Boala Wilson la copii

01.07.2006, 01:00 Afisari 17,713

Articol din publicatia Medicina Moderna Dr. Steluta Constanta Boro !ina, doctorand, Clinica de "ediatrie, #.M.$. %Carol Da&ila%, 'nstitutul Clinic $undeni, Bucuresti. Dr. 'on Dorin Blea!u, (edic pri(ar pediatrie, sef de lucrari, Clinica de "ediatrie, #.M.$. %Carol Da&ila%, 'nstitutul Clinic $undeni, Bucuresti. Dr. Ale)andrina Constantinescu, (edic specialist astroenterolo , 'nstitutul Clinic $undeni.

Boala *ilson este o afectiune ereditara, deter(inata de tulburarile sur&enite in (etabolis(ul cuprului. Manifestarile clinice sunt foarte &ariate si constau pntr+o asociere de afectari !epatice si neuropsi!iatrice. ,estele u(orale referitoare la (etabolis(ul cuprului sunt (odificate -cupre(ia. cupruria. ceruloplas(ina/. 'nelele 0aiser+$leisc!er, desi specifice bolii *ilson, nu sunt pre1ente la copii in (od constant. 2ste necesara efectuarea screenin ului fa(ilial pentru identificarea pacientilor inruditi intr+un stadiu incipient al bolii. ,rata(entul utili1ea1a c!elatori -penicila(ina si saruri de 1inc/ si este cu atat (ai eficient, cu cat este introdus (ai precoce. Boala *ilson -B*/ repre1inta o boala ereditara, pro resi&a, cu pro nostic ra&, deter(inata de tulburari ale (etabolis(ului cuprului, in sensul di(inuarii e)cretiei !epatice de cupru, pro&ocata de deficitul de ceruloplas(ina, si are ca re1ultat acu(ularea to)ica de (etal in ficat, creier, cornee si alte or ane. Maladia are o pre&alenta relati& constanta in populatia enerala 1:30 000.

PATOGENEZA Boala are trans(itere autoso(al recesi&a, ena anor(ala fiind situata pe bratul lun al cro(o1o(ului 13 -314+21/. aceasta ena A,"7B codifica o proteina transportoare a cuprului, care functionea1a ca o po(pa, folosind ca sursa de ener ie A,". S+au descoperit circa 50 de (utatii la ni&elul acestei ene. Mutatiile (asi&e care produc o distructie co(pleta a enei, conduc la for(e se&ere de boala, cu aparitia precoce a si(pto(atolo iei, la &arsta de 2+3 ani. Se(nificati& este faptul ca la bolna&ii din cadrul aceleiasi fa(ilii e)ista aceleassi (utatii. Boala apare in ca1ul !o(o1i otilor -cca 16 din populatie/, !etero1i otii putand pre1enta &alori sca1ute ale ceruloplas(inei serice, dar nu de1&olta boala si nu necesita trata(ent. 7e atura apropiata dintre locusul enei specifice bolii *ilson si alti indicatori cunoscuti pe acest cro(o1o( -13/ face posibila identificarea starii de purtator, per(itand dia nosticul prenatal-2/ si in functie de co(ple)itatea (utatiilor descoperite, putandu+se stabili (o(entul opti( pentru initierea trata(entului si e&entual terapia enica. Defectul (etabolic in boala *ilson consta in i(posibilitatea (entinerii unei balante apropiate de 1ero a cuprului in or anis(. 2)cesul de cupru, care in cantitati (ici este esential pentru &iata, se acu(ulea1a din cau1a li1o1o(ilor !epatici, care bloc!ea1a (ecanis(ul de e)cretie al cuprului in bila, cli&at catabolic de ceruloplas(ina. Aceasta poate cau1a deficienta ceruloplas(inei, in &itro

constatandu+se faptul ca e)cesul de cupru in!iba for(area ceruloplas(inei din apoceruloplas(ina si cupru. Capacitatea !epatocitelor de a stoca cupru este depasita si astfel acesta este eliberat in san e, aparand depo1itarea e)tra!epatica. $i1iolo ic, tot cuprul din tesuturi si plas(a este ele(ent protetic, intrand in constitutia proteinelor cu cupru: citocro(o)ida1a, tiro1ina1a, supero)id dis(uta1a, ceruloplas(ina. 'n boala *ilson, e)ista (ai (ult cupru decat poate fi le at de proteinele specifice, el fiind la fel de to)ic ca si fier sau 1inc nele at de proteine. Consecintele patolo ice ale acu(ularii de cupru apar initial in ficat, precoce. 7a (icroscopul electronic se obser&a incarcarea rasa si depo1ite de lico en, lar irea celulelor 0upfer si baloni1area !epatocitelor, ca si ano(alii (itocondriale -&acuole (ari, care contin (aterial ranular/-3/. Anato(opatolo ic, nu e)ista le1iuni pato no(onice, dar e)istenta steato1ei si a corpilor Mallor8, a nucleilor lico enati si clusterelor de !epatocite eo1inofile ridica suspiciunea dia nostica. Depo1itele de cupru -9!oda(ina po1iti&e/ sau cupru+proteina -orceina po1iti&a sau albastru :ictoria po1iti&e/ sunt frec&ent irele&ante. Dia nostice sunt (odificarile ultrastructurale, care constau in pleo(orfis( (itocondrial, cupru lar irea spatiilor intercrista. Decesul se poate produce din cau1a depunerilor de cupru de la ni&elul S;C, pro&ocand necro1a neuronilor cupru ca&itatie, e&entual precedata de aparita celulelor <palsc!i si Alt1!ei(er tip '' -nespecifice B*/. 'n rinic!i, depunerile de cupru produc putine (odificari structurale si nu alterea1a in eneral functia renala. ;ou+nascutii au ni&eluri sca1ute de ceruloplas(ina in plas(a si concentratii !epatice crescute de cupru. $i1iolo ic, in ti(pul pri(ului an de &iata aceste &alori tind sa se nor(ali1e1e, in ti(p ce la bolna&ii cu B* concentratia de cupru !epatic ra(ane ridicata. Manifestarile clinice ale e)cesului de cupru sunt totusi rare, inaintea &arstei de =+6 ani, iar circa >u(atate dintre pacienti ra(an asi(pto(atici pana la adolescenta.

Tablou clinic: Manifestarile la debut pot fi !epatice -(ai frec&ente in copilarie/, neurolo ice -debut (ai frec&ent dupa 20 ani/ si (ai rar a(bele. Manifestarile clinice ale B* sunt foarte &ariate, dar au tendinta de a respecta un pattern fa(ilial. 'n principiu, cu cat bolna&ul este (ai tanar la debut, cu atat e)ista o frec&enta (ai (are pentru afectarea !epatica, care poate fi: !epato(e alie insotita sau nu de spleno(e alie. !epatita acuta, !epatita ful(inanta, !epatita cronica a resi&a sau ciro1a. ?epatita acuta este frec&ent autoli(itata, (anifestandu+se in principal prin pre1enta sindro(ului !epatopri&. ?epatita ful(inanta se caracteri1ea1a prin icter pro resi&, ascita, !ipoalbu(ine(ie si cresterea en1i(elor !epatice in plas(a. 2a poate fi insotita de ane(ie !e(olitica, re1ultata in ur(a eliberarii cuprului din !epatocitele necro1ate. Ane(ia !e(olitica este frec&ent autoli(itata, specifice fiind pre1enta sferocitelor si testul Coo(bs ne ati&, dar asocierea ei cu !epatita acuta ful(inanta conduce la un pro nostic infaust. Boala parenc!i(ului !epatic poate persista dupa !epatita acuta sau se poate de1&olta insidios, fara o boala acuta anterioara, intr+un tablou clinic si !istolo ic care nu poate fi distins de !epatita a resi&a cronica si este aco(paniat de ciro1a -4/ -cu ?,", ascita, ede(e, san erari din &arice esofa iene/. 7a cca 406 din pacienti, debutul poate fi prin (anifestari e)tra!epatice. ,ulburarile neurolo ice si psi!iatrice sunt pri(ele care apar, in cadrul debutului tardi& al bolii -dupa adolescenta/ si sunt intotdeauna aco(paniate de inelele 0aiser+$leisc!er -'0$/. Acest depo1it auriu de cupru in

(e(brana Desce(et a corneei nu afectea1a &ederea. 9ar, '0$ pot fi aco(paniate de cataracta -@in floarea soarelui@/. Absenta '0$ -la e)a(enul cu la(pa cu fanta/ la un pacient cu (anifestari neurolo ice sau psi!iatrice e)clude dia nosticul de B*. "ri(ele (anifestari neurolo ice sunt tulburarile de (otricitate, frec&ent de tip e)trapira(idal, iar in e&olutie sunt notate tre(ur intentional, spasticitate, coree, disfa ie si di1artrie. Modificarile sen1oriale sunt absente. ,ulburarile psi!iatrice sunt foarte frec&ente si se (anifesta prin paranoia, deliruri si co(porta(ente de tip sc!i1oid, care nu pot fi distinse de sc!i1ofrenie, psi!o1e (aniaco A depresi&e. aceste tulburari, cand apar la copii, nu de&in (anifeste decat la pubertate. 7a cca 106 din pacienti, debutul clinic nu se (anifesta nici prin tulburari !epatice, nici prin afectare S;C. boala se poate (anifesta, in aceste ca1uri, prin afectare neuroendocrinolo ica, si anu(e: ineco(astie, pubertate intar1iata, a(enoree pri(ara sau secundara. Afectarea renala se (anifesta prin !e(aturie, proteinurie, sindro(ul $anconi si acido1a tubulara renala, dar apar (ai frec&ent la pacientii netratati si nu produc boala clinica (anifesta renala. Alte conditii asociate B* pot cuprinde pancreatita, cardio(iopatie, osteoporo1a sau osteo(alacia.

DIAGNOSTIC Aparitia B* poate fi e&ocata in pre1enta (anifestarilor neurolo ice (entionate anterior, cu e&olutie pro resi&a, asociate sau nu cu !epatita acuta sau cronica a resi&a, cresteri persistente si ine)plicabile ale AS,, cu ane(ie !e(olitica, cu ciro1a @cripto enicaB sau la orice pacient care are antecedente fa(iliale de B*. Dia nosticul este confir(at de o scadere a concentratiei serice de ceruloplas(ina sub 20 ( Cdl si inele 0aiser + $leisc!er, sau o concentratie serica de ceruloplas(ina sub 20 ( Cdl D o concentratie de cupru -la biopsia !epatica/ peste de 2=0 ( C ra( de reutate uscata. Ma>oritatea pacientilor si(pto(atici au o crestere a e)cretiei urinare de cupru -(ai (are de 100 ( C1i/ si pre1inta ano(alii specifice la biopsia ficatului. 7a circa =6 din pacienti poate e)ista o concentratie serica de ceruloplas(ina peste 20 ( Cdl, asociata cu ni&elul crescut al cuprului !epatic in alte boli !epatice, in special in ciro1a biliara pri(iti&a. 'n aceste ca1uri, se poate face un test dia nostic, ad(inistrandu+se oral 1 de D+ penicila(ina la pacientii cu B*, e)cretia de cupru fiind de 1 200 A 2 000 ( C1i. Se (ai e&aluea1a !e(oleuco ra(a cu frotiu -pentru tro(bocitopenie si e&entual identificarea sferocitelor/, teste de coa ulare pri&ind functia !epatica -", si A",,/, teste !epatice -cresterea bilirubinei indirecte/ si (ai ales cresterea bilirubinei totale in insuficienta !epatica ful(inanta. < (entiune speciala trebuie facuta pentru acesti bolna&i, la care se inre istrea1a o scadere (arcata a fosfata1ei alcaline si cresterea bilirubinei totale, astfel incat raportul fosfata1a alcalinaCbilirubina totala este (ai (ic de 2 -caracteristic B*, spre deosebire de orice alta cau1a de insuficienta !epatica ful(inanta, in care acest raport e (ai (are de 4/ -=, 6/. Acesti bolna&i au intotdeauna e&olutie foarte ra&a si necesita de ur enta transplant !epatic.

TRATAMENT

,rata(entul consta in indepartarea si deto)ifierea depo1itelor de cupru si trebuie instituit odata cu dia nosticarea pacientului, c!iar daca este asi(pto(atic. '(portanta pentru acesti bolna&i este dieta, care trebuie (entinuta pe tot parcursul &ietii si care li(itea1a aportul de cupru la sub 1 ( C1i. Ali(ente care trebuie e)cluse: or ane, fructele de (are, nucile, ciocolata. este necesara de(inerali1area apei. ,rata(entul (edica(entos consta in principal din c!elatori de cupru, care lea a cuprul si cresc e)cretia lui. "enicila(ina -6/ se ad(inistrea1a oral, intr+o do1a initiala de 1 C1i la adulti si 0,7= C1i la copii, sub 10 ani, cu 30 (in inainte de (ese si inainte de culcare. Deoarece are efect antipirido)inic, se asocia1a &ita(ina B6 2= ( C1i. 2ficacitatea terapiei se instalea1a, ca si in ca1ul oricarei terapii pentru B*, dupa cate&a sapta(ani sau luni. Dupa ce terapia cu penicila(ina se do&edeste eficienta, pacientul trebuie (onitori1at 1+3 luni prin e&aluare neurolo ica si e)a(inare oftal(olo ica cu la(pa cu fanta, disparitia inelelor 0aiser + $leisc!er si a(eliorarea (anifestarilor neuropsi!iatrice fiind cei (ai buni indicatori ai eficacitatii trata(entului. Deter(inarile seriate pentru trasa(ina1a serica, albu(ina si bilirubina, ca si fosfata1a alcalina, sunt utile pentru ur(arirea functiei !epatice. Eradul de recuperare este direct proportional cu radul afectarii. dupa trata(entul pe perioade lun i, ni&elul cuprului urinar ar trebui sa fie sub 1 ( C1i, iar cuprul liber din ser, la un pacient tratat adec&at, este sub 13 ( Cdl. 7a re(iterea co(pleta a si(pto(atolo iei, la pacientii cu boala re1iduala (ini(a si la care nu e)ista disfunctie !epatica, do1a de penicila(ina se poate reduce la 2C3 din do1a u1uala, dar nu se intrerupe. 'nitial, e)cretia urinara de cupru creste de peste = ori, fata de ni&elul anterior. Monitori1area !e(oleuco ra(ei este necesara, ca si anali1a urinei si a te(peraturii corpului, in pri(a luna de terapie, cand poate sa apara o sensibilitate la penicila(ina, (anifestata prin eruptie, febra, leucopenie, tro(bocitopenie, li(fadenopatie sau proteinurie, necesitand intreruperea trata(entului. 'ntreruperea brusca a trata(entului poate precipita instalarea insuficientei !epatice ful(inante. la unii pacienti, cu si(pto(e neurolo ice, initierea trata(entului cu penicila(ina poate pro&oca o e)acerbare te(porara a si(pto(atolo iei, inainte de a(eliorare. Se poate incerca reintroducerea penicila(inei in do1e (ici, crescute radat, e&entual asociate cu 20 ( prednisonC1i, in pri(ele 2 sapta(ani, dar + atunci cand penicila(ina este reinstituita dupa intreruperea terapiei + reactiile de sensibilitate pot sa reapara. Dintre efectele ad&erse pe ter(en indelun at ale penicila(inei trebuie (entionate ranulocitopenia, tro(bocitopenia, sindro(ul nefrotic, sindro(ul Eood "asture, lupusul erite(atos siste(ic, artral ia se&era si, cel (ai i(portant, (iastenia ra&is -re&ersibila/. Desi intoleranta ire&ersibila la penicila(ina este rar intalnita, to)icitatea poate conduce la intreruperea ad(inistrarii (edica(entului si inlocuirea lui cu alte (i>loace terapeutice. ,rientina este (edica(entul care poate inlocui penicila(ina -7/. se ad(inistrea1a in eneral 0,= + 2 C1i in 2+4 pri1e, inainte de (asa. Sin urul efect ad&ers cunoscut este ane(ia sideroblastica. BA7 -di(ercaprol/ se ad(inistrea1a la bolna&ii la care penicila(ina sau trientina nu au a&ut re1ultate se(nificati&e -sau au pre1entat reactii ad&erse i(portante/. 7a pacientii cu cupru seric sub 20 ( Cdl, trata(entul cu BA7 poate a&ea re1ultate spectaculoase asupra afectarii neurolo ice. Se ad(inistrea1a 300 ( intra(uscular, de = ori pe sapta(ana, ti(p de 4 sapta(ani, cu o pau1a de cca 2 sapta(ani intre cure. "entru re1ultate bune au fost necesare cca 6 cure.

Sarurile de Fn -5/ -sulfat, acetat, luconat/ se ad(inistrea1a in do1e (ari -100+1=0 ( Fn ele(entalC1i/, in ca1ul intolerantei sau reactiilor ad&erse la toate celelalte (i>loace terapeutice. Actual(ente, se considera ca sc!e(a (edica(entoasa cea (ai eficienta de trata(ent la copii cu B* cu afectare !epatica se&era consta in asocierea penicila(inei cu saruri de 1inc -cu (entiunea ca nu se ad(inistrea1a conco(itent, penicila(ina putand c!ela 1incul/. ,ransplantul !epatic ra(ane sin ura (etoda sal&atoare in ca1ul asocierii !epatitei ful(inante cu ane(ia !e(olitica cu test Coo(bs ne ati&, ca si in ca1ul pacientilor cu intoleranta la penicila(ina sau in ca1ul celor care intrerup brusc trata(entul. ,ransplantul !epatic este o alternati&a &iabila si in ca1ul ciro1ei !epatice deco(pensate sau in ca1ul pro resiunii afectarii neurolo ice sub trata(ent. 2:<7#,'2 S' "9<E;<S,'C "acientii cu B* netratata (or, din cau1a co(plicatiilor !epatice, neurolo ice, renale, !e(atolo ice. "entru bolna&ii tratati, e&olutia depinde de (anifestarile clinice de la debutul bolii, de (o(entul initierii terapiei si (ai ales de co(plianta bolna&ului la trata(ent. 'n eneral, e&olutia este satisfacatoare la bolna&ii depistati la ti(p si la care s+a initiat precoce trata(ent dietetic si cu penicila(ina. "entru bolna&ii asi(pto(atici, dar la care se confir(a dia nosticul, obli atoriu se initia1a trata(entul profilactic -G/, confir(andu+se prin trialuri clinice faptul ca terapia continua cu D+ penicila(ina poate pre&eni pe durata intre ii &ieti aparitia (anifestarilor bolii. 7a (e(brii fa(iliilor pacientilor cu &arsta de peste 3 ani, se practica obli atoriu e)a(en fi1ic, oftal(olo ic si (onitori1area functiei !epatice, ca si do1area ceruloplas(inei serice, iar daca e posibil si anali1a enetica -daca este posibil/ pentru deter(inarea !o(o1i otilor care &or de1&olta boala in &ederea initierii cat (ai precoce a trata(entului. B'B7'<E9A$'2 1. BoHIcen1uratJ AM si colab. + 2i !t closel8 linKed loci place t!e *ilson Disease locus Hit!in 13314+321. A( L ?u( Eenet 43:664, 1GG5. 2. Cossu " si colab. + "renatal dia nosis of *ilsonMs disease b8 anal8sis of D;A pol8(orp!is(. ; 2n l L Med 327:=7, 1GG2. 3. Sternlieb ' + 2&olution of t!e !epatic lesion in *ilsonMs disease -!epatolenticular de eneration/, in "ro ress in 7i&er Diseases, ? "opper et al -eds/. ;eH NorK, Erune O Stratton, 1GG2, &ol.':, pp =11+=26 4. Sternlieb ', Sc!einber L? + C!ronic !epatitis as a first (anifestation of *ilsonMs disease. Ann 'ntern Med 76:=G, 1G72. =. Ber(an D?, 7e&ent!al 9', Ea&alier LS si colab. + Clinical differentiation of ful(inant *ilsonian !epatitis fro( ot!er causes of !epatic failure. Eastroenterolo 8 1GG1. 100:112G. 6. Sc!ilsK8 M7, Sc!einber '?, Sternlieb ' + "ro nosis of *ilsonian c!ronic acti&e !epatitis. Eastroenterolo 8 1GG1. 100:762.

7. Sc!einber '?, Sternlieb ' + "enicilla(ine (a8 de)to)if8 cooper in *ilsonMs disease. 7ancet 2:G=, 1GG7. 5. Sc!einber '?, Laffe M2, Sterlieb ' + ,!e use of trientine in pre&entin t!e effects of interruptin penicilla(ine t!erap8 in *ilsonMs disease. ; 2n l L Med 1G57. 317:20G. G. ?ill E?, BreHer EL, "rasad AS si colab. + ,reat(ent of *ilson Ps disease Hit! 1inc.'. <ral 1inc t!erap8 re i(nes. ?epatolo 8 1GG7. 7:=22. 10. Sternlieb ', Sc!einber L? + "re&ention of *ilsonMs disease in as8(pto(atic patients. ; 2n l L Med 275:3=2, 1G65.