UNIVERSIDAD NACIONAL AUTNOMA DE MXICO FACULTAD DE QUMICA

QUIMICA FARMACUTICA I PROFESOR: DR. RAFAEL CASTILLO BOCANEGRA PONENTE: QFB. PAULINA FLORES CARRILLO

Octubre 2013

Isosterismo
Concepto puramente qumico
Distribucin electrnica similar Propiedades similares
Densidad Constante dielctrica Solubilidad.etc Langmuir observ las propiedades similares entre N2 y CO.

Atribuy las similitudes a que ambas molculas poseen el

mismo nmero de tomos y de electrones de valencia

Isosterismo
Ley del desplazamiento del hidruro (Grimm, 1925)

Extiende el concepto a especies con distinto nmero de tomos

La adicin de un tomo de hidrgeno a un tomo de nmero atmico n proporciona una especie con las propiedades del tomo de nmero atmico superior n+1

Isosterismo
Erlenmeyer Ampliaciones posteriores Issteros: tomos idnticos en su capa electrnica externa Ejemplo: N, P y As; O, S, y Se, etc Grupos diferentes con propiedades semejantes Ejemplo: pseudohalgenos (Cl, CN, SCN) Grupo CH=CH y S Equivalencias de anillo

Bioissteros
Principios 1950 (Friedman)
Grupos o molculas que cumplen con la definicin de isosterismo y que adems poseen actividad biolgica como agonistas o antagonistas.

Thornber
Amplio el concepto de bioisosteros, definindolos como

grupos,
similares

molculas

subunidades
y

que

poseen
biolgicos

propiedades

fsico-qumicas

efectos

Bioisosterismo
Es una estrategia de la qumica farmacutica para el diseo racional de frmacos, definido como un proceso especial de modificacin molecular aplicado a compuestos lideres
BIOISOSTERISMO

CLSICO

NO CLSICO

Grupos o tomos mono, di, tri y tetravalentes. Anillos equivalentes

Grupos funcionales Compuestos cclicos y acclicos Retroisomerismo

Bioisosterismo como una estrategia de modificacin molecular

Para realizar un reemplazamiento bioisostrico en una molcula deben considerarse los siguientes cinco parmetros:
a) Aspectos relacionados con: Tamao Volumen Distribucin electrnica Hibridacin Polaridad

ngulos de enlace
Efectos mesomricos inductivos y

Bioisosterismo como una estrategia de modificacin molecular

b) Grado de lipofilia y solubilidad acuosa, que pueden afectar el logP y pKa c) Reactividad qumica de grupos funcionales y su influencia en el metabolismo y propiedades txicas d) Factores conformacionales y la capacidad de formar puentes de hidrgeno de manera inter o intramolecular

Bioisosterismo Clsico
Grupos o tomos mono, di, tri y tetravalentes

Bioisosterismo Clsico
Grupos o tomos monovalentes Fluor vs hidrgeno Amino vs hidroxilo Tiol vs hidroxilo
Intercambios entre Fluor, hidroxilo y metilo Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e hidroxilo

Bioisosterismo Clsico
Fluor vs hidrgeno Reemplazamiento monovalente ms comn Parmetros estricos y radio de van der Wall similares La electronegatividad del F es la base de las diferencias en la actividad biolgica
o Efecto de campo e induccin o Efecto mesomrico o Influencia del efecto electro-actractor en la interaccin con la diana biolgica.

Bioisosterismo Clsico

Naphtyl-fused diazepines

Usadas para evaluar farmacforos Efecto inductivo del F facilita la interaccin con el receptor d benzodiacepinas

Bioisosterismo Clsico
Amino vs hidroxilo
Tamao y arreglo espacial similares Ambos pueden ser aceptores o donadores de puentes de hidrgeno Una gran cantidad de moleculas bioactivas son heterociclos y en muchos de ellos se observa tautomerizacin
Forma preferida C=O

Forma preferida C-NH2

Bioisosterismo Clsico
El grupo NH2 permite la formacin de puentes de hidrgeno con la enzima dehidrofolato reductasa y mimetiza las formas tautomricas del cido flico

Bioisosterismo Clsico
Tiol vs hidroxilo
Ambos pueden formar puentes de hidrgeno. En el caso de hetero compuestos tambin existe tautomerismo

Existe una diferencia en el radio de van der Walls

Bioisosterismo Clsico
El grupo tiol tambin presenta tautomerismo, por lo que puede imitar formas tautomricas Las diferencias en el tamao del radio pueden influenciar la actividad biolgica

Dihidropiridina Bloqueadores de los canales de calcio

Bioisosterismo Clsico
Intercambios entre Fluor, hidroxilo y metilo
De acuerdo con la ley de desplazamiento de hidruro

Inhibicin de la AGT (O6-alquilguanina-DNA alquiltransferasa ) enzima encargada de la reparacin de DNA Relacin Electronegatividad/Actividad biolgica La actividad se mantiene

Bioisosterismo Clsico
Intercambios entre Cloro, bromo, tiol e hidroxilo
Basado en el numero de electrones de valencia propuesto por Erlenmeyer

Inhibicin de la 5- reductasa Tratamiento dela hiperplasia prosttica

Bioisosterismo Clsico
Issteros Divalentes a) Intercambio de un tomo unido a otro mediante un doble enlace C=C, C=O, C=N y C=S b) Intercambio de un tomo unido a dos enlaces sencillos C-C-C, C-NH-C, C-O-C y C-S-C

Bioisosterismo Clsico
a) Bioissteros que involucran un doble enlace Consideraciones para el anlisis Debe evitarse el posible efecto tautomrico de H

Tolrestat, agente utilizado para tratar la neuropata diabtica

Intercambio de C=S por C=O en el Tolrestat, se mantiene la actividad

Bioisosterismo Clsico
Bioissteros que involucran la unin mediante dos enlaces sencillos
ngulo de enlace y electronegatividad pueden influir en la actividad

Actividad antialrgica de 4-(diarilhidroximetil)-1-[3-(ariloxi)propil]piperidinas. Se utiliz 3-aminofilina como control positivo Se observa correlacin entre la electronegatividad y ngulo de enlace

Bioisosterismo Clsico
Bioissteros trivalentes Clsico reemplazo CH= CN= Variacin de la actividad dada por la diferencia de electronegatividad entre H y N

Colesterol

Inhibidor de la sntesis de colesterol

Bioisosterismo Clsico
Reemplazo de P= (C-P-C 100 4) por As= (CAs-C 96 5)

Arsfenamina potente agente contra sfilis Poco inters en los compuestos derivados del arsnico

Bioisosterismo Clsico
Bioissteros tetravalentes
El reemplazo ms comn es el de un N+R4 por un carbono terciario

Los grupos acilo de la AcetilCoA son transferidos al grupo hidroxilo de la carnitina mediante acetil-carnitiltransferasas. La inhibicin de estas transferasas pueden ser tiles en el tratamiento de diabetes y enfermedades cardiacas

Bioisosterismo Clsico
Anillos equivalentes
El reemplazo de tomos o grupos dentro de un anillo conlleva a la formacin de diferentes anlogos heterocclicos Reemplazamiento clsico: Benceno, tiofeno y piridina.
Mepirina posee actividad antihistaminica superior, respecto al antergano

La equivalencia de anillos puede clasificarse en dos: a) Divalentes b) Trivalentes