Inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4 : Hace ms de 40 aos se saba que la administracin de glucosa

por va oral produca una liberacin mayor de insulina, en comparacin con su administracin
intravenosa. Luego fueron identificadas las llamadas incretinas, hormonas liberadas de la porcin alta y
baja del intestino (clulas L intestinales), que estimulan la secrecin de insulina, cuando llega la
alimentacin al intestino.

Las incretinas con importancia farmacolgica son:
1. GIP (pptido insulinotrpico dependiente de glucosa)2. GLP-1 (pptido similar al glucagn tipo 1)

La inactivacin de las incretinas es muy rpida y se produce en 1 a 2 minutos por la enzima
dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4).

Se ha estimulado la bsqueda de drogas que inhiban las DPP-4 y que permitan la accin por ms
tiempo de las incretinas.


Las siguientes drogas pertenecen a este grupo:
vildagliptina (Galvus, Zomarist)
sitagliptina (Januvia)
saxagliptina (Onglyza)
linagliptina (Trayenta)


Estas drogas al inhibir la dipeptidilpeptidasa-4 (DPP-4), incrementan los niveles de GLP-1, que produce
un incremento de los niveles de insulina. De este modo, la actividad hipoglucemiante es indirecta, lo cual
tiene como beneficio una menor incidencia de efectos adversos por hipoglucemia, pero cuando se
asocia con drogas secretagogas se profundiza la hipoglucemia. Este grupo de drogas tambin reducen
la glucogenlisis heptica.


De todas estas drogas la que est en el mercado hace ms tiempo aproximadamente 4 aos es la
vildagliptina, o sea es con la que hay ms experiencia posterior a la comercializacin. La vildagliptina se
administra una o 2 veces al da, mientras que la sitagliptina o la saxagliptina una sola vez. Con estas
drogas se redujeron los niveles de hemoglobina glicosilada, y la glucemia tanto en ayunas como
posprandial.


Absorcin, biotransformacin y excrecin
Estas drogas se absorben bien y si bien en parte son metabolizadas a nivel heptico, se excretan en
forma inalterada entre un 60-80% por el rin. La vida media de la vildagliptina y la saxagliptina es de
aproximadamente 3 horas, pero de la sitagliptina y la linagliptina es 12 horas.

La saxagliptina tiene un metabolito activo que tambin es inhibidor de la DPP-4, esta droga se
metaboliza por CYP3A4 y fuertes inhibidores de este CYP pueden incrementar su concentracin en
sangre.

Por todas estas consideraciones la sitagliptina, saxagliptina y linagliptina pueden administrarse 1 vez al
da, mientras que la vildagliptina es conveniente 2 veces en el da.




Efectos adversos
Si bien en los ensayos clnicos no se haba detectado un patrn de efectos adversos los efectos
adversos importantes comenzaron cuando en la comercializacin se increment el nmero de
pacientes.



Y cules son estos efectos adversos?


Experiencias post-comercializacin con los inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-4

Vildagliptina: existieron importantes efectos adversos hepticos no registrados en los ensayos clnicos,
en el 2007 se recomend comenzar con la mitad de la dosis y probar tolerancia.

Sitagliptina: pancreatitis aguda, algunas fatales por pancreatitis necrotizante, anafilaxia y graves
sndromes exfoliativos de la piel. Por todos estos efectos se coloc un cuadro de advertencia en el
prospecto.

Saxagliptina: fue lanzada en el 2010.
Linagliptina: fue lanzada en el 2012


Qu pasar con la experiencia post-comercializacin?

Se estn recolectando los datos post-marketing (efectividad y efectos adversos) de los pacientes
tratados.




Indicaciones
Estas drogas estn indicadas como monodroga o en combinacin con metformina o tiazolidinedionas o
sulfonilureas para el tratamiento de la diabetes tipo 2.





Ventajas de estas drogas:

no incrementan el peso de los pacientes
se piensa que podran incrementar las clulas beta pancreticas e inhibir la apoptosis
no dan hipoglucemias si se utilizan en monoterapia
categora B de embarazo uso aceptado


Todas estas drogas pueden administrarse con o sin las comidas