Chinoloni di I e II generazione Generalit I chinoloni sono considerati come chemioterapici, ovvero antibatterici di sintesi.

Attualmente antibatterici: La prima generazione comprende lacido Nalidissico (struttura naftiridinica), lacido Ossolinico (nucleo chinolinico), la Cinossacina (nucleo cinnolinico) e lacido Piromidico (struttura pirido[ ,!"d#pirimidinica) (fig. $). La seconda generazione comprende lacido Pipemidico (struttura pirido[ ,!"d#pirimidinica), la Rosossacina, la Milossacina e la Flumechina chinolinico) (Artico, %%%) (fig. $). La terza generazione, al momento la pi& importante, ' (uella dei fluorochinoloni che a loro volta sono classificati in: ")luorochinoloni di prima generazione, short acting: Norfloxacina, Ofloxacina, Levofloxacina, Ciprofloxacina, Enoxacina* ")luorochinoloni di prima generazione, long acting: Pefloxacina, Rufloxacina (+assetti, %%$)* ")luorochinoloni di seconda generazione: Lomefloxacina, Fleroxacina, Sparfloxacina, Moxifloxacina, Trovafloxacina, Temofloxacina, emifloxacina, a!ifloxacina, Tosufloxacina, Clinafloxacina (,euman, %%!). (tutte con nucleo si conoscono tre generazioni di chinoloni

O COOH O

O COOH

CH3

N CH3

N CH3 Acido ossolinico O

Acido nalidissico

O O N CH3 Cinnossacina COOH N N N

COOH

N CH3

Acido pipemidico

O COOH N N HN N N O O

O COOH

N O Milossacina CH3

CH3 Acido pipemidico O COOH F

O COOH

N N Rosossacina CH3

N CH3 Flumechina

Figura $. ,ello specifico, i chinoloni di prima e di seconda generazione sono classificati come chinoloni urinari in (uanto sono impiegati esclusivamente nelle infezioni delle vie urinarie a causa degli scarsi livelli ematici* mentre i fluorochinoloni sono definiti chinoloni sis!emici in (uanto sono caratterizzati da unottima diffusione tissutale. A prescindere dal tipo di classificazione, tutti i chinoloni ed i fluorochinoloni hanno in comune: "identica modalit- dazione* "resistenza batterica di tipo esclusivamente cromosomico* "alcuni effetti indesiderati: fototossicit-, neurotossicit- e tossicit- cartilaginea (,euman, %%!).

Relazione struttura-attivit. La struttura chimica di base ' (uella dei . chinoloni, ossia degli azachinoloni, con un gruppo carbossilico in posizione ! (/oodman e /ilman, %%!). Lo studio delle relazioni struttura attivit- ha permesso di mettere in evidenza che la caratteristica indispensabile perch0 si manifesti lattivit- antibatterica ' la presenza del gruppo $,." diidro"."piridon"!"carbossilico, comune a tutti i chinoloni e solo eccezionalmente sostituito da (uello isosterico (sostituzione del "123 con 4,3) $,."diidro"."piridazinon"!"carbossilico (Artico, %%%).

1os5 pure la sostituzione del gruppo etile con un metile o con un alchile omologo superiore (propile, butile) fornisce prodotti privi di attivit-. In genere solo i gruppi e(uivalenti alletile (libero o inglobato in strutture cicliche) conservano lattivit-. I principali gruppi e porzioni di ciclo etile"e(uivalenti comprendono metossile, metilamino, ciclopropile, fenile (maggiore ingombro sterico) (Artico, %%%). 6oich' si verifica una perdita di attivit- biologica con la sostituzione "metil e "idrossi, le modifiche al 1" sono generalmente considerate sfavorevoli. I derivati chinolonici che presentano un anello tra la posizione $ e hanno dimostrato avere attivit- biologica. Analoghi con un ponte solfuro come il chinolone benzotiazolo [!, "a# ha dimostrato unalta attivit- in vitro (1hu et al., $77%). 8 da tenere presente che lattivit- antibatterica dei chinoloni dipende strettamente dalla funzione carbossilica libera* infatti la sua trasformazione in estere o ammide annulla praticamente lattivit-, che viene perduta anche con la sostituzione del carbossile con gruppi similari (1,, 1912!, :9 12!) (Artico, %%%). Inoltre nella struttura dei chinoloni lazoto in posizione $ ed il gruppo chetonico in . non possono essere rimpiazzati senza perdita dellattivit- antibatterica (,euman, %%!). 8 stato osservato che la planarit- tra il gruppo ."cheto e !" carbossilico ' un criterio fondamentale per lattivit- biologica dei chinoloni (1hu et al., $77%). I chinoloni di seconda generazione, di cui il tipico rappresentante ' lacido Pipemidico, presentano il vantaggio rispetto ai chinoloni di prima generazione di essere particolarmente attivi
.

contro Pseudomonas aeruginosa e Pro!eus spp, principali responsabili delle infezioni urinarie. La caratteristica chimica pi& saliente nellacido Pipemidico, la pi& potente delle ossacine di seconda generazione, ' la presenza del nucleo piperazinico, risultato determinante per lelevata azione antimicrobica nei confronti dello Pseudomonas (Artico, %%%)" Lintroduzione di un gruppo piperazinico in posizione ;, migliora lattivit- antibatterica nei confronti degli organismi /ram negativi ed in particolare su Pseudomonas aeruginosa. Lanello piperazinico, poich0 determina la natura z<itterionica della struttura chinolonica in associazione al gruppo carbossilico in posizione 1"!, incrementa la capacit- del farmaco di penetrare allinterno della cellula batterica determinando cos5 un ampliamento dello spettro dazione (=a>ahashi et al., %%!). :i pensa inoltre che il miglioramento della potenza dei chinoloni che presentano lanello piperazinico in 1"; sia dovuto allimportante ruolo che (uesto sostituente svolge nellinibire i meccanismi di efflusso della cellula batterica (?oni(ue et al., %%!) Lingombro sterico ' considerato un importante fattore che influenza lattivit- di (uesti composti. :ono stati scoperti numerosi chinoloni con elevata potenza nei (uali ' presente in posizione ; un sostituente @ingombranteA. Inoltre, emerge un altro importante fattore che influenza lattivit- di (uesti composti ed ' la libert- di rotazione dei sostituenti proprio nella posizione ;. Alcune modifiche radicali nei sostituenti in ;, come il legame 1"1 tra il nucleo ed il gruppo in ;, forniscono nuovi chiarimenti per (uanto riguarda le :AB dei chinoloni. La planarit- tra il gruppo ."oCo ed il gruppo !"carbossilico potrebbe giocare un
D

importante ruolo nel legame con la E,A girasi come dimostrato dai derivati chinolonici isotiazolo enolizzati (Fang et al. $77$).

Meccanismo dazione Il bersaglio dei chinoloni risulta essere lenzima batterico E,A girasi (2ooper, %%%* Alovero et al., %%%) il (uale ' costituito da due subunit-, la A e la + (/oodman e /ilman, %%!). I chinoloni agiscono inibendo lattivit- della E,A girasi in seguito al legame con la subunit- A, mentre la subunit- + ' bloccata dalla novobiocina. Linibizione di (uesto enzima ad opera dei chinoloni comporta un effetto battericida dovuto alla perdita da parte del batterio della capacit- di replicazione del E,A (infatti la girasi attiva, effettua un taglio sulla catena del E,A, fondamentale al fine di consentirne la replicazione o la trascrizione) (/oodman e /ilman, %%!). 6oich0 le cellule eucariotiche non contengono la E,A girasi, ma una topoisomerasi di tipo II, lazione dei chinoloni risulta molto selettiva, con effetto sulle topoisomerasi eucariotiche a concentrazioni molto superiori rispetto a (uelle in grado di inibire lenzima batterico (/oodman e /ilman, %%!). A dosi molto elevate il chinolone esercita anche uninibizione della sintesi dellB,A messaggero batterico per inibizione dellB,A polimerasi (,euman, %%!). Le resistenze sono di tipo esclusivamente cromosomico* il meccanismo alla base della resistenza consiste nellalterazione del target batterico, la E,A girasi, spesso in combinazione con
G

mutazioni che riguardano laccumulo del farmaco, come un incremento dellefflusso dei composti, un diminuito influsso del farmaco oppure entrambi (2eising et al., %%$). :ono state descritte . mutazioni responsabili della resistenza ac(uisita ai chinoloni, rispettivamente a carico dei seguenti geni: "nal #$ resistenza dalto livello, per alterazione della E,A"girasi* "nal %$ resistenza di basso livello, per diminuzione della permeabilit- (si riscontra con i fluorochinoloni piperazininici)* "nal C$ per mutazione della E,A"girasi* "nal &: per diminuzione della permeabilit- e contemporanea alterazione della E,A"girasi (,euman, %%!).

Spettro dazione I chinoloni urinari presentano uno spettro dazione ristretto ai soli enterobatteri$ E"coli, Pro!eus mira'ilis, En!ero'ac!er, (le'siella, Ci!ro'ac!er, Salmonella, Shigella, )ersinia. Alcuni chinoloni possiedono una certa attivit- sugli stafilococchi, in particolare lacido Oxolinico, Pipemidico, Piromidico, la Flumechina e la Rosoxacina" Lacido Oxolinico inoltre, e la Rosoxacina, sono attivi anche nei confronti del gonococco. La Rosoxacina risulta essere un farmaco dotato di uno spettro dazione abbastanza ampio, infatti, ' attiva nei confronti delle En!ero'a!!eriaceae, di molti ceppi di Pseudomonas, S!afilococchi ed En!erococchi, Neisseria meningi!idis e N" gonorrhoeae, *" influen+ae, Chlam,dia ed -reaplasma"

=uttavia, il farmaco trova applicazione solo ed esclusivamente nel trattamento della gonorrea in dose unica di ! g, a causa dei gravi e fre(uenti effetti collaterali (+assetti, %%$). La potenza maggiore nei confronti degli enterobatteri, espressa come ?I1, concentrazione minima inibente, ' attribuita allacido Oxolinico e alla Flumechina, seguiti da acido Pipemidico e Piromidico. Lacido Nalidixico e la Cinoxacina sono i farmaci che richiedono concentrazioni superiori per esplicare la loro azione battericida (,euman, %%!).

Farmacocinetica Lassorbimento dei chinoloni urinari ' rapido ed in generale elevato (G%"7DH). I picchi sierici risultano variabili cos5 come le emivite che aumentano nel seguente ordine: .#cido nalidixico $,D ore .#cido pipemidico !,$ ore .#cido piromidico .,D ore .#cido oxolinico e rosoxacina G"; ore .Flumechina ; ore Il legame farmaco proteico ' molto basso per lacido pipemidico e piromidico ($%" %H), molto elevato per lacido nalidixico (7!H) e diminuisce progressivamente per tutti gli altri. I principali metaboliti sono derivati idrossilati, prodotti a livello epatico, mentre i derivati !"carbossilati sono prodotti a livello renale.

Juesto tipo di metabolismo d- luogo a prodotti ancora attivi, mentre gli altri prodotti del metabolismo, sia esso sia di fase $ che di fase , sono invece inattivi. La diffusione nei tessuti ' scarsa, con eccezione del tessuto renale, attraverso il (uale si ha poi la maggiore eliminazione.

Tossicit ed e etti collaterali I chinoloni ed i fluorochinoloni sono di norma ben tollerati (LispleK e +a>er, $777). /eneralmente le reazioni avverse pi& comuni coinvolgono il tratto gastrointestinale, con il !"$;H dei pazienti che riporta soprattutto disturbi digestivi minori di tipo dose dipendente come nausea e vomito* raramente la diarrea e le coliti sono provocate dal farmaco (/oodman e /ilman, %%!). :i possono presentare reazioni allergiche cutanee, in particolare prurito, orticaria e dermatopatie bollose, come conseguenza di reazioni di fotosensibilit- (,euman, %%!). =rattamenti prolungati, e dosi elevate, determinano tossicitcartilaginea, mialgia e artralgie. =radizionalmente, per (uesto motivo, limpiego dei chinoloni nei bambini ' controindicato (/oodman e /ilman, %%!). 6recedenti neurologici, insufficienza renale ed epatica possono favorire insorgenza di disturbi neuropsichici (uali cefalea, vertigini, insonnia e pi& raramente allucinazione e convulsione (,euman, %%!). Juesti effetti avversi sono pi& fre(uenti nei pazienti che assumono teofillina o farmaci antinfiammatori non steroidei*
7

(uesti ultimi sono in particolare in grado di aumentare lo spiazzamento dellacido gamma"aminobutirrico (/A+A) dai propri recettori da parte dei chinoloni (2alli<ell et al., $77!).

!i"liogra ia #rtico M. 1himica farmaceutica vol. ( ). %%%. !assetti Goodman and Gilman. Le basi farmacologiche della terapia, %%!. $eising %. 6lanta ?ed. &'($):!"$ , )eb %%$. Moni(ue I. #ndersson and #lasdair %. Mac Go)an . /ournal of #n!imicro'ial Chemio!herap, D$, Suppl. S*, $"$$, %%!. +euman Ta,ahashi $- ha.a,a)a I- #,imoto T. La>ushigasu Fasshi* /0( ):$G$";7, %%!.

1ang M2- $aemers #. 6harmazie 3&($%):GI;";%%, 9ct $77$.

$%