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COMPOSTI ETEROCICLICI NOZIONI TEORICHE


FACOLTA DI FARMACIA

GENERALITA
Eterociclico un composto formato oltre che da atomi di carbonio uno o pi atomi diversi (eteroatomi) come N,O,S. In modo biolo ico i composti eterociclici si trovano ovun!ue. "li #uccheri stessi in realt$ sono composti eterociclici, l%ereditariet$ proviene da molecole di rande peso molecolare che conten ono composti eterociclici, i nucleotidi sono un esempio di !uesti sistemi. Inoltre, i composti eterociclici costituiscono numerosi principi attivi di farmaci, alcuni di essi sono la penicillina " (antibiotico), la reserpina (tran!uillante), la nicotina (alcaloide del tabacco), la clorofilla, etc. I principali sistemi eterociclici sono pentatomici ed esatomici, essi sono divisi in aromatici e ciclici. &er !uando ri uarda la loro reattivit$ sono divisi in tre importanti cate orie' elettronpoveri, ed elettronricchi . &articolare importan#a presentano i sistemi eterociclici aromatici che sar$ obbiettivo principale di !uesta sede. (lassifica#ioni Elettronpoveri' in essi sono compressi li eterocicli nei !uali la distribu#ione della nuvola elettronica di elettroni tale da comportare una deficien#a elettronica su li atomi di carbonio dell%anello, !uindi in essi si osserva (rispetto il ben#ene) diminuita reattivit$ verso a enti elettrofili, in altre parole in essi avven ono con rande difficolt$ le sostitu#ioni elettrofile aromatiche. )a piridina presenta il prototipo di !uesti sistemi. Elettronricchi' in essi sono compressi li eterocicli nei !uali la distribu#ione della nuvola elettronica di elettroni tale da comportare un eccesso di carica elettronica su li atomi di carbonio dell%anello, !uindi in essi si osserva (rispetto il ben#ene) aumentata reattivit$ verso a enti elettrofili, in altre parole avven ono con rande facilit$ le sostitu#ioni elettrofile aromatiche. Il pirrolo presenta il prototipo di !uesti sistemi.

Sistemi elettronpoveri

N N N N N

piridina

pirazina pirimidina

N N

piridazina
N

sale di pirilio

chinolina

isochinolina

Sistemi elettronricchi
N H H N

pirolo
S

indolo
O

tiofene

furano

Sistemi elettronmisti
N N H N H N N N

H N N

imidazolo
N S

pirazolo

purina

tiazolo

isossazolo

Basicit, acidit e tautomeria eterociclici azotati S S

nei

sistemi

!iridina' la scarsa basicit$ sua si spie a considerando che il doppietto libero dell%a#oto ospitato in un orbitale sp* che rispetto a !uello di ammoniaca che sp+ e delle ammine, ha un ma iore carattere s. Ne li orbitali s li elettroni sono ma iormente attirati dal nucleo, perch, pi vicini, che nell%sp+ e perci- deriva una minore disponibilit$ de li elettroni a formare un le ame covalente col, protone. "hinolina e Isochinolina' la minor basicit$ della chinolina rispetto alla isochinolina si spie a considerando l%effetto elettronattrattore dell%anello ben#enico condensato, che si esercita pi fortemente nella posi#ione che nella . #iazine' aumentando il numero dei centri basici (a#oti) in una molecola diminuisce la basicit$. )%inserimento di un secondo atomo di a#oto al posto di un le ame .(/ (nella molecola di piridina) provoca forte diminu#ione della basicit$ per effetti .Ie .0, perch, il ruppo formato .N/ simile al .NO*, le ato all%anello ben#enico. )a ma ior basicit$ della piridazina rispetto le altre dia#ine da attribuirsi alla stabili##a#ione del suo acido coniu ato attraverso le ami idro eno intermolecolari presenti nella forma dimera.
N N

>
N

>

>
N

>
N

>
N

I s o

q u

i n

o P l i yn r e i d i n Q e u i n o f i g1 .

l i P n ye r i d a P z y i nr i em P i d y i r n a e z i n

)%ordine di basicit$ delle a#ine e delle dia#ine riportato in fi .1. E$$etto dei sostituenti sulla %asicit delle azine& Sostituenti non suscettibili in tautomeria
H3C H3C

I ruppi alchilici in posi#ione all%eteroatomo accrescono le ermente la basicit$ della piridina per effetto 1I e nelle posi#ioni e l%incremento di basicit$ ancora un po% ma iore per effetti iperconiu ativi. "li alo eni abbassano considerevolmente la basicit$ dell%anello soprattutto se in per l%effetto .I dell%alo eno (a causa dell%elettrone ativit$). )a sostitu#ione con il ruppo metossi (2O(3+) porta a varia#ioni del p4a a causa di due fattori' !uello .I (in tutte le posi#ioni e !uello 10 solo si il metossi in * e in 5. In 5 l%effetto mesomero prevale di !uello induttivo (fi .*).

fig.1

5 &er !uanto ri uarda li elettron attrattori per effetto .I e .0 ((N.NO*, (O6, (OO6, etc) l%abbassamento della basicit$ enorme che nella serie ben#enica. Sostituenti suscettibili in tautomeria 7uesto tipo di sostituenti sono' N3* e O3 opportunamente situati nell%anello eteroatomico. Esamineremmo per primi li amminoderivati. )%introdu#ione dell%ammino ruppo in posi#ione dove non puavere luo o tautomeria indica un le ero aumento della basicit$. Se per- il ruppo si trova in posi#ione dove permessa la tautomeria l%incremento della basicit$ notevole. N TA BENE ' tutte le ammine di !uesta serie si protonano all%a#oto nucleare e non al ruppo amminico. )a spie a#ione di !uesta considera#ione si deve cercare alle strutture di risonan#a. (fi .+). In tutte le ammine soggette in tautomeria lequilibrio tautomero in massima parte spostato verso la forma amminica e non imminica. Nelle ammine tautomere la forma protonata presenta una stabili##a#ione da risonan#a che non trova riscontro nelle ammine non tautomere. )a varia#ione della basicit$ all%interno della classe delle ammine tautomere riportata !u8 di se uito. 9 parit$ di tutte le altre condi#ioni, sono pi forti le basi che danno luo o ad un catione per il !uale le due strutture di risonan#a conten ono entrambe un anello ben#oico con tre doppi le ami formali. Basicit delle ammine suscetti%ili in tautomeria' 52amminopiridina, 52amminochinolina : 12amminoisochinolina : ;2amminoisochinolina : *2amminopiridina : <2 amminochinolina : =2amminoisochinolina : >2 amminochinolina : +2amminoisochinolina Basicit delle ammine non suscetti%ili in tautomeria'
(a) (b) (c) (d)

NH2

N H NH

NH

tautomeri
NH2

N H

NH2

non tautomero

fig.1

OH

N H

N H

fig.1

52amminoisochinolina : <2amminoisochinolina : +2 amminopiridina : >2amminoisochinolina : ;2amminochinolina : +2amminochinolina : =2amminochinolina ?ediamo ora la tautomeria de li idrossiderivati. Essi per !uanto ri uarda la loro stabilit$ si trovano in una situa#ione esattamente opposta da !uella de li amminoderivati tautomeri' !u8 il tautomero preponderante allequilibrio quello a struttura carbonilica.

(a)
OH

(b)
O

fig.1

> )%esempio riportato in fi .5 si riferisce alla *2idrossipiridina ma vale in enere per tutti i tautomeri. Si possono scrivere le strutture di risonan#a sia per la forma ossidrilica sia per !uella lattamica (c). 0a chiaro che mentre la struttura (d) con la carica ne ativa sull%ossi eno e la positiva sull%a#oto potr$ contribuire lar amente alla descri#ione della struttura elettronica della molecola, ci- non pu- valere per la struttura (a) in cui la posi#ione delle cariche rovesciata (meno stabile). )a struttura lattamica invece (c) !uella pi stabile, mentre !uella (b) piuttosto enolica. &er !uanto ri uarda la +2idrossipiridina (non tautomera) in solu#ione ac!uosa presente come una miscela in propor#ioni circa u uali di molecola neutra (a) ed ione dipolare (b). Il fenomeno dovuto al fatto che la sostan#a contemporaneamente un acido ed una base non molto deboli. Basicit delle idrossipiridine' &iridina : +2idrossipiridina : 52idrossipiridina idrossipiridina : *2

)a piccolissima basicit$ della *2 dovuta oltre le ra ioni esposte sopra anche dal fatto che si forma un le ame idro eno che impe na l%ossi eno e l%a#oto in una struttura intermolecolare (fi .;), mentre il fatto che la +2 contemporaneamente un acido ed una base abbastan#a forte si spie a considerando la lar a partecipa#ione della forma dipolare (#@itterione) in cui il centro acido ed il centro basico si raffor#ano a vicenda.

fig.1

Eteroaromaticit
An composto aromatico deve rispondere ai se uenti re!uisiti' 1. Il nB de li elettroni che ven ono messi in comune dai nuclei che fanno parte dell%anello aromatico per costituire la nuvola elettronica, devono corrispondere ad uno dei valori ammessi dalla re ole di 3ucCel (5n1*). *. "li elettroni devono essere delocali##ati in tutto l%anello. Sistemi elettronricchi In !uesti sistemi (fi .<) l%eteroatomo partecipa al sestetto elettronico della nuvola aromatica con un doppietto di elettroniD considerando anche i 5 elettroni di cui dispon ono li atomi di carbonio sui loro orbitali p, il numero de li elettroni che costituiscono la nuvola aromatica sar$ ;, (nB di 3ucCel per n/1).

N H N
+

Aromaticit
S

>

N H

>
OH

NH2

>

>

H H

N H H H
fig.1


N
+

N
+

H fig.8

(ome si vede nella fi . =, sei elettroni saranno delocali##ati su cin!ue atomiD ci- comporta che su !uattro atomi di carbonio la densit$ elettronica sar$ ma iore di uno. )a riparti#ione dei sei elettroni non omo enea (come lo nel ben#ene) a causa dell% eteroatomo, pi elettrone ativo e perch, !uando esso cede de li elettroni assume carica par#iale positiva, conse uen#a lo ica delle strutture di risonan#a. 9llo stato non rea#ionale vi solo una par#iale coniu a#ione del doppietto con conse uente aumento della densit$ elettronica sulle posi#ioni e . Ealle strutture di risonan#a si puvedere che possibile locali##are un doppietto di elettroni sia sulle posi#ioni che sulle D !uindi le strutture della fi .= non sono indicative delle posi#ioni pi reattive del sistema come avviene nel caso dei cicli esatomici (vedi ben#ene e derivati). Si dimostrato sperimentalmente che le posi#ioni all%eteroatomo sono !uelle pi reattive in accordo con i dati relativi all%ener ia di locali##a#ione, necessaria perch, un doppietto si locali##i su un atomo di carbonio nel momento in cui la specie elettrofila si avvicini al composto eterociclico. 7uesti dati indicano che l%ener ia di locali##a#ione minore !uando essa avven a sulle posi#ioni . I sistemi elettronricchi danno facilmente le rea#ioni di S.E. 9r., caratteristiche dei sistemi aromatici piuttosto che di addi#ione, tipiche de li alcheni. Sostan#ialmente !uesti composti si

< comportano come l%anello ben#enico sostituito da un forte elettrondonatore come .N3*, 2O3, etc.

Sistemi elettronpoveri )%aromaticit$ nei sistemi elettronpoveri pi bassa rispetto al ben#ene e ci- a causa dell%eteroatomo per motivi citati sopra (vedi pa .1 elettronpoveri).

Reattivit
Sistemi elettronpoveri Azine e Diazine Nella pa .1 sono riportati tutti i sistemi elettronpoveri in esame. Fali sistemi come indicano le loro strutture di risonan#a nelle posi#ioni 1,5 e ; (o e rispetto l%a#oto) presentano una carica positiva al carbonio il che indica che in !ueste posi#ioni avven ono le S.N.9r. (fi .G). &er !uanto ri uarda le S.E.9r., invece esse avven ono in + e > (o rispetto l%a#oto) perch, dalle strutture di risonan#a sono le uniche posi#ioni che non presentano un forte deficit di carica positiva.

CH
+

CH

HC

fig.1

Sostituzioni Elettrofile SO3H


N H3 SO3 / SO3

333

NO2
N

X
X3 ,333 -333
idr og en az io

X X

KNO3 /H3 SO3 SO3 ,333 N Diels-Alder


fig.11

N
ne

nessuna reazione

N piperidina H

)e S.E.9r. della fi .1H avven ono molto pi difficilmente rispetto al ben#ene e in condi#ioni pi drastiche.

= (ome si detto la presen#a dell%a#a ruppo nell%anello determina una caren#a di elettroni che particolarmente avvertita nelle posi#ioni e . In conse uen#a !ueste posi#ioni risultano sensibili all%attacco de li a enti nucleofili cos8 li idrati alcalini rea iscono con la piridina a +HHB( per dare la *2ossipiridina (fi .11) &er la rea#ione viene formulato un meccanismo simile a !uello accettato per le sostitu#ioni elettrofile con forma#ione, in !uesto caso, di un complesso con carica ne ativa che si stabili##a infine dello ione idruro 32. Eata la forte basicit$ dello ione idruro esiste la possibilit$ che si verifichi la rea#ione opposta, si a evola l%elimina#ione dello ione idruro operando in presen#a di ossi eno (dall%aria) in modo da trasformare 32 in O32. Ana rea#ione nucleofila di rande impie o e che ha luo o in condi#ioni pi blande data la ma iore basicit$ del nucleofilo usato !uella di ammina#ione che viene condotta usando sodioammide (rea#ione di (icibabin) (fi .1*). Ana interessante conse uen#a della caren#a di elettroni sulla posi#ione e della piridina che li idro eni di un ruppo alchilico ad esse le ato risultano al!uanto acidi, analo amente a !uanto si verifica per li idro eni posti in ad un ruppo carbonilico (caso di aldeidi e chetoni) o ad un nitro ruppo (ad. Es. Nitroalcani o .o,2p nitrotolueni) D la propriet$ viene utili##ata ai fini sintetici.(fi .1+)
Reimer !iemman
HC
-

HO

333

H OH

OH

fig.11

Na NH2

3 3 -3 3 3

H NH2

NH2

fig.11

CH3

CH2

CH2

CH2

CH2

OH

fig.11
H H

N-Ossidi &er a#ione dei peracidi la piridina subisce un processo di ossida#ione all%a#oto con forma#ione di un N2ossido' lo stesso avviene nel caso dei suoi ben#oderivati e delle dia#ine. In !uesti composti presente un le ame dativo tra l%a#oto che ha utili##ato il doppietto non condiviso e l%ossi enoD !uest%ultimo assume pertanto una carica ne ativa mentre l%a#oto si carica positivamente. "eneralmente !uesto tipo di le ame indicato con una freccia puntata verso l%atomo che riceve li elettroni (forma 9) della fi .15. (ontrariamente alle aspettative il composto presenta una notevole reattivit$ verso i rea enti elettrofili. (os8 con miscela solfonitrica ha luo o la nitra#ione in posi#ione 5 con resa elevata, mentre con bromo, in presen#a di solfato di ar ento, si ottiene una miscela di mono2bromo in * ed in 5. )a discreta

+ -

+ -

N O
-

CH

forma A
+ -

CH

CH
+

N O
-

CH

O fig.11

G reattivit$ in !uesto tipo di rea#ioni e l%orientamento in * ed in 5 trovano una spie a#ione nel fatto che l%ossi eno evidentemente fun e, in !uesto caso da elettron2donatore. )a chinolina d$ al pari della piridina le sostitu#ioni nucleofile in o se essa occupata alla . )e sostitu#ioni elettrofile avven ono in enere nell%anello ben#enico che risulta meno disattivo da!ll%a#a ruppoD ci- vale per la solfona#ione con acido solforico o per la nitra#ione con miscela solfonitrica. Futtavia la nitra#ione con acetato di nitronio o la alo ena#ione in ((l5 hanno luo o sul nucleo piridinico, forse in conse uen#a di un processo di addi#ione2sostitu#ione2elimina#ione che interesserebbe anche le posi#ioni 1 e 5 (fi .1;) 9nche l%ossida#ione interessa principalmente il nucleo ben#enico, come indica la fi .1<.
!r N
O CH3 N
+

N O

CH3 O

O O !r

CH3

O N
+

!r2
N
+ -

HNO3
N
+ -

"#SO4

H2SO4
O
-

!r2 CCl4
!r

CH3I

!r N H!r !r !r !r H !r N
+

CH3

fig.11

fig.11

O N OH O N OH N COO-

fig.11
OH H3C N N OH N OH N N OH NH2

Diazine (ome dice il nome le dia#ine sono composti che conten ono due a#a ruppi in un anello esatomicoD sono noti tutti e tre I possibili isomeri. )e ener ie di risonan#a confermano un minore carattere aromatico di !uesti composti rispetto alla piridina. )a presen#a di un secondo atomo di a#oto rende !uesti composti ancora meno reattivi verso le sostitu#ioni elettrofile che in pratica possono avvenire solamente sulla posi#ione > della pirimidina. 7uesta l%unica posi#ione di tutti e tre li anelli che si tovino in rispetto ai due a#a ruppi e che pertanto non sia disattivata verso !uesto tipo di rea#ione. Naturalmente li a#a ruppi rappresentano dei centri basici e pertanto le dia#ine possono

N OH

uracile

timina

citosina

1H essere protonate e alchilate a li a#oti e dare per ossida#ione con peracidi li N2ossidi al pari della piridina. )a pirimidina certamente la pi importante tra le tre dia#ine anche considerando la presen#a del suo nucleo in molti composti naturali di interesse biolo ico (basi pirimidiniche e puriniche, acido urico)D derivanti pirimidinici trovano impie o in campo farmaceutico. Fra le basi pirimidiniche sono da ricordare l%uracile, timina e citosina. Sali di pirilio Nel caso dei sali di pirilio la specie aromatica costituita dal catione di !uesti saliD il catione di pirilio consta di un anello esatomico che comprende > atomi di carbonio ed uno di ossi eno. (ome si vede dalle strutture di risonan#a, della fi . 1<, l%ossi eno partecipa al sestetto de li elettroni con un doppietto,
CH O
+ +

orbi$ali a$omici %

H H H H

H O H
orbi$ale ibrido s%2

con&i#urazione ele$$ronica del sale di %irilio

HC

CH

O O CH
+ +

O fig.11 X

O H fig.11

X-

mentre solo !uattro atomi di carbonio contribuiscono con un elettroneD il !uinto atomo di carbonio ha infatti ceduto il suo elettrone alla specie anionica che si stacca dal sistema nel corso della sua sintesi ma il suo orbitale vuoto in rado di ospitare li elettroni che occupano li orbitali p e che possono essere in tal modo delocali##ati su tutto l%anello. Il composto in conse uen#a di ci- risulta insensibile all%attacco de li elettrofili ma rea isce con i nucleofili i !uali provocano in enere l%apertura dell%anello. (tutto ci- e riferito alla fi . 1=). Se il nucleofilo usato l%ammoniaca si forma un derivato della piridina (fi .1G). Fra i derivati di pirilio sono da ricordare i sali di flavilio che, come si vede in fi .*H, 1" 1 sono I *2aril derivati dei + 1 1" 1" 1 O sali di ben#opirilio. )a loro 1 importan#a deriva dal fatto 1" 1" che alcuni ossidril2derivati 1" fig.11 di !uesto sistema sono responsabili del colore di alcuni fiori. In natura sono presenti sotto forma di lucosidi e li a liconi relativi sono detti antocianidine.
1 1 1 1

NH3 O
+

HN O H NH2 H OH

HX

H H N H HO

H N H O H NH

fig.11

O CH3 OH
OH H O O O

SiO2
O
O

E% interessante rilevare che se l%ossidrile si trova in orto al ruppo acetilico dell%acetofenone, si forma il flavone, un composto strutturalmente simile ma che non ha carattere salinio ed I cui derivati si trovano anch%essi tra I componenti dei tessuti ve etali. ()a rea#ione si riferisce alla fi . *1).

flavon e

fig.11

11

Sistemi elettronrichi )a reattivit$ di !uesti eterocicli conse uen#a della loro aromaticit$D il tiofene (che il pi aromatico di tutti) stabile a li acidi protici e si comporta in modo assai simile al ben#ene (tanto che per molto tempo non se ne rilev- la presen#a tra le impurit$ del ben#ene ottenuto dalla distilla#ione del catrame di carbon fossile)D il furano per contro a volte rea isce come un diene dando luo o a rea#ioni di somma 125, numerando I soli atomi di carbonio.(fi .**)
stabile A
H H H O O H O H H H H O

H O

H H H

instabile B
O H1 # H O O H N O
+

O O N
+

fig.11

7uesto tipo di addotto a volte stabile (caso 9) a volte invece il processo evolve con l%espulsione di una specie basica e di un protone con il conse uente ripristino dell%assetto elettronico del furano (caso I). Jormalmente pu- sembrare che sia avvenuto un processo di sostitu#ione elettrofila mentre in effetti si trattato di un processo di addi#ione2elimina#ione. &irrolo e furano sono sensibili a li acidi protici con i !uali si comportano come basi protonandosiD nel caso del pirrolo si travato, mediante li spettri N06, che la protona#ione avviene prevalentemente in ma anche in (fi .*+). In conse uen#a della protona#ione I composti perdono il loro assetto aromatico e subiscono rapidamente processi di polimeri##a#ione e di altera#ione in enere. Ea ci- deriva che alcune sostitu#ioni elettrofile !uali la nitra#ione o la solfona#ione non possono compiersi con I normali a enti ma con a enti blandi (in confronto a !uelli che si usano per la S.E.9r del ben#ene). )a nitra#ione del pirrolo e del furano viene effettuata !uindi usando l%anidride mista aceto2nitrica detta anche acetato di nitronio oppure nitrato di acetile ((3+(OONO*) che si ottiene a partire dall%anidride acetica e acido nitrico concentrato.
H N H H
+

H H H

N H

fig.11

1* )a solfona#ione dei due composti pu- essere effettuata usando l%addotto che si forma per intera#ione tra anidride solforica e piridina. iofene Il tiofene pi aromatico del pirrolo e del furanoD poco sensibile all%a#ione de li acidi protici diversamente da pirrolo e furano e pu- essere nitrato e solfonato nei modi abituali (vedi ben#ene). Il tiofene rea isce con li alo eni in assen#a di acidi di )e@is (differen#a dal ben#ene) per dare prodotti di polialo ena#ione sino al tetralo eno derivato (9) (fi .*5). "li atomi di alo eno in sono pi reattivi e ad esempio possono rea ire con il ma nesio selettivamente per dare anche un mono ma nesil derivato (I) che presenta tutte le rea#ioni dei composti ma nesiaciD cos8 l%a#ione dell%ac!ua su !uesto derivato porta in pratica alla dealo ena#ione ((). An altro processo di metala#ione !uello di mercuria#ione che pu- effettuarsi con cloruro o acetato di mercurioD in !uesto ultimo caso si perviene ad un derivato tetrasostituito. (fi .*>). Infine un ter#o processo di metalla#ione !uello di litia#ione per il !uale viene spesso utili##ato il butil2litioD con alo eni particolarmente reattivi. (fi .*;). K utile rilevare che nell% ultimo esempio della fi .*; l%alo eno si stacca sotto forma di alo eno catione e ci- spie a la ma iore facilit$ della rea#ione nel caso in cui l%alo eno uscente sia iodio o bromo, ambedue elementi meno elettrone ativi del cloro.

S X

X '# X

S '# X X

S H

X X

X X

B
fig.11

H#

S (CH3COO)2H#

Cl

H1 ##OOHg

HgOO##H1 H1 ##OOHg HgOO##H1 fig.11

S (i

Cl

S !r fig.11

Cl

S (i

1+

!irrolo Il nucleo del pirrolo da tempo o etto di approfonditi studi anche per la sua presen#a in alcuni composti naturali dei !uali una parte di interesse biolo ico come la clorofilla, l%emo lobina, etc. Il doppietto non condiviso dell%a#oto partecipa alla forma#ione della nuvola aromaticaD in conse uen#a della minore elettrone ativit$ dell%a#oto rispetto all%ossi eno e allo #olfo, la coniu a#ione del suo doppietto con i !uattro elettroni p de li atomi di carbonio pi estesa ed in accordo con ci- le mappe di densit$ elettronica indicano che su li atomi di carbonio del nucleo pirrolico la densit$ ma iore di !uella presente su li atomi di carbonio de li anelli tiofenico e furanico e !uindi minore la disponibilit$ del doppietto per l%attacco di un elettrofilo all%a#oto che non costituisce pi il centro basico preminente. )a protona#ione ha luo o su li atomi di carbonio ed in particolare sulle posi#ioni . (ome ulteriore conse uen#a l%idro eno le ato all%a#oto ac!uista un certo carattere acido, come indica la fi .*<. )e S.E.9r. avven ono molto facilmente e se limitate alla monosostitu#ione si verificano sulle posi#ioni salvo che la presen#a di sostituenti diversi sulla molecola non determini orientamenti di altro tipo per la specie elettrofila entrante. K in ioco in !uesto caso la natura di elettron2donatori o attrattori dei sostituenti i$ le ati (fi .*=). )%acila#ione del pirrolo pu- essere avvenuta anche per rea#ione del composto con anidride o acido acetico. )%elevata reattivit$ verso li elettrofili rende il pirrolo idoneo a dare rea#ioni non consentite al ben#ene ma possibili ai suoi derivati contenenti ruppi elettron2donatori come fenolo ed anilina. 9l pari del fenolo il pirrolo subisce il processo di nitrosa#ione e !uello di copula#ione. 9ltre rea#ioni del pirrolo simili al fenolo la rea#ione di 6eimer2Fiemann e di ?ilsmeier. Nel caso del pirrolo tuttavia la rea#ione di 6eimer2Fiemann d$ come prodotto di rea#ione accanto alla pirroladeide la +2cloropiridina.
H N N H N
2

X N N H N
2

X N
2

fig 11

15

6ea#ione di 6eimer26iemann 7u8 sotto viene riportato il meccanismo di forma#ione della pirrolaldeide2
Cl Cl H N Cl H2O

Cl C

Cl Cl Cl diclorocarbene H N Cl Cl Cl O N H pirrolaldeide

Cl

H N

H Cl Cl H

#l N H

Cl Cl

N 3 -cloropiridina

fig.11

7u8 sotto riportato uno schema con le S.E.9r. pi importanti del pirrolo

1>

H N H2C Na - $e$raidro&urano N

3 -nitrosopirrolo O N
CH

CH2,CH-CH2!r ) - dime$ilsol&ossido

H N
Na NO O O H

CH2

H N

copulazione N N "r H N N O
+

3C

N N

Cl

O N H 3 -pirrolaldeide
H

CHCl3+)OH
C 0+

CH3COONO2

i *N 2

*2

5 +- 2 00

N H
N
+

O X2 X
S
+

H N X

O O

N H pirolidina HO S O O H N

X X X2 X X X X H N

eccesso

X X

1; Ossida#ione 2 6idu#ione Il pirrrolo per la sua elevata reattivit$ verso li elettrofili subisce facilmente processi di ossida#ione anche per opera dello ossi eno dell%ariaD tra i prodotti di ossida#ione che possono ottenersi, ad esempio usando ac!ua ossi enata vi sono i cosiddetti neri di pirrolo, di struttura complessa non ancora definita del tutto, Il pirrolo pu- sommare due o !uattro atomi di idro eno con forma#ione rispettivamente di pirrolina o di pirrolidina. Eelle possibili pirroline isomere, in effetti, per ridu#ione del pirrolo e dei suoi derivati si otten ono solamente le + pirroline. )e 1 e le * pirroline si otten ono in enere mediante processi di deidro ena#ione e rispettivamente, di condensa#ione. Indolo-Indaco )%indolo il ben#oderivato del pirrolo. )%interesse per !uesto composto dovuto al fatto che alcuni suoi derivati presentano un certo interesse dal punto di vista biolo ico (triptofano, serotonina, stricnina, acido liser ico, etc) o industriale (indaco). )%ener ia di risonan#a (5= 4calLmole) in accordo con il carattere aromatico del composto il !uale subisce le sostitu#ioni elettrofile sul nucleo pirrolico. )%attacco ha luo o tuttavia in posi#ione + invece che in * come avviene sul pirroloD ci- pu- spie arsi considerando che nel caso dell%attacco in + l%intermedio di rea#ione ma iormente stabili##ato per la possibilit$ di locali##are la carica positiva sull%a#oto sen#a che ven a alterata la struttura aromatica dell%anello ben#enico condensato. (i- non invece possibile nel caso dell%attacco in *' (fi .+H) Indaco )%indaco deriva dall%ossida#ione, anche mediante l%ossi eno dell%aria dell%indossile (o 2ossindolo) ed un pi mento di colore blu scuro (fi .+1). )%indaco viene usato per tin ere i tessuti con il processo cosidetto Mal tintoN che consiste nel ridurre l%indaco a bianco d%indaco rendendolo cos8 solubile ne li alcali. In !uesta solu#ione, contenuta in tini si immer ono i tessuti che ven ono successivamente esposti all%ariaD si produce cos8 la riossida#ione del bianco d%indaco che resta fissato ai tessuti. )%indossile si trova in natura sotto forma di lucoside, l%inda ano, ma in !uantit$ insufficiente alle esi en#e industriali. !orfirine Si tratta di importanti derivati pirrolici di ori ine naturaleD hanno il nucleo costituito da 5 anelli pirrolici le ati tra di loro in forma ciclica mediante atomi di carbonio in forma di (3 ( ruppi metinici). )e diverse porfirine si differen#iano per la natura di 6 ed 6%. I due atomi di idro eno le ati a li a#oti sono sostituiti nei composti naturali da metalli !uale il ferro nell%emo lobina, il ma nesio nella clorofilla, il vanadio, il rameO I metalli sono inoltre le ati a li a#oti mediante intera#ioni con i doppietti non condivisi di !uesti ultimi (fi .+*)

1
N

2
H N

H N

H N

pirrolidina

N H
indolo

N H
1

H
2 3

CH .

N H

.+

N
1

H H
N
+

CH

2 +

. H

fig.11

. H

N + H CH 2
1 3

O $O% N H
1 3 3 2 2

O ossindolo

N H
1

indaco

$H% HO N H
1 3 3 2 2

OH

N H
1

bianco d'indaco fig.11

1<

"urano 9nche il furano come il tiofene ed il pirrolo subisce facilmente le rea#ioni di sostitu#ione elettrofila che, nel caso di monosostitu#ione avven ono in posi#ione . Futtavia stato accertato che almeno in alcuni casi la rea#ione procede attraverso un meccanismo di addi#ioneLelimina#ioneD la prima fase (l%addi#ione) eviden#ia la scarsa aromaticit$ del composto che si comporta come un diene coniu ato, sommando il rea ente alle estremit$ del sistema dienico e reali##ando una addi#ione 1,5 numerando i soli atomi di carbonio. )a seconda fase l%elimina#ione indica che il sistema aromatico del ciclo pentatomico tende a ripristinarsi. Il furano particolarmente sensibile a li acidi protici, in me##o ac!uoso il furano per a#ione de li acidi polimeri##a. Futtavia se nelle posi#ioni sono presenti ruppi alchilici, in presen#a di acidi diluiti si produce l%apertura dell%anello con forma#ione di composti a catena aperta (fi .++).
O H3C
+

N N H

N H

H1 # H1 # N

#H1 #H1

N N H

H1 #

N H

#H1

O H3C

O H3C C
+

H2O H

H3C O H
+

HO
H

HO

#H1 H1 # H1 # &g N H1 # N
+

H1 # O

O O H H

CH3

H3C O

#H1 N H O #H1 OH HO O

fig.11

&er !uanto ri uarda i processi di nitra#ione, solfona#ione ed alo ena#ione, in prima approssima#ione vale !uanto detto nel tiofene e pirrolo. 9nche il furano subisce la mercuria#ione (vedi tiofene) ma a differen#a del tiofene non pu- essere alchilato in presen#a di acidi di )e@is poich !uesti ne provocherebbero la polimeri##a#ione. Il furano subisce facilmente l%a#ione de li ossidanti che determinano l%apertura dell%anelloD per ridu#ione catalitica si ottiene in buona resa il F3J che ha ottime propriet$ solventi.

1=

Sistemi misti Oltre a !uelli riportati in preceden#a (furano, tiofene, pirrolo) si conoscono numerosi altri sistemi eteroaromatici pentatomici che possono considerarsi derivati da essi per sostitu#ione di uno o pi .(32 con eteroatomi, pi fre!uentemente atomi di a#oto. Ei essi ricordiamo l%isossa#olo, il tia#olo, il pira#olo e l%imida#olo le cui formule sono state i$ riportate in pa ina 1. Si conoscono altres8 i composti isomeri dei primi due, tra !uelli ora citati, rispettivamente ossa#olo ed isotia#olo. I cicli contenuti in !uesti composti sono chiamati sistemi misti perch, hanno propriet$ che riflettono l%influen#a dei diversi eteroatomi in essi contenuti in fun#ione del contributo che o ni eteroatomo d$ alla forma#ione del sestetto di elettroni . (os8 il pira#olo e l%imida#olo ad esempio risentono intanto dell%effetto elettron2donatore del ruppo .N3 che mette in comune il suo doppietto (come nel caso del pirrolo) e dall%altra parte l%a#a ruppo in essi contenuto partecipa alla nuvola aromatica con un solo elettroneD esso disattiva l%anello alle sostitu#ioni elettrofile ed in particolare le posi#ioni che nei suoi ri uardi si trovano in o in cos8 come avviene nel caso della piridina. 7uesti sistemi danno pertanto ancora abbastan#a bene le rea#ioni di sostitu#ione elettrofila che tuttavia possono ora avvenire di preferen#a sulle posi#ioni in rispetto al ruppo elettron donatore (2O2, 2S2, 2N32) a causa dell%eventuale disattiva#ionedelle posi#ioni operata dall%a#a ruppo. !irazolo e Imidazolo Il pira#olo o 1,*2dia#olo e l%imida#olo o 1,+2dia#olo, presentano entrambi il fenomeno della tautomeria per cui l%idro eno viene a trovarsi le ato a l%uno o all%altro atomo di a#oto. In pratica non possibile fare distin#ione come ad. Es. nel caso del pira#olo tra le due forme a e b. )a conse uen#a che le due posi#ioni + e > sono e!uivalentiD la posi#ione 5 che in entrambe le forme si trova in all%a#a ruppo risulta essere la pi reattiva all%attacco elettrofilo.
H N
5 4 1

N N H 3H - P N N H y r 3a H z - o I ml e i d a z o l e

N N
2 3 5 4 1

NH
2 3

H H

N H H N H

'

Nel caso dell%imida#olo l%e!uivalen#a si ha tra le posi#ioni 5 e >D le sostitu#ioni elettrofile avven ono a volta su entrambe (caso della bromura#ione) a volte in posi#ione * (copula#ione, iodura#ione). Entrambi i composti presentano debole carattere sia acido che basico. #icloaddizione $%&-dipolare &arecchi composti derivati da sistemi misti possono ottenersi mediante processi di cicloaddi#ione che richiedono l%uso di

1G dipoli 1,+. Sar$ pertanto utile introdurre preliminarmente l%ar omento riservando l%esemplifica#ione al momento della tratta#ione dei sin oli termini. Il processo di forma#ione dei composti eterociclici mediante cicloaddi#ione stato ra#ionali##ato in !uesti ultimi anni ma in realt$ era usato da tempo per alcuni processi di sintesi. Il metodo consiste per trattare un sistema a tre elementi, di cui !uelli posti all%estremit$ debbono poter ospitare rispettivamente una carica positiva ed una ne ativa (sistemi 1,+2dipolari) con un sistema insaturo detto MdipolarofiloN. I due sistemi si uniscono mediante uno scorrimento di elettroniD si produce cos8 un sistema eterociclico che pu- o non puessere aromatico' in !uesto secondo caso pu- diventarlo a volte, per espulsione di molecole semplici !uali ac!ua, ammoniaca, ammine, idro enoO Esempi di sistemi 1,+ dipolari sono riportati in fi .+5. 9lcuni di !uesti sistemi sono relativamente stabili e possono essere conservati (a#idi, dia#oalcani) mentre altri, !uali ad es. nitril2ossidi, nitril2ammine, ecc, ven ono preparati al momento di essere utili##ati per le successive opera#ioni, nel modo che sar$ indicato in se uito (fi .+>). Esempi di dipolarofili sono I ruppi 2( (2, 2(/(, 2(/N2, 2(/O, 2(/S2. !urina ed Acido 'rico )a purina un sistema eterociclico che proviene dalla condensa#ione dell%anello pirimidinico con !uello imida#olicoD le diverse posi#ioni anulari sono tuttora numerate secondo un antico criterio, nel modo indicato accanto. 0olti composti naturali di interesse H biolo ico conten ono il nucleo della 1 N purina. Fra di essi una particolare 5 N 1 cita#ione meritano le basi puriniche che si 1 1 1 5 trovano tra i sostituenti de li acidi N N nucleici. )e pi importanti tra di essi sono 1 1 l%ipoPantina (9), la Pantina (I), l%adenina 1H ( u r i n e ((), e la uanina (E). Il composto derivante dall%unione di una di !ueste basi con l%aldopentosio si chiama nucleosideD dall%unione di !uesto con acido fosforico si forma un nucleotide. "li acidi nucleici risultano dall%unione lineare di unit$ di nucleotidi. )%aldopentosio presente nei nucleotidi del EN9 il E2 desossiribosioD in !uelli dell%6N9 si trova invece il E2ribosio. )%acido urico anch%esso un derivato purinico ed un prodotto del metabolismo animaleD chimicamente l%acido urico la *,;,=2triossipurina. Fra le possibili forme tautomere, la tricarbammidica !uella in cui il composto in effetti si trova. )%acido urico piuttosto stabile all%idrolisi sia acida che basica mostrando con ci- un certo carattere aromaticoD tuttavia subisce la sostitu#ione de li ossidrili con atomi di cloro (a differen#a dei fenoli) per a#ione dell%ossicloruro di fosforo, come tutti li ossi2 derivati delle a#ine.

N N
+

C N

N NH N
1 1

nitrilossido

nitrilimmina

1 +

1 +

1 -

C N N

C N

C N
+

C N

diazocomposto alifatico fig.11

HC

CH N CH fig.11 N O

O N NH N NH2 N N N NH NH N NH

O NH NH O NH N NH2 O

(")
N NH

(!)

(C)

(/)

HO

OH OH O P O
+

N O N H

N H N NH2

O
-

OH

OH acido fosforico nucleotide

) ri'osio nucleoside

*H

NH O N H

NH NH O

O HO

N N H

N N OH

OH Cl

N N H

N N Cl

Cl

OH-

N Cl N H

N N Cl

OH

POCl3

)a *,;,=2tricloropurina che ne deriva presenta la importante caratteristica di poter subire selettivamente la sostitu#ione de li atomi di cloro, secondo la se!uen#a ;:*:=, con altri nucleofili, !uali .O3, 2N3*. "li atomi di cloro possono essere rimpia##ati anche da atomi di idro eno per a#ione di 3ID dalla combina#ione di !uesti due processi deriva la possibilit$ di ottenere a partire dall%acido urico !ualsiasi base purinica. )a sintesi dell%acido urico pu- partire da diversi processi, ad esempio dall%acido barbiturico'
O O H2N O O O HN O N H H N O N H O N H O H2 N HN NH2 O C 2H5 HN O C 2H 5 O N H O H NH O O HN N H O

HNO2 HN
O O N O H

NH O O

I/01ION.

H NH2 H2N O

Isossazolo 7uesto composto, insieme a parecchi suoi derivati, stato o etto di molti studi anche per i numerosi e relativamente facili processi di sintesi che per essi sono stati elaborati. )%ossi eno che si trova in posi#ione 1,* con l%a#oto e che partecipa alla nuvola aromatica con un doppietto determina per l%isossa#olo una situa#ione simile a !uella del pira#olo nel !uadro della densit$ elettronica delle diverse posi#ioni sull%anello. )%a#oto sotto forma di a#a ruppo, a isce solamente come elettron2attrattore. In accordo con ci- le sostitu#ioni elettrofile hanno luo o in posi#ione 5' cos8 avviene per la nitra#ione e la solfona#ione. 7ueste rea#ioni possono condursi con li abituali rea enti (rispettivamente solfonitrica e acido solforico concentrato) poich, l%isossa#olo, in !uanto sistema misto stabile a li a enti protici (a differen#a di furano e pirrolo, elettron ricchi). )a protona#ione tuttavia ha luo o e rende pi difficili !uesti processi. )%alo ena#ione si arresta alla forma#ione del 52 alo enoderivato ( a differen#a da furano, pirrolo, tiofene). &er !uanto ri uarda l%a#ione dei nucleofili si pu- dire, in breve, che se in + o in > si trova un buon ruppo uscente (alo eni) la sostitu#ione nucleofila ha luo o facilmenteD se in posi#ione + si trova un idro eno !uesto pu- essere asportato da una base essendo reso mobile dal fatto di trovarsi in all%a#a ruppoD da ci- conse ue l%apertura dell%anello.

1 1

O
1

O
1

N
1 1

N
1 1

E fig.11

*1 (INE