FARMACOLOGA GASTRICA

CAPTULO 3: DROGAS USADAS EN LA MODULACIN DE LA FUNCIN GASTROINTESTINAL

Valsecia-Malgor

El tracto alimentario, el ms grande sistema orgnico del cuerpo, es un sistema continuo que se extiende desde el esfago hasta el recto. El sistema gastrointestinal puede ser dividido en tracto gastrointestinal superior e inferior. El tracto gastrointestinal superior consiste en el esfago, estmago e intestino delgado, el que a su vez se subdivide en duodeno, yeyuno e leon. El tracto gas trointestinal inferior se compone del intestino grueso, el que a su vez comprende al ciego, el colon as cendente, el colon transverso, el colon descendente, el colon sigmoideo y el recto. El tracto gastrointestinal cumple n umerosas e importantes funciones fisiolgicas: 1.Como una interfase entre elementos ingeridos y el exterior. 2.Como un rgano para la liberacin, procesamiento y absorcin de fluidos, electrolitos y nutrientes. 3. Para el procesamiento final de nutrientes y lquidos con preparacin, almacenamiento y ltima expulsin de materiales de deshecho. 4.Como un componente importante en el sis tema de defensas orgnicas . 5.Como un importante rgano endocrino. 6.Desde el punto de vista farmacolgico como un componente importante en absorcin y biotransformacin de drogas. Estas mltiples y complejas actividades dependen de una precisa coordinacin celular influenciada y controlada por numerosos factores locales y neuro-humorales.

tratamiento de trastornos gastrointestinales . ASPECTOS FARMACOCINTICOS: Absorcin de drogas. Desde una perspectiva farmacolgica el trac to gastrointestinal desempea una importante funcin adicional: la absorcin sistmica de drogas administradas por va oral o rectal. Principios que rigen la absorcin de las drogas: En general, las drogas para circular, distribuirse e interactuar con sus receptores deben previamente absorberse hacia la circulacin sistmica. La mayora de las drogas administradas por va oral se absorben en la porcin proximal del intestino delgado. Las propiedades fisico-qumicas de una droga influyen en la extensin y el ritmo de la absorcin. Las drogas administradas oralmente deben permanecer estables en el medio cido del estmago y en el alcalino del intes tino delgado. Las molculas pequeas son absorbidas ms rpidamente que las molculas grandes; el grado de liposolubilidad y la ionizacin en condiciones fisiolgicas o patolgicas tambin influye direct amente en la absorcin. Otros factores que tambin influyen en la absorcin gas trointestinal de las drogas son la forma farmacutica y la presencia y gravedad de una enferm edad. Las drogas deben liberarse de los componentes de la forma farmacutica antes de absoberse. Las formas slidas (tabletas, cpsulas) contienen habitualmente numerosos ingredientes inertes desde el punto de vista teraputico que solo son utilizados para formar la unidad y tambin para otorgarle el tamao, la forma, el color y posiblemente el sabor de la forma farmacutica. La cantidad y la cons titucin de estos componentes suplementarios difiere para cada droga y tambin son di-

La funcin gastrointestinal puede altera rse por el efecto de drogas, estimulacin neuro-humoral, agentes pat genos y t ox inas, ocasionando una disfuncin en la absorcin, motilidad y procesos secretorios normales del intestino. Existen drogas que pueden influenciar directa o indirectamente la actividad gastrointestinal, modulan la secre cin y m otilidad y son frecuentemente usadas en el

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ferentes de acuerdo a los distintos fabricantes. Por ello, el tiempo de desintegracin de estas formulaciones puede diferir dependiendo del laboratorio que produce la droga. El promedio de disolucin o desintegracin de una forma farmacutica y el tamao de las partculas, influyen en la biodisponibilidad de una droga y constituye una diferencia entre distintos fabricantes de una misma droga. Algunas drogas, el grado de absorcin depende de la presencia de una circulacin enteroheptica, captacin heptica y excrecin biliar, pudiendo ser til esta circunstancia para el diseo de regmenes teraputicos. Es as que en las sobredosis o intoxicaciones con teofilina, que tiene una extensa circulacin enteroheptica, se puede usar sucesivamente carbn activado por va oral al mismo tiempo que la dosis inicial ha sido completamente absorbida. El tracto GI aloja una rica flora microbiana; algunas drogas necesitan ser metabolizadas por estas bacterias intestinales para desarrollar su total efecto teraputico. La accin de la sulfazalasina en el tratamiento de la colitis ulcerosa depende del clivaje del grupo azo por bacterias intestinales. Las bacterias intestinales pueden producir metabolitos txicos de algunas drogas, por ejemplo el potencial riesgo carcinognico de los ciclamatos depende de la conversin del ciclamato en un carcingeno (la magnitud de este riesgo es incierta en humanos). Debido a que el tracto GI es la va de administracin de la mayora de las drogas pueden producirse interacciones droga-droga o droga alimento, estas interacciones pueden influenciar la absorcin y efectividad de v arios agentes teraputicos. Por ejemplo la absorcin de tetraciclinas se ve dificultada por la presencia de cationes bivalentes (Ca, Mg, Al, etc) y la unin e inactivacin de la digital por la colestiramina. Hay escasos datos acerca de como influye una enfermedad gastrointestinal sobre la biodis ponibilidad de una droga, se sabe que es altamente variable y esencialmente impredecible. Las enfermedades gastrointestinales pueden afectar la absorcin de las drogas debido a cambios en la motilidad en la funcin secretora o debido a daos en la mucosa gastrointestinal.

La efectividad de muchos regmenes teraputicos de administracin oral pueden ser influenciados por la presencia de enferm edad y disfuncin del tracto GI. Por ejemplo los pacientes con SIDA y esofagitis por cndida muchas veces no responden a la terapia con ketoconazol; la biodisponibilidad del ketoc onazol se ve reducida probablemente por la aclorhidria gstrica que comnmente tienen los pacientes con SIDA. Este efectos puede revertirse administrando cido clorhdrico diluido.

TRASTORNOS GASTROINTESTINALES INDUCIDOS POR DROGAS El tracto gastrointestinal se encuentra en riesgo de ser daado por contacto directo de las drogas administradas por va oral o por sus efectos sistmicos. Efectos adversos comunes relacionados a medicamentos son la gastritis erosiva, la lcera y la diarrea, las consecuencias pueden llevar a serias complicaciones. Efectos adversos gstricos de los medicamentos: Naseas, vmitos, anorexia Las nauseas, vmitos, molestias epigstricas y/o anorexia, son efectos adversos descriptos para casi todos los frmacos. Casi siempre son sntomas banales y su consecuencia ms seria podra ser el abandono del tratamiento. Gastritis erosiva y lcera Muchos frmacos pueden producir erosiones y ulceraciones del tracto GI (alcohol, aspirina, corticoides, cloruro de potasio). Los analgs icos antipirticos y a ntiinflamatorios no esteroides (AINEs) son utilizados por millones y por mucho tiempo y pueden causar lesin aguda y crnica de la mucosa del tracto GI. Los estudios endoscpicos de lesiones agudas producidas por drogas son mejor caracterizados con aspirina, muestran el desarrollo de hemorragia submucosa o sangrado activo dentro de las 2 horas de ingestin de la droga. La lesin gastroduodenal aguda puede disminuirse con la administracin de esta sustancia con cubierta entrica. Aproximadamente el 25-50% de los pacientes que utilizan regularmente AINEs pueden padecer dispepsia, aunque es raro que aparezcan sntomas severos

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que obliguen a suspender la medicacin. Estudios endoscpicos han mostrado aproximadamente 40-50% de gastritis erosiva, y 1025% de lceras de estmago o duodeno, en pacientes que usan crnicamente la aspirina. La presencia o ausencia de sntomas no necesariamente predice los hallazgos e ndoscpicos, adems las drogas que causan con mayor frecuencia gastritis hemorrgica aguda no son las nicas que llevan a una alta tasa de lceras con el uso crnico, es decir que las mediciones endoscpicas de lesin aguda por una droga no predicen la tasa de formacin de lceras frente al uso crnico de AINEs. A pesar de la sensibilidad de las evaluaciones endoscpicas la significacin clnica de la lesin no ha sido bien delineada. En un estudio caso-control que examin complicaciones de la lcera (hemorragia GI y muerte) en pacientes que usaban crnicamente AINEs, se observ que el riesgo relativo de d esarrollar hemorragia digestiva 30 das despus de exposicin a AINEs fue del 1.5%. No hubo relacin entre la dosis o el tiempo de exposicin. La terapia profilctica con misoprostol (Citotec) que es un anlogo de PgE 1 con propiedades citoprotectoras y antisecretorias, disminuye la incidencia de lcera en pacientes con osteoartritis que toman AINEs continuadamente y padecen dolor abdom inal.(Dajani, 1987; Silverstein et al, 1986). Las lceras fueron vistas en 21.7% de pacientes que recibieron placebo y 4.2 y 0.7% de pacientes que recibieron misoprostol (100 o 200 ug/da, respectivamente). Todava no est bien determ inada la toxicidad a largo plazo del misoprostol. Diarrea producida por drogas El estado diarreico ms serio inducido por drogas es la colitis pseudomembranosa inducida por Clostridium difficile. La mayora de los pacientes con diarrea por antibiticos la misma comienza durante la administracin del antibitico y termina en menos de una semana de suspendido el tratamiento. Un pequeo porcentaje de pacientes puede desarrollar diarrea severa con evidencia de colitis invasiva (fiebre, tenesmus, mucus o heces sanguinolentas) que persiste despus de suspender el antibitico. Los pacientes en general son geritricos y hospitalizados, la flora fecal es condicionada por el antibitico y adquieren la infeccin con C.difficile como superinfeccin

nosocomial. Los antibiticos ms frecuentemente implicados son ampic ilina o amoxicilina, clindamicina y cefalosporinas. Los estudios de laboratorio pueden revelar hipoalbuminemia, la sigmoidoscopa flexible muestra la pseudomembrana de 3 -20 mm bordeando la mucosa colnica normal o hipermica. Los estudios microbiolgicos revelan toxinas de C. difficile en las heces. La terapia consiste en suspender el antibitico, mantener hidratacin y nutricin adecuada. Tanto vancomicina como metronidazol por va oral son efectivos. Metronidazol parenteral solo debe administrarse a pacientes que no pueden recibir la va oral. Pueden producirse recidivas en un 20-25% de los pacientes, debe administrarse otro curso de estos antibiticos si la seriedad de la colitis lo indica.

DROGAS QUE AFECTAN LA ACIDEZ GSTRICA Fisiologa de la Secrecin cida Gstrica Aunque su presencia ha sido reconocida por dcadas, el conocimiento del rol fisiolgico de la secrecin gs trica permanece incom pleto. Una de las funciones ms importantes de la secrecin cida gstrica es facilitar la digestin de alimentos y otros substratos dentro del estmago. Aunque bajo ciertas condiciones fisiolgicas y patolgicas la acidez gstrica puede daar la mucosa duodenal, llevando a potenciales complicaciones. Los trastornos asociados con secrecin cida anormalmente alta (lcera duodenal, sndrome de ZollingerEllison) son comunes. El cido gstrico es producido y secretado por clulas parietales que estn localizadas en las paredes de las glndulas oxnticas en el fundus del estmago. La clula parietal contiene gran cantidad de mitocondrias que proveen energa a la " bomba de protones" res ponsable de la secrecin de hidrogeniones. Esto es catalizado por una ATPasa hidrgeno-potasio, que intercambia hidrgeno por potasio. Una vez estimulado, el ion hidrgeno es secretado en la luz del estmago, disminuyendo el pH intragstrico. Numerosos factores clnicos y ambientales pueden influenciar el grado y la cantidad de secrecin cida as como la integridad de la mucosa intestinal. Fumar tabaco, consumo de

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ciertos alimentos y bebidas, incluyendo caf, bebidas con cola y alcohol, as como el uso de ciertas medicaciones como aspirina y otros antiinflamatorios no esteroides (AINEs) se asocian con acidez gstrica y lcera pptica. Secretagogos especficos pueden estimular la generacin y secrecin de hidrogeniones por la clula parietal. Los 3 ms importantes secretagogos son la acetilcolina, histamina y gastrina, los cuales son importantes "blancos" para la manipulacin farmacolgica. El enlace de estos agonistas a su receptor especfico, estimula una de las vas de los segundos mensajeros, produciendo un incremento de las concentraciones intracelulares de AMPc o calcio citoslico. Esta incrementada concentracin de AMPc intracelular (estimulada por histamina) o de calcio (estimulada por gastrina o agonistas colinrgicos) activa proteinkinasas dependientes de AMPc que generan hidrogeniones para la secrecin en la luz gstrica por la bomba ATPasa h idrgeno-potasio dependiente. Las drogas que actan a este nivel podemos clasificarlas en:
I. Anticidos Bicarbonato Hidrxido de aluminio Hidrxido de magnesio II. Antisecretorios a)Bloqueantes H 2 -Cimetidina -Ranitidina -Famotidina b)Inhibidores de la bomba de protones -Omeprazol c)Bloqueantes muscarnicos -Pirenzepina d)Agonistas prostaglandnicos -Misoprostol

ANTICIDOS Los anticidos han sido usados y abusados por clnicos y consumidores de todo el mundo por muchas dcadas. A pesar de la gran popularidad del uso de anticidos, hay controversias sobre su mecanismo de accin y su rol en el manejo de la lcera gastrointestinal. La reduccin de la secrecin cida gstrica (neutralizacin) inducida por el anticido ha sido considerada el mecanismo primario de accin del anticido. Aunque datos recientes indican la neutralizacin cida como mec anismo primario y sugieren un efecto citoprotector de la mucosa gastrointestinal para estas drogas. Los anticidos reducen la acidez de los fluidos gstricos por neutralizar la secrecin gstrica. Muchos compuestos y combinaciones con anticidos estn disponibles para uso clnico, ellos varan en su potencia para neutralizar el cido gstrico y se relacionan con efectos adversos. A pesar de estas diferencias estudios tempranos de terapia con anticidos carecen de un control para la dosis del anticido administrado, haciendo difcil la interpretacin de estos estudios. Las dosis de anticidos fueron descriptas como volumen (ml) administrado y/o tolerado por el paciente con pequea atencin si fue equipotente en los diferentes productos us ados. Adems el fin teraputico de estos estudios, por ejemplo, el pH disparado por los fluidos gstricos o la cantidad de cido gstrico neutralizado fue tambin mal definido. Fordtran y colaboradores en un importante estudio definieron la marcada variabilidad en la potencia anticida, documentando que todos los anticidos no neutralizan igualmente a dosis similares (por ejemplo volumen de anticido en ml). Datos derivados de este estudio y de otros definen la capacidad neutralizadora relativa de una dosis de antic ido. Adems estos autores describen los efectos de buffer ms pronunciados de los antic idos (>3 horas) cuando fueron administrados despus de una comida cuando el alimento estuvo presente en el estmago. Estos datos fueron utilizados para establecer la dosis comn ahora recomendada 1 hora despus de comer. Adems de las diferencias en las dosis de los anticidos usados, persiste una confusin sobre cual es el pH ptimo a disparar en el fluido gstrico con la terapia anticida. De

III. Protectores de la mucosa gstrica Sucralfato (Antepsin) Compuestos de aluminio Bismuto Misoprostol (derivado de PGE1)

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acuerdo con el presunto mecanismo primario de accin, limitados estudios clnicos y experimentales fueron evaluados para definir un especfico disparo para la reduccin de la concentracin de hidrogeniones del fluido gstrico asociado con alivio sintomtico y curacin de la lcera. Algunos autores recomiendan un 90% de neutralizacin, mientras otros sugieren 95-99% de reduccin del v alor cido. Esta prdida de un blanco definido en la reduccin de la concentracin cida gstrica, compromete la capacidad para evaluar crticamente los datos e individualizar la terapia anticida para un paciente especfi co. A pesar de la prdida de consenso respec to a un ptimo blanco para reducir la acidez gstrica en el tratamiento de la lcera gastrointestinal o en el tratamiento o profilaxis de la lcera de stress, muchos autores indican las dosis de anticidos dirigidas directamente a una temprana y completa neutralizacin del cido gstrico, por ejemplo pH gstrico 3,5. Burget y colaboradores recientemente concluyeron que el grado y duracin de la supresin cida fue ms importante para la curacin de las lceras duodenales, pero que la supresin cida > pH 3.0 no obtuvo un incremento de cicatrizacin de las lceras. Estos datos sugieren que puede existir una relacin entre el grado de cicatrizacin y el sitio especfico de la lcera. Muchos estudios no hallaron efectos de la terapia anticida sobre la cicatrizacin de las lceras gstricas o duodenales, mientras otros han demostrado alta diferencia significativa. La prdida de consistencia de muchos de estos estudios con respecto a las dosis de los anticidos necesaria para reducir la acidez gstrica y la duracin de la terapia anticida, ha llevado a una confusin en la interpretacin de los estudios individuales, as como a resultados conflictivos en la eficacia de los anticidos. Hoy, muchos autores agregan que la administracin en dosis "adecuadas" de anticidos, promueve la cicatrizacin de las heridas. Varios centros trataron de definir las dosis adecuadas de anticidos, este punto fue dirigido primeramente por Peterson y colaboradores quienes ensayaron la eficacia de altas dosis o terapia "intensiva" para el tratamiento de la lcera duodenal. Estos investigadores usaron una dosis de 30 ml de anticidos 1 y 3 horas despus de cada comida y antes de dormir (equivalente a 1008 mEq de capacidad neutralizante/da) durante 28 das en el tratamiento de lceras duodenales diagnosticadas endoscpicamente en 74 adultos. La cicatri zacin de la lcera fue probada en 28 de 36 pacientes tratados con an-

ticidos c ontra 17 de 38 pacientes que recibieron placebo. Aunque la terapia anticida intensiva fue mejor que el placebo en promover la cicatrizacin de las lceras, no fue ms efectiva para aliviar los sntomas. Estos y posteriores estudios han sido usados con los mismos esquemas para el tratamiento de lceras gstricas y duodenales. Estudios ulteriores de dosisrespuesta para anticidos no fueron realiz ados, probablemente por la aparicin de los antagonistas H2 de la histamina. Antes del advenimiento de los antagonistas H2 de la histamina, los anticidos fueron comnmente usados para la prevencin y el tratamiento de las lceras de stress. Al igual que la terapia anticida para el tratamiento de la lcera gstrica y duodenal, el uso de anticidos para la profilaxis de las lceras de stress ha estado bajo una variada y convulsionada historia. El fin teraputico de la profilaxis o el tratamiento de las lceras de stress es la prevencin del sangrado gastrointestinal. Las lceras de stress son comunes en pacientes en estado crtico, que sufren de politraumatismos, traumatismo de crneo, shock, mltiple insuficiencia de rganos, quemados y spticos. De acuerdo a esto, los pacientes que deben ser admitidos en terapia intensiva reciben alguna forma de terapia anticida o terapia antisecretoria gstrica como una medida profilc tica. En forma semejante a la terapia de la lcera gstrica o duodenal, los estudios soportan que hay ms de un 80% de eficacia en la prevencin de las lceras de stress cuando el pH es mantenido alrededor de 3.5. Por ltimo, los anticidos proveen pronto pero temporario alivio del dolor asociado con erosiones de la mucosa gast roduodenal. Muchos gastroenterlogos usan esta respuesta clnica como un factor histrico m i portante indicativo de la lcera pptica. A pesar de haber sido desplazados como agente principal en el tratamiento de las enfermedades relacionadas con el cido siguen siendo importantes en el control de la sintomatologa como se demuestra por el consumo importante que existe de estos agentes. Bicarbonato de sodio El bicarbonato de sodio es uno de los com puestos ms antiguos usados como anticido

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y asociado a un comienzo de accin rpido y corta duracin de accin. Es poco empleado en clnica pero posee todava un uso popular importante. El bicarbonato de sodio es una sal de un cido dbil (cido carbnico) con una base fuerte (hidrxido de sodio), es muy soluble y reacciona en forma inmediata con el cido clorhdrico (HCl). CO3HNa + HCl = ClNa + CO 2 + H2 O La reaccin qumica de bicarbonato de sodio y cido gstrico resulta en la formacin de cloruro de sodio, agua y dixido de carbono. Eleva rpidamente el pH intragstrico a v alores 7-8, esto explica el rpido alivio sintomtico. Su efecto es de corta duracin y puede resultar en una retencin de lquido y alcalosis sistmica y el sndrome lcali-leche. Por esta razones el bicarbonato de sodio es raramente utilizado hoy en la terapia anticida y si se utiliza como anticido se debe evitar el tratamiento crnico o prolongado. Carbonato de calcio Al igual que el bicarbonato de sodio, el carbonato de calcio es un anticido potente y de rpida accin. Aunque estas dos carac tersticas farmacolgicas deseables del carbonato de calcio pareceran que lo ubican como droga de eleccin, los efectos adversos y los relacionados al efecto rebote han limitado el uso de esta droga. El carbonato de c alcio reacciona con el cido gstrico formando cloruro de calcio, agua y dixido de carbono. La mayora del cloruro de calcio es reconvertido en carbonato de calcio insoluble en el intestino delgado. Aproximadamente el 10% del carbonato de calcio formado es rpidamente absorbido a la circulacin sistmica pudiendo producir una absorcin substancial de calcio y llevar a una hipercalcemia, hipercalciuria y depsitos de calcio en el rin. Adems de la relativa absorcin sistmica de calcio, una severa hipersecrecin cida "rebote" se asocia al uso de carbonato de calcio como anticido. Texter recientemente hizo una revisin sobre los efectos rebote del carbonato de calcio y claramente demostr y lleg a la conclusin que todos los anticidos, sustancias buffers, incluyendo los alimentos pueden incrementar

la acidez gstrica, o sea que no es nico de uno u otro anticido o del calcio. Adems present evidencias convincentes de que muchos de estos estudios controve rsiales comparan dosis no equivalentes en su capacidad neutralizante relativa. As, la interpretacin de los datos sobre el carbonato de calcio que inducen efecto rebote se limitan a una fase similar a los estudios que ensayan la eficacia de otros anticidos en cicatrizar las lceras. Estos datos sugieren que el carbonato de calcio puede ser un producto anticido, particularmente en aquellos pacientes que se beneficien con calcio sistmico adicional. Hidrxido de magnesio Muchas sales de magnesio, incluyendo xido, carbonato, hidrxido y trisilicato, poseen propiedades anticidas. Las sales de hidrxido, carbonato y xido son ms potentes que las sales de trisilicato en su capacidad neutralizadora de la acidez gstrica. En general su potencia anticida es mayor que las sales que contienen aluminio, pero menor que la del bicarbonato de sodio o carbonato de calcio. Los anticidos que contienen magnesio reaccionan con el cido formando cloruro de magnesio y agua. El magnesio tambin forma sales insolubles responsables de la diarrea asociada a los anticidos que contienen magnesio. Estas sales de magnesio producen catarsis osmticamente. El hidrxido de magnesio induce la secrecin de colecistokinina, con la consiguiente contraccin de la vescula biliar y relajacin del esfnter de Oddi (efecto colagogo), lo cual contribuye al efecto laxante de este agente. Adems parte del magnesio administrado es absorbido sistmicamente como cloruro de magnesio que generalmente es rpidamente eliminado del cuerpo por los riones en individuos con funcin renal normal.

Hidrxido de Aluminio Al igual que los anticidos que contienen magnesio muchas sales que contienen aluminio son tiles como anticidos, incluyendo hidrxido, carbonato, fosfato y aminoacetato. El hidrxido de aluminio es el ms potente y frecuentemente usado anticido con alum inio. El contacto con el cido gstrico lleva a la produccin de tricloruro de aluminio, agua y fosfato de aluminio insoluble. A diferencia de los anticidos con magnesio, el efecto adverso primario de las sales de aluminio es la constipacin. Por eso es comn en la prctica administrar sales anticidas que contengan

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magnesio y aluminio. El aluminio se enlaza al fos fato de la dieta, reduciendo la cantidad de fsforo que pueda absorberse con la dieta. Este efecto es frecuentemente utilizado en pacientes con insuficiencia renal aguda para reducir los niveles plasmticos de fsforo. Aunque la terapia crnica con sales que contienen aluminio puede llevar a la hipofosfatemia e hipercalcemia. Aunque estudios previos sugieren que el aluminio no se absorbe sistmicamente, varios trabajos han demostrado elevadas concentraciones de aluminio en suero y/o en hueso en pacientes que reciben terapia crnica. El aluminio se absorbe en el intestino delgado y pequeas cantidades son excretadas diari amente en la orina. En pacientes con funcin renal inmadura o comprometida, se puede acumular y producir seria neurotoxic idad. Fundamentos de la asociacin OHAl + OHMg: -Obtener un efecto rpido (hidrxido de magnesio) y ms persistente (hidroxido de alum inio) -Antagonismo funcional a nivel de la motilidad gstrica : el Al la disminuye, el Mg la aumenta. -Antagonismo funcional a nivel intestinal: El Mg es laxante, el Al es constipante. Efectos adversos de los anticidos: Las complicaciones gastrointestinales n i cluyendo diarrea y constipacin son los efectos adversos ms comunes asociados a la terapia con anticidos. Las sales de magnesio se asocian ms frecuentemente a diarrea de tipo osmtica dosis-dependiente, mientras que las sales de aluminio y calcio son ms frecuentemente asociadas a constipacin. Algunos autores han cuestionado esta as ociacin con la administracin de carbonato de calcio, sugiriendo que la constipacin puede ser el resultado de la lcera ms que de la administracin de calcio. Aunque se hicieron intentos para reducir la incidencia de estos efectos sobre el tracto gastrointestinal combinando magnesio y aluminio en los anticidos, puede ocurrir diarrea con altas dosis de anticidos con esta combinacin. Con la excepcin del fosfato de aluminio, todos los anticidos que contienen aluminio forman sales insolubles con fosfato, presentes en el tracto gas trointestinal . Esta reaccin reduce la absorcin sistmica de fosfato y si la droga es tomada por perodos prolongados puede llevar a una hipofosfatemia, requiriendo

fosfato suplementario. El enlace del fosfato de la dieta por anticidos que contienen aluminio, es usado frecuentemente en el tratamiento de hiperfosfatemia en pacientes con insuficiencia renal. Los efectos adversos asociados con la absorcin sistmica de cationes de anticidos han sido recientemente analizados. Tanto el calcio como magnesio y aluminio pueden absorberse luego de su administracin. Efectos adversos clnicamente importantes as ociados con la absorcin de anticidos se observan ms frecuentemente en pacientes que reciben tratamientos prolongados y altas dosis o con rin inmaduro o funcin renal comprometida . -Todos los anticidos se absorben- hay quienes los dividen (eqivocadamente) en absorbibles y no absorbibles. El bicarbonato de sodio se absorbe con facilidad y pasa a integrar el pool de bicarbonato del organismo, puede producir alcalosis metablica transitoria y asintomtica, con alcalinizacin de la orina, por va oral estos efectos tienen poca trascendencia. Cuando se necesita alcalinizar la orina y/o corregir la acidosis metablica se usa el bicarbonato por va i.v. La absorcin de OHMg y OHAl es lenta y por va oral su biodisponibilidad es baja, en individuos con funcin renal normal. En ins uficiencia renal crnica (con o sin dilisis) se puede acumular suficiente Mg o Al como para producir intoxicacin. Se han observado interacciones entre drogas con el uso de anticidos. Sobre todo a nivel de la absorcin gastrointestinal de otras drogas. El grado en el cual el anticido puede interferir con la absorcin de otra droga depende del anticido usado, la dosis, el tiem po de administracin y la duracin del tratamiento. Los anticidos pueden influir sobre la absorcin de otras drogas al modificar el pH gstrico, lo cual puede modificar el grado de disolucin del otro compuesto. Los anticidos pueden formar compuestos con otras drogas (por ejemplo tetraciclinas). Aunque numerosas drogas han demostrado interactuar con los anticidos, esta interaccin farmacolgica es generalmente de poca significacin clnica y puede evitarse si se administra el anticido separado 1-2 horas de la otra medicacin oral.

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Intoxicacin aguda: se puede producir por ingesta de dosis muy altas de anticidos y consiste en alcalosis metablica sintomtica. El sndrome alcalino -lacteo se observaba cuando se usaba leche + grandes dosis de bicarbonato de sodio o calcio, ya no se utiliza este tratamiento. La hipermagnesemia aguda puede aparecer en pacientes con insuficiencia renal que utilizan el magnesio como laxante, con hiperreflexia, debilidad muscular e incluso parlsis de los msculos respiratorios. Intoxicacin crnica: se observa en pacientes con IR, porque el Mg y Al que se absorben no se puede eliminar. La acumulacin de Mg produce hipermagnesemia (sntomas descri ptos); la acumulacin de aluminio puede producir demencia alumnica y/o osteopata alumnica. Se trata con deferoxamina y hemodialisis, para permitir la eliminacin del quelato de aluminio ms deferoxamina. Por ltimo, la incidencia y gravedad de los efectos adversos con anticidos es reducida, ello explicara su libre dispensacin. Preparados: Hidrxido de aluminio (Pepsamar, comp. 233 mg) (Aldrox, susp. 64 mg/ml) Hidrxido de Mg (Leche de Magnesia Philips, susp. de 67-83 mg/ml) OHAl + OHMg (Aludrox) (Comp., Gel) Mylanta mousse (espuma) Bicarbonato de sodio (no se comercializa como monodroga, se consigue en farmacias a granel, como polvo que se utiliza generalmente para automedicacin)

do bronquios e intestino, mientras que la estimulacin del receptor H 2 por la histamina es un potente estimulo para la secrecin cida gstrica por la clula parietal. Los efectos de la histamina (por ej. sobre el tono vascular) son mediados por ambos receptores H1 y H2 . Los antihistamnicos clsicos utilizados en preparados para la tos, resfrios, alergia (ej. pirilamina, clorfeniramina) y el tratamiento de reacciones alrgicas agudas (ej. difenhidramina) inhiben competitivamente los efectos de la histamina sobre los receptores H1. Estas drogas no influyen sobre la secrecin gstrica que resulta de la estimulacin de receptores H2 . Numerosos antagonistas del receptor H 2 de la histamina son aceptados para utilizacin clnica (Cimetidina, ranitidina, famotidina, nizatidina). Estas drogas son antagonistas competitivos reversibles del receptor H2 de la his tamina. Sus efectos primarios y la base para su utilizacin clnica son la reduccin de la secrecin cida gstrica mediada por histamina en la clula parietal. Los bloqueantes H2 de la histamina compiten solamente por el receptor H 2 y no tienen efectos sobre otros receptores, incluyendo los receptores H1 de la histamina, muscarnicos, nicotnicos o o adrenrgicos. Aunque estas drogas poseen una alta especificidad por el receptor H 2 de la histamina, estos agentes tambin inhiben la secrecin de la clula parietal estimulada por agentes colinrgicos, gastrina, alimentos o estimulacin vagal. Estos efectos fisiolgicos extra histamina receptor de los bloqueantes H 2 son probablemente el resultado de la importante n i terdependencia que existe entre los efectos de la va neuroendocrina (acetilcolina), endocrina (gastrina) y paracrina (histamina) sobre la secrecin cida de la clula parietal. Los bloqueantes H2 no afectan la motilidad gstrica, tiempo de vaciamiento gstrico, tono del esfnter esofgico o funcin exocrina pancretica. La capacidad clnica de los bloqueantes H 2 de la histamina, marc una nueva era en la farmacoterapia de los trastornos de la secrecin cida. Estas drogas son una buena alternativa teraputica a los anticidos y anticolinrgicos. Numerosos estudios clnicos y de laboratorio, evaluaciones comparativas controladas, evaluaciones abiertas no controladas y observaciones clnicas han sido reporteadas describiendo los efectos de estas drogas en el

MEDICACIN ANTISECRETORIA Antagonistas del Receptor H 2 de la Histamina La histamina es un potente estimulador de la secrecin cida gstrica por la clula parietal. El enlace de la histamina a otros receptores especficos incluyendo el de acetilcolina y gastrina, activa segundos mensajeros que estimulan proteinkinasas dependientes de AMPc, estas proteinkinasa activan la bomba de hidrogeniones es decir la ATPasa H -K dependiente, que intercambia hidrgeno por potasio a travs de la superficie apical . La histamina posee muy importantes y variadas acciones farmacolgicas que son mediadas por el receptor H1 y el receptor H2 . La estimulacin del receptor H1 produce la contraccin de muchos msculos lisos, incluyen-

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tratamiento de la lcera gstrica y duodenal y sndrome de Zollinger-Ellison, as como en la profilaxis de la lcera de stress. Por eso no es sorprendente que la cimetidina y ranitidina sean drogas muy ampliamente utilizadas en el mundo. La efectividad de los antagonistas H en 2 promover la cicatrizacin de lceras duodenales va desde un 75-90% durante un perodo de 4-6 semanas de tratamiento contra 30-40% del placebo en el mismo perodo. Estos promedios son similares a los obtenidos con altas dosis de anticidos y no difieren para los distintos bloqueantes H2 en dosis equipotentes. Cimetidina La cimetidina ha sido el primer bloqueante H2 til para utilizacin clnica. En 1977 la Food and Drug Administration (FDA) de los EEUU aprob el uso de cimetidina para el tratamiento de la lcera duodenal, sndrome de Zollinger-Ellison, y otros estados hipers ecretorios gstricos, numerosas publicaciones describen la qumica, farmacologa, eficacia, y seguridad de estas drogas en humanos. La cimetidina es rpidamente absorbida con una concentracin srica pico a los 45-90 minutos despus de la administracin oral. La absorcin oral aparece lineal sobre una dosis promedio de 200-800 mg. La biodisponibilidad de la droga es del 60%, la cual no parece estar influenciada por la co-administracin de alimentos. Los alimentos pueden retardar el tiempo del pico de la concentracin mxima. La administracin conjunta con anticidos puede interferir con la absorcin de cimetidina, mientras que la administracin conjunta con sucralfato no interfiere. La absorcin por va intramuscular es rpida y completa (90-100%), con una concentracin plasmtica mxima a los 15 minutos de la administracin. El 20% aproximadamente de cimetidina se enlaza a protenas plasmticas. La cimetidina cruza la placenta y puede haber concentraciones subfarmacolgicas en la leche materna. En adultos el 60-75% de una dosis de cimetidina es excretada sin cambios en la orina, con 25-40% de metabolismo heptico y menos de un 2% de secrecin biliar. Han sido identificados 3 metabolitos. El sulfxido es el metabolito ms importante (10-15% de la dosis), mientras que el metabolito hidroximetil

se forma menos que un 5% de la dosis. Un metabolito guanilurea que puede formarse no enzimticamente y puede representar una degradacin in vitro del producto se forma menos de un 2% de la dosis. Un estudio simple que evala la biodis ponibilidad de la cimetidina en 5 pacientes con fibrosis qustica de 9,7 a 15,2 aos de edad revelan una formacin similar de metabolitos que los descriptos para los adultos. Numerosas y variadas reacciones adversas han sido asociadas al uso de cimetidina, aproximadamente un 4,5% de los pacientes que reciben la droga, de los cuales 2,1% padecen trastornos gastrointestinales y 1,3% sobre SNC. Las reacciones adversas sobre SNC incluyen confusin mental, desorientacin, agitacin, alucinaciones y convulsiones. Estas reacciones sobre SNC aunque inicialmente inesperadas, ya que en estudios animales se vio que la cimet idina cruza pobremente la barrera hematoenceflica, son ms comnmente observadas en geriatra o en pacientes muy jvenes, o que reciben dosis muy altas o con trastornos renales o hepticos o ambos. Schentag y col. describieron incrementada relacin de concentracin de cimetidi na en lquido cefalorraqudeo/plasma en adultos con disfuncin heptica y renal combinada y quienes experimentaron toxicidad del SNC. El mecanismo de esta reaccin adversa es desconocido aunque podra deberse a un bloqueo de los receptores de histamina en cerebro o posiblemente otros mediadores neuroendcrinos. Los efectos endocrinos adversos relacionados con la cimetidina incluyen ginecomastia, galactorrea, impotencia y posibili dad de disminucin de la espermatognesis. La causa exacta de estos efectos endocrinos adversos pueden ser el resultado de una accin antiandrgena de la droga. El agrandamiento mamario asociado a cimetidina puede ser unilateral, asociado a tensin local y es r eversible al suspender la droga. Por ltimo, la cimetidina se asoci a un a umento de la concentracin srica de prolactina, ms frecuentemente cuando la droga se administra por va intravenosa que por va oral, desconocindose estas diferencias de eleva ciones sricas de prolactina de acuerdo a la va de admini stracin. Adems la cimetidina es un potente inhibidor del sistema enzimtico microsomal heptico Inhibe el citocromo P450). La administracin conjunta de cimetidina inhibe el metabolismo de ms de 25 drogas, prolongando de este modo su permanencia en el organismo. Ej:

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Benzodiacepinas ImipraminaLidocaina Meperidina Procainamida Propranolol Teofilina Triamtirene Nifedipina Fenobarbital Fenitona

Tambin se ha descripto una disminucin del flujo sanguneo heptico para los bloqueantes H2, lo cual enlentecera la eliminacin heptica de drogas flujo dependiente. En pediatra y geriatra una de las ms importantes interacciones entre drogas involucra a la cimetidina interfiriendo competitivamente con el metabolismo de teofilina. La administracin conjunta de cimetidina-teofilina puede producir la prolongacin de la vida media de la teofilina y del clearance produciendo acumulacin de la teofilina, lo cual se asocia con un incremento de la incidencia de reacciones adversas y la aparicin de convulsiones. Dossing y col. hallaron que la inhibicin del sistema enzimtico microsomal heptico por la cimetidina ocurre dentro de las 24 hs. de iniciada la administracin y persiste 2 das despus de la ltima dosis. La cimetidina, ms que otros antagonistas H2 , es capaz de reducir el flujo sanguneo heptico, comprometiendo el metabolismo de drogas de alto grado de extraccin heptica. Ranitidina A diferencia de la cimetidina la ranitidina contiene una molcula amino metil furano en lugar de un anillo imidazol. Esta desvi acin de la estructura del anillo imidazol permite una droga con gran potencia y larga duracin de accin. Adems la efectividad farmacolgica de la ranitidina demostr que no era necesaria la estructura imidazlica para el reconocimiento y enlace al receptor H2 de la histamina, y que la prdida de este tipo de anillo ms bien disminuye el tipo y la incidencia de reacciones adversas. La biodisponibilidad de la ranitidina puede ser variable entre 39 y 86 % con un promedio de 50%. Las concentraciones sricas de ranitidina son lineales con un rango de 50-400 mg de dosis. Un segundo pico de concentracin srica fue hallado por algunos investigadores. Este carcter bifsico de la curva de concentracin srica ha sido descripto para la cimetidina. Este llamado doble pico de concentra-

cin es anulado cuando la droga se administra con alimento. La absorcin oral de ranitidina puede estar disminuida si se administra conjuntamente con anticidos y existen datos conflictivos con respecto a la interaccin con sucralfato. Si el sucralfato interfiere con la absorcin el efecto es de significancia clnica limitada. La adm inistracin de propantelina con ranitidina retarda la mxima concentracin de ranitidina y el tiempo de mxima concentracin por una probable disminucin en el vaciamiento gstrico. Estos efectos son de poca significacin clnica. La absorcin de la ranitidina despus de la inyeccin intramuscular es virtualmente completa (90-100%). La unin a protenas plasmticas es del 15%, en forma similar a cimetidina la ranitidina se excreta por la leche materna en concentraciones subfarmacolgicas. Gran parte de una dosis (70%) es eliminada sin cambios por la orina. El principal metabolito presente en la orina es el N-xido, que constituye aproximadamente el 4% de la dosis. Otros metabolitos incluyen el S-xido y dimetil ranitidina, aproximadamente 1% de cada uno con respecto a la dosis administrada. El resto de la droga es eliminado por heces con posibilidad de recirculacin enteroheptica. No se hallaron significativas diferencias en la biodisponibilidad de ranitidina entre chicos e infantes o en pacientes geratricos y el adulto. Estos datos farmacolgicos soportan las r ecomendaciones para la dosis corriente inicial por va oral de 2-4 mg/kg/da dividida en 2 o 3 tomas diarias y de 1-2 mg/kg/da dividida en 3 o 4 dosis diarias cuando se utiliza la va intravenosa. El tipo y la incidencia de efectos adversos asociados a ranitidina parecen ser mucho menos que los hallados con cimetidina. A diferencia de la cimetidina la ranitidina no se as ocia a efectos sobre metabolismo heptico de otras drogas, sistema endocrino o sistema nervioso central. Como fue descripto previamente el mecanismo primario por el cual interfiere la cimetidina con el metabolismo de otras drogas es por su enlace al citocromo P450 en el retculo endoplsmico del hepatocito. La cimetidina se enlaza al citocromo P450 produciendo un complejo citocromo-sustrato estable. El enlace de cimetidina al citocromo P450 impide el enlace de otras drogas no teniendo acceso a las enzimas metabolizadoras, reduciendo de este modo su porcentaje de metabolismo. Por el contrario la ranitidina posee menos

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afinidad por el citocromo P450 y se enlaza adems en forma lbil al complejo. La terapia con ranitidina no parece estar relacionada con reacciones adversas con el sistema endocrino. La droga no modifica las concentraciones basales de testosterona ni causa incremento en la secrecin de prolactina. La droga carece de las propiedades antiandrgenas que posee la cimetidina. Jensen y col. describieron impotencia y ginecomastia en 9 pacientes varones tratados con cimetidina en altas dosis en sndrome de ZollingerEllison. Los 9 pacientes fueron conmutados con dosis equipotentes de ranitidina y se control su sintomatologa, supresin de la s ecrecin gstrica, y completa resolucin de la impotencia y ginecomastia. Esta falta de reacciones adversas sobre el sistema endocrino en relacin a la cimetidina soporta fuertemente el uso de ranitidina en nios y en pacientes geritricos.

riencia avala la eficacia del uso crnico de antagonistas H2 en el tratamiento de lcera gstrica o duodenal en dosis altas, nicas, al acostarse (300 mg de ranitidina). Tolerancia de los antagonistas H2 La tolerancia para los efectos farmacodinmicos de los antagonistas de los receptores H2 , ha sido puesta en evidencia a mediados de la dcada del 70, despus del inicio de su difusin comercial. Aunque no ha sido estudiada con profundidad se ha descripto una disminucin de los efectos de estas drogas en el incremento de la secrecin gstrica producida por pentagastrina o por la estim ulacin por alimento, as como tambin una disminucin en la produccin basal de cido despus de una administracin aguda o crnica. La tolerancia a los antagonistas de los receptores H2 no parece ser especfica de algn antagonista o tampoco relacionada con la va de administracin ni el nmero de dosis administrada por da. La tolerancia tampoco se asocia con ningn cambio en el perfil farmacocintico de la droga. el desarrollo de la tolerancia parece que ocurre agudamente durante la primer semana de tratamiento y persiste posteriormente. El mecanismo de esta tolerancia no es conocido, podra ser la consecuencia de una regul acin en ascenso de los receptores a consecuencia de la hipergastrinemia que ocurre con el uso de estos agentes. La significacin clnica de esta tolerancia para pacientes con lceras gstricas o duodenales tratados crnicamente es muy importante, el resul tado del tratamiento de esta lceras es significativamente mejor luego de 6 a 8 semanas de tratamiento con los antagonistas de los receptores H2 que con placebo a pesar de que en casi todos los casos hay desarrollo de tolerancia. Los efectos de la tolerancia aguda y el uso profilctico de los antagonistas de los receptores H2 sobre el desarrollo de las lceras producidas por el stress an no fueron claramente determinados. Debido a la tremenda variacin farmacocintica de los antagonistas H2 de la histamina y a las variaciones farmacodinmicos en pacientes en estado crtico, muchos investigadores sugirieron la infusin venosa continua para este tipo de pacientes. La verdadera necesidad de este mtodo de administracin todava no ha sido determinada. La infusin intravenosa continua de antagonistas H2 puede proveer un beneficio lgico cuando se coad-

Famotidina La famotidina es un antagonista de los receptores H 2 de la histamina que contiene un anillo tiazol. La droga es aproximadamente 10-15 veces ms potente que la ranitidina y 40-60 veces ms potente que la cimetidina para inhibir la secrecin gstrica. La eficacia y perfil de seguridad parece ser similar al de la ranitidina. De todos modos es un agente de reciente liberacin a la medicina clnica, por lo tanto hay muy pocos reportes que evalen la famotidina. La biodisponibilidad de la famotidina por va oral es de 37-45% de la dosis adminis trada . Al igual que la ranitidina la biodisponibilidad de la famotidina puede estar suavemente incrementada cuando se administra con alimentos y suavemente disminuida cuando se administra con anticidos. Tam bin fue descripto un segundo pico de concentracin plasmtica cuando se administra por va oral y parenteral. Al igual que la cimetidina y la ranitidina, la significacin clnica de este hallazgo es desconocida. Aproximadamente el 15-20% de famotidina se une a protenas plasmticas. Estudios en roedores lactantes sugieren que la famotidina es excretada por la leche materna. Un 60-75% de famotidina se excreta por orina sin cambios. La ventaja primaria de famotidina con respecto a ranitidina es la incrementada potencia y suavemente larga vida media de eliminacin, que permite mayor intervalo entre las dosis (ej.cada 8-12 hs) para famotidina contra 6-12 hs. la ranitidina. Por otro lado suficiente expe-

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ministran con soluciones de nutricin parenteral en pacientes en terapia intensiva. Aunque parecera que los regmenes de administracin en bolo o infusin intravenosa continua son equivalentes en eficacia teraputica cuando el rgimen mantiene cons tante el control del pH del fluido gstrico entre 3,0-4,0. Indicaciones, dosis, preparados de bloqueantes H2: -lcera duodenal: en general la lcera cura en 4-6 semanas, a veces es necesario prolongar el tratamiento 8 semanas. El 90% aproximadamente presenta curacin (de los cuales un 50% puede hacer recada) -lcera gstrica: 50-70% de los pacientes presentan curacin despus de 8 semanas de tratamiento. -Sndrome de Zollinger-Ellison: Para ser efectivos en esta afecin, promovida por un tumor pancretico secretante de gastrina, se deben usar dosis altas de bloqueadores H2. -Otras indicaciones: Esofagitis por reflujo, mastocitosis sistmica, lceras por stress, preanestesia en algunas emergencia para evitar la aspiracin de jugo gstrico. Para el tratamiento de lcera duodenal: Cimetidina: 800 mg va oral antes de acostarse, o 400 mg2 veces al da. Para prevenir recurrencias 400 mg al acostarse. Ranitidina: 150 mg/ 2 veces/da o 300 mg al acostarse. Famotidina: 20 mg/2veces/da o 40 mg al acostarse Cimetidina: Tagamet, Rupecim, Cimetidina Medipharma, Ulcerfem. (Comp. 200 y 400 mg; amp. 200 mg) Ranitidina: Raticina, Taural, Acidex, Fendibina, Gastrial, Gastrosedol, Insufln, Rolap, Luvier, Sustac, Teogrand, Vizerul, (Comp. 150-300mg; comp. efervescentes 150 mg; jarabe 15 mg/ml; amp. 25 mg) Famotidina: Pepcidine, (Comp.40 mg) Ulcelac, Ulfinol

INHIBIDORES DE LA BOMBA DE PROTONES Omeprazol El Omeprazol es el primer agente representativo de una nueva clase de potentes agentes antisecretorios gstricos. La droga es un benzimidazol sustituido, que suprime la secrecin cida gstrica por inhibicin competitiva de la ATPasa hidrgeno-potasio, presente en la superficie de la clula parietal. Basado en este nuevo mecanismo de a ccin, esta clase de antisecretagogos son llamados inhibidores de la bomba de protones. El omeprazol se administra por va oral en cpsulas de gelatina con grnulos con cubierta entrica para proteger a la droga de la degradacin por el medio cido del estmago. La biodisponibilidad del omeprazol es variable entre un 30-40% al iniciar la terapia y va incrementando a un 60-65% despus del tratamiento crnico con una dosis diaria. Este incremento de la biodisponibilidad del omeprazol en la terapia crnica puede d eberse a una reduccin en la cantidad de droga que es destruida por el cido gstrico ya que la droga por s misma suprime la secrecin cida. Una disminucin del metabolismo del primer paso por saturacin de las enzimas responsables tambin puede contribuir a la mayor biodis ponibilidad. Los alimentos pueden disminuir el grado de absorcin pero no disminuyen la cantidad total de droga absorbida, tampoco es afectada la absorcin por anticidos. Aproximadamente un 95% de la droga se une a albmina. El omeprazol es ampliamente metabolizado por el sistema enzimtico heptico del citocromo P450. Tres metabolitos han sido identificados, ninguno de los mismos parece ser farmacolgicamente activo para suprimir la secrecin cida. La concentracin plasmtica de hidroxiomeprazole, un derivado sulfo nado representa 15-20% de la concentracin plasmtica de omeprazol. En voluntarios sanos menos de 0,1% de la dosis es excretado en orina sin cambios. El remanente de la droga excretada aproximadamente 19 %) se elimina por las heces. La vida media del omeprazol va desde 0,5 a 1,5 hs en individuos con funcin heptica normal. Estudios preliminares sugieren que unos pocos individuos (menos de 5%) podran ser metabolizadores lentos de om eprazol.

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Aunque la vida media del omeprazol es relativamente corta, sus efectos antisecretorios sobre la clula parietal en adultos persisten por ms de 24 horas, como resultado de ello la droga se administra una sola vez al da. Este efecto antisecretorio persistente parece deberse a la acumulacin de la droga en la clula parietal. Se observ un plateau a los 4 das de la terapia, en la cantidad de cido gstrico suprimido por omeprazol, administrado una vez por da. Estudios de farmacologa clnica en adultos revelan una reduccin de aproximadamente el 80% en la secrecin cida basal en el pico de liberacin cida y en la secrecin cida de 24 horas por el efecto de dosis diarias repetidas de 20 mg de omeprazol. La molcula benzimidazol del omeprazol, predispone a numerosas interacciones con otras drogas por interferencia con el metabolismo oxidativo a nivel del sistema enz imtico heptico del citocromo P450. La interferencia con la actividad de estas enzimas con el omeprazol es dosis dependiente y se ha demostrado que interfiere con el clearance de diazepam, warfarina y fenitona, mientras que no se ha demostrado efectos con la adminis tracin conjunta de omeprazol y propranolol o teofilina. Daz y colaboradores recientemente demostraron que el omeprazol es un inductor arilhidrocarbonado-like del citocromo P450 en humanos, por ejemplo el citocromo P450 1A1 y P450 1A2. Aunque ninguna droga hasta la fecha ha demostrado ser metabolizada por estos subtipos de citocromos P450 1A1 Y 1A2, sin embargo ha sido demostrado que son los mayores res ponsables de la conversin de fenacetina a acetaminofeno, tam bin se vio que son los responsables de las alteraciones de molculas procarcingenas, incluyendo hidrocarburos policclicos y am inas y amidas aromticas, que reactivan m etabolitos responsables de la mutagnesis y carcinognesis qumica. La relevancia clnica de es tos hallazgos y su relacin (si la hay) entre el uso de omeprazol y la aparicin de tumores carcinoides gstricos an es desconocida. Aunque los datos preliminares sugieren que cuando la droga se administra en dosis clni cas de rutina (< 40 mg/da en adultos) prcticamente no se afecta el metabolismo heptico de otras drogas. La significancia clnica de esta y otras potenciales interacciones todava no han sido determinadas. El omeprazol ha demostrado ser igual y posiblemente superior a los bloqueadores H2 de

la histamina en el tratamiento de la lcera gstrica, lcera duodenal, lceras duodenales resistentes a los bloqueantes H2 y en el manejo de pacientes con sndrome de ZollingerEllison. Una complicacin posible con el us o de omeprazol, podra ser el desarrollo de carcinoide gstrico. En estudios preclnicos se hall un 23-40% de carcinoides gstricos en ratas, predominantemente hembras, quienes recibieron 18-175 veces ms dosis de omeprazol planeadas para humanos. Los tumores carcinoides no se hallaron en perro y ratn, en estudios de toxicidad. La causa de estos tumores en ratas es desconocida, pero puede ser debida a la induccin de hipergastrinemia, lo cual puede ejercer efectos atrficos sobre las clulas enterocromafines -like de la mucosa fndica gs trica, induciendo a la formacin de carcinoides. En humanos no se han descripto hasta la fecha tumores carcinoides, la verdadera naturaleza de este efecto potencial carcinognico permanece especulativa. Se necesitan realizar estudios controlados a largo plazo para determinar el potencial carcinognico del omeprazol as como de la influencia de la droga sobre el metabolismo de potenciales xenobiticos carcinognicos. Efectos adversos: Nuseas, diarrea, clicos, cefaleas, vrtigo, somnolencia. Raramente leucopenia, elevacin de enzimas hepticas y rash cutneo. El centro de farmacovigilancia de la OMS reporteo varios casos de ginec omastia e impotencia (en distintos pases) relacionados al uso de omeprazol. Dosis: 20-40 mg/da (mximo 8 semanas, porque se vio en ratas que el uso prolongado puede desarrollar tumores carcinoides e hiperplasia de clulas oxnticas); en Zollinger Ellison se han llegado a utilizar hasta 120 mg/da repartidos en 2-3 tomas. Omeprazol (Gastec, Gastrotem, Losec, Omeprasec, Pepticus, Procelac, Ulcozol, caps 20 mg, amp. 40mg) Se encuentra en el mercado un anlogo del omeprazol llamado lansoprazol (Ogasto), tambin se usa en la lcera pptica y reflujo gastroesofgico, se administra por va oral, una vez por da (30 mg). Se hallan en investigacin clnica nuevos frmacos que son inhibidores reversibles de la bomba de protones (ATPasa H+K+), son se-

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lectivos para esta enzima, no requieren cambios de pH ni protonarse para unirse a la misma, su biodisponibilidad no se altera por la secrecin clorhdrica, la inhibicin depende de la farmacocintica, esto permitira un mejor manejo de dosis en pacientes que no requieren inhiicin tan potente de la secrecin como la producida por el om eprazol. Se hallan bajo investigacin clnica: SKF 97067 y SKF 97574. BLOQUEANTES MUSCARNICOS Los bloqueantes M muscarnicos no selectivos (tipo atropina) prcticamente han cado en desuso para el tratamiento de gastritis, lcera GD y hemorragias digestivas altas, a partir de la aparicin de los bloqueantes H2. Tienen menor eficacia y las dosis necesarias para inhibir la secrecin cida son altas y se acompaan de efectos adversos. Pirenzepina Es un bloqueante M1 muscarnico selectivo aunque su eficacia teraputica es menor que los bloqueantes H2, solo ha demostrado efe ctividad semejante a estos agentes en la prevencin de las recadas. Debido a los efectos anticolinrgicos (sequedad de boca, taquicardia, trastornos visuales) estn contraindicados en glaucoma de ngulo estrecho, hipertrofia de prstata sintomtica, etc. Pirenzepina (Tabe) Dosis: 50 mg va oral, 2-3 veces/da (comp. 25-50 mg)

dora de cido, aunque liberar a aluminio en la vecindad de la zona lesionada, como si fuera un anticido local. Adems de ser adherente a las superficies de la mucosa, alguna info rmacin ha sugerido que el sucralfato localmente estimula la formacin de prostaglandinas por la mucosa gstrica, ejerciendo un efecto citoprotector. La unin del sucralfato con la mucosa gstrica dura 6 horas y despus de 24 horas de una sola dosis no quedan restos en la mucosa gastroduodenal. Los alimentos favorecen su desaparicin en la mucosa normal, sobre la zona lesionada no modifican las interacciones sucralfato-protenas. La administracin conjunta con anticidos disminuye su efectividad por elevar el pH intragstrico, si los sntomas lo exigen se deben administrar 1 -2 hs. antes o despus del sucralfato. El sucralfato debido a su efecto local y su pobre absorcin sistmica con efectos adversos poco frecuentes y de escasa importancia y remiten rpido sin necesidad de suspender el tratamiento. El ms frecuente es la constipacin, y en menor medida sntomas inespecficos como sequedad bucal, nauseas, cefalea, dispepsia, mareo, etc. El rol del sucralfato en el tratamiento de la lcera GD y en la proteccin de la nucosa contra agresin aguda (por ej. AINEs) todava no est establecido. En la proteccin contra lesiones por AINEs pareec ser efectivo en tratamientos cortos, se relacionar[ia en parte por sus efectos liberadores de Pgs. El sucralfato es capaz de ligar el factor de crecimiento epidermal y el factor bsico de crecimiento fibroblstico, aumentando su concentracin en la zona lesionada, pudiendo estar relacionado este efecto con la capacidad de estimulacin de proliferacin y migracin celular observados con sucralfato. Sucralfato (Antepsin) Comp. 1 g; solucin 0,2 g/ml. Dosis: 1 g antes de cada comida y antes de dormir (si se administra despus de las comidas su eficacia es menor) Derivados prostaglandnicos La mucosa gstrica sintetiza PGI2 y PGE2. Estas PGs endgenas actan como citoprotectoras aumentan la secrecin de mucus, bicarbonato y el flujo sanguneo local, evitando la retrodifusin de hidrogeniones. La inhibicin

PROTECTORES DE LA MUCOSA GSTRICA Sucralfato El sucralfato es una sal bsica de aluminio de sucrosa sulfatada, formada por sacarosa sulfatada e hidrxido de aluminio. Por va oral tiene efecto formador de barrera. A un pH de 3-4 el sucralfato se polimeriza produciendo un gel muy pegajoso, viscoso de color amarillo blanquecino que se une selectivamente a las protenas del crter ulceroso (albmina, fibringeno, etc). Esta sustancia tambin puede actuar como una barrera fsica protectora contra el cido gstrico, pepsina, y cidos biliares en superficies de mucosa daada o inflamada (teora de la curita). En los hum anos este gel pastoso permanece adherente al epitelio ulcerado durante ms de 6 horas y parecera ser ms adherente a las lceras duodenales que a las gstricas. El sucralfato prcticamente no posee capacidad neutraliz a-

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de la sntesis de PGs por AINEs disminuye la citoproteccin y favorece el dao de la muc osa gstrica, este efecto ulcerognico representa la ms comn e importante de las reacciones adversas a estos agentes. Las PGE1 y E2 inhiben la secrecin cida gstrica producida por diferentes estmulos (gastrina, histamina). El TXA2 por el contrario es proulcerognico. Los receptores de prostanoides de la mucosa gstrica son del subtipo EP3 (ligan PgE, PF2alfa, PgI2 en este orden de potencia) este receptor est acoplado a una protena G inhibitoria, que inhibe a la adenilciclasa y estimula a la fosfolipasa C. El misoprostol (anlogo de PGE1) y el enprostil (anlogo de PGE2) tienen vida media ms prolongada que las PGE2. El misoprostol es un derivado de PGE, que administrado a dosis farmacolgicas inhibe la secrecin cida, regula el flujo sanguneo local y tiene actividad citoprotectora sobre la mucosa gstrica, estimulando la secrecin de bicarbonato y moco y protegiendo de los efe ctos nocivos de los AINEs. Este derivado sinttico de PGE puede cicatrizar las lceras ppticas duodenales con sim ilar eficacia que los antagonistas H2 de la histamina, aunque no tiene la misma potencia sobre la lcera gstrica o el reflujo gastroesofgico, no mejora el dolor y puede producir diarrea y molestias GI difusas. Debido a sus acciones abortifacientes, estn contraindic ados en mujeres gestantes. En pases como Francia e Inglaterra se usa el misoprostol combinado con un antiprogestgeno (el mifepristone) para producir el aborto. Como profilcticos de las lesiones por AINEs, los agonistas de PGs parecen ser superiores a los bloqueantes H2, aunque en los estudios hechos fueron excludos los pacientes con lceras que son los que poseen mayor riesgo de toxicidad gstrica por AINEs, adems los estudios se hicieron por 3 meses. Varios trabajos de investigacin han demostrado que la mucosa gstrica se adapta a la injuria por AINEs y las lesiones disminuyen a medida que se continua el tratamiento. No existen evidencias que la asociacin fija de AINEs + misoprostol tenga alguna ventaja sobre el uso separado de cada droga. Las principales reacciones adversas son diarreas y clicos abdominales, pueden estimu-

lar la motilidad uterina, no deben administrarse a embarazadas (contraindicacin absoluta) Misoprostol (Citotec) 200 ug/ 4 veces /da.

Compuestos de Bismuto Los compuestos de Bi son coloides que aumentan la secrecin de mucus, inhiben la actividad de pepsina y podran interactuar con macromolculas del crter formando una barrera protectora. El bismuto por un mecanismo desconocido contribuye a la curacin de la lcera. Se enlaza a la base de la lcera inhibiendo la actividad de pepsina y llevando a una sntesis local de prostaglandinas. Su efecto antimicrobiano contra el Helycobacter pylori no produce una erradicacin predecible de este microorganismo para explicar su accin benfica en la lcera. La teraputica con dicitrato de bismuto tripotsico combinada con antagonistas H2 de las histamina tiene muy pocas recadas de lceras despus de un ao de seguimiento. Podra deberse a su efecto bactericida contra H.pylori o su absorcin sistmica y sostenida liberacin de bismuto de depsitos corporales. La aparicin de evidencias de que el H. pylori podra jugar un papel etiolgico o fisiopatolgico en las gastritis y lceras no debidas a AINEs, revitaliz el uso del Bi ya que es un agente bactericida y posee ventajas sobre otros antibiticos sobre el H. pyloris (amox icilina, penicilina G, eritromicina, metronidazol) por no tener efectos sistmicos y no alterar la flora normal. Su uso en patologa gstrica an puede considerarse experimental se deben esperar mejores evaluaciones clnicas para poder tener conclusiones sobre su eficacia teraputica.

Farmacologa clnica del tratamiento de la lcera El tratamiento de la lcera pptica generalmente es guiado por factores del husped, la localizacin de la misma y las complicaciones (perforacin, sangrado o dolor intratable) varios regmenes simples, seguros y efectivos estn disponibles para la teraputica. Las lceras duodenales pueden curar con agentes que disminuyan la produccin nocturna de cido sin afectar la produccin del mismo durante el da. Un rgi men sera cimetidina 800 mg, una sola toma a la noche, este

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rgimen ha demostrado que cura la lcera en un 80% de pacientes despus de 4 semanas de tratamiento y en un 95% despus de 8 semanas. Resultados similares se obtienen con 300 mg de ranitidina o 40 mg de famotidina a la noche. La persistencia de dolor continuo u otra complicacin podra requerir cambiar el rgimen a una supresin cida ms profunda, como por ejemplo omeprazol 20-40 mg /da o cambiar a otra droga con un mec anismo de accin diferente como el sucralfato 2 gr 2 veces al da.(Mc Farland et al, 1990). La curacin de la lcera gstrica por diferentes drogas y regmenes se relaciona ms con la duracin total del tratamiento que con la capacidad de suprimir cido en 24 hs. Para conseguir una tasa de curacin del 90% o ms obtenida en 8 semanas de terapia antisecretoria en pacientes con lcera duodenal, los pacientes con lcera gstrica deberan ser tratados por 10-12 semanas. Esto indica que la patognesis de la lcera gstrica depende menos de factores agres ivos cido ppticos y ms de la defensa local de la mucosa. El rgimen podra ser con cimetidina 400 mg dos veces al da o ranitidina 150 mg una vez por da. Si despus de 10-12 semanas persiste una lcera gstrica no curada se debera considerar una reseccin con biopsia para descartar la posibilidad de cncer gstrico. Las complicaciones de la lcera pptica como perforacin, penetracin, hemorragia GI, dolor intratable, se tratan, en general, sin ciruga, con frmacos. El mayor dilema es como prevenir las recadas ya que alrededor del 90% de pacientes que curaron de lceras duodenales con terapia antisecretoria tienen recada dentro de un ao aproximadamente. Muchas recurrencias son asintomticas y no complicadas y generalmente se resuelven sin tratamiento. Los pacientes con recurrencias sintomticas son candidatos para terapia profilctica supresiva con bloqueadores H2 de la histamina (la mitad de la dosis) o sucralfato 1g 2 veces al da. Esta terapia de mantenimiento puede reducir las recadas a menos de un 30% dentro del ao. El tiempo de utilizacin de la terapia profilctica es controvertido. Los pacientes de edad avanzada con seria enfermedad subyacente probablemente reciban de por vida la terapia profilctica por la potencial morbimortalidad en este grupo. En pacientes jvenes sin enfermedad subyacente es difcil

determinar el tiempo, algunos defienden una terapia intermitente (16% de recadas) otros la terapia continua (3%) La falla en la terapia profilctica indica una s eal para reduccin cida brusca y posibilidad de ciruga. El rol de la erradicacin de infe cciones por H.pylori en la prevencin de las recurrencias de las lc eras todava no ha sido determinado pero podra ser el punto crtico en el manejo de pacientes con lcera pptica.

AGENTES ANTIEMTICOS Y PROCINTICOS El vmito se produce por cambios coordinados del aparato digestivo y movimientos respiratorios: El vmito es precedido por un aumento de salivacin, inspiracin brusca que aumenta la presin abdominal, cierre de epiglotis y elevacin del velo palatino para impedir la aspiracin, se contrae el ploro y se relaja el fundus gstrico, cardias y el esfago, perm itiendo que el contenido gstrico sea expulsado. Por otro lado la hipomotilidad gstrica es un componente frecuente de muchos trastornos gastrointestinales. Las drogas que pueden actuar favorablemente sobre la hipomotilidad gas trointestinal han sido llamadas agentes procinticos por su efecto neto sobre el movimiento hacia delante. La enfermedad de reflujo gastroesofgico y los trastornos del vaciamiento gstrico son las indicaciones ms frecuentes para estas drogas. Mecanismo de accin: Los frmacos antiemticos pueden actuar a nivel central y/o a nivel perifrico: Efectos perifricos: Luego de varios vmitos, y facilitado por la paresia gstrica, el estmago se rellena con lquido intestinal, siendo esto importante para comprender el efecto de frmacos procinticos como la cisaprida, que al promover la actividad peristltica normal del m sculo liso gastrointestinal, por actuar sobre receptores 5-HT4, tiende a evacuar el contenido gstrico hacia el intestino, evitando el reflujo y bloqueando de este modo el vmito. Efectos centrales: El centro del vmito est localizado en la formacin reticular bulbar en el borde dors olateral y en posicin ventral con respecto al ncleo tracto-solitario, posee conexiones cerca-

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nas con los centros respiratorio y vagal, esto facilita la coordinacin de movimientos para producir el vmito. Existen aferencias excitatorias sobre el centro del vmito que condicionan sitios fisiopatognicos y mecanismos de accin de drogas: 1) Aferencias provenientes de receptores de presin intracraneales (vmito que acompaa a la hipertensin intracraneana). No existen drogas antiemticas eficaces para contrarrestar este tipo de vmitos. Los corticoides suelen utilizarse, aunque no tienen eficacia demostrada o el diurtico osmtico manitol. Los vmitos disminuyen al mejorar el cuadro neurolgico. 2) Aferencias provenientes de receptores del tracto gastrointestinal, que responden a la presin intramural o a estmulos qumicos, por ejemplo el vmito que acompaa a trastornos gastrointestinales. En estos casos son importantes los agonistas perifricos de 5HT4 (cisaprida, metoclopramida). Las drogas emetizantes que actan a este nivel son emticos reflejos y el prototipo es la ipecacuana. 3) Aferencias de receptores de dolor, principalmente del tracto urogenital que inducen vmitos en algunas afecciones genitourinarias. Los analgsicos y el bloqueo anestsico local contrarrestan estos vmitos. 4) Aferencias de la corteza cerebral, origina el vmito a partir de experiencias desagradables (olores nauseabundos), de reflejos condicionados o vmito voluntario. 5) Aferencias provenientes del laberinto va ncleos vestibulares (vmito de sndromes vestibulares, tipo Meniere y de la cinetosis). Las fibras de los ncleos labernticos son aferentes de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) y a travs de sta al centro del vmito, siendo importante en esta va la transmisin colinrgica, por lo que los bloqueantes muscarnicos (escopolamina) y los bloqueantes H1 de la histamina con acciones bloqueadoras muscarnicas como el dimenhidrinato son tiles en el vmito de origen laberntico. 6- Aferencias de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG) son de gran importancia farmacolgica.

La ZQG est ubicada en el piso del cuarto ventrculo en el rea postrema del bulbo. Se activa e induce vmito en la uremia, por accin de drogas (emticos centrales como apomorfina) y por exceso de radiaciones. En condiciones fisiolgicas la ZQG tiene un tono mediado por receptores D2 de la dopamina, posee escaso desarrollo de la barrera hematoenceflica por lo que desde el punto de vista farmacolgico se puede actuar como una estructura perifrica. Los astrocitos son los que comunican las neuronas con las membranas basales de los capilares controlando el flujo de nutrientes entre las neuronas, sin constituir una barrera hematoenceflica, los astrocitos de la Z QG podran recibir los estmulos qumicos y liberar dopamina haciendo conexiones de tipo sinptico y excitando a las neuronas. Existen adems aferencias colinrgicas labernticas y sinapsis dopaminrgicas. La acetilcolina, la dopamina y el glutamato estimulan esta neuronas y el GABA las inhibe, est en discusin la existencia de aferencias y/o receptores histaminrgicos. La ZQG es el lugar de accin de los ant iemticos bloqueantes D 2 y tambin sera en parte el lugar de accin antiemtica de los antimuscarnicos. El efecto inhibitorio del GABA podra explicar la accin potenciadora de otros antiemticos que poseen las benzodiacepinas, siendo muchas veces de utilidad en los vmitos producidos por los antineoplsicos. Bloqueo 5HT 3 Los receptores 5HT3 se ubican en zonas del SNC con barrera hematoenceflica, en la ZQG y en tejidos perifricos. El bloqueo 5HT3 es un buen mecanismo antiemtico, no se sabe si es central o perifrico, sin embargo en el caso del cisplatino, el efecto ms importante es perifrico. Bloqueo D 2 Las dopamina es un activador de la ZQG, es un mediador de los componentes motores del reflejo del vmito a nivel gstrico y es un inhibidor del peristaltismo del tubo digestivo, por ello los antagonistas dopaminrgicos como metoclopramida, domperidona son efectivos antiemticos, lo mismo que los antipsicticos o tranquilizantes mayores (sulpirida).

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Agonismo 5HT4 En el tracto alimentario el receptor 5HT4 se hall en neuronas (plexo mientrico), en clulas musculares lisas (tnica muscular de la mucosa del esfago) y en clulas secretoras (mucosa del colon). Estudios electrofisiolgicos sugieren que el receptor 5HT4 aumenta la transmisin nicotnica en el ganglio entrico liberando acetilcolina de terminales nerviosas presinpticas. Pudiendo liberarse acetilcolina adicional de terminales nerviosas entricas postsinpticas porque se vio que pueden ser bloqueadas por atropina las respuestas contrctiles en ileon y colon de animales de experimentacin a agonistas de 5HT4 . La metoclopramida y cisaprida son agonistas 5HT4 produciendo, al activar estos receptores su efecto facilitador del reflejo peristltico o efe cto procintico.

gstrico por aumento del tono gstrico incrementando la amplitud de las contracciones del antro y la relajacin del ploro y el duodeno, mientras incrementa tambin la peristalsis del yeyuno con un resultado de aceleracin del tiempo del trnsito intestinal desde el duodeno a la vlvula ileocecal. La metoclopramida se absorbe rpidamente luego de la administracin oral, se han observado variaciones interindividuales en las concentraciones sricas bsicas luego de varias dosis as como tambin en la biodisponibilidad oral (promedio 32-97%). Esta variacin se debe posiblemente a el metabolismo del primer paso de esta droga. Aproximadamente el 40% de la metoclopramida circula ligada a protenas plasmticas, principalmente la glicoproteina cida alfa 1. Algunas informaciones limitadas sugieren una distribucin y pasaje de la metoclopramida en la secrecin lctea. La mayor proporcin de metoclopramida es metabolizada en el hgado hacia los siguientes metabolitos: N-4sulfato y N-4glucurnido, que representan el 32 al 40 % y menos del 2% de la dosis administrada respectivamente. Aproximadamente el 20% de la dosis administrada se elimina por orina en forma inalterada. La vida media de la metoclopramida en los adultos es de 2,5 a 5 hs. A pesar que solo el 20% de una dosis se elim ina por orina sin biotransformarse, su vida media puede extenderse por ms de 14 horas en pacientes con ins uficiencia renal. Aunque la metoclopramida puede ser una droga efectiva para el tratamiento de desordenes de dismotilidad gastrointestinal y para el reflujo gastroesofgico, la droga puede encontrar mayor uso como un coadyuvante en el manejo de las nauseas y vmitos inducidos por la quimioterapia antineoplsica. El mec anismo por el cual las drogas antineoplsicas estimulan vmitos no es bien conocido pero aparentemente se relacionan con una estimulacin de la dopamina, histamina, serotonina y receptores muscarnicos en el SNC. La em esis parece ser controlada por el centro del vmito localizado en la formacin reticular lateral de la mdula. El centro del vmito no parece ser directamente sensible a estmulos qumicos sino ms bien responde a impulsos de la zona quimiorreceptora gatillo (ZQG), localizada en el rea postrema, en el centro vestibular a travs de nervios viscerales del vago y del sis tema sim ptico y probablemente otros centros en la corteza cerebral. As, no es difcil de entender el uso clnico de drogas

Metoclopramida La metoclopramida (2-metoxi-5 cloropropamida) es una benzamida, prototipo de los frmacos antiemticos procinticos (gastro y enterocinticos) bloqueante de los rece ptores D 2 de la dopamina y agonista de los receptores 5HT 4 . Se desarrollaron derivados predominantemente agonistas 5HT4 como al cisaprida, zacoprida y cleboprida. En el hombre la actividad procintica se vincula ms a la accin agonista 5HT4 siendo la cisaprida la droga ms potente y la metoclopramida menos potente. Como la metoclopramida posee acciones sobre la motilidad gstrica, bloqueo de los receptores D2 en ZQG y alguna accin bloqueadora de 5HT3 es un efectivo antiemtico, mientras que los agonistas 5HT4 son ms efectivos procinticos. Frmaco Metoclopramida Cisaprida
Ondansetrn

Bloqueo D2 +++ -

Agonismo 5HT4 + +++ -

Bloqueo 5HT3 +/+ +++

(-) prcticamente carece de efectos (+) orden de potencia Por sus efectos sobre la motilidad gastrointestinal la metoclopramida promueve una coordinacin de la funcin motora gstrica, pilrica y duodenal, resultando en un neto efecto propulsivo. El efecto total de estas drogas ocurre por una aceleracin del vaciamiento

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antiemticas en combinacin considerando estas complejas interrelaciones que asocian diferentes centros y neurotransmisores relacionados en la produccin de vmitos por drogas antineoplsicas. La metoclopramida, es un importante componente en regmenes combinados con otras drogas para el manejo teraputico de nauseas y vmitos producidos por quimioterapia y sobre todo con el cisplatino. La eficacia de la metoclopramida como agente antiemtico a altas dosis es posiblemente el resultado de la habilidad de esta droga para antagonizar competitivamente receptores dopaminrgicos y serotoninrgicos (5HT3) en la zona quimiorreceptora gatillo, en combinacin con sus efectos sobre la motilidad gas trointestinal. Estudios farmacolgicos clnicos en pacientes que reciben altas dosis de metoclopramida, revelaron que no existen diferencias farmacocinticas im portantes en comparacin con pacientes que reciben dosis convencionales para el tratamiento de desordenes de dismotilidad gas trointestinal. Adems de la dosis, el tiempo de adminis tracin de la terapia antiemtica en relacin con la admini stracin de drogas antineoplsicas es un importante factor en relacin a la eficacia farmacoteraputica. Para el tratamiento de nauseas y vmitos producidos por la administracin de cisplatino, la metoclopramida puede administrarse 30 minutos antes y 90 minutos despus de la quimioterapia. Para otros regmenes quimioterpicos, por ejemplo combinaciones de ciclofosfamida o doxorrubicina, se demostr conveniente la administracin de metoclopramida cada dos horas (3 dosis) y luego cada 4 horas (3 dosis ms). La metoclopramida es usada tambin con frecuencia en pediatra, como una medida coadyuvante para facilitar el pasaje de tubos naso-entricos para alimentacin ms all del ploro. Si la peristalsis del estmago es insuficiente para impulsar el tubo, la prem edic acin con metoclopramida en una dosis de 0,1 mg/kg, 10 o 20 minutos antes de iniciar el procedimiento, resulta de utilidad. Los efectos adversos de la metoclopramida y su incidencia se relacionan con el incremento de las dosis. La incidencia de efectos adversos alcanza al 20%, con mareos, inquietud, sequedad de boca, movimiento de cabeza y diarrea. Efectos extrapiramidales de la droga debido al antagonismo dopam inrgico y liberacin de los mecanismos colnrgicos, ocu-

rren en aproximadamente 1 % de los pacientes. Estos efectos que tambin incluyen opisttonos, trismus, tortcolis, crisis oculogiras, ocurren con ms frecuencia en chicos y se observan habitualmente con dosis altas. Por ello, es conveniente la administracin conjunta de difenhidramina cuando se utilizan altas dosis de metoclopramida como antiemtico. Parecera tambin prudente evitar el uso de otras drogas que tengan actividad antagonista de los r eceptores dopaminrgicos como por ejemplo las fenotiazinas, conjuntamente con metoclopramida. Otro efecto txico raro asociado con metoclopramida es la metahemoglobinemia y las consecuencias clnicas que derivan de una elevacin de las concentraciones plasmticas de prolactina produciendo ginec omastia, galactorrea, irregularidades menstruales y tensin en los pezones mamarios. El incremento de los niveles plasmticos de prolactina puede tener indicaciones teraputicas. Ehrenkranz y Ackerman administraron metoclopramida a 23 mujeres en el postparto de chicos prematuros con dificultad en la produccin lctea. En 15 de estas mujeres la terapia con metoclopramida (10 mg/ 8 hs/ 7 das), produjo un exitoso mantenimiento de la lactacin con efectos adversos limitados para la madre y ningn efecto para los lactantes. La metoclopramida puede influenciar potencialmente la biodisponibilidad de numerosas drogas administradas por va oral a raz de sus efectos de incremento del tiempo de vaciamiento gstrico y sobre la motilidad n ites tinal. Se realizaron numerosos estudios para clarificar esta posible interaccin entre drogas. Los resultados de estos estudios han sido conflictivos y variables. La administracin de las drogas estudiadas principalmente en estos voluntarios fueron aspirina, paracetamol, cimetidina, ciclosporina, diazepam, di gitoxina, levodopa, mexiletine, morfina y tetraciclina entre otras. Se puede decir que la influencia de la metoclopramida sobre la absorcin gastrointestinal de las drogas administradas conjuntamente parece ser mnima y de escasa significacin clnica. Tambin puede producir efectos adversos debido a una excesiva accin procintica: dolores abdominales, borborigmos, heces blandas y diarrea. Metoclopramida : (Relivern, Biocur, Rupemet) Dosis habitual = 10 mg antes de las comidas hasta 3 veces al da.

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Otros agentes como la domperidona y la c isaprida estn relacionadas qumicamente con la metoclopramida y comparten propiedades farmacolgicas similares. Domperidona Es un antiemtico-procintico, con una estructura derivada de las butirofenonas (pero no es una butirofenona, ni tiene propiedades antipsicticas) que no atraviesa la barrera hematoenceflica, por lo que no posee efectos centrales; sin embargo atraviesa el rea postrema (que como vimos no posee esa barrera), siendo de este modo un efectivo antiemtico y no produce efectos extrapiramidales. Su actividad procintica es dbil debido a que solo es bloqueante D 2 . La domperidona al igual que la metoclopramida es un antagonista dopaminrgico que tambin puede producir hiperprolactinemia. Sin embargo la domperidona no parece ejercer actividades colinrgicas ya que la atropina, por ejemplo, no ejerce ningn efecto sobre las acciones farmacolgicas de esta droga. Despus de la administracin oral, la domperidona sufre un amplio metabolismo de primer paso por el hgado, con una biodisponibilidad oral de aproximadamente el 15%, los niveles plasmticos mximos ocurren luego de 30 minutos de la administracin. La mayor parte de esta droga y sus metabolitos son excretados por las heces. La vida media plasmtica de la domperidona es de 7-8 horas en adultos con funcin heptica normal. Los efectos colaterales ms frecuentes son aparicin de exantema cutneo y prurito, cefalea, intranquilidad, sed, sequedad bucal y diarrea. La aparicin de reacciones extrapiramidales es rara y solo se ha descrito en nios. Se emplea en dosis de 10 mg antes de cada comida. Domperidona : Eucitn, Ecuamn, Motilium. Comprimidos de 10mg y suspensin oral de 1mg/ml. Antipsicticos La mayora de los antipsicticos (excepto tioridazinas) poseen acciones antiemticas, lo que en dosis bajas, no sedativas, los hace tiles en enfermedades que se acompaan de vmitos: uremia, gastroenteritis, radiacin, quimioterapia antineoplsica, drogas con efectos emticos como el disulfiran, derivados de la morfina, etc. Es preferible usar metoclopramida o domperidona que carecen de efe c-

tos psicofarmacolgicos, cuando se fracas con estos se utilizaron los antipsicticos y los resultados no fueron satisfactorios, probablemente debido al sim ilar mecanismo de accin. . La sulpirida es un eficaz antiemtico, pero no tiene ventajas con la metoclopramida. Sus efectos psiquitricos la hacen poco deseable como antiemtico y sus efectos antipsicticos son inferiores a las fenotiazinas y butirofenonas, por lo que este frmaco a cado en desuso, incluso fue retirado del mercado en numerosos pases.

Cisaprida La cisaprida es un derivado benzamdico, es un agente procintico, estimulante de la motilidad gastrointestinal. Se relaciona estructuralmente con la metoclopramida. El mecanismo de accin sobre los efectos gastrointestinales es debido a su accin agonista sobre receptores 5HT4 gastrointestinales, que al ser activados, en forma indirecta, produciran liberacin de acetilcolina en neuronas mientricas (plexo de Auerbach). Cisaprida no posee acciones sobre receptores D2, no posee acciones antiemticas directas o depresoras del SNC y por lo tanto la administracin de esta droga no aumenta los niveles plasmticos de la prolactina (galactorrea, ginecomastia, irregularidades menstruales) ni produce reacciones extrapiramidales. Sus efectos son procinticos. Se han desarrollado anlogos como la cleboprida y la zacoprida, con similares acciones anti -5HT4 . Al igual que la metoclopramida, la cisaprida incrementa la presin en el esfinter esofgico bajo y la motilidad esofgica en pacientes con reflujo gastroesofgico y en personas normales. Acelera el vaciamiento gstrico y el trnsito intestinal desde el duodeno a la vlvula ileocecal. Los efectos estimulatorios sobre el msculo liso gastrointestinal coordinan la actividad motora gstrica, pilrica y duodenal (ej. antroduodenal). A diferencia de la metoclopramida, la cisaprida incrementa tambin la motilidad colnica y aumenta el vaciamiento cecal y colnico ascendente pudiendo incrementar la frecuencia de las heces en individuos sanos y en constipados, el aumento de la defecacin puede deberse en parte a la disminucin del tono del esfi nter anal por la droga.

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En forma similar a metoclopramida y domperidona, cisaprida tambin muestra metabolismo heptico de primer paso luego de su administracin por va oral. La biodisponibilidad oral es de aproximadamente el 40%. La vida media del cisapride es de aproximadamente de 7 a 10 horas y menos del 1% de una dosis oral se excreta en forma inalterada por orina. Una dosis de 0,2 mg/kg de peso administrada por va oral 3 o 4 veces por da es una dosis inicial razonable de cisapride en nios. La dosis de cisaprida en adultos es de 5-10 mg, 15 minutos antes de cada comida y al acostarse. Muchas veces es necesario incrementar la dosis al doble. En pacientes geritricos, en insuficientes hepticos o renales se puede prolongar la vida media y acumularse, sin embargo los fabricantes no aconsejan ajustar las dosis. La cisaprida se utiliza para alivio del reflujo gastroesofgico en pacientes sintomticos (por ejemplo acidez nocturna y regurgitacin). Adems del alivio sintomtico se han observado evidencias endoscpicas a corto plazo de curacin de pacientes con esofagitis por reflujo que recibieron 10 mg de cisaprida, 4 veces por da durante 6-16 semanas, tambin se disminuy la necesidad de anticidos durante el tratamiento con cisaprida. La cisaprida podra ser comparable en efectividad a cimetidina y ranitidina (bloqueadores H2 ) y la terapia combinada con estos agentes parece ser ms efectiva en el alivio sintomtico y en promever la curacin que los antagonistas H2 administrados solos. Cisa prida : Prepulsid, Cinacol, Digenormotil, Norpride, Pulsar. Comprimidos de 5 y 10 mg. Suspensin oral de 1 mg/ml. Cleboprida : Gastridin, Velopride. Comprimidos de 0,5 mg. Solucin oral de 0,1 mg/ml. Ampollas de 1 mg. Otros agentes estudiados por sus propiedades procinticas son el glucagon y la eritromicina. El glucagon ha demostrado producir relajacin en segmentos del tracto gastrointestinal. Ha sido usado previamente a estudios radiogrficos y como una terapia coadyuvante para promover el pasaje de cuerpos extraos. El mecanismo de la accin de los efectos gastrointestinales del glucagon no se conoce. Una dosis emprica de glucagon para obtener los efectos sobre el tracto gastrointestinal en chicos es de 1 mg. Estudios obtenidos con eritromicina, indican tambin que este agente puede ser efectivo para mejo-

rar el tiempo de vaciamiento gstrico y es timular la motilidad intestinal. Las dosis varan de 20 a 250 mg administrados por va oral 3 veces por da en adultos. Se cree que la eritromicina imita los efectos del polipptido gastrointestinal motilina. La motilina estimula la motilidad intestinal interdigestiva, es decir entre las comidas, pero no la motilidad pos tprandial. La utilidad clnica del glucagon se debera a sus efectos agudos sobre el tracto gastrointestinal, mientras que la eritromicina parece ser beneficiosa para tratamientos crnicos en pacientes con alteraciones del vaciamiento gstrico, como por ej. la diabetes gastroparsica. Ondansetrn (Bloqueante 5HT3 ) Este agente prcticamente carece de efectos sobre receptores D2 y 5HT4 . Se estn utilizando en clnica otros anlogos del ondans etrn como el granisetrn, el tropisetrn. La metoclopramida y los agonistas 5HT4 son tambin bloqueadores de 5HT3 pero mucho menos potentes. Los bloqueantes 5HT3 han sido aprobados para el tratamiento de los vmitos por antineoplsicos. Demostraron gran eficacia en los vmitos agudos por cisplatino (primeras 24 horas), siendo el ondansetrn el primer frmaco que logr que un porcentaje estadstic amente significativo de pacientes no vomite. Sin embargo para la prevencin de los vmitos tardos no demostr ser ms eficaz que otros tratamientos antiemticos. Los bloqueantes 5HT3 carecen de efectos bloqueantes D2 y agonista 5HT4 , por ello poseen baja potencia procintica. Tiene baja biodisponibilidad oral. El 95% de una dosis de ondansetrn se elimina por biotransformacin heptica, con una vida media de 3-4 en adultos; 2,5 horas en nios y mayor de 4 horas en ancianos. Los efectos indeseables son difciles de evaluar debido a que se administran con antineoplsicos que son drogas con numerosos y severos efectos adversos. Se han comunicado como efectos adversos probables: constipacin, elevacin de transaminasa y rash. Con algunos de estos agentes 5HT3 se ha hallado efecto cancergeno en roedores por lo que es prudente no utilizarlas para otra indi-

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cacin que la emesis por antineoplsicos, hasta que estn mejor evaluados sus efectos adversos. Ondansetrn : Zofrn, Cetrn, Dasentrn, Finox. Comprimidos de 4 y 8 mg. Ampollas de 4 mg (2mg/ml) Granisetrn: Kytril. Ampollas de 3 mg (1mg/ml). Tropisetrn: Navoban. Amp. 5 mg, cap. 5mg

Otros agentes antiemticos: Cuando los vmitos son incontrolables y refractarios a tratamiento durante la quimioterapia antineoplsica se puede utilizar la nabilona, que es un agente sinttico derivado de la marihuana (delta - 9 - tetra - hidro-cannabinol), acta a nivel central pero no se conoce su mecanismo de accin. Los bloqueantes H1 de la histamina con propiedades anticolinrgicas como difenihidramina, dimenhidrinato, prometazina, cinaricina son empleados como antiemticos para el control de vmitos y cuadros de vrtigo originados por estimulacin laberntica o por causa del movimiento (cinetosis). Con la misma indicacin estaran los anticolinrgicos como atropina y escopolamina. Muchas veces los bloqueadores H1 se usan en combinacin con antiemticos antipsicticos para evitar el extrapiramidalismo. Las benzodiacepinas no son antiemticas, pero pueden aumentar la efectividad de los antiemticos, sobre todo en los vmitos por antienoplsicos, probablemente por el efecto inhibitorio del GABA en la ZQG. Los glucocorticoides (dexametasona, por ej.) aumentan la eficacia de los antiemticos para prevenir los vmitos de la quimioterapia antineoplsica. El mecanismo no se conoce, pero el efecto fue comprobado en numerosos estudios controlados doble ciego..

maduras debido a una infeccin aguda a rotavirus, produce una disminucin de la superficie absortiva de la mucosa, disminuida absorcin de lquido y una autolimitada intolerancia a la lactosa y diarrea con ingestin de leche. Las infecciones con E. coli o V. clera causan diarrea por una enterotoxina que causa excrecin neta de cloruros a travs de los enterocitos. En pases industrializados la diarrea aguda es debida generalmente, a agentes virales (rotavirus, Norwalk virus o similares) y no requiere tratamiento especfico. Los viajeros a pases menos desarrollados estn expuestos a enfermedades diarreicas no comunes en sus pases (clera, E. coli enterotoxgena, entamoeba histoltica), cada una de las cuales tiene un especial manejo. Para la mayora de la gente que padece diarrea sin infeccin invasiva, con una evolucin autolimitada, la terapia es mantener un estado adecuado de hidratacin. Las sales de rehidratacin oral representan el mayor avance en la teraputica de la diarrea severa. Si la diarrea no va acompaada de sntomas de infeccin invasiva, puede considerarse la terapia sintomtica con antidiarreicos. Los opiceos y l os AINEs han demostrado ser tiles. Los compuestos adsortivos como kaoln y pectina que se han usado por siglos en el tratamiento de la diarrea, alteran la composicin de las heces (mejoran la cosmtica) pero no disminuyen el volumen o la frecuencia y no estn recomendados. Los AINEs como aspirina e indometacina pueden disminuir el volumen de las heces en diarreas por infecciones agudas, pero no en el grado que sera til clnicamente. Difenoxilato El difenoxilato est relacionado qumicamente a la meperidina (es un opiceo) y por dcadas fue el antidiarreico ms frecuentemente prescripto como medicacin antidiarreica. La droga habitualmente se encuentra disponible en combinacin con atropina. El difenoxilato es ampliamente metabolizado por la va de hidrlisis de los steres a cido difenoxlico, el cual es biolgicamente activo y representa el mayor metabolito encontrado en sangre. Menos de 1% de la droga madre es excretado en forma inalterada por la orina. La vida media del difenoxilato en los adultos es de 7-8 hs. Porciones de la droga madre y/o sus metabolitos pueden sufrir recirculacin enteroheptica. El difenoxilato y su metabolito activo el

ANTIDIARREICOS: Los mecanismos por los cuales puede ocurrir diarrea podemos clasificarlos en 4 categoras: Incrementada osmolaridad del contenido intestinal, disminucin en la absorcin de lquidos, secrecin intestinal incrementada o motilidad intestinal anormal. Alguno de estos mecanismos pueden ser responsables de la diarrea. Por ejemplo la prdida de clulas intestinales

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cido difenoxlico son ex cretados en la leche materna. Las reacciones adversas con difenox ilato incluyen reacciones asociadas con el uso de dosis inapropiadas, tratamiento prolongado o dosis excesivas de agentes antidiarreicos des criptos anteriormente. Otros efectos colaterales frecuentes del difenoxilato son el resultado de una actividad opicea leve e incluyen sedacin y somnolencia. La mayora de los efec tos de las reacciones adversas del difenoxilato han sido descriptas en nios que han sufrido intoxicacin aguda seguida de una ingestin accidental. Los sntomas iniciales que siguen a la sobredosis habitualmente son de un efecto atropnico leve, con la atropina que viene conjunta en la marca comercial Lomotil. En la sobredosis moderada o severa, los sntomas opioides aparecen aproximadamente 2 a 3 horas despus y son los que predominan. Los sntomas incluyen bradicardia, respiracin lenta y deprimida, somnolencia y letargo que pueden evolucionar a convulsiones y coma. El efecto txico opiceo de la intoxicacin con difenoxilato es rpidamente reversible con la naloxona.

Loperamida La loperamida es un derivado alfa -difenil-buteramida, que es utilizado ampliamente por sus propiedades como un agente antidiarreico. Esta droga sinttica es estructuralmente similar al difenoxilato. Sin embargo a diferencia del difenoxilato, nicamente pequeas canti dades de loperamida pasan al SNC, despus de una dosis farmacolgica. Esta falta de penetracin, por lo menos parcialmente explica la carencia de efectos opiceos sobre el SNC. Estudios animales y preliminares en humanos sugieren que la loperamida estimula la absorcin o tiene un mecanismo antisecretorio sobre la mucosa intestinal como mecanismo antidiarreico primario. Evaluaciones subsecuentes d emostraron que la loperamida ejerce su efec to antidiarreico de un modo similar a la codena y otros agentes afines, por ejemplo cambian la funcin motora del intestino disminuyendo el movimiento de lquido a travs del intestino. A pesar de estudios animales previos el estudio cuidadosamente controlado de Schiller y col. demostraron que el efecto antidiarreico de la loperamida era debido primariamente a cambios en la funcin motora intestinal ms que un cam bio en el grado de absorcin por clulas de la mucosa

intestinal. Este efecto en la motilidad intestinal se debe ms posiblemente a un efecto inhibidor (enlentecimiento) sobre la actividad muscular de las fibras longitudinales. Numerosos estudios controlados y no controlados han demostrado la eficacia de la loperamida en mejorar el tiempo de recuperacin, disminuyendo el nmero de deposiciones diarias con mejora en la consistencia de las deposiciones. La loperamida como una droga antidiarreica ha demostrado ser superior al placebo y por lo menos equivalente a dosis apropiadas de opioides (por ej. codena) o difenoxilato. De acuerdo a informacin acumulada de estudios publicados, las reac ciones adversas con loperamida no parecen diferir de aquellas reportadas en pacientes que recibieron placebo. Los efectos adversos asociados a loperamida incluyen trastornos a nivel del SNC como mareos, nerviosismo, somnolencia, cefalea al igual que constipacin, v mitos, leo y rara vez rash cutneo. La perfil global de seguridad de la loperamida llev que la FDA en los EE.UU., autorice su venta sin prescripcin, en marzo de 1988. Sin em bargo, el potencial que tiene la loperamida para ocasionar efectos adversos importantes (leo, megacolon txico, etc) sugieren sea uti lizada con prudencia en pacientes seleccionados bajo estrecha supervisin mdica. Bismuto Las preparaciones que contienen bismuto han sido utilizadas por ms de 2 siglos para distintos trastornos abdominales. El producto primario o inicial que contena bismuto en los EE.UU., salicilato de bismuto se estima est en los botiquines de aproximadamente el 60% de los hogares de los Estados Unidos. A pesar de este fenmeno mundial de familiaridad del producto por los profesionales de la salud al igual que consumidores, solo recientemente se han llevado a cabo evaluaciones de productos con bismuto para diarrea y lcera. Este inters renovado en determinar la farmacintica y farmacodinamia de las sales de bismuto bajo condiciones controladas fue muy estimulado por la reciente determinacin de la importancia del Helycobacter pylori (antes campylobacter pylori) en las gas tritis crnica y lcera. Independientemente de la forma de la sal de bismuto administrada, nicamente pequeas cantidades de bismuto son absorbidas a la cir culacin sistmica, luego de una dosis teraputica habitual. Aunque estudios prelimina-

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res sugeran la no absorcin del bismuto de preparaciones orales, estos hallazgos fueron ms bien debidos a la que presencia de bismuto en plasma eran inferiores al lmite de deteccin de los ensayos tecnolgicos. La espectrometra de absorcin atmica es actualmente la ms utilizada para medir concentraciones de bismuto en lquidos biolgicos. Froomes y col. han descripto la farmacocintica del bismuto en adultos jvenes voluntarios sanos y 4 pacientes bajo condiciones de dosis mltiples y dosis nicas. La vida media de 18 horas aproximadamente despus de la primera dosis fue muy diferente de la aparente vida media de 18 a 22 das determinada despus de dosis crnicas de subcitrato de bismuto durante 4 a 8 semanas. Estos datos demuestran la necesidad de mayor evaluacin clnica del bismuto. Sin embargo las concentraciones de bismuto en plasma obtenidas en este estudio y en evaluaciones teraputicas utilizando sales de subcitrato o subsalicilato, no desaconsejan la utilizacin teraputica de estos compuestos. An ms, la informacin disponible sugiere que la eficacia del bismuto se debe a su efecto de concentracin local ms que su concentracin plasmtica. La sal ms comnmente utilizada de bis muto es el subc itrato la cual est disponible en la mayora de los pases. A un pH menor de 4 el subcitrato o el subsalicilato se encuentran prcticamente hidrolizado para formar oxicloruro de bismuto y cido saliclico o citrato de bismuto de la sal del subcitrato. El bismuto y el bismuto no disociado se adhieren a la superficie de la mucosa del estmago y pueden penetrar las microvellosidades del tracto gastrointestinal. El bismuto aparentemente se localiza en los crteres de las lceras encontrndose nicamente trazas del mismo en la mucosa normal alrededor. La disociacin del bismuto de su sal ocurre primariamente en el estmago; la absorcin del salicilato se cree ocurre en el intestino delgado. El salicilato disponible de la sal del subsalicilato de bismuto se absorbe casi completamente. El bismuto que alcanza el intestino delgado se liga al bicarbonato o al fosfato, formando subcarbonato de bismuto insoluble y sales de fosfato de bismuto. Porciones de estas sales de bismuto que llegan al colon reaccionarn con sulfito de hidrgeno de las bacterias anaerbicas formando sulfito de bismuto insoluble que confiere a las heces el color obscuro caracterstico en los pacientes que reciben sales de bismuto. Las sales de bismuto han sido utilizadas durante dcadas para el tratamiento coady uvante sintomtico y la automedicacin

del paciente con diarrea y otras alteraciones gastrointestinales. Hay un inters creciente en el uso teraputico de las sales que contienen bismuto en con reconocimiento de la importancia del H. pylori en la etiologa de la gas tritis crnica y enfe rmedad ulcerosa. Esta bacteria parece tener una afinidad nica por la mucosa gstrica, incluyendo sitios de metaplasia gstrica. Sigue siendo desconocida la forma como este organismo estimula una respuesta inflamatoria en el estmago. Se ha demostrado que el H.pilory secreta una proteasa que puede degradar las glicoprotenas del moco gstrico y tambin es capaz de sintetizar una ureasa que genera bicarbonato y amoniaco. Esta produccin de bicarbonato puede proteger a estos organismos del efecto bactericida del jugo gs trico, mientras potencializan la hidrlisis enzimtica de la glicoprotena de la mucosa. No se sabe si la invasin de la mucosa gstrica del H. pylori es un evento primario o si el organismo coloniza a una mucosa previamente inflamada. Sin embargo una unin definitiva parece existir entre la presencia del H.pilory y la gastritis antral y duodenitis activa, aminorando la im portancia de las drogas que efectivamente inhiben o erradican a este patgeno. Sin embargo parecera importante evaluar si existe la presencia de H.pylori en quienes se sospecha lesiones inflamatorias de la mucosa gstrica y en particular que responden pobremente a la terapia conve ncional con anticidos o bloqueadores H 2 de la histamina. El rgimen ptimo antimicrobiano para la erradicacin del H.pylori de la mucosa gas trointestinal no se ha establecido. An no se sabe si la teraputica antimicrobiana es ms efectiva cuando se administra tpicamente, sistmicamente o ambas. De la experiencia disponible parecera que la teraputica antimicrobiana es ms eficaz en aquellos individuos con una enfermedad documentada de la mucosa gstrica, comparado con aquellos pacientes con colonizacin. Una combinacin de antibiticos con sales de bismuto ha sido utilizada en el tratamiento de H.pylori asociado a enfermedad gastrointestinal, siendo el rgimen ms comn bismuto ms amoxicilina. Se han iniciado ms recientemente estudios para eva luar el efecto teraputico de la combinaciones de bismuto con antibiticos ms pobremente absorbidos como la furazolidona. Existe informacin conflictiva con respecto a las drogas antimicrobianas lo mismo que con las dosis y el nmero de las mismas, haciendo difcil hacer una recomendacin slida o bien respaldada para el tratamiento

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antimicrobiano de estos pacientes. Sin embargo, est claro que las sales de bismuto son efectivas en el tratamiento de las enfe rmedades gastrointestinales. Sin embargo qu combinacin antimicrobiana, si es que es necesaria, y como debe ser dosificada asociada a sales de bismuto est pendiente de ser determinado. Los efectos adve rsos asociados con el uso teraputico de las sales de bismuto son muy poco frecuentes. A los pacientes o sus familiares debe de informrseles sobre el oscurecimiento de las heces, debido a la ex crecin fecal de sulfito de bismuto, y el posible oscurecimiento de la lengua. Otros efectos colaterales del bismuto los cuales aparecen muy espordicamente, incluyen mareo leve, cefalea y constipacin. En grandes dosis administradas crnicamente y particularmente en pacientes con una funcin renal disminuida, el bismuto acumulado puede ocasionar neurotoxicidad. La neurotoxicidad asociada al bismuto incluye ataxia leve, mioclonos, temblor, y convulsiones. Adems, se des cribi una aparente epidemia de neurotoxicidad de aproximadamente mil pacientes en Francia entre 1973 y 1980. La razn es desconocida y la epidemia no ha recurrido, parecera ocurrir en aquellos pacientes que se automedican con varias sales de bismuto por largos periodos de tiempo ( 4 semanas a 30 aos) con ingestin de grandes dosis diarias. Las concentraciones plasmticas de bismuto en p acientes con neurotoxicidad son variables pero parecen ser mayores de 150 a 300 g/l, las concentraciones plasmticas de bismuto seguidas de dosis teraputicas, an por perodos prolongados de tiempo (ms de 8 sem anas) han oscilado entre 50 y 70 g/l . El potencial de las sales de bismuto para interferir con la absorcin de otras drogas administradas conjuntamente no ha sido adecuadamente estudiado. La informacin preliminar sugiere una absorcin disminuida para tetraciclina, hierro, y calcio. cuando son a dministrados conjuntamente con bismuto. Las tabletas de subsalicilato de Bi pero no el lquido, contienen carbonato de calcio como parte de la frmula y por ello pueden disminuir an ms la absorcin de las tetraciclinas., debe utilizarse con cuidado en pacientes con anticoagulantes (warfarina), hipoglucemiantes orales (sulfonilureas). Por ltimo es importante evocar que ms del 90% del salicilato adm inistrado en la frmula de subsalicilato de Bi se absorbe sistmicamente. LAXANTES

La constipacin primaria es un problema clnico frecuente. Numerosos medicamentos son causa comn de constipacin algunos de los cuales se es pecifi can en la tabla : Medicamentos que pueden causar constipacin. Anticidos (con Ca o Al) Anticolinrgicos(atropina) Antihistaminicos H1 (difenhidramina) Antidepresivos tricclicos Diurticos (hipocalemia) Metales pesados (plomo, hierro) Opiceos Fenotiazina (efectos anticolinrgicos) Resinas polistirene (colestiramina ) La constipacin puede ser el resultado de defectos en el llenado o el vaciamiento del recto, que puede ser producido por uso de drogas (opiceos) o por enfermedades (hipotiroi dismo), o por obstruccin intestinal o estasis colnica causada por anormalidades estructurales o por la enfermedad de Hirschprung. Los laxantes son comnmente usados para el tratamiento de la constipacin ocasional o crnica. Cuando la constipacin es severa los laxantes son utilizados para evacuar materia fecal slida e impactada. El curso usual de la teraputica con laxantes para una constipacin severa crnica con materia fecal impactada es de 3 a 6 meses. Sin embargo no es infrecuente que la teraputica con laxantes sea mantenida por varios aos. El objetivo de la teraputica es permitir al megacolon dilatado disminuir en tamao y evitar un inapropiado espasmo del esfnter externo que se asocia con el pasaje de materia fecal de gran tamao y que provoca dolor. Una cantidad de laxantes estn disponibles para el consumo general pblico. Agentes formadores de volumen: Laxantes a base de fibras alimentarias forman un masa que acta por contacto incrementando el contenido de agua y el trnsito de las materias fecales. Los laxantes formadores de masa producen muy pocos efectos adversos a excepcin de produccin de gas por fibras fermentables. Aunque no existen d atos muy precisos los laxantes formadores de volumen pueden disminuir la absorcin intes tinal de algunas drogas. Estas drogas pueden ser glucsidos digitlicos, salicilatos y posible-

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mente derivados cumarnicos. La naturaleza exacta del mecanismo de esta posible interaccin no se conoce pero se sugiere cuidados y precaucin con la coadminitracin conjunta de medicamentos de este tipo con laxantes. Como estos agentes son capaces de adsober grandes cantidades de agua para la produccin de la masa o volumen, han sido tambin usados en pacientes con diarrea secretoria. Laxantes emolientes: Los docusatos (sdico y clcico) son surfactantes aninicos que posiblemente promueven una hidratacin de las materias fecales manteniendolas blandas y de esa manera pasan fcilmente a travs del colon. Estas drogas son usadas frecuentemente para prevenir dificultades asociadas con la defecacin. Tienen escasa indicacin en la constipacin crnica excepto cuando el paciente est restringido de lquidos o inc apaz de incrementar en su dieta las fibras. Laxantes estimulantes: Los laxantes estimulantes son derivados de antraquinona (Sen, cscara sagrada), o deriva dos difenilmetano (fenolftalena o bisacodilo). Estos compuestos ejercen sus efectos laxantes por una estimulacin directa de los nervios y sus efectos se ejercen sobre el flujo neto de lquidos en la luz del intestino grueso. El efecto adverso ms comn de esta clase de laxantes son las excesivas contracciones intestinales. El uso de compuestos a base de sen ha sido asociado con melanosis clica que presumiblemente es una afeccin benigna. La fenolftalena puede producir reacciones alrgicas dermatolgicas severas. Las dosis recomendadas de estos agentes pueden producir resultados va riables en los pacientes: la dosis que puede ser teraputica para un paciente puede ocasionar severas contracciones abdominales y diarreas en otros. Laxantes osmticos: Los catrticos salinos se absorben escasamente y promueven catarsis por sus propiedades osmticas. Algunos datos preliminares sugieren que las sales de magnesio pueden tambin estimular la secrecin de fluidos intestinales y la motilidad por incremento de la secrecin duodenal de colecistokinina. Los agentes osmticos pueden facilitar las deposiciones por promover flujo de agua en el colon. La distensin luminal resultante promueve la peristalsis. La glicerina, (usada solo rectalmente) y la lactulosa son ejemplos de esta clase de agentes. La lactulosa es un azcar no absorbible que puede fermentar en

el colon con produccin de gas. Ocasionalmente la produc cin de gas es abundante de tal manera de aconsejarse la disminucin o supresin de las dosis de esta droga. Polietilenglicol en solucin y sales de sodio y potasio son otros agentes disponibles los cuales si se consumen en cantidades suficientes pueden inducir un lavaje colnico suficiente para limpiar el colon previo a estudios radiolgicos o colonoscpicos. Los laxantes lubricantes: recubren las heces duras y facilitan su pasaje. La posibilidad de aspiracin limita su uso en pacientes con reflujo gastroesofgico. El gusto ha sido mejorado en muchos debido a combinacin con agentes emulsionantes. Se han descripto posibles interferencias en la absorcin de vitaminas liposolubles, no hay estudios prospectivos que muestren este efecto. Las enemas han sido de utilidad en el manejo inicial de impac tacin fecal. Deshidratacin hipocalcmica, hiperfosfatmica e hipernatrmica de tipo iatrognica ha sido descripta con el uso agresivo de estos agentes. Enemas de aceite mineral dadas la n oche antes de la enema purgante de bifosfato pueden facilitar la desimpactacin. Agentes formadores de volumen: Son capaces de producir retencin de lquido e incremento de la masa fecal produciendo estimulacin y peristalsis. Generalmente son efectivos dentro de las 12 a 24 horas. PSYLLIUM O MUCILAGO DE LLANTEN ISPAGHULA HUSK, METILCELULOSA, POLICARBOFIL, BRAN EXTRACTO DE MALTA BARLEY Laxantes a base de fibras forman una masa que acta por contacto incrementando el contenido de agua y el trnsito de las materias fecales. No deben usarse cuando existe dolor abdominal, nausea, vomitos, obstruccin intestinal, o impactacin fecal. El polvo de PSYLLIUM puede causar reaccin alrgica. Los laxantes formadores de masa producen muy pocos efectos adversos a excepcin de produccin de gas por fibras fermentables. Flatulencia, borborigmos; impactacin es ofgica y obstruccin; picazn de ojos; dolor de pecho; dificultades respiratorias; sntomas de asma; rinitis; rash cutneo; y anafilaxia. Aunque no existen datos muy precisos los laxantes formadores de volumen pueden disminuir la absorcin intestinal de algunas dro-

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gas. Estas drogas pueden ser glucsidos digitlicos, salicilatos y posiblemente deriva dos cumarnicos. La naturaleza exacta del mecanismo de esta posible interaccin no se conoce pero se sugiere cuidados y precaucin con la coadministracin conjunta de medicamentos de este tipo con laxantes. Aplicaciones clnicas: constipacin, diarrea, trastornos gastrointestinales, hipercolesterolemia, en embarazadas, pacientes geritricos y para regular colostomas. Como estos agentes son capaces de ads ober grandes cantidades de agua para la produccin de la masa o volumen, han sido tambin usados en pacientes con diarrea secretoria.

Los laxantes con CASCARA SAGRADA y SEN puede producir decoloracin de la orina cida a marrn amarillento y de la orina alcalina a rosado, rojo violceo o marn rojizo. (Olin, 1991). Las dosis crnicas pueden producir nefritis. (Gilman et al, 1990). Se utilizan principalmente para el tratamiento a corto plazo de la constipacin y para evacuar el colon para examen rectal e intestinal. (Curry & T atum-Butler, 1990; Gilman et al, 1990). Los preparados con Sen son ms potentes que los que contienen cascara sagrada. (Curry & Tatum -Butler, 1990). ABUSO DE LAXANTES : Los laxantes deben utilizarse por cortos perodos, no ms de una semana. El uso crnico de laxantes estimulantes puede producir dependencia (sndrome de abuso de laxantes), pudiendo producirse disbalance de lquidos y electrolitos, esteatorrea, osteomalasia, colon catrtico y deficiencia de vitam inas y minerales. El uso crnico de laxantes de antraquinona puede producir debilidad de la funcin colnica. (Olin, 1991). Con el uso abusivo de sen se ha producido Finger CLUBBING, que desaparece al suspender la droga. (Reynolds, 1991; Levine et al, 1981; Silk et al, 1975; Malmquist, 1980; FitzGerald & Redmond, 1983). Los tpicos sntomas del abuso de laxantes son dolor abdominal, debilidad, fatiga, sed, vmitos, edema, dolor seo (por la osteomalacia), disbalanace de fluidos y electrolitos, hipoalbuminemia (debido a la prdida de proteinas por la gastro-enteropata) y sndromes semejantes a la colitis (Longe & DiPiro, 1992). Si el intestino no ha sido daado permanentemente, puede requerir varios meses para que el intestino vuelva a la normalidad sin la asistenc ia de laxantes (Curry, 1993).

Laxantes estimulantes (estimulantes colnicos especficos): Los laxantes estimulantes son derivados de antraquinona, compuestos derivados de plantas (Sen, cscara sagrada, aloe), o deriva dos difenilmetano (fenolftalena o bisacodilo). Mecanismo de Accin Tienen una accin directa sobre la mucosa intestinal incrementando la tasa de motilidad colnica, aumentando el trnsito colnico e inhibiendo la secrecin de agua y electrolitos (Gilman et al, 1990; Godding, 1988; Thompson, 1980). Estos agentes tambin pueden actuar sobre el plexo y nervios intramurales del colon (Thompson, 1980). Tam bin poseen propiedades ablandadoras de las heces y no alteraran el patrn de defecacin normal. (Gilman et al, 1990; Godding, 1988). La administracin oral de glucsidos de antraquinona se absorbe pobremente a nivel intestinal, luego de ser hidrolizados por bacterias colnicas ocurre una moderada absorcin. Son eliminados por la orina, bilis, heces y leche. El efecto adverso ms comn de esta clase de laxantes son las excesivas contracciones intestinales y decoloracin de la orina. El uso de compuestos a base de sen ha sido asociado con melanosis clica que presumiblemente es una afeccin benigna. La fenolftalena puede producir reacciones alrgicas dermatolgicas severas. Las dosis recomendadas de estos agentes pueden producir resultados va riables en los pacientes: la dosis que puede ser teraputica para un paciente puede ocasionar severas contracciones abdominales y diarreas en otros.

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medad inflamatoria incluye dos trastornos crnicos de etiologa desconocida, la colitis ulcerosa (CU) y la enfermedad de Cronh (EC) y una forma autolimitada de colitis no especfica. La incidencia aguda y prevalencia de CU y EC se estiman en alrededor de 4 a 6 casos por 100.000 para EC y 3 a 13 por 100.000 para CU. Menos del 10% de todas las enfermedades inflamatorias ocurren durante la primer dcada de la vida. La CU es un proceso crnico no-especfico caracterizado por inflamacin aguda y crnica que es limitada a la mucosa colnica. La mayora de las colitis ulcerativas involucran el recto con variado grado de extensin. Por el contrario la EC es una inflamacin crnica transmural que se extiende a travs de la serosa, produciendo un tracto sinusal, microabscesos y formacin de fstulas; la EC puede involucrar alguna porcin del tracto gastrointestinal. Debido a que la etiologa de la EC y CU es desconocida, la terapia fue dirigida a la experiencia clnica, experiencias y errores y aproximaciones teraputicas se basaron en "blancos" hipotticos. La sulfasalazina y los corticoides son los agentes ms utilizados en la teraputica de enfermedades inflam atorias que involucran al colon. Algunos datos sugieren un rol secundario a las drogas inmunosupresoras (6-mercaptopurina, azatioprina, o ciclosporina) y/o metronidazol en pacientes seleccionados con EC. Sulfasalazina fue sintetizada en 1938-39 para el uso de pacientes con artritis reumatoidea, con variable respuesta clnica, resultados impresionantes se observaron en pacientes con colitis. Subsecuentemente, la sulfasalaz ina ha sido la ms comn droga usada en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal tanto en chicos como adultos. La sulfasalazina es un conjugado del cido 5aminosaliclico con sulfapiridina unido por un enlace azo. Luego de la administracin oral, una parte (20-30%) del compuesto se absorbe como sulfasalazina en el tracto g astrointest inal proximal. El pico de concentracin plasmtico se describe a las 3-5 horas de la administracin y es muy variable. La vida media de la sulfasalazina va desde 5 a 16 horas, el volumen de distribucin aparente es mayor a 1 litro/kg. Se absorbe pequea cantidad como cido 5 -aminosaliclico y parecera no haber conve rsin sistmica de sulfasalazina o sulfapiridina a cido 5-aminosaliclico. Menos del 10% de la dosis administrada se excreta sin cambios por orina como sulfasalazina. La

Comentarios: la mayora de los laxantes usados intermitentemente en ausencia de contraindicaciones son relativamente seguros. Los agentes formadores de volumen pueden disminuir la absorcin de algunos minerales, vitaminas y drogas. La ingestin crnica de laxantes estimulantes puede producir colon catrtico, aunque se necesitan mayores estudios para su demostracin.

SALICILATOS USADOS EN LA ENFERMEDAD GASTROINTESTINAL Sulfasalazina La enfermedad intestinal inflamatoria continua pasando por importantes cambios, la enfer-

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mayora de la droga absorbida se excreta por bilis y se metaboliza en el intestino delgado distal y en el colon. Cerca del 99% de sulfas alaz ina y sulfapiridina absorbida se enlazan a protenas plasmticas, primariamente albmina. La sulfasalazina ha demostrado tener la misma biodisponibilidad en adultos sanos o con enfermedad inflamatoria intestinal. La sulfasalazina no absorbida y la absorbida sistmicamente de la droga madre, es excretada va biliar en el intestino y es metabolizada por las bacterias colnicas a sulfapiridina y cido 5-aminosaliclico. Las bacterias intestinales presentes en la porcin distal del intestino delgado y colon reducen el enlace azo y liberan sulfapiridina y cido 5-aminosaliclico. Los pacientes con ileostoma son incapaces de metabolizar el compuesto y la mayora de la droga es excretada sin cambios en la ileostoma efluente. Luego de la reduccin del enlace azo toda la sulfapiridina se absorbe desde el colon mientras que solo pequeas cantidades de cido 5 -aminosalclico se a bsorben sistmicamente. La mayora de la sulfapiridina es excretada en orina en forma libre o como sulfa metabolizada, mientras que la mayora del aminos aliclico es recobrado en las heces. Estos datos soportan la hiptesis que la sulfasalazina es una prodroga que deposita 5-aminosaliclico en el colon que permanece sin absorberse, produciendo su efe cto teraputico en forma local. Adems cuando la sulfapiridina y 5-aminosaliclico son administrados separadamente como agentes individuales por la va oral, ambos se absorben a la circulacin sistmica desde el tracto gastrointestinal proximal y se excreta como droga madre y metabolitos en la orina. Estos datos combinados con la experiencia de enemas con 5-aminosaliclico demuestran que el 5 aminosaliclico es la molcula primaria farmacolgicamente activa. El uso de sulfasalazina se asocia frecuentemente con reacciones adversas. Los efectos colaterales son experimentados por un 21% de los pacientes que reciben la droga. La incidencia y severidad de estas reacciones adversas parece disminuir (menos del 12%) con la terapia crnica. La mayora de los efectos adversos son suaves e incluyen nauseas, vmitos, anorexia, rash cutneo, cefalea y menos frecuentemente diarrea y d istress epigstrico. La cefalea inducida por sulfasalazina es comn y limita el uso de esta droga en chicos. Muchos de estos efectos adversos son dosis -dependiente y requieren el inicio de la terapia con bajas dosis, hasta llegar a las dosis corrientemente recomendadas. La expe-

riencia con salicilatos que son "antiinflamatorios que actan localmente" los cuales no contienen la molcula de sulfa han demostrado claramente que la mayora de las reacciones adversas son debidas a la absorcin sistm ica de la sulfapiridina. Das y col. describen una relacin estrecha entre la incidencia de reacciones adversas a la sulfasalazina y la concentracin srica total de sulfapiridina (ej. la concentracin de la droga madre ms los metabolitos de sulfapiridina) de 50 mg/l. Los pacientes con elevada concentracin de sulfapiridina tambin fueron identificados con el fenotipo acetilador lento. Otros efectos serios relacionados con la sulfasalazina son las reaccin tipo lupus, la agranulocitosis y severas reacciones hepatotxicas. Esta reacciones parecen ser debidas a l a molcula de sulfapiridina de la sulfasalazina. Las reacciones adversas de naturaleza alrgica aparecen tempranamente durante la terapia (en el primer mes) y responden a la discontinuacin de la droga o altas dosis de corticoides. En pacientes con reacciones alrgicas menos severas, como rash cutneo con o sin fiebre, algunos de los investigadores han sugerido un protocolo de desensibiliz acin para sulfasalazina. A pesar de algunos beneficios en la desensibilizacin de la sulfasalazina en algunos pacientes, estn en n ivestigacin preparados de 5-aminosaliclico libres de sulfonamida o 5-aminosaliclico para utilizacin en enemas. Todos los pacientes alrgicos a sulfasalazina no toleran el 5aminosaliclico tpico. Muy pocas interacciones farmacolgicas se encontraron con sulfasalazina, sugiriendo que aunque la sulfapiridina absorbida puede producir reacciones adversas la cantidad es ins uficiente como para interferir con las uniones proteicas plasmticas de otras drogas o de la bilirrubina. La sulfasalazina ha mostrado dificultar la absorcin del cido flico tanto en pacientes sanos como en aquellos con enfermedad inflamatoria intestinal. Este resultado se debe probablemente a una interaccin competitiva inhibitoria de la enzima conjugadora de folatos en el ribete en cepillo yeyunal que es responsable de la hidrlisis del folato poliglutamato transportado al intestino como monoglutamato. Los pacientes que necesitan suplemento de cido flico es prudente monitorear los niveles de B12 para evitar una anemia producida por drogas que podra estar enmascarada por la administracin de cido flico.

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La administracin conjunta de colestiramina en pacientes con EC puede disminuir la incidencia de reacciones adversas de la sulfas alazina por reduccin de uniones azo. Este efecto se debe probablemente ms a la absorcin de la sulfasalazina por la colestiramina. La administracin conjunta de antibiticos de amplio espectro puede disminuir el metabolismo colnico de la sulfasalazina presumiblemente por su efecto s obre la flora intestinal que es la responsable de la reduccin de las uniones azo. Esta interaccin de drogas es muy variable. La sulfasalazina tambin ha demostrado disminuir la biodisponibilidad de la digoxina, reflejando una disminucin aproximadamente del 25% en la digoxina. La importancia clnica de estas interacciones con digoxina es desconocida, pero sugiere que cuando se deba administrar sulfasalazina a pacientes con digoxina, la administracin oral sea separada por 1 a 2 horas. Aunque la sulfasalazina y sulfapiridina cruzan la placenta y se excretan por leche m aterna, ambas parecen ser dbiles desplazadores de bilirrubina. Estudios clnicos de sulfasalazina en el embarazo y la lactancia no demostraron efectos fetales.

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