EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO

Ed Cont Lab Cln 2009; 12: 51-60

SNDROME DE CUSHING: DIAGNSTICO BIOQUMICO

Nieves Lpez Lazareno. Servicio de Bioqumica. Hospital General Universitario Gregorio Maran. Madrid.

INTRODUCCIN Se denomina sndrome de Cushing al cuadro clnico que resulta de la exposicin prolongada, excesiva e inapropiada de glucocorticoides plasmticos. Fue descrito por primera vez por Harvey Cushing en 1932. Actualmente utilizamos el trmino enfermedad de Cushing para referirnos al hipercortisolismo de origen hipofisario, exclusivamente. Es una patologa rara, con graves complicaciones multisistmicas, en el que los sntomas y signos aparecen de forma progresiva en funcin del tiempo de evolucin y del grado de elevacin de las concentraciones plasmticas de cortisol, que precisa un rpido diagnstico y tratamiento para evitar las complicaciones, especialmente cardiovasculares. Tiene una prevalencia de unos 40 casos por milln de habitantes, una incidencia que oscila entre 0.7-2.4 casos/milln por ao o incluso alcanzar 13 casos/milln por ao y un predomino mujer/hombre de 9:1.

Figura 1. Esquema de la regulacin del eje hipotlamo-hipofisario-suprarenal.

52

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

Fisiolgicamente la secrecin de cortisol est regulada mediante un sistema de retroalimentacin negativa en el eje hipotlamo-hipofisario-suprarrenal (Figura1) en el que intervienen: 1. Corticoliberina (CRH). Neuropptido de 41 aminocidos sintetizado en el hipotlamo que es transportado a travs del sistema portal hasta la hipfisis anterior donde induce un aumento de la secrecin de corticotropina. 2. Corticotropina (ACTH). Se sintetiza en la hipfisis anterior o adenohipfisis a partir de pro-opiomelanocortina, molcula precursora tambin de la -lipoproteina y de la -endorfina entre otros compuestos. 3. Glucocorticoides. Se sintetizan a partir del colesterol en la zona fasciculada y reticular de la corteza suprarrenal siguiendo una ruta metablica en la que se forman sucesivamente, bajo la accin de varias enzimas, la mayora pertenecientes al grupo citocromo P450. El cortisol acta por un mecanismo de retroalimentacin negativa sobre las hormonas hipotalmicas e hipofisarias. El 90 % del cortisol circula unido a protenas plasmticas (albmina y globulina enlazante de glucocorticoides) y el resto, que es la forma biolgicamente activa, circula libre. Las concentraciones plasmticas presentan variaciones circadianas y ultradianas.

En el hgado se metaboliza el 95 % del cortisol en sangre formndose compuestos hidrosolubles, gluco y sulfoconjugados, facilitndose as su eliminacin renal. Solo una pequea parte (alrededor del 1 %) del cortisol secretado a lo largo del da se excreta en forma libre, no conjugada, por la orina. ETIOLOGA Son mltiples las causas del Sndrome de Cushing siendo la ms frecuente la iatrognica, por la administracin prolongada de corticoides o ACTH (Tabla 1). La forma endgena ACTH- dependiente representa aproximadamente el 80 % de las causas endgenas y de stas, el 80 % es debida a adenomas hipofisarios productores de ACTH (enfermedad de Cushing), siendo el otro 20 % debido a secreciones ectpicas de ACTH. La secrecin ectpica de ACTH se lleva a cabo por carcinomas de pulmn de clulas pequeas y tumores carcinoides bronquiales, pero tambin en tumores endocrinos de diferentes rganos (feocromocitoma, tumores neuroendocrinos pancreticos). Las formas ACTH-independientes se debe en la mayora de los casos a tumores unilaterales: adenomas adrenales en el 60 % de los casos y carcinomas adrenales en el 40 %.

Tabla 1. Causas de hipercortisolismo.

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

53

PATOGNESIS El origen, naturaleza y caractersticas bioqumicas de estos tumores no estn claras, puesto que hay evidencias que sugieren tanto un origen hipofisario como hipotalmico. La enfermedad de Cushing es la forma ms comn, por eso en los ltimos aos, la controversia se ha centrado en si los adenomas corticotropos aparecen de novo en la glndula hipofisaria o, si por el contrario, ocurren como respuesta a un control hipotalmico anormal. En general los tumores corticotropos muestran una expresin especialmente baja del inhibidor P27 cyclina-dependiente, sobreexpresin de la cyclina E y elevada expresin Ki67, lo que indica una gran actividad proliferativa. El sndrome de ACTH ectpico se caracteriza por sobreexpresin y procesamiento pos-transcripcional aberrante de la pro-opiomelacortina (POMC), con liberacin de precursores de ACTH y ausencia de reconocimiento por parte del receptor de glucocorticoides. La mayor o menor liberacin de estos precursores es suficiente para incidir el hipercortisolismo. El aumento de la secrecin de ACTH y precursores produce un mayor grado de hiperplasia de las zonas fascicular y reticular de la glndula suprarrenal, por lo que la secrecin de cortisol, andrgenos y deoxicorticosterona (DOC) es ms elevada que en la mayora de los pacientes con Sndrome de Cushing. Las formas independientes de ACTH se caracterizan en muchos casos por una expresin aberrante de receptores en la glndula adrenal que no estn normalmente presentes (expresin ectpica) o por una expresin amplificada de receptores que normalmente estn presentes (expresin eutpica). La secrecin de cortisol en estos pacientes est mediada por receptores para el pptido gastrointestinal (GIP), receptores para la vasopresina y receptores para otros ligandos. MANIFESTACIONES CLNICAS El Sndrome de Cushing integra los sntomas y signos que resultan de la exposicin excesiva de los tejidos a los glucocorticoides, los cuales ejercen la mayor parte de sus acciones a travs de la unin a receptores citoslicos especficos. El aumento de los glucocorticoides acta produciendo una accin antianablica en los tejidos. El mecanismo bioqumico se puede resumir en una deprivacin del sustrato energtico de las clulas, producido por un antagonismo de los glucocorticoides a la accin de la insulina. Esto explicara porque la mayora de las clulas reduce o frena su actividad especfica ante el exceso de glucocorticoides. El Sndrome de Cushing es por tanto una anomala

multisistmica que causa alteraciones en la prctica totalidad del organismo, en proporcin directa con la duracin y magnitud del hipercortisolismo (Tabla 2). DIAGNSTICO BIOQUMICO La evaluacin diagnstica se realiza normalmente en base a la sospecha clnica, pero en ciertos grupos de pacientes sin manifestaciones clnicas clsicas el cribado podra estar justificado, como sucede en pacientes diabticos hipertensos mal controlados (Figura 2). La confirmacin bioqumica del estado de hipercortisolismo se debera establecer antes de cualquier intento de diagnstico diferencial, ya que se podra realizar un diagnstico errneo y un tratamiento inadecuado. Como se ha visto anteriormente el hipercortisolismo se asocia a ciertas patologas dando un cuadro de pseudocushing. En estos casos, a diferencia del Cushing endgeno, el perfil bioqumico se normaliza cuando el trastorno subyacente se soluciona. Se necesitan diferentes pruebas bioqumicas y cada uno presenta diferente sensibilidad y especificidad. El estudio nunca se debera realizar cuando exista una enfermedad aguda concomitante (infeccin o insufiencia carciaca) ya que esta circunstancia podra dar resultados falsamente positivos. El diagnstico bioqumico se basa en tres tipos de pruebas: Pruebas de escrutinio Pruebas de confirmacin Pruebas para el diagnstico etiolgico

Tabla 2. Caractersticas clnicas del sndrome de Cushing

54

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

Figura 2. Representacin de eje hipotlamo.hipofisario-suprarrenal en las diversas formas del Sndrome de Cushing: A) Adenoma Hipofisario secretor de ACTH. B) Sndrome de ACTH ectpico. C) Produccin ectpica de CRH. D) Hipercortisolismo de origen suprarrenal E) Exgeno

PRUEBAS DE ESCRUTINIO Es la primera batera de pruebas que deben realizarse ante la sospecha de Sndrome de Cushing (Figura 3). Cortisol libre en orina de 24 horas La medida de la excrecin del cortisol en la orina durante 24 horas es el mtodo ms eficiente para demostrar la hipersecrecin de cortisol. Aunque en individuos sanos la excrecin urinaria repre-

senta una mnima parte del cortisol secretado, en pacientes con Sndrome de Cushing esta fraccin aumenta notablemente, sobre todo, cuando se sobrepasa la capacidad de unin de la globulina enlazante de glucocorticoides plasmtica (aproximadamente 690 nmol/L o 25 g/dL). La excrecin urinaria de cortisol por m2 de superficie corporal permanece constante a lo largo de la vida por lo que no es preciso utilizar valores de referencia especficos para la edad o en individuos obesos.

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

55

El intervalo de referencia de la excrecin de cortisol libre en orina durante 24 horas, cuando se mide mediante inmunoanlisis, previa extraccin del cortisol con un solvente orgnico, es de 55 275 nmol/da (20 - 100 g/da). Este intervalo es de 30 - 110 nmol/da (11 - 40 g/da) cuando se utilizan otros mtodos como cromatografa en fase lquida de alta resolucin o espectrometra de masas. Los problemas ms frecuentes observados en la determinacin de cortisol en orina son las debidas a errores en la recogida de orina de 24 horas. Es recomendable realizar la medicin de la excrecin en especmenes de orina recogidos, por separado, durante 3 das, que permite, adems, detectar las fluctuaciones ultradianas en la excrecin de cortisol que son caractersticos del Sndrome de Cushing. Hay que destacar, por otra parte, que esta medicin no tiene inters en pacientes con insuficiencia renal con filtrado glomerular inferior a 30 mL/min (0.5 mL/s) ya que dara resultados falsamente bajos. La prueba tiene una sensibilidad entre 95 y 100% y una especificidad del 98 %. Administracin de 1 mg de dexametasona La prueba de secrecin de cortisol tras la administracin de 1 mg de dexametasona se utiliza para valorar la integridad del eje hipotlamo-hipofisariosuprarrenal. Se basa en que los individuos sanos muestran tras la administracin de una dosis nocturna de 1 mg de dexametasona, que es un glucocorticiode sinttico 64 veces ms potente que el cortisol, una inhibicin mxima de la concentracin de cortisol a las 8 horas del da siguiente, mientras que en pacientes afectos de Sndrome de Cushing este efecto no se produce. La prueba se realiza en rgimen ambulatorio. Se administra 1 mg. de dexametasona por va oral (20 g/Kg de masa corporal en nios menores de 10 aos) a las 23 horas y se procede a la extraccin de sangre a las 8 horas de la maana del da siguiente para determinar la concentracin plasmtica de cortisol. Una concentracin de cortisol en suero inferior a 50 nmol/L (1,8 g/dL) puede excluir el diagnstico de Sndrome de Cushing. Tiene escasa influencia sobre este valor el mtodo de anlisis utilizado para la determinacin. La prueba presenta entre un 10 y un 15 % de falsos positivos que pueden ser debidos a: tratamiento con inductores enzimticos (fenitoina, fenobarbital, rifampicina), tomoxifeno, enfermedad aguda grave, alcoholismo, depresin mayor, etc. El tratamiento con estrgenos orales hay que suspenderlo 4 - 5 semanas para que la protena trans-

portadora de cortisol vuelva a valores normales. La proporcin de respuestas falsamente negativas es del 2 %. Se ha propuesto determinar la concentracin de dexametasona en la muestra de suero obtenida a las 8 de la maana para descartar los resultados falsos positivos debidos a metabolizacin acelerada de la dexametasona. Dicha concentracin, medida mediante inmunoanlisis debera superar 5.6 nmol/L para dar validez a la prueba. Asimismo hay que tener en cuenta que el alcoholismo produce una disminucin del metabolismo de la dexametasona. Cortisol en saliva Las concentraciones de cortisol en saliva se corresponden con las de cortisol no unido a protenas en la sangre, con independencia del flujo salivar, y son una alternativa vlida para estimar el cortisol biolgicamente activo. Es una prueba no cruenta que se puede realizar en el domicilio y la muestra es estable a temperatura ambiente. Si la toma de muestra se realiza a las 23 horas puede servir para distinguir a los pacientes con Sndrome de Cushing de los individuos sanos y es especialmente til en el Sndrome de Cushing cclico y en nios. Para poder cuantificar la saliva con los ensayos de cortisol en plasma hay que tener en cuenta dos puntos importantes: Dado que el cortisol en saliva representa solo el 5 % de todo el cortisol en plasma, es preciso multiplicar por 20 la sensibilidad del ensayo. La saliva tiene menor concentracin de protenas (que en general son enzimas y glicoprotenas). Solo estn presentes cantidades mnimas de protenas plasmticas y las protenas de unin con corticoesteroides estn ausentes. Para garantizar que los efectos de la matriz proteica son similares en la muestra y en los niveles estndar, se aade albmina de suero (sin cortisol) a cada muestra de saliva (como para los ensayos con muestras de orina extraida). De este modo, solo es necesario realizar pequeas modificaciones en la dosificacin de las muestras y niveles estndar para adaptar el mtodo de plasma a los ensayos sobre muestras de saliva. El rango de referencia es 3 - 10 nmol/L (0.11 - 0.36 g/dL). Esta prueba tiene una sensibilidad y especificidad entre el 95 y el 98 % y sustiruira a la extraccin de sangre para cuantificar el cortisol plasmtico a media noche. La muestra de saliva la puede recoger el propio paciente en su casa y conservarla a temperatura ambiente hasta llevarla al laboratorio.

56

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

PRUEBAS DE CONFIRMACIN Se utilizan para confirmar el diagnstico de Sndrome de Cushing. Administracin de dosis bajas de dexametasona La prueba de cortisol tras la administracin de 0.5 mg/6 horas de dexametasona por va oral durante dos das se basa en el mismo principio que la prueba anterior. No obstante, la administracin de dosis mltiples hace que el porcentaje de falsos positivos sea menor (en especial en aquellos casos debidos a la metabolizacin acelerada de la dexametasona). Esta prueba permite, en la mayora de los casos, diferenciar a los pacientes sin Sndrome de Cushing de aquellas personas que presentan hipersortisolismo debido a otras causas. Con el paciente en rgimen ambulatorio o de hospitalizacin se administra por va oral 0.5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 2 das (10 g/Kg de masa corporal en nios menores de 10 aos). La respuesta puede valorarse midiendo la concentracin de cortisol en plasma o de la de cortisol libre en orina. Si se valora la concentracin de cortisol en suero se tomar una muestra inmediatamente antes de comenzar la prueba (a las 8 horas) y otra entre las 8 y las 9 horas del tercer da (6 horas despus de la ltima dosis). Para la valoracin en la orina se requieren dos especmenes de 24 horas, el primero recogido el da anterior al inicio de la prueba y el segundo durante el segundo da de la administracin de dexametasona. Tras la administracin de dexametasona, el hallazgo de concentraciones de cortisol plasmtico superiores a 50 nmol/L (1.8 g/dL) o de cortisol libre en orina superiores a 100 nmol/da (36 g/da) son muy sugestivos de Sndrome de Cushing. Esta prueba presenta una sensibilidad diagnstica del 95 % si se miden las concentraciones de cortisol en orina y del 98 % si se miden en plasma y, a pesar de que es ms especfica (97 100 %) que la administracin de una dosis nica, pueden haber respuestas falsamente positivas en casos de hipercortisolismo por depresin mayor, alcoholismo o enfermedad aguda recurrente. Determinacin nica de cortisol a las 24 horas Una caracterstica precoz del sndrome de Cushing es la prdida del ritmo circadiano de las concentraciones de ACTH y cortisol (concentraciones mximas entre las 8 y las 9 horas y mnimas por la noche entre las 24 y las 4 horas) por lo que, en estos pacientes, tiene gran inters la determinacin de la concentracin en plasma de cortisol en especmenes tomados a las 24 horas. Esta prueba debe realizarse en el paciente hospi-

talizado, en el segundo da despus del ingreso, la extraccin debe realizarse antes de dos minutos despus de ser despertado y sin que se le haya advertido de que se le va a realizar la venopuncin. Concentraciones de cortisol superiores a 50 nmol/L (1.8 g/dL) tienen una sensibilidad diagnstica muy prxima al 100 % para el diagnstico del Sndrome de Cushing. No obstante, en la prctica presenta muchas dificultades para su realizacin, sobre todo ambulatoriamente. Adems hay que recalcar que algunos estudios sealan que hasta un 3.4 % de los enfermos pueden presentar por la noche, a las 24 horas, concentraciones de cortisol que se solapan con las halladas en individuos normales, aumentando la proporcin de falsos negativos al 17 % si se valora el ritmo en especmenes extrados a las 18 horas, como se ha descrito en alguna ocasin. Asimismo, se han observado falsos positivos en pacientes afectos de enfermedades crnicas, depresin y en tratamientos con estrgenos. La prueba no es valorable en nios de menos de un ao porque an no han desarrollado el ritmo circadiano. PRUEBAS PARA EL DIAGNSTICO ETIOLGICO Una vez que se ha establecido el diagnstico de Sndrome de Cushing, el siguiente paso es establecer la causa, que deber realizar en centros de referencia, ya que se basar en pruebas bioqumicas y mtodos de imagen especiales (Figura 4). Concentracin de corticotropina en plasma El intervalo de referencia de la concentracin de ACTH en plasma, entre las 8 y las 10 horas, es de 2.2 a 13.2 pmol/L (10 a 60 pg/mL). La sangre ha de extraerse en material de plstico o vidrio siliconado, utilizando edetato sdico como anticoagulante. Los tubos se mantendrn en hielo y se transportarn rpidamente al laboratorio donde se han de centrifugar a 4C; el plasma obtenido se congelar a -20C hasta su procesamiento. La medida de la concentracin de ACTH en plasma, en condiciones basales, es til para clasificar a los pacientes con Sndrome de Cushing en dos grupos: 1. Dependientes de ACTH con concentraciones de ACTH persistentemente superiores a 3.3 pmol/L (15 pg/mL) 2. Independiente de ACTH con concentraciones persistentemente inferiores a 1.1 pmol/l (5 pg/mL) Valores entre los dos lmites necesitan una interpretacin cautelosa ya que aunque la secrecin

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

57

ectpica de ACTH suele presentar valores mucho ms elevados que la Enfermedad de Cushing hay casos en los que pueden presentar niveles de ACTH intermedios. Administracin de 8mg/da de dexametasona por va oral La prueba de la secrecin de cortisol tras la administracin de 8 mg/da de dexametasona por va oral permite diferenciar a los pacientes con Sndrome de Cushing segn la resistencia, absoluta o relativa, que presentan a la capacidad de inhibicin que sobre la secrecin de ACTH, y por mecanismos de retroalimentacin negativa, se produce tras la administracin de dosis altas de dexametasona. En un grupo en el que se incluyen los tumores adrenales y los sndromes de secrecin ectpica de ACTH o de corticoliberina, se observa una resistencia absoluta, mientras que en otro grupo, pacientes con Enfermedad de Cushing, se produce una resistencia solo parcial. La prueba se puede realizar de dos maneras: Procedimiento normalizado. En adultos y nios mayores de 10 aos, se administran por va oral 2 mg. de dexametasona cada 6 horas durante dos das consecutivos. La respuesta puede medirse mediante la concentracin de cortisol libre urinario o mediante la concentracin de cortisol en sangre. Para la medicin en orina se requieren dos especmenes de 24 horas, uno recogido el da anterior al inicio de la prueba y el otro el segundo da de la administracin de dexametasona. Si se valora el cortisol en plasma, se tomar un espcimen de sangre inmediatamente antes de iniciar la prueba (a las 8 horas) y otro entre las 8 y las 9 horas del tercer da (6 horas despus de la ltima dosis). Procedimiento con dosis nica. Tras la toma de un espcimen de sangre a las 8 horas para la determinacin basal, se administran 8 mg de dexametasona por va oral a las 23 horas y se extrae sangre a las 8 horas del da siguiente para la determinacin de cortisol. Una disminucin de la concentracin de cortisol libre en orina de 24 horas, superior al 90 % respecto al valor basal, ofrece una especificidad del 100 % y una sensibilidad del 70 % para la enfermedad de Cushing. Con respecto a la concentracin plasmtica de cortisol se observa una disminucin de ms del 50 %, respecto al valor basal en el 78 % de los pacientes con Enfermedad de Cushing. En el Sndrome de Cushing de origen suprarrenal y en la mayor parte de los de origen ectpico no se observa disminucin de la concentracin de cortisol tras la administracin de dosis altas de dexametasona.

Existen respuestas falsamente positivas en pacientes que presentan sndromes de produccin ectpica de ACTH. Prueba de cortiloliberina La prueba de secrecin de cortisol tras la administracin de 100 mg de corticoliberina (CRH) valora la capacidad de respuesta hipofisaria ante el estmulo con CRH sinttico. Los tumores hipofisarios secretores de ACTH (enfermedad de Cushing) suelen tener receptores para CRH y, por tanto, se estimulan bajo la accin de esta hormona. Por el contrario, no se observa respuesta en las otras causas de Sndrome de Cushing. Es una prueba cara que debera reservarse para aquellos casos en los que los resultados de otras pruebas de localizacin no hayan sido concluyentes. Para la realizacin de la prueba, se administran por va endovenosa 100 g de CRH y se extrae sangre para la determinacin de ACTH y cortisol a los 0, 15, 30, 45, 60 y 90 minutos. Un incremento de la concentracin plasmtica de ACTH a los 15 y 30 minutos superior al 35 %, respecto a la basal, muestra una sensibilidad diagnstica del 91 % y una especificidad cercana al 100 % en la enfermedad de Cushing. Asimismo, un aumento del 20 % sobre el valor basal de la concentracin de cortisol a los 30 y 45 minutos ofrece una sensibilidad del 91 % y una especificidad del 88 %. Hay respuestas falsamente positivas en pacientes con secrecin ectpica de ACTH o tumores suprarrenales en los que el eje hipotlamo-hipofisario no est completamente inhibido. Hay que tener en cuenta tambin que algunos pacientes con Enfermedad de Cushing no responden a la estimulacin slo con CRH pero s lo hacen al estmulo combinado de corticoliberina y arginina vasopresina. Esta prueba debera realizarse antes que la prueba de inhibicin con dexametasona a dosis elevadas ya que la administracin de este frmaco, en algunos pacientes, puede suprimir la secrecin de ACTH durante bastante tiempo. Se ha descrito tambin una prueba combinada de frenacin con dexametasona (0.5g/6h/2das) seguida de estimulacin con CRH para el diagnstico diferencial entre enfermedad de Cushing y pseudo-Cushing. En individuos sanos o afectos de pseudo-Cushing (depresin o alcoholismo) la concentracin de cortisol no aumenta por encima de los 39 nmol/L (1.4 g/dL) tras la administracin de CRH, mientras que se sobrepasa este valor en los pacientes con enfermedad de Cushing. Cateterizacin de los senos petrosos La medicin de la concentracin de ACTH, en especmenes obtenidos simultneamente por cate-

58

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

terizacin bilateral de los senos petrosos inferiores y en vena perifrica, permite estudiar la presencia de un gradiente de concentracin entre ambos y as determinar el origen hipofisario o ectpico de la secrecin de ACTH. Se consigue una mayor eficiencia diagnstica realizando la prueba bajo estimulacin con corticoliberina. Para llevar cabo esta prueba se introducen dos catteres en las venas femorales y se conducen hasta los senos petrosos inferiores que se encuentran en la proximidad de la hipfisis. Se administran por va endovenosa 100 g de CRH y se extrae sangre para la determinacin de ACTH a los 0, 2, 5 y 10 minutos. El hallazgo de un cociente central/perifrico de ACTH superior a 2 en muestras basales y superior a 3 en muestras obtenidas tras estmulo con CRH confirman el diagnstico de enfermedad de Cushing, ya que con la produccin ectpica la ACTH hipofisaria se suprimira.

Receptores hormonales adrenales En algunos pacientes afectos del Sndrome de Cushing con hiperplasia nodular se ha demostrado que el exceso de produccin de cortisol se debe a una expresin anmala de recepetores hormonales. Se han descrito casos para los receptores del pptido gstrico inhibitorio (GIP), vasopresina, agonistas -adrenrgicos, interleuquina-1, hormona luteneizante, gonadotrofina corinica, etc. Aunque la prevalencia de este tipo de patologa no est todava determinada, puede ser til para el diagnstico de estos pacientes usar protocolos de estudio para detectar la expresin anormal de receptores hormonales adrenales. CONCLUSIONES El diagnstico y manejo del Sndrome de Cushing sigue siendo un gran desafo. Nuestro conocimiento de la patognesis ha avanzado, pero las causas muy raras del Sndrome de Cushing todava deben ser aclaradas.

Figura 3. Estrategia para el diagnstico del Sndrome de Cushing

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

59

Figura 4. Estrategia para el diagnstico diferencial del Sndrome de Cushing

60

N. Lpez. Sndrome de Cushing: Diagnstico Bioqumico

BIBLIOGRAFA Giraldi FP, Ambrogio AG, De Martin M, Fatti LM, Scacchi M, Cavagnini F. Specificity Of First-Line Tests For The Diagnosis Of Cushings Syndrome. Assessment In A Large Series. J Clin Endocrin Metab. 2007; 92: 4123-29. Isidori AM, Kaltsas GA, Mohammed S, Morris DG, Jenkins P, Chew SL, Monson JP, G. Besser M, Grossman AB. Discriminatory Value of the Low-Dose Dexamethasone Suppression Test in Establishing the Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushings Syndrome. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism 88(11):52995306 Kidambi S, Raff H, Findling JW. Limitations of nocturnal salivary cortisol and urine free cortisol in the diagnosis of mild Cushings syndrome. European Journal of Endocrinology 2007; 157: 725731 Makras P, Toloumis G, Papadogias D, Kaltsas GA, Besser M. The diagnosis and differential diagnosis of endogenous Cushings sndrome. Hormones 2006; 5(4):231-250 Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, Nieman LK. Cushings sndrome. The Lancet 2006; 9522(367): 1605. Nieman LK, Biller BMK, Finding JW, NewellPrice J, Savage MO, Stewart PM, Montori VM. The Diagnosis of Cushings Syndrome: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J. Clin. Endocrnol. Metab 2008; 93 (5): 1526-40. Nieman LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushings syndrome. The American Journal of Medicine 2005; 118: 1340-1346 Putignano P, Toja P, Dubini A, Giraldi FP, Corsello SM, Cavagnini F. Midnight Salivary Cortisol Versus Urinary Free and Midnight Serum Cortisol as Screening Tests for Cushings Syndrome. J Clin Endocrinol Metab, September 2003; 88(9):4153 4157 Rossi R, Tauchmanova L, Luciano A, Di Martino M, Battista C, Del Viscovo L,Nuzzo V, Lombardi G. Subclinical Cushings Syndrome in Patients with Adrenal Incidentaloma: Clinical and Biochemical Features. JCE & M 2000; 4 (85) Stratakis CA, Boikos SA. Genetics of adrenal tumors associated with Cushings syndrome: a new classification for bilateral adrenocortical hyperplasias. nature clinical practice ENDOCRINOLOGY & METABOLISM. 2007; 11(3): 748 Viardot A, HubeR P, Puder JJ, Zulewski H, Keller U, Mller B. Reproducibility of Nighttime Salivary Cortisol and Its Use in the Diagnosis of Hypercortisolism Compared with Urinary Free Cortisol and Overnight Dexamethasone Suppression Test. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(10): 57305736

EDUCACIN CONTINUADA EN EL LABORATORIO CLNICO COMIT DE EDUCACIN M.C. Vill (presidenta), D. Balsells, M. Gass, J.A. Lillo, A. Merino, A. Moreno, M. Rodrguez ISSN 1887-6463 Abril 2009