Hyperglycemia

Decreased
Insulin secretion
Increased
Lipolysis
Decreased
Glucose Uptake
Increased
Hepatic
Glucose
Production
Bays, et al,2004. J clin Endocrinol Metab 89 : 463-478
Adiposit , liver & muscle
(cardiac & skeletal)
PANCREAS
JARINGAN ADIPOSIT
JARINGAN OTOT
HEPAR
Increased
Glucagon
Decreased Incretin
secretion
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
GASTROINTESTINAL
Tujuan :
1. Mencegah jangan menjadi diabetes.
Menghambat perkembangan Pre-
Diabetes menjadi Diabetes.
2. Mengontrol kadar glukosa darah
seoptimal mungkin.
3. Mencegah dan terapi komplikasi
diabetes
Menghambat untuk menurunkan risiko
komplikasi diebetes.


ADA (USA)
1
IDF (Europe)
2

AACE (USA)
3
PERKENI
FPG (mmol/L)
< 6.7 (120 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
< 6.0 (110 mg/dl)
6.0 (110 mg/dl)
A1C ( %)
< 7
< 6.5
< 6.5
6.5
Targets Hb
A1c
(A1C)
1
American Diabetes Association. Diabetes Care 1999; 22(Suppl 1):S1-S114;
2
European Diabetes Policy Group. Diabetic Medicine 1999;16:716-30;
3
American Association of Clinical Endocrinologists. Endocrine Pract (2002)
8(Suppl. 1):40-82
ADA, Diabetes care, 31, 2007
37%
36%
48 %
7,3%
A1C 7%
BP < 130/80
Cholesterol < 200
A1C + BP+ Cholesterol
From UKPDS 33. Lancet. 1998;352:837-853.
*Decreases were statistically significant.
Intensive glucose control in UKPDS 33
results in: A1C 7.0% 7,9 %
0
-50
12%
Lower
16%
Lower
21%
Lower
24%
Lower
25%
Lower Risk of
Myocardial
Infarction
Risk of
Diabetes-
related
Endpoints*
Risk of
Retinopathy
at 12 Years*
Risk of
Cataract
Extraction*
Risk of
Microvascular
Endpoints*
P
e
r
c
e
n
t
a
g
e

o
f

R
i
s
k

EVERY 1% reduction in HbA
1C

REDUCED RISK*





1%
Heart attacks
Deaths from diabetes
Microvascular complications
Peripheral vascular disorders
*p<0.0001
STUDI UKPDS.
UKPDS 35, BMJ 2000; 321: 405-12
TAHAP 1
TAHAP 2 TAHAP 3
Lifestyle
+
Metformin
Lifestyle +
Metformin+
Insulin basal
Lifestyle +
Metformin+
Sulfonylurea
Lifestyle +
Metformin+
Pioglitazone
Lifestyle +
Metformin+
GLP-1 Agonis
Lifestyle +
Metformin+
Insulin Basal
Lifestyle +
Metformin+
Pioglitazone+
Sulfonylurea
Lifestyle +
Metformin+
Insulin Intensive
Nathan et al , Diabetes Care, 2009;32: 193-203
1. Secretagogue (Meningkatkan sekresi
insulin)
Sulfoylureas:
Glibenclamide Glipizide.
Glyburide. Gliguidone
Glicazide. Glimepiride
MEGLITINIDES:
Repaglinide.
Nateglinide
2. Biguanides (Memperbaiki resistensi
insulin)
Metformin.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
3. Thiazolidinedions (Meningkatkan
masukan glukosa otot)
Pioglitazone.
Rosiglitazone.
4. lfa-Glucosidase Inhibitor
(Menghambat absorpsi karbohidrat)
Acarbose.
Miglitol.

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Obat hipoglikemia.
Meningkatan sekresi insulin melalui :
Penutupan K-ATP chanel yang
mengakibatkan depolarisasi membran dan
masuknya Ca + kedalam sel sehingga
mengakibatkan sekresi insulin pada sel
pancreas.
Metabolisme di liver dan ginjal (hati-hati
pada penyakit ini).
Monoterapi dan kombinasi.
Tidak boleh dikombinasi dengan glinid.


First generation :
acetohexamide, chlorpropamide,
tolbutamide, tolazamide.
second generation:
glipizide, gliclazide, glibenclamide
(glyburide), gliquidone, glyclopyramide,
glimepiride.
Sulphonylureas (first line oral agents)
pada pasien non overweight, kontra
indikasi dengan metformin.
Mekanisme dan efikesinya sama dengan
sulfonylurea (reseptor pada sel pancreas ).
Sekresi insulin dari sel pancreas cepat 1-2
jam.
Kurang menyebabkan hipoglikemia karena
sekresi insulinya beberapa jam setelah
makan.
Target penurunan glukosa post-prandial
kurang dari pada puasa.
Metabolisme di liver dan ginjal.
Repaglinid lebih aman pada gagal ginjal
ringan.

Efektifitas dalam kontrol glukosa selama
16 minggu.
Efektifitas dengan metformin hampir
sama dalam mengontrol kadar glukosa.
Tidak ada perubahan berat badan
diabnding placebo.
Peningkatan berat badan ( 3kg selama
3 bulan) dan hipoglikemia lebih sering
dari pada metformin.

1. Sulfonylureas & Meglitinides
Enhance endogenous insulin secretion
optimizing glycemic control
Decrease A1C by 1-2% (level 1A)
Weight gain ~2-3 kg (level 1A)
Tight glycemic control by SU does not
cause increase risk of mortality,
myocardial infarction, or other CV
events (level 1A)
Efek utamanya Menurunkan produksi
glukosa hepar dan meningkatkan
masukan glukosa di perifir.
Mekanisme utama adalah
meningkatkan AMP-activated Protein
kinase pada sel.
Punya efek metabolik, kardiovaskuler
dan anti-kanker.


Monoterapi berhubungan dengan
berat badan , menekan pusat lapar dan
kurang menyebabkan hipoglikemia
dibanding sulfonylurea.
Efek samping :
abdominal pain,nausea dan diare.
Kontraindikasi :
disfungsi liver, gagal ginjal, gagal
jantung,asidosis metabolik, dihidrasi dan
alkoholis.

Monoterapi atau kombinasi
(sekretagogue, thiazolidinediones dan
insulin).
Kombinasi metformin+ repaglinid (A1c
1,4%)
Metformin merupakan (first line oral
agent) pada pasien overweight diabetes
mellitus tipe 2.
Metformin
Reduces hepatic gluconeogenesis
Decrease A1C by 1-2% (level 1A)
Less weight gain and less hypo-glycemia
vs. SU/Insulin (level 1A)
Tight glycemic control using metformin ~
with reduced all-cause mortality, any
diabetes-related end-points, and stroke
(level 1A)
Started at a lower dose and gradually
titrated to full dose due to gastrointestinal
side effects.
Mekanisme sepenuhnya belum
diketahui.
Merupakan ligand terhadap PPAR- .
Aktivasi terhadap gen transkripsi yang
mengatur metabolisme karbohidrat dan
lipid.
Mempunyai efek terhadap liver dan
jaringan perifer yang berhubungan
dengan masukan dan produksi glukosa.
Merangsang masukan glukosa pada
otot rangka.



Selain sebagai obat hipoglikemia, juga
dapat tekanan darah,meningkatkan
fibrinolisis ( HDL dan Trigiserid)dan
memperbaiki disfungsi endotel)
Studi ADOPT (Rosiglitazone)
memperbaiki kerusakan sel -pancreas
dan sensitivitas insulin.
Efek samping : BB, edema,anemia dan
fraktur perifir pada wanita.

Kontra indikasi : disfungsi liver dan gagal
jantung grade 3&4.
Monoterapi atau kombinasi (metformin,
sulfonylurea & insulin)
Studi meta-analisis (42 studi Nissen dan
Wolski ,2007): meningkatkan risiko infark
miokard (Rosiglitazone) dibanding
placebo.
Studi RECORD, 2007 selama 3,75 th
(Rosiglitazone) : tidak ada risiko infark
miokard, cardiac death atau semua
mortalitas.


Thiazolidinediones :
meningkatkan sensitifitas insulin karena aktifasi
nuclear receptors.
merangsang esterifikasi dan simpanan dari free
fatty acids pada adipose tissue subkutan.
Pioglitazone dapat ditambahkan dengan
metformin and sulfonylurea
Pioglitazone jangan diberikan pada gagal
jantung.
Risiko fracture dapat terjadi pada
pemakaian jangka panjang pada wanita
yang diterapi dengan pioglitazone.
Thiazolidinediones
Pioglitazone and Rosiglitazone
True insulin sensitizers
Decreases A1C ~ 0.9 to 1.5% (level 1A)
plus metformin reduces A1C ~1.0 to
1.2% (level 1A); increases body weight,
dose dependent, by ~0.7 to 1.9 kg; not
associated with hypoglycemia (level 1A)
Mekanisme kerja menghambat alpha-
glucosidases(complex carbohydrates )
pada brush border usus halus.
Menghambat gluosa post-prandial.
Efek penurunan A1c lebih rendah dari
pada sulfonylurea.
Sebagai monoterapi untuk terapi DM
tipe 2.

Acarbose
Decrease A1C: 0.7 to 1.8% (level 1A)
In combination 0.2 to 1.4%,
without significant changes in body
weight or hypoglycemia (level 1A)
Poor compliant due to flatulence
and diarrhea (level 1A)

Evidence based medicine
Meningkatkan kadar hormon increatin :
GLP-1 [Glucagon-like peptidase] &GIP
[Glucose-dependent insulinotropic
polypeptidase] dalam sirkulasi.
meningkatkan pelepasan insulin
pada sel pancreas yang tergantung
glukosa serta
menguragi sekresi glucagon dari sel
-pancreas.
Hormon Increatin
Incretin Mimetics:
GLP-1 analogue :
Exenatide .
Liraglutide.
DPP-4 Inhibitor :
Sitagliptine ,
Vildagliptine .
Saxagliptin.
Linagliptin.


Amylin analog
Pramlintide acetate :
Memperlambat pengosongan
lambung,
Menurunkan pelepasan glukogon
prosprandial,
Modulasi appetite.
Dual PPAR Dual Agonists:
Glitazars
CB1 Endocannabinoid Receptor (Appetite)
Antagonist:
Rimonabant.
Merupakan obat oral yang
menghambat aktifasi DPP-4 dan
memperpanjang aksi endogenous
Glucagon Like Peptide 1 (GLP-1).
Ada 3 DPP-4 inhibitors :
Sitagliptin.
Vildagliptin.
Saxagliptin.
Linagiptin.

Dibanding placebo, sitagliptin,
vildagliptin dan saxagliptin
memperlihatkan penurunan HbA1c
by 0.7% (7.65 mmol/mol), 0.6% (6.56
mmol/mol) and 0.6% (6.56 mmol/mol)
Monotherapy & Kombinasi dengan
metformin atau sulfonylurea atau
thiazolidinedione
Sitagliptin sebagai triple therapy dengan
metformin and sulfonylurea.
PP-4 inhibitors digunakan untuk kontrol
glukosa pada pasien DM tipe 2.


Adalah hormon incretin yang
merupakan group peptida yang
dimetabolisme secara cepat dari usus
akibat respon makanan.
dimana :
Meningkatkan sekresi insulin dari sel -
pancreas dan
menghambat sekresi glukagon.
Efek lainya :
Menghambat pengosongan gaster.
Memperpanjang absorsi glukosa.
Menurunkan nafsu makan.
Ada 2 GLP-1 agonists :
Exenatide (injeksi 2 kali /hari dengan half-life
4 jam).
Liraglutide (injeksi satu kali/hari dengan half-
life 11-13 jam).
Hipoglycaemia berat jarang terjadi bila
dikombinasi dengan sulfonylurea.
GLP-1 agonist :
Dapat ditoleransi dengan baik dengan efek
samping gastrointestinal ( nausea).
Meningkatkan pancreatitis akut.
Menurunkan berat badan (exenatide selama 24
to 52 minggu antara -1.6 to -3.1 kg).
DM tipe2 terapi exenatide 10 mcg
2kali/hari versus Liraglutide 1.8 mg satu
kali/hari penurunan berat badan (-2.87 kg
versus -3.24 kg .
Biasanya ditambahkan sebagai (third line
agent ) yang tidak tercapai target pada
terapi kombinasi metformin dan
sulfonylurea.


GLUCOSE
PRODUCTION
Biguanides
Thiazolidinediones
LIVER
MUSCLE
PERIPHERAL
GLUCOSE UPTAKE
Thiazolidinediones
Biguanides
ADIPOSE
TISSUE
Hyperglycemia
GLUCOSE ABSORPTION
Alpha-glucosidase inhibitors
INTESTINE
PANCREAS
INSULIN Secretion
Sulfonylureas
Meglitinides
Dipeptidyl peptidase-4 Inhibitors (DPP-4 Inhibitor)
Meningkatkan hormon Increatin (GLP-1 &GIP)
1. Monoterapi.
2. Kombinasi Terapi.
3. Intensif Kombinasi Terapi.
4. Intensif Insulin Terapi
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Option:
Metformin.
Thiazolidinediones.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I).
- Glucosidase inhibitor.
Monitor dan titrasi setiap 3 bulan.
Rencanakan kombinasi bila 2-3 bulan
belum tercapai target
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Secretagogue + Metformin
Secretagogue + Thiazolidinediones.
Secretagogue + - Glucosidase inhibitor.
Thiazolidinediones + Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I)
+Metformin.
Dipeptidyl-peptidase 4 inhibitor (DD4-I) +
Thiazolidinediones.
Secretagogue +Metformin +
Thiazolidinediones

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Pioglitazone + Metformin.
Rosiglitazone + Metformin.
Rosiglitazone + Glimepiride
Pioglitazone + Glimepiride

Rapid-acting insulin analog or Premix
insulin analogs.
Oral agent + long-acting insulin analog.
Semua oral agent bisa dikombinasi
dengan insulin.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c antara 8-10 %.
Target untuk menurunkan glukosa puasa
dan post-prandial (2 Jam post-prandial)
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Ketika A1c > 10 %.
Rapid-acting insulin analog atau inhaled
insulin dengan long-acting insulin analog
atau NPH.
Premixed insulin analog.
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Pramlintide ( Symlin)
Exenatide (Byetta).
Sitagliptin (Januvia)
Vitagliptin (Galvus).
Sitagliptin + Metformin (Janumet)

Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Exenatide + secretagogue (sulfonylurea)
Exenatide + Metformin.
Exenatide + secretagogue + Metformin
Exenatide + Thiazolidinediones
Pramlintide + prandial insulin.
Basal bolus insulin pada pasien A1c >
8,5%
Rodbard et al, Endocrine Practice, 2007)
Hipertensi.
Dislipidemia.
Anti-platelet.
Goal terapi < 130/80 mm Hg.
Pola hidup ( Diit dan Aktifitas fisik).
BB.
Farmakoterapi :
ACE-I, ARB, -blokers, calcium channel
bloker, diuretik.
Singel atau kombinasi.

< 130/80 mmHg.
Terapi lini pertama:
Angiotensi-converting enzyme inhibitor
(ACE-inhibitor)
Angiotensin receptor blocker (ARB)
kombinasi dengan diuretik dosis rendah,
calsium chanel blocker dan atau Beta
blocker generasi ke 3 ditambah modifikasi
pola hidup.

Manfaat terapi :
Proteksi terhadap ginjal.
Stabilisasi endothelium.
Menurunkan risiko penyakit ateri koroner.
LDL-kolesterol
Goal terapi < 100 mg/dL.
Apo-B
Goal terapi < 90 mg/dL
Non-HDL-kolesterol.
Goal terapi <130 mg/dL.
HDL-kolesterol
Goal terapi > 50 mg/dL.
Trigleserid.
Goal terapi < 150 mg/dL.
Reomendasi :
Modifikasi pola hidup.
Statin ,fibrat, niacin,ezetimide.



LDL-C < 100 mg/dL.
LDL-C < 70 mg/dL DM & CHD.
HDL-C :
> 40 mg/dL (laki-laki)
> 50 mg/dL (wanita)
Trigliserida < 150 mg/dL.

Manfaat terapi:
Menurunkan morbiditas dan mortalitas penyakit
atherosklerosis.
Aspirin dosis 75-162 mg/ hari
Strategi pencegahan primer :
Diabetes tipe 1 & 2 lebih 10 tahun.
Laki-laki usia >50 th atau Wanita >60 th dengan faktor risiko
utama ( riwayat keluarga penyakit kardiovaskuler,
hipertensi, merokok, dislipidemia atau albuminuria)
Strategi pencegahan sekunder pada Diabetes dengan
riwayat penyakit kardiovaskuler

Kombinasi aspirin (75-162 mg/dL) dan Clopidogrel (75
mg/hari) pada sindroma koroner akut.

Studi Anti-Thrombotic Trialist (ATT)
Aspirin :
Risiko kardiovaskuler 12 %.
Iskemia stroke 14%.



Pengendalian glukosa darah kunci
keberhasilan mencegah komplikasi
selain hipertensi dan lemak.

Pada kenyataannya sulit
mengendalikan kadar glukosa
terutama pada DM yang telah
lanjut.

Penyebab kegagalan : perjalanan
penyakit yang kronis, keterbatasan
obat, faktor kepatuhan pasien, faktor
petugas medis.



Cara mengatasi kegagalan :
penggunaan kombinasi terapi yang
rasional, perubahan pola hidup &
kerjasama Klinisi-pasien-keluarga.

Metformin merupakan pilihan utama
dalam terapi selain perubahan pola
hidup.