici ai hemolizei : |BI, |LDH, urobilinogenurie

Examenul de maduva este obligatoriu:
- hiperplazia seriei eritrocitare,
- infiltrare limfoida - moderata ( dereglare imuna)
- pronuntata ( boala limfoproliferativa)

AHAI
AHAI cu LLC
AHAI cu PTI sdr Evans
Auto-ac la cald :

- auto-ac IgG
- au specificitate anti Rh (E/e)
- nu activeaza C
- Ag Er (Rh E/e ) + Ig G macrofagele splinice prin rec
Fch.e.v.
- 1 Mcf ingera 4-5 Er , Er care scapa in circulatie
microsferocite
- Ig G are doua brate scurte nu produc aglutinarea Er
( Ac incompleti)

AHAI CU ANTICORPI LA CALD (3)
Confirmarea mecanismului imun testul COOMBS = element
cheie de diagnostic
- ser antiglobulinic total (polispecific) +
- ser monospecific IgG+ (Ac IgG fixati pe eritrocite):

TCI + 80% auto-Ac liberi de plasma (% | in circulatie de
molecule de auto-Ac)
I gG specificitate pentru Ac anti Rh e, mai rar E;
exceptional alte specificitati

AHAI CU ANTICORPI LA CALD
Tratament:
- forme minore blocarea mecanismului hemolizei
- tintele tratamentului macrofagele supresia receptorilor
de pe macrofage: - corticosteroizi
- Danazol
- Ig i.v.
limfocitele producatoare de Ac:
- corticosteroizi
- Ciclofosfomida
- Azatioprina

Prednison

- doza de atac: 12 mg / kg/zi raspunsuri promte in 5-7 zile
in 80% din cazuri ameliorare clinica, cresterea Hb.

- dozele se mentin 3-4 saptamani remisiune
scaderea lenta a dozelor cu 5-10 mg / saptamana pana la 10-
15 mg in lunile 3-4.

- remisiunile sunt durabile in cca. 1/5 din cazuri.

Splenectomia :

- elimina fizic Mcf responsabile de clearance-ul
eritrocitelor invelite in auto-Ac si un esantion larg
de limfocite imunocompetente
- vaccin antipneumococic, antimeningococic


BOALA CU AGLUTININE LA RECE

Clinic:
-acumularea auto-Ac in plasma determina tulburari de
vascozitate si curgerea sangelui

-vaso-ocluzie in teritoriile expuse la frig

-parestezii, acrocianoza, modificari severe
tegumentare, sindrom Raynaud-like, modificari
trofice tegumentare ( aspect cadaveric, necroza)

BAR fenomen Raynaud
Auto ac la rece de tip Ig M
- sunt Ac. completi- aglutinarea Er
- interactioneaza cu Ag de grup sanguin Ii la temperaturi
scazute ( aglutinine la rece) si activeaza Cpe calea
clasica
- la temperaturi mai ridicate Ig M se desprinde de pe
suprafata Er , dar raman moleculele de C care se activeaza
din ce in ce mai mult odata cu crestera temperaturii
- amplitudinea termica= temperatura la care Ig M se
desprinde de pe Er ( sub 20C)

Auto ac Ig M (2)
Ag Er(Ii) +Ig M activarea C incompleta


Er invelite in C3b imunoaderenta pe rec. specifici de pe
celulele fagocitice Kupffer


Examene de laborator

1) semne de hemoliza
anemie (microsferocite)
| Ret
| BI
urobilinogenurie
2) autoaglutinarea in eprubeta sau pe lama la temperatura camerei
3) aglutinarea constanta la 4C in mediu salin
4) titruri ridicate de aglutinine la rece in ser si determinarea amplitudinii
termice
5)TCD pozitiv cu ser polivalent si cu ser monospecific a-C
3
d


HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
HEMOLIZA LA RECE
frotiu de sange periferic
Tratament:
formele primare:
- repaus in atmosfera calda
- imunosupresie :- Ciclofosfamida 100-200mg/zi p.o.
- - Clorambucil 2-4mg/zi
- Anticorpi monoclonali anti CD 20 Rituximab
- Plasmafereza
- Prednisonul nu este eficace (nu influenteaza activitatea celulelor
Kupffer)
- transfuziile trebuie evitate risc de agravare a hemolizei
(eritrocitele transfuzate nu sunt invelite in C
3
d vor fi rapid
hemolizate).
- se efectueaza teste de compatibilitate la 37C, administrare de
cantitati mici care vor fi incalzite.


HEMOGLOBINURIA PAROXISTICA A FRIGORE
(HPF)


- 1-2% din AHAI
- forme clinice:
primare foarte rare
secundare: apar - la copii dupa viroze (rujeola, oreion,
varicela, mononucleoza infectioasa)
- dupa sifilis secundar sau tertiar
- crize de hemoglobinurie declansate de expunerea la frig

HPF
- auto-Ac IgG anti P bifazici Donath-Landsteiner
la rece IgG+ C+Eritrocit
La cald auto-Ac se detaseaza de pe eritrocite, dar raman moleculele
activate de C cascada activarii atacul de hemoliza
intravasculara
- TCD pozitiv cu ser anti C
Testul pentru Ac bifazici Donath-Landsteiner +
- serul bolnavului se incubeaza la gheata 60 cu eritrocite normale in
prezenta C. D
- dupa incalzirea probei la 37C se produce hemoliza

Tratament:
- tratamentul bolii de baza + incalzirea bolnavului
- transfuzii cu eritrocite spalate

ANEMII HEMOLITICE PRODUSE PRIN ALLOANTICORPI

1. hemoliza posttransfuzionala
2. boala hemolitica a nou-nascutului


1. Hemoliza posttransfuzionala
Alloanticorpii
- interactionaeaza cu Ag eritrocitare de grup sangvin, cel mai frecvent
sistemul AB0, Rh.
- apar in organismele lipsite de Ag respective, la un contact al
organismului cu Ag respectiv.
- in natura exista substante (alimente, bacterii) ce contin determinanti
antigenici comuni cu ai eritrocitelor din sistemul AB0 imunizare
naturala a organsmului
- grup A Ac anti B
- grup B Ac anti A
- grup 0 Ac anti AB
- grup AB -

Hemoliza posttransfuzionala
- in sistemul Rh Ag sunt exprimate numai pe eritrocite, in mod normal
nu exista Ac anti antigene ale sistemului Rh.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul AB0 apare la primul
contact al organismului cu Ag respectiv.
- incompatibilitatea transfuzionala in sistemul Rh necesita imunizare
anti Rh, apare la a doua expunere a organismului la Ag respectiv
- incompatibilitartea in sistemul AB0 este cea mai grava / mediata de
alloAc tip IgM evenimente intravasculare severe:
aglutinare
hemoliza
CID aglutinare activata de C
- debut brusc cu stare de anxietate extrema, lombalgii, hemoglobinurie,
+TA, febra, afectare renala (anurie), soc.
- reactiile in sistemul Rh sunt mai usoare si mai lente: hipotermie /
febra, frisoane.
- Ac de tip IgG hemoliza la nivelul macrofagelor splenice.



Hemoliza posttransfuzionala
Tratament: oprirea transfuziei,
combaterea socului si a CID, asigurarea
diurezei osmotice.
- corticoterapie
- antipiretice
- hidratare + manitol dializa renala
2. Incompatibilitatea feto-materna = boala hemolitica a
nou-nascutului (BHNN)

- eritrocitele fetale exprima Ag eritrocitare mostenite de la
tata, care lipsesc din repertoriul antigenic al mamei
- trecerea eritrocitelor fetale prin placenta in sangele
mamei inducerea sintezei de Ac izoimuni la mama
- procesul incepe in luna a-III-a de gestatie, se amplifica
in timpul travaliului (mai ales in timpul manevrelor
obstetricale)
- cele mai frecvente imunizari apar in sistemul AB0 (2/3
din cazuri) si Rh (in special D care este foarte imunogen),
dar si in alte sisteme ( Kell, Kidd, Duffy)
- imunizarea anti A sau anti B apare exclusiv la mame de
grup 0

BHNN
imunizarea anti Rh apare la mame Rh negativ dupa sarcini cu feti Rh pozitiv
- primii nascuti nu fac aceasta boala hemolitica
- dupa fiecare sarcina cu feti Rh pozitiv mama se imunizeaza tot mai
intens, iar urmatorii copii fac boala hemolitica din ce in ce mai grava
- formele grave determina moartea intrauterina a fetilor cu aspect de
anasarca (hidrops fetal)
- la nastere fetii pot fi aparent normal, apoi apare icterul foarte intens
(hemoliza + deficienta fiziologica a glicuronoconjugarii bilirubinei in
ficat)
- insuficienta cardiaca
- encefalopatie prin impregnare cu bilirubina a nucleilor cerebrali tipat
continuu, convulsii, opistotonus
- tulburari respiratorii
sechele neurologice permanente
- diagnostic testul Coombs




BHNN
Eritroblastoza fetala
incompatibilitate in sistemul
Rh D
Incompatibilitate in sistemul
ABO
BHNN
Tratament:
- exsangvinotransfuzie cu sange Rh negativ
- albumina umana i.v. care atrage bilirubina din tesuturi
profilaxia serologica a izoimunizarii mamei Rh negative Ig umana anti
Rh dupa prima nastere
nastere cezariana - daca titrul de Ac la gravida este mare


ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE
MEDICAMENTE


1) Mecanismul haptenic( tip penicilinic ):
Medicamentul + elemente ale membranei eritrocitare=
complexe haptenice
Ac anti-medicament( Ig G) invelesc eritrocitele h.e.v.
Ac evidentiati prin testul Coombs indirect cu eritrocite
preincubate cu medicamentul respectiv
Medicamente incriminate: cefalosporine, peniciline,
ampicilina, carbenicilina
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE
MEDICAMENTE


2) Mecanism prin comlexe imune ( spectatorul inocent)
Medicamentul + proteinele plasmatice =conjugate imunogene care se
ataseaza pe eritrocit
Ac anti medicament de tip Ig M fixatori de C
- eritrocitele sunt spectatori inocenti
hemoliza mediata de C +h.i.v. daca activarea C este completa
+h.e.v. mediata de C3b
testul Coombs este pozitiv cu ser anti-C
Medicamente: chinina, chinidina, sulfonamide, rifampicina
ANEMII HEMOLITICE PRODUSE DE MEDICAMENTE


3) Mecanism autoimun:
Mediat de dereglarea supresiei clonelor B autoreactive
AutoAC Ig G anti Rh (e)
Testul Coombs direct anti Ig G pozitiv la 15% din bolnavii
tratati cu ometil dopa, dar numai 1-3% fac AHAI usoara
Medicamente: ometi dopa, levo dopa, hidantoina
Hemoliza indusa de medicamente inceteaza la intreruperea
medicamentului