Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie

Conf. Dr. Mogoan Cristina

Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

Septembrie 2011

Organizator:

Parteneri:

CUPRINS

1. ISTORIC 2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI 2.1. Introducere 2.2. Definiie. Semnele inflamaiei 2.3. Inflamaia acut 2.4. Inflamaia cronic 3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) N INFLAMAIE 3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general 3.2. Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2 3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3) 4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS) 4.1. Clasificarea AINS 4.2. Farmacocinetica AINS 4.3. Mecanismul de aciune al AINS 4.4. Utilizarea n terapie a AINS 4.5 Reacii adverse ale AINS 4.6. Reprezentanii AINS 5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE 5.1. Paracetamolul 5.2. Propifenazona 5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau aspirina mexican BIBLIOGRAFIE

Antiinflamatoarele nesteroidiene n farmacoterapie

Conf. dr. Mogoan Cristina Disciplina de Farmacologie, Fiziologie i Fiziopatologie, Facultatea de Farmacie, UMF Iuliu Haieganu Cluj-Napoca

1. ISTORIC Acidul acetilsalicilic a fost sintetizat n 1897 i ulterior, n 1899, a fost comercializat sub denumirea de aspirin. Aspirina a fost urmat n 1963 de indometacin i ali compui, toi descoperii fr a se cunoate exact mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene (AINS), acesta fiind descoperit abia n 1971. Din multitudinea de AINS prezente azi de pia, diclofenacul este cel mai prescris, iar aspirina, care pentru o vreme a pierdut supremaia, este din nou n actualitatea terapeutic prin proprietile sale antiagregante plachetare la doze mici. Un alt moment important n evoluia AINS la reprezentat descoperirea celei de-a doua izoforme a ciclooxigenazei (COX) i anume COX-2, ceea ce a permis dezvoltarea AINS COX-2 selective. Aceti compui s-au dezvoltat n ideea ameliorrii siguranei gastrice a AINS. Dei primite cu mare entuziasm, coxibele-inhibitori COX-2 selectivi, s-au dovedit compui cu risc cardio-vascular, fapt susinut de tot mai multe studii n ultimul timp. Dac iniial principala problem legat de AINS era tolerabilitatatea gastric, astzi att pentru AINS tradiionale, ct i pentru compuii COX-2 selectivi este important de stabilit riscul cardio-vascular(1).

2. FIZIOPATOLOGIA INFLAMAIEI
2.1. Introducere Implicarea procesului inflamator ntr-o serie de afeciuni de la diferite niveluri ale organismului, ce pot afecta calitatea vieii pacienilor respectivi pe termen lung sau scurt, a crescut interesul cercettorilor pentru cunoaterea aprofundat a tuturor modificrilor vasculare, celulare, umorale, nervoase care nsoesc acest proces. n ultimii ani s-au fcut progrese importante n domeniul imunofarmacologiei, al ingineriei genetice i biologiei moleculare ce au permis nelegerea mai profund a mecanismelor complexe de aprare a organismului mpotriva agresiunii factorilor nocivi ai mediului. La baza acestor mecanisme stau multiple sisteme de mediatori a cror activitate se poteneaz, se completeaz sau se antagonizeaz n definirea principalelor modificri din procesul inflamator. De aceea, orice etap a procesului inflamator i orice mediator implicat n acest proces pot constitui punctele de atac ale unei terapii medicamentoase. 2.2. Definiie. Semnele inflamaiei Inflamaia este o reacie complex de aprare a organismului declanat de ptrunderea unor ageni patogeni strini sau produi de degradare proprii n esuturile sntoase ale unui organism. Este un proces fiziopatologic fundamental ce implic

modificri progresive vasculare, celulare, neurotrope i metabolice din momentul agresiunii iniiale pn la vindecarea final. Semnele cardinale ale inflamaiei acute au fost recunoscute de sute de ani, Celsius formulndu-le ca: RUBOR (roea, eritem); TUMOR (edem, tumefiere); CALOR (cldur); DOLOR (durere). La acestea s-a adugat mai trziu un altul, i anume FUNCTIO LAESA (pierderea funciei)(2,3). Eritemul i cldura sunt cauzate de fluxul sangvin crescut, ca urmare a vasodilataiei, de edemul acumulrii exudatului inflamator, de durerea presiunii exercitate de edeme asupra terminaiilor nervoase, ct i de aciunile unor substane chimice eliberate n timpul inflamaiei asupra acelorai terminaii nervoase. Toate aceste fenomene pot duce la pierderea funcionalitii prii inflamate(3). Inflamaia poate fi clasificat dup mai multe criterii. Cea mai important delimitare este cea ntre inflamaia acut i cea cronic, la care ne vom referi n continuare. 2.3. Inflamaia acut Ea implic o serie de procese vasculare, celulare i umorale. Rspunsul vascular A) Modificri ale calibrului vascular i fluxului sangvin Iniial se produce o vasoconstricie tranzitorie reflex a arteriolelor, care n formele moderate dispare n 3-5 secunde, pe cnd n formele severe poate dura pn la cteva minute. Aceast vasoconstricie va fi urmat de o vasodilataie iniial a arteriolelor cu deschiderea unor noi paturi microvasculare-capilarele, ceea ce va duce la creterea fluxului sangvin. Dilataia vascular se poate explica fie printr-o aciune direct pe vase a stimulului, fie printr-o reacie nervoas reflex (reflex axonic), fie prin aceea c stimulul poate produce distrugeri celulare cu eliberarea unor mediatori ce declaneaz vasodilataia. De exemplu, stimulul acioneaz fie asupra endoteliului i celulelor sangvine circulante, fie asupra celulelor imune, rezultnd eliberarea de amine vasoactive (histamina, bradikinina, serotonina), prostaglandine (PG)-PGE2, PGI2 i ali mediatori. Hiperemia explic semnele clasice ca roseaa i cldura(3,4,5). B) Modificri n permeabilitatea vascular

n timpul procesului inflamator, permeabilitatea capilar i la nivelul venulelor crete i duce la acumularea unui fluid bogat n proteine n spaiul extravascular numit exudat inflamator. Exudatul conine anticorpi, lizozim, proteine cationice, factori de coagulare, componente ale complementului, kininogeni, proteine ale fazei acute, interleukine (IL-1), factor de necroz tumoral (TNF-), interferoni. Creterea fluidului extravascular are avantajul c determin diluarea toxinelor, pe cnd creterea proteinelor extravasculare poate constitui o barier pentru extinderea unei eventuale bacteriemii. Drenarea exudatului n timpul inflamaiei acute are loc n principal prin sistemul limfatic. Acest fenomen poate fi benefic, transfernd antigenii n nodulii

limfatici unde sunt expui limfocitelor i macrofagelor fagocitare, dar poate fi i duntor permind accesul agentului agresant spre restul organismului. Creterea permeabilitii vasculare i formarea exudatului explic unul din semnele cardinale ale inflamaiei - edemul(4,6). Rspunsul celular al inflamaiei acute Acesta cuprinde mai multe etape i anume: a) marginaia; b) adeziunea; c) migrarea ctre un stimul chemotactic; d) fagocitoza i degradarea intracelular; e) eliberarea extracelular a produilor leucocitelor. A) Marginaia

Eritrocitele i leucocitele din microcirculaie sunt limitate ntr-o coloan central axial, lsnd o ptur de plasm relativ fr celule n contact cu peretele vascular. Creterea permeabilitii vasculare duce la exudarea plasmei, astfel c celulele sangvine centrale vin tot mai mult n contact cu endoteliul vascular, acesta prnd a fi cptuit de celule. B) Adeziunea

Dup marginaie, leucocitele vor adera de suprafaa endotelial ca urmare a unor interaciuni specifice ntre moleculele de adeziune prezente pe suprafaa leucocitelor i endoteliului vascular. Grupul moleculelor de adeziune cuprinde mai multe clase dintre care: selectinele, integrinele, superfamilia imunoglobulinelor, cadherinele etc. C) Migrarea Odat aderate, leucocitele se mic lent de-a lungul suprafeei endoteliale, strecurndu-se ntre membrana bazal i celula endotelial, unde rmn pentru scurt timp, dup care prsesc vasul de snge printr-un proces numit diapedez. Ele i continu apoi migrarea spre stimulului inflamator sub aciunea unor factori chemotactici. Celula prezent n focarul inflamator este dependent de tipul de stimul i esteAstfel n cele mai multe tipuri de inflamaie acut n primele 6-24 h predomin neutrofilele, care n 24-28 h sunt nlocuite de monocite (macrofage). Exist i excepii: limfocitele sunt primele n infeciile virale, eozinofilele sunt primele n unele reacii de hipersensibilitate. D) Chemotaxia Este migrarea unidirecional a celulelor spre un atractant sau locomoia orientat dea lungul gradientului de concentraie al atractantului. Toate granulocitele, monocitele i mai puin limfocitele rspund la stimuli chemotactici cu viteze diferite, demonstrndu-se astfel c stimulii sunt selecionai pentru anumite tipuri celulare. Dintre stimulii implicai n chemotaxie se pot meniona:

a) componeni ai sistemului complement; b) produi ai metabolismului acidului arahidonic-LTB4; c) bradikinina; d) citokine cu proprieti chemotactice-chemokine etc.(6,7,8). E) Fagocitoza i degranularea Fagocitoza este un proces prin care polimorfele i macrofagele inger resturile tisulare i particulele strine. Fagocitoza implic mai multe etape distincte care se afl n strns legtur. n prima etap are loc ataarea la suprafaa leucocitelor a particulei ce urmeaz a fi fagocitat, legare care se face pe baza recunoaterii de leucocit a particulei respective. n a doua etap are loc nghiirea particulei prin formarea unui fagozom, ulterior nconjurat de lizozomi i transformat n fago-lizozom, iar a treia etap const n omorrea sau degradarea materialului ingerat(7). Recunoaterea i ataarea Majoritatea microorganismelor nu sunt recunoscute nainte de a fi acoperite de factori serici naturali-opsoninele. Opsoninele care sunt anticorpi secretai de celulele din organele limfoide (IgG) pot acoperi suprafaa bacteriei (posed cel puin dou locuri identice de legare), dar de obicei este implicat i sistemul complementului care se activeaz i se fixeaz n cantiti mari n jurul opsoninelor la suprafaa bacteriei. C3b este denumit fragmentul opsonic al complementului. Neutrofilele sau macrofagele care urmeaz s reacioneze cu microorganismul opsonizat posed receptori att pentru IgG, ct i pentru C3b. Legarea i activarea complementului poate determina producerea de factori chemotactici pentru neutrofile. Astfel microorganismul este recunoscut i preluat, urmnd a fi distrus prin fagocitoz de neutrofile sau macrofage. nghiirea n aceast etap are loc nconjurarea complet a particulei de membrana celular a neutrofilului sau macrofagului, rezultnd un fagozom n interiorul celulei. Membrana acestuia va fuziona cu membrana unui lizozom, iar coninutul acestuia se va descrca n fagozom. Astfel se produce degranularea neutrofilului sau macrofagului. Omorrea i degranularea O dat cu degranularea leucocitar se declaneaz modificri metabolice importante cunoscute sub numele de explozie respiratorie, cu creterea consumului de oxigen i producerea de specii reactive ale oxigenului: O2.-, OH., H2O2 i azotului: oxidul nitricNO. Se cunosc dou tipuri de mecanisme bactericide n neutrofile i macrofage: unul oxigen dependent care implic peroxidul de hidrogen (H2O2), anionul superoxid (O2-), radicalul hidroxilic (OH.) i singlet oxigenul. 1O2 i unul reprezentat de ageni lizozomali. Odat omorte, cele mai multe microorganisme sunt digerate i solubilizate de enzimele lizozomale. Atunci cnd produii bacterieni sunt persisteni i greu de distrus enzimatic, ei antreneaz o reacie imunologic de distrugere tisular (lepra, tuberculoza).

Eliberarea de enzime din neutrofile Enzimele ca i ali constituieni lizozomali pot fi eliberate din neutrofile spre exterior fie ca rezultat al morii celulei la locul inflamaiei, fie ca un efect local al fagocitozei. Enzimele eliberate, cum ar fi elastaza i colagenaza, lezeaz esuturile nconjurtoare printre care esutul conjunctiv (enzime inhibate de antitripsina plasmatic)(2,4,5,6,7,8,9). 2.4. Inflamaia cronic Inflamaia cronic este rspunsul tisular la un agent agresant care persist n esut pentru o perioad mai lung de timp. Ea poate urma inflamaia acut, fie datorit persistenei stimulului incitant, fie datorit unor interferene n procesul normal de vindecare sau poate avea loc fr o faz acut. Dureaz mai mult dect inflamaia acut, procesul inflamator avnd loc simultan cu cel al reparrii(6). Stimulii inflamaiei cronice Acetia pot fi: a) iritaia chimic prelungit, iritaia fizic prin diferite particule insolubile (siliciu, azbest, achii de lemn, materiale de sutur, obiecte metalice); b) infecia prin anumite organisme (tuberculoza, leproza, sifilisul, bruceloza), cnd microorganismul, dei nu foarte toxic, persist n fagocite; c) reacii autoimune (poliartrit reumatoid, lupus eritematos); d) cauze necunoscute. Scopul inflamaiei cronice este distrugerea agentului patogen prin fagocitoz ajutat de rspunsul imun celular i repararea necrozei tisulare prin fibroz. Rezultatul inflamaiei cronice este necroza tisular considerabil i fibroza, frecvent manifestat ca boal cronic. Celule i mediatori n inflamaia cronic Caracteristicile histologice ale inflamaiei cronice sunt: infiltrarea de celule mononucleare, n principal macrofage, limfocite i alte celule plasmatice; proliferarea fibroblatilor i n multe cazuri a vaselor sangvine mici; esut conjunctiv crescut (fibroza); distrugere tisular. De asemenea n inflamaia cronic lipsete rspunsul vascular acut i exudarea fluidului, iar semnele cardinale ale inflamaiei acute sunt absente. Monocitele migreaz timpuriu n inflamaia acut constituind tipul predominant n 48 de ore. Cnd ele ating esutul extravascular se transform n macrofage, care devin activate. Dac iritantul din inflamaia acut este rapid eliminat, macrofagele dispar (fie mor, fie trec n limfatice). Dac agentul agresant persist, acumularea de macrofage poate persista i ea perioade lungi de timp. Macrofagul produce un numr mare de produi biologic activi, ca de exemplu produi toxici pentru esuturi (metabolii ai oxigenului, proteaze), produi ce cauzeaz influxul altor tipuri celulare-limfocite, neutrofile, produi ce cauzeaz proliferarea fibroblastului i depunerea de colagen (IL-1). Alte celule prezente n inflamaia cronic sunt limfocitele mobilizate n reacii imunologice celular mediate i chiar n inflamaia non-imunologic. n inflamaia cronic imun mediat, ele se afl n strns legtur cu macrofagul. Limfocitele sunt activate prin contact cu un antigen, ele producnd limfokine care la rndul lor sunt

stimuli pentru monocit, ca i activatori ai macrofagului. Monokinele - produii macrofagelor activate, influeneaz funciile limfocitelor B i T. Eozinofilele sunt alt tip de celule prezente n inflamaia cronic datorat unor reacii imunologice mediate de IgE i unor infecii parazitare. Proteina bazic major (MBP), o protein cationic pe care ele o conin, poate fi toxic pentru parazii, dar poate produce i liza celulelor epiteliale, ducnd la leziuni celulare. Neutrofilele, dei sunt celule caracteristice inflamaiei acute, pot exista i n inflamaia cronic(2,4,7,8).

3. CICLOOXIGENAZA 1 (COX-1) I CICLOOXIGENAZA 2 (COX-2) N INFLAMAIE

3.1. Ciclooxigenaze (COX) - caracterizare general Ciclooxigenaza (COX) sau prostaglandin H sintetaza este enzima hemic, membranar care metabolizeaz acidul arahidonic (AA) i l transform ntr-o serie de eicosanoide implicate n procesul inflamator. COX are o activitate ciclooxigenazic, ncorpornd dou molecule de oxigen la nivelul acidului arahidonic, urmat de ciclizare i adiionarea unei grupri 15 hidroxiperoxid cnd rezult PGG2 i o activitate peroxidazic, reducnd hidroperoxidul din 15 cnd rezult PGH2. PGH2 este transformat prin mecanisme enzimatice n prostanoizi primari: prostglandine (PG)PGE2, PGF2, PGD2, prostaciclin-PGI2 i tromboxan (TX)-TXA2.

Stimuli

Fosfolipide

Fosfolipaza A2

Acid arahidonic

Lipoxigena za

LT

COX-1 n principal constitutiv

COX-2 n principal indus PGG 2

PGI2 PGH2

TXA2

PGD2

PGE2

PGF2

Figura 1. Cascada acidului arahidonic Acidul arahidonic poate fi metabolizat i pe alte ci enzimatice, cum ar fi cea a 5lipoxigenazei (5-LO), 12-lipoxigenazei, 15-lipoxigenazei etc. Pe calea 5-LO acidul

arahidonic este iniial transformat ntr-un intermediar care este acidul hidroperoxieicosatetraenoic (HPETE), care ulterior va forma principalele grupe de leucotriene (LT) : LTA4, LTB4, LTC4, LTD4, LTE4 i LTF4. COX prezint dou izoforme, COX-1 i COX-2, ambele cu o structur de peste 600 de aminoacizi, care n proporie de 63% sunt identici. Genele pentru cele dou izoforme sunt situate pe cromozomi diferii, gena COX-2 uman fiind mai mic (8,3 KB) dect gena COX-1 uman (22 KB). COX-1 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic al celulelor din stomac, colon, rinichi, inima, creier, plachete, ficat, splin. Ea este o enzim constitutiv, fiziologic care determin eliberarea de prostaglandine ce contribuie la asigurarea homeostaziei organismului. Este implicat n citoprotecia gastric, n meninerea unui flux sangvin renal corespunztor i n funcia plachetar. COX-2 este o glicoprotein membranar situat n reticulul endoplasmatic, dar i n membrana nuclear. Ea este indus n diferite linii celulare sub aciunea unor stimuli proinflamatori i mitogeni. De aceea, prin mediatorii pe care i formeaz este responsabil de inflamaie, durere i febr. S-a descoperit ns, c este i o enzim constitutiv cu diferite roluri la nivel renal, genital, nervos etc. Tabelul I. Caracterizarea ciclooxigenazelor COX-1 COX-2 Enzim constitutiv Exprimat n cele mai multe esuturi Rol: Meninerea integritii mucoasei gastrointestinale; Meninerea fluxului renal normal; Reglarea activitii plachetare.

Enzim inductibil, a crei exprimare este crescut n inflamaie i ca rspuns la stimuli mitogeni Enzim constitutiv n: Creier (cortex i hipocamp); Tractul genital la femei cu rol n ciclul ovulator i implantarea ovulului ferilizat; Vasele deferente la brbai; Oase asociat cu activitatea osteoblastelor; Rinichi la nivelul ansei Henle i macula densa cu rol n echilibrul hidroelectrolitic.

Descoperirea celei de-a doua ciclooxigenaze la nceputul anilor 90 a fost unul din cele mai importante momente din biologia eicisanoidelor din ultimii 20 de ani. Inducia acestei izoforme, COX-2, prin civa stimuli asociai cu inflamaia explic implicarea sa n bolile inflamatorii. Un semn clar al valorii terapeutice a acestor descoperiri este acela c ntr-un timp relativ scurt de aproximativ 5 ani s-au obinut inhibitori selectivi ai COX-2 cu unele caracteristici farmacologice mbuntite.

n ciuda identitii structurale, este clar c exist diferene biochimice ntre cele dou izoforme n ceea ce privete substratul i inhibarea selectiv. De exemplu, COX-2 va accepta o gam mai mare de acizi grai ca substrat dect COX-1. n concluzie, ambele enzime folosesc aceleai substrat endogen, acidul arahidonic, i formeaz acelai produs printr-un mecanism catalitic similar. Diferenele majore dintre ele se repercuteaz asupra funciilor lor fiziopatologice(8,10).

3.2. Funciile fiziologice i patologice ale COX-1 i COX-2 Biosinteza prostaglandinelor n condiii fiziologice i patologice este dependent de cele dou izoforme ale COX: constitutiv i inductibil. Activitatea COX-1 este constitutiv, evideniat n aproape toate tipurile de celule la un nivel constant, pe cnd activitatea COX-2 este n mod normal absent n aceste celule i este indus, putnd crete sau scdea n funcie de stimul. Ciclooxigenazele sunt implicate ntr-o serie de procese fizologice i patologice de la diferite niveluri care vor fi prezentate n ceea ce urmeaz. Ciclooxigenaza i stomacul La marea majoritate a speciilor, inclusiv cea uman, prostaglandinele citoprotectoare din stomac sunt sintetizate de COX-1, dei pot fi implicate i cantiti mici de COX-2. Se tie c rolul citoprotector al PG n stomac se datoreaz proprietilor vasodilatatoare, crescnd fluxul sangvin la nivelul mucoasei. Astfel COX-1 determin n stomac i intestin meninerea integritii mucoasei, iar inhibarea ei prin AINS determin neplceri gastrice, hemoragii i ulceraii. Ciclooxigenaza i rinichii PG nu influeneaz circulaia sangvin renal normal, dar producerea de PG devine important n cazul rinichilor compromii. Meninerea funciei normale a rinichilor este dependent de PG la pacienii cu insuficien cardiac congestiv, insuficient renal. Pacienii cu aceste boli au un risc crescut de ischemie renal cnd sinteza PG este sczut prin administrarea de AINS. Prostaglandinele sunt modulatori fiziologici ai tonusului vascular i homeostaziei sodiului i apei n rinichi. Aceste eicosanoide regleaz hemodinamica glomerular, reabsorbia tubular a sodiului i apei i regleaz secreia de renin. Este bine cunoscut implicarea COX-1 n pstrarea bunei funcionri a rinichilor, iar de curnd s-a demonstrat rolul distinct i al izoenzimei COX-2. Reglarea up a expresiei COX-2 a fost observat n macula densa dup privarea de sare. Ciclooxigenaza i plachetele sangvine n plachetele sangvine singura form detectabil este COX-1, care formeaz tromboxan A2 (TXA2) vasoconstrictor i proagregant plachetar. Aciunea antiagregant plachetar a AINS este determinat de inhibiia COX-1 ce duce la scderea produciei de TXA2.

Ciclooxigenaza n sarcin PG sunt importante n inducerea contraciilor uterine din timpul travaliului. Unele AINS ca indometacinul pot ntrzia naterea prematur prin inhibarea producerii de PG. Expresia COX-1 este mult mai mare dect COX-2 n inima, rinichii, plmnii i creierul ftului, la fel i la nivelul uterului. Cantitatea de COX-1 din lichidul amniotic contribuie, de asemenea, la PG necesare meninerii sntii sarcinii. Att COX-1, ct i COX-2 sunt prezente n epiteliul uterin n diferite stadii ale sarcinii i sunt importante pentru implantarea ovulului i angiogeneza necesar stabilizrii placentei. Prostaglandinele provenite din COX-2 joac un rol important n natere, mARN al COX-2 din lichidul amniotic i placent cresc mult nainte i dup nceputul travaliului. Naterea prematur poate fi cauzat i de o infecie intrauterin, determinnd eliberarea unor factori endogeni care cresc producia de PG prin up-reglare COX-2. Inhibitorii selectivi de COX-2 pot scdea PG sintetizate n membranele fetale i pot fi utili n ntrzierea naterii premature, fr a avea efectele secundare ale indometacinului(10). Ciclooxigenaza i febra PGE2 genereaz semnale neuronale ctre centrul termoreglator situat n aria preoptic a hipotalamusului anterior, pe care-l activeaz. Sinteza PGE2 este stimulat de citokine ca IL-1, care sunt eliberate prin aciunea unor pirogene exogene. Dei aciunea COX-2 n SNC este crescut dup stimulare, inducia are loc n endoteliul vaselor sangvine cerebrale, n microglie, i nu n neuroni. Astfel, este sigur c PGE2 implicate n rspunsul febril deriv din COX-2-ul indus n celulele neneuronale, probabil n endoteliul vaselor sangvine ce irig hipotalamusul. Ciclooxigenaza i durerea Un alt efect central al PG considerat a fi mediat periferic este algia (durerea). Dei talamusul sau ali centrii nervoi ai SNC asociai cu transmiterea durerii nu sunt bogai n COX-2 indus sau constitutiv, se pare c la nivelul mduvei spinrii procesele nociceptive sunt influenate de COX-2. De ceva timp se tie c n timpul durerilor inflamatorii, PG sunt produse la nivelul terminaiilor periferice ale neuronilor senzitivi i ele determin durere. Aceasta este nsoit de producerea de citokine proinflamatorii (IL-1, IL-8 i TNF-) i mai mult ca probabil de inducia de COX-2 n celulele inflamatorii, dac nu n terminaiile nervoase nsi. Ciclooxigenaza i inflamaia Mediatorii formai n cascada acidului arahidonic sub aciunea COX i LO au un rol important n modificrile vasculare i celulare din procesul inflamator. Atunci cnd celulele dintr-o anumit zon sunt expuse unui stimul inflamator, acesta va activa citokinele locale i va determina creterea nivelului de COX-2, care la rndul su va genera eicosanoide proinflamatoare. Dintre mediatorii formai sub aciunea COX-2, PGI2, PGE1 i PGE2, PGD2 sunt implicate n vasodilataia de la nivelul microcirculaiei, PGE2 i o serie de LT sunt implicate n creterea permeabilitii vasculare, PGE2 i PGI2 n durerea i febra ce nsoesc procesul inflamator(7).

Ciclooxigenaza i cancerul Angiogeneza, dezvoltarea de noi vase de snge, este un pas esenial n creterea tumorilor, deoarece creterea celulelor maligne este limitat de disponibilitatea de substane nutritive. Studiile recente arat c angiogeneza are nevoie de ciclooxigenaza -2 (COX-2), enzim implicat n sinteza de prostaglandine. Aceste descoperiri sugereaz c inhibitorii COX-2 pot fi utili n tratamentul cancerului i pot fi folosii chiar i ca ageni preventivi. Cercettori sunt de acord c COX-2 este important pentru angiogeneza tumorii. S-a pus problema, care COX-2 este important: cea din tumoare sau cea a gazdei? Iar la nivelul tumorii, care COX-2 este important pentru acest proces, cea de la nivelul celulelor epiteliale, stromale sau endoteliale din neovascularizaie? O alt ntrebare este dac COX-1 joac i ea vreun rol important? Multe dovezi indic faptul c inhibarea COX protejeaz contra cancerului de colon. De exemplu, n studiile pe animale, inhibitorii COX au ncetinit sau prevenit cancerul de colon n diferite modele, iar n studiile epidemiologice ingerarea cronic de inhibitori COX (AINS) a sczut riscul de cancer la colon i polipi. Mai mult o serie de studii au artat c COX-2, n special, este supraexprimat n cancerul de colon i alte tipuri de cancer. COX-2 este exprimat nu n celulele epiteliale ale colonului, ci mai degrab n celulele stromale n stadiile timpuri ale genezei cancerului, dar mai trziu se gsete n celulele inflamatorii din sau lng tumoare, n celulele endoteliale ale neovascularizaiei i n celulele epiteliale canceroase. COX-1, spre deosebire de COX-2 este exprimat constitutiv la un nivel sczut n esuturile normale i nu crete n timpul transformrii canceroase. Se pare c COX-2 contribuie la stadiul timpuriu al bolii, att timp ct oarecii tratai cu inhibitori COX-2 au fost protejai contra dezvoltrii polipilor adenomatoi, polipi care sunt precursorii cancerului(11-14). 3.3. Ciclooxigenaza 3 (COX-3) A fost pus n eviden o a treia izoform COX, COX-3 i dou proteine COX-1 derivate mai mici (PCOX-1 a i b), proteinele COX-1 pariale. COX-3 se formeaz din gena COX-1. La om ARNm al COX-3 este exprimat mai ales n cortexul cerebral i inim. Enzima COX-3 este inhibat selectiv de analgezice-antipiretice cum ar fi paracetamolul, fenacetina i dipirona i este potenial inhibat de unele AINS. Astfel, inhibiia COX-3 ar putea reprezenta un prim mecanism central, prin care aceste medicamente reduc durerea i probabil febra. COX-3 obinut din gena COX-1 este mai sensibil la paracetamol dect COX-1 i COX-2. Concentraia la echilibru a paracetamolului dup doze terapeutice este de aproximativ 100M, concentraie la care numai COX-3 este apreciabil inhibat. Astfel inhibarea COX-3 n creier i mduv poate fi mecanismul de aciune al paracetamolului. AINS realizeaz n SNC o concentraie suficient de ridicat pentru a inhiba COX-3(15,16).

Gena COX-1

Gena COX-2

COX-1
constitutiv

COX-3
constitutiv

COX-2
constitutiv

COX-2
inductibil

AINS tradiionale

Paracetamol

AINS COX-2 Figura 2. Genele i izoformele ciclooxigenazei elective

4. ANTIINFLAMATOARELE NESTEROIDIENE (AINS)

Clasificrile care ncearc s ordoneze grupele medicamentoase implicate n terapia procesului inflamator au la baz diferite criterii. Astfel o prim mprire major a lor ar fi n antiinflamatoare nesteroidiene i antiinflamatoare steroidiene, crora li se adaug compui fr aciune direct antiinflamatoare, dar care n mod secundar influeneaz procesul inflamator, modificnd evoluia boli reumatice, cum ar fi citostaticele, imunosupresoarele, srurile de aur, derivaii tiolici, antimalaricele de sintez, penicilaminele etc.

4.1. Clasificare AINS Antiinflamatoarele nesteroidiene (AINS) se clasific dup criteriul structural i dup selectivitatea pe COX. a. Dup structur AINS pot fi clasificate n urmtoarele grupe, cu principalii reprezentani: derivai de acid salicilic, aici intrnd acidul acetilsalicilic, diflunisalul, benorilatul etc.; derivai de acizi arilacetici, aici intrnd diclofenacul, aceclofenacul, alclofenacul; derivai de acizi heteroarilacetici (indol acetici), indometacinul, etodolacul, ketorolacul, sulindacul; derivai de acizi arilpropionici, cu reprezentantul principal ibuprofenul, alturi de care se gsesc ketoprofenul, dexketoprofenul, naproxenul;

derivai de acizi enolici- pirazolone cu reprezentantul principal fenilbutazona; derivai de acizi enolici-oxicami, cu reprezentantul piroxicam, alturi de ali reprezentani, cum ar fi tenoxicam, meloxicam; derivai de acid antranilic (fenamatii), cu reprezentanii: acidul mefenamic, acidul meclofenamic, acidul flufenamic, acidul niflumic, acidul tolfenamic; coxibe, reprezentate de rofecoxib (retras), celecoxib, etoricoxib, parecoxib valdecoxib (retras), lumiracoxib (retras); alte structuri - nabumetona, nimesulida, acid niflumic etc.

b. Dup selectivitate AINS pot fi: neselective (blocheaz COX-1 i COX-2): majoritatea AINS tradiionale; selective COX-2: nimesulid, meloxicam, nabumeton, etodolac; specifice COX-2: coxibe(17). 4.2. Farmacocinetic AINS Diversitatea chimic a AINS are drept consecin o gam larg de caracteristici farmacocinetice. Dei exist multe deosebiri n cinetica AINS, acestea posed unele proprieti generale comune. Aproape toi compuii sunt acizi organici slabi (pKa: 35), cu excepia nabumetonei care este un pro-medicament ce se transform ntr-un metabolit acid. Tot pro-medicament este i sulindacul. Cele mai multe dintre aceste medicamente sunt bine absorbite digestiv, absorbia lor nefiind influenat de alimente. Aceasta este un avantaj, innd cont c administrarea lor este indicat n timpul sau dup mas datorit efectului iritant gastric. AINS sunt legate n procent ridicat de proteinele plasmatice i au un volum de distribuie sczut. Ele pot trece BHE funcie de solubilitatea n lipide. Cele mai multe AINS sunt metabolizate n proporie ridicat prin reacii de faza I i II, iar altele numai prin glucuronoconjugare direct (faza II-a). AINS sunt metabolizate n ficat prin enzime ale citocromuluzi P450, CYP3A i CYP2C. Timpul de njumtire este variabil n funcie de compus i el poate influena comportamentul farmacodinamic i tolerana acestor compui (tabelul II)

Tabelul II. Timpul de njumtire (T1/2) al unor AINS(7,18) AINS Aspirin Diclofenac Ibuprofen Ketoprofen Indometacin Ketorolac Naproxen Piroxicam T1/2 (h) 0,25 1,9 (1,1) 2-2,5 1,8 4,5 5 (4-10) 14 57

Meloxicam Celecoxib Valdecoxib

20 11-16 (15) 8-11

Cea mai important cale de eliminare este cea renal, ns aproape toate AINS sufer variate grade de excreie biliar i reabsorbie (circuitul enterohepatic)(7,8,18).

4.3. Mecanismul de aciune al AINS Cea mai acceptat teorie cu privire la mecanismul de aciune al antiinflamatoarelor nesteroidiene este cea referitoare la inhibarea sintezei de prostaglandine prin inhibarea ciclooxigenazei (COX). Inhibarea enzimei se face prin competiie ntre antiinflamatorul nesteroidian (AINS) i acidul arahidonic. Partea aromatic, hidrofob a acestor compui n majoritate arilacizi este similar steric i electronic cu sistemul polienic din structura acidului arahidonic. La nivelul centrului activ al COX trei aminoacizi joac un rol determinant pentru legarea acidului arahidonic sau inhibitorilor enzimei: arginina 120, serina 530, tirozina 385. Aspirina este cea care acetileaz ireversibil serina 530. AINS inhib neselectiv sau selectiv ciclooxigenazele (COX) prin mecanism competitiv cu acidul arahidonic, impiedicnd formarea prostaglandinelor (PG), prostaciclinei (PGI2) i tromboxanilor (TX), mediatori ai procesului inflamator. Inhibarea ciclooxigenazei este n general reversibil, cu excepia aspirinei care o inhib ireversibil. Se cunosc dou COX, i anume: COX-1 este o enzim constitutiv, care produce mediatori cu funcii fiziologice, implicai n meninerea integritii mucoasei gastro-intestinale, meninerea unui flux sangvin renal corespunztor i n reglarea activitii plachetare; COX-2 este forma inductibil a enzimei, activat n cadrul procesului inflamator sau prin stimuli mitogeni. Sub aciunea acestei enzime se produc mediatori implicai n inflamaie, durere i febr. Recent s-a descoperit c aceast enzim are i o component constitutiv, ea fiind implicat prin mediatorii formai n activiti complexe de la nivel cerebral, genital, renal, osos etc. Inhibarea COX-2 determin apariia efectelor antiinflamator, analgezic i antipiretic, iar inhibarea COX-1 este surs de reacii adverse caracteristice acestei grupe de medicamente(5,18,19,20). Selectivitatea aparent COX-1/COX-2 a AINS este dependent de sistemul de testare (enzime izolate, omogenate de celule, linii celulare, celule izolate) i condiii experimentale (timpul de incubare, stimulul utilizat). Diclofenacul i ketorolacul inhib cele dou ciclooxigenaze n egal msur, pe cnd indometacinul, aspirina i piroxicamul inhib preferenial COX-1. Unele din AINS ca meloxicam i nimesulid prezint o afinitate uor crecut pentru COX-2 dect pentru COX-1, dei toate AINS inhib COX-2 ntr-o oarecare msur, fiindc asta explic efectul lor antiinflamator. AINS moderne inhib rar COX-1 i de aici riscul mai redus de reacii adverse digestive fa de cele clasice. Diclofenacul inhib COX-2 n egal msur cu AINS moderne. Selectivitatea COX-2 a fost mult timp legat de tolerabilitatea digestiv a acestor compui, dar azi compuii COX-2 selectivi sunt analizai i din perspectiva riscului cardio-vascular, unii dintre ei fiind retrai de pe pia tocmai din aceast cauz(19,20,21).

Piroxicamul, indometacinul i sulindacul sunt de 10-40 de ori mai selective pe COX1, acidul 6 metoxi-2 naftil acetic - metabolitul activ al nabumetonei este de 15 ori mai selectiv pe COX-2 n timp ce ali ageni, cum ar fi flurbiprofenul, acidul meclofenamic inhib COX-1 i COX-2 n egal msur. O inhibare preferenial pentru COX-2 o dovedesc etodolacul, nimesulida i nabumetona. Selectivitatea fa de una sau alta dintre cele dou izoforme COX pentru AINS este prezentat n tabelul III. Tabelul III. Raportul de selectivitate COX-1/COX-2 pentru diferite AINS(22) AINS Lumiracoxib Etoricoxib Rofecoxib Parecoxib Valdecoxib Celecoxib Nimesulida Diclofenac Etodolac Meloxicam Indometacin Naproxen Piroxicam Ibuprofen Raportul de selectivitate COX-1/COX2 120 106 35 30 30 7,6 7,3 3 2,4 2 0,4 0,3 0,2 0,2

Inhibarea ciclooxigenazei de la diferite niveluri poate depinde de doza de AINS. Astfel, aspirina la dozele la care este folosit ca antiagregant plachetar (sub 300 mg/zi), influeneaz doar secreia plachetar de prostaglandine, neafectnd procesul inflamator. Acest luru se ntmpl doar la doze mai mari de 3 grame pe zi. O atenie deosebit a fost acordat cii lipoxigenazei din metabolismul acidului arahidonic. Unele AINS sunt implicate n alterarea sintezei leucotrienelor prin diferite mecanisme. Astfel, diclofenacul crete sechestrarea acidului arahidonic n bli de lipide membranare, proces marcat n monocite, ce poate fi nsoit de reducerea produciei de leucotriene i 5-LO. Un rol important n exercitarea mecanismului de aciune al AINS l are aciditatea acestora i pH-ul mediului inflamator. Cu ct acesta este mai acid, AINS va fi captat n spaiul intracelular unde pH este mai alcalin dect n lichidul extracelular, avnd capacitatea de a interfera cu funciile celulare. AINS inhib migrarea leucocitelor i macrofagelor n focarul inflamator unde acestea pot produce distrugerea prin fagocitoz a materialului strin, dar pot antrena i leziuni locale care nu sunt favorabile vindecrii. AINS ncetinesc migrarea monocitelor i neutrofilelor datorit efectelor pe care le exercit asupra membranelor acestora. n plus, procesele de migrare sunt ATP dependente i se tie c AINS decupleaz fosforilarea oxidativ i deci influeneaz negativ migrarea acestor celule. AINS stabilizeaz membrana lizozomal i blocheaz receptorii chemotactici de la suprafaa membranei, mpiedicnd eliberarea enzimelor lizozomale distructive.

Neutrofilul ajuns la locul inflamaiei fagociteaz agentul strin sau lezeaz esuturile prin eliberarea de proteaze, peptide inflamatorii, lipide (PAF, LTB4) i nu n ultimul rnd specii reactive ale oxigenului, cum ar fi: O2.-, H2O2, HO., lipoperoxizi. Durata de aciune pentru aceti compui ai oxigenului este scurt, ei fiind preluai de enzime intracelulare - SOD, glutationperoxidaza, catalaza, sau dac sunt n exces, oxigenul poate fi folosit de COX pentru metabolismul acidului arahidonic. Doar cteva AINS reuesc s inhibe eliberarea enzimelor lizozomale sau generarea de O2- la nivelul neutrofilului printre acestea fiind citat benzidamina. Clinic s-a confirmat faptul c sub tratament cu piroxicam (10 zile), neutrofilele derivate din lichidul sinovial la pacienii cu artrit reumatoid produc mai puin O2- i au o tendin mai redus de agregare dect n mod normal. ntr-adevr, AINS pe lng c inhib activitatea neutrofilelor ca rspuns la diferii chemoatractani, inhib i agregarea interneutrofile indus de chemoatractani i mediat de moleculele de adeziune de pe suprafaa celular. Paracetamolul ns, nu afecteaz agregarea neutrofilelor. Ibuprofenul inhib agregarea neutrofilelor i producerea enzimelor lizozomale, dar nu i producerea speciilor reactive de oxigen. n ce privete efectul asupra metabolismului celular, AINS decupleaz fosforilarea oxidativ n mitocondrii izolate, scad sinteza de ATP i consumul de oxigen. Studii recente au artat c aspirina i nu paracetamolul altereaz preluarea precursorului arahidonat i inseria sa n membranele culturilor de monocite i macrofage. Salicilaii i nu paracetamolul inhib transportul anionilor printr-o varietate de membrane celulare. AINS ntrerup o serie de procese dependente de membrane, incluznd transducia semnalului la nivelul plasmalemei. Cercetri recente au artat c AINS afecteaz cuplarea stimul-rspuns la nivelul neutrofilelor. La concentraii antiinflamatoare, AINS par s decupleze receptorii de moleculele lor receptoare din plasmalem. O consecin care apare frecvent n afeciunile inflamatorii articulare este lezarea ireparabil a cartilajului articular, nsoit adesea de demineralizare i resorbie osoas. Cartilajul articular conine condrocite care produc i protejeaz matria cartilajului format mai ales din proteoglicani i fibre de tip colagen II. Este posibil ca o terapie prelungit cu AINS s inhibe aceast sintez de proteoglicani i metabolismul osos prin mecanisme ce nu depind de inhibiia prostaglandinsintetazei, promovnd pierderea matriei cartilajului i agravnd leziunile degenerative. Astfel se comport indometacinul, aspirina, ibuprofenul, ketoprofenul, avnd o comportare neutr, iar diclofenacul, un efect condroprotector. Acestea nu sunt singurele posibiliti prin care o substana antiinflamatoare poate diminua sau bloca procesul inflamator. Teoretic, orice etapa a inflamaiei i fiecare mediator i structura biologic implicat n procesul inflamator poate fi un punct de atac pentru terapia antiinflamatoare. Astfel, AINS pot inhiba limfocitele T supresoare, pot scdea proliferarea fibroblatilor, pot afecta sinteza mucopolizaharidelor prin inhibarea glucozo-6-fosfat sintetazei, pot interfera cu producerea acidului glucuronic i sulfatarea polizaharidelor. AINS pot inhiba rspunsul la bradikinin i lipopolizaharide(LPS), pot inhiba sistemele de transport membranar, inhib eliberarea de kinine, histamin, serotonin(23). 4.4. Utilizarea n terapie a AINS AINS pot prezenta mai multe efecte, doar c predomin unele sau altele dintre ele: antiinflamator;

analgezic; antipiretic; antitrombotic, antiagregant plachetar; uricozuric; efect protector pentru arsurile solare sau prin UV; relaxarea musculaturi uterine fapt pentru care sunt utilizate n prevenirea naterilor premature; relaxarea musculaturii intestinale, putnd fi folosite pentru tratamentul diareei nespecifice produse prin iradiere; nchiderea canalului arterial, fapt pentru care pot fi folosite n ductus arteriosus. Este important de menionat c nu exist diferene semnificative de eficacitate ntre AINS, difer calea de administrare, durata efectului, reaciile adverse i costul(21). Efectul antiinflamator al AINS La locul leziunii, mediatorii formai n cascada acidului arahidonic vor contribui att la modificrile vasculare, ct i la cele celulare din cadrul procesului inflamator. AINS, blocnd ciclooxigenaza n mod selectiv sau neselectiv, vor mpiedica formarea mediatorilor proinflamatori, genernd un efect antiinflamator. Acest efect este i rezultatul altor mecanisme de aciune aa cum am precizat anterior. Efectul antiinflamator al AINS este inferior antiinflamatoarelor steroidiene i se adreseaz n principal modificrilor de tip exudativ din procesul inflamator. Antiinflamatoarele nesteroidiene reprezint medicaia util n tratamentul tuturor afeciunilor reumatismale (inflamatorii, degenerative, articulare, extra-articulare). Beneficiul AINS bazat pe studii controlate tip placebo pe termen scurt const ntr-o reducere a severitii durerii musculo-scheletice, rigiditii i edemului. AINS constituie medicamente de prima linie n: tratamentele de scurt durat (n perioada de acutizare) n artroze, tendinite, tenosinovite, lumbago, dureri i inflamaii post-traumatice; tratamente de lung durat n reumatisme inflamatorii cronice, n special poliartrit reumatoid, spondilit anchilozant, artroze dureroase; tratamentul durerilor nearticulare, cum ar fi cefalee, migrene, dureri dentare etc. Osteoartrita nu implic un proces inflamator sistemic, dar AINS sunt folosite pentru reducerea durerii i ameliorarea calitii vieii acestor pacieni. AINS amelioreaz viteza de deplasare, ceea ce poate crete deteriorarea structural osoas, datorit unei reduceri a strategiei adaptative care protejeaz articulaiile de ncrcare excesiv(18). AINS s-au dovedit utile, de asemenea, n dureri post-operatorii, dureri neoplazice (metastaze osoase), stri inflamatorii post-operatorii, din diferite afeciuni ORL, ginecologice, respiratorii etc. Sunt de preferat pentru tratamentul iniial AINS cu riscul cel mai mic, la dozele cele mai mici eficace. Nu se folosesc asocieri de AINS. Inhibitorii selectivi ai COX-2 nu se folosesc de rutina n cazuri de poliartrit reumatoid sau artroze, ci se prefer celorlalte AINS numai: - la bolnavii cu antecedente de ulcer gastro-duodenal, perforaie, hemoragie gastrointestinal, la care utilizarea lor trebuie atent evaluat; - la bolnavii cu risc crescut de efecte adverse gastro-intestinale cum ar fi pacieni cu vrsta de peste 65 de ani, debili, bolnavi sub tratament prelungit cu doze mari de AINS, asociere cu medicamente care cresc riscul reaciilor adverse digestive etc.

Efectele terapeutice ale inhibitorilor selectivi i specifici de COX-2 sunt diminuate n cazul n care acetia sunt asociai cu doze mici de acid acetilsalicilic, iar asocierea lor cu antiacide gastrice nu este justificat. Principiile de utilizare a antiinflamatoarelor nesteroidiene sunt urmtoarele: - alegerea AINS n funcie de indicaii; - principalul criteriu de alegere este tolerabilitatea clinic; - ritmul de administrare i doza; - de evitat calea injectabil; - protecia gastric preventiv, att alimentar, ct i medicamentoas este util sau chiar necesar n cazul utilizrii de AINS clasice. Efectul analgezic al AINS Conform OMS, tratamentul durerii implic mai multe etape. n prima etap, cnd durerea este de intensitate slab se prefer AINS i paracetamolul. n etapa a doua, pentru durere de la uoar la moderat se prefer opioidele slabe de tip codein sau combinaii de analgezice (opioid i paracetamol) la care se adaug AINS. Pentru durerea sever, analgezicele opioide puternice plus AINS reprezint medicaia de prim intenie. Terapia adjuvant poate completa aceste scheme de tratament la oricare nivel(24). AINS combin efecte centrale i periferice. Efectul lor analgezic este consecina inhibrii COX i scderii sintezei de prostaglandine PGE2, ceea ce duce la creterea pragului de activare a nociceptorilor. Scderea produciei de prostaglandine scade sensibilitatea nociceptorilor la mediatori ai inflamaiei ca bradikinina sau serotonina. Se pare c AINS au i un mecanism spinal, COX-2 fiind pus n eviden i la acest nivel. Primii compui din aceast grup au fost inhibitorii neselectivi ai COX, fiind urmai de inhibitorii selectivi de COX-2. Acetia din urm au i ei efect analgezic, cu eficacitatea asemntoare AINS clasice, dar cu un risc de reacii adverse gastrice i hemoragice mai redus. Caracterul acid al AINS permite acumularea n focarul inflamator, unde datorit mediatorilor formai i eliberai pH-ul este acid. Acumularea lor n esutul inflamat explic i durata lor lung de aciune, timpul necesar eliminrii fiind mai lung. Efectul analgezic al AINS este inferior analgezicelor opioide. Aceti compui cresc pragul de percepere a durerii, dar nu influeneaz reacia la durere. Eficacitatea AINS se manifest att n cazul durerii datorate lezrii tisulare, ct i n cazul celei datorate lezrii nervoase, durerea neuropatic. Efectul lor analgezic este utilizat n principal n dureri somatice i de natur inflamatorie i mai puin n dureri viscerale. Astfel, pot fi folosite n tratamentul artritelor, bursitelor, mialgiilor, durerilor de dini, dismenoreei, cefaleei, durerii post-partum, durerii post-operatorii (n asociere cu opioide, scznd necesarul acestora cu o treime). Ele reprezint analgezicele folosite n fazele de nceput ale cancerului. Avantajul lor fa de opioide este c nu produc toleran, dependen i nu au risc de abuz. Ritmul de administrare trebuie stabilit n funcie de timpul lor de njumtire i trebuie s se in cont c efectul se instaleaz mai lent ca la opioide (4-5 ore)(5,19,20,21). Efectul antipiretic al AINS Efectul antipiretic al acestor compui apare la aceeai doz cu efectul analgezic. El se explic prin mecanismul fiziopatologic al febrei n care este implicat PGE2.

Virusurile i endotoxinele bacteriene induc COX-2 n nucleii preoptici hipotalamici rspunztori de termoreglare. PGE2 este un agent pirogen care reseteaz termostatul hipotalamic la valori superioare de temperatur. AINS, inhibnd COX, reduc formarea PGE2 i acest lucru, mpreun cu vasodilataia periferic i transpiraia induse prin reflexe vegetative duc la scderea temperaturii corpului i efect antipiretic. Aceasta explic utilizarea AINS pentru reducerea febrei n afeciuni virale acute sau bacteriene. De menionat c utilizarea aspirinei ca antipiretic la copii cu anumite afeciuni virale, cum este gripa sau varicela, poate declana sindromul Reye, o reacie advers grav. De aceea pentru tratamentul febrei la copii sunt preferate paracetamolul, ibuprofenul sau alte AINS, mai puin aspirina(20). Efectul antiagregant plachetar al AINS Efectul antiagregant plachetar, dei o caracteristic a mai multor AINS, este important clinic doar n cazul aspirinei. La nivelul trombocitelor este prezent COX-1 care sintetizeaz TXA2 vasoconstrictor i proagregant plachetar, iar la nivelul endoteliului vascular este prezent COX-2, ce formeaz PGI2 antiagregant plachetar i vasodilatatoare. Aspirina inhib COX-1 de 166 de ori mai mult dect COX-2. Inhibiia realizat de aspirin asupra COX, fa de alte AINS este ireversibil. Astfel, inhibndu-se ireversibil COX-1 i sinteza de TXA2 n trombocite, formarea TXA2 va mai fi posibil doar o dat cu formarea unor noi trombocite, deoarece trombocitele sunt celule anucleate care nu mai pot sintetiza noi molecule de COX-1 pe perioada vieii lor. Producia de prostacicline n celulele endoteliale este de asemenea sczut, dar cnd nivelul COX redevine normal, sinteza de PGI2 este restabilit. Celulele endoteliale au capacitatea de a forma i dup blocare, noi molecule de COX. Scderea nivelului de TXA2 la nivelul trombocitelor i meninerea unui anumit nivel de PGI2 la nivel endotelial explic efectul antiagregant plachetar al aspirinei. n plus, aspirina acetileaz COX-1 n plachetele din circulaia presistemic nainte de a ajunge n circulaia general. Astfel c, la trecerea prin ficat, peste 50% din aspirin este dezacetilat. La oameni, aspirina blocheaz activitatea COX n plachetele sangvine n mai puin de o or dup administrare. Ea determin inhibarea funciilor plachetare timp de cteva zile dup o singur administrare. Pentru acest efect au fost sugerate doze cuprinse sub 300 mg/zi, dei n cele mai multe cazuri se recomand 75 mg de aspirin pe zi. Studii recente arat c ar exista la nivelul plachetelor ARNm care codific COX-1 i care ar permite reluarea activitii de formare a TXA2 de trombocite. De asemenea, exist i alte mecanisme de activarea plachetar independente de COX-1 care nu pot fi blocate de aspirina folosit ca antiagregant plachetar. Ca prevenie primar, aspirina reduce riscul de evenimente cardio-vasculare cu 15% i de infarct miocardic (IM) cu 30%. Pentru prevenia secundar, scade riscul de IM recurent i alte evenimente vasculare trombotice cu 25%(25,26). Doza optim care trebuie folosit pentru profilaxie cardio-vascular a generat multe studii. Astfel se pare c aspirina este antiagregant plachetar de la 50 la 1.500 mg/zi (aspirina 30 mg/zi are i ea efect antiagregant plachetar), doar c sub 300 mg/zi produce mai puine reacii adverse gastro-intestinale. Aspirina sub 100 mg/zi are cea mai sczut rat de sngerri majore sau care pun via n pericol. Pentru tratamente de durat, eficacitate crescut i toxicitate redus se obin la doze ntre 50 i 100 mg/zi, doza fiind diferit n funcie de tipul de afeciune tratat (tabelul IV)(27).

Tabelul IV. Dozele minime de aspirin eficace n diferite afeciuni(27) Afeciune Persoane cu risc cardiovascular crescut Hipertensiune Angin stabil Angin instabil Infarct miocardic acut Stenoz sever de arter carotid Atac ischemic tranzitor i AVC ischemic AVC ischemic acut Cea mai mic doz zilnic eficace 75 mg 75 mg 75 mg 75 mg 160 mg 75 mg 50 mg 160 mg

Un aspect interesant discutat tot mai mult n ultimul timp este rezistena la aspirin. Se consider rezisteni la aspirin pacienii care n ciuda tratamentului cu aspirin au evenimente recurente i cei care nu prezint suprimarea activitii plachetare n teste de laborator. Rezistena la aspirin poate afecta 25-40% din pacienii tratai i este asociat cu risc crescut de mortalitate i evenimente cardiace. Rezistena la aspirin este greu de detectat, deoarece exist multe teste in vitro pentru evaluarea funciei plachetare, dar cu reproductibilitate redus. De aceea, ghidurile nu prevd monitorizarea terapiei antigregante cu aspirin. Cauzele care ar putea sta la baza apariie rezistenei la aspirin sunt multiple: compliana redus; severitatea afeciunilor cardio-vasculare, ea fiind mai frecvent la cei cu IM, accident vascular cerebral; factorii genetici; s-a constatat un polimorfism la nivelul COX, glicoproteinelor plachetare i factorului XIII care influeneaz eficacitatea aspirinei; inflamaia i alte surse de tromboxan neplachetar - rezistena la aspirin poate fi corelat cu nivelul de mediatori ai inflamaiei; inflamaia induce COX-2 care este mai puin inhibat de aspirin, dect COX-1 din plachete; unele afeciuni ca diabetul, dislipidemiile sunt caracterizate de un status proinflamator crescut i rezisten la aspirin; sexul; la femei efectul aspirinei se pare c este mai redus dect la brbai; doza - factor ce poate fi important dac pacientul nu folosete o doz adecvat de aspirin; interaciuni medicamentoase - medicamentele care pot interfera cu aspirina i po modifica efectul antiagregant sunt AINS i, n principal, ibuprofenul; durata tratamentului - se pare c tratamentul de lung durat cu aspirin poate duce la instalarea tahifilaxiei i de aici reducerea eficacitii sale. Tratamentul rezistenei la aspirin rmne o problem la fel de complicat. Dac inem cont de factorii care o pot determina, o prim msur ar fi ameliorarea complianei. Dac rezistena are ca i cauz interaciunile medicamentoase, acele medicamente asociate aspirinei trebuie retrase. Creterea dozei n caz de rspuns neadecvat la aspirin nu este o soluie, deoarece aceasta ar duce la scderea nivelului de PGI2 vasodilatator i antiagregant, dar ar crete i incidena reaciilor adverse. O alt soluie ar fi asocierea altui antiagregant plachetar, cum ar fi clopidogrelul sau dipiridamolul, dar s nu uitm c i clopidogrelul prezint variabilitate interindividual de rspuns la diferii pacieni. Asocierea este bine s se fac doar

dac exist dovada unui beneficiu, cum ar fi post-sindrom coronarian acut, IM, AVC(26). AINS i guta AINS, pentru proprietile lor antiinflamatoare, analgezice i uricozurice pot fi folosite n tratamentul gutei. Pn nu demult pentru combaterea simptomelor atacului de gut medicamentul de prim alegere era colchicina. Astzi, majoritatea autorilor, datorit reaciilor adverse grave, chiar letale ale colchicinei, consider c tratamentul de prima linie const n administrarea de doze mari de antiinflamatoare nesteroidiene, ct mai rapid de la apariia primelor simptome ale atacului(28). Totui unii autori consider c alegerea AINS sau colchicinei depinde de caracteristicile pacientului (funcia renal, interaciuni medicamentoase, comorbiditate) i asta pentru c nu exist studii controlate care s compare AINS cu colchicina n managementul atacului de gut. Aceiai autori susin faptul c pacienii cu probleme cardiace (hipertensiune arterial, antecedente de infarct, insuficien cardiac etc.), cei care iau diuretice i cei care prezint diatez hemoragic trebuie tratai cu colchicin. AINS sunt utilizate n tratamentul atacului de gut pentru efectele antiinflamator i analgezic. Efectul lor este imediat, dar de scurt durat. Au aciune simptomatic, diminund sau nlturnd simptome i semnele inflamaiei n bolile articulare cronice, dar nemodificnd evoluia procesului patologic. AINS reprezint terapie de prima linie mai ales la pacieni fr antecedente de ulcer, cu episoade de atac de gut. Cel mai important factor pentru succesul terapiei nu este medicamentul AINS ales, ci ct de repede se instituie terapia. Ar fi ideal dac pacienii diagnosticai cu gut ar avea ei un AINS pentru administrare imediat dup apariia primului semn al atacului. AINS trebuie administrate n doze mari n primele 24-48 de ore, interval n care durerea este de obicei atenuat. Dozele mai mici pot fi administrate n continuare pn cnd dispar toate simptomele atacului, lucru ce are loc de obicei dup o sptmn de tratament. Principalele AINS folosite n tratamentul atacului de gut sunt: indometacinul, ibuprofenul, naproxenul, ketoprofenul piroxicamul, diclofenacul. Cu toate c nu exist studii care s arate superioritatea indometacinului fa de celelalte AINS, el este considerat antiinflamatorul nesteroidian de elecie i, concomitent, este medicamentul cel mai des prescris pacienilor n timpul atacurilor de gut. Iniial indometacinul trebuie administrat oral n doza maxim admis, iar o dat cu atenuarea simptomelor doza trebuie redus. n ultimii ani, n afar de AINS clasice, pentru combaterea simptomelor atacului de gut s-a ncercat administrarea unor antiinflamatoare nesteroidiene inhibitoare selective sau specifice de COX-2. Cu toate c unii autori au indicat eficacitatea foarte bun a celecoxibului, majoritatea specialitilor susin faptul c singurul compus din aceast categorie cu eficacitate cert n managementul atacului acut de gut este etoricoxibul. Acesta din urm este un agent foarte eficace, dar scump care poate fi folosit la pacieni care prezint intoleran la AINS clasice. Inhibitorii COX-2 selectivi sau specifici sunt percepui ca avnd un risc sczut de reacii adverse gastrointestinale comparativ cu celelalte AINS. Totui inhibitorii COX-2 prezint un risc ridicat de a produce evenimente trombotice cum ar fi infarct miocardic i din aceast cauz este evitat prescrierea lor la pacieni care sufer de boli cardiace sau/i cerebrovasculare.

n concluzie, este indicat s se ia n consideraie raportul ntre riscul gastro-intestinal i cel cardio-vascular nainte de prescriere unui AINS selectiv sau neselectiv. Totodat, etoricoxibul a fost asociat cu efecte severe asupra tensiunii arteriale mai mult dect ali inhibitori COX-2 sau comparativ cu AINS neselective. Deci etoricoxibul nu trebuie administrat la persoane cu hipertensiune arterial necontrolat, iar pentru cei care urmeaz tratament cu etoricoxib tensiunea arterial trebuie monitorizat atent. Totui n ceea ce privete frecvena apariiei diferitelor reacii adverse studiile au artat c aceasta este cu mult mai redus n cazul etoricoxibului (16,5-22,7%) fa de cea a indometacinului (37,2-46,7%), n condiia administrrii pentru un interval de 8 zile. Etoricoxib se administreaz oral n doz de 120 mg/zi ntr-o singur priz(29). Nu n ultimul rnd, trebuie precizat c se recomand evitarea utilizrii aspirinei att pentru c aceasta poate schimba brusc nivelurile acidului uric agravnd astfel simptomele, ct i pentru c aspirina concureaz acidul uric pentru eliminare pe cale urinar. Antiinflamatoarele nesteroidiene i cancerul Cancerul colorectal este n SUA, dup cancerul pulmonar, a doua cauz de mortalitate. Se tie c 50% din persoanele peste 70 de ani au adenom colorectal i la aproape 10% din acetia adenomul va deveni malign. La pacienii tineri cu polipi adenomatoi familiali (FAP), n condiia n care muli dintre aceti polipi colorectali devin spontan maligni, un studiu restrns cu sulindac (un AINS neselectiv) arat o scdere semnificativ a numrului i mrimii acestor polipi n cursul tratamentului. Toate acestea indic c activitatea COX este implicat ntr-un anumit mod n patologia cancerului colorectal, iar dintre cele dou izoforme COX-2 i nu COX-1 crete n procesul de malignizare a polipilor. Toate aceste rezultate privind cancerele colorectale arat noi modaliti de terapie cu ajutorul inhibitorilor COX-2. La pacienii cu risc crescut, crora li se administreaz aspirin sau inhibitori COX-2 selectivi scade riscul de adenom colorectal recurent. Studii observaionale au artat c la administrarea de aspirin sau alt AINS scade riscul de cancer colorectal. Mecanismul implicat vizeaz blocarea COX-2 care joac un rol important n cancer. Dozele de aspirin folosite n acest sens sunt cuprinse ntre 81325 mg/zi. Efectul aspirinei se pare ns c este mai redus dect al inhibitorilor COX2, care scad incidena cancerului colorectal fr a cauza tulburri gastro-intestinale, aa cum se ntmpl n cazul aspirinei. Dezvoltarea tratamentului cu inhibitori COX-2 d noi sperane prevenirii i poate tratrii cancerului colorectal. n cazul tumorilor gastrice i de sn, nivelul COX-2 este mai mare dect n esuturile vecine normale. Deci tumorile gastrice i mamare pot fi de asemenea sensibile la tratamentul cu inhibitori selectivi de COX-2(10,11,27). Antiinflamatoarele nesteroidiene i boala Alzheimer Corelaia dintre COX, PG i boala Alzheimer a fost, ca i n cazul cancerului colorectal, evideniat prin studii epidemiologice. Cteva studii efectuate ntre 19881995 au artat c exist ansa reducerii semnificative, cu aproape jumtate, a riscului de boala Alzheimer la pacienii care folosesc tratamente cu AINS. Un articol publicat n aprilie 1997 a confirmat ipotezele conform crora exist o relaie de invers proporionalitate ntre incidena bolii Alzheimer i administrarea de

AINS (ibuprofenul fiind cel mai utilizat compus, probabil fiindc se poate utiliza fr prescripie medical). n acest studiu paracetamolul nu a avut nici un beneficiu. n toate aceste studii, mecanismul propus este n principal antiinflamator i reflect recunoaterea implicrii procesului inflamator n aceast boal. Se poate detecta o cretere total a COX-2 n perioada incipient a bolii. n stadiu mai avansat al bolii, pierderea de neuroni i a COX-2 depete creterea de COX-2 din microglia activat. Un avantaj major n tratamentul incipient al pacienii cu risc de Alzheimer l-ar putea prezenta noii inhibitori COX-2 selectivi. ADAPT, unul din cele mai mari studii, nceput n 2001 a studiat efectul naproxenului i celecoxibului n prevenia primar a bolii Alzheimer. Deoarece tratamentul cu AINS clasice poate s cauzeze tulburri gastrice i afectarea plachetelor sangvine, tratamentul cu AINS COX-2 selective ar putea constitui o alternativ cu minim de efecte adverse digestive. Studiul a fost ns oprit din cauza evenimentelor cardio-vasculare aprute n cazul inhibitorilor COX-2 selectivi(10,18). 4.5 Reacii adverse ale AINS Riscul reaciilor adverse este mai crescut la compuii COX neselectivi, dect la cei COX-2 selectivi. Mai mult, compui ca aspirina, piroxicamul sau indometacinul care acioneaz neselectiv, predominat pe COX-1, au un risc mai crescut de reacii adverse dect cei care acioneaz neselectiv i n egal msur pe cele dou COX, cum este diclofenacul. Incidena reaciilor adverse este redus la utilizarea lor pe termen scurt i crete o dat cu creterea duratei tratamentului i dozei. AINS sunt asociate cu o mare inciden a reaciilor adverse care n general nu sunt foarte grave. Reaciile adverse ale AINS sunt de dou tipuri, i anume reacii dependente de inhibarea COX i reacii adverse independente de aceasta. Ele sunt rezultatul afectrii diferitelor aparate i sisteme din organism. Reacii adverse gastro-intestinale La nivelul tractului gastro-intestinal, AINS pot produce iritaie gastric cu tulburri dispeptice, care n tratament prelungit pot evolua la gastrite, sngerri ale mucoasei, eroziuni superficiale, ulcer peptic. Efectele adverse digestive sunt consecina unui mecanism iritant direct i scderii formrii prostaglandine citoprotectoare prin inhibarea COX-1. Reaciile adverse gastro-intestinale se ntlnesc la toate AINS i sunt doz dependente. Ele sunt mai reduse la antiinflamatoarele COX-2 selective. n Statele Unite ale Americii, afeciunile gastro-intestinale induse de AINS sunt responsabile de spitalizarea a 107.000 de persoane i de 16.500 de decese anual. n Marea Britanie, datorit utilizrii AINS, au loc anual 12.000 de internri i peste 2.200 decese. Studii referitoare la prevalena ulcerelor la pacienii cu afeciuni articulare cronice indic c ea este de 13% i 11% n ceea ce privete ulcerul gastric, respectiv duodenal. Exist numeroase dificulti pentru a se preciza care dintre AINS au risc mai crescut sau mai sczut de reacii adverse gastro-intestinale pentru c multe dintre aceste substane se folosesc n doze diferite, n afeciuni diferite i la categorii de populaie diferite. Totui mai multe studii privind riscul de reacii gastro-intestinale severe clasific diferite AINS, dup cum urmeaz: a) cu cel mai mare risc: azapropazona, fenilbutazona, aspirina; b) cu risc intermediar: piroxicam, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indometacin;

c) cu cel mai mic risc: ibuprofen, inhibitori selectivi i specifici de COX2 (meloxicam, nimesulid, celecoxib, etoricoxib etc.). Riscul dezvoltrii ulcerului peptic, precum i a altor complicaii gastro-duodenale depinde i de durata tratamentului. Anumite studii indic c cel mai mare risc apare n prima lun de tratament cu AINS. Mai precis riscul relativ de apariie a complicaiilor gastro-intestinale a fost aproape dublu la pacieni care au folosit AINS pentru o perioad de pn la 30 de zile, fa de persoane care au folosit AINS pentru o perioad de 31-90 zile(18). Factori de risc pentru reaciile adverse gastro-intestinale ale AINS 1. Istoricul de ulcer al pacientului. Prezena unui ulcer crete riscul unei reacii adverse gastro-intestinale la AINS, iar sngerarea unui ulcer existent confer cel mai mare risc. 2. Vrsta naintat. Riscul de toxicitate gastro-intestinal prin AINS crete de 2-3,5 ori la pesoanele peste 60-65 de ani. 3. Sexul. Riscul de a dezvolta un ulcer este mai sczut la brbai dect la femei, dar riscul de toxicitate gastrointestinal la AINS este mai sczut cu o treime la femei dect la brbai. n plus, la femei exist o mai mare utilizare a gastro-protectoarelor. 4. Infecia cu Helicobacter pylori. Riscul de ulcer necomplicat crete de 4 ori la pacienii Helicobacter pozitivi fa de cei Helicobacter negativi i de 17 ori la cei cu infecie Helicobacter i tratament cu AINS fa de cei fr infecie cu Helicobacter i consum de AINS. 5. Alcoolul. Crete riscul de ulcer la cei tratai cu AINS, fr a se cunoate direct relaia dintre risc i cantitatea de alcool consumat. 6. Administrarea concomitent a altor medicamente. Dintre medicamentele cunoscute c pot crete toxicitatea gastrointestinal a AINS la asociere sunt de amintit: antiagregantele plachetare, inclusiv aspirina n doze mici, antidepresivele inhibitori selectivi ai recaptrii serotoninei, anticoagulantele orale antivitamine K, glucocorticoizii. Este interesant de detaliat cazul aspirinei utilizat ca antiagregant plachetar n asociere cu alte AINS, ea nsi fiind un AINS, dar la doze mai mari. Riscul de toxicitate gastro-intestinal crete la asocierea AINS cu doze mici (sub 300 mg/zi) de aspirin. Mecanismul este unul sistemic i nu local, deoarece reaciile adverse nu au fost mai reduse n cazul folosirii formelor enterice sau tamponate. 7. Stresul 8. Doze mari i tratamente de lung durat. Pacienii care au fost tratai cu doze maxime admise de AINS au avut un risc de aproape trei ori mai mare de a dezvolta ulcer gastro-duodenal dect pacienii care au fost tratai cu doze minime terapeutice(30,31).

Mecanismul reaciilor adverse gastro-intestinale ale AINS AINS pot afecta mucoasa gastric, intervenind n procesele metabolice de la acest nivel, distrugerea ei fiind favorizat i de refluxul biliar n stomac. Mecanismele patogenetice pentru aceste tipuri de reacii adverse sunt variate, dou din ele prezentnd importan deosebit, i anume afectarea parietal direct de origine fizico-chimic a mucoaselor i afectarea sistemic prin inhibarea formrii prostaglandinelor endogene PGE2 i PGI2 cu rol antisecretor, citoprotector, de stimulare a secreiei de mucus i bicarbonat, precum i de susinere a fluxului sangvin n mucoas. Inhibarea COX poate orienta metabolismul acidului arahidonic pe calea lipoxigenazei, ceea ce ar putea susine toxicitatea gastro-intestinal a AINS. Se afirm c exist o bun corelaie ntre gastro-toxicitatea AINS i selectivitatea pe COX-2. Compuii COX-2 selectivi, cum ar fi meloxicamul, nimesulida, au dovedit o toleran gastric superioar fa de AINS care inhib COX-1. Prevenirea reaciilor adverse ale AINS Poate c principala msur care ar scdea riscul de afectare gastro-intestinal a AINS ar fi limitarea prescrierii i utilizrii nejustificate a acestora, innd cont c multe se pot elibera fr reet. Atunci cnd se impune utilizarea unui AINS, trebuie selectat AINS optim i doza cea mai mic eficace. La toxicitatea lor gastro-intestinal contribuie selectivitatea COX-2, dar i timpul de njumtire, cele cu timp de njumtire mai lung (oxicamii, fenilbutazona), avnd toxicitate mai mare. Din aceleai considerente, sunt de evitat formele cu eliberare lent. Pentru a reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal a AINS este necesar gastroprotecie cu condiia ca pacientul s manifeste aderen la respectivul tratament. Cele mai eficiente clase sunt misoprostolul, un analog de prostaglandine i inhibitorii pompei de protoni (IPP). Analogii structurali ai prostaglandinelor endogene, cum ar fi misoprostolul, pot fi utilizai preventiv n afeciunile gastro-intestinale date de AINS. Misoprostolul reduce complicaiile gastro-intestinale superioare cu 40% fa de placebo. Din pcate misoprostolul nu este foarte bine tolerat din cauza reaciilor adverse de tip diaree etc. Pentru vindecarea ulcerelor induse de AINS i reducerea riscului de recuren a aces sunt eficace toi IPP, mai puin rabeprazolul. Administrarea lor se face o dat pe zi, dimineaa. Aciditatea gastric poate fi redus prin administrarea de antiacide, unele din ele avnd dezavantajul c se absorb i pot produce alcaloz sistemic. S-a constatat ns c utilizarea profilactic a antiacidelor nu reduce riscul de toxicitate gastro-intestinal, dar poate masca simptomele unor complicaii gastro-intestinale serioase. O alternativ ar fi antihistaminicele H2 care previn sau reduc toxicitatea digestiv a AINS. Cu toate acestea sunt studii care arat c tratamentul cu AINS urmat de cel cu cimetidin poate determina perforarea ulcerului peptic, alte studii artnd c ulcerele apar chiar dac se face terapie cu antihistaminice H2. Pentru prevenirea acestor reacii adverse gastro-intestinale, AINS se pot administra n timpul sau imediat dup mas. Orarul de administrare este important fiindc se pare c exist un ciclu de variaie a susceptibilitii digestive. Acesta trebuie confruntat cu variaiile farmacocinetice ale substanei.

Leziunile digestive pot fi reduse prin efectuarea unor modificri chimice sau galenice ale substanelor AINS sau prin evitarea administrrii pe cale oral i administrare intravenoas, intrarectal (rezultatele sunt contradictorii pentru calea i.v.). Astfel o serie de substane, cum sunt sulindacul sau nabumetona, se gsesc sub form de promedicamente, unele AINS au structur neacid, precum nabumetona, iar altele sunt condiionate n forme farmaceutice enterice, tamponate sau micronizate. Nici una din situaii nu elimin total riscul de reacii adverse digestive(18,30). A. Dispepsia Este cel mai ntlnit efect advers al AINS, aprnd pn la 20% din pacieni i constituind principalul factor n determinarea preferinelor pacieniilor pentru un anumit antiinflamator. n administrare prelungit, tulburrile dispeptice apar n 60% din cazuri. Dei mecanismul dispepsiei nu este bine cunoscut, este probabil ca iritaiile gastro-intestinale ale AINS s genereze dispepsia. n general sunt simptome minore, tranzitorii ce pot fi reduse dac se administreaz concomitent alimente. B. Microsngerri gastrice Proprietile antiagregante plachetare ale AINS pot determina creterea sngerrilor oricrei leziuni gastrice induse de AINS. Ele se situeaz ntre 0,3 ml/zi i 3-7 ml/zi la subiecii care consum doze mari de AINS, n special aspirin. Pentru noile AINS cantitatea de snge nu depete 2 ml/zi. Aceste sngerri duc rareori la anemie i chiar dac apare, manifestrile clinice sunt reduse. C. Ulcerul peptic Studiile epidemiologice au demonstat o slab legtur ntre administrarea de aspirin i ulcerul gastric, dar nu a fost fcut nici o asociere cu ulcerul duodenal. Complicaiile ulceroase gastro-intestinale pot fi silenioase, nensoite de simptomatologia caracteristic, eroziunile fiind observate endoscopic la 30-45% din subiecii asimptomatici. Prevalena ulcerului endoscopic demonstrat este de 10-20% la utilizarea obinuit de AINS. Ulcerul indus de AINS se deosebete de ulcerele clasice prin cteva caracteristici i anume: este de obicei localizat n stomac, n multe cazuri nensoit de durere, apare mai ales la vrste de peste 60 de ani i are un risc crescut de perforare i sngerare(31). D. Efecte adverse gastro-intestinale majore Dintre reaciile adverse majore la nivel gastro-intestinal ce pot aprea se menioneaz sngerrile majore i riscul de perforare al ulcerului peptic. Incidena lor este redus, manifestndu-se mai ales la consumul unei cantiti mari de AINS i la persoanele n vrst. E. Efecte adverse n tractul gastro-intestinal inferior Unele AINS n special cele din grupa fenamailor pot determina o cretere a permeabilitii mucoasei intestinale n poriunea proximal i distal prin inducerea de iritaii la nivelul acesteia i de aici diareea. S-a presupus c acest efect poate prelungi boala reumatic prin facilitatea absorbiei antigenilor din intestin.

Exist, de asemenea, un risc mai sczut de hemoragii sau perforaii la nivelul colonului sau intestinului pentru cei care consum AINS(3,5). n concluzie, toxicitatea gastro-intestinal a AINS poate varia de la leziuni ale mucoasei asimptomatice, dar detectabile endoscopic, pn la dureri, arsuri, dispepsie sau chiar sngerri gastrice i ulcer. De aceea, prezena ulcerului activ gastrointestinal sau a unei diateze hemoragice contraindic utilizarea AINS. Reacii adverse renale La nivelul aparatului renal, AINS pot produce retenie hidrosalin cu formare de edeme, iar la persoanele susceptibile insuficien renal acut, datorit inhibrii sintezei de prostaglandine care cresc fluxul sangvin renal. Abuzul de analgezice duce la ceea ce este cunoscut sub numele de nefropatie analgezic, adic nefrit interstiial i necroz papilar. Factori de risc pentru reaciile adverse renale pot fi: restricia srii; tratamentul cu diuretice saluretice puternice; vrsta peste 60 de ani; afeciunile cardiace; ciroza cu ascit; glomerulonefrita; afeciunile aterosclerotice cardio-vasculare; lupusul eritematos; hipovolemia. Reaciile adverse renale ale AINS au dou mecanisme posibile: a. sunt consecina efectelor hemodinamice ce rezult din inhibarea prostaglandinelor n rinichi. Prostaglandinele au un rol minor pentru funcia renal la persoanele sntoase. La cele cu insuficien renal sau alte cauze care cresc nivelul angiotensinei, rinichii sunt dependeni de efectul de echilibrare pe care l au PG. Inhibarea formrii lor prin AINS scade filtrarea glomerular i determin ischemie renal reversibil; b. sunt consecina unor modificri la nivel renal de tip nefrit interstiial, sindrom nefrotic, pentru care mecanismul nu este pe deplin cunoscut. Efectul acesta este de obicei autolimitant prin oprirea terapiei(18). Incidena reaciilor adverse renale este redus. Afectarea funciei renale de AINS este doz dependent i n general reversibil, ntreruperea tratamentului cu AINS permind recuperarea. Utilizarea misoprostolului n asociere ar putea pentru unii s previn ischemia renal sub AINS. AINS care inhib selectiv COX-2 pot afecta funcia renal, deoarece COX-2 este la nivel renal o enzim constitutiv(20). A. Afeciuni renale acute cu modificri ale fluxului sangvin renal i ratei filtrrii glomerulare n timpul tratamentului cu AINS poate s scad rata filtrrii glomerulare (GFR) i n aceeai msur fluxul sangvin renal. Efectele renale sunt mai evidente la doze acute, dect la doze cronice.

B. Retenia de sodiu i ap Date recente indic faptul c AINS inhib iniierea diurezei, scad volumul urinei i clereance-ul apei libere, pentru c aceste funcii sunt dependente de sinteza prostaglandinelor. Aceast retenie de sodiu i ap poate limita efectul diureticnatriuretic al unor diuretice, cum ar fi spironolactona i diureticele de ans, i de aici atenia care trebuie artat acestor asocieri. C. Necrozele papilare Sunt leziuni primare caracteristice nefropatiei analgezice i apar n special la administrarea unor combinaii de analgezice. S-a sugerat c n nefropatia analgezic produs de aceti compui un rol important l joac i cafeina asociat. Exist discuii cu privire la apariia necrozei papilare i la pacieni care iau AINS pentru tratamentul afeciunilor reumatice. Aspirina poate produce mai frecvent acest fenomen, pe cnd fenilbutazona, indometacinul, acidul mefenamic, tolmetinul, naproxenul, ketoprofenul, ibuprofenul produc un numr mai redus de necroze papilare. Aceste fenomene evolueaz rar spre blocaj renal, semnele care avertizeaz fiind hematuria i azotemia crescut, care necesit oprirea imediat a tratamentului i evitarea administrrii ulterioare a AINS. D. Nefrita intersiial Nefrita interstiial este o leziune renal acut cu proteinurie reversibil i infiltrarea limfocitelor T. Aceste fenomene au fost observate mai ales la indometacin, tolmetin, naproxen, piroxicam, fenilbutazon(3,5). Reacii adverse hepatice ale AINS Reaciile adverse hepatice continu s fie una din principalele cauze de retragere a unor medicamente de pe pia. n acest sens bromfenacul a fost retras de pe pia n 1998 datorit insuficienei hepatice acute pe care o poate produce, iar nimesulida fost retras n Spania i Finlanda tot datorit hepatotoxicitii, dei sunt nc ri care o mai comercializeaz, printre care i Romnia. Din grupul coxibelor, lumiracoxibul a fost i el retras de pe pia datorit unor serioase afectri hepatice. Dei rar, hepatotoxicitatea AINS este o problem real prin numrul mare de pacieni care folosesc aceste medicamente. Studiile publicate despre toxicitatea hepatic a AINS sunt heterogene. Date publicate pn n 2001 arat c AINS sunt medicamentele care produc n mod obinuit hepatotoxicitate idiosincrazic. Un studiu din 2004 a artat c spitalizrile datorate unor afectri hepatice serioase la persoane ce folosesc AINS sunt ntre 3,1 i 23,4 la 100.000 de pacieni. Trebuie subliniat c acest risc de afectare hepatic crete la pacienii care iau concomitent alte medicamente hepatotoxice. Cel mai mare risc de toxicitate hepatic a fost descris pentru diclofenac i sulindac. Tipul de afectare hepatic poate fi diferit funcie de compus. Astfel, diclofenacul, sulindacul, nimesulida, piroxicamul, meloxicamul, ibuprofenul, ketoprofenul, ketorolacul i aceclofenacul prezint o afectare acut de tip hepatocelular, pe cnd sulindacul, ibuprofenul, naproxenul, celecoxibul prezint o afectare acut de tip colestatic. Diclofenacul i indometacinul pot produce hepatit autoimun.

Reaciile adverse hepatice sunt rar observate i n majoritatea cazurilor reversibile. Cel mai comun efect hepatotoxic al AINS este o cretere tranzitorie i asimptomatic a trasaminazelor plasmatice, fapt observat la 1-5% din cazuri. De obicei fenomenul cedeaz n timp, chiar dac se continu administrarea. n funcie de nivelul transaminazelor, tratamentul cu AINS trebuie redus sau oprit, mai ales dac testele hepatice depesc de trei ori valorile normale. Sindromul Reye care apare la administrarea de aspirin n afeciunile virale la copii mici este o boal rar, adesea fatal, caracterizat prin degenerescena grsoas la nivel hepatic i renal, asociate cu encefalopatie. De aceea, la copiii mici se prefer ca antipiretic paracetamolul sau ibuprofenul, i nu aspirina. Sunt disponibile astzi pe pia aproximativ 40 de AINS, cel mai utilizat fiind diclofenacul. Hepatotoxicitatea sa este de tip idiosincrazic. Aproximativ 15% dintre pacienii care iau regulat diclofenac prezint niveluri ridicate ale enzimelor hepatice i la 5% dintre ei a fost raportat o cretere de trei ori a valorilor transaminazelor. Marea majoritate a celor care se prezint cu afectare hepatic la diclofenac o manifest n primele 6 luni de la debutul tratamentului, rar fiind raportate cazuri dup un an de tratament. Ca i tip de reacie hepatotoxic la diclofenac, ea poate fi hepatocelular, colestatic, dar i hepatit autoimun. Aceast toxicitate este generat de metaboliii reactivi formai i de rspunsul gazdei la aceste agresiuni iniiale. Dei toxicitatea hepatic este o reacie idiosincrazic, adic independent de doz, se pare c cele mai multe cazuri sunt asociate cu o doz zilnic de 150 mg sau mai mare, dect cu o doz mai redus(32). Reacii adverse sangvine A. Timp de sngerare

AINS pot produce o prelungire a timpului de sngerare. Aceast prelungire devine important la persoanele care iau anticoagulante orale sau au tulburri de coagulare. Datorit acestor efecte, AINS trebuie oprite cu cteva zile naintea unei intervenii chirurgicale. B. Hipoprotrombinemie Aspirina i salicilaii prelungesc timpul de protrombin pentru anumite valori ale concentraiei plasmatice. Acest lucru nu este produs de alte AINS, exceptnd cazurile rare de hepatotoxicitate. C. Sngerri clinice Dei sunt puine dovezi despre eventualele complicaii hemoragice post-operatorii pentru pacienii ce primesc aspirin, chirurgii propun evitarea aspirinei i altor AINS nainte de operaie. Tratamentul poate fi schimbat cu paracetamol sau alt AINS, cum ar fi ibuprofenul, ketoprofenul, ce pot fi oprite nainte de operaie, avnd efect reversibil i de scurt durat. D. Hematologie Trombocitopenia, agranulocitoza i anemia aplastic sunt efecte adverse rare pentru AINS. Fenilbutazona i metabolitul ei oxifenilbutazona au o inciden crescut a

reaciilor adverse hematologice. Fenilbutazona produce agranulocitoz la pacienii tineri chiar din primele luni de terapie. Dup o terapie prelungit este posibil s apar anemia aplastic mai ales la femeile peste 60 de ani, ceea ce impune monitorizarea hematologic mai ales la vrstnici(3,5). Riscul cardio-vascular al AINS Studiul VIGOR (Vioxx Gastrointestinal Outcomes Research), publicat n 2001, a ridicat problema riscului cardio-vascular (CV) n cazul rofecoxibul, unul din cei mai selectivi inhibitori COX-2. Acesta a crescut riscul de infarct miocardic (IM) fa de naproxen, lucru confirmat i de studiul APPROVe (Adenomatous Polyp Prevention on Vioxx), care pentru acelai rofecoxib comparat de aceast dat cu placebo a artat o cretere a riscului de infarct miocardic. Rofecoxibul a fost retras de pe pia n 2004. Pentru celecoxib, studiul CLASS (Celecoxib Long-Term Arthritis Safety Study) a demonstrat un risc cardio-vascular asemntor al acestui compus cu diclofenacul i ibuprofenul (riscul de AVC a fost mai mare la ibuprofen dect la celecoxib). Studiul APC (Adenoma Prevention with Celecoxib) a confirmat un risc cardio-vascular pentru celecoxib raportat la placebo, risc ce crete o dat cu doza. Pentru celelalte coxibe, studiile care s-au realizat sunt mai puin concludente. ntre timp, lumiracoxibul i valdecoxibul au fost i ele retrase de pe pia(25,33). Sunt i studii cu rezulate contrare, att pentru coxibe, ct i pentru AINS clasice. Astfel sunt studii care nu au artat diferene n ce privete riscul cardio-vascular ntre rofecoxib, AINS neselective i placebo. n alte studii privind riscul de IM, inhibitorii COX-2 selectivi nu au crescut acest risc, dar nici naproxenul nu l-a redus (nu sunt diferene naproxen-placebo, dar riscul este mai redus pentru naproxen fa de ibuprofen)(26). Fiziologic, pentru homeostazia vascular sunt importante cele dou eicosanoide: TXA2 produs de trombocite cu proprieti vasoconstrictoare, agregante plachetare i de proliferare a musculatutii netede vasculare i PGI2 produs de endoteliu cu proprieti vasodilatatoare i antiagregante plachetare. Blocarea formrii PGI2 prin coxibe favorizeaz starea protrombotic prin TXA2. Mai nou s-a dovedit c COX-2 ar avea un efect cardio-protector, manifestat prin PGI2 i PGE2. Scderea PGI2 secundar deficitului de COX-2 crete riscul de aterogenez focal la nivelul bifurcaiilor vasculare(25,33). Diferenele care exist ntre studii n ceea ce privete riscul cardio-vascular al AINS au mai multe explicaii posibile printre care i nivelul bazal de risc cardio-vascular diferit ntre studii. Nu se cunoate impactul selectivitii COX-2 asupra acestui risc, deoarece unii inhibitorii COX-2 de tip celecoxib au un risc mai redus, ba chiar s-a demonstrat c celecoxibul amelioreaz funcia endotelial i reduce inflamaia i stresul oxidativ la pacienii cu afeciuni ischemice coronariene severe stabilizate. Naproxenul, considerat cu risc sczut CV este un inhibitor COX-1 mai puternic ca diclofenacul sau ibuprofenul i un inhibitor COX-2 mai slab ca diclofenacul(25). Riscul cardio-vascular n cazul AINS nu se refer doar la infarct miocardic i AVC, ci i la posibilitatea lor de a crete tensiunea arterial i de a induce insuficien cardiac. AINS pot produce creterea presiunii arteriale i s interfere cu managementul hipertensiunii arteriale. Chiar o uoar cretere a tensiunii arteriale poate crete semnificativ riscul cardio-vascular n populaia general. Riscul de mortalitate cardiovascular se dubleaz cu fiecare 20/10 mmHg. AINS neselective cresc tensiunea arterial sistolic cu 7-10 mmHg i pe cea diastolic cu 3-4 mmHg. Creterea este mai

important la cei care au HTA i la cei care fac tratament cu beta-blocante, diuretice, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei. Mecanismul prin care aceti compui produc HTA este legat de nivelul prostaglandinelor (PG). PGE este un mediator al echilibrului hidro-electrolitic. La persoane sntoase, care nu sunt tratate cu antihipertensive, la administrarea de AINS rinichiul lor rspunde printr-o producie crescut de prostaglandine, pentru a nlocui PG reduse de AINS i deci tensiunea arterial nu sufer modificri importante. Problemele apar ns la persoanele cu afeciuni renale, afeciuni cardiace anterioare i la cele care iau medicamente din grupul beta-blocantelor, diureticelor sau inhibitorilor sistemului renin-angiotensin-aldosteron. n acest caz, natriureza normal este afectat cu un procent important chiar din a doua zi de administrarea a AINS, ceea ce duce la formare de edeme, destabilizarea presiunii arteriale i simptomatologie de insuficien cardiac congestiv. Pentru a reduce acest risc de creterea a tensiunii arteriale sub AINS, medicul trebuie s ntrebe pacientul atunci cnd constat o cretere a tensiunii arteriale care anterior era bine controlat, dac nu cumva ia AINS, chiar i fr prescripie. Tratamentul acestor creteri tensionale poate s se fac printro reajustare a dozelor de antihipertensive pe care bolnavul le folosete, cu riscul corespunztor al reaciilor adverse. Atunci cnd tensiunea arterial crete datorit AINS se prefer ca antihipertensive blocantele de calciu i s-a sugerat ca benefic utilizarea AINS donoare de NO, care cresc mai puin tensiunea arterial dect AINS singur(34). FDA (Food and Drug Administration) a introdus o avertizare pe cutiile cu AINS (cu excepia aspirinei) despre potenialul cardio-toxic al acestor compui n 2005. Agenia European a Medicamentului (EMA) a introdus contraindicarea coxibelor, nu i a AINS tradiionale la pacienii cu risc cardio-vascular crescut(1). AINS n sarcin Conform FDA, AINS tradiionale sunt ncadrate n clasa B de risc, iar inhibitorii COX-2 selectivi n clasa C de risc. Ambele grupe au risc de hemoragie fetal i nchiderea prematur a canalului arterial. De aceea, se impune oprirea cu 6-8 sptmni nainte de natere a acestor medicamente, preferabil din sptmna 32(18). Reacii anafilactice i cutanate la AINS A. Rspunsul anafilactic la aspirin i AINS Pacienii cu intoleran la aspirin sufer adesea rinite i astm. La cteva minute sau ore de la ingestia aspirinei, apare astmul acut, angioedemul sau urticaria ce poate merge pn la oc sau moarte. Acestea pot fi nsoite de rinoree, eritem sau inflamaie conjunctival. Apariia lor este legat de inhibarea sintezei de prostaglandine, dar unele din simptome sunt date i de creterea sintezei de leucotriene. La pacienii astmatici, intolerana la aspirin apare n 5-25 din cazuri printr-o agravare a astmului i nu printr-un rspuns anafilactic complet. Pacienii cu reacii anafilactice la aspirin reacioneaz similar la toate AINS inhibitoare ale sintezei de prostaglandine, mai puin paracetamolul(8).

B. Reacii cutanate ale AINS Reacii cutanate se pare c ocup locul doi ca reacii adverse. Cele mai cunoscute reacii sunt pruritul i eritemele simple, rash-urile maculare care se rezolv prin retragerea medicamentului. Urticaria acut i cronic poate fi indus de aspirin la 510% din cazuri, urticarie ce poate fi o parte a rspunsului anafilactic la aspirin i alte AINS. O parte din pacienii cu urticarie cronic la aspirin reacioneaz aa i la alte AINS. Rash-ul cutanat, limfoadenopatia i febra au fost descrise la un numr de AINS, uneori asociate cu meningita aseptic, infiltraii pulmonare i eozinofilie. Fototoxicitatea poate apare la unele AINS, dar este un efect advers rar. Reaciile idiosincrazice severe ale pielii, cum ar fi sindromul Stevens-Johnson, apar foarte rar la toate AINS(3,5). Reacii adverse SNC ale AINS Durerile de cap, depresiile, depersonalizrile, tinitusul reprezint aproximativ 10% din reaciile adverse pe SNC, prezente chiar i n cazul noilor AINS. Disfuncia cognitiv msurabil a fost descris la noile AINS n special la btrni. Durerile de cap, depresiile, fatigabilitatea, ameelile i vertijul care apar la indometacin s-ar putea s fie date de aciunea direct a medicamentului asupra vaselor sangvine craniene i pot fi reduse printr-o scdere a fluctuaiilor concentraiilor plasmatice folosind forme cu cedare lent sau controlat. Tinitusul i surditatea sunt fenomene reversibile a cror intensitate este dependent de concentraia plasmatic i apar mai ales la salicilai. Meningita aseptic a fost observat la pacienii cu lupus eritematos sistemic, n special la ibuprofen, dar i la alte AINS, cum ar fi sulindacul, i se pare c este o reacie de hipersensibilitate. Efectele oftalmice sunt rare, semnalndu-se mai ales ambliopia la ibuprofen i cazuri rare de depozite corneene i anomalii retiniene la indometacin. 4.6. Reprezentanii AINS Derivaii de acid salicilic sunt reprezentai prin aspirin, cunoscut nu numai pentru efectele sale antinflamatoare, analgezice i antipiretice funcie de doz, dar i pentru efectele cardiace, antiagregante plachetare care apar la doze mici. Ea blocheaz ireversibil i neselectiv COX. Aspirina este un AINS des utilizat n terapie, pentru care nu trebuie neglijate cteva reacii adverse importante: toxicitatea gastrointestinal, hiperreactivitatea cilor aeriene la astmatici, sindromul Reye. Acetilsalicilatul de lisin are proprieti antiinflamatoare, analgezice i antipiretice asemntoare aspirinei, doar c poate fi administrat i parenteral. Salicilatul de metil are proprieti revulsive, antiinflamatoare i antialgice i este utilizat n aplicaii locale. Derivaii de pirazolon sunt reprezentai de fenilbutazon, care are efect antiinflamator intens, dar efect analgezic mai slab. Se folosete n principal n aplicaii locale pe tegumente i intrarectal, avnd un risc ulcerogen crescut. Derivaii de acid indolic sunt reprezentai de indometacin, un compus cu efect antiinflamator important i efect analgezic mai slab, dar cu risc ulcerogen crescut, prezent att n forme sistemice orale, ct i pentru aplicaii locale. Indometacinul este indicat pentru nchiderea canalului arterial la nou-nscui, deoarece scade producerea

de PG ce menin acest canal deschis. Acemetacinul este esterul indometacinului cu proprieti similare. Ketorolacul are proprieti analgezice intense, dar nu trebuie administrat mai mult de cinci zile, datorit incidenei crescute a reaciilor adverse gastro-intestinale. El este preferat pentru dureri post-operatorii, n administrare parenteral. Derivaii de acid aril-acetic sunt reprezentai de diclofenac, antiinflamator i analgezic bine tolerat, cu risc de hepatotoxicitate, dar i de aceclofenac, folosit n afeciuni reumatice. Derivaii de acid aril-propionic sunt reprezentai de ibuprofen, unul dintre cele mai folosite analgezice din aceast grup, datorit eficacitii, dar i faptului c este bine tolerat. Alturi de el, ketoprofenul i mai nou dexketoprofenul ocup un loc important n tratamentul durerii. Naproxenul este unul dintre antiinflamatoarele nesteroidiene cu efect analgezic important, cu timp de njumtire lung, bine tolerat gastric i de pacieni cu afeciuni cardio-vasculare. Derivaii de acid fenamic sunt mai puin utilizai la noi, fiind reprezentai de acidul mefenamic, acidul tolfenamic, etofenamatul i acidul meclofenamic. Oxicamii sunt compui cu durat lung de aciune, cu proprieti antiinflamatoare i analgezice reprezentai de piroxicam, inclusiv produsul n care acesta este ncorporat n ciclodextrine, tenoxicam, lornoxicam, meloxicam, ultimul un compus COX-2 selectiv. La aceast list se pot aduga i ali compui ca nimesulida un compus COX-2 selectiv, mai bine tolerat gastric, dar cu potenial hepatotoxic, nabumetona, un prodrug care formeaz un metabolit activ acid i care acioneaz COX-2 selectiv, fiind prin urmare mai bine tolerat gastric(5,8,17,18). Coxibele-antiinflamatoare COX-2 selective Descoperirea n 1987 a faptului c exist dou izoforme ale COX, COX-1 i COX-2, i ulterior a faptului c reaciile adverse gastro-intestinale sunt atribuite inhibrii COX-1, a generat ideea obinerii unor compui anti-inflamatori, analgezici fr reacii adverse gastro-intestinale. n 1999, FDA a aprobat intrarea n terapie a doi compui COX-2 selectivi din grupul coxibelor: rofecoxib i celecoxib. Coxibele pot avea o selectivitate de 100 de ori mai mare pentru COX-2, fa de COX-1. Studiul CLASS cu celecoxib din 2000 nu a confirmat acest beneficiu, insucces pus pe baza administrrii simultane a aspirinei n doze mici. Studiul VIGOR cu rofecoxib, care a interzis utilizarea n asociere a aspirinei a artat o reducere a incidenei leziunilor gastrointestinale, dar o cretere a incidenei infarctului miocardic pentru rofecoxib. Un studiu ulterior a confirmat toxicitatea cardio-vascular a rofecoxibului, ceea ce a dus la scoaterea acestuia de pe pia n 2004. Reacii adverse de acelai tip au fost observate i n studii care au folosit alte coxibe, sugernd c acesta ar fi un efect de clas. Explicaia reaciilor adverse cardio-vasculare observate n cazul coxibelor ar fi o reducere a produciei de prostaciclin antitrombotic, n condiiile unei producii nemodificate de tromboxan. Ca urmare a cercetrilor fcute i rezultatelor obinute, azi mai sunt prezente pe pia doar trei coxibe, celecoxibul, parecoxibul i etoricoxibul cu indicaii precise, pentru tratamente de ct mai scurt durat i cu dozele minime eficace(1,19,35).

5. ANALGEZICE-ANTIPIRETICE
Dei aceste medicamente au fost incluse de unii autori n grupul AINS, la ele predomin efectul analgezic i antipiretic, efectul antiinflamator fiind uneori slab sau absent. Efectul analgezic al acestei grupe de medicamente este inferior analgezicelor opioide. Analgezicele-antipiretice cresc pragul perceperii dureri, dar nu influeneaz reacia la durere. Mecanismul lor, dei nu pe deplin elucidat, vizeaz inhibarea COX i scderea sintezei de prostaglandine implicate n procesul algogen. Pe lng aceste mecanisme periferice pot interveni i mecanisme centrale. Se folosesc n dureri uoare i medii, mai ales somatice (cefalee, mialgii, artralgii, dureri dentare, nevralgii), dureri inflamatorii (dismenoree, dureri reumatice, postoperator), dar sunt mai puin eficace n dureri viscerale. Pe lng efectul analgezic aceti compui prezint i efecte antipiretice utile n tratamentul febrei i uneori proprieti antiinflamatoare i antispastice. Din grupul analgezicelor-antipiretice fac parte trei clase de medicamente i anume: derivai de acid salicilic reprezentai de aspirin i derivaii ei; derivai de p-amino-fenol reprezentai de paracetamol; derivai de pirazolon reprezentai de propifenazon i metamizol sodic. 5..1. Paracetamolul Paracetamolul sau acetaminofenul este un analgezic-antipiretic, inclus de unii autori n grupul AINS, dei mparte cu acestea doar proprietile analgezice i antipiretice, fiind lipsit de efecte antiinflamatoare. El este complet absorbit dup administrare oral i rectal. Biotransformarea se realizeaz la nivel hepatic, o mic parte fiind metabolizat prin oxidare sub aciunea citocromului P450 la N-acetil-p-benzoquinonimin, care se conjug cu glutationul i este ulterior excretat. Dac cantitatea de glutation de la nivel hepatic este redus, fiind foarte reactiv, se leag covalent de gruprile sulfhidril de la nivelul proteinelor hepatice, putnd produce necroz hepatic. Acest lucru este favorizat de dozele mari de paracetamol i de asocierea paracetamolului cu inductori enzimatici care ar crete formarea acestui metabolit(20). Mecanismul de aciune al paracetamolului a prezentat i prezint un real interes, pn azi nefiind foarte clar conturat. O prim ipotez a fost aceea c paracetamolul ar fi un inhibitor al COX-3, o variant a COX-1, dar se pare c acest mecanism molecular este mai puin relevant din punct de vedere clinic. O ipotez mai nou pornete de la relaia care ar exista ntre structura acetaminofenului i N-acil fenolamina AM404. Acesta din urm ar rezulta prin metabolizarea paracetamolului, dup dezacetilare i conjugarea cu acidul arahidonic, el fiind cunoscut ca un activator important al canalelor TRPV1 (transient receptor potential vanilloid 1), cu efect i asupra receptorilor canabinoizi CB1. Aceste dou structuri receptoare sunt cunoscute pentru rolul pe care l joac n durere i termoreglare, fiind poteniale inte pentru medicaia analgezic i antipiretic. n plus de toate acestea, AM 404 ar inhiba COX-1 i COX-2 i de aici formarea de prostaglandine la nivelul macrofagelor stimulate prin lipopolizaharide. Dac acest mecanism de aciune este cel relevant clinic la om, rmne de stabilit(36). Paracetamolul prezint cteva avantaje care l recomand pentru tratamentul durerii, fa de ali compui cu aceleai proprieti: fa de analgezicele opioide nu produce toleran i dependen;

 fa de AINS nu produce reacii adverse gastro-intestinale, nu crete timpul de sngerarea cu risc de apariie a hemoragiilor; din aceast cauz, paracetamolul reprezint o alternativ atunci cnd AINS sunt contraindicate; poate fi folosit att n asociere cu AINS, ct i cu opioidele. Dezavantajele paracetamolului constau ntr-o analgezie redus, eficacitate mai redus dect AINS i risc de hepatotoxicitate. Eficacitatea paracetamolului este inferioar AINS n durerea post-operatorie din mica chirurgie, dar comparabil acestora n marea chirurgie. Asocierea unui AINS paracetamolului amelioreaz durerea post-operatorie, administrarea paracetamolului dup AINS nu are efecte analgezice benefice(19). 5.2. Propifenazona Propifenazona prezint efecte analgezice, antipiretice, antiinflamatoare i antispastice musculotrope. Efectele sunt asemntoare aminofenazonei, dar lipsa gruprii amino din structur nltur posibilitatea formrii de nitrozamine cancerigene. Propifenazona nu are nici riscul crescut de agranulocitoz prezent la aminofenazon, putnd produce doar reacii alergice cutanate, caracteristice ntregii grupe farmacologice. 5.3. Metamizolul sodic, noramidopirina, dipirona sau aspirina mexican Este un compus cu proprieti analgezice, antipiretice (mai ales la administrare i.v.), antiinflamatoare i antispastice musculotrope intense. Eficacitatea analgezic este asemntoare ketorolacului i ketoprofenului, dar mai slab dect a dexketoprofenului. Mecanismul su de aciune nu este pe deplin cunoscut, dar au fost descrise mai multe mecanisme posibile: inhibiia COX, efecte de tip opioid i inhibiia hiperalgeziei produse de glutamat. Utilizarea sa pe termen scurt (7-28 de zile) prezint un risc de mortalitate asemntor paracetamolului. Administrarea metamizolului prezint un risc crescut de agranulocitoz, ceea ce a limitat utilizarea sa n anumite ri ca SUA i Marea Britanie(19,37,38).

Bibliografie 1. Patrono C., Rocca B., Nonsteroidal antiinflammatory drugs: Past, present and future. Pharmacological Research 2009; 59:285-289. 2. Gligor E., Fiziopatologie, Ed. Casa Crii de tiin 1999, 70-82. 3. Dobrescu D., Farmacoterapie practic, Ed. Medical Bucureti 1989, vol. 2, 105-122, 127-133, 236. 4. Green R.J., Harris N.D., Pathology and Therapeutics for Pharmacists. A basis for clinical pharmacy practice. Third edition, London Pharmaceutical Press 2008, 46-58. 5. Rang H.P., Dale M.M., Ritter J.M., Flower R.J., Rang and Dales Pharmacology, Ed. Churchill Livingstone 2008, 202-247. 6. Bulboac A., Prvu A.E., Pathophysiology for dental medicine. Ed.Echinox Cluj-Napoca 2009, 19-21. 7. Katzung B.G., Masters S.B., Trevor A.J., Basic and Clinical Pharmacology 9th edition Ed. McGraw Hill 2007:807-824. 8. Golan D.E., Tashjian A.H., Armstrong E.J., Galanter J.M., Armstrong A.W., Arnaout R.A., Rose H.S., Principles of Pharmacology. The Pathophysiologic Basis of Drug Therapy, Ed.Lippincott Williams&Wilkins 2005, 624-626, 628-629, 638-641. 9. Widmaier E.P., Raff H., Strang K.T., Vander Physiologie humaine. Les mecanismes du fonctionnement de lorganisme, 5e edition, Ed. Maloine 2009, 747-752. 10. Vane J.R., Bakhle Y.S., Botting R.M., Cyclooxygenases 1 and 2, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol.1998, 38: 97-120. 11. Prescott S.M., Is cyclooxygenase-2 the alpha and the omega in cancer? J. Clin.Invest. 2000, 105, 11: 1511-1513. 12. Tsujii M. et al., Cyclooxygenase regulates angiogenesis induced by colon cancer cells. Cell. 1998, 93:705-716. 13. Sawaoka H. et al., Cyclooxygenase inhibitors suppress angiogenesis and reduce tumor growth in vivo. Lab. Invest. 1999, 79:1469-1477. 14. Williams C.S., Tsujii M., Reese J., Dey S.K., DuBois R.N., Host cyclooxygenase-2 modulates carcinoma growth. J. Clin. Invest. 2000, 105:1589-1594. 15. Warner T.D., Mitchell J.A., Cyclooxygenase-3 (COX-3): Filing in the gaps toward a COX continuum? Proc. Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 1337113373. 16. Chandrasekharan N.V., Dai H., Roos K.L. et al., COX-3, a cyclooxygenase-1 variant inhibited by acetaminophen and other analgesic/antipyretic drugs: Cloning, structure and expression, Proc. Natl.Acad.Sc. USA 2002, 99, 21: 13926-13931. 17. Cristea A.N., Tratat de farmacologie, ediia I, Ed. Medical Bucureti 2005, 619-635. 18. Waldman S.A., Terzic A., Pharmacology and Therapeutics. Principles to Practice. Ed. Saunders Elsevier 2009, 889-890, 1019-1020, 1059. 19. Mogoan C., Pop C., Mecanisme de aciune ale medicamentelor utilizate n farmacoterapia durerii n Zaharia V, Rolul farmacistului n terapia durerii, Ed. Medical Universitar Iuliu Haieganu Cluj-Napoca 2010, 26-57.

20. Wecker L., Brodys Human Pharmacology. Molecular to Clinic, Fifth edition,Ed. Mosby 2010, 391-409. 21. Camu F., Vanlersberghe C., Pharmacology of systemic analgesic, Best Practice&Research Clinical Anaesthesiology 2002, 16, 4: 475-488. 22. Steinmeyer J., Konttinen Y.T., Oral treatment options for degenerative joint disease? Presence and future.Advanced Drug Delivery Reviews 2006, 58: 168-211. 23. Cronstein B.N., Weissmann G., Targets for antiinflammatory drugs, Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. 1995, 35: 449-462. 24. Carver C.A., Pain, ACP Medicine Best DX Best RX, www.acpmedicine.com. 25. Howard P.A., Delafontaine P., Nonsteriodal Anti-Inflammatory Drugs and Cardiovascular Risk, J Am Coll Cardiol 2004, 43:519-525. 26. FitzGerald R., Pirmohamed M., Aspirin resistance: Effect of clinical, biochemical and genetic factors. Pharmacology&Therapeutics 2011, 130: 213225. 27. Patrono C., Rocca B., Aspirin: Promise and Resistance in the New Millennium. Arterioscler Thromb Vasc Biol.2008; 28: s25-s32. 28. Zhang W., Doherty M., Pascual E. et al., EULAR evidence based recommendations for gout. Part II: Management. Report of a task force of the standing Commite for International Clinical Studies Including Therapeutics(ESCISIT). An Rheum Dis, 2006, 65: 1312-1324. 29. Rubin B.R., Burton R., Novarra S. et al., Efficacy and safety profile of treatment with etoricoxib 120 mg once daily compared with indometacin 50 mg three times daily in acute gout: a randomized controlled trial. Arthritis Rheum. 2004, 50: 598-606. 30. Bardou M., Barkun A.N., Preventing the gastrointestinal adverse effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: From risk factor identification to risk factor intervention. Joint Bone Spine 2010, 77:6-12. 31. Liou J.M., Wu M.S., Lin J.T., Think Before or Sink After: Choosing an Appropriate NSAID by Balancing Gastrointestinal and Cardiovascular Risks. J Formos Med Assoc 2009, 108, 6: 437-442. 32. Aithal G.P., Hepatotoxicity Related to Antirheumatic Drugs, 2011, www.medscape.org. 33. Bakr M., Waller D.G., COX-2 Inhibitors and the Cardiovascular System: Is There a Class Effect? Br J Cardiol.2005, 12(5):387-391. 34. Bakris G., Ciervo C.A., White W.B., NSAIDs and Blood Pressure: The Relationship Unmasked, 2010, www.medscape.org. 35. Drazen J.M., COX-2 Inhibitors-A lesson in Unexpected Problems, N Engl J Med 2005, 352, 11:1131-1132. 36. Hogestatt E. et al., Conversion of acetaminophen to the bioactive N acylphenolamine AM404 via fatty acidamide hydrolase-dependent arachidonic acid conjugation in the nervous system, J Biol Chem 2005, 28: 31405-31412. 37. Aronson J.K., Meylers Side Effects of Drugs: The International Encyclopedia of Adverse Drug Reactions and Interactions, 15th Edition, Ed. Elsevier 2006: 22689-2269. 38. Serpell M., Dipyrone (metamizol) - a never ending story, Acute Pain 2000, 3(1): 46-47.