5° adicion Traducida de la 54 edicién en inglés Fisiopatologia médica: introducci6n a la medicina clinica Stephen J. McPhee William F. Ganong & Manual ModernaQUINTA EDICION EN ESPAKIOL ‘TRADUGIDA DE LA QUINTA EDICION EN INGLES Fisiopatologia médica: una introduccion a la medicina clinica Stephen J. McPhee, MD Professor of Medicine Division of General Internal Medicine Department of Medicine University of California, San Francisco William F, Ganong, MD Jack and DeLoris Lange Professor of Physiology Emeritus University of California, San Francisco “Traduccién puesta al dia segiin la Sa. edicién en inglés por: ‘Ana Maria Giron Rojas Revisién técnica por: Dr. Guillermo Carvajal Garcia Médico Cirujano, UNAM ‘Medico Familiar, IMSS/UNAM_ Editor responsable: Dr. Martin Martinez Moreno Eoitoral €1 Manual Magera | GD Manual Moderno* sutra mon cece am rHNes intoresa su opin, comuniquese con nesotos: aig El ava Modine SA do CV, 4 Sonera nm. 206 (wessiess11-82 (62.55)5266:1-00 to anusimodema care Talo original de la obra: Pathophysiology of Disease: An Introduction to Clinical Medicine, Fifth Edition Copyright © 2006 by The McGraw-Hill Companies, nc. Previous editions copynght © 2003 by The McGraw-Hill Companies, Inc, and copyright © 1997, 1995 by Appleton & Lange ISBN 0-07-144159-X Fisiopatologia médics D.R.'© 2007 por ISBN 970-725-245. una introducci6n a la medicina clinica, Sa, ediciéa torial El Manual Moderna, S.A. de CV, Miembro de la Camara Nacional de Ia Industria Editorial Mexicana, Reg. adm. 39 ‘Todos los derechos reservades. Ninguna parte de cesta publicacion puede ser reproducida, almacenads fen sistems alguno de tasjetas perforadas o transmitida por otro medio —electrOnico, mecanico,fotocapiador, ‘egistrador, etcétera— sin permiso previo por escrito dela Editorial All rights reserved. No part of this publication may be reproduced, stored in a retrieval system, ‘or transmitted in any form ot by any means, ‘des comunes y complejas, y trasto¢nes como cardlopatias, hipertension, disbeles y cbesidad) Tipo de translocacién en el cual dos cromosomas acrocéntricos se funden en si ean un eantiemero funcional. Un portader da tanslocacién roberisoniana con 45 cromasomas tans una cantidad normal de material eromosémic y se dice que es euploide. ‘Situacién anormal en la que hay Wes copia, en lugar d8 dos, por c2da ealula de un segmento cromo- ‘somico 0 dun cromosoma Explcacién de una alta recuencla inesperada de una mulaclén haredada de manera recesiva en una poblacién particular. Se propone que durante la evoluciin recente los portadares (es deci, los hetero- cigotas) han tenido mas oportunidad que las personas hamocigotas no mutantes> ro ractras| selsinfencla, lgeramente cona Figura 2-1. Penetranca y oxpresivcee ani osteogenesis imaertoct tino En este drgl ganbalgice esquertico del padecimisto aes mio recesivo ¢e la osteogenesis mpericta tip I cast acs los potsonasafectadaefanen caracteseeslenotipcas Gferemos, os cles ‘arian en ntansiad fexpresidac vara (Come se demussia la osteogsnesis mperlectatpo les compelemente panera. Ya ietecas 'ss personas que ranamen la mutacin est fenatincaranteafectadas en algsngiado, Sin embargo, 8 cortidere qu a seta Corts {nla persona setsiada con la fecha 2s una variant rota adecimcento poss considerarse como no penetra en lena ps na, Por fanto,en este elena los jokes sobre la penettarcis ol no penevanse depen de los enteres pars Considerar una estalure nora & Si bien es posible observar un gen mutado en mu- chas personas, sus fenotipas pueden incluso ser diferen- tes. Por ejemplo, las escleroticas azules v la estature baja pueden ser las tinicas manifestaciones de la osteagenesis imperfecta tipo T en una persona en particular, en tanto que un hermano con una mutacién idéntica puede estar confinado a una silla de rwedes como resultado de frac~ ruras y deformidades multiples, La rautacion es pene- trante en ambos indivicues, pero el efecto varia, en un fendmeno conocido como expresién variable, Tanto ls penetrancie disminuida como la expresividad variable se presentan en sujetas interrelacionados que portan exac- tamente el mismo alelo mutado; por tanto, las diferen- cias fenotipicas enize estas personas deben tener su ‘origen en los efectos de otros genes “modificadores", de las interacciones ambientales o del cass. MECANISMOS DE MUTACION Y PATRONES DE HERENCIA Las mutaciones pueden caracterizarse por su naturaleza molecular -pérdida, insercion o sustitucion de nucleoti= doo por sus efectos en el producto génico, es deci, sin efecto (neutral): pérdida completa de la funcién (mute- ion amorfics); perdida parcial de la funcion {rmutacion hipomérfica), ganancia de la funcidn (mutaciéa hi permérfica), © adquisicién de una nucva propiedad (mutacién neomérfica). Los genetistas que estudian ‘organismos experimentales casi siempre utilizan dele- ciones especifcas para asegurar que un alelo mutado produzca una pérdida de funcion, pero los genetistas hue manos se apoyan en estudios bioguimices 0 de eultivos celvlares. Bs probable que las muraciones amérficas ¢ hi pomerficas sean el tipo de mutacidn mis frecuente en la enfermedad genésica humana, toda ver que existen mu: chos vias para interfere con la funcion de una proteina En el caso de los genes autosomicos, I diferon fundamental entre Je herencia dominante y la recesiva consiste en que con Ia primera la enfermedad 0 19580 bajo medicion se hace evidente cuando hay tins copia del slelo muutado y una del slelo normal; en Is herencia recesiva, para que se hagan evidentes el estado 0 3590 patoldgico deben presentarse dos copias del alelo muta- do, No obstante, para los genes que se encuentran en el ‘romosoma X, a situaciéa es ligeramente diferente, por- ‘que las mujeres tienen dos cromosomas X y los varoncs slo uno. La herencta dominanteligada al cromesome X ‘ecurre cuando una copia del gen mutada causa el feno- tipo de la enfermedad (en varones y mujeres) la hecen= sia recesiva ligada al cromesoms X ocue cuando las dos copias de un gen mutante causa el fenotipo de la enfermeclad (en mujeres). Sin embsego, vague la mayor parte de las mutaciones son améxfcas o hipomérficas,en los varones una copia del aelo mutante ligado a X no esta “equilibsada” con un alelo no mutante, como podria se oo en ec por tno en eenca rece sivaligada al cromosoma X, una copia de allo mutant: es Suftciente para producir el fenoripo de la enfermedad en varones, una situacion conacida como hemicigosided Herencia recesiva y mutaciones con pérdida de tuncién al como se mencion6 antes, la mayor parte de ba: taciones recesivas se deben a una pérdids de funcsie de producto génico, lo cual puede darse mediante devere= | por muiples mutacones de | cones nueves do a susceplnicad as etc de funlen en una turnores moldeuia de seFalanianto Distroa muserar de | bebidad y dogeneracion Recesiva asociada @X: origina: |» 1:9 000 varones; cerca de 23%, Duchenne | muscuteres 2 por milieies mutaciones do | son mutsccnes nuevas rcs de nein en una pro | teins muscular Osteogénessimperecta, | Aumeajo dele susceptbitiad ala Fenatipica y gendicamenie |= rio000 fractures, ragica dol ejdo.— (noterapenea onlunive, esleeticas azules _ Fenicetonuria Petraso mental yretardo det | utostmica recesiva; causada | ~ 110 000 ——_1L_____]| Por maples mutacionss 30 étcda oe tucson 6 la fenalanin he — }cm sh aseesob sn Enfermedades genéticas * 9 Sin embargo, en gran parte de los trastornos heredados de manera dominante, pocas veces se observan personas mutantes homocisotes. Por ejemplo, Ia herencia de la acondroplasia la causa genética mas comin de le statue Fe muy corta, por lo general se describe como autosémi- ca dominante; no obstante, los raros matrimonios entre dos personas afectadas tienen una probabilidad de 25% de prodacir descendencia con dos copias del gen mutan- te. Esto produce acondroplasia homocigota, un trastorno muy grave y por lo general mortal en el periodo perina- tal, de esta manera, la acondroplasia demuestra herencia semidominante, La enfermedad de Huntington (ene tmedad neural con herencia dominante), es el Gnico tras: tomo Inumano conocido en el cual el fenotipo mutante hhomecigoto es idéntico al fenotipo mutante hetero goto (algunas veces mencionsdo como un “dominente verdadero”) Mutaciones dominantes negativas En las enfermedades genéticas humanas que afectan proteinas que forran comiplejos eligoméricos 0 polimé= ricos es comin una clase especial de mecanismo fsiopa- tologico conocido como dominante negative, En estos trastornos el alelo mutante origina une proteina estruc. Eeralmente snoamal gu interfere con la faneign cel alelo normal. Debe hacerse notar que cuslquier Jesiéa molecular, (es devi delecisn sin seni, sentido equiva ‘00 procesamiento), puede producir un alelo con pérdi dade funcidn, sin erabargo, soo ls lesiones moleculares ‘que dan lugar a un producto proteinico (p.¢).. mutacior res de procesamiento, de sentido aquivace 0 sin senti- do}, pueden causar wn alelo negative dominance. La osteogenesis imperfecta tipo I, descrita despues, es un cjemplo ce una mutacién negativa daminaace Mientras que los términos “dominante”y 'ecesivo" se utilizan ocasionalmente para deseribir_ mutaciones especifcas, una alteracén de la secuencia del DNA no puede en si misma, hablando on téeminos estictes, ser dominante o recesiva. En realidad, los terminos s@ tpl- can apropiadamente al efecto de una rautacién sobre un rasgo particular, en consecuencla, cuando Una mutacion particular se caracteriza como "recesia se sefiere al efee- to de esta mutation Sobre el rasgo en estudio. PREVALENCIA DE LA ENFERMEDAD GENETICA, EI genoma humano contiene alrededor de 30 000 ge- nes; sin embargo, solo e han reconocido como causantes de enfermedad humana slrededor de 5.000 modificacio- anes de gen inice. Al considerar las posibles explicaciones de esta disparidad, se cree que las mutaciones de muchos genes tinicos son mortales en etapas inicales del desarro- lio y, por tanto, no se manifiestan elinicamente; por otra parte, las mutaciones en otros genes no producen san fe notipo que se reconozca con faciidad, En la poblacion general, la frecuencia para el conjunto de enermedades auibuibles a defectos en genes vnicas (es decie trestor- ros mendelianos) es de alrededor de 1'%. Sin embargo, ya ‘que muchas enfermedades genéticas son heredades de manera recesiva y debido a que Ia tasa de nuevas utar Enfermedades genéticas © 13 DO poet SS poet == No mutante ‘Cadenas de prosoldgeno Ottipo 78% da colégano normal oo Hetertomatos oneambacos parcaimente Moléulas de colagena Figura 2-3. Patogsnesis molecter ce la osteogenesis imperfecta (0) tpos ly Il, Per regular. el gen COLIAT produce dos veces més cas ‘eas proc: que el gen COL1A2: po ent, en las eehlae no mulanies, a ooparcié Ge eadenas pou’ prone es de 2 1. oval etrapon Se aa proporcion de cadanas v1 02 onlae molecules infec de oolagena.£ ia steogentslstrpecer "2 mutacon (X) 60 una do los alos () del COLIAT causa dettencia pare oroduc cedenes oroat-y aslo cismiruye a 80% ln carica otal Ge cacenae grec. oaks Gn ge 50% en a produccién do fas molecules inecizs de colagora ipo. extoso de cadsnat proud sm onsarblay, memes Gus se Segre {dan en el interior do la celui. En Ia exiaagénass mperlecta tye ‘estructural que rnpide a lermactir dela ile heer y la secrecin Ce tienen ia casere muteme, (Adapiads de Thompson MW ea Genotiss mente la formacién dle la tiple lice, y algunas modifi- caciones poco frecuentes en las extensiones cel helica <ée no triple, en las terminales amine y carbowilo de las cadenas prow Principios genéticos Como se deseribié antes, la mayor parte de los casos de ostoogénesis imperfecta tipo I son causados por muta- ciones parciales 0 completas de perdida de funcion en COLIAL. No obstante, en cerca de 33% de los indivi- duos afectedas, la enfermeded es ceusada por una nueva mutacin; ademés hay muchas formas en las cuales 12s alteraciones en la secuencia del DNA pueden reducir la fexpresion énice. En consecuencia, existe un arplio rango de alelos mutantes (es decir, heterogeneidad aléli- 2), [a cual representa un reto para el desarrollo de les prichas de diagnéstico molecular. En una familia donde 4¢ sabe que ocucten manifestaciones clinicas de osteogé- resis imperfecta tipo I y que se someten a una investiga ion con pruebas diegndsticas para fines de planifieacion Feproductiva, en la mayor parte de fos casos es posible sutlizar anilisis de vinculacién en el locus COLIAI. En este enfoque es posible diferenciar los cromosoinas por- tadores de los alelos COLTAT mutante y'no mutante mediante polimorfismos del DNA estrechamente vineu- tcc en uno do los ales det COLIAT produes una motiicacon ‘oléeuas ce colageno parcalmente oncarblodas, mee ave oor ‘n Medion, Sth 66, Saurde's, 1091 ) lados, incluso si se destonove el defecto molecular cau- sante, Una vez que esta informacién se establece para uns familia se puede predecir la herencia det alelo eu tante en los embarazos subsecaentes Para los tipos ITI y IV de osteogenesis imperfecta, las mutaciones pueden ocurrir en COLIA! 0 COLIA2 (es deci hetrogeneidad de Focus, ven esta situacién el anilisis de vincolaci6n es mas diffe, porque no se puede asegurar cual es el locus anormal En los tipos Ty TV la pregunta mas importante tiene que ver con Is historia natural del padesimiento. Por ejempla la decision de tener hijos en las familias con ricsgo de osteogenesis imperfecta esté influenciads, en {ran parte, por la probabilidad relativa de procreat un in- fante que nunca caminaré y necesitard miltioles opera- ciones ortopédicas, en comparacion con un inlante cuyos problemas principales serén algunas frees de esos largos y mayor riesgo de péndida audivwa sens ral y conductual mixta en la nitiez ¥ le etapa ed Como se mencioné antes diferertes genes y alelos mus tantes, asi como otros genes medificadores del fenotipo de la osteogenesis imperfecta pueden conzrbuir en la he- terogencidad fenotipica. Cuando es mas operativa la heterogeneidad alélica que i del lecis, como en la osteo ‘éncsis imperfecta tipo 1, la comparacion interfamniliar on Ja intrafareiliar permite al médico valorer la contri«14 # Fisiopatologia médica: una introduccién a la medicina clinica (Capitulo 2) O ae O Zo ow Figura 2-4, Mosaicisme gonadal onl asteogénesisimpertecla (Ol) Spo It En esta geneatogia Kee, el padre fenotincamerta normed {Sehalado con una fecha ha ten dos hjos de pares oerentas {ada una de alas aectada por osteogenesis repertects to i auto: Ssomica'domnante E anaiss del padre demosto que algunos oe Sus eepormatczowios pertaban una mutacon on COLA, b que is dea quo ls expteacion ce ests nosua!goneaiogin ee en un mos ‘ena dea linea germina. (Raaptacs de Cohn OH ea. Recurence Detna osteogenesis rmperecn dus to parental masaKisr fo" «do ‘inant muteton ina burn ipe I eolagen gene [COLIAN). Am J um ‘Genet 1990:48:581. Reproductda son aioricnciin cle The Univers of Cheago Press) bucién relativa de los diferentes alelos mutantes 2 Ia heterogeneidad fenotipica, En la mayor parte de les en- fermedacles genénicas (incluyendo li osteogenesis im- perfecta tipo J), a variabilided intrafamiliar es menor ‘que fa intesfamiliae En la osteogénesis imperfecte tipo Illa copia dnica dde un alelo mutante prostuce el fenotipo anormal y, por tonto, fiene un mecanismo dominante de accién. $i bien el fenotipo del tipo IT en sf enismo mumca se heredo,exis- ten situaciones raras en las cuales une persone fenotipi~ camente normal dara lugar a un alelo COLIAT mutante fenire sus céluas germinales, masculinas 0 femeninas. Las personas con el denominade mossicismo gonadal pue- den tener descendientes con osteogenesis imperfecta tipo Il (figura 2-4), un patron de segregacion capaz, de ‘confundise con Is herencia recesiva. De hecho, muchas otras mutaciones entre las cuales se incluye la distrofia ‘muscular de Duchenne, con la herencia ligada el cromosoma X y la newrofibromatosis tipo 1 que ¢s eutosémica domi- fnante, a veces también psesentan patrones poco babituey Jes de herencia explicados por el mosaicismo gonadal ' Ww AUTOEVALUACION 4. ,Cudinde y cémo so prosonta la osteogenesis impor fecta tipo i? ,Cudles de estas parsons fallecen? 5. ;Cudles son los dos tallazoes radiograicos clésicos {6 Ia osteogénasis imperiecta tipo II? 68. Explicar como la descomposiciéa mediaca sin sentido ayuda a protager a los individuos eectados por una ‘enfermedad genética ee FENILCETONURIA La fenileetonuria presenta uno de los ejemplos mas dra- maticos de la forma en que las relaciones entre genotipo 1 feaotipo pueden depender de variables ambientales. La fenilcetonuria se reconocié, primeramente como causa hereditaria de retraso mental en 1934, v en el decento de 1950-59 se iniciaron los intents sisteméticos para tra- tar este enfermedad. El término “fenileetonuria" deaota aumento en las concentraciones de feniipiruvato y feni- lacetato en orina, lo cual ocurce cuando las concentra- siones de fenilalanina einculante, que en condiciones normales se encuentran entre 0.06 y 0.1 mmol/L, sein crementan por arriba de 1.2 mmol/L. Asie) defecto pri mario en la fenilcetonuria es Ja hiperfenilalaninemia, la ‘cual en si misma tiene causas genéticas diferentes. La fisiopatologia de la fenilcetonuria ilustre varios principias importantes en la genética humana, La hiper= fenialaninemia cn si misma es causada por acumulacién de sustrato, Jo cual ocurre cuando un metabolito imeer- medio normal no se elimina en forma apropiads y sus concenteaciones se aumentan a niveles toxicos. Como se describe mas adelante la causa més comiin de hiperfeni- isleninemia es la deficiencia de la enzima ferilalanina hi- droxilasa fa cual cataliza fa conversion de fenilalanins a tirosina, Los individuos con mutaciones en la fenilalani- na hidroxilasa por lo general no sufren carencia de tiro- sina, ya que este aminoacido puede suministrarse al ‘cuerpo por mecanismos que son independientes dela fe nilelanina hidrosilasa. Sin embargo, en otras formas de feniloetonuria, curren manifestaciones adicionsles de en- fermedad por la deficiencia de productos terminates, io cual ocurre cuando los productos finales de una enzima particular son necesarios para un proceso Fisilégico fun= damental ‘Un andlisis de la fenilcetonuria tambien ayuda a jlus- trar las bases para los prograrnas de deteccién basados en Ja poblacion para enfermedades genéticas (y sus aplica- cones} Cada aio se somete a mas de 10 (400 000 de re~ fen nacides a pruebas para fenlcetonurio, y hoy dia el ‘ebjetivo del eatamienta ha camiado en varios aspectos. En primer lugar, el tratamicnto “cxitoso" de la fenilceto- nuria mediante resticciones dieteticas de enilalanina en eneral se acompaia de defectos neuropsiguidtricos su- tiles que se han reconocido sAlo en el ultimo decenio. Asi, las investigaciones actuales se dirigen 2 tratamientos aleernativos, como genoterapia somatica, asi como a fee tores sociales y psicosociales que afectan el cumplimien- to con el tratamiento dietético, En segundo lugar, une generacion de mujeres tatadas por fenilcetonunia ahors estin embarazadas, y se ha identificado el fendmeno de fenilcetonuria materna, en cuyo caso la exposicién i ‘utero a la hiperfenilalaninemia matema ocasiona anoma~ Iias congenitas sin importar el genotipo fetal. El nimero de embarazos en riesgo se he elevado en proporcion al éxito del tratamiento de ia Fenilcetonuria, y representa tun reto futuro para Jos médicos de asistencia publica, medicos clincos y generistas Manifestaciones clinicas La frecuencia ce hiperfenilalaninemia varia en las diferen- tes poblaciones. En airoamericanos es de casi 150 000, y cen judios yemenitas es cercana a 1-5 000; en la mayorpre de la poblacion del norte de Europe es cercana 116 00, Bl retardo en el execimiento posnaval, el rete 0 ricntal de moderado a grave, convuisiones recurentes, hupopigmentacin y exantemas eccematosos constitu. ‘yen las principales caracteristicas fenotipicas de la fenil= on na no tratada, Sin embargo, con el advenimiento ce jos programas de deteccién ampliaen busca de hiper- fenilalaninemia en recién nacidos, fas principales mani= festacienes fenotipicas de fenileetonuria ocurrea hoy dia ‘cuando el tratamiento es parcial o cuando se termina ch forms prematura durante etapas tarige de la infancia 0 adolescencia. En tales casos hay una disminuciin muy leve pero significativa en el coeficiente intelectual (CI), tm grupo de defectos perceptuales o de desemperio e5- ppecificos, y aumento en la frecuencia de problemas con= uctuales y de aprendizaje, La deteccién de feniicetonuria en recién nacidos se realiza con pequefas cantidades de sangre seca obtenida tie 24 4 72 h despues del nacimiento. En los esvadiosini- ciales de deteccion existe una freciencia cercana a 1% de pruchas positvas indeterminadas,v entonces se rea Iizan mediciones cuantitativas de lenilalonina en plasma antes de lis os semanas de edad, En recien nacides so. metidos a una segunda ronda de pruebas, el diagntstico de fenikcetonuria se confirma en casi I'S, proporcionando sana frecuencia calevlada de feniicecomuria de 1:10 000, aunque hay grendes variaciones gcogrificas y étnicas (séase antes). La tasa de recién nacidos con resultados falsos negativos para fenilcetomuna en les programas de deteccion es de casi 1:70; por desgracia, estos casos no suelen detectarse hasta que ocurien reterdos en el des- arzolloy convulsiones durante la lactancia y ctapas tem panas de la infancia. que indican valoracién sistemitica para errores innatos del metabolismo. Los lactantes en quienes se confirm el disgnéstico de fenilcetonuria, por lo general reciben regimenes alimen- tarios en los cuales se combina una formula semisintética con bajo contenido en fenilalanina con la zlimentacion regular al sero matemo. Este tratamiento se ajusta en forma empirica para mantener las concentraciones plas- méticas de fenilalanina en | mmol/L, © por debajo de festa cantidad, la cval es aun varias veces superior @ 16 normal, aunque se han observado concentraciones six ‘nilaces en la denorinade hiperfenilalaninemia benigna (vase adelante), un diagnéstico bioguimico que no se asocia con fenilcetanuria y no tiene eonsecuencias clini= cas La fenifalanina es un aminoicido esencial, ¢ incluso los indlividuos con fenilcetonuria deben consumir pe quedas cantidades para evitar la desnutricién proteitica yl estado catabolico. La mayoria de los miaos requieren de 25 a 50 mofke/dia de Fenilalanina, estos requerimien- tos se satisfacen al combinar alimentos natucales con productos comerciales diseitados para el tratamiento de 'a fenileetonuria, Cuando se puso en marche por prime ¥ vex un programa de tratamiento dietético se esperaba que el riesgo de dato neurol6gico par la hiperfenlalani= Hemi dl ecto fuera iitado gue al wat miento lo detuviera después de la infancie. Sin embargo, ahora parece que incluso la hiperfenlalaninemsa moc ada (> 1,2 mmol/L) en adultos se asocis can deficien. Enfermedades genéticas * 15 cias neuropsicologicas v cognitivas; por tanto, es proba ble que el tratamiento dietético de la fenileetonuria debs continuarse en forme indefinida Conforme se auments el nimmero de mujeres tratades con fenilcetonurie que alcanzen la edad fertil aparecen huevos problemas (exposicion fetal a hiperfenilelani- ‘emia por via intrauterina). En tales casos, los recién na- cidos muestran microcefalie y retardo del crecimiento de inicio en la ctapa prenatal, carciopatias congenitas y re~ tardo grave en el desarrollo sin importar el genotipo fetal. £1 control riguroso de las concentraciones de feni= latanine meterna desde antes de la concepeisn y hasta et nacimiento reduce la Frecuencia de anomelias fetales en le fenilectonuria materna, sin embargo, la concentracion, plasmatica de fenilalanina que es “segura” para el feto en desarrollo es de 0.12 a 0.36 mmol/L, significativamente inferior a la que se consideraba aceptable para ninos 0 adultos afectados con fenilestonuria tratados con regi- rmenes alimenterios com restriccién de dicho aminoscido. Fislopatologia El destino metabélico normal de la fenilalanina libre es Ia incorporacion 4 las proteinas o hidroxilacion por Ia fe- avlalanina hidroxilasa para former tirosina (figura 2-5), A diferencia dela fenilalanina, la tirosina puede metabo: lizarse para producir fumareto y ecetoacetato y la feni= lalanina hidroxilass. puede pereibirse tanto como un medio para sintetizartirosina, un aminoacide no esen- cial, como un mecanismo pata proporcionar energia través de neoglucogenesis durante estados de inaniciGn proteinics. En individuos con mutaciones en (a fenilalae "hr Meroe, la rong conser en un aria fo esencial, Sin embsrgo, los manifestaciones clinicas de la enfermedad no son causadas por ls ausencia de tirosi- 1a (la mayoria de las personas consumen suliciente tiro- sina en su régimen alimentario en cualquier caso), sino por Ja scumulacién de fenilalanina. La transarainacion de fenilalanina para formar fenilpinevato normalmente no ocurre a menos que las concentraciones circulantes excedan 1.2 mmol/L, pero la patogénesis de las anoma lsd seme nervioso cent SNC} en fenlestons ria se relacionan ms con la fenilalanina en si misma que Tiosina—— Metanina Xo Gatco [pHieiealass Ide tentang | Fonilenina en of regimen aenenané vorpos eovinieos \ Sinteis roteinice Gluconeegénesis. Figure 2-5. Destinos metavcices de a feaanina, Debio a que el fealabolsm de fenialann dabe Lovage a enbo a raves de ‘osing ls ausencia de fenlalanina hdroxlase conduce ala acum: ‘10 da cicho amodcide. La Wosina es también a precursor bnosiniéico parla meieninay cierto neurotransmisores, yf assen- ‘ia 6s fenlaninaFerotlasa coasiona que fa rosine se vangtorre ‘en un aminoge esencia16 + Fsiopatlogia médica: wna introduecion a ta medicina clinica (Capitulo 2) con sus metebolitos.Ademas de un efecto directo de au- mento en les concentraciones de fenilalanina sobre la produccién, sintesis proteinica y homeostasis de neuro transmisores en el cerebro ea desarrollo, la fenilalanina también puede inhibir el transporte de aminoacidos neutrales através dela berrera hematoencefilica, ocasior nando deficiencia selectiva de aminoacidos en el liquido ‘gular para Seatrizacion ge herds TNFa | Mecidlgo catiaT Pégeno endégeno; activa neurios, dulas endoletales y Teactentes de fase aguda promueve angiogenesis y coaguacin | bios, Curiosamente, Jas deficiencias heredadas de los componentes tempranos de la cascada de complement clasica (C1, C4, C2} se asocian con enfermedad autoin munitaria snediada por complejo inmunitari. Les defi 3.000 U/mL}. Patologia y patogénesis Se estima que las grandes concentraciones de IgE som consecuencia de la falta de regulacién de la capacidad de respuesta inmunitaria las eitocinas, aunque no queda claro si éstas contribuyen a la susceptbilidad a la infec- ‘ion gue se presenta en estos pacientes. Otros estadasin- tmunopatolégicos que pueden asociarse con aumento de las concentraciones de IgE inluyen enfermedad de injerto contra huésped, SIDA y sindrome de Wiscott-Aldrich. Se han descrito varios defectos inmunitarios, pero todavia s¢ desconoce e] defecto primario, Las malas respuestas a los neoantigenes,insuficiencia de anticuerpos IgA contra S. aureus y ls bajas concentraciones de anticuerpos alos antigenos de cerbohidratos,sugieren tna inmunodeficien- cia humoral, La disminucion de las cantidades absolutas de linfocitos T supresores, las malas respuestas prolifera- tivas in vitro y los defectos en la produccién de citocina sugieren anormalidades Funcionales del linfocito T. Di- verses informes también han dacumentado snormalid ddes que son variables en gran medida en la quimiotaxis de los neutrafilos, | AUTOEVALUACION 21, {Cusles son las principales manitestaciones clini- 5 en las cinco calegorias de la inmunadeticiencia primaria? 22, ¢Cudles son Ios principales mecanismos patogs~ hicos en cada categoria de la inmunodeficioncla primaria?Trastomos del sistema inmunitario * 31 SINOROME DE INMUNODEFICIENCIA ‘ADQUIRIDA (SIDA) Presentacién clinica EISIDA es el trastomo de inmunodeficencia mis comin en el mundo, y la infeceién por el virus de inmanodef ciencia humana (VIE se enctueatra entre las mavores epi soon x 2 a i (2) 200.0 495mm a2 ~ = ez (@)= 200m 3 3 4. Padecimientes Incluides en la definiclén de caso para la vigilancia del SIDA on 1983: 1 Canesr cervouterinoinvaor + Candis det esolage bongulos, ae 0 pulmones {+ Coccitoitomcosis dsemnada o exrapumensr {+ Gompeia por Mycohactenum aim o Myeccacterium kansasi dbeminados 0 extapulmonares + Ciplococsas oxtapuinonar + Cipospordosis intestinal crénica imés de un mos de duacion) Eneellopatfarolacionada con el VIN {Enfermedad por ctomegalovius (excepto la hepdtca,ospénica 0 ganglonatrenie por etomagalovrus (oon praia de a vin) {Herpes simple: ucoras Guricae (mis de un mes de dura 0 broncut, neumoniiao esotagis Histoplasmosis dceminada o exrapuimonar Sosporas testinal ie nas Seu mes de rate) !aucoencolalepalla mascal progresiva Lorna de Burt (otermano equivalent) infoma Inmunobsto(o wemine equivalents tome ence primaio ‘Mycobacterum tuberculosis en cualquier sto (pumonar e exrapuimens Mycobacterum, cas especies 9 especies no enifcadas, cleminades 0 extrapuimonares Neumonia por Paeumocysts iroved ‘Noumonia feochante ‘Sarcoma de Kapos! Seplcemia roodvanto per Samana ‘Sircrome de eriacacion debi al VI Foroplasiens encotalen 1, Categorias cnicas: ‘A Categoria A consta de uno o ms do los padscimiorts istados en seguica en un adolescents o acto (mayor de 19 avios de edad ‘om infeecion docimentada poral Vie. No eben prosentarse los padecimentos Istados onl catogoias By C 2 ineccionasitomation por Vie + nadenopatia generaizads peesietonto + Infeccia aguda po VI (primar) con aloccisn concomMarte o antecedents de inleccién aquda po o IH ®. Categoria B: consia de padcimieniossinfomicos an un adolescent ¢ ado niciades por Vl, ne inkades ene los padecinientos 'stados en la categoria aria C y que saislacen al menes Uno de los cfaroesigventes: a) os padoainiontos se abuyen aa Inleclén por i VIF @indcsn un deocto en la inmuridae madada por oehas; ob) tas medions caneideran due ls paeciientos tienen una evoluién circa o necestan un tratamiento que se compsca con Ia infsccign por el VIN Los ejemplos dels padecimisntos en la catgora ones Bincluyen, pero no 9e lana + angomatosis acta CGandiclasis orotaringea (algodonato) Ganeirasis vuvowaginel potesstent,fecuante 0 con ma respuesia al terepéutica DBispasia cericoutrino (da moderaca a grave) oearcinema cericouterno in st Sintomas consiuclonales, como flere (98.8 °C) o darea con aurscon de més de Un mes eucopinqua pilosa Herpes zoster que afecta al monas doe der Prpuraombseropenicaiopatica Ustenoeis, Enfermedad intamatoria pica, en particulars est cempllead con abscess tuboovéicos INewropatia partenea Para la casticacién propuesa, ls padscimiontos dela categoria 8 tonen precadencia sobre los de la categoria A. Pox elem, algun ‘tala antes par una candidiasis bucal o vaginal pesistente y quon no fa desaraleco una enfermedad dela categoria C). pero se = cuenta actualments asntomaton, debe clasicarse en la categoria cna 8 ©. Gategoria ©: incuye ios padecimientos cicosIstados en la datnicén de caso paral viglarcs dl SIOA (sel I). Para la castica- ion propvesta, una vez que 80 presenta un padecimlenta dela categoria , la persona permanecs en ich catego iaye ampli Sal donc de cava pars vianen ol SOR, Deer ‘iain ene con pers nace co SO eso 02 iegonss A095. £ Modteedo ot MWR Mo Mortal Wy Rap 19524117. tomas dfrentes, © con ms do un episodio Yn eons saa Wana Saw ae one cess son ates oe nkasa TC = SoD meade SDA * as scons I Md ae aio ean moan oe rprsien con peo do Levy Oe Ty Adnan fetes). Marva of ey ‘nanny te Bron 88 aaa * LSP —tfandpstis gnerlzasa pratt La catego cin A lacy inesinapuda (primar) por VKwat oe ‘Guevara’ eRansa Raters Panam ar aan Trastomos del sistema inmunitario * 53 ‘Sin embargo, atin no se ha definido cual es la funcién de Es inmunidad humoral para controlar Ie viremia 0 redu- is le progresidn de la enfermedad El desarrollo de ansliss para medi Ia carga viral (con- teode VIH-RNA en plasma) ha contribuido a compren- za dindmica del visus,y ha proporcionado una herra- smuenta para valorar la respuesta ai tratamiento. En la ac tsaaldad se sabe que la repliacién viral continia durante le enfermedad, y que el deterioro inmunitario acontece 2 pesir dela latencia clinica. El riesgo de progresion a SIDA, farece relacionarse com la carga viral individual despues Sea seroconversion. La nowable disminucin de las ci- Fras de linfocito T CD4, caracteristca de la infeccién por VIH, se debe a varios mecanismos, entre los cuales se in hugen; 1) destruccién directa mediada por et VIH de los Unfocitos T CD4, 2) destruccion autoinmunitaea de los lin ros T infectados con el virus, 3) deplecién mediante in y formacién de células gigantes multinucleadas (fr ‘racién de sincitio), 4) toxicidad de las proteinas virales fs feats COd 9 precune bmatopoxicias +5) induccién de epoptosis (muerte celular programada) LL informacin obtenida de diferentes series de pacientes fia demostrado que existe une correlaciin directa entre la cifra de linfocitos T CD y el riesgo de infecciones opor- tunistas definidoras del SIDA. La carga viral y el grado de deplecién dei linfocito T CDM sirven como indicadores clinicos importantes del estado inrmunitario en las perso- ras infectadas por el VIH. La profilaxis de la infecciones eportunistes, como la neumonia por neumocistis se inicia suando las cifras de linfocitos T CD4 son entre 200 a 250 mente mortal Indicios utes inchayen sintomas y signos cle infecexén (pe, tos, fiebre) y Ia presencia de células inflamatorias (p. 6, células polimorfonucleares en el esputo y aumento en la proporcidn de neutrofilos inme- datos en sangze}. El aslamiento de tn patogeno oblige 4 como Mobacterim tuberovsss de uslevie seis isgristico de infecci6n, Por fortuna, pocos microorga. jsm05 son patdgenos absolutos, Por ejemplo, Neiseria “Seensdis, una de las principales bacterias que cansan usd cultivorse de la orofaringe hasta en \einfecién. Oucante las olapas tompranas de la nec nila. predominan los mea: iad adapiava(procuccién de antkverses, eximulacitn de teste) regulon ee nos especrions Una vez que se inde nun ues iomuniaria permanece preparada, de forma que la feepuesta 3 la remfeccion es moche tae iad spnctica cova on agento, "ida 10% de individuos asintomaticos, en cuyo caso represen- ts flora transitoria normal. Incluso sieado asintomiatico, cel huésped puede servir como portador, transfisienda la bacteria a individuos susceptibles. Las infecciones por comensales que rica vez causan enfermedad {p. eh, Candida albicans), 0 los microorganismos ubiciios en glicmome por lo general no se consideran patdgenos humanos (p. e1,, complejo por Mycobacterium avitem, MAC) y se consideran infecciones oportunistas, Estas infecciones ocurren casi en forma exclusiva en huéspe: des inmunocomprometidos como en pacientes infects dos por VIH o en receptores de trasplante, Los agentes son oportunistas porque toman ventaja en las altera siones de la inmunidad del huésped para causat la in- feccién, pero tara vez causan enfermedad en huéspe des inmunocompetentes. El sitio en el cual se culkiva un microorganismo es importante para diferenciar colonizacion de infeccion, La proliferacién de cualquier microorganismo en un sitio que en condiciones normales es estéril, por ejem- plo sangre, liquido cefalorraquidea, liquide sinoviel articular) o en tejidos profundos det cuerpo, es disg- éstica de infeccién. Por ejemplo, Bacteroides, el géne- ro predominante de bacterias en el colon, puede cau- sar abscesos intraabdlominales y septicemia, cuando se ha perdido Ia integridad de a mucosa del colon. Staphy- lococeus epidermidis, un comensal cuténeo comin, puede causar bacteriemie despues de la colocacion de catéteres intravasculares. El conocimiento de la flora endogena puede ser aul para establecer la causa de cualquier infeccién y puede ayudar en la eleccion em: pirica de Ja antibioticoterapia Cuando se alters la delicada simbiosis entre los co- mensales y el huéspedes, puede haber proliferacién de flora normal, ya sea por microorganismos endogenos ©60 _* Fisiopatalygta médica’ una introduccion a la medicina clinica (Capiculo 4) [SetoanioteTiRineronpise] Sin sehounionio oe TL ane Samer Rae ac cmon Cr) TO gO ven oan a EL Suporte isi o ou"... See INANE ‘ arate | eonca Sere Tiesm —_gernacr |s'eleun petra ocean ‘sewn Figura 4-3. La baciaria comensa!seprega hgandos del receptor parecidos atl (TLA) que se unen a TLR an la unertoe del tee intestinal normal. Esta nteeccin estinula ol seialamento nical, que protege conta lesién celular. Lainterupcin Gel eenalamiento de TLA o ola Biotic asociado con a eracScacén de a bacoria commensal ecasiona una capaciGad comorometiea cal apes estina pera ress fs len _Yreparar el dao cla. (Modleada y reproducida, con perso de Madara. Bulling ad inlesine-—archectural conautons of commen $a Dactria W Englana J Med 20043511858) exdgenos. Este fendmeno, que puede ser transitorio 0 persistente, se denomina colonizacién. Por ejemplo, los antibisticos de amplio espectro destruiran Ia lore va- ginal normal, como los lactobacilos, y permitiran la proliferacion ‘de hongos del género Candida (levadu- ras). Cuando ocurre el reemplazo de la flora normal en el entorno hospitalario, se dice que los colonizadores son de adquisicién nosocomial. Los microarganismos noso- comiales son patégenos importantes porque 2 menudo son resistentes a varios antibisticos. No es raro ue la colonizacién evohucione a infeccion sintornatica. For tiemplo, los individuos hospitalizados por periodos prolongados a menudo sufren colonizacién con bacterias, Bramnegativas como Pseudomonas aeruginosa. Estos individuos se encuentran en mayor riesgo de infec ciones potencialmente mortales como neumonia por pseudomenas, ‘Los mecanismos de defensa del huésped que sirven para inhibir la colonizacion por bacterias patgenas in- cluyen: 1) eliminacién mecanica, 2) destruccién por cé- lulas fagociticas y 3) privacion a los microorganisms de los nutrientes necesarios. Los colonizadores exitosos se han adaptado para evadir 0 rebasar estas defensas. Por ejemplo, los gonococos, las bacterias que ocasionan g0- norrea, evitan su excrecién en la orina al adherirse al epitclio mucoso de las vias urinarias con sus pill (pro- yyecciones digitaliformes). Los neumococos resisten la fagocitosis mediante la encapsulacién en una capa viscosa que altera le fagocitosis por los neutrafilos. Algunos estafilococos elaboran enzimas. conocidas como hemolisinas, que destruyen los eritrocitos del huesped, lo que les da acceso a une fuente de hierro, nnecesaria para ellos Por lo general, es facil le colonizacién de los sitios ‘que normalmente son estériles 0 tienen muy pocos mi- robios, porque no hay competencia por los nutrientes con Ia flora endégens. No obstante, las defensas del huésped en estos sitios « menudo son vigoroses, Por ejemplo, el estomago en condiciones normales es es- téril porque pocos microbios pueden sobrevivir a un PH gistrico normal de 4.0. Sin embargo, si se utilizan antiécidos pars disminuir la acidez. gastrica, ocurre colonizacion del estomago y traquea con bacterias ‘gramnegatives Ls flora normal evita la colonizacién a través de varios mecanismos. Estos microorganismos a menudo tienen una ventaja selectiva sobre fos cotonizadores en ‘cuanto, a que ya se han establecido en un nicho anaté- ico. Esto significa que estan unidos a receptores sobre las células del huésped y que son capaces de metabolizar nnatrientes locales, Muchas especies de le flora normal son capaces de producir bacteriocinas, proteinas que son toxicas para otras cepas u otras especies bacterianas. Por tiltimo, la flora normal promueve la produccién de an- ticuerpos que pueden ocasionar reaccién cruzada con microorganisms colonizadores. Por ejemplo, un anti- cuerpo producido contra E. cal, una bacteria gramnega- tive que suele encontrarse en el colon presenta reaccién cruzada con et polisacirido capsular de la cepa produc- tora de meningitis de N. meningitidis. Cuando se altera fa“Bers normal (p. 6), por la administracion de antibioticos _Seemplio espectro) una especie bacteriana puede pre- “Semin o una bacteria exogena puede lograr ventaja se Eee gue perte la colonzacin y"predspone al sda la infeecién, DEFENSAS CONSTITUTIVAS DEL CUERPO ‘Les defensas constitutivas del cuerpo humano son barre- ‘#2 no especificas contra enfermedades infecciosas que “=e requieren contacto previo con los microorganismos Eszas defeasas consisten de barreras fisicas (p.¢), piel) y Seiricn (phy secreiongs de did gastro} simples ‘gee evitan la entrada facil de microorganismos al cuerpo ‘Alzunos agentes infecciosos utilizan wn vector (P.¢)., un Jesecto) para evitar las berreras estructurales y obtener Sess ct aI sangre oteidos blandos del cuerpo. Jos vex que el agente ha eatrado al cuerpo, las principa~ 4: defensas consttutivas son la respuesta inflomatora azuda y el sistema del complemento. Estas defensas pocden neutralizar al agente, reclutar células fagociticas inducir une respuesta mas especifica a traves de los seecanismos inrmunitarios humoral y celular. Las defen 35 corporales constitutivas son importantes desde el punto de vista evolutivo para permitir a los seres humma- Bos encontrarse y adaptarse a diversos entornos nuevos y ‘et cambio constante Barreras fisicas y quimicas a la infeccion El epitelio escamaso de la pie! es Ia primera linea de de- ssa contra microorganismos que se encuentran en el sevsndo exte Conforme las celulas queratinizadas de ts superficie epitelial se descaman, la piel mantiene su ‘barrera protectora al generar nuevas células epiteliales por debajo de la superficie. La piel también esta recu- >bierta con aceites y humedad producidos por las glandu- bss sebéceas y sudoriparas Estas secreciones contienen acidos grasos que inhiben el crecimiento bacteriano. La ‘mala isigaciOn de ls piel puede ocasionar maceration cuténea y aumento de la susceptibilidad a la infeccién. Por ejemplo, los pacientes encamedos 0 con debilita: ‘iento cronico pueden sufrir ulcers por decbito deb do a la presion constante en las partes declive, lo que redispone a infecciones graves por flora cutanea por lo ‘lomas inocua. Las macosas también proporcionan ua barrera fis cz als masion micobina Lis macons de bcs, fin 2. esdfago y vies urinarias inferiores estin compuestas de varias capas de células epiteliales, mientras que las de les vis respiratorias superiores, tubo digestivo y urinaras altas son capas snicas y delicadas de células epitliaes. Ties muicoses estan cubiertas por una capa protectora de moco, la cual atrapa particulas extraner ¥ evita que aleancen el recubrimiento de células epite: liales. Como el moco es. hidrofiics, smchas sustancis roducidas por el cuerpo se difunden con faciidad ala Saperfce, Io que incluye enaims con actividad ant microbiana come lsozimes y peroxidasas Enfermedades infeccisas © 61 Respuesta inflamatoria Cuando un microorganismo cruza Ie epidermis o la su= perficie epitelial de las mucosas, se encuentra con otros Componentes de las defensas constitutivas del hués- ped. Estas respuestas son constitutivas porque no son especificas v ao requieren contacto previo con el mi croorgenismo para ser eficaces. Desde el punto de vista sas o ctuzan la superficie epitelial para causar Is infec- ign, Esto ocurre con frecuencia en enfermedades de trasmisidn sexual. Por ejemplo, el virus de la inmuno- deficiencia humana {VIH) puede cruzar las mucosas mediante la penetracion de macréfagos portadores det virus en el semen. Después del encuentro inicial con el huésped, el agente infeccioso debe multiplicarse con éxito en el sitio de entrada, Se conoce como colonizacién al proceso por medio del cual los microorganismos recién introducidos ‘compiten con éxito con la flora normal y son capaces de wukiplicarse (p. e., fos neumococos que colonizan las 35 espiratorias superiores). Cuando el microorganismo se multiplica en un sitio por lo general estéril, se deno- rina infeccién (p. ., un neuraococo que se raultiplica «en los alvéolos causa neumonia). Los factores que fs tan la multiplicacion y diseminacién de la infeeci6n in- 8 aoe uo iv echesos a 1Banee 7 Supervvensia|Gompemento | Evasion de as ios invavascular alterna por medio ela edpsuia do = 4 polsacdidos a Ciuzamianio d6 | Endotalo cerebral | Fit adhesivos| labarora he = matonealaica x x x “A Supervvencia Poca acividad | Replicactn bacteria x x x femal gua | opsdniea 3 t ‘elalorrequloo TTheprsveti oon auzacon de Graglaelo V9 aerobios x x ‘erie: Ptogenens, paBophystegy and pores. N Eng J Mes ‘maaaae| atin te 9 Inercepnes gies Ligue extareviico Genscan pow OO 8 la mucoss. Muchos de los patdgenos causales también, ‘poseen caracteristicas de superficie que aumentan la co- Jonizacién de la mucosa. N. meningitidis se une con céla- las del epitelio no ciliado mediante proyecciones digi- ‘formes conocidas como pil. Una vez que se ha roto la barrera mucosa, las bacte- +8 obtienen acceso al torrente sanguineo, donde deben vencer los mecanismos de defensa del husped para so- ‘eevivire invadir el SNC (Bgura 4-7, panel B), La cépsula fucteriana, una caracteristica comin de N. meningtidis H. influenzae y S. pneumoniae, es el factor de virulencis, ‘mas importante, Las defensas del huesped contrarrestan los efectos protectores de la cépsula neumecdcien al ac- sivar vias alternas del complemento, lo que produce a activacidn de C3b, opsonizacién, fagocitesis y eliminacién de los microorganismes intravasculares, Este mecanismo de dofensa se ve aiterado en pacientes sometidos a esple- nectomia, Tales pacientes tienen predisposicion para Herta A mn a aon Enfermedades infecciosas * 71 paises dlesarrollar bacteriemie avasalladora. y meningitis con bacterias encapsuladas. La activacion del sistema de complemento, con formacidn de complejos que atacen 8 Ja membrana, es un mecanismo esencial de defensa del ‘huésped contra enfermedad invasora por N. mening dis, y los pacientes con deficiencias de los componen- tes finales de la cascada del complemento (CS a C3) se encuentran en mayor riesgo de meningitis meningo- cociea Se desconocen en gran medids los mecanistmos por fos cuales los patégenos bacterianos obtienen acceso al SNC. Algunos estudios experimentales sugieren que en Jas células del plexo coroideo hay receptores para pat6- sgenos bacterianos, los cuales pueden facilitar ef despla- zamiento de estos patigenos al espacio subaracnoideo (figuea 4-7, panel C), La invasion del liquido cefalorra quideo por wun patogeno meningeo produce aumento de J permeabilidad de la barrera hematoencefilica con sa.72+ Fisiopatologia médica: wna intraduccn a la medicina clinica lida de alburnina hacia el espacio subaracnoides, donde Jos mecanismos de defensa local del huesped son inade- ccuados para controlar la infeccién, En condiciones nor rales, los comporentes del complemento se encuentran en pocas cantidades o estin ausentes del liquido cefe locraquideo. La inflamacion de las. meninges conduce a aumento de Tes concentraciones del complemento, in- adecuiada para la opsonizaci6n, fagocitosis ysliminacion de patdgenos meningeos encapsulados. La concentra: ‘eign de inmunoglobulinas tamnbien permanece baja en el liquido cefalorraquideo, con una praporcién de IgG en sangre/liquido cefalorraquideo de 800:1. Mientras que la Cantidad absoluta de inmunoglobulinas en el Liquido ce- falorraquideo se incrementa con la infeceion, ls propor- cidn de inmunoglobulinas en el liquido cefalocsaquideo con respecto al suero permanece eis. Lo capacidad de los patogenas meningeos para indu- ci una respuesta inflamatoria notable en el espacio sud- aracnoideo contribuye a muchas de las consecuencias fisiopatoldgicas de ls meningitis bacterisna. Aunque la ‘capsula bacteriana es causante en gran medida de la su- pervivencia de los patégenos en el espacio intravascular yen el liquide cefalorraguideo, los componentes de su- perficie subcapsular (es decir, la pared celular y lipopo- Tisacéridos) de las bacterias son los determinantes mis importantes de la inflamacion meningea, Se cree que los principales mediadores de! proceso inflamnatorio son IL-1, IL-6, matriz de metaloproteinasas y factor de ne- ciosis tumoral (TNE). En un modelo en animales, L a3 h después de Ia inoculacion de lipopolisaciridos purifica- ddos de meningococo en el interior de la cisterna, hay uta Iiberacion rapida de TNF e IL-1 en el liquide cefalorra- quideo; su liberacién precede al deserrollo de inflama- ‘én, Por cierto, I inoculacién directa de TNE e IL-1 en fl liquido cefalorraquideo produce una respuesta infla matoria en cascada idéntica a la observada con infeccisn bacteriana experimental eos tami Ga rues mere la 9H own ade (Capitulo 4) La liberacién de citocina y de enzima proteolitica ‘ocasionan pérdida de Ia integsidad de Ia membrana, con la hinchazon celular resultante, El desarrollo de edema cerebral contribuye a un aumento cn la presin intracra- neal, que en potencia resulta en una hemiacién cerebral mortal (figura 4-8) El edema cerebral vaségeno 3 cau sado principalmente por aumento en la permeabilidad de la hareera hematoencefélica. El edema cerebral cito- tOxico es ocasionado por hinchazén de los elementos cehuleres del encéfsio por factores bacterianos téxicos © por neutrofilos, El edema cerebral intersticial refleja obstruccién del flujo de liquido cefaloreaquiceo, como sucede en la hidrocefalia, Bibliografia reciente sugicre {que los radicals libres de oxigeno y el xido nitrico tam- Bien pucden ser mediadores importantes en el edema cerebral, Otras complicaciones de la meningitis incluyen ‘vasculitis cerebral con alteracion en el fiujo sanguinea cerebral. La vasculitis ocasiona estrechamiento 0 trom bosis de los vasos sanguineos cerebrales, lo que produce fsquemia y posible infarto cerebral La comprensién de la meningitis Bactesians sene implicsciones terapéuticas, Aunque la administracion de antibsoticos bactericidas es decisiva pare el tratamiento adecuado, la destracci6n répida de bacterias puede li- berar fragmentos bacterianos inflamatorios, que en potencia exacerban la inflamacién y anomalias de 1a icrovasculstura cerebral. En modelos en animales, el tratamiento con antibidticos ha mostrado que causa bac- tericlsis ripida y liberacion de endotoxinas bacteria~ nas, lo. que acasiona aumento en él liquido inflamatorio cefalorraquideo y edema cerebral ‘la importancia de ls respuesta inmunitaria en el esencadenamiento del edema cerebral he llevado » los investigadores a estudiar la funcidn de medicamentos antiinfleratorios advuvantes para la meningitis bcteria~ nna, En nifios con meningitis por Fi, injluenzae se ha de- mostrada que el uso de corticosteroides disminuye ef Tastorne ' ay | id vec vob / Figura 4-8, Aleracones feopalolgicas que ocasionan dao newtonal durante a maningis bactoriana. BHC, barera hematoancotlica ce {eal VSC, volmen sanguine eotebra, (Reprediciia con permica de Koedal U of al: Pahogaress and pethophysniogy of prsumococcal ‘meningioa Lance! inlet vs 2002-2731.)fea na Joa dal pos yoke al | dno ema Era Fenn enn ie ‘lesgo de bipoacusia neurosensorial yla mortalidad entre adultos con meningitis neumococica; sin embargo, atin son contraversiales las indicaciones clinicas para el use de estervides en la meningitis Manifestaciones clinicas Enare pacientes que deserrollan meningitis bacteriana de adquisicidn en Ta comunidad, es comtin el antecedente de una infeccién de vias respiratorias altas. Los pacientes con antecedentes de lesion cefélica 0 neurocirugia (en especial aquellos con fuga persistente de liquida cefa- Jorraquideo) se encuentran en riesgo particularmente levado de meningitis En lactantes puede ser dificil identifica ¢ interpretar las manifestaciones de meningi- tis; por tanto, el médico debe estar alerta con respecto a Ja posibilidad de meningitis al valorar a un recien nacido con fiebre. La mayoria de los pacientes con meningitis tienen ‘cuadro de inicio rapido con fiebre, cefalea, letargo y confusign. Menos de 50% se quejan de tener el cuello entumido 0 rigida, pero en mas de 30 a 70% de los casos se observa rigidez de nuca, Otros datos incluyen alteracién del estado mental, nauseas, vémito, fotolo- bia, signo de Kernig (resistencia a le extension pesi de ls piers Mlexionada con el paciente en decubito dorsal) y signo de Brudzinski (flexién involuntarie de la cadera y rodillas cuando el examinador flexions en forma pasiva el cuello del paciente). Mas de 50% de Jos pacientes con meningococemia desarrollan un exan= ema caracteristico petequial o purpiirico, predomi- nantemente en las extremidades, Aunque en la meningitis bacteriana es comin el cambio en el estado mental (letargo, confusion}, hasta 30% de Jos pacientes se presentan con estado mental normal. Diez a 30% de los pacientes tienen disfuncién de nervios cranealessignos neurologicos focales. El coma, el papiledema y ia triads de Cushing (bradicardia, de- presion tespiratoria e hiperteasién) son signos omic nnosos de herniacién inminente (desplazamiento del encéfalo a través del agujero magno, con compresion Gel tao encefilico, manifestacion inminente de muerte En cualquier paciente que se soxpeche que tiene meningitis es necesaria la punci6n lumbar urgente para tincion de Gram y cultivo de liquido cefalorragut- deo, seguida por administracion inmediata de antibio- ticos. En forma alternativa, si se sospecha un proceso rreurol6gico focal (p. ej, abseeso cerebral) deben ini- Site de inmediato antibicticos, seguidos por estudios de imagen (omonpllscomputazideo imagenes de resonanicia magnética) y puncion lumbar sino. hay contraindicacién radiologica, w AUTOEVALUACION 11. 2Cualles son las manitestaciones tpicas ce meningi- tis bacteriana? Enfermedades infecciosas * 73 12, LOuéles son fos principales factores etioligicas de meningitis y e6mo vacfan con Ia edad u otras carac teristieas dat huéspod? 18. .Cuai es Ia Secuencia do eventos an ol dasarraito de Imeninalisy qué caractorisicas de los meroorgani mos partioulares preeispanen a meningitis? 14, ¢Cutes son las diversas causas de edema eerabral ‘en pacientes con meningitis? 18, cPor qué la bacterbisis capida en teoria es paligro- ‘58 al tratar la meningitis? 16, ¢Cusles son las manifostaciones clincas asociadas ‘on la meningitis bacteriana no tratada? NEUMONIA Presentacién clinica Las vias respiratorias son el sitio més comtin de infec- ciones por microorganismos patogenos. Se calcula que en EUA ocutren mis de $ 000 000 de casos de neuro nia de adquisicin en la comunidad, lo que ocasiona hast 1 100 000 hospitalizaciones, La neumonia sla sexta causa de muerte en EUA y es la causa més comin de procrc de ougen nfo.” El diagnéstico y tratamiento de la neumonia requic- re el conacimiento de los factores de riesgo, agentes in- fecciosas potenciales_y exposiciones ambientales, La eumonia es una infeccién del parénquima pulmonar por diversas bacterias, virus, parfsitas y hongos, que oca- sionan inflamacion del parénguima pulmonar (alveoli tis) y acumulacién de exudade inflamatorio en las vias Fespiratorias. Con la diseminacidn al instersticio alrede= dor de los alveolos, puede ocurrir consolidacion y alte tacién en el intercambio gaseoso, La infeccién tambien puede extenderse ala cavidad pleural causando pleurtis (inflamacion de la pleura que causa dolor la inspira Cid). La respuesta exudativa de la pleura ala neumonia se cenomina derrame paraneuménieo, que puede infec, tarse y desarrollar pus franca fempiesna}. Etiologia Hasta en 50% de los casos de neumonta adquirirda en fa comunidad no puede identificarse un agente causal es- pecifico, pese alos avances tecnologicos en el dinpnésti- a Tncluso en casos donde se ha hecho el diagnéstico mi- crobiolégica, sucle haber retraso de varios dias antes de que pueda identificarse el petigeno y establecerse la suse ceptibilidad a los entibioticos. Por tanto, es decisivo ef conocimiento de los microorganismos causales mis co- smunes para iniciar up régimen antimicrobiano empitco racional. Las causas bacterianas de neumonia de la co- ‘unidad varian por ia enfermedad comérbida y la grave ad de la infeccién pulmonar (cuadro 4-8). S. pnewnoniae es et microorganismo sisledo con ‘mayor frecuencia en la neumonia adquirida en le co- munidad en individuos inmunocompetentes e inmuno- comprometidos. Algunos microorganismos adicionales74 + Fisiopatologia médica: una introduccién a la medicina clinica (Capitato Cuadro 4-8, Agentes causales comu Tambulaterio| ide acuerdo con las caracteristicas del huésped de neumonia adquirida en la comunidad, Hospitalizado ‘Agente causal Antes sano Comorbidades! Infoccion love @ rmaderada Intocetén rave (eo requiere UC) (foguiere Ue) Spraunonae x x I x i. preumonies peunoniae i. intuonsae Vins respirators ‘Bactoras del gSnere Lavine M tuberaioss “Hongos adlos oniboos gramnegatnes M.cataenals “Ansercbies(aspracén) ‘Saureus Pacrugiosa ‘Tine caravinates Taiyo spose cbetucis i sunio Fic, Gabsics mlaneaas cass orepare ravens hala 2 Sine) ro. bs suns soe moder erred prworar xtusura. use de ances de mg espero ele ogpetacén, requieren consideracin especial en huéspedes especifi- os 0 por la importancia de Is salud publica (cuadeo 49), Ls comprension e identficacion de les factores de riesgo del paciente (p. ¢j., tabaquisms, infeccién por VIF) y los mecanismos de defensa del huésped (tos re- fleja inmunicad mediada por células) divige la stencién sobre los agentes causales mis probables, para guiar el tratamiento empirico 9 sugiere intervenciones posibles para reducir el riesgo adicional. Por ejemplo, los pacien- tes que han sufeido eventos vasculares cerebrales tie- nen alteracion en la espacidad para proteger sus vias respiratorias se encuentran en riesgo de aspiracion de secreciones orofaringeas. Las precauciones en estos pa cientes, como evitar Is administracion de liquidos, pueden disminuir el riesgo de infecciones pulmonares a futuro. De la misma forma, un paciente infectado con VIH con recuento bajo de finfocitos CD4 tiene factores de riesgo para neumonia por Preumocystis exrinit Y deben administrarse antibidtices profilicticos. Los sin~ tomas no son especificos y no diferencian de manera confiable las diversas causas de neumonia, Patogénesis Aunque la neumonia es una enfermedad selativamente ‘comin, ocurre con pace frecuencia en individuos inmu- hnocompetentes, Esto puede atribuirse ala eficacia de las defenses del huesped, lo que incluye barreras anatomicas y mecanismos de limpieza en la nasofaringe y vias respi Tatoriss superiores, asi como a factores humorales y cehi- lares locales en el fnterior del alveolo, Los pulmones nor tales son estériles por debajo de Ia primers division bronquial mayor ‘Los patégenos pulmonares alcanzan Jos pulmiones por I de'4 vias: 1) inhalacién directa de gotas de secre ions respiratorias infectantes, 2) aspiracion de conteni- Jo orofaringeo, 3} diseminacién directa a lo largo de la superficie mucosa de las vias respicatorias supetiores a inferiores y 4) diseminacion hematégena. En Ja figura 4-9 se muestran Jos mecanismos antimicrabianos de de- fensa ptlmonares. El aire inhalado con material particu- Jado o suspendiclo se somete a turbulencia en la cavidad nasal y después a cambios abruptos en la direccion con~ forme el torrente de aire se desvia desde la faringe y a lo largo de las ramas del atbol tragueobronquial. Las par ticulas mayores de 10 mm se etrapan en la nariz 0 naso~ faringe; equellas con diametros de 2 8 9 mm se depositan cen la capa mucociliar; solo las pariculas mis pequenas alcanzan los alveolos’ Mycobacterium tuberculosis y Le- ionella prewmophila son ejemplos de bactertas que 5€ Sepositan directamente en las vias respiratorias nferio- yes a eaves de la snhalacién. Las bacterias atrapadss en {as vias respitatorias superiores pueden colonizar la oro- faringe y ms tarde ser aspiradas hacia los pulmones, ya sea por “microaspiracién’ 0 aspiracién evidente a través de tina epiglotis abierta(p.g)en pacientes que pierden la conciencia después de consumir cantidades excesivas de alcohol). E! epitelio respiratorio tiene propiedades especiales ppata Iuchar contra la infecciin, Las células epitelisles stin cubiertas por cilios en movimiento, recubiertos por tuna capa de moco. Cada célule tiene cerca de 200 cihos ‘que se mueven hasta 500 veces por minuto, lo que sirveEnfermedades infecciosas * 75 Cuadro 4-9, Factores de riesgo y causes comuines para neumonia en huéspedes adultos especilicos fAgentes enusales ‘Sintomas Mecanismo patégeno Factor de esse Siowomas agusos | sunagudos 0 erlcos comentarios TWatecomeromica agai Srinlclado poral lt | S pneumoniae Hongoa Distuncion dea unions medi por Pave MF terol ‘caluee é _Aeraci6n de a respuesta humoral t: Recepiores de tmsrane | Cromegaovius Nocora Dine inuntera medic por cas Ascerve ‘Srandboctopona (raneplate de mada span soa) Proves 7 Heredados:deiencia de | 5. pneunonine “Aeracién en a opsorizanny Wale Sotlar complements, et menioticis Teoma erent ‘5 preumenae ‘israel Ge emacion asoaior Finaveneas er erare cotarats Restoran K-preumanise recs anaooba inta__|Aapason del eonono rlerngea “Anas do drogas iraenosas | 5. awous Disominacionhematogena “Ambien oexposiions | Legionella agua ncaa) C. fie tntelacion ais pata ves) (Sons EU C bared ermales) | eapsulatun (ian ote aria‘vrs roederes) se Measarp) .heolomasares) Erpostion ov hsitucones |Basoa armegaivos | Micoaspraciones Trosptais, ssi, ec) |(.9), Paoragmose, Eason ce ea recarsmes de deersa co E Soacse) | Is vias toxpaoan spores (tw) s aureus | Daoranacon nemaiogane (eneees ave 0808) Despude Ge wecson por |S aurews j rida oe isaidad a palo uenea Esteptacocos ‘soprano | istunon ciae rnb da PN para desplazar la capa de moco hacia la leringe. EI moco) ni mismo contiene compuestos antiraicrobianos como lisezimas y anticuerpos IgA secretores. El tabaguismo crémico dismimuye Ia depuracién mucociliar como con- Secuencia del dan a fos eiios y's menudo hay insapaci- dad para eliminar las secreciones respiratorias en forma adecuada y por tanto se requiere una mayor actividad, del rellejo tusigeno para eliminar 2 los patogenos. La tos es un mecanismo fisioldgico importante, por medio del cual el material aspirado, secreciones excesivas y cuerpos; extraios son retirados de ls vis respiratorias. Las bacttrias que aleanean los bronquiolos térming- les, conductos alveolares y alveolos se inactivan primero por medio de macrofegos alveolares y newtrbfilos. La op sonizacion de los micraorgamsmos por complemento anticuerpos aumenta la fagocitosis de estas celulas, La alteracién a cualquier nivel de las defensas del Jhuésped incremeata el riesgo de desarrollar neumoni Los mitos con fibrosis quistica tiene actividad ciliar de- estin propensas a infecciones de les vias res storias recurrentes, en particular por S. aureus y P aeruginosa. Los pacientes con granwlocitopenia, ya sea adquirida o congenita también son susceptibles # in- fecciones pulmonares con bacterias gramnegativas ¥ hhongos, La estimulacion antigenica de las células T con- duce a la prodvccién de linfocinas que activan a los macrsfagos y aumentan su actividad antibacteriana ‘Los pacientes con infeccion por VIH tienen reduccion cn el rimero de linfocitos T CD4 y estan predispues- tos a civerses infecciones bacterianas (en especial por micobacterias} y micsticas. ‘Manifestaciones clinicas La maroria de los pacientes con neumonia tienen fiebre, tos, taguipnea, cequicardia ¢ infiltrado en las radiogra: fins de trax’ Las manifestaciones extrapulmonares que pueden proporcionar indicios del agente causal de la neumonia incluyen la presencia de aglutininas sé- ricas en fio (Mycoplasma pneumoniae), faringitis (Chlamydia prewnoniae), eritema nudoso (infecciones Imicéticas y micobacterianes), hiponatremie (Legionella) y diarrea (Legionella) Debetiresponderse tas siguientes preguntas a fin de encontrar el tratamiento empirico para un paciente que presenta sintomas compatibles con neumonia: 1) La neurnonia ¢3 adquirida en la comunidad 0 en una insti- tucidn {p. ej, hospital, prision, asila}? 2} El paciente: desta inmunocomprometide (infectado con VIM, recep- tor de trasplante}? 3) (Es fermacodependiente? )76 © Fisiopatdlogia médica: una introduccién a la medicins clinica (Capitulo 4} a Sintsis de io Candyetos ‘intabeos Ganglos lnfaseoe acterins acrotaga® alveolares: (S) sevanes *) Dispadesis de neutralise Seoul ala acon ‘Opseninas Figura 4-9. Mecersmos sa dafanca pulmonar. Los cambios sbtupios ea react del Hp de ius do \ Jas calicformes cpitebovespatona CANA cal 1m as vag nasales pueden arapar pa: cae eettetes Ue epics ya val sigan prensa nroqcetn de meter paricleco on es wae respnaiae Wer ret E) co eterno liaceiopuica a cae de mood (aereeha) hack la boca, Et los avacas a nmunidae maciada po oes, fctores totals a respuesta ma {a con auterizacion de Stoien GA: Resoratory system. En Mactan’ Uipoinect ies & Wikis, 1836) “iene pérdide reciente del estado de la conciencia (que Sugiereaspiracion)? 5) ¢Los sintomas son agucios (dias) o Gronicos (semanas a meses)? 6) ;Vive © ha Vsjado a ta és de areas geogréficas asociadas con infeeciones endé, ices especilicas (histoplasmosis coccidioidemicosis)” 17) cH tenido exposiciones zoondticas recientes asocia~ das con infecciones pulmonares (psitucoss, ficbre Q)? §) ZPodcia tener una infeccion contagiosa importante desde el punto de viste de salud publica (tuberculo- ‘is)? 9) cba infeccion pulmonar de este paciente podria asociarse con tina fuente de exposicion coman (epide- mia de influenza © Legionella)? Sélo al responder estas preguntas en cuanto a la epi- demiologia, el médico psede considerar el posible mico- bfganismo causal einicia un tratamiento empisico eficaz Ww AUTOEVALUACION 17. ;Cudntos casos de neumonia ecurren en EUA ced orn Jetenden coils iveeciones do ns vias respirators 1, complemento) (Mesfcads » pron ms of Berobal Disease, ond 8s, Schaechvor M et a. [etores), 48, ,Cudl es ol patégano més probable para cada 1 de los 4 grupas de pacientes con neumonia acquirida ‘nla comunidad? 19, Cudles gon las caractersticas del huésped que ‘nfluyen en la probabilidad de casos particulares de rreumonia? 20. ,Cuales Son los cuatro mecanismos por los cuales jos patogenos aicanzan tos puimones? 21, Guiles 30m los mecanismos de defensa cel epitelio respiratorio contra la infeccién”? DIARREA INFECCIOSA Presentacién clinica Cada afio, en todo el manda, mas de 5 000 000 de per- sonas (en su mayor parte nifios menores de un abo de edad) mueren por diariea infecciosa aguda (véase tam- bien capitulo 13). Mientras que en EUA la diarrea infec iosa es una causa poco frecuente de muerte; la merbilidad fe sustancial. Se calcula que hay casi 300 000 000 deEnfermedades infoccosas © 77 epivodios cada ao, los cuales producen 1 800-000 de hos- paalizaciones con un costo de 6 000 000 000 de Solures (BUA) por ano. La morbilicad y mortslidad aerbuibles 2 fa diarrea se deben en gran medida a la perdida del volumen intravascular y de electrdlitos 3 travasde la secrecion de cantidades abundantes de Ii- guido en Is.luz intestinal. For ejemplo, los adultos con célera, si se hidratan en forma adecuada, en oca- Siones pueden excretar mas de 1 L de liquido por hora, Al comparar este volumen con ia cantidad de li guido que normalmente se pierde en heces (150 cal) es claro porque la pérdtda masiva de liquides asocia~ 4a con diarrea infecciosa puede ocasionsr deshidesta- i6n, colapso cardiovascular y muerte Las infecciones gastrointestinales pueden presentarse principalmente con sintomas del tubo digestivo superior {néuseas, vomito, dolor abdominal tipo célico), sintomas producidos en el intestine delgado (diarres acuosa pro fsa) o en colon (tenesmo, urgencia fecal, diarcea menos profusa). Las fuentes de infeccion incluyen la transmision persona 2 persona (diseminacién fecsl-oral de Shigella), através del agua (Criptosporidivm), a través de los alimene tos (intoxicacion alimenticis por $ aueus o Salmonella) ¥ proliferacion después de Ia edministracién de antibiotic 60s (Closer dif) Etiologia Una araplia gama de virus, bacterias, hongos y protozoa- Tios infectan el tubo digestive, Sin embargo, ea Is mayor pase de os casos fos simamas son auoltas y nove lleva a cabo la evaluacion diagndstica, Los casos que se pre= sentan para atencion médica estin sobrerrepresentados Por pacientes con sintomas muy marcads (p.),fiebres clevadas 0 hipotensién), inmunccampromiso(p ej, VIEL © neutropenia), o duraciéa prolongada (p. e}, dlarrea cronica definida por duracion de 14 alias). Una excep- ci6n son los grandes brotes de enfermedacies producidas por Jos alimentos, en las cuales las imvestigaciones epide- iolégicas pueden detectar pacientes con variantes mis Teves de la enfermedad, Patogénesis El estudio amplio de tas infecsiones gastointestinales inicia con el modelo clisico de huesped-agente-armbien- te. Varios factores det huésped influyen en las infeccio- nes gastrointestinales, Los pacientes eon edad extrema y con enfermedades concomitantes (p-,, infeccion por VIH) se encuentran en mayor riesgo para infecciones sintomaticas Los medicamentas que ateran el microam~ Diente gastrointestinal o destruyen la flora bacteriana normal (p.e).,antidcidos o antibisticos) también pueden predisponer a los pacientes 2 Ja infeccién. Los agentes microbianos causales de enfermedad gastrointestinal pueden clasficarse de acuerdo al tipo de microorgenis- to (bacterianas, virales, por protozoarios), propension para unirse a diferentes sitios anatomicos (¢stimago, in- ‘estino delgado, colon) y de acuerdo a su patogenesis (enterotoxicos, citotoxicos, enteroinvasores), Los fac- tores ambientales pueden dividirse en tres categorias amplias, con base en su modo de transmision: 1) trans- mitidas a través del agua, 2) de los alimentos y'3) per- sona a persona. En cl cuadro 4-10 se resumen estas re laciones y se proporciona un marco de referencia par Ia valoracion de la patogénesis de las infecciones gas- trointestinales Las infecciones gastrointestinales pueden afectar el estomago, causando néuseas y vémito, 0 afectar el ine testing delgado y colon con diarrea como sintoma pre- dominante. Fl término "gastroenteritis" denota. en forma clisica la infeccién del est6mago y de la porcién prosimal del intestino delgado. Los microorganismos que causan este trastorno incluyen Bacillus cereus, S. au Cuadro 4-10, Estudio de las Infecciones gastrointestinales (Ciasiticacién atagar Elempios ‘Microbios ambien "Tanemision agua Surisiato de agua contamirada | Vie aojorae “Tansmisien por alemenion ‘Alimentos conlainads ‘Siaphysococeus aureus Saluoneia Persona a porcona ‘Guang ‘Shigela Rotavies ‘genie Becton Campylobacter Virus Norourue Paras Entamoeba histo ubspes Eda Tiios col onerchemaragica “rastornos consoraaries Infeceidn por Vit Gaptosporiai close gation Uso de antics ‘Salnonela Fora gasivinestinal soe antbctions ‘Costin este Sie Estomago Gastroenteritis B.coraus Intestino dead Diarea secetora cholerae Golon Diao ntaatora ‘Shien Tt rg | Shige78 + Fsiopatlogia médica: wea introduccin a ia medicina clinica reus y varios visus (rotavirus y norovirus). Bacillus cereus 7 5 aureus producen neurotexinas preformadas que in “uso en auseneia de bacterigs viables, es suficiente para Sauser disrtea y estas toxinas representan una de Las principales casas de envenenamiento com alimentos Runque los mecanismos exactos son escasamente enten- Gidos, se cree que las neurotoxinas actian de manera local, a teaves de estimulacion del sistema nervioso sim- patico, con el aumento resutante en la actividad peristlti- Bara nivel central a través de la activacién de los centras eméticas en el cerebro. La patogénesis de la diarrea infecciosa se clasifica de acuerdo con las manifestaciones clinicas y los mecanis- ros por medio de los cuales familias clonales E.coli cau~ gan diarrea, La colonizacion del tubo digestivo de los Seres humanos por E. coli es universal, y por 4o comin feurre pocas horas después del parto. No obstante, cusn- do at huesped se expone a cepas patogenas de E. coli, {que normalmente no se encuentran presentes en la flora intestinal puede ocurrir enfermedad gastrointestinal lo- Cabeada o incluso sstémica, Hay cinco clases principales de E coli productora de diarrea:enterotoxica (ECET), ente- ropatogena (ECEP), enterohemorragica (ECEH), en- tetoagregada (ECEA} y enteoinvasor (ECEI) (euadse 4-11}, Las caracteristicas communes de todos las E. coli ppatdgenas son evadir las defensas de! huésped, colonizar Termucosa intestinal, multiplicarse y causar lesi6n, Estos iieroorganismos, al igual que todos los patogenos gas- tuointestinales, deben sobrevivir al trinsito a traves del Entorne dcido del estomago y ser capaces de persistir en fl tubo digestivo, pese a as fuerzas mecénices de peris- {alsis y competicidn por los nutrientes por la flora acte- Fol exsente, Ls alberencia podira nose especies (en valgus parte del tbo digestive) o, son ayer fe ‘cuencia ser especifica, ocurriendo fjacién en reas ana- tomicas bien definidas ‘Una ver que ocurre la colonizacion y multiplicacién, ‘esti puesto el escenario para fa lesiGn del huésped. La tharrea infecciosa se diferencia clinicamente en secretora, inflamatoria y hemorrégica con diferentes mecanismos f- siopatologicos que participan para estas presentaciones. La diarrea secretora (acuosa) es causada por diversas (Capinulo 4) bacterias (p. ¢j, Vibrio cholerae, ECET, EAgeEC), virus Gotaviras, noroviras) y protozoarios (Giardia, Criptos- iporidiund), Estos microoganismos se unen a la superficie Ue los enterocitos en la baz del intestino delgado, El exa- men de las heces es notable por la ausencia de leucoci- tos fecales, aunque en casos raros hay sangre oculta en heces Algunos de estos patgenos elaboran enterotont nas, proteinas que inerementan la produccion de mono- fasfato de adenosina ciclico (CAMP) intestinal, to que tocasiona secrecién neta de liquidos. Fl ejemplo clisico es elcblera. La bacteria V cholerae produce la toxina del. co Tera, a cual causa activacion protongada de la adenilci- Wevina | Ertrloxra pavesda a fom. oco,tiperermal | delgade Shiai ei Nicene [Rave ‘ali herensgen,sinrone Colon “nas Stiga Sit y Se) ! romeo hemos | eer [Fa ‘Eiad'< a otoe [iron avoss Tiienins cpa | Besconacda EAEC [Raw | "hes Dares aces poser [lnestno aged | ernie troasegice : oi orEnfermedades infocciosas * 79 paieie « la infeccidn por Shigella, tanto desde el punto ‘Ge vista clinico como con respecto al mecanismo de ine asin del enterocito; sin embargo, ain no se ha identifi- ‘cado la citotoxina espectfica asocisda con ECE. La diarrea hemorrégica, una vaciante de diarsea in~ anatoria, es causada principalmente por ECEH. La in Seccién con la cepa O137H? de E.coli se ha ssociada scon mumeroses muertes por sindrome urémico hemoliti= © con varios brotes epidémicas publicados con el con- samo de alimentos contaminades La ECEH causa un ‘amplo espectro de enfermedades clinics, cuyas ma Sxsciones incluyen: 1) infeccién asintomatica, 2) rez acuoss (no senguinoienta), 3) colitis hemorrigica Gearsea sanguinolenta, no inflamatoria), 4} sindrome ‘Seénsico hemolitico (enfermedad aguda, de prodominio fe aiios, que se caracteriza por anemia ¢ insuficiencia renal), La ECEH no invade los enterocitos: in embargo, produce dos toxinas (Stxl y Six2) que som miuy simile fes ala toxina Shiga en cuanto a funcién y estructura. Después de la fijacion a ECEH con los receptores de superficie celular, las subunidades A de ta toxina Shiga catalizan la destruccién del RNA ribosomal y detienen la sintesis de proteinas, ocasionando muerte celular Manifestaciones clinicas ‘Las manifestaciones clinices de las infeceiones gasteoin- vstinales varian dependiendo del sitio de la implicacin (caadro 4-10), En ls intoxicacién por alimentos con to- xinas de estafilocaces, los sintomas se desarrollan varias hhoras después del consumo de alimentos contaminados con la neurotoxina producida por 5. aureus. Los sinto- mas de de la intoxicacién por alimentos con toxinas de «stafilococos son vomito profuso, nausess y dolor abdo- minal tipa eélico, La diartea de manera variable con los agentes que ncasionan la gastroenteritis. La diarrea acto sa profusa (no inflamatozi, sin sangre] se relaciona con bacterias que han infectado el intestino delgado y ela- boran tina enterotoxina (p.e), Clostridium perfrigens, V cholerae). Por el contrario, los sintomes de colitis (dolor abdominal bajo, tenesmo, urgencia fecal) y diarrea ine flamatoria 0 sanguinolenta ocurren con bacterias que infectan porciones mas distales del colon. El periade de Incubacién por lo general es mas largo {> 3 diss) para las bacterias que se localizan en el colon, y la invasion de a mucose colénica puede ocusrir causande febre, bactex siemia y sintomas sstemices Ww AUTOEVALUACION 22. ,Cufintos indvduos en et mundi falecen por da- Trea infecciosa cada ano? 23. :.Cuales son ls diferentes modos de diseminacion {do la Glartea infocciosa? Proporciane un ejemplo de cada uno. 24. ,Cusles son los mocanismos patégenes por los que los microorganismas infecciesos causan giartea? TEI. ura 4-10, Palogénes's do's enfermedad dareica do Vono choleraoy E, col entortbvea (EGET) Vcore y ECET comparten macs: ‘nisms patigenos cimlares para c2usar ia enformacar aarreca Las patos entan 9 fur del lesine delgad a raves do. consume 33 lentes conamrneoos(lagulerda) y 8aboran una onierotoura quo ests compuesia Ge ina subunisad A yemon situmcadae Las sub ‘dads B se fjan ala membrana estar testinal ytacslan fa ented pare oo ln eubunigad A (derenta. Sebsotuertements esto ea ‘sia actvacin poloagads ge a adenicicisa y formecion de cAMP, que estima ia secreaan da agua y cleccios por las oalulas endo Unies intestines, ¢Modticada y reposscida cor aulorzscioe de Howmber9 SD. Cholera and rested nesses caused by Vibro species and Aaromonas. En intsoious Osaases. Garbaeh SL. 278 (sdteree) Ssuncers, 1992) i i i$0 © Fisigpatologia médica: una introduce a la medicina clinica SEPTICEMIA Y CHOQUE SEPTICO Presentacién clinica La septicemia es la décima causa de muerte en BUA, con mis de 600 QUO eases que ocurren al afto y un pot- Centaje de mortalidad en conjunto aproximado de 208. Los costos medicos de la septicemia en EUA exceden 17000 000 000 de dolares (EUIA) cada aio. Las tasas de septicemia pueden incrementarse en forma secundaria a Jos avanees medicos, como el uso amplio de atéteresin- iravasculares a permanencia, aumento en el implante de materiales protticos (pe), vilvulas eardiacas y arccue Taciones artificiales) y adimanistracion de farmacos inma- romupresores quisnioterapéuticos. Estas intervenciones Trven para incrementar eliesgo de infeceion ¥ septice- mia subsiguiente il estudio de lasepticemis se ha facilitado por el es tablecimiento de definciones estandarizadas para los Shhos (custo 4-12). El sindrome de sespuestainflamar feria sstémica (SRIS) es un estado inflamatorio no espe- tiffco que puede observarse con Ta infeccion y tambien on estados no infecciosos como pancreatitis, embolig pulmonar e infeto del miocardio. La leucopenia ehipo- ena en I inn de ct de SIS oe cen mal prondstico cvendo se relacionan con septice- thie, El tecmino septicemia se define como la presencia de SRIS en casos de un factor infeccioso preeipitante. La Septicemia grave ocurre cuando hay datos objetivas de falla organics (0.6, insuficiencia hepatica o renal, alte~ rocidn ‘lel estado mental) generalmente asociodas con hipoperfusion tsular La etapa final de la septicemia cl choque séptico, definido como hipotension (preston Snerial sstélica < 90 mom Hg © 40 mm Hg de dismins Gin a partir de Japresin arterial sistlic basal) aoe no fesponte a la administraciin de iquidos Cuadro 4-12, Definiciones clinicas de septicemia Ty Sinorome de respuesta inaratoria sistémice (SAS) ‘Dos o més de los siguientes: 1) Temperatura » 38 °C 0.< 90°C 2) Frecuencia cvdiacs mayer de Sbimnixo 8) Frecuencia respiatria mayor 6 20/minuto © PCO: 12% 109 0 < 4x 1FHL,0 > 10% de formas madras (bandas) 1 Septcemia o sepsis SSRIS ms ovdoncia de inten 1 Septtemia severe Seoticemia ms cstuncén orgéica,hpotensién 0 pRooperundn o que neyo, asique ose inka aso cr {oa sliuria 0 modiesnén aguas del estado mental) | Choque septic Fipotensin (pee a a repose de quis) més encmales 6s hipopertuson (Capieslo 4) Etiologia Mientras que los dates de infeccion son_un eriterio de dliagndstico para la septicemia, solo 28% de os pacientes on ese trastorno tiencn bactériemia, y upenas un poco nis de 10% tendré bacteriemia primatia definida coms hremocultivos positivos sin una fertte obvia de siembra bacteriana. Los sitios communes de infeccién primaria tentre pacientes con septicemia (en orden decreciente de frecuencia) incluyen vias respirators, racto genitoush nario, Fuentes intraabdominales (vesicula biliar, colon}, {nfeeciones relacionadas con dispositivos y heridas o in- fecciones de tejdos blandos. En los ultimos 10 afios se ha modificado ta micro- biclogia de la septicemia. Los microorganismes gramne- spuves (Eniabactras Pseudomonas), antesiormente fs casa mas comun de septicemia habia sido reemplaza~ dda por microorgenismos grampositives, que ahora causan née de 50% de los casos. Los estefilococos son la bac- Tena cultivada con mayor frecuencia del torrente san~ fuinco, quiza debido a un aumento en la prevalencia de tatéveres venosos permanentes y de material protésico implantado. Por razones similares, la inciclencia de sep ticemjs por hongos, en particular como resultado de Candida, se ha elevado en forma notable en el altima ‘Geeenio. Las infecciones con P. aeruginosa, Candida y Iss {nfecciones mixtas {polimicrobionas) son factores pro- nostcos independientes de mortaliad. Patogénesis Las diferentes tapas de la septicemia (septicemia hasta clchoque septico) representan un estado continu en el ual los pacientes a menudo progresan desde une etapa fla siguiente pocos dias 0 inclusive pocas horas después e'sa hospitalizaciéa, La septicemia por lo general inicia Con una infeccién localizada, Las bacterias pueden inva- Gir despues el torrente sanguineo en forma directa (oca- Sionando bacteriemia con hemocultivos positives) 0 pueden proliferar localmente y liberar toxinas hacia el fonrente sanguines, Dichas toxinas pueden originarse de Componentes estructurales de Jas bacterias (p. 6} endo- foninas, antigeno de dcido teicoico) pueden ser exoto- Sinas, las cudies son proteinas sintetizadas y iberadas por jas bucterias. Las endotoxinas se definen como lipopol- saciridos (LPS) contenidos en Ta membrana externa de Tas bacterias gramnegativas. Las endotoxinas estin com- puestas de una cadena de palisocaridos externos (cadens Fat lado ©) la cual varia entre las especies ¥ no es tOxi- fs, y una porcion lipidica muy conservada (Lipide A), {ue se enctentra embebida en la membrana bactesiana eXterna Ea modelos en animales In inyeceson de endo- Cexinas purficadas 0 de lipido A es muy toxice, causan- do un sindrome andlogo al choque séptico asta hace poco ls septicemia se aribui sinicamen- te al snbrensipulacion dela respcst inflaton del Ihuesped ¥ 2 la liberacién incontrolada de los mediadores inflamatorios. Aunque sin duda alguna esto ocurre en un Subgrapo. de pacientes, el frcaso de las intervenciones edicts dirighdas al blogueo cle esta respuesta (P.¢). ami | | Eafermedades infeciosas * 81 ‘seuerpos monoctonales dirigidos contra la endotoxina, elbloqueo de IL-1 y del TNF los antagonistas de brac ‘icinina, la inhibicion de la cickooxigenasa con ‘buprofe- 'aa) sugiere un proceso mas complejo. Los estudios han Semostrado que, en tanto persistala septicemia, la inmu- snasupresién dei huésped tiene una funcion critica, Los ‘stimulos especificos como microorganisms, incculs- “on y sitios de infeccidn estimulen ales células T CD4 fa_secretar citocines con propiededes inflamatorias {célula T auxiliar tipo 1) antiinflasatonas (célula T ausiliar tipo 2) (Beura 411 tipo 1), Entre los pacientes, que mueren por septicemia, hay wna pérdida significati- va de células esenciales para la respuesta inmunitaria adaptotiva (linfocitos B,células T CD4, eélulas dendriti- cas). Se cree que la muerte celular programada genética ‘mente, llamada apoptosis, siene una funcién impertante en la disminucidn de estas lineas de eas y eguls hacia abajo la supervivencia de celulas inrwunitaris. Las con= Endotoxin ' secuencias clinices de [a septicemia inctuyen cambios hemodinémicos (taquicardia, taquipnea}, vasodilata- (on Geficiente y pobre perfusion tisular, con la dis. funcion orgénics resultante (Figura 4-11), A.Alteraciones hemodinémicas ‘Todas las formas de choque producen perfusién tisular inadecuada y disfuncién celular subsiguiente y muerte (capitulo 17). En las formas no infecciosas (como cho- ques cordiogeno e hipovolémico), la resistencia vascular Sistémica se encuentra clevada como mecanismo com pensidor para mantener la presi6n arterial, En tejidos hipoperfundidos, hay aumento en Ja extraceién de oxi- eno de los eritrocites circulantes, lo que conduce 2 una disminucién de la oxigenacién arterial pulmonar. Por el contrario, en las etapas tempranas del choque séptico hay hipovolemia por dilatacion arterial y venosa inapro- piadas (disminucién de las resistencias vasculares siste- LUnién proteins tadore de LPS Mactofage ' Factor de necroe tumoral Ten ikea Tb, 6 Mote iriorrén-y ciuas Factor acvacer laqueario ipoitame Celuas de endottocaplar Paved del vaso ' vinci tion sig adie Fetes ‘Aonesion plaguetara Taauieasia ——_Gosguiacn intravascular dsominada Y Taguines con rambosis einen on 9 sin nemewragia ‘Revco Se! vlumen niavaceuae vaceaiatacon pox clusar Baja vosstonoe vascular sstémica, aoa Wxc0s do oxigen Acidosis icles» ete Fal orgarica maitple (loca, pulmonar eral, hopes) Figura 4-11. Secuencia do eventos satdgenos an el cheque septic, La acvaciin de macrétags por las endotoxnas yctas pctenas con- ue al iberacin de mectadoresiflamatros o quo ocasiona dao a bs toldoe dal Pudsped yn algunas casos, ta are. (Reprodvossa {on autrizacion de Hom DL 2 al What ara he micsobial components molested i he pahogenees of saps? Cin ected Da 2000 31882, ‘The Univers of Chieago Press.)82_» Pesiopatologia médica: una introduccisn a la medicina elinica (Capitulo 4) micas) y sada del plasma al espacio intravascular In- cluso con la correccién de 1a hipovolemia, las resis- ‘tencias vasculares sistémicas permanecen bajas pese al. fsumento compensador en ef gosto cardiaco. La ex- traccion ineficaz de oxigeno y fb hipopesfusign ticular producen aumento en et contenido de oxigeno en la arteria pulmonar. El choque clsteibutivo es un estado circulatorio hic perdindmico que hace enfasis en la mala distribucién del Algjo sangwineo a varios tejdos, y es un trastorno he- snodinimico que con freciencis se encuentra en la septicemia, La liberacién de sustancias vasoactivas (lo que incluye éxido nitrico) produce pérdida de los me- canismos normales de autorregulacién vascular, oca- Sionando desequibrios regionaies y microcrculatorios eel flujo samguinen, eon cortacireuios regions ¢ hi- Poperfusion relativa de algunos organos Estedios en ani- tales han demostrado cambios predecibles en cl Tho Sanguineo os Seganos, con reduccion notable en cl flujo sanguinea a estomago, duodeno, intestino delgado y pancreas; una reduccion modesada ene fo songuineo al miocardio y musculos esqueléticos; y la preservacion relative de la perfusion hacs los niones y el SNC ese a ln relativa conservacion o fujo sanguineo riocirdico, es comin fa depresion miocirdica en etapas inciles del chogue septico_ Al nici, los pacientes tienen bajaspresiones de lenado de los cavidaes casdiseas -on disminucién del gasto cardiaco secundario @ disminu- cin del volumen creulante y vasodatacion. Despues el reemplazo de hiquidos el geste cariaco es normal 9 se incrementa, pero la funcién ventricular es anormal. Una ven que ies la septicemia, se reducen las fnceior nes de expulsion derecha e izquierda v se umentan los volimenes telesistélicos y telediastélicos 24 a 48 h des- pués, Esta depresion miocardica se ha atribuido a efectos {Gicos diectos del xido nario, TNF il-1. En pacion- tes que sobreviven af chogue septico, fx dsminucion de ls fraccion de expulsion y Ia consecuente depresion mio. Candice son reverses 8. Disfuncién vascular y falla orgénica mittipie La mayoria de fos pacientes que mueren por chogue séptico tienen hipotension resistente al tratamiento 0 falla onginica miitiple. La hipotension resistente al ta. tamiento puede ocurrir por dos mecanismes. Ea primer lugar, olgunos pacientes no pueden sostener el gasto tardiaco elevad en respuesta al estado séptico y cesito lan insuficiencia cardiaca progeesiva de gasto alto, En segundo lugar la insuficiencia circufatoria puede aso- arse con vasodilatocién grave © hipotension resistente 2 tratamiento con liquids intravenosos y férmacos va- sopresores El desarrollo de fallaorginica maltiple represents la fase terminal de un proceso hipermetabalico que inicia durante las etapas inciales del choque. La fala orginica es ocasionada por lesion miczovaselar indicia por rose puestas inflamatovis local y sstémica a a snfeccion, Lo snala distribucién del flujo sanguineo se acentta por el deteriora en la deformabilidad de los extrocitas, con obstruccién microvascular. La agregaciin de neutc6filos y plaquetas también puede reduce el flujo sanguineo. La marginacién de los neutrofilos del endovelio vascular produce liberacién adicional de medialores inflamatorios| Y migracién subsiguiente de neutrofilos los tejidos. Se activan los componentes del sistema de complemento con lo que se atraen mas neutrofilos y se bberan locel- mente mis sustancias, por ejemplo prostaglandinas y eucotrienos El resultado neto de todos estos cambios ¢s colapso microvascular ¥,finalmente, falla cryénics. Lia evolucin de la septicemia depend de la canti- dad de organos que fallan:la mortalidad entre pacientes ‘con falla orgénica miltiple (tres 0 mas sistemas orgini- <5} es de 70%, La insuficiencia respiratoria se desatsolla ‘en 18% de los pacientes con septicemia, En el final mis grave del espectro esta el sindrome de insuficiencia res- piratoria aguda, el cual se caracteriza por hipoxia grave resistente al tratamiento, disminucién de la elasticidad pulmonar, edema pulmonar no cardidgeno ¢ hiperten= sin pulmonar La insuficiencia renal, observada en 15% de los casos, por lo general es un proceso multifactorial, on lesidn aditiva por cortocireuito intearzenal, hipoper- fusion renal y adeministracion de sostancias neleot6xiess {antibioticos y medios de contraste radialogicos). Otros Srganos gue se afectan por la septicemia incluyen SNC {aleeraciGn del estado mental, coma) y sangre (coagulae ion intravascular diseminada}. Manifestaciones clinicas Las manifestaciones ctinicas de septicemia incluyen las relacionadas con la respuesta sistémica a las infecciones (Caquicerdi, taquipnea,alteraciones en le temperatura y en el recuento leucocitaro) y las relacionadas con la dis- farcién de aparatos y sistemas orginicos especificos (anomaliag cardiovasculases, respiratorias, renales, he- piticas y hematologicas). Le septicemia en ocasiones produce manifestaciones muy sutiles, que pueden con- Fundisse con faciliad con enfermedades mas comunes y menos graves. E] estar slerta de estos sighos tempranos de septicemia puede conducir ala identficeciin ¢ inter- veneidn tempranas, Los siznos no especifices pueden in- cluir taguipnea aislads (sin disnea), taquicardia aislada {con presidn arterial normal), iritabiidad 0 letargo,tie- bre inexplicable, escalofros o mialgias. Las anomalias no especificas de Jaboratosio pueden incluir alcalosis respi- ratoria, leucocitosis y anomalias leves en les prucbas de fancion hepatica | Wi AUTOEVALUACION 25. {Cul es la frecuencia de septicemia y choque séo- {ico en EUA? 2Cual es la taza de mortaidad? 26, ,Ou¢ factores contiibuyon a ia seplicemia retaciona- {da con hospitaizacion? 27. ,Cualos micscorganismos ¢e asociar 3 menudo con septicemia?Enfermedades infeccosas * 83 28, ,Cual es la funcidn dl sistema inmunolégica det hhuéspad en la patogénesss de la septicemia? 28, :Qué activa la respuesta inmuniaria? 30. {Cudles son algunas caracterstioas nemocindmicas istinivas dal choque séptico en comparacion can ‘tras tipos de choque? NW | casos cuinicos (Wéase capitulo 25 para respuesias) Eva. M, Aagaard, MD CASO8 Un varén do 85 afios de edad que en fechas recientes emigré de China acudio a la sala de urgencias con fie- bre. El pacienie comenté que habia tonico iebres recu- rrentes en las ukimas tres semanas, acompanadas de esoaiotios, claloresis nocturna y malestar Ei dia de la valoracion desarrol6 nuevas lesions colorasas en la puntas de sus dedos, que lo obigaron a acudia la sala fe urgencias. En sus anlecedentas patcidgicas do imporiancia tamaba la atencién que habia estado muy enfermo en fa infancia despues de una infeccién en Ia arganta". En fochas recientes so lo habian extrico varias piozas dentales por carias. No tomaba medica: ‘mentos. la exploracien fics se enconttaba febil con temperatura de 38.5 °C, presion arterial de 120/60 mm Hg, frecuencia carciaca de 108 pm, frecuencia respira: toa de +6/min, con saturacion de oxigana de 97% can aire ambiental. En Ia exploracién cutanea lamaba la ‘alencién ia presencia de nédulos dolorosos an las pun las de varios dedos de manos y pies, Tenia miitiples hhemorragias en astila en los lechos ungueales, asi ‘como maculas hemorrégicas indoforas en las palmas de las manos. En la exploracién oftalmaseépice lama ba Ia atencion la presencia de manchas de Roth. Los ‘campos puimonares se encontraban limpios @ la aus: ‘uitacion y percusion: aia exploracion del area cardiaca llamata la atencien un soplo halosistolco grado 26 que ‘50 auscultaba con mayar intensidad en ia porcion info ‘ior del borde estemal zauierdo, con iradiacion a fa axia, La exploracion abdominal y Ge espaica eran por lo demas normales. Preguntas A. {Cual es diagndstico probable? {Cusies son algu- os de los factores predispanentes comunes do asia jenfermedad? Cua os ol mas probable en aste paciente? “Seda han ss wo B. eCuéles son los agentes inlecciosos que partoipan fn la enfermedac con mayor probabiidad? ©. ¢Cudles son los tactores hemodinsmicos que Io precisponen a esta enfermadag? .Cudles de estos factores contnbuyen al establecimiento ae ia enfet- edad y resistencia a las respuesta Inmunitarias hhormaies Gel huésped? D. ZCull os el nombre que se ca a las diversas fesio- bnes que se encuentran en manos y pies de este hombre? {Oval es mecanismo patogeno que part ipa en su tormacién? E. ,Cudlas sor algunas otras manifestacianes clinicas do esta enfermedad”? {Cusles son las causas mas ‘comunes de muerte en gsia enlermegad? zCus- les factores son predictives de un resultado mortal? CASO 9 Un varen de 25 afios de edad aousié a la sala de Urgencias con fibro en un estado de contusin e irae ionalidad. Lo acompanaba su esposa, quien propor. Gloné los datos al interrogator. Ella coments que habia estado bien hasta hacia casi una semana, cuan- do cesarrcllo sintomas de inleceion respiratoria supe= ior que mojoraran con lentiud. En la mavana de eu hhospitaizacién se quej6 de celslea intonsa y progres: va y nduseas. Vomité en una ocasidn, Se torn pragie- sivamente letérgico contorme progresaba al dia y la esposa dacicié levarto al hospital, No tenia altos ante- ‘cadentes pato\Syicos y no tomaba medicamentos, Ala exploracicn se encontraba con lebre de 98 °C, pesion arterial de 95/60 mm Hg, frecuencia cardiaca {de 100 lpm y frecuencia respirataria da 18 por minuto, Se sncoriraba letérgico y confuse, yacia con sus ‘manos sobre sus ojos. La exploracién del fondo de ojo no mostrd peplledema, Haata rigiéez de cuello con sigro de Bridzinski posi. Las exploraciones cardia: ‘ca, pulmonar y abdominal eran normales, La explora: ‘idn neuroiégica fue limitada por ts ineapacidad det ppacients para cooperar, pero parecia no haber foca~ lizaclén. €1signo ce Kernig (resistencia a la extension pasive de las piernas flexionadas con el pacionte en \decabito dorsal) ora negatva, Preguntas A, {Cudl 8s el dagnéstico infeccioso sugerida” {Cua fs el agonta causal més prooaale en aste paciente? GY cudi seria ol clagnéstica i fuera Un recién naci- 00.0 un niio? . {Cul 6s la secuencia fisapatoidgica de eventos en el esartollo de esla enfermedad? ;Cudles son las ‘aracteristcas de los pakégenos implicadas que faci- lian su capacidad para producir esta enfermedad? ©. gCusles son las posites causas do edema corebral fen este pacionte? . gCusles son las pruebas que doten realizarse para Confrmar et ciagrSstico? 2Qué clase de tratarien- {o dobe iniciarse 0 considerarse? {Por que?r 84 © Fisiopatologéa médica: une imroducciin a la medicina clinica (Capiulo 4) CASO 10 Un varén de 68 afios de edad acudié a la sala de urgencias del hospital con fiebre y tos persistente Habia tenido tos productiva con esputo versoso por tres das, junto con disnea, dolor tordcica pleuritico del lado izquierdo, febre, escalofros y catoresis nocturna. En sus antecedentes patolégicos ilamaba la atencién la presencia de enfermedad puimoner obstructiva ‘nica que requeria el uso intermitente de esteraides, ‘Sus modicamentos incluian albuterol, bromuro de ipra- treplo y cortcostaraides inhaladas. El pacient2 viva en ‘casa y 85 aclivo, Ala exploracién lisica se encontraba febril can 38 °C, con presin arterial de 110/60 mm Ho, frecuencia cardiaca de 98 jpm y frecuencia respiratona de 20 por minuto. La saturacidn de oxigeno era do 92% ‘con aire ambiental, Era un hombre deigaco con insu Ciencia respiratoria moderada, que hablaba en frases de 3.a 4 palabras. En la exploracién pulmonar ‘lamaba Ja alencion la presencia do esterlores en la base pul- ‘mona izquierda y al nivel de la axilalzquierda y siblan- cas espiratoras cifusas. El resto de la explocacién era normal, La radiogratia tordcica most inftrado en ol lobulo pulmonar interior izquierdo y en la lingula. Se hizo el diagnéstioo de neumonia y el paciente se hos- pital26 para administracion de anibiéioos intraveno: 0s, Preguntas [A Basado en esta enfermedad subyacente del pacion- {ey on ia gravedad de la enfermedad, zcusles son los patégenes probabies implicados on esto caso? Como cambiaria su diferencial si necesitara admi- sin en la UCI? BB. {Cuales son los mecenismos por los que los patoga- nos alesnzan los pulmones? ©. ZCudles gon las dofensas normales del huéspod Conta la newmania? , eCuales son los factores de riesgo mas comunes pera la neumonia? {Cuél es el mecanismo patige- ne por el cual se incrementa el riesgo de neuonia? {Gules de estos factores de riesgo estén presentes fen este paciente? ASO 11 Una mujer de 21 afios de edad acudis con diavraa. Ea void de México et dia anterior a su visita. Un dia antes, habia tenido diartea acuosa protusa, do inicio ‘sit. Neg6 sangre 0 moco en las evacuaciones. No tenia, febre, escalotrios, nauseas 0 vérmito asociados. No tenia atros antecedentes patoldgicos y no tomaba, medicamentos. A la exploracion lisica se encontrd {dolor abdominal eve, diuso a la palpacién sin rosicton- ‘ia muscular 0 rebote, La prueba de quayaco en heces fra negativa y se sospech6 diarrea ifecciosa. Preguntas ‘A, .Cuales gon los ciferentos modos de diseminacién 4 la darrea infecciosa’ Proporcione un ejempia de ‘cada uno, B. :Cual es el sitio anatémico probable de la infeccién ‘en esto caso? yPor que? ©. (Cuil es al paidgeno mas probable en este caso? {Cdl es el mecanismo patégeno que causala dares? CASO 12 Una mujer de 65 afios de edad se hospitaliz6 por neu- monfa adquiiéa en la comunidad, Recibié tratamisnto can antinétcos intravencsos y se le adminisi6 oxigo- no mediante una canula nesal. Se colocé una sonda de Foay en su vega. En al fercor dia hospitalario es cam- biada a antbidicos orales en presién de su atta. En la tarde de ose dia desarrolisflobre y taquicardia. Se soli Citeroa hemocultivos y urecultvos. En la siguiente ‘mafiana, se encontraba lelérgica y con dfcultad para daspertar. Su temperatura era de 35 °C, presi6n arte- rial de 85/40 mim Mg, frecuencia carciaca de 110 lpm y frecuencia repiratoria do 20 por minuto. La saturacién {de oxigeno era de 84% con aire ambiental. La explora- cidn de cabeza y cucilo era normal. La exploracion de los campos pulmonaras no habia cambisdo desdo su hosplalizacion, con presencia de estertores en la base pulmonar izquierda, En Ia exploracicn cardiaca liamaba la atencion timo répido pero regular, sin soplos, galo- es 0 fotos, La exploracién abdominal era normal. Las fexlremidades se encontraban tibias. En la exploracién eurolégica no se enconir6 focalizacidn. La pacionto se transfiré a una unidad de culdadas intonsivos para tar tamiento de una probable septicamia y recibié antinis tices y liquids intravenosos. Los hemocultvos y uro- culos fueron pasttvos para bacilos gramnegatves. Preguntas ‘A. 2Qué faclores cantribuyeron & la septicemia adquir= da on o! hospital? {Por qué macanismos ins baclos gramnegativas pro- {uven septicemia? Qué funcién tiene en ia patogé resis de la septicomna la respuesta inmunitaria? ©, Describir os cambios hemodinamicos que ceasio- ran un choque séptic. . gPor medio de cudles macanismos ocasiona la sep- ticemia una insufciencia multiorganica? E, 2Cuslas son os feciores que redicen malos resul- fades en pacientes con septicemia?Enfermedades infecciosas * 85 REFERENCIAS Generales ‘Ash C, Roberts L (editors): Ecology and evalustion of infec- tion. Science 2001;292:1089, Brooks GF et al: Javets, Melnick and Adelber’s Review of Medical Microbiology, 21st ed. MeGraw-Hil, 1998, Mandell GL etal: Mandel, Douglas and Bennet Principles and Practices of infectious Diseases, 5th ed. 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Tambien existe considerable vanacisn entre los es con un tipo determinado de maligiad en la turaleza de las mocificaciones celulares, asi como en in de invasividad, y pueden preceder por meses sal desarolo de una malignidad invaivos, pueden Projyesar a cancer dentro de la vida de la persona, Lo ‘recuente es que la fase prectinica no se detecte hasta S presente el cincer invasivo, en ocasiones con me- sis regionales o distantes. Al igual que en otros tas: macs médicos, la comprensién de la fistopatcloga de asia se ha basado en abservaciones clincas¢ histo- logics en grandes series de pacientes En fechas mas tes se han descrit caracteristicas celular y molecu = de las clulas cancerosasy su zelacion con ciertas ene Paces neoplisicas y situaciones clinicas ha amphado el ocimento en este campo We AUTOEVALUACION 41. GEn gus consiste la fase prectiniea de cancer? 2 ¢Cudntas células malignas deben estar presents antes de hacer evidentes los signos del cancer? LAS BASES MOLECULARES Y BIOQUIMICAS DE LA NEOPLASIA El proceso de ta neoplasia es consecurncia de modifica- ciones escalonadas ett la funcidn celulae Estos cambios Fenotipicos eonferen potencial i invasivo Y me- tastésico, caracteristicas distintivas del cancer Se ene la ercencia generalizads, aunque no demostrads de ma. nera concuyente, de gue las modificaciones genétieay subyacen cn todes las abervsciones cellars y bioguitei «as responsables del fenotipo maligno, Ademas de log cambios mutacionales que alteran «| codigo genético, los cambios epigensticos tumbist estin debajo de lax aberraciones celulares y bioguitnicas que contribuyen af fenotipo maligno. Los fonomencs epigensticas influen- cian Ja expresion del gen yl cenducta celular, y aunque vena vez adquitidos se transmiten. las células tyias eon Ja division celular, no son Cambios en el cddigo genet. co. Un ejemplo de esto es mantener cv silencio alga nos genes por hipermetilacion del DNA en la regan romotora, Se han identificado una cantidad cada ver mayor de cambios genétitas y celitlares,catalogedos del estudio de edlulas de cénicer ambos in vivo, a partir de ‘umores primarios de los pacientes; asi como fy vitro, partir de lineas celulares cancerosas establecidas que88 + Fisiopatologia médica: una introducciin ala medicina clinica (Capitulo 5) crecen en cultivos tisulares. Algunas alteraciones esto relacionadas con fenotipos celulares particulares, come luna tase altamente proliferativa o potencialmente me tastisica, Algunos de estos cambios son especificos de cierto tipo de tumor, en tanto que otros se observan a lo largo de diferentes tipos de tumor. En algunos de ellos, tina alteracién genética en especial se vinculs de mane- za etioldgica con ese tipo de cancer, es patognoménica del mismo y tiene una funcidn significativa como mas- cador molecular de esa enfermedad y como un blanco paca el desarrollo de firmacos, Sin embargo, Ia mayor parte de los tipos de cdnceres no tienen caracteristicas rmoleculares unificadoras. Aungue muchos de los tipos ‘mas comunes de cancer se clasficen por su sitio organico primario, como el de mama o de prostata, esta clasifica~ ion contradice la naturaleza heterogénes de los cince- res que pueden originarse en ese éraano y ala fecha, lo que actualmente se Hlama cancer mamario, es en reali- dad una compilacion de muchas enfermedades, que con anterioridad eran dificiles de clasificar. Los avances tec- nol6gicos en anidlisis de alto rendimiento de todo el ge- oma celular y de los perfiles celulares totales del gen de expresién han permitido la caracterizacion de los tu- mores por sus caracterisicas moleculares. Los estudlios ‘que se estin llevando a cabo intentan vincular caracte- Fisticas moleculares con importantes parametros clinicos predictivos y pronésticos. Si se confirma, entonces su importancia bioldgica se establece y con el tiempo la des- cripcién molecular definir3 un nuevo sistema de clasifi- eaciéa de los tipos de tumores hamanos. ‘Aunque las caracteristicas fenotipicas progresivas de fa neoplasia son predominantemente a través de altera- ciones moleculares secuenciales y funcion anormal de las élulas twmorales proliferativas, ahora esta claro que a algin nivel la funcin anormal de las células estromales del huésped est imaplicada de manera fundamental en la evolucién continua del tumor. No est claro sila funcidn de las células estromales en la evolucion del tumor se debe a cambios genéticos en estas células huésped o si es por medio de la comunicacion célula a célula establec da.a través de lazos de sefalamiento yoxtacrino con las células tumorales. Las anormalidades celulares estroma- les. pueden ser no proliferativas, como la secrecion de factores de crecimiento necesaris,o proliferativas, como tuna expansidn de la red de vasos sanguineos para apoyar el erecimiento de tumores en crecimiento. ' w AUTOEVALUACION 43, {Cudles son los cambios fenotipicos secuenciales de las caracteristicas dstinivas del céncer? CAMBIOS GENETICOS EN LA NEOPLASIA Mantener la integridad genémica es una tarea celular fundamental. Un complejo aparato celular sirve para re- ‘conocer el dafio al DNA o los errores en la replicacién, activar los controles que detienen la replicacion celular adicional y poner en practica medidas correctoras © seialar la muerte celular suicida. Uno de los primeros fenamenos abservados en fa evolucisn del inicio de los ‘umores es el deserrollo de defectos en los genes impli cados en la maquinaria que guarda el genome. Esta ma funeién crea un grado de inestabilidad inherente en genome que aumenta mucho la frecuencia esponténes Con Ia que ocurren las mutaciones gendmicas 6 las alte raciones estructurales, y después permite a los tumores adquirir potencialmente defectos en una cantidad ilimi tada de genes adicionsles que pueden conferrles una ventaja de crecimiento, La exposici6n # la radiacién ioni= zada y 2 los carcindgenos quimicos son factores ambien tales que aceleran la acumulacion de crisis genémicas ¥ genes mutados. Catalogar estos genes mutados ha sido tina tarea fundamental dc la oncologia molecular porque’ identifica genes cuyas funciones son importantes para les células tumorales. Los genes que confieren una ventaja dle crecimiento a las células tumorales por medio de uns akeracion de la perdida de la Funcion se llaman genes suupresores de tumor, Los genes que confieren una ven: Caja de crecimiento a través de un suceso de ganancia de funcién se llaman protooncogenes y sus contrapartes ac tivadas, oncogenes. Los genes supresores de tumor se pueden inactivar a través de una mutacién de cambio de Secuencia, eliminaciéa de una parte o de todo el gen, ¥ ‘mantener al gen en silencio mediante la metilaci6n pro morora. Los protooncogenes se pueden activar a través de la mutacién, de la amplificacion y sobreexpresién del gen, la translocacién cromosémica y tal vez otros meca- nismos. En los cuadros 5-1 y 5-2 se listan ejemplos de ‘oncogenes ¥ genes supresores de tumor. En general durante la alteracién de ganancia de funcion de un protooncogen, solamente se muta un alelo. En contras- fe, durante la aleeracion de la perdida de funcion de un -gen supresor de tumor ambos slelos necesitan ser inac- {vados. Ea algunas casos, le pérdida de un alelo puede jcasionar una rechuccign de la expresion deb gen. Para algunas genes, esta reduccion en la dosis del gen es su Ficiente para permitir el crecimiento tamorigeno. Los protaoncogenes se pueden activar por medio de mu taciones de punto, fusién de genes ocasionada por Is ranslocacion cromosémica, emplificacion de genes y sobreexpresion o eliminacion de los componentes es aructurales inhibitorios ‘Ademés de iniciarse a través de la mutacin de proto ‘oncogenes celulares, los oncogenes también se adguieren por medio de la introckiccion de material genomico extrano teansmitido, tipicamente, por virus. Aunque los twamores inducidos de manera viral son comunes en ani- males, ten s6lo unos pocos tumores humanos se deben directamente a infeccion viral. Los virus causales y sus rncoplasis asociadas se listan en el cuadro 5-3. Uno de estos virus (el virus de la leucernia humana de linfoci- tos T) se relaciona estrechamente con el VIH, y puede procicir un ipo de leucemia de linfocitos T debido a ls proteinas codificadas por el genome viral, que tienen ls Capacidad de activar genes humanos latentes. El papilo-ro ae ecaion de aalvesn fee EGPRVIER! [Rasp rs oro | isa cw de gn y nana nn, rican sie efi eeprom | Gin nanara, ovr. akan [Anptescén a FRADi/Ccina 07 | eles aloo calior | Gdroer mara yeoligea. tna, | anges RGECaSGe a scree praoeae te K-Ras, N-Ras, H-Ras | Proteina G, sehal de transduccién | Multiples tipos de tumor Mutacién Bra! Seta enna tbls oot. duro alana [ac . Aches sets cas | Coed coon, do nama de utr Deon iS Ry ute, inehncons | saemn ngs ae we eer ie th snr Apt, an 0 Far nan ae Aneta, wore Pos Fao nett iil ne seer nore {fas eax Cac ln, gies do anes Ssberey csi, Pare ext ewe losis 7 Cuatro §-2. Genes supreseres de tumor epresetativos Inctvades en tunores huanoe to esule germinate humanae im] Funcvcotaa’ | ip eo anor mastvoazo | ecatomo ] “SiRISnaa Jedi om seer ceimcveten | “nate peswege se tna Z seule joa Fis | Reno sie ts ee Tan Satie de aire Fo | Roque deleoe oar |Rating creer eae, mas ~ [Reta ar anon’ cee Pena, scone : aS ae ince de cocn Glen aacn | Pec alas ar PTEN ‘Seal de waneduocion, |Géoblastomas, céinoer de Delecién, metacion —_ Sindrome de Cowden. i setalincn de achesio |p coee rare la uasH2 ‘Raparacién incompatible) Cancer de cofon, cancer de. Mutacion |Céncer de colon sin pokposis, iy sons staat mr ___|ereanse Bd Bir Rosas reste Grew ds Sion, retaroma | Masa Thre Son dan rel ii fod to- BRCAT ‘Reparacion de la rotura ds |Canoeres mamario y ovarico Mutacién | Mamario y ovarico familiar cs sora = po ‘BRCAZ Reparacién de la rotura ds [Canceres mamario y ovérico /Mutacion /Mamario y ovatico familiat los e del DNA e Wii [Fer se varerpen [Tia Ware oe, aan or Wo ed f WEL [scar cts [Berne oe Dakin, sn — | Neucoorat : & 2 Poiena cnesuttia Servo incon etme & Wa] pss sae Cnn de in, RG To | Mts rnc de ea te B stor * he Precoxne | Regiador se oc cetior |Wlanona creer parses | Muacen, doles. | etme ar “ ie y escgico etianén be a a |90 * Fisiopatologia médica: una introduccién a ta medicina clinica (Capitulo 5) ‘Cuadiro 5-2. Virus oncégenos en seres humanos Tipo de vias Familia de virus “Tipo de cancer asociado Hey Raronvvs (RNA ws) (eicemiay infor doodles ; Hepaits B ‘Hepacnavius (DNA vit hepalciénieo) Carcinoma hepatovellat | Hepa © Hepacnavins Carinae hepstocluat : psi Bar Herpesvirus (ONA wins) ‘arsnoma nasoterngeo Lnfoma de Burt Lint ienunobideto Eniermeded ce Hodgkin : HHS (KSHV) Herpes Sarcoma de Keposl Linioma oo avidedes corporales PY aertas 16,18 58,98 | Papllomaveus (ONA vius) ‘Carcinome eaticouterino L Gareoome ani PY seiatpes 6.8, 77 Papllomeis ‘Gano euaned| ‘TTS ws oS aia Toa ca HS =H a Rapes INST SLVR Pepsi Ol SO De RAST i mavirus hhumano se ha asociado epicemiolégicamente Con el cancer cervicouterino, y actualmente se demostro {que los serotipos virales mas relacionadas codifican pro- teinas capaces de unirse e inactivar los productos génicos supresores de tumor del huésped. En este caso, el gen causal no necesariamente lo introduce el varus, pero el sma viral tiene Ia capacided de dirigr la imactiwacion de los productos génicos supresores de tumor y, por este medio, favorecer el crecimiento y prolierscion, asi como cl potencial maligna. Es probable que le capacidad de los virus para modular la maquinaria celular del huesped, y ten algunos casos secuestrar genes de mamiferos alterados aque son oncogénicas, se haya deserrollado en el transcur- so de la evolucin de los memiferos, ya que la célula cn proliferacisn activa proporciona las condiciones optimas para la replicacio de los visiones y Ta propagacién de las hnfecciones viales El genome humano diploide contiene en forma na- tural alelos defectuosos de muchos genes, y aunque estos alelos son en su mayor parte biolégicamente silentes, en el caso de los genes supresores de tumor, un alelo defec- ‘oso confiere riesgo signficativo de céncer aun individuo yy todos los miembros de la familia que hospeden dicho alelo. La pérdida de la funcién de un gen en telidos adul- tos es estadisticamente mucho més probable cuando existe tan s6lo un alelo en todas las céhulas desde el ini cio de la vida, y la susceptibilidad heredada de cincer casi siempre se debe al pasaje de la mustacion genética de tun alela de gen supresor de tumor. Muchos de los genes supresores de tumor identificedos, que con frecuencia son inactivados en tumores humanos esporddicos, tam bien se han asociado con sindromes especificos de cén- cer hereditario En familias con estos sindromes, un alelo defectuoso del gen supresor de tumor responsable se pasa en la mutacida genética, y los miembros que hospe- dan este genotipo heterocigoto heredan un riesgo eleva- do de tumores en el cual el segundo alelo también ests perdido. Una mutacion heredada en un alelo del gen 953 puede causer el raro sindrome de Li-Fraumeni, que se Caracteriza por el desarrollo temprano de tumores de te- sido blando, hueso, mama y cerebro. Las mutaciones he= resdadas en alelostnicos de los genes BRCAI 0 BRCA2 Confieren tin riesgo elevaco para cinceres mamarios o de vario. En el cuadro 5~2 se listan los sindromes de cén- Cer hereditario asociadas con muchos genes supresores {de vumor En contaste con Jos alelos Gnicos de genes de- Fectuosos supresores de tumor, los alelos dinicos de on- cogenes activados de manera mutacional no son biol sicamente silentesy, si estin presentes en la mutacién fenstica, pueden tener manitestaciones clinices profundas fun en [a trapsmision embrionaria por herencia. Debido texte hecho, los sindzomes heredados relacionados con Ie transmision de mutacion genética de oncogenes acti- vados son mucho ms razas. Sin embargo, un rero ejem- plo es ef sindrome de la neoplasia endocrina maltipke tipo B, en el cual los heterocigotos que portan un oncor gen activado RET en el cromosoma 10 estin en mayor fiesgo de desarollar dos tumores ratos dela cresta meu: yal feocromocitoma y carcinoma medular de la tiroides. PROTOONCOGENES Y GENES SUPRESORES DETUMORES EN LA FISIOLOGIA NORMAL Y NEOPLASIA las proteinas codificadas por protooncogenes y genes supresores de tumor realizan diversas funciones celulares. No es sorprendente que esto incluya proteinas que reco nocen y reparan el daao del DNA; proteinas que regulan el ciclo celular; las que median las vias de transduccion de la sefal del factor de crecimiento y que regulan la muerte celular programada, asi como proteinas implica- das en la adhesin celular; proteinas proteolitices y fac- tores de transcripeidn, La funcién de muchos protoonco- genes y genes supresores de tumor permanece desconocida tn la actualidad, Las mutaciones que confieren ventaja Selectiva a los tumores son aquellas que se deben al au- mento de la inestabilidad gendmica, la eliminacién de Jos controles del ciclo celulas, la inactivacion de las vias (apoptésicas} de ls muerte celular programada, aurnen-Neoplasia + 91 9 de Js sefilizacion del factor de crecimiento, disminu- cién de Ia adhesion celular y aumento de la protedlisis extracelular La expresién y funciones de muchos genes se pueden afectar de manera simultinea a través de la desregulacion de la transcripcion de factores. Con los ri pidos avances en las tecnologias secuenciales y las capa sidades de alto rendimiento para estudiar los genomas normsles y tumorales, se estin haciendo esfverzos inten 508 para identificar todos los genes supresores de tumor ¥ los protooncogenes en el genioma huimano, Los genes supresores de tumor incluyen las protei- ss implicadas en el control del dato del DNA, el con- trol del ciclo celular, la muerte celular programada y la adhesin celular. Los ejemplos incluyen la proteina de setinoblastoma y el inhibidor p16 del ciclo celular que funcionan en la regulacién del contro] GI del ciclo celus fas. La pérdida de estos genes ocasiona una progresién no zevisada a traves del contol GI/S. El gen supresor de tumor p53 es un guardién eritico de la mntesridad pend mica y sirve para reconocer el daio del DNA y por con- secvencia, inhibir la progresién del ciclo celular ¢ inducir Jb muerte celular programada. La pérdida del p53 puede fscisionar tna replicacién celular continue 2 pesar del aio del DNA, asi como el fracaso para sctivar la muer- = celular programada. La importancia fundamental de 4a funcién del 253 y de la estabilidad genémica en el pro= £550 oncogénico es subrayada por ef hecho de que las mautaciones de p53 son fas més comunes en los cinceres Saumanos y se observan en mas de 30% de todos fos ti. ores humanos. El gen supresor de tumor PTEN es una osfatasa implicada en la regulacion de una importante sis de sefilizacion de supervivencia. La perdida de la ancion de PTEN ocasiona una sedalizacién de super -ivencia no opuesta y e! fracaso para activar la muerte S=lular programada, Las caderinas son proteinas impli- ‘Seda on Ja adhesion célula a célula. Su perdida puede SSessionar reduccién en la adhesién celular, desprendi- siento celular y metastasis. El cuadro 5-2 presenta una ‘Peseta lista de ejemplos de genes supresores de tumor, Soando se identifiquen por completo, la lista total de 253 supresores de tumor humano seré mucho mis fede , : Los protooncogenes inclayen proteinas implicadas © varios pasos de la via sefalizadora del factor de creci- siento extracelulor desde los receptores de membrana ‘bests las intermedias de la membrana a las proteinss, smediando las cascadas de sefalizacién citeplasmica, El “seeptor del factor de crecimiento epidérmico (EGER) amc a una cantidad de ligandos extracelulares y, en coo- “Pencion con su homblogo HER2, sesiala las vfas pro vas y apoptésicas. La sobserreactividad de EGER 0 sé HIER2 puede ocasionar control no regulado de! crec: Siento y de la seftalizacion apoptésica. El gen del re- -=ptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR o BERI) estd mutado o amplifieado en casi 50% de to- Po= los glioblastomas, esté amplificado en und feaccion sdncer mamario y otros cinceres epitehales y es acti- A orm motacional en una cin de os cance $ &e pulmén. El gen HER2 esté amplificado en 20% de > cinceres mamarios y confiere un pronéstico mas malo, Ras es un cambio de sefilizacion limitedo a fa membrana que funciona de manera inmediata en senti- do descendente en los receptores de membrana en un punto clave de la rama de la sedalizacion citoplesmati- ca. La activacign motecional de Ras causa sesizacion citoplismica sobreactiva y desregulacion de las vis pol feratives y apoptésicas. Ras parece ser de importancia critica en la tumorigenesis porque cast 33% dle tod los twanores humanos albergan Ras activedo de forma mutac cional, Rafes una treonina serina cinasa que funciona en sentido descendente en Ras De manera similar, la act- vacisn matacional de Raf puede ocasionar una seal zacion sobrerreactiva y desregulacisn de ls vies prolife. sativa y apoptdscas y es vists por lo comin en muchos tumores, El cuadro 5-1 presenta una lista parcial de onco- genes identficados en neoplasias humanas junto con los tipos de tumor en donde se obseevan comiorente y Ia Funcién celular codificada por sus cantrapartes los pro- tooncogenes Esté claro ahora que le inactivacion de un gen supre- sor de tumor Gnica 0 la activacion de un solo oncogen son insuficientes pars el desarrollo de la mayor parte de tipos de tumores humonos. En realidad, el proceso re- quiere la adquiscion secuencial de ana cantidad de éxitos durante un periods que ocasionen cambios fenotipicos celulares secuenciales desde le aia ala displasia ala hiperplasia, al cancer in suw y, posteriormente, 9 cancer setastisic invasivo, La mayor parte de la evidencta pare apoyar esta teoria se he generado del estudio molecular dle cincer de colon y de lesiones prencoplésicas sdentif- cables, incluyendo adenomas polipas de colon. En este modelo, el desarrollo progresivo de neoplasia de lesiones invasivas premalignas 2 realignas a lesiones invasivas se ssocia con aumento de la cantidad de anormalidades ge- néticas incluyendo activacibn del oncogén e inactivacion del gen supresor de tumores. Esta teoria es apoyada adicionalmente por laidentificacion de snormaldades heredadas de verios gones supresores de timor, todas asociadas con una fucrte tenclencia familiar para desaro- lar cincer de colon a edad temprana, Algunas formas de céncer humano parecen ser mis simplistas en su evo- Jacion, Una translocaciGn del brazo largo del cromoso- ma 9 al brazo largo del cromosoma 22 gcasiona la fusion del gen BCR con-el gen cAbly genera la expresion de la jncoproteina BCR-Ab] que se observa en ls leucemia ‘mjelbgena ceénica (LMC). La expresién de este oncogen on las células hematopoyéticas en modelos animales re produce ls enfermedad. Este problems oncogenico se observa en virwalmente 100% de tos casos de esta enf edad, y el tratamiento que inhibe la actividad de la nafa de esta oncoproceina ocasiona remisiones en cerca de $00 de os pacientes. De este mod, con el proceso de aniltiples pasos implicado en Ia carcinogenesis de colon, tos pains necesstios para el desarrollo de LMC pueden ser mucho mts sitples. {- idenuficacion de los genes supresores de tumor y de oncogenes como los que permiten de manera funda mental la tumorigenesis, a eonducido ls hipotesis de que el cncer puede ser manejado exitosarnente con tre: Kamientos que contraresten la secuela bioguimica de92 + Fisiopatologia médica: una insroduccién a la medicina inca estas anormalidades moleculares, Esto ha alentado los intentos de deserrollar farmacos terapéuticos que in- hiban le funcidn de las oncoproteinas activadas 0 que restauren la funcién de las proteinas supresoras de tumor inactivadas HORMONAS, FACTORES DE CRECIMIENTO Y OTROS GENES CELULARES EN LA NEOPLASIA ‘Aunque Jos genes alterados de forma estructural, clasii- ocesione diferenciacion de las células tumorales y -completa remision en la mayoria de pacientes con esta Sesiermedad En las células tumorales tainbign pueden estar pre “S29 otras proveinas de membrana funcionales, que n0 relacionadas con el crecimiento. El producto del "= MDR-I pertenece a la clase de las proteinas de los “Sansles de transporte dependientes del ATP, y se presen- 8 algunas células epiteliales normales. Quizé la fun- “Sr de tal producto génico sea bombear las moléculas ‘Biscas al exterior de la célula, pero en algunas células ‘Semorales la sobreexpresion del gen produce bombeo de ‘Servos quimioterapeuticas y causa resistencia farmaco- Neoplasia + 93 Logica. En algunas situaciones, la expresién del produce to se puede inducir con ia exposicién a largo plazo a la quimioterapeutica PROTEINAS DEL ESTROMA, ADHERENTES Y PROTEOLITICAS La preservacion de Ia estructura tisular en microorganis- ‘mos multcelulares implica el arreglo ordenado de ls ce- lulas dentro de un marco arquitecténico, Este orden de nivel mis elevado se requiere para mantener la estructti= ra tisular y la funcion organica, y les mecanismos estin colocados para permitir la remodelacién duran la em- briogenesis o durante la reparacién de una herida. Varies familias de proteines sirven para constituir la matriz extracelular (MEC) a las células incluidas dentro de la MEG, para fijar las células unas con otras y para disolver y restablecer la MEC cuando sea necesario. A menudo, las anormalidades de estas proteinas ocurren en las etapas finales de la tumorigenesis, son causantes de la pérdida de la arquitectura, y median el fenotipo invasive y me~ tastisico de las clulas tumorales. Las integrinas son una gran familia de proteinas de membrana que se unen alos ligands MEC, anclan las células ala MEC y actvan ls vies de sefilizacién intracelular en respucsta alas sefiales de MEC. Las células tienen la capacidad para expresar cual> quiera de un gran repertorio de combinaciones de inte- sina y la especificidad de la expresién de la misma no ‘esta bien entendids, Sin embargo, las células tumorales pueden cemodelar sus perfles de expresionintegrina a favor de un fenotipo evasive o metestisico, Las caderinas son una familia de proteinas de membrana que fancionan en Ja adhesion epiteliel célule a céula. Se observa perdida de la expresién de caderina E en algunos tumores epite- liales humanos que ocasiona un fenotipo mds invasive. La expresién y actividad de muchas proteasas secretadss yy ancladas a Je membrana estan aumentadas en las célu- las ttumorales, Esto incluye a la familia de proteasa me- talomatriz y la familia de proteasa serina. El aumento en la actividad de la proteasa produce degradacion de MEC, desencadena la cascada de activacion del plasmi- négeno y a activacién de los receptores eransmembrana a través de la separacion y descarnacién de sus dominios extracelulares. lo largo de las anormalidades en el depé- sito de MEG, de la expresién de proteinas de adhesion celular y'en fa actividad de la membrana y proteasas se- erctadas, las células cancerosas desarrollan un fenotipo invasivo'y ala large metastisico. ALTERACIONES EN £L METABOLISMO Y OXIGENACION EN LA NEOPLASIA Ademés de las anormalidades en fa proliferacion celular y ia supervivencia, sefal de transduction, adhesion y mi= gracién, les células tumorales tienen cambios en las vias metabdlicas para satisfacer sus requerimientos metabsli- cos en aumento. La presion del oxigeno esta reducida en los tejidos tumorales y las sefiales de hipoxia tumoral94 + Fisiopatoloyia médica: una intraduccién a ta medicina clinica cambian en la expresign del gen para la adaptacion al ambiente hipéxica. Las eélulae tumoral secretan facto- res de crecimiento angiogénico, que seaalan la probifera- cin de estructuras vasculares dentro del tejido tumoral para nutricion y oxigenacin, Ha sido de particular iate- res Is identficacion de los factores tumorales que sefia- Jan Ia neovascularizacién patoldgies, debide « gue tales Factores podrian ser blancos pars el desarrollo de miedi camentos terapéuticos y para producir watamientos gue inhiban le angiogenesis tumoral. El factor proangiogent co mejor estudliado es el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un mitégeno para las célslas endote- lial, que'a menudo es secetado por sa células tumorales y activa los receptores VEGF en las células endotelales, ‘ecasionando vasculanizacion de nove. Aunque la mayor parte de las células puede no expresss VEGF de ording ria la transformacién maligna con frecuencia ocasiono la induccidn dela expresion de VEGF por las células torno- rales, ya sea directamente a traves de Tos efectos de los oncogenes o de la perdida de los genes supresores de tumor, o en forma indirecta debido & hipoxia e induccign de transcripcion del gen inducida por hipoxia, Otros fac- tores de crecimiento tambien tienen efectos proangioné- nicos,incluyendo el factor de crecimiento epidérreaco, el factor de crecimiento de fibroblasto, PGE, actor trans- formador del crecimientova.y otros CAMBIOS CELULARES EN LA NEOPLASIA En la neoplasia, los cambios funcional y morfolégico acompafan a les cambios molecular y bioquimico & nivel celular y tsular Estas anormalidades son tan diver sas, que van desde la normalidad 2 las células preinwasi- vas, hasta las células francamente malignas e snvasivas Con el crecimiento anormal y la capacidad invasiva de las células malignas, tambign se rompe la arquitectura gen del tumor y en fos sitios de las metastasis distan- tes. En ambos lugares las células tumorales pueden proliferar de manera anormal, y romper las fronteras tisulares, como la membrane basal en el caso de las neo- plasias epiteliales. Los cambios molecular y celular en las células tumo- fales son, en un sentido, una alteracién de la fistologia normal que beneficia el crecimiento y diseritacion te morales, En las neoplasias hereditariss poco comuies, Jas -modificaciones iniciales pueden estar preprogramadas 0 adguirise como consecuencia de las mutaciones desen= cadenadas por Ie exposicion ambiental, o bien tener Jugar de manera aleatoria durante la division cellar nore ral, En un proceso analogo a la evolucién, aunque més rapido, acontecen cambios genéticos adicionales favore- cedores del crecitaletito, invasion ¥ discmninacldy advo nales, La evasién del sistema inmunitario de defensa del Ihuésped, el fortalcermiento de los potenciales preilfe- rante e invasive, y Ta resistencia a ia terapéutica, ann ejernplos de los cambios tempranos, mediosy tardios en Ia evoluci6n neoplisica (Capita Ww AUTOEVALUACION 4. mente diversas. Por tanto, lz clasficacion de enferme: dades neoplisicas dentro de categorias y subcategorias es de gran valor en el entendimiento, diagnéstico, esti dlo y desartollo de tratamientos de dichas enfermeds- des. La transformacién maligne, por definicién, se debe a una condhucta celular anormal. Las eskulas tamorsles gue han retenido muchas de sus funciones tisulares especializadas y que son muy similares en apariencis 4 sus contrapartes celulares, estin mal identificadas ¥ diferenciadas. Por el contrario, las c&lulas tumorales) gue hisn perciclo muchos de sus funciones v que tienen poca similitud con sus contrapartes normales estén mal identificadas y diferenciadas. Los tumores con escasa Aiferenciacidn algunas veces son tan anormales que su cella u organo de origen no se puede reconocer. Sin embargo, aunque las céhilas tumorales pobremente diferenciadas pueden perder muchas de sus funciones especializadas, sus antecesores celulares a menudo pueden atin ser reconocidos por caracteristices mis promitives La clasificacion mas amplia de tos tumoses se basa en Ja caractecl28<30n mas fundamental de los tipos de células baseda en sus origenes embriolégicos prmiti- vos, Durie of dessrralio embrionario temnprano, se es tablecen tres lingies celulares: ectodermo, endodermo ¥ mesodermno, Todas las células subsecuentes, incluyendolos tumores de adultos, se pueden rastrear basta 1 de estos 3 origenes celulares, Como tales, los tumores se 14q32 con un oncogen. La identificacion y clonacion de ‘Cuacro 5-8 Gesiticacén de le in neat de in Salo do los tifoides "TAASTORNOS OF GELULAS PREGURSORAS owas oobi elon istason noma tnasice TRASTORNO DE LAS CELULAS MADURAS: OPERIFERICAS ass 8 alt otc Anoomurdtten Jose arora aoaonirires eo masa Sanctonae “oe ot srorpaa et Avani de ohn andes Expetivo taveoa yinora oobi ‘eae ora det rao Lior be clas Tpit (cabs yondoe dilsah——_throis tagade Pra mesial oe sia ranes \oma done Tani io cise odes Slamtos puntos de rupture han identificado a 8924 como emg, 18422 como bel-2 y Llql3 come belt. La proximided de estos oncogenes con cl gen de la inmunoglobulina ecasiona pérdida de la regutacién ¢ incremento en la -expresion de los productos del oncogen Los subtipos representativos de linfoma no-Hodgkin fncluyen los linfomas de evolucién lenta como linfo. sma folicular,linfornas de la zona marginal y los linfornas agresivos como los linfomas de células del manto, info mas de células B grandes difusasy linfoma de Burkitt Los linforas foliculares son de baja malignidad y pueden ser insiiosos en su inicio. La translocacion (14;)8)(q32;q21) se encuentra en més de 90% de los Kinfornas foliculares. La mutacin es acesionada por la sxpresidn excesiva de proteinas bc-2 por estas células El EE2.s un onconen ae codfca una pytena de mem- 1a que bloguea la apoptosis cuando se express en forma excesiva. La eusencia de translocacion bat? valo- sudo por reacciones en cadena de la polimerasa de alta sensibilided puede ser un marcador para el estado de re- sision completa en pacientes cuyos linfomas portan esta ‘sanslocacién. Bn pacientes con linfomas foliculares es soriin Ia regresion espontinea del tamatio de los gan- ios linfticos. No obstante, esta clase de linfoma no es Ssrable con quimioterapia estindar, mientras que los _Pacientes con linfoma folicular par lo general tienen una ‘volucion clinica mas Jenta, en 40 @ 50% de los pacien A= ocurze transformacién a un linfoma mas agresivo en 0 sios. ‘Un importante subtipo de hnfoma de zone marginal los tejidos linfoides asociados con ta mucosa LAM) que se originan en el estmago, pulmones, piel “atidas, tiroides, mamas y otfos sitios extcagan lio s,donde, en forma caracteristica se alinean con las las epiteliaes. Se ha establecido una estrecha rela- entre los linfomas TLAM gastricos y a infeceion Helicobacter pylori Los linfomas de células del manto se presentan en estudio histopatol6gico como une poblacisn moné- 2 de células linfoides atipicas de tamano pequenio a iano con patrons nodolares o fuss gue estin ipuestos por células linfoides pequenas con bordes iseres inregulares, El diagnéstica de linfoma de calu- del manto se basa en los crterios morfoldgicos,con la Hirmacion de tincién con anticuerpos monoclonales tra ciclina D1 (be-1). La teanslocacion «(11;14] ob- vada en la mayor parte de los casos de linfomas de is del manto causa yuxtaposicién del gen PRADI el cromosoma 11 con el gen de la cadena pesada de munoglobulinas en el cromesoma 14. Esto ocasions expresion excesiva del producto genético de PRADI, na D1. La cielina D1 se une y activa a las cinasas de- teates de ciel, con lo cual se cece que se facta resign en el ciclo celular a través de la fase Gl del celular. Esta enfermedad ocurre con mayor fre- cia entre varones de mayor edad y se presenta con ppatia y hepatosplenomegalia. Los linfomas de cé- lel manto son signficatwvamente ins reset lento con quimioterapia combinada que los linfo- foliculares y también son incurables Neoplasia + 107 Los linfomas de céulas grandes difuses son el subti po mis prevalenve de ls linfomnas no-Hodghin 1 33% 4e las presentaiones afects sitios extraganslionares, ca particular cabeza y cuelo, estomago piel hues, testi los y sisteria nerioso. Los linfomas difusos de célulss grandes comdnmente portan mutaciones 0 redlepost Giones en el gen BOLE Virtualmente todos los casos de linfome de Burkitt se asocian con alteraciones del ccomosorma 8424, 10 ue ‘casionaexpresionexcesiva de cme tn enconen que on difica aun regulador transceipcronal de ls peclifers: cid, diferenciacion y apoptoste celulares, Loe adults ae se presentan con cargas tumoraes alas) susnence enla concentracion de lactato deshidrozenaca ener sal prondstico La enfermedad con una gran carga tomonl puede asocirse con sindrome hipermetabslico que se {etneadene pro estanient conf col uno sae iss subita, Este sindrome puede levar's hiperrorees mma, hipesfosfatema, hiperuricemia ¢ hipocalcerie par tencialinente mor Los lnfamasansplasisos de celulas grandes se caac- terizan por la proiferiion te cSlag ry aipeas oe expresan el antigeno CD30. Fstos tumoves por lo sche, ral expresan un fenotipo de vélulas ?'y se aoean con a ttanslocacion cromosomica ¢2.5}(p20438), logue oer siona en la proteins de fest de la nucleofosms con fa Tomb (a) Fibringgeno > © | uss 4 cotouo Woréneres roles do Eina ua — Troma sida entre eles, Ww | AUTOEVALUACION 1. ¢CuAl es la proporcién de eritrocitos respacto @ fos ledoomtos en el torrente sanguineo? 2,

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• And Then There Were None

  

  Da Everand

  And Then There Were None

  Agatha Christie

  Valutazione: 4.5 su 5 stelle

  4.5/5 (8935)
• Freakonomics Rev Ed

  

  Da Everand

  Freakonomics Rev Ed

  Steven D. Levitt

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (7849)
• The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  

  Da Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People: The Infographics Edition

  Stephen R. Covey

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (2475)
• American Gods [TV Tie-In]: A Novel

  

  Da Everand

  American Gods [TV Tie-In]: A Novel

  Neil Gaiman

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (12520)
• American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  

  Da Everand

  American Gods: The Tenth Anniversary Edition

  Neil Gaiman

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (12948)
• The Hobbit

  

  Da Everand

  The Hobbit

  J. R. R. Tolkien

  Valutazione: 4.5 su 5 stelle

  4.5/5 (24586)
• Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  

  Da Everand

  Habit 3 Put First Things First: The Habit of Integrity and Execution

  Stephen R. Covey

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (2507)
• Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  

  Da Everand

  Habit 1 Be Proactive: The Habit of Choice

  Stephen R. Covey

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (2556)
• The 7 Habits of Highly Effective People

  

  Da Everand

  The 7 Habits of Highly Effective People

  Stephen R. Covey

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (2568)
• Good Omens

  

  Da Everand

  Good Omens

  Neil Gaiman

  Valutazione: 4.5 su 5 stelle

  4.5/5 (12011)
• Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  

  Da Everand

  Habit 6 Synergize: The Habit of Creative Cooperation

  Stephen R. Covey

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (2499)
• How To Win Friends And Influence People

  

  Da Everand

  How To Win Friends And Influence People

  Dale Carnegie

  Valutazione: 4.5 su 5 stelle

  4.5/5 (6522)
• Wuthering Heights (Seasons Edition -- Winter)

  

  Da Everand

  Wuthering Heights (Seasons Edition -- Winter)

  Emily Brontë

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (9486)
• The Iliad: A New Translation by Caroline Alexander

  

  Da Everand

  The Iliad: A New Translation by Caroline Alexander

  Homer

  Valutazione: 4 su 5 stelle

  4/5 (5718)