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“FORMACIÓN DE PIRIDINAS

(obtención de 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina)”

MANCILLA, C.G. E.; ALBARRÁN, A. D.; PERALTA, C. C. A. y PADILLA, M. B. S.

Q.F.B.; VI Semestre: Universidad del Valle de México, Campus Chapultepec


Laboratorio de Química Orgánica IV
(Av. Constituyentes No. 151 Col. San Miguel Chapultepec. C.P. 11850 México, DF.)

Resumen……………………………………………………………………………………1
Introducción………………………………………………………………………………...1
Objetivos…………………………………………………………………………………….7
PRÁCTICA # 1
Material……………………………………………………………………………………...7
Reactivos……………………………………………………………………………………7
“SÍNTESIS DE OXIRANO”
Procedimiento………………………………………………………………………………9
 Diagramas de flujo………………………………………………………………..9
Resultados………………………………………………………………………………….10
Discusión de resultados…………………………………………………………………..11
Cuestionario………………………………………………………………………………..12
Conclusiones……………………………………………………………………………….12
Referencias…………………………………………………………………………………12

RESUMEN p-π se encuentran disponibles para formar un orbital


molecular deslocalizado y estable.
En esta práctica se puede obtener información sobre la
obtención de piridinas, en especial del método de Síntesis de Hantzsh para obtener piridinas con
Hantsch, el cual se ejemplifica con una reacción en la cual compuestos 1,3 dicarbonílico (β -cetoester)
se utiliza acetoacetato de etilo e hidróxido de amonio, que
es el reactivo el cual aporta el Nitrógeno para la formación La piridina y muchos de sus derivados se pueden obtener
de la piridina para obtener la 2,6-Dimetil-3,5-dicarbetoxi- a partir del alquitran de hulla. Esto es muy conveniente
1,4-dihidropiridina, el cuál es un sólido amarillo con punto por que en la actualidad no existe una síntesis práctica a
de fusión de 130ºC. gran escala para la obtención de piridina. Aunque se
conocen diversos métodos de síntesis para obtener
INTRODUCCIÓN derivados de la piridina, muchas de las piridinas se
obtienen con mayor facilidad mediante sustitución directa
La piridina es el sistema heterociclico que se parece más de otras más sencillas; no obstante, muchos de estos
al benceno, es muy resistente a la oxidación y se emplea métodos tienen interés sintético más general.
con frecuencia como disolvente a la oxidación y se
emplea con frecuencia como disolvente junto con agentes
oxidantes como el trióxido de cromo para efectuar la
oxidación de moléculas organicas. La conjugación cíclica
se deduce por su energia de estabilización de 21
kilocalorias por mol, y por las longitudes del enlace C-C y
C-N que son intermedias entre las observadas para
dobles enlaces y enlaces sencillos autenticos. Estas
dimensiones moleculares denotan que los 5 átomos de
carbono y el átomo de nitrogeno se encuentran situados
en un plano hexagonal en el cual todos los átomos tienen
hibridación trigonal (sp2), de manera que los 6 electrones

1
Tal vez la única excepción sea la síntesis de Hantzsch, la
cual con sus diversas ramificaciones constituye un método
de reacción de validez general. En su versión original, la
síntesis de Hantzsch se efectúa mediante condensación
de un β -ceto éster, un aldehido y amoniaco para dar una
dihidropiridina que se oxida a continuación para obtener la
piridina correspondiente. La condensación inicial, que En la siguiente ecuación se muestra otra ruta posible.
permite obtener la dihidropiridina, procede mediante
formación inicial que permite obtener la dihidropiridina,
procede mediante formación inicial de un componente
carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un compuesto 1,3
dicarbonilico de alquilidino o arilideno; la formación de
estos compuestos es seguida de una adición de Michael,
en el cual participa un carbono β de la enamina rico en
electrones como nucleofilo; la reacción se completa.
Aunque las estructuras del tipo no han sido aisladas en La desaquilación o pérdida de del protón dependerá de la
dichos procesos, se sabe que interactúan para dar lugar a estabilidad del ión carbonilo incipiente y el tamaño
1,4 dihidropiridina1 esférico de los grupos en las posiciones 3,4 y 5.3
Otra variante de la síntesis de Hantzsch es la Oxidantes usados para la aromatización de la 1,4-
condensación de 2 moles de aldehido con 1 mol de β - dihidropiridina: O2, NaNO2/AcOH, NaNO2/HCl, HNO3,
ceto éster en presencia de amoniaco. Los rendimientos Fe(NO3)3, KMnO4, DDQ, etc..
son de 20 –30 %, pero la reacción se usa mucho.2

Oxidación de dihidropiridina al tratarse con un agente


oxidante para formar piridina

El mecanismo de oxidación de las dihidropiridinas ha sido


aclarado en parte recientemente. Se ha observado que
cuando la dihidropiridina tiene una posición 4 un
sustituyente donador de electrones de capacidad
moderada o fuerte, dicho grupo es eliminado en el curso
de la oxidación.

Estos resultados parecen estar de acuerdo con un


mecanismo en el cual se expulsa este sustituyente como
una especie con carga positiva.
1
Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230
2 3
Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición . Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
México D.F (1981) p.p. 288-291. Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231

2
 Efectuar la síntesis de Hantzsch con la condensación
de compuestos 1,3-dicarbonílicos y derivados de
amoniaco en presencia de un aldehído
 Obtener una 1,4-dihidropiridina utilizando esta síntesis
 Revisar la importancia bioquímica y farmacéutica de
las piridinas

MATERIAL

 2 Pipeta de 5 mL graduada
 1 Agitador de vidrio
 2 Matraz erlenmeyer de 125 mL
 1 Büchner con alargadera
 1 Matraz erlenmeyer de 50 mL
 1 Recipiente de aluminio (baño María)
 1 Probeta de 25 mL
 1 Espátula
 3 Vaso de precipitados de 100 mL
 1 Termómetro de 10 a 400°C
 1 Vidrio de reloj
 1 Embudo büchner
 1 Kitasato 250 mL con manguera
 2 Pinzas de tres dedos con nuez
 Papel filtro
 Quickfit
 pizeta

EQUIPO

 Parrilla de calentamiento
 Fisher

REACTIVOS

ACETOATO DE ETILO (Acetoacetato de etilo; Ester


diabético: C6H10O3/CH3COCH2COOC2H5)
Masa molecular: 130.14
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor
característico.
PELIGROS FISICOS: El vapor es más denso que el aire.
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona con oxidantes fuertes
EFECTOS DE EXPOSICION DE CORTA DURACION: La
sustancia irrita los ojos, la piel y el tracto respiratorio.
Importancia bioquímica y farmacéutica de las piridinas PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 180.8°C;
Punto de fusión: -45°C; Densidad relativa (agua = 1):
Los compuestos que contiene un anillo piridínico se 1.021; Solubilidad en agua, g/100 ml a 20°C: 2.86; Presión
encuentran ampliamente distribuidos en la naturaleza. de vapor, kPa a 20°C: 0.1
Algunos de ellos, como la vitamina B6 y los fosfatos del CLORURO DE HIDROGENO (Acido clorhídrico, anhidro;
dinucleótido nicotinamida-adenina son los de mayor Cloruro de hidrógeno, anhidro: HCl)
importancia bioquímica. El anillo de la piridina es la base Masa molecular: 36.5 ESTADO FISICO; ASPECTO: Gas
de muchos fármacos, colorantes y alcaloides. El núcleo de licuado comprimido incoloro, de olor acre.
la piridina se encuentra en diversos alcaloides como los PELIGROS FISICOS: El gas es más denso que el aire.
de la granada, lobelina,, cicuta, areca y tabaco. Dos PELIGROS QUIMICOS: La disolución en agua es un
vitaminas del complejo B, el ácido nicotínico y la piridoxina ácido fuerte, reacciona violentamente con bases y es
son derivados piridínicos de gran importancia fisiológica y corrosiva. Reacciona violentamente con oxidantes
comercial formado gas tóxico de cloro. En contacto con el aire
desprende humos corrosivos de cloruro de hidrógeno.
OBJETIVOS Ataca a muchos metales formando hidrógeno.

3
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber RIESGO DE INHALACIONPor evaporación de esta
por inhalación. sustancia a 20°C se puede alcanzar muy rápidamente una
RIESGO DE INHALACION: Al producirse una pérdida de concentración nociva en el aire.
gas se alcanza muy rápidamente una concentración TOXICOLOGÍA: La sustancia es corrosiva para los ojos, la
nociva de éste en el aire. piel y el tracto respiratorio. Corrosiva por ingestión. La
TOXICIDAD: Corrosivo. La sustancia es corrosiva de los inhalación de altas concentraciones del vapor puede
ojos, la piel y el tracto respiratorio. La inhalación de altas originar edema laringeal, inflamación del tracto respiratorio
concentraciones del gas puede originar edema pulmonar y neumonia. Los efectos pueden aparecer de forma no
(véanse Notas). Los efectos pueden aparecer de forma no inmediata.
inmediata. La sustancia puede afectar el pulmón, dando PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: (25%)
lugar a bronquitis crónica. La sustancia puede causar 38°C; Punto de fusión: (25%) -58°C; Densidad relativa
erosiones dentales. (agua = 1): (25%) 0.9; Solubilidad en agua: Miscible
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición a 101.3 FORMALDEHIDO (Metanal; Metil aldehído; Oximetileno:
kPa: -85°C; Punto de fusión: -114°C; Solubilidad en agua, H2CO) Masa molecular: 30.0
g/100 ml a 20°C: 72; Solubilidad en agua: Elevada; Propiedades toxicológicas: INHALACION: Sensación de
Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.3; Coeficiente de quemazón. Tos. Dolor de cabeza. Náuseas. Jadeo.
reparto octanol/agua como log Pow: 0.25 OJOS Enrojecimiento. Dolor. Visión borrosa.
ETANOL (anhidro) (Alcohol etílico: CH3CH2OH/C2H5OH Propiedades físicas: Punto de ebullición: -20°C; Punto de
Masa molecular: 46.1 fusión: -92°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8
ESTADO FISICO; ASPECTO: Líquido incoloro, de olor Solubilidad en agua: muy elevada; Densidad relativa de
característico. vapor (aire = 1): 1.08; Punto de inflamación: gas
PELIGROS FISICOS: El vapor se mezcla bien con el aire, inflamable; Temperatura de autoignición: 430°C; Límites
formándose fácilmente mezclas explosivas. de explosividad, % en volumen en el aire: 7-73
PELIGROS QUIMICOS: Reacciona lentamente con Propiedades químicas: La sustancia polimeriza debido al
hipoclorito cálcico, óxido de plata y amoníaco, originando calentamiento suave. Reacciona con oxidantes.
peligro de incendio y explosión. Reacciona violentamente
con oxidantes fuertes tales como, ácido nítrico o PROCEDIMIENTO
perclorato magnésico, originando peligro de incendio y
explosión. En un matraz Erlenmeyer de 50 ml coloque 10ml de
VIAS DE EXPOSICION: La sustancia se puede absorber acetoacetato de etilo, 2.8ml de formaldehído al 35%,
por inhalación del vapor y por ingestión. 12.4ml de hidróxido de amonio y 3.8ml de etanol. Coloque
TOXICIDAD: Por evaporación de esta sustancia a 20°C se la mezcla de reacción en un baño María y caliente durante
puede alcanzar bastante lentamente una concentración 35 minutos a 92°C agitando la mezcla de reacción
nociva en el aire. La sustancia irrita los ojos. La inhalación cuidadosamente. Retire la mezcla de reacción del baño
de altas concentraciones del vapor puede originar María y siga agitando hasta que la temperatura baje.
irritación de los ojos y del tracto respiratorio. La sustancia Enfriar a baño de hielo para que el producto solidifique.
puede causar efectos en el sistema nervioso central. El Filtre y lave el producto obtenido con tres porciones de 15
líquido desengrasa la piel. La sustancia puede afecta al mL cada una de etanol helado, agitando.
tracto respiratorio superior y al sistema nervioso central, Recristalice el producto crudo por método de par de
dando lugar a irritación, dolor de cabeza, fatiga y falta de disolventes, utilizando metanol o etanol/agua, séquelo,
concentración. La ingesta crónica de etanol puede causar determine punto de fusión (130-132°C) y rendimiento.
cirrosis hepática.
PROPIEDADES FÍSICAS: Punto de ebullición: 79°C; Diagrama de flujo
Punto de fusión: -117°C; Densidad relativa (agua = 1): 0.8;
Solubilidad en agua: Miscible; Presión de vapor, kPa a
20°C: 5.8; Densidad relativa de vapor (aire = 1): 1.6;
Densidad relativa de la mezcla vapor/aire a 20°C (aire =
1): 1.03; Punto de inflamación: 13°C (c.c.); Temperatura
de autoignición: 363°C; Límites de explosividad, % en
volumen en el aire: 3.3-19; Coeficiente de reparto
octanol/agua como log Pow: -0.32
HIDRÓXIDO DE AMONIO NH4OH
Masa molecular: 35.1
ESTADO FISICO; ASPECTO: Disolución incolora, muy
volátil, de olor acre.
PELIGROS QUIMICOS Reacciona con muchos metales y
sus sales dando lugar a la formación de compuestos
explosivos. Ataca a muchos metales formando gas
inflamable de hidrógeno. La disolución en agua es una
base fuerte y reacciona violentamente con ácidos.
VIAS DE EXPOSICION La sustancia se puede absorber
por inhalación del vapor o aerosol y por ingestión.

4
RESULTADOS

Reacción:
O O O O O O
H H
H H EtO EtO OEt EtO OEt
EtO
+ +
-H2O -2H2O N
O O O + NH3
O O
H

Mecanismo:

NH4+ OH- NH3 + H2O


O O O
H

EtO EtO EtO


H H
NH3 N N
H H

O O OH

O O

OH
H
EtO EtO
H2 O + H

H H
N N
H H
2º Tautomería ceto-enólica:
O O
O O
H
H H
EtO H H
EtO EtO
H O

O OH H
O

H
O
O
H N H
H
EtO H
O EtO
OH
H

O
O
3º Tautomería Imina-enamina; formación del producto

5
O O O
O

H
OEt EtO OEt
EtO
O + H Imina
H Enamina

O H2N O N + H2 O
H
H

O O O O O O

EtO OEt EtO OEt EtO OEt

N
N
O H O N
O H H
H
H
H H
H H

O O
O O

EtO OEt
EtO OEt
H
N
N
H
+ H2O 2,6-Dimethyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicarboxylic acid diethyl ester
H

C13H19NO4
Exact Mass: 253.13
Mol. Wt.: 253.29
m/e: 253.13 (100.0%), 254.13 (14.8%), 255.14 (1.8%)
C, 61.64; H, 7.56; N, 5.53; O, 25.27

Cálculos:

10 .21 g
n acetoaceta todeetilo = (10 ml )(1.021 g / ml ) = = 7.8454 ×10 −2 mol
130 .14 g / mol
2.24 g
n formaldehi do = ( 2.8ml )( 0.8 g / ml ) = = 7.4667 ×10 −2 mol → Re activoLimi tan te
30 g / mol
11 .16 g
n hidróxidod eamonio = (12 .4 ml )( 0.9 g / ml ) = = 3.1795 ×10 −1 mol
35 .1g / mol
1.5074 g
n producto = = 5.9536 ×10 −3 mol
253 .19 g / mol
 5.9536 ×10 −3 mol 
%R = 
 7.4667 ×10 −2 mol (100 ) = 79 .74 %

 

Punto de fusión: 130ºC

6
DISCUSIÓN DE RESULTADOS sistema resultante es un éster 3,5-piridindicarboxílico. La
hidrólisis seguida de pirólisis de la sal de calcio del ácido
 En esta práctica se realizó la formación de la 2,6- provoca la descarboxilación dando como resultado la
Dimetil-3,5-dicarbetoxi-1,4-dihidropiridina a partir de 2 piridina.
moles de acetoacetato de etilo y de formaldehído en el d) justifique por que se adicionan los reactivos en el orden
cual el formaldehído se comporto como reactivo señalado? Primeramente ocurre Enolización del carbono
limitante. a, del acetoacetato de etilo, y condensación con el
aldehído, con posterior deshidratación para la formación
 La técnica utilizada fue la de Hantzsch la cual se del sistema a,b-insaturado.
efectuó mediante condensación de un β -ceto éster Posteriormente ocurre un Ataque nucleofílico del
(acetoacetato de etilo), un aldehido (formaldehído) y amoniaco, al carbonilo del grupo ceto, con formación de
amoniaco (a partir de hidróxido de amonio) para dar una un b-hidroxi-éster, quien se deshidrata para dar la
dihidropiridina que se oxido para obtener la piridina formación del sistema a,b-insaturado.
correspondiente mediante formación inicial de un En seguida ocurre una adición de Michael vía enamina,
componente carbonilico β -amino-α , β -insaturado y un para dar el producto de adición 1,4 sobre el producto de
compuesto 1,3 dicarbonilico de alquilidino; la formación condensación de Knoevenagel, con posterior
de estos compuestos es seguida de una adición de desplazamiento de un protón para dar como producto final
Michael, en el cual participa un carbono β de la una cetoenamina.
enamina rico en electrones como nucleofilo; la reacción Después se produce una ciclación intramolecular inducida
se completa e interactúan para dar lugar a 1,4 por el par de electrones de la enamina, con posterior
dihidropiridina. tautomerización hacia el sistema 1.4-dihidro que es
 La reacción nos dio un rendimiento del 79.74% y mucho más estable.
nos dio un punto de fusión de 130ºC, el cual entra dentro
de los parámetros del compuesto que va de 130-132ºC, CONCLUSIONES
según la técnica ya que se busco el compuesto en el
Index Merck y en Internet y no se encontro. El peso La piridina tiene características muy similares al benceno,
molecular se obtuvo del Chem Dra. Al realizar el como son la forma cíclica, los 6 electrones girando en los
mecanismo en el programa. enlaces conjugados, y así muchas mas, al presentar todas
estas características también se concluye que existen
CUESTIONARIO diversas reacciones para sintetizarla, en esta ocasión se
llevo a cabo la mas común y general que fue la síntesis de
a) ¿Qué convenientes e inconvenientes tiene el uso del Hantzsch, que consiste en la condensación de un β ceto-
aldehído e hidróxido de amonio en lugar de acetaldehído éster, un aldehido y amoniaco para dar una
de amonio? Si se ocupa el acetaldehido de amonio dihidropiridina, que en este caso se obtuvo 3,5-
provocaríamos que la reacción no reaccionaria dicarbetoxi-2,6-dimetil-1,4-dihidropiridina.
adecuadamente, y por lo consiguiente no se llevaria a
cabo la síntesis de Hantzsch El procedimiento realizado se modifico del original para
b) ¿Qué producto obtendría al tratar la dihidropiridina poder obtener un porcentaje mayor de rendimiento.
sintetizada con hidróxido de potasio, con ácido nítrico y
con calentamiento? Se oxidaría la dihidropiridina, es decir El calentamiento del reflujo realizado con la mezcla
se aromatizaría y dará como producto la piridina. produce la reacción no se necesito de algún otro reactivo
c) Si se deseara pasar la 1,4-dihidropiridina a una piridina, después de esta reacción ya que con el filtrado a vació y
¿qué proceso se utilizaría? Se debería hacer una recristalización con etanol se obtuvo puro el producto.
oxidación y descarboxilación al producto. Para oxidarlo se
adiciona ácido nítrico para dar el sistema aromático. El

7
REFERENCIAS

℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.


Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 228- 230
℘ Química Heterocíclica. R.M. Acheson. 1a edición .
México D.F (1981) p.p. 288-291.
℘ Fundamentos de Química Heterocíclica, Leo A.
Paquete. 1ª edición. México D.F. (2004) p.p. 230- 231
℘ www.mtas.es