Glomerulonefritis Primarias Con Presentacion Clinica Preferencial Como Sinrome Nefrotico

5935
Introduccin
En esta revisin se abordarn aquellas glo-
merulonefritis (GN) primarias que clnica-
mente se presentan de forma preferente
como un sndrome nefrtico. Las enfer-
medades glomerulares secundarias que
pueden cursar en un momento dado de su
desarrollo con dicho sndrome se detallan
en la revisin titulada Glomerulonefritis
(GN) secundarias a procesos sistmicos.
Lupus eritematoso y otras conectivopa-
tas. Vasculitis. GN asociadas a infeccio-
nes en esta Unidad Temtica, mientras
que las caractersticas clnicas y de labo-
ratorio del sndrome nefrtico se descri-
ben en el trabajo titulado Enfermedad
glomerular. Concepto. Clasificacin. Sn-
dromes glomerulares. Criterios de sospe-
cha clnica, en esta Unidad Temtica. Es
necesario remarcar que estas caractersti-
cas no siempre aparecen en su totalidad,
presentndose en ocasiones como protei-
nuria aislada o por el contrario compar-
tiendo simultneamente aspectos propios
del sndrome nefrtico agudo junto con
los del nefrtico.
Las 4 principales enfermedades glomeru-
lares primarias que cursan habitualmente
como sndrome nefrtico son: la enfer-
medad de cambios mnimos, la glomeru-
loesclerosis o hialinosis focal y segmenta-
ria, la glomerulonefritis membranosa y la
glomerulonefritis membranoproliferativa
o mesangiocapilar.
Enfermedad por cambios
mnimos
La enfermedad por cambios mnimos (ECM)
es la causa ms frecuente de sndrome ne-
frtico en nios. Se conoce tambin como
nefrosis lipoidea o sndrome nefrti-
co idioptico, aunque este trmino es
ms confuso. Supone el 90% de los ca-
sos en menores de 10 aos y ms del
50% en nios de mayor edad. En adul-
tos representa entre el 10%-15% del to-
tal de sndromes nefrticos. La caracte-
rstica histolgica diferencial es la
ausencia de alteraciones al microscopio
ptico, aprecindose sin embargo al mi-
croscopio electrnico unas lesiones es-
pecficas, aunque no patognomnicas: la
fusin de los podocitos de las clulas epi-
teliales glomerulares (fig. 1B). Este dato
tambin puede apreciarse en otras GN
primarias como la glomeruloesclerosis fo-
cal y segmentaria.
Etiopatogenia
En los pacientes con ECM lo ms frecuente
es que no se encuentre un factor desen-
cadenante, pero se han descrito varios ca-
sos secundarios a ingesta de frmacos (an-
tiinflamatorios no esteroideos, rifampicina
o interfern-alfa), asociados a enfermeda-
des malignas como los linfomas Hodgkin
o leucemia linfoide crnica, o en relacin
con cuadros de alergias a determinados
alimentos o vacunas.
En el mecanismo patognico de la ECM
tiene especial importancia una alteracin
inmunolgica que no slo afecta a nivel
del rin, sino tambin a nivel sistmico.
Aunque el mecanismo ntimo no es del
todo conocido se piensa que se debe a una
alteracin de la inmunidad celular porque
en microscopa de inmunofluorescencia
no se evidencian depsitos inmunes pro-
pios de una patologa de la inmunidad hu-
moral, y porque adems se ha relaciona-
do con enfermedades en las que hay una
alteracin de la inmunidad celular como
el linfoma Hogdkin. Se ha propuesto que el
dao se debe a que los linfocitos T, libe-
ran citocinas responsables de alterar las
clulas del epitelio glomerular. La altera-
cin de estas clulas epiteliales hace que
disminuya la sntesis de polianiones como
el heparn sulfato, encargados de mante-
ner la carga elctrica negativa de la mem-
brana glomerular. La prdida de esta car-
ga elctrica favorece la filtracin urinaria
principalmente de albmina y en menor
proporcin de IgG, alfa-2 macroglobulina
o C3, sin que se altere el transporte de
otras molculas neutras (sin carga elctri-
ca). A este hecho se debe la relativa se-
lectividad en la proteinuria que aparece
en la ECM en comparacin con el resto de
enfermedades glomerulares, en las que la
proteinuria es no selectiva y secundaria a
una alteracin estructural en la pared ca-
pilar glomerular.
Otro de los mecanismos patognicos del
dao en esta enfermedad parece ser la exis-
tencia de un factor circulante, al igual que
en la glomeruloesclerosis focal y segmen-
taria, que no ha sido identificado an. Se
ha sugerido el posible papel de la hemope-
xina, pero no se ha podido demostrar la re-
lacin directa de esta molcula con la ECM.
Epidemiologa
Como se coment al principio la ECM es
la causa ms frecuente de sndrome ne-
37
GLOMERULONEFRITIS (GN)
PRIMARIAS CON PRESENTACIN
CLNICA PREFERENCIAL COMO
SNDROME NEFRTICO.
GN DE CAMBIOS MNIMOS.
HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA.
GN MEMBRANOSA.
GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
R. Ojeda Lpez, A. Rodrguez-Benot y P. Aljama Garca
Servicio de Nefrologa. Hospital Universitario Reina Sofa. Crdoba.
Medicine 2003; 8(111):5935-5946
Documento descargado de http://www.medicineonline.es el 28/01/2011. Copia para uso personal, se prohbe la transmisin de este documento por cualquier medio o formato.
frtico en nios entre dos y 10 aos, y
tambin es una causa relativamente
importante de sndrome nefrtico en
adultos. En nios es dos veces ms fre-
cuente en el sexo masculino que en el
femenino, mientras que en adultos y en
adolescentes no hay diferencia entre se-
xos. En cuanto a la incidencia geogrfica
hay importantes variaciones entre regio-
nes, siendo ms frecuente en EE.UU. que
en Europa; dentro de EE.UU. se presen-
ta con mayor frecuencia en americanos
nativos e indoasiticos que en emigran-
tes africanos.
Clnica
En el 66% de las ocasiones la clnica apa-
rece despus de un cuadro infeccioso, so-
bre todo de infeccin de vas respirato-
rias altas. La manifestacin clnica ms
relevante son los edemas, que aparecen
en un corto espacio de tiempo y se acom-
paan de una importante ganancia de
peso por retencin hidrosalina. El edema
deja fvea a la exploracin y suele ser de
predominio periorbitario y en extremi-
dades. De intensidad variable, llega en ca-
sos graves a ser generalizado con derra-
me pleural bilateral, derrame pericrdico,
hepatomegalia y ascitis. Una complica-
cin especialmente grave de la ascitis es
la peritonitis, lo que le confiere un mal
pronstico. No es raro que en el curso de
la enfermedad aparezcan cuadros clni-
cos relacionados con la hipovolemia, so-
bre todo en nios. Puede coexistir hiper-
tensin arterial (HTA), ms frecuente en
adultos por la retencin hidrosalina y la
consecuente expansin de volumen. El
edema a nivel de la pared intestinal pue-
de provocar diarrea y malabsorcin (por
ejemplo de frmacos). Al igual que en
otras enfermedades que cursan como
sndrome nefrtico, existe aumento del
riesgo de tromboembolismo, principal-
mente del sistema venoso. Es excepcio-
nal que en esta enfermedad aparezca he-
maturia.
La aparicin de insuficiencia renal aguda
no es una complicacin frecuente, aunque
puede presentarse como componente
prerrenal en caso de deplecin intensa de
volumen intravascular especialmente tras
tratamiento diurtico a dosis altas. La evo-
lucin a insuficiencia renal crnica terminal
es afortunadamente muy poco frecuente, y
se relaciona con los casos de corticorresis-
tencia. Se han descrito remisiones espon-
tneas y recadas de la proteinuria en el cur-
so evolutivo de la enfermedad.
Anatoma patolgica
Esta enfermedad se caracteriza por
ausencia de alteraciones al microscopio
ptico y en inmunofluorescencia, mientras
que al microscopio electrnico se observa
una fusin de los podocitos (prolongacio-
nes citoplasmticas) de las clulas epite-
liales glomerulares (fig. 1B). Este hallazgo
es especfico pero no exclusivo de la ECM.
En ocasiones, al microscopio ptico, po-
demos encontrar un aumento difuso de
clulas mesangiales que se puede acom-
paar de aparicin de pequeas cantida-
des de IgG y C3 principalmente. Existen
variantes histolgicas de la ECM que pue-
den cursar con peor pronstico como la
proliferacin mesangial idioptica o la ne-
fropata C1q, aunque afortunadamente son
muy poco frecuentes.
Diagnstico
El diagnstico clnico se basa en la exis-
tencia de un sndrome nefrtico con ede-
mas y proteinuria en rango nefrtico jun-
to con hipoalbuminemia e hiperlipidemia;
y con niveles normales de complemento.
La elevacin de urea y creatinina plasm-
tica como expresin de fallo renal es ms
frecuente en la ECM en adultos, siendo
muy raro en nios.
Para llegar al diagnstico definitivo de esta
enfermedad est indicada la biopsia renal
en los adultos. En nios, dada la elevada
frecuencia de ECM como causa de sn-
drome nefrtico, esta prueba no es ne-
cesaria inicialmente, comenzndose di-
rectamente con el tratamiento con corti-
coides. Slo es necesaria la biopsia renal
en los casos en que no haya respuesta al
tratamiento con corticoides, o cuando los
datos (existencia de microhematuria, HTA
o insuficiencia renal) sugieran la existen-
cia de una enfermedad glomerular distin-
ta a la ECM.
Tratamiento
Agentes teraputicos
Corticoides. El tratamiento de eleccin en
la ECM son los glucocorticoides, que hacen
remitir la proteinuria hasta en el 90% de
los pacientes. En nios, hasta el 50% res-
ponden al tratamiento con corticoides dos
semanas despus del inicio del tratamien-
to, mientras que a las 8 semanas han res-
pondido ms del 95%. En adultos la tasa
de respuesta es ms baja, y requieren ms
tiempo de tratamiento con corticoides para
que haya una respuesta completa.
5936 38
ENFERMEDADES NEFROURINARIAS (II)
Fig. 1. A: visin al microscopio electrnico de una pared capilar glomerular con la membrana basal y los podocitos o pies emitidos desde prolongaciones citoplasmticas de una clula epitelial.
B: Fusin completa de podocitos en un paciente con enfermedad de cambios mnimos.
Cortesa del Dr. Prez Seoane, Unidad de Microscopa Electrnica. Servicio de Anatoma Patolgica. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
A B
Aparte de la remisin completa, existen
diferentes respuestas a la terapia con es-
teroides:
1. Corticorresistencia: cuando persiste la
proteinuria nefrtica despus de 16 se-
manas de tratamiento con corticoides.
2. Recada frecuente: cuando hay dos o
ms recadas en los 6 meses siguientes a
completar el rgimen teraputico, o ms
de tres en los 12 primeros meses.
3. Corticodependencia: cuando aparece la
recidiva durante el descenso de la dosis
de corticoides, o dentro de las dos sema-
nas siguientes a haber concluido el trata-
miento.
En caso de mala respuesta al tratamiento
esteroideo es preciso recurrir a otros in-
munosupresores alternativos:
Agentes alquilantes. Dentro de este gru-
po la ms importante es la ciclofosfami-
da, que administrada a dosis de 2 mg/kg
de peso durante 8 semanas en pacientes
con recidivas frecuentes, tiene un efecto
teraputico adecuado. Este mismo rgi-
men tambin se puede usar en pacientes
con corticodependencia y corticorresis-
tencia, pero con menor efectividad. Otro
agente de este grupo es el clorambucil,
pero es ms txico y no ha demostrado
ventajas sobre la ciclofosfamida, por lo
que se utiliza con menor frecuencia. El
uso de estos frmacos no est exento de
riesgo, ya que producen toxicidad go-
nadal o cistitis hemorrgica y pueden
favorecer el desarrollo de tumores ma-
lignos.
Ciclosporina. Este frmaco puede inducir
remisin parcial o completa administrada
junto con corticoides cuando stos han fra-
casado, pero tras la retirada la tasa de re-
cidivas es muy alta. La ciclosporina est
indicada en aquellos pacientes con reci-
divas frecuentes, o en aquellos corticode-
pendientes en los que la ciclofosfamida
tampoco ha sido eficaz. Otra indicacin
puede ser aquellas situaciones en las que
la ciclofosfamida est contraindicada o no
es aceptada por el paciente. Igualmente,
est indicada en caso de pacientes corti-
codependientes que alcanzan la etapa del
crecimiento (dados los efectos adversos de
los corticoides) y, por ltimo, est indica-
da tambin en corticorresistentes. El efec-
to secundario ms importante a tener en
cuenta es su nefrotoxicidad, por lo que
debe usarse con precaucin si hay datos
de insuficiencia renal.
Azatioprina. No se ha podido demostrar
efecto beneficioso de este frmaco res-
pecto a los agentes alquilantes y ciclos-
porina; actualmente no se usa en el con-
trol de esta enfermedad.
Levamisol. Es un frmaco con efecto
inmunomodulador que se ha usado en ni-
os con sndrome nefrtico con cortico-
dependencia; al igual que con la ciclospo-
rina, para conseguir un efecto beneficioso
es necesario un largo perodo de trata-
miento y la mayora de casos suelen re-
currir tras el cese del frmaco.
Micofenolato mofetil. Es un frmaco que
est adquiriendo una gran importancia en
la actualidad; recientemente se han pu-
blicado trabajos sobre su efectividad en el
tratamiento de la ECM. Est indicado en
pacientes con dependencia a corticoides
y/o ciclosporina A, aunque son necesarios
estudios ms amplios para consolidar su
uso en esta enfermedad.
Esquemas teraputicos
A continuacin se detalla el esquema de
tratamiento ms habitual en nios y en
adultos con ECM (fig. 2).
Tratamiento de la ECM en nios. 1. Del
primer episodio: prednisona 60 mg/m
2
/da
(mximo 80 mg/m
2
/da) durante 4-6 sema-
nas seguido de 40 mg/m
2
/48h durante 4-6
semanas ms.
2. De la recidiva: prednisona 60 mg/m
2
/
da hasta que desaparezca la proteinuria
39 5937
GLOMERULONEFRITIS (GN) PRIMARIAS CON PRESENTACIN CLNICA PREFERENCIAL COMO SNDROME NEFRTICO. GN DE CAMBIOS
MNIMOS. HIALINOSIS FOCAL Y SEGMENTARIA. GN MEMBRANOSA. GN MEMBRANOPROLIFERATIVA
Enfermedad de cambios mnimos
Prednisona 60 mg/m
2
/da (mx. 80 mg/m
2
/da)
4-6 semanas
Respuesta No respuesta
Corticorresistencia Otra glomerulonefritis
Biopsia renal Ciclofosfamida
o ciclosporina
y prednisona
(cada 24 o 48h)
Prednisona
(40 mg/m
2
/48h)
(4-6 semanas)
Recidiva No recidiva
Prednisona 60 mg/m
2
/da (mx. 80 mg/m
2
/da)
hasta NO proteinuria durante 3 das
continuar con prednisona (40 mg/m
2
/48h)
4 semanas
Recidivas
frecuentes
Corticodependencia
Ciclofosfamida 2 mg/kg/da o
Clorambucil 0,15 mg/kg/da
junto con prednisona/48h
(8 semanas) levamisole; ciclo
largo de prednisona en das
alternos
Ciclofosfamida 2 mg/kg/da 8 semanas
Ciclosporina 6 mg/kg/da (nios) o
5 mg/kg/24h (adultos) (6-12 meses)
Fig. 2. Algoritmo para el tratamiento de la enfermedad por cambios mnimos (ECM).
Adaptada de Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulonephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55(Suppl 70):14.
durante tres das consecutivos. A partir de
ese momento continuar con 40 mg/m
2
/48h
durante 4 semanas. La dosis de corticoi-
des necesaria para solucionar esta prime-
ra recidiva no influye en la tasa de poste-
riores recidivas.
3. De las recidivas frecuentes: uno de los
siguientes regmenes: a) ciclofosfamida o
clorambucil durante 8 semanas, b) repe-
tir dosis de corticoides, c) tratamiento sin-
tomtico, d) tratamiento a largo plazo con
corticoides en das alternos y/o levamiso-
le. Cualquiera de ellos es vlido, ya que
no hay datos que aseguren que ninguno
sea el mejor.
4. De la corticodependencia: ciclofosfami-
da 2 mg/kg/da (8 semanas) o ciclospo-
rina 6 mg/kg/da (nios) o 5 mg/kg/da
(adultos) durante 6-12 meses.
5. De la corticorresistencia: de todos los
pacientes con ECM estos son los ms di-
fciles de tratar; el rgimen recomendado
es el mismo que para los pacientes con
corticodependencia.
Tratamiento de la ECM en adulto. Hay po-
cos estudios que comparen los diferentes
regmenes de tratamiento en adultos con
ECM. El esquema teraputico se basa en el
tratamiento en nios, pero con dosis infe-
riores de corticoides. La respuesta al trata-
miento en adultos es peor que en nios; en
los nios aproximadamente responde el
95% dentro de las primeras 8 semanas de
tratamiento, mientras que en adultos, para
alcanzar la remisin, suelen requerir de 12
a 16 semanas. La peor respuesta en adul-
tos puede deberse tambin a una mayor
tasa de diagnsticos errneos, confundin-
dose la ECM con una glomeruloesclerosis
focal y segmentaria (vase ms adelante).
Pronstico
El pronstico a largo plazo de esta glomeru-
lopata es en general bueno por la respues-
ta favorable a esteroides y por la reducida
proporcin que evoluciona a insuficiencia re-
nal crnica terminal, siendo sta ms fre-
cuente en adultos que en nios.
Glomeruloesclerosis
o hialinosis focal
y segmentaria
Esta enfermedad descrita por vez prime-
ra en el ao 1957 por Rich se identifica
actualmente como la causa del 20%-35%
del total de sndromes nefrticos en adul-
tos y de menos del 10% en nios. Se ca-
racteriza histolgicamente por la aparicin
de lesiones esclerticas e hialinas con obli-
teracin de los capilares glomerulares, pero
sin afectar a todo el glomrulo, sino slo
a una parte del mismo (esclerosis segmen-
taria). El trmino focal hace referencia a
que no todos los glomrulos se ven afec-
tados. La lesin es secundaria al cmulo
de matriz mesangial y al depsito de ma-
terial hialino, que en ocasiones provocan
fusiones entre el segmento glomerular afec-
to y la cpsula de Bowman (sinequias cap-
sulares) (fig. 3). Al microscopio electrni-
co se pueden observar fusin de podocitos,
al igual que ocurre en la ECM. De hecho
algunos autores consideran la glomerulo-
esclerosis focal y segmentaria (GFS) un es-
tadio evolutivo avanzado de la ECM, mien-
tras que otros sostienen que se trata de
entidades diferentes. Tambin se diferen-
cian desde el punto de vista de la presen-
tacin clnica, y sobre todo por la peor res-
puesta a esteroides de la GFS y la tendencia
a evolucionar a insuficiencia renal crnica
terminal.
Etiopatogenia
La GFS puede aparecer sin que en su pa-
togenia se determine ningn factor de-
sencadenante (GFS primaria), o puede pre-
sentarse asociada a un gran nmero de
enfermedades (GFS secundaria). Por otra
parte es frecuente la recidiva de la enfer-
medad en el rin trasplantado. Las dife-
rentes causas a las que se asocia esta en-
fermedad se recogen en la tabla 1.
La patogenia de la GFS es desconocida.
La lesin inicial parece localizarse en los
podocitos, que incrementan su permea-
bilidad y proliferan fusionndose entre
s. Las lesiones evolucionan posterior-
mente hasta formar esclerosis glomeru-
lar. Dada la elevada tasa de recidiva de la
enfermedad en el trasplante renal, pu-
diendo reaparecer la proteinuria incluso
en las primeras horas despus del tras-
plante, parece clara la actuacin de un
factor circulante que altera la permeabi-
lidad de la membrana; se ha identifica-
do una protena de 30-50 Kd de peso
molecular que provoca un aumento de la
permeabilidad glomerular, pero el meca-
nismo por el cual induce lesin de los
podocitos no se conoce con detalle. La
eliminacin de este factor mediante
plasmafresis o inmunoadsorcin del
plasma disminuye la proteinuria, y en
algunos casos de recurrencia de la GFS
en trasplantes se ha conseguido la re-
misin parcial o completa de la protei-
nuria.
Por otra parte, la aparicin de la GFS
tras una extirpacin o disminucin im-
portante de la masa renal ha sugerido
la hiptesis de la hiperfiltracin glome-
rular como posible etiopatogenia. Adi-
cionalmente, se ha postulado la partici-
pacin de un mecanismo patognico
mediado por inmunocomplejos, funda-
mentado en el hallazgo al microscopio
de depsitos granulares y nodulares de
estos inmunocomplejos mediante in-
munofluorescencia. Igualmente se han
implicado otros posibles factores como
el TGF beta y determinadas citocinas.
Epidemiologa
Respecto a la epidemiologa de esta en-
fermedad, la GFS supone 20%-35% del
sndrome nefrtico en adultos, y alrede-
dor del 10% en nios. Esta enfermedad
es ms comn dentro de la raza negra, so-
bre todo en EE.UU. Se ha descrito una for-
ma familiar tanto en la raza negra como
en caucasianos; esta forma de GFS se pre-
senta entre la primera y la cuarta dcada
de la vida como sndrome nefrtico acom-
paado de HTA, con rpida evolucin a
insuficiencia renal. Se caracteriza por ser
una forma resistente al tratamiento con
corticoides y por una mayor progresin
hacia insuficiencia renal terminal a los
10 aos.
5938 40
Fig. 3. Glomrulo con esclerosis segmentaria (de una parte del
glomrulo) mientras otros capilares glomerulares estn respe-
tados. A nivel de la lesin esclertica se aprecia una sinequia
con la cpsula de Bowman. PAS 400x.
Cortesa de la Dra. Ortega, Servicio de Anatoma Patolgica,
Hospital Reina Sofa. Crdoba.
Clnica
La forma de presentarse en dos tercios de
los pacientes es como proteinuria masiva
o un sndrome nefrtico completo y, en el
resto, como proteinuria en rango no ne-
frtico. La proteinuria suele ir acompaa-
da de microhematuria, HTA y con fre-
cuencia evolucin a insuficiencia renal
progresiva. Cabe destacar que puede ha-
ber diferencias en la presentacin clnica
segn las distintas variantes histolgicas:
destaca la mayor incidencia de proteinu-
ria en rango nefrtico (incluso mayor de
10 g/da) en pacientes con la variante ce-
lular. Estos pacientes tambin presentan
con mayor probabilidad insuficiencia re-
nal avanzada.
El nivel de proteinuria en el momento del
diagnstico tiene valor pronstico. De he-
cho, la proteinuria en rango nefrtico in-
dica una progresin a insuficiencia renal
crnica terminal en 5-10 aos, en aproxi-
madamente la mitad de los pacientes;
aquellos pacientes con proteinuria mayor
a 10 g/24h incluso la pueden alcanzar en
menos de 5 aos. Sin embargo, en los pa-
cientes con proteinuria en rango no ne-
frtico, la supervivencia renal a los 10 aos
es superior al 80%.
En ocasiones es importante conocer los
datos clnicos que ayudan a diferenciar en-
tre proceso primario y secundario, pues
las formas primarias se beneficiarn del
tratamiento con esteroides y las secunda-
rias del tratamiento especfico de la en-
fermedad de base. La diferenciacin pue-
de establecerse con la historia clnica, la
tasa de proteinuria y los hallazgos al mi-
croscopio electrnico. Niveles de protei-
nuria desde el inicio en rango nefrtico,
junto con edema perifrico e hipoalbumi-
nemia es ms frecuente en formas pri-
marias, mientras que la existencia de pro-
teinuria no nefrtica y de insuficiencia
renal habla a favor de que la GFS sea se-
cundaria.
Anatoma patolgica
Microscopio ptico
Se caracteriza por la presencia de seg-
mentos colapsados en algunos glomrulos
con esclerosis a ese nivel. Los cambios con
esclerosis ocurren primero en la zona yux-
tamedular del glomrulo. La afectacin
segmentara puede darse a nivel del hilio,
en la periferia o a nivel intermedio del rea
glomerular. Adems de la esclerosis tam-
bin se puede encontrar hipercelularidad
mesangial junto con oclusin parcial de la
luz capilar por depsitos hialinos. Esta
afectacin no aparece en todos los glo-
mrulos, de ah que la afectacin sea fo-
cal, ni en el glomrulo afectado lo hace en
toda su extensin, por eso se denomina
segmentaria.
Inmunofluorescencia
En las reas esclerosadas pueden encon-
trarse depsitos granulares o nodulares
irregulares de IgM y C3. En los glomru-
los no afectados no se aprecian habitual-
mente depsitos inmunes.
Microscopio electrnico
Se observa fusin difusa de los podocitos,
que incluso puede verse en los glom-
rulos no afectados, pero aparece pre-
dominantemente en los segmentos da-
ados.
Existen diversas variantes histolgicas de
esta enfermedad, como la variante colap-
sante, que clnicamente se manifiesta por
la rpida prdida de funcin glomerular y
por no responder al tratamiento, con un
pronstico muy malo; la variante celular
se caracteriza por hiperplasia y prolifera-
cin celular; la variante con hipercelulari-
dad mesangial, con ndice mayor de re-
sistencia al tratamiento con corticoides, y
la variante en punta, lesin precoz cer-
cana al inicio del tbulo proximal, con me-
jor respuesta al tratamiento mdico.
Diagnstico
El diagnstico se basa en la clnica y los
hallazgos de laboratorio compatibles con
un sndrome nefrtico. En los nios en los
que adems de proteinuria aparecen mi-
crohematuria e HTA debe sospecharse que
estamos ante una GFS ms que ante una
ECM. El diagnstico definitivo requiere
una biopsia renal con las caractersticas
anteriormente descritas.
Tratamiento
La GFS tiene en general una peor respuesta
al tratamiento y tambin un pronstico
ms desfavorable. El principal factor pro-
nstico es la magnitud de la proteinuria y
su respuesta al tratamiento esteroideo. Son
raras las remisiones espontneas, espe-
cialmente en adultos.
Corticoides
Existen generalmente tres patrones de res-
puesta al tratamiento con corticoides: en
un 20%-35% remite la proteinuria a lar-
go plazo y no progresa la insuficiencia re-
nal; entre un 10%-15% presentan remi-
siones y recadas de la proteinuria con
desarrollo de insuficiencia renal progresi-
va a largo plazo, y del 50% al 70% mues-
tran corticorresistencia y evolucionan a in-
suficiencia renal crnica terminal.
41 5939
TABLA 1
Clasificacin de la glomeruloesclerosis focal y segmentaria (GFS)
GFS primaria (idioptica) GFS secundaria
Asociada con sndrome nefrtico grave: Asociada con sndrome nefrtico grave
GFS primaria Drogas: herona intravenosa, analgsicos
Evolucin nefropata IgM Virus: hepatitis B, HIV, parvovirus
Progresin de ECM y/o GNMP Asociada a proteinuria no nefrtica
Sumada a otra nefropata primaria Cambios hemodinmicos asociados con masa renal
con sndrome nefrtico (nefropata membranosa, reducida: rin nico, trasplante renal, ablacin
nefropata IgA) quirrgica, displasia renal, agenesia renal,
GFS familiar hipoplasia segmentaria
Variantes histolgicas de GFS primaria Cambios hemodinmicos por reduccin de masa
GFS colapsante renal secundaria a fibrosis por evolucin
GFS-hipercelularidad mesangial de enfermedad renal primaria: reflujo
Variante celular vesicoureteral, nefroangiosclerosis hipertensiva,
GFS con lesin glomerular en punta inflamacin en glomerulonefritis postinfecciosa,
en necrosis por lupus u otra vasculitis
Cambios hemodinmicos sin reduccin de masa
renal: obesidad, enfermedad congnita cardaca
ciangena
Otras causas
Enfermedades malignas: linfoma
Miscelneas: sarcoidosis, nefritis por radiacin,
Charcot-Marie-Tooth
ECM: Enfermedad por cambios mnimos; GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa; GFS: glomeruloesclerosis focal y segmentaria.
La terapia se basa inicialmente en el uso
de corticoides solos o asociados a inmu-
nosupresores como la ciclofosfamida.
En nios con proteinuria nefrtica se re-
comienda tratar inicialmente con predni-
sona 60 mg/kg/da durante 6 semanas, de-
finiendo corticorresistencia como la falta
de remisin despus de un mes de trata-
miento con dosis completa de corticoides,
seguido de tres pulsos de 1g/1,73m
2
de
metilprednisolona.
En adultos se recomienda mantener una
dosis elevada de corticoides (1mg/kg/da)
durante dos o tres meses. Se define la exis-
tencia de corticorresistencia en adultos
cuando despus de 4 meses de tratamiento
con corticoides a dosis de 1mg/kg/da, per-
siste el sndrome nefrtico.
Tratamiento de la corticorresistencia
En nios se ha intentado con pulsos de
metilprednisolona asociando ciclofosfami-
da, clorambucil o ciclosporina. Entre los
agentes alquilantes y la ciclosporina pa-
rece que esta ltima, en combinacin con
bajas dosis de corticoides, aporta ms ven-
tajas tanto en nios como en adultos. Es
necesario mantener el tratamiento un lar-
go perodo de tiempo para conseguir la re-
misin de la proteinuria y evitar las reci-
divas como media durante 12 meses, y a
partir de ese momento ir descendiendo
poco a poco la dosis.
Tratamiento de las recadas
y corticodependencia
En aquellos pacientes en remisin duran-
te ms de 10 aos es muy poco probable
la recada. De los pacientes que recaen,
ms del 75% va a alcanzar una segunda
remisin con el tratamiento.
En los pacientes en los que la recidiva apa-
rece despus de los 6 meses de la remi-
sin se benefician de un segundo curso de
corticoides. Sin embargo, en los pacientes
con recadas frecuentes o en los cortico-
dependientes va a ser necesario el uso de
agentes citotxicos o de ciclospororina. En
primer lugar comentar que un curso de ci-
clofosfamida a 2 mg/kg/da o clorambucil
a 0,2 mg/kg/da durante dos o tres meses
junto con corticoides, va a hacer que se
alcance la remisin en ms de 66% de los
pacientes. La respuesta a estos agentes
adems se asocia a disminucin de la tasa
de recadas y a remisin ms prolongada.
En cuanto a la ciclosporina, aunque hay
respuesta en los pacientes tratados, apa-
rece una elevada tasa de recidivas tras la
supresin del tratamiento.
Otros agentes
Otros agentes que se han empleado con
diferentes resultados en el tratamiento
de esta enfermedad son el tacrolimus o
FK-506 que desciende la proteinuria, pero
que al igual que la ciclosporina recidiva
tras la suspensin del tratamiento. El mi-
cofenolato mofetil se ha utilizado como
alternativa, aunque todava no se dispo-
nen de estudios definitivos que muestren
su eficacia.
Plasmafresis y la inmunoadsorcin
Estos tratamientos se han utilizado con li-
mitado xito en pacientes trasplantados
en los que recidiva de nuevo la enferme-
dad. No se dispone de experiencia con-
trastada del uso de estos tratamientos
agresivos en la GFS primaria.
La tasa de recadas de esta glomerulopa-
ta despus del trasplante renal puede al-
canzar el 30%-40%, que asciende hasta
el 80% en el segundo injerto si ya re-
curri en el primero. En algunos casos pu-
blicados el aumento de la inmunosupre-
sin y la plasmafresis se han mostrado
efectivos en su tratamiento.
Finalmente, en aquellos pacientes en los
que a pesar de las alternativas anteriores
no se ha controlado la proteinuria, se
recurre a un tratamiento de soporte, en
el cual los inhibidores de la enzima de
conversin de la angiotensina (IECA) o los
antagonistas de la angiotensina II (ARA II)
pueden desempear un papel antiprotei-
nrico y enlentecedor de la progresin de
la insuficiencia renal, especialmente si co-
existe HTA.
Glomerulonefritis
membranosa
La glomerulonefritis membranosa (GNM) es
la causa primaria ms frecuente de sn-
drome nefrtico en los adultos, mientras
que en nios es raro (supone menos del
15%). Se caracteriza por la presencia al
microscopio ptico de una membrana
basal engrosada sin que existan datos
de un proceso inflamatorio ni aumen-
to de la celularidad glomerular. El trmi-
no de membranosa hace referencia a
la apariencia que la membrana basal
glomerular engrosada tiene al observarla
con microscopio ptico, que en el mi-
croscopio electrnico se traduce en de-
psitos de inmunocomplejos en la zona
subepitelial de la membrana basal glo-
merular. A diferencia de la esclerosis
focal y segmentaria, en la GNM se afec-
tan todos los glomrulos de forma uni-
forme.
Etiopatogenia
En cuanto a la etiologa de la GNM lo ms
frecuente es que sea idioptica (65%-
80%), pero puede ser secundaria a otras
enfermedades renales, a procesos infec-
ciosos (hepatitis B, C), asociado a neopla-
sias (pulmn, colon, hasta un 5%-10% del
total de GNM), a frmacos (penicilami-
na, oro parenteral, antiinflamatorios no
esteroideos, tiopronina y la bucilamina)
o a enfermedades sistmicas como el lu-
pus, la sarcoidosis, el sndrome de Sjgren,
la exposicin a txicos (formaldehdo) o
al rechazo crnico del injerto (tabla 2).
La patogenia de esta enfermedad tiene
una base claramente inmunolgica ya que
aparecen depsitos de inmunocomplejos
en la zona subepitelial de la pared del ca-
pilar glomerular. La formacin de los in-
munocomplejos se produce in situ. Cmo
se forman estos inmunocomplejos no es
bien conocido, aunque se piensa que pue-
de ser uno de estos mecanismos:
1. La existencia de un antgeno catinico
que atraviesa la membrana basal glome-
rular sin dificultad por tener la membra-
na carga aninica; el antgeno se de-
posita a nivel subepitelial formndose a
posteriori los inmunocomplejos por dep-
sito de inmunoglobulinas.
2. Por la existencia de anticuerpos circu-
lantes dirigidos especficamente frente a
un antgeno propio del glomrulo situado
a nivel subepitelial. Este segundo modelo
es el que se ha reproducido en la nefritis
de Heymann, un modelo experimental de
GNM en el que se ha demostrado la exis-
tencia de depsitos inmunes a nivel su-
bepitelial. En seres humanos an no se ha
identificado el antgeno glomerular sobre
el que acta el sistema inmune produ-
ciendo anticuerpos y dando lugar a dao
glomerular.
El mecanismo por el que se daa la
barrera de filtrado glomerular y aparece
proteinuria depende de la activacin del
sistema del complemento, y ms concre-
5940 42
tamente del complejo de ataque a la mem-
brana (C5b-C9). Al activarse el complejo
de membrana hace que se produzcan di-
ferentes molculas de la matriz extrace-
lular que aparecen entre los depsitos in-
munes. Esto provoca que la membrana
basal glomerular se vea engrosada y con
aspecto de membranosa; de aqu pro-
viene su denominacin. En esta glomeru-
lopata tambin se activa el resto del sis-
tema del complemento y se producen
factores quimiotcticos, pero como ms
adelante se ver, en la histologa no se ob-
servan datos de proceso inflamatorio ni
hay un aumento de la celularidad. Ello se
debe a que la activacin del complemen-
to se realiza por el exterior de la pared
capilar glomerular de manera que los com-
ponentes quimiotcticos no pueden al-
canzar la circulacin sangunea.
Epidemiologa
La GNM supone el 30%-40% del total de
biopsias de enfermos con sndrome ne-
frtico idioptico, porcentaje que se in-
crementa conforme avanza la edad. Es
ms frecuente en varones que en mujeres
con una tasa de 2-3/1, y hay dos picos de
edad en los que es ms habitual: entre los
30-40 aos y entre 50-60 aos. En cuan-
to a la distribucin geogrfica mundial esta
enfermedad es ms frecuente en Grecia y
Macedonia, mientras que la incidencia des-
ciende ligeramente en el Reino Unido. Se
ha observado aumento del riesgo de GNM
en personas con HLA-DR3 asociado a HLA-
B8 y HLA-B18.
Clnica
La principal manifestacin en enfermos
con GNM es el aumento de la excrecin de
protenas urinarias debido a una alteracin
estructural de la membrana basal glome-
rular. La proteinuria es no selectiva y
oscila entre valores de 5-15 g/da. La ma-
yora de los pacientes comienzan clnica-
mente con edemas, presentndose como
un sndrome nefrtico el momento del
diagnstico hasta en el 80% de los casos.
El resto lo hace como proteinuria aislada
con o sin hematuria. No es frecuente la
asociacin con HTA o fracaso renal al ini-
cio de la enfermedad, aunque s puede pre-
sentarse a lo largo de la evolucin clnica.
Puede aparecer microhematuria en ms
de la mitad de los adultos, mientras que la
hematuria macroscpica o los cilindros he-
mticos son muy poco frecuentes.
Una complicacin grave de la GNM es la
trombosis de la vena renal, que se presenta
como media en el 20% de los pacientes,
habindose comunicado incidencias en al-
gunas series de hasta el 50%. Esta com-
plicacin es ms frecuente cuando la al-
bmina plasmtica es inferior a 2 g/dl.
En los datos de laboratorio aparece una
proteinuria masiva junto con valores va-
riables de hipoalbuminemia e hiperlipide-
mia. A pesar de que a nivel glomerular
existe una activacin del complemento,
los niveles sricos de complemento estn
dentro del rango de la normalidad. Cuan-
do existe hipocomplementema debe sos-
pecharse una causa secundaria subyacen-
te como la nefritis lpica membranosa o
la GNM relacionada con virus de la hepa-
titis B (VHB).
Entre las causas secundarias es importan-
te conocer la frecuente relacin de la GNM
con procesos tumorales, principalmente
en varones mayores. El 4%-11% de las
GNM presentan una neoplasia maligna
subyacente, que asciende al 20% en ma-
yores de 60 aos. Suele tratarse de carci-
nomas de pulmn, colon y mama. El pro-
nstico de GNM se relaciona con la
evolucin del tumor, y la curacin del
mismo puede llegar a hacer desaparecer
la proteinuria.
La GNM asociada a VHB se da con mayor
frecuencia en nios de reas endmicas.
En este caso, el antgeno que se deposita
subepiteliamente y al que despus se uni-
rn los anticuerpos es un Ag del VHB (el
ms frecuente es el HBeAg). Desde el pun-
to de vista clnico en esta GNM aparece
con mayor frecuencia hematuria e HTA.
El pronstico de este proceso es mejor que
el de las formas idiopticas porque en casi
todos los nios hay una remisin com-
pleta, y en adultos slo 10%-20% progresa
a insuficiencia renal. En el tratamiento es
importante tener en cuenta que los corti-
coides estn contraindicados porque pue-
den aumentar la replicacin vrica, siendo
en estos casos beneficioso el tratamiento
con interfern alfa.
En el caso de la nefropata lpica el 20%
presenta una nefropata clase V o mem-
branosa. Esta entidad se trata ms exten-
samente en el captulo 4 de esta misma
unidad. Por ltimo es posible que en el
contexto de un cuadro de GNM aparezca
un rpido deterioro de la funcin renal jun-
to con datos de un sedimento urinario
activo. En estos casos poco frecuentes se
superpone una glomerulonefritis rpida-
mente progresiva (GNRP) a la GNM. El
tratamiento es el especfico de la GNRP,
detallado en el captulo 2 de esta unidad
temtica.
Anatoma patolgica
Los hallazgos anatomopatolgicos definen
esta glomerulopata y son los siguientes:
Microscopio ptico
Al inicio de la enfermedad puede no ha-
ber alteraciones, pero con el curso de sta
aparece un engrosamiento uniforme de las
paredes capilares. Con la tincin metena-
mina-plata se observan imgenes de es-
pculas que corresponden al material de
la membrana basal que se sita entre los
depsitos inmunes (fig. 4). Estos depsi-
tos son exclusivamente subepiteliales. En
la GNM no existe proliferacin celular en
el glomrulo ni datos de existencia de pro-
ceso inflamatorio agudo. Tambin es ca-
racterstico de esta patologa la ausencia
de alteraciones celulares tanto a nivel me-
sangial como endotelial. En el caso de en-
contrar proliferacin del mesangio debe
pensarse en una forma secundaria de
GNM.
43 5941
TABLA 2
Enfermedades asociadas a la glomerulonefritis membranosa secundaria
Tumores Enfermedades multisistmicas Infecciones Frmacos Otras
Pulmn Lupus eritematoso Virus hepatitis B Penicilamina GN de novo en
sistmico trasplante renal
Colon Artritis reumatoide Virus hepatitis C Sales de oro Sarcoidosis
Estmago Enfermedad mixta Sfilis Captopril Bucilamina
tejido conectivo
Mama Diabetes mellitus Filariasis Formaldehido
Tiroiditis de Hashimoto Malaria Antiinflamatorios
no esteroideos
Sndrome de Sjgren Esquistosomiasis
Cirrosis biliar primaria Lepra
GN: glomerulonefritis.
Inmunofluorescencia
Aparece un depsito granular fino a nivel
subepitelial a lo largo de toda la pared ca-
pilar glomerular a expensas principal-
mente de IgG, y tambin en menor me-
dida de C3.
Aparecen depsitos electrn-densos de
IgG. Segn la evolucin de la enfermedad
los hallazgos al microscopio electrnico
son diferentes, por lo que se han diferen-
ciado cuatro estadios:
1. Estadio I: con escasos depsitos elec-
trn-densos a nivel subepitelial.
2. Estadio II: con depsitos abundantes y
de gran tamao a nivel subepitelial que
dan lugar a la formacin de proyecciones
de material de la membrana basal, que
dan el aspecto de espculas.
3. Estadio III: en el que aparece material
extracelular que rodea a los depsitos.
4. Estadio IV: con pared capilar glomeru-
lar muy engrosada, los depsitos son lu-
miniscentes y no son tan evidentes las es-
pculas.
Diagnstico
Para poder llegar al diagnstico de esta en-
tidad es necesario realizar una biopsia re-
nal. El diagnstico diferencial debe rea-
lizarse con todas las posibles causas de sn-
drome nefrtico primario, como son la
ECM, la GFS, la glomerulonefritis membra-
noproliferativa y causas secundarias como
el mieloma, la amiloidosis o la enfermedad
por depsito de cadenas ligeras.
Una vez establecido el diagnstico de
GNM, especialmente en mayores de 60
aos, debe descartarse la existencia de
una neoplasia oculta. Es importante
tambin diagnosticar precozmente las
complicaciones trombticas de la GNM,
especialmente la trombosis de la vena
renal.
Tratamiento
El planteamiento teraputico de la GNM
es doble; por una parte, un tratamiento de
soporte comn a otros procesos glomeru-
lares crnicos como un control estrecho
de la tensin arterial, reducir la proteinu-
ria con frmacos como los IECA o los
ARA-II; controlar con estatinas los niveles
elevados de colesterol en plasma en casos
de larga evolucin y anticoagular a aque-
llos pacientes con un elevado riesgo trom-
boemblico (vase el tratamiento general
del sndrome nefrtico en el captulo 1 de
esta unidad temtica). Por otra parte, se
aplicar el tratamiento especfico bien de
la GNM primaria, bien de la causa secun-
daria que la origin.
A pesar de la elevada frecuencia de esta
entidad, no existe un tratamiento espec-
fico definitivo, y la diferentes pautas son
controvertidas. Esto se debe a la dificul-
tad de plantear estudios prospectivos,
aleatorios y controlados y a la remisin
espontnea, que con relativa frecuencia,
presenta la propia enfermedad. De hecho,
esta remisin espontnea ocurre hasta en
el 20% de los casos en adultos y en el
50% de los nios. La remisin parcial apa-
rece hasta en el 25%-40% (entendida
como proteinuria inferior o igual a 2 g/da),
y la insuficiencia renal crnica terminal
ocurre en el 14% de pacientes a los 5 aos,
en el 35% a los 10 aos y en el 45% a los
15 aos.
Factores pronsticos
Para decidir qu enfermos se van benefi-
ciar del tratamiento especfico se han des-
crito los siguientes factores de riesgo de
desarrollar una insuficiencia renal crnica
terminal:
1. Varones mayores de 50 aos con sn-
drome nefrtico con excrecin de ms de
10 g de protenas en orina de 24h.
2. Niveles elevados de creatinina plasm-
tica en el momento del diagnstico.
3. La afectacin tubulointersticial en la his-
tologa.
De todos los factores los ms importantes
son la creatinina plasmtica inicial, pro-
teinuria durante ms de 6 meses y la dis-
minucin del aclaramiento de creatinina
en estos 6 meses.
En el extremo opuesto, los criterios de
buen pronstico son:
1. Mujeres, nios y adultos jvenes.
2. Proteinuria en rango no nefrtico.
3. Funcin renal sin alteraciones a los tres
aos del diagnstico.
4. GNM secundaria a frmacos, el cuadro
cede tras suspender el frmaco.
5. La ausencia de afectacin tubulointers-
ticial en la biopsia.
Para tomar una decisin sobre terapia
especfica, a nivel prctico se distinguen
tres diferentes grupos de enfermos con
GNM:
1. Aqullos con proteinuria no nefrtica y
asintomticos deben ser revisados peri-
dicamente, pero no necesitan tratamien-
to especfico. S se aplicarn las medidas
generales y de soporte comentadas ante-
riormente, que son comunes a los tres gru-
pos.
2. Los pacientes con proteinuria nefrtica
que estn asintomticos o que slo tienen
edemas con buena respuesta al trata-
miento diurtico deben ser revisados pero
no tratados especficamente; en este gru-
po hasta el 65% puede tener una remi-
sin completa o parcial.
3. Pacientes con insuficiencia renal en el
momento del diagnstico, aquellos con
sndrome nefrtico intenso (con proteinu-
ria mayor de 10 g/24h, edemas impor-
tantes, hipoalbuminemia e hiperlipidemia),
en los que presentan tromboembolismo y
en aqullos en los que entre los datos his-
tolgicos aparece afectacin del intersti-
cio y del glomrulo: estn indicados los
corticoides y/o citotxicos.
Esquema teraputico
Corticoides solos. Se han publicado algu-
nos estudios acerca del beneficio de tra-
tar a estos pacientes slo con corticoides
por va oral durante un perodo de 6 me-
ses, aunque stos son pocos y no del todo
definitivos, por lo que este rgimen no se
suele utilizar.
Corticoides ms citotxicos (clorambu-
cil o ciclofosfamida). Corticoides ms
clorambucilo. Este rgimen es el ms
aceptado actualmente, y se basa en un tra-
bajo de Ponticelli et al, que dura en total
6 meses: metilprednisolona 1g intraveno-
sa los tres primeros das de los meses 1,
5942 44
Fig. 4. Asas capilares glomerulares engrosadas difusamente y
con espculas en su superficie. Glomerulonefritis membrano-
sa. Plata-metenamina, 200x.
Cortesa del Dr. Lpez-Rubio, Servicio de Anatoma Patolgi-
ca. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
3 y 5 del perodo de tratamiento, seguido
de corticoides por va oral el resto del mes
a dosis de 0,4-0,5 mg/kg/da; clorambuci-
lo a dosis de 0,2 mg/kg/da los meses 2,
4 y 6 del perodo de tratamiento.
Corticoides ms ciclofosfamida. Con una
duracin entre 3-6 meses: ciclofosfamida 1,5-
2 mg/kg/da y prednisona 0,5 mg/ kg/da.
Ambos regmenes han sido comparados
con resultados similares. Sin embargo la
remisin parcial o completa de la protei-
nuria slo se consigue en el 30%-50% de
los casos.
Ciclosporina. Est indicado utilizarla cuan-
do no hay respuesta al tratamiento con
corticoides ms citotxicos o cuando el
paciente no acepta tomar citotxicos. La
dosis es 4-6 mg/kg/da para mantener ni-
veles entre 120-200 ng/ml, durante 6-
12 meses, porque con menos tiempo de
tratamiento la enfermedad recidiva.
Nuevas alternativas al tratamiento. En
caso de no obtener respuesta a los fr-
macos habituales se ha experimentado con
otros inmunosupresores como el micofe-
nolato mofetil, la azatioprina, las inmu-
noglobulinas intravenosas, la pentoxifilina
(que disminuye la produccin de TNF-alfa),
el rituximab (un anticuerpo monoclonal
frente al CD20 de los linfocitos B) y los
anticuerpos monoclonales anti-C5.
Como ya se ha comentado previamente
en este captulo, la recidiva de esta glo-
merulopata despus del trasplante renal
es poco frecuente, con tasas entre 3%-7%
segn las series; en caso de recurrir lo
hace dentro de los 10-12 meses postras-
plante y puede provocar la prdida del in-
jerto. No hay evidencia de que ningn tra-
tamiento inmunosupresor proteja frente a
la recidiva de esta enfermedad, pero s hay
estudios que sugieren que el riesgo es ma-
yor cuando el trasplante es de vivo em-
parentado.
Con mayor frecuencia la GNM en un in-
jerto renal es de novo y se relaciona con
un rechazo crnico del injerto. En este
caso la proteinuria aparece entre 18-24 me-
ses despus del trasplante. En muchos
casos, hasta el 33%, el paciente perma-
nece asintomtico e incluso la proteinuria
es de rango no nefrtico. En este caso se
puede perder el injerto hasta en la mitad
de los pacientes, sin que el tratamiento
con ciclosporina ni con bolos de corticoi-
des mejore la evolucin.
Glomerulonefritis
membranoproliferativa
Esta enfermedad renal, llamada tambin
glomerulonefritis mesangiocapilar o glo-
merulonefritis nodular, se caracteriza his-
tolgicamente por la aparicin de una pro-
liferacin mesangial difusa junto con en-
grosamiento difuso de la pared capilar glo-
merular. Se divide en tres subtipos segn la
localizacin de los depsitos inmunes: en
la tipo I se localizan en el espacio sub-
endotelial y en el mesangio; en la tipo II,
dentro del mesangio; y en la tipo III los de-
psitos son subendoteliales, intramembra-
nosos y en el espacio subepitelial.
Etiopatogenia
Esta glomerulonefritis es la menos fre-
cuente de las glomerulopatas primarias
que cursan predominantemente como
sndrome nefrtico. De los tres tipos, la
tipo I supone el 70% del total de glome-
rulonefritis membranoproliferativa (GNMP).
Suele aparecer principalmente en nios y
adultos jvenes, y aunque puede ser se-
cundaria a diferentes procesos como los
recogidos en la tabla 3, lo ms frecuente
es que sea idioptica.
El mecanismo por el que se produce el
dao renal en la GNMP no es bien cono-
cido; se piensa que es diferente segn el
tipo de GNMP.
GNMP tipo I
La patogenia de la GNMP tipo I se relacio-
na con el depsito glomerular de inmuno-
complejos circulantes (IC) de forma crni-
ca que se localizan en el mesangio y
espacio subendotelial. Los IC activan el
complemento por la va clsica liberndo-
se factores quimiotcticos, opsoninas y el
complejo de ataque a la membrana (C5b-9).
Estos factores estimulan a plaquetas y leu-
cocitos, haciendo que liberen al torrente
sanguneo proteasas que daan la pared del
capilar glomerular. Tambin se liberan ci-
tocinas y factores del crecimiento que es-
timulan las clulas glomerulares y provo-
can proliferacin mesangial.
GNMP tipo II
En la GNMP tipo II el dao se produce por
una estimulacin continua y anmala de
la va alternativa del complemento. Esto
puede ocurrir bien por dficit de factor H,
bien por la existencia de un autoanti-
cuerpo, el factor nefrtico C3. Este factor
se une a la C3 convertasa de la va al-
ternativa del complemento y evita que
sea desactivada por el factor H; por lo
tanto, hay una estimulacin continua del
sistema del complemento con una mar-
cada hipocomplementemia que es detec-
table en suero. Desciende el C3, con ni-
veles de C4 y C2 normales (ya que slo
se activa la va alternativa del comple-
mento). En la histologa renal se obser-
van depsitos densos dentro de la mem-
brana basal glomerular.
GNMP tipo III
En la GNMP tipo III, el mecanismo pato-
gnico es parecido a la tipo I; en la tipo III
tambin aparecen depsitos de inmuno-
complejos en rea subepitelial.
La GNMP se puede asociar a la crioglobu-
linemia, con mayor frecuencia la GNMP
tipo I. Aproximadamente el 90% de los
pacientes con crioglobulinemia tienen se-
rologa positiva para virus de la hepati-
tis C (VHC). Las crioglobulinas son inmu-
noglobulinas (Ig) que precipitan con el fro.
Se diferencian tres tipos: la crioglobulina
tipo I (Ig monoclonal), tipo II (Ig policlo-
nal+Ig monoclonal) y la tipo III (Ig poli-
clonal). Las asociadas con GNMP son las
45 5943
TABLA 3
Etiologa de la glomerulonefritis
membranoproliferativa de causa secundaria
GNMP tipo I
Con crioglobulinemia
Virus hepatitis C
Otras infecciones: endocarditis bacteriana
o virus hepatitis B
Enfermedades del colgeno: lupus sistmico,
sndrome Sjgren
Tumores: leucemia linfoide crnica, linfoma
no Hodgkin
Sin crioglobulinemia
Infeccin bacteriana: endocarditis, shunt A-V
Infeccin vrica: hepatitis B y C, HIV, malaria
Enfermedad del colgeno: lupus, vasculitis
hipocomplementmica
Dficit adquirido del complemento
Enfermedad heptica crnica
Anemia de clulas falciformes
Tumores: LLC, linfoma, timoma, carcinoma
de clulas renales
GNMP tipo II
Asociada a factor nefrtico C3
Con/sin lipodistrofia parcial y alteraciones de la
retina
Asociada a defectos de factor H
Dficit de factor H
Auto anticuerpos frente al factor H
Dficit hereditario
GNMP tipo III
Asociada o no al factor nefrtico terminal del
complemento
Causas similares a las de la GNMP tipo I
GNMP: glomerulonefritis membranoproliferativa.
crioglobulinas tipo II y III, que tambin
son las que se asocian con VHC.
Epidemiologa
La GNMP supone entre un 5%-15% del to-
tal de glomerulonefritis primarias, aunque
la incidencia tiende a descender. La en-
fermedad afecta principalmente a nios y
a adultos jvenes. No hay diferencias en-
tre sexos pero s existen diferencias de
presentacin segn la edad: en nios es
ms frecuente la GNMP idioptica o la que
se asocia al factor nefrtico, mientras
que en adultos la forma ms frecuente es
aquella que se asocia a crioglobulinemia
y a VHC.
Clnica
La GNMP se puede presentar como un cua-
dro de hematuria micro o macroscpica,
junto con proteinuria en rango nefrtico
(20%) o en rango nefrtico (50%) e HTA.
La funcin renal puede ser normal o estar
mnimamente alterada; pero la enferme-
dad puede progresar rpidamente hacia
un deterioro de la funcin renal. Hasta en
el 33% de los pacientes se puede encon-
trar un cuadro de infeccin previo al ini-
cio de la afectacin glomerular.
En el suero de los pacientes pueden de-
tectarse inmunocomplejos circulantes jun-
to con descenso de los niveles de com-
plemento (C3 descendido en tipos II y III;
C4 descendido en tipo I y C5-C9 descen-
dido en tipo III). En la tipo I el descenso
puede ser intermitente mientras que en la
tipo II es ms constante.
Anatoma patolgica
Los tres tipos de GNMP se caracterizan por
aumento de la matriz mesangial con en-
grosamiento de la pared del capilar glo-
merular y por la existencia de prolifera-
cin celular.
Microscopio ptico
Se observa tanto hipercelularidad como un
aumento de la matriz mesangial, que pue-
den parecerse a ndulos. Con la tincin
de metenamina-plata, aparece una mem-
brana basal (MB) en doble contorno, de-
bido a la interposicin en dicha membra-
na de componente celular y mesangial.
Inmunofluoroscencia
En la tipo II se observa un depsito li-
neal de C3 en la MB glomerular. En los
tipos II y III aparecen depsitos en la pa-
red del capilar glomerular de aspecto gra-
nular tanto de inmunoglobulinas como de
complemento, sobre todo de C3 (tambin
se pueden depositar C1q y C4) y de IgG.
Es caracterstica la interposicin mesan-
gial, es decir, un crecimiento de compo-
nente celular y mesangial que produce la
diseccin de la membrana basal glome-
rular en dos capas, quedando el interior
con dicha interposicin a modo de sand-
wich (fig. 5). En la tipo I aparecen los
depsitos inmunes en el espacio suben-
dotelial y en el mesangio; en la tipo III
tambin pueden aparecer depsitos sube-
piteliales. En la tipo II la MB aparece muy
engrosada porque se deposita un material
denso que aumenta el grosor de la lmi-
na densa. Este material tambin puede
aparecer en el mesangio y se agrupa dan-
do el aspecto de ndulos.
En la GNMP asociada a crioglobulinas, la
histologa puede ser exactamente igual a
la GNMP tipo I; o pueden verse depsitos
hialinos intracapilares al microscopio p-
tico, mientras que al microscopio electr-
nico se pueden diferenciar las crioglobuli-
nas precipitadas.
En la tabla 4 se muestra el diagnstico di-
ferencial (atendiendo a la histologa), en-
tre las diferentes glomerulopatas que cur-
san como sndrome nefrtico tratadas en
este captulo.
Diagnstico
Para poder llegar al diagnstico de GNMP
es necesario realizar una biopsia renal.
5944 46
Fig. 5. Detalle de un asa capilar en un caso de glomerulonefri-
tis membranoproliferativa. La flecha indica la interposicin
mesangial que separa la membrana basal en dos capas para-
lelas, originando el doble contorno cuando se observa con
microscopa ptica.
Cortesa del Dr. Prez-Seoane. Hospital Reina Sofa. Crdoba.
TABLA 4
Diagnstico diferencial de las glomerulonefritis con presentacin preferencial como sndrome nefrtico
Microscopio ptico Inmunofluorescencia Microscopio electrnico Analtica Pronstico**
Enfermedad de cambios Sin alteraciones No depsittos Fusin de podocitos de las Proteinuria selectiva 95%
mnimos clulas epiteliales C3 normal
Descenso de IgG
Hialinosis focal Esclerosis focal y Depsito de IgM y C3 focal Fusin difusa de podocitos Hematuria 30%-40%
y segmentaria segmentaria y segmentario C3 normal
Proteinuria no selectiva
Glomerulonefritis Engrosamiento de las Depsito granular difuso Depsito subepitelial C3 normal 60%
membranosa paredes capilares subepitelial de IgG y C3
Espculas de MB
Glomerulonefritis Aumento de la celularidad Tipo I: depsito lineal de C3 Tipo I: depsito Tipo I: hematuria y C3 45%
membranoproliferativa y de la matriz mesangial subendotelial y en el mesangio descendido
Aspecto en doble contorno Tipos II y III: depsito Tipo II: depsitos intra- Tipo II: hematuria
de MB granular de Ig membrana basal con C3 muy
y complemento descendido. C3NF*
Tipo III: depsito subendotelial
y subepitelial
*C3 nephritic factor; **Porcentaje de pacientes que 5 aos despus del diagnstico no necesitan terapia renal sustitutiva; MB: membrana basal.
Debe sospecharse esta GN ante pacien-
tes con proteinuria en rango nefrtico,
hematuria y descenso del complemento.
Con frecuencia existen antecedentes de
infeccin por VHC. Los hallazgos carac-
tersticos de la biopsia renal confirma-
rn el diagnstico definitivo. Los marca-
dores serolgicos tambin orientan el
diagnstico: los niveles de C3, C4 y de
CH50 y el C3 nephritic factor. Tras cono-
cer el diagnstico mediante la biopsia,
deben descartarse todas las causas que
pueden desencadenar esta patologa
(tabla 4).
Tratamiento
En el caso de que el cuadro sea secunda-
rio a otro proceso, el tratamiento debe de
ser el de la enfermedad de base, como
puede ocurrir en los pacientes en los que
la enfermedad es secundaria al VHB o
VHC, o en el caso de estar asociada al lu-
pus. En el caso de concluir que el proce-
so es idioptico, deben tratarse a aquellos
pacientes con una proteinuria diaria ma-
yor de 3 g/da, a aqullos con afectacin
tubulointersticial en la biopsia o los que
en el momento del diagnstico presentan
deterioro de la funcin renal, ya que s-
tos son los principales factores de mal pro-
nstico de la enfermedad.
Los nios con estos datos se deben tratar
con elevadas dosis de esteroides (2-2,5 mg/
kg en das alternos) durante 6-12 meses;
tras el tratamiento se ha observado que
disminuye la hematuria y la proteinuria,
y se mantienen estables los parmetros
de funcin renal.
En adultos no est claro que los corticoi-
des u otras drogas citotxicas tengan un
efecto beneficioso en la evolucin de la
enfermedad; as, cuando existen datos de
mal pronstico, algunos autores reco-
miendan la terapia antiagregante (cido
acetilsalliclico [AAS] o dipiridamol), en un
intento de mejorar el pronstico. En este
sentido, hay estudios que muestran una
reduccin de la proteinuria e incluso dis-
minucin de la cada de la tasa de filtra-
do glomerular. Se ha comprobado que hay
un aumento del consumo de plaquetas en
la GNMP por lo que se cree que desem-
pean un importante papel en la patoge-
nia de la enfermedad.
En resumen, cabe destacar que no hay un
tratamiento ptimo aceptado de forma uni-
versal para la GNMP idioptica, aunque se
acepta que en nios la administracin de
corticoides en das alternos es beneficioso,
sobre todo en aquellos con GNMP tipo I.
En adultos, a la vista de los resultados en
estudios en nios, podra ser beneficioso
intentar una pauta de corticoides en das
alternos durante 12-16 semanas vigilando
el efecto del tratamiento con los niveles de
creatinina plasmtica y la excrecin de pro-
tenas urinarias.
En la gran mayora de adultos con esta pa-
tologa lo que se les puede ofrecer es un
tratamiento a largo plazo con antiagre-
gantes plaquetarios como el AAs y el di-
piridamol.
Pronstico
En cuanto al pronstico de esta glomeru-
lopata, en las formas secundarias a otro
proceso el pronstico depende de la en-
fermedad de base, pero en general es
bueno. En los pacientes con formas idio-
pticas el pronstico es peor, entre el
50%-60% evoluciona si no se trata a in-
suficiencia renal terminal en 10-15 aos,
el 25%-40% va a mantener una funcin
renal estable en rango de la normalidad,
y menos del 10% mejora de forma es-
pontnea. Para poder predecir en cierto
modo la evolucin de la enfermedad al-
gunos factores indican mal pronstico:
presencia de sndrome nefrtico desde el
diagnstico, insuficiencia renal, HTA, se-
milunas en la biopsia renal, y sobre todo
la existencia de afectacin tubulointersti-
cial en la biopsia renal.
Esta enfermedad recurre en el trasplante
renal. La tasa de recidivas depende del
tipo de GNMP de forma que la tipo I reci-
diva en el 20%-30% de las ocasiones,
mientras que la tipo II lo hace hasta en el
80%-90% de los casos. La recidiva se aso-
cia con rpido deterioro de la funcin del
injerto y prdida del mismo.
BIBLIOGRAFA RECOMENDADA
Bargman JM. Management of minimal lesion glomerulo-
nephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55:Suppl70:S3-S16.
Burgess E. Management of focal segmental glomeruloscle-
rosis. Kidney Int 1999;55(Suppl 70):S26-S32.
Cattran DC. Idiopathic membranous glomerulonephritis.
Kidney Int 2001;59:1983-94.
Couser WG. Membranous Nephropathy. In: Johnson RJ,
Feehally J, editors. Comprehensive Clinical Nephrology. 1st
ed. Londres: Mosby, 2000; p. 5.24.1-5.24.12.
Donadio JV, Anderson CF, Mitchell JC III, Holley KE, Ilstrup
DM, Fuster V, et al. Membranoproliferative glomeruloneph-
ritis: A prospective clinical trial of platelet-inhibitor therapy.
N Engl J Med 1984;310:1421-6.
Gonzalo A. Glomerulonefritis mesangiocapilar. En: Hernan-
do L, Aljama P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, edi-
tors. Nefrologa clnica. 1st ed. Madrid: Editorial Mdica Pa-
namericana, 1997; p. 282-7.
Haas M, Godfrin Y, Oberbauer R, Yilmaz N, Borchhardt K,
Regele H, Druml W, et al. Plasma immunadsorption treat-
ment in patients with primary focal and segmental
glomerulosclerosis. Nephrol Dial Transplant 1998;13:
2013-6.
Johnson RJ, Alpers CE, Scherra FP. Membranoproliferative
glomerulonephritis and cryoglobulinemia glomerulonephri-
tis. En: Johnson RJ, Feehally J, editors. Comprehensive Cli-
nical Nephrology. 1st ed. Londres: Mosby, 2000; p. 5.25.1-
5.25.10.
Korbet SM. Treatment of primary focal segmental glomeru-
losclerosis. Kidney Int 2002;62:2301-10.
Le Berre L, Godfrin Y, Lafond-Puyet L, Perretto S, Le Carrer
D, Bouhours JF, et al. Effect of plasma fractions from pa-
tients with focal and segmental glomerulosclerosis on rat
proteinuria. Kidney Int 2000; 58(6):2502-11.
Levin A. Management of membraoproliferative glomerulo-
nephritis: Evidence-based recommendations. Kidney Int
1999;55(Suppl 70):S41-S6.
Mason PD. Minimal change disease and primary focal seg-
mental glomerulosclerosis. In: Johnson RJ, Feehally J, edi-
tors. Comprehensive Clinical Nephrology. 1st ed. Londres:
Mosby, 2000; p. 5.22.1-5.22.10.
Mezzano S. Nefropata membranosa. En: Hernando L, Alja-
ma P, Arias M, Caramelo C, Egido J, Lamas S, editors. Ne-
frologa Clnica. 1st ed. Madrid: Editorial Mdica Panameri-
cana, 1997; p. 265-70.
Moriconi L, Lenti C, Puccini R, Pasquariello A, Rindi P, Bati-
ni V, et al. Proteinuria in focal segmental glomerulosclero-
sis: role of circulating factors and therapeutic approach.
Ren Fail 2001;23:533-41.
Muirhead N. Management of idiopathic membranous
nephropathy: Evidence-based recommendations. Kidney
Int 1999;55(Suppl 70):S47-S55.
Ponticelli C, Passerini P. Treatment of membranous neph-
ropathy. Nephrol Dial Trasplant 2001;16(Suppl 5):8-10.
Remuzzi G, Chiurchiu C, Abbate M, Brusegan V, Bontempe-
lli M, Ruggenenti P. Rituximab for idiopathic membranous
nephropathy. Lancet 2002;360:923-4.
Rose BD, Appel GB. Treatment of membranoproliferative
glomerulonephritis. Up to date. Vol. 11. No 1. Disponible
en: www.uptodate.com
Rose BD. Causes of focal glomerulosclerosis. Up to date.
Vol.11. No 1. Disponible en: www.uptodate.com.
Rose BD. Causes of membranoproliferative glomeru-
lonephritis. Up to date. Vol. 11. No1. Disponible en:
www.uptodate.com
Rose BD. Causes of membranous nephropathy. Treatment
of membranous nephropathy. Up to date. Vol 11. No 1.
Disponible en: www.uptodate.com
Sayegh MH. Membranous nephropathy and renal trasplan-
tation. Up to date. Vol 11. No 1. Disponible en: www.upto-
date.com
Schwartz MM. The role of podocyte injury in the pathoge-
nesis of focal segmental glomerulosclerosis. Ren Fail 2000;
22:663-84
Sharma M, Sharma R, McCarthy ET, Savin VJ. The FSGS
factor: enrichment and in vivo effect of activity from focal
segmental glomerulosclerosis plasma. J Am Soc Nephrol
1999;10:552-61.
Simon J, Zamora J. Nefropata de cambios mnimos y glo-
meruloesclerosis focal. En: Hernando L, Aljama P, Arias M,
Caramelo C, Egido J, Lamas S, editors. Nefrologa Clnica.
1st ed. Madrid: Editorial Mdica Panamericana, 1997; p.
256-65.
Torres A, Domnguez-Gil B, Carreo A, Hernndez E, Mora-
les E, Segura J, et al. Conservative versus inmunosuppresi-
ve treatment of patients with idiopathic membranous
nephropathy. Kidney Int 2002;61:219-27.
47 5945
Williams DG. Mesangiocapillary glomerulonephritis. En:
Davison AM, Cameron JS, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz E,
Winearls CG, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephro-
logy. 2nd ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998;
p. 591-612.
Zauner I, Bohler J, Braun N, Grupp C, Heering P, Schollme-
yer P. Effect of aspirin and dipyridamole on proteinuria in
idiopatic membranoproliferative glomerulonephritis: A
multicentre prospective clinical trial. Nephrol Dial Trans-
plant 1994;9: 619-22.
Zucchelli P, Pasquali S. Membranous nephropaty. En: Davi-
son AM, Cameron JS, Grnfeld JP, Kerr DNS, Ritz E, Wine-
arls CG, editors. Oxford Textbook of Clinical Nephrology.
2nd ed. Oxford: Oxford Medical Publications, 1998; p.
571-90.
5946 48

Glomerulonefritis Primarias Con Presentacion Clinica Preferencial Como Sinrome Nefrotico

Caricato da

Informazioni sul documento

Copyright

Formati disponibili

Condividi questo documento

Condividi o incorpora il documento

Opzioni di condivisione

Hai trovato utile questo documento?

Questo contenuto è inappropriato?

Copyright:

Formati disponibili

Glomerulonefritis Primarias Con Presentacion Clinica Preferencial Como Sinrome Nefrotico

Caricato da

Copyright:

Formati disponibili

5935

Potrebbero piacerti anche