OXITOCICOS

TOKOS PARTOS OXITES QUE ACELERA FRMACOS QUE ACELERAN EL PARTO

Los frmacos tero-estimulantes son aquellos con capacidad para activar el msculo liso del tero, lo que se traduce en un incremento de la frecuencia, intensidad y duracin de las contracciones as como en un aumento del tono basal uterino. Los frmacos tero-estimulantes actan elevando las concentraciones de calcio intracelular o bien inhibiendo los sistemas adenil-ciclasa a fin de disminuir la kinasa de la miosina

En la prctica obsttrica empleamos oxitcicos como:

la oxitocina los anlogos de la oxitocina (carbetocina) los anlogos de las prostaglandinas (misoprostol) alcaloides derivados del cornezuelo del centeno

Prostaglandinas

La respuesta del tero a los oxitcicos depende de las influencias hormonales estrognicas y progestgenas. La progesterona hiperpolariza el msculo liso uterino y. por lo tanto. disminuye sus capacidades de respuesta y coordinacin, mientras que los estrgenos aumentan la excitabilidad del miometrio. En consecuencia (y afortunadamente), durante los dos primeros tercios del embarazo los oxitcicos generalmente no pueden inducir el trabajo de parto. En una fase avanzada del tercer trimestre del embarazo y a medida que la influencia de la progesterona disminuye y aumenta la influencia del estrgeno la capacidad de respuesta uterina aumenta en forma rpida y brusca como anticipo de la relajacin pelviana, la dilatacin cervical y la coordinacin de las contracciones uterinas, factores indispensables para un alumbramiento fetal.

Las

principales

aplicaciones

clnicas

de

los

agentes

oxitcicos

comprenden

la induccin del aborto.

la evacuacin del tero en casos de aborto incompleto.

la induccin y la intensificacin del trabajo de parto

la involucin del tero hacia su tamao normal durante el puerperio.

OXITOCINA
Farmacocintica
La oxitocina es una hormona producida principalmente en el hipotlamo y secretada por la hipfisis posterior de manera pulstil, al igual que el resto de las hormonas hipotlamo-hipofisarias. La oxitocina puede ser administrada tanto por va parenteral como por va mucosa. La oxitocina se transporta sin unirse a protenas. La vida media farmacolgica en plasma tras la respuesta inicial es de 3-4' y se requieren de 20-30' para alcanzar una concentracin estable.

Farmacodinamia
Los receptores especficos de la oxitocina se encuentran en el miometrio y en las mamas, donde modifican el calcio intracelular disponible y as estimulan la actividad muscular. El receptor de la oxitocina aparece slo durante el embarazo, a partir de la semana 13. Por ello, la oxitocina no tiene efecto clnico antes de la semana 20 y es, por tanto, ineficaz en el tratamiento del aborto del primer

trimestre.

Estimulando la liberacin del calcio del retculo endoplsmico

La actividad de la oxitocina en el miometrio se realiza por tres vas:

Abriendo los canales del calcio regulados por receptores.. Al unirse a otro receptor especfico, estimula la accin de la ciclooxigenasa II (COX-II) para producir prostaglandinas.

Aunque existen diferentes protocolos, habitualmente la oxitocina (Syntocinon) se diluye en suero salino a razn de 1 ampolla (10 U) en 1000 ml.

Se deben extremar los cuidados en su administracin en pacientes con mayor riesgo de rotura uterina: parto mltiple, distensin excesiva del tero, cesrea anterior o gran multiparidad. La oxitocina tiene tambin propiedades antidiurticas dbiles y por ello si se administra durante perodos prolongados, en soluciones hipotnicas y a altas dosis, puede producir una hiponatremia sintomtica. Debe evitarse la administracin por va IV rpida sin diluir, ya que puede producir efectos cardiovasculares graves (hipotensin). En pacientes hipersensibles a la oxitocina

Al ser una hormona de liberacin pulstil es frecuente que tras 90' sin modificar la dosis, disminuyan las contracciones.

La respuesta a la oxitocina depende mucho de la sensibilidad miometrial (que es diferente para cada paciente), por lo que lo ideal es emplear la dosis mnima eficaz con la que se obtenga una dinmica uterina y una progresin del parto adecuada. Durante el parto, se trata de conseguir contracciones cada 2-3 minutos, con una duracin entre 60 y 90 segundos y una intensidad de 50-60 mmHg, sin elevar el tono uterino por encima de los 20 mmHg (registrado mediante monitorizacin con catter de presin interna).

Por contener etanol como excipiente, puede ser de riesgo en pacientes con enfermedad heptica, alcoholismo, epilepsia, etc.

La hiperestimulacin uterina se define como la presencia de contracciones con un intervalo <2 minutos y/o tono uterino basal >20 mmHg. Puede deberse a la infusin exgena de oxitocina, pero tambin influyen la secrecin endgena de oxitocina, sobre todo fetal y la secrecin de prostaglandinas endgenas. Otras complicaciones descritas son el parto precipitado, el desprendimiento prematuro de placenta, la atona uterina y hemorragia posparto y en caso de empleo de altas dosis, la hiperbilirrubinemia neonatal. Interacciones farmacolgicas Los anestsicos generales que tengan un gran poder terorelajante pueden antagonizar el efecto de la oxitocina. La utilizacin concomitante con prostaglandinas u otros estimulantes de las contracciones uterinas pueden ocasionar hiperestimulaciones importantes.

La administracin simultnea de agentes vasopresores puede dar lugar a hipertensin durante el posparto.

arterial severa

ANLOGOS DE LA OXITOCINA:

Nombre comercial: Duratrobal

La carbetocina es un anlogo sinttico de la oxitocina, con efecto sobre el miometrio de larga duracin, que puede ser administrado como inyeccin nica, tanto por va IV como por va IM y con una vida media de 40 minutos. Su efecto oxitcico es de ms larga duracin que el que se obtiene con la oxitocina sola Una inyeccin de carbetocina tras la expulsin de la placenta, es al menos tan eficaz como la infusin de 32,5 UI de oxitocina durante 16 horas y reduce la necesidad de empleo de otras drogas uterotnicas.

Actualmente indicado para prevencin de atona uterina, nicamente tras el parto por cesrea. No tiene aprobada la indicacin para su uso tras un parto vaginal, aunque dos ensayos clnicos controlados y un estudio retrospectivo sealan que una sola inyeccin IM de carbetocina previene la hemorragia tras el parto vaginal con factores de riesgo de atona posparto (partos de larga duracin, fetos macrosmicos, hidramnios, gestaciones mltiples, etc.) y al menos tan eficaz como la inyeccin IM de sintometrina.

La carbetocina se presenta en ampollas de 100 mg, con una actividad equivalente a 50 UI de oxitocina. Su uso segn la ficha tcnica debe ser por va IV, aunque tambin se ha podido comprobar su eficacia por va IM.

Tiene muchos menos efectos secundarios que los derivados de la metilergometrina y los mismos que la infusin continua de oxitocina. Aunque los datos actuales sugieren que la carbetocina podra utilizarse en pacientes con problemas hipertensivos, la preeclampsia todava es una contraindicacin para su uso

Se ha determinado que el coste por paciente es ligeramente inferior en los tratamientos con carbetocina que los que genera el uso de la oxitocina.

Las prostaglandinas (PG) son unas sustancias naturales derivadas del cido prostanoico. produce aumento de la actividad y la coordinacin uterina.

Existen varias prostaglandinas. Las utilizadas en obstetricia son: la E1 (uno de cuyos derivados es el misoprostol), la E2 (dinoprostona) la F2a
Las prostaglandinas estimulan y coordinan la actividad miometrial a travs de: liberacin de calcio del retculo endoplsmico, apertura de los canales del calcio dependientes de receptor y,

Las prostaglandinas se unen a receptores especficos y realizan su accin tanto en el miometrio (produciendo contracciones) como a nivel del cervix (produciendo cambios en la

estimulando o inhibiendo el sistema adenil-ciclasa

(produciendo tanto relajacin como contraccin miometrial).

matriz celular del colgeno). Los receptores para

las prostaglandinas estn presentes en el tero grvido y en el tero no grvido.

Maduracin cervical previa a legrados por aborto

del primer trimestre.

Maduracin cervical y evacuacin uterina en gestaciones con biometra de 12 - 23 semanas de amenorrea. Maduracin cervical en la pre-induccin de gestantes de >23 semanas, con test de Bishop desfavorable gestacin. Hemorragias posparto o post-evacuacin uterina e indicacin para terminar la

Propess:

es

un

dispositivo

vaginal

de

Mltiples

estudios

avalan

la

eficacia

para

la

liberacin controlada que contiene 10 mg de

preparacin cervical previo al legrado uterino, como

dinoprostona.
Prepidil gel: gel disponible en jeringa de 2.5 mL que contiene 0,5 mg de dinoprostona. Puede repetirse hasta 3 dosis. Es una formulacin para uso endocervical. Prostaglandina E2 para administracin IV: en ampollas de 0,5 ml.

para la maduracin del crvix antes del parto, para la

evacuacin uterina en gestaciones de 12-23 semanas o para el tratamiento de las hemorragias posparto. El Misofar Misive Cytotec

Hemabate: 350 ng/ampolla por va IM profunda o intramiometrial. Su indicacin fundamental es el tratamiento de la hemorragia posparto, especialmente como tratamiento de rescate tras fallar otras opciones.

administrar con precaucin en pacientes con asma, glaucoma, cardiopatas, enfermedad renal y/o hepatopata Hiperestimulacin uterina. Afecta al 1% de las mujeres tratadas con Prepidil, Propess y misoprostol, en cuyo caso es dosisdependiente. Los efectos secundarios ms habituales: nuseas, vmitos, diarrea y fiebre

Antecedentes de hipersensibilidad a las prostaglandinas. Pacientes en las que los oxitcicos estn contraindicados. El misoprostol est contraindicado para la maduracin cervical e induccin del parto en pacientes con ciruga uterina previa.

Interacciones

va IV puede producir rubor, flebitis, arritmias cardiacas, hipotensin, paro cardaco, edema, insuficiencia cardiaca congestiva, shock, fiebre, hiperemia, neumopericardio, etc.

Las prostaglandinas pueden potenciar el efecto de la oxitocina y por ello se recomienda no usar ambos medicamentos simultneamente

1.Maduracin cervical e induccin del parto: Para la maduracin del crvix uterino disponemos del Propess (10 mg) y Prepidil (0,5 mg), desde 2008 se ha autorizado en nuestro pas un preparado con 25 ng (Misofar) para la maduracin cervical e induccin del parto a trmino. 2.Evacuacin uterina en gestiones con biometra de 12 a 23 semanas: El mtodo de eleccin es el misoprostol a dosis de 400-800 ug por va oral, sublingual o rectal. Con frecuencia se pauta tras el empleo de mifepristona (a dosis de 200 mg). 3. Hemorragia posparto o post-evacuacin uterina: debe utilizarse como prostaglandina de primera lnea el misoprostol, aunque puede ser utilizado como medicamento de rescate la prostaglandina F2a a dosis de 1 ampolla IM o intramiometrial cada 15-90 minutos con un mximo de 8 ampollas (2 mg). En el caso de la hemorragia posparto las recomendaciones son utilizar de 600 a 800 ng de misoprostol, por va oral, sublingual o rectal, pero nicamente cuando no sea posible emplear la oxitocina o tras fallar otros oxitcicos. 4. Alternativa a la extraccin manual de placenta: puede utilizarse la inyeccin directa en el cordn umbilical de misoprostol (800 ng) o de oxitocina (10-30 UI). 5. Induccin en casos de feto muerto ante parto. Cuando el cuello no est maduro, el frmaco de eleccin son las prostaglandinas. El misoprostol se puede administrar por va oral o vaginal. Esta ltima forma tiene menos efectos secundarios y acorta el tiempo hasta el parto. Aunque existen diferentes pautas, todas ellas con una efectividad similar, en general suelen tener en cuenta el tamao uterino o la edad de gestacin

producido por un hongo que crece sobre el centeno y otros cereales. Uno de sus alcaloides es la ergometrina y un derivado semisinttico es la metilergometrina. El ms utilizado en obstetricia es el maleato de metilergometrina (Methergin).

Entre los efectos ms notables de su actuacin sobre la musculatura lisa destacan:

efecto contrctil sobre la musculatura uterina, efecto vasoconstrictor directo, especialmente sobre los vasos venosos de capacidad y las arteriolas dilatadas y accin vasodilatadora indirecta por ser un antagonista parcial de los receptores alfa, a los que bloquea cuando el tono simptico es elevado.

Alumbramiento dirigido. Prevencin y tratamiento de la hemorragia tras la evacuacin uterina en aborto, legrado y parto. Subinvolucin, atona o perforacin uterina, evacuacin de restos abortivos, endometritis, etc...

Embarazo. Periodos de dilatacin y expulsin del parto. Vasculopatas en general, enfermedades vasculares isqumicas (por ejemplo, angor pectoris). Hipertensin arterial. Sepsis.
Patologa heptica y rena

Su administracin debe ser cuidadosamente valorada cuando existen alteraciones de las funciones heptica o renal. Las inyecciones IV se deben administrar lentamente A dosis elevadas pueden ocasionar nuseas, vmitos y dolor abdominal. Tambin se han descrito erupciones cutneas, cefaleas, vrtigo o reacciones cardiovasculares como trastornos del ritmo cardaco o hipertensin.

El maleato de metilergometrina se puede administrar en gotas (0,25 mg/ml) o en ampollas de 1 ml (0,20 mg/ml) por va IM o IV. La dosis mxima recomendada para su uso por va parenteral es 0,2 mg (una ampolla), 4 veces al da y para la va oral 0,5 mg (40 gotas), 4 veces al da.

Los

tocolticos

disminuyen
y el

las
tono

contracciones

uterinas

muscular del miometrio mediante dos mecanismos: disminuyendo las

Los tocolticos que cuentan con evidencias cientficas que justifican su actividad tero inhibidora y su empleo son:
los antagonistas de la oxitocina. los bloqueadores de los canales del calcio. los inhibidores de la sntesis de prostaglandinas. los beta-mimticos. los donadores de oxido ntrico.

concentraciones del calcio intracelular o

incrementando los sistemas adenil-

ciclasa o guanilato-ciclasa
Estos efectos los hacen tiles en tres circunstancias: Tratamiento de la amenaza de parto

pretrmino (APP). Tratamiento del riesgo de prdida del bienestar fetal (RPBF) asociado a las

No hay evidencia que el sulfato de magnesio reduzca el riesgo de parto pretrmino (NE: Ib-A), por lo que no debe ser considerado como un frmaco tocoltico

contracciones. Para facilitar el intento de versin ceflica externa en la presentacin podlica.

Actan bloqueando selectivamente los receptores de la oxitocina (presentes exclusivamente en el tero y en la mama) y de la vasopresina (aunque su afinidad por estos receptores es mucho menor, por lo que no

se han demostrado efectos secundarios indeseables de este bloqueo).

En este momento el nico anlogo de la oxitocina comercializado para el tratamiento de la APP es el atosiban (nombre comercial: tractocile). El frmaco es mucho ms activo por va IV, por lo que es la nica va de

uso y su mximo nivel plasmtico se produce a los 2' de iniciar su

infusin, siendo su vida media de 18 3 minutos.

Se administra en 3 etapas. Una dosis de choque de 6,75 mg durante un minuto y despus una dosis de carga de 300 ug/min las primeras tres horas (18 mg/h). El atosiban con mejor perfil de seguridad y sus efectos
secundarios son muy escasos. son nuseas, vmitos, cefalea,
taquicardia e hipotensin.

Posteriormente una dosis de mantenimiento de 100 ng/min (6 mg/h). El tratamiento dura 24-48 horas. Desprendimiento prematuro de placenta Hemorragia vaginal de origen desconocido. Alergia al atosiban. tratamiento de la amenaza de parto

pretrmino entre la 22 y 34 semanas de gestacin. Es el tocoltico, que junto al nifedipino, ha demostrado en ensayos clnicos, demorar el parto por un periodo superior a las 48 horas Las evidencias actuales determinan que la efectividad del atosiban en el tratamiento de la APP es como mnimo, igual a la de otros tocolticos.

Su mecanismo de accin consiste en impedir el flujo de calcio al interior de la clula al provocar el cierre de los canales de calcio regulados por diferencias de potencial. El nifedipino tiene menor efecto sobre el msculo cardaco y mayor sobre el msculo uterino, por lo que es el nico utilizado como tocoltico. demuestran la efectividad del nifedipino en el tratamiento de la amenaza de parto pretrmino. El nifedipino se absorbe casi completamente por va oral. La biodisponibilidad, cuando se

administra por esta va es del 60-70% de la dosis administrada y depende del paso heptico,
donde se inactiva el 30-40% de la cantidad absorbida. Por va sublingual, la absorcin es ms rpida, pero menos completa. En ambos casos, la absorcin vara ampliamente en funcin de las caractersticas individuales. No se debe repetir la

dosis antes de 30 minutos.

EFECTOS SECUNDARIOS

Contraindicaciones
No se debe usar en pacientes con insuficiencia
cardaca grave, bloqueo cardaco o alteraciones

Maternos: son en general, poco importantes e incluyen mareos, cefalea, hipotensin, rubor facial, sofocos, etc. Los efectos inotropo y cronotropo negativos son mnimos. Fetales: no existen estudios randomizados frente a placebo, por lo que no est correctamente determinado su perfil de seguridad. En experimentos realizados en animales, este frmaco causa alteraciones en la circulacin tero-placentaria. Sin embargo, estudios eco-doppler no han demostrado alteraciones clnicamente valorables, aunque hay algn trabajo que ha demostrado efectos secundarios fetales en humanos, incluyendo una muerte fetal.

importantes de la funcin renal o heptica, ni asociados con otros tocolticos.

Aunque se han descrito algunos casos de bloqueo

muscular con el uso concomitante de sulfato de magnesio y bloqueadores de los canales del calcio, en la actualidad no se contraindica el empleo de sulfato de magnesio si la paciente ha tomado nifedipino como tocoltico o para tratar la

hipertensin.

Se deben realizar controles peridicos de la funcin renal y heptica, as como controles de presin, temperatura, frecuencia cardiaca y respiratoria cada hora durante la fase de estabilizacin. Es altamente sensible a la luz. La incidencia de efectos graves adversos es de alrededor del 0,9% (el riesgo relativo de estos efectos

Existen diferentes protocolos de administracin. Uno de ellos podra ser el empleo de una dosis inicial entre 20-30 mg administrados por va oral. Si la dosis de carga inicial no es efectiva, se pueden administrar dosis orales de 10 mg cada 20 minutos, procurando que la dosis administrada no sobrepase los 40 mg durante la primera hora. La dosis de mantenimiento durante las primeras 24 horas es de 20 mg/4 horas y las horas posteriores, de 10 mg/8 horas.

adversos graves se multiplica por 12 frente al

atosiban, especialmente con dosis totales superiores a 60 mg).

Estos

frmacos

actan

inhibiendo

las

La dosis de ataque de la indometacina es de 100 mg por va rectal, pudiendo repetirse otra dosis 1-2 horas

ciclooxigenasas I y II, enzimas esenciales para la sntesis de todas las prostaglandinas.

despus si no cesan las contracciones. La dosis de

mantenimiento es de 25 mg/4-6 horas durante un mximo de 24 horas. Al igual que el nifedipino, al no tener aprobado su uso

De

entre

todos

los

antiprostaglandnicos

disponibles el ms utilizado es la indometacina. Tambin se han utilizado el cido mefenmico, el naproxeno y el ibuprofeno.

como tocoltico en nuestro pas.

suelen ser poco importantes. Incluyen bsicamente problemas gastrointestinales (dolor epigstrico, hemorragia digestiva, etc.). Pueden inhibir la agregacin plaquetaria, Las pacientes a las que se les administra esta droga presentan un aumento en la respuesta presora a la angiotensina de aproximadamente un 40%, En aquellos casos en que existe hipertensin y nefropatas, se puede producir oliguria y elevacin de la creatinina por inhibicin de la sntesis intrarrenal de las prostaglandinas necesarias para la excrecin de agua y sodio.

para que este frmaco sea ampliamente usado como tocoltico son los efectos secundarios observados en el feto y en el neonato. Aunque las evidencias actuales demuestran que tiene un buen efecto tocoltico, se ha demostrado que en el feto produce hipertensin pulmonar, cierre precoz del ductus arterioso, oligoamnios, insuficiencia renal etc.. y en el neonato, un mayor riesgo de trastornos hemorrgicos (especialmente hemorragia intraventricular), enterocolitis necrotizante, persistencia de la circulacin fetal (por falta de cierre del ductus arterioso) y posiblemente displasia broncopulmonar.

Gestaciones de >32 semanas. Pacientes con sospecha de corioamnionitis.

Si a pesar de lo referido anteriormente se realizan tratamientos de ms de 3 das (como puede ser en el tratamiento de algunos polihidramnios), se ha de valorar peridicamente el volumen de lquido amnitico (reduciendo o suprimiendo la dosis si se produce oligoamnios) y se recomienda practicar una ecocardiografa fetal. Deben monitorizarse cuidadosamente la tensin arterial y la diuresis materna.

Gestantes

con

hipertensin

y/o

enfermedades renales. Pacientes con antecedentes de lcera, dispepsia gstrica, hepatopatas crnicas o tendencia hemorrgica

Actan unindose a un receptor P y activando la adenil-ciclasa, lo cul aumenta la kinasa de la cadena ligera de miosina y evita la formacin del complejo actina-miosina necesario para la contraccin (ver figura 1). Para conseguir la relajacin uterina basta con estimular los receptores p2, pero no existen sustancias con actividad selectiva y al estimularse tambin los receptores p1 se producen efectos cardiovasculares no deseados. El principal beta-mimtico de uso obsttrico como tocoltico es el ritodrina. Sin embargo, su alta tasa de complicaciones ha hecho que haya sido sustituido por otro tocolticos con mejor perfil de seguridad. A pesar de todo, sigue siendo til en el tratamiento de la

hiperestimulacin uterina (o del riesgo de prdida de bienestar fetal) y para relajar el tero en
aquellos casos en que se va a intentar una versin ceflica externa. Su vida media es de 156 51 minutos.

El ritodrina es el tocoltico con peor perfil de seguridad, por lo que ha sido retirado del mercado norteamericano

se calcula que entre el 1-5% de las pacientes que reciben beta-mimticos sufrirn efectos secundarios de gravedad moderada a severa. Efectos generales: son muy frecuentes las nuseas, vmitos y cefalea. Efectos cardiovasculares: muy frecuentes y relevantes. Efectos renales y pulmonares: tras el inicio de administracin se produce un aumento en la secrecin ADH, con disminucin del filtrado glomerular y retencin agua, que alcanza su mximo a los dos das de administracin. la de de la

los

B-mimticos

atraviesan

la

barrera

placentaria y producen en el feto efectos secundarios superponibles a los observados en la madre. El ms importante es la

hipoglucemia neonatal,

Efectos metablicos: los B-mimticos pueden ocasionar glucogenolisis e hiperglucemia (12%). Adems, producen lipolisis y aumento en la produccin de lactato,

Glaucoma, cardiomiopata obstructiva, estenosis valvular, taquicardia paroxstica, hipertensin,

El ritodrine hay que administrarlo siempre con bomba de infusin. Es conveniente diluirlo en solucin de dextrosa y debido al mayor riesgo de edema de pulmn existente con

insuficiencia renal, hipopotasemia no compensada,

hipertiroidismo,
diabetes.

coma,

corioamnionitis,

alergia,

otras soluciones (salina, Ringer lactato, Hartmaan, etc.)

stas deben reservarse para casos muy concretos

Abruptio placentae (salvo los casos leves o asintomticos).

(diabticas, etc...). La disolucin recomendada es 300 mg (6 ampollas)/500 ml

Hemorragia vaginal de origen incierto.

Feto muerto o con malformacin incompatible con la vida.

(0,6 mg/ml), aunque se pueden utilizar soluciones ms

concentradas. A menor concentracin, ser preciso

administrar grandes volmenes, por lo que es mayor el riesgo de edema agudo de pulmn.

Es necesario obtener una historia mdica de la paciente lo ms completa posible, buscando sobre todo, antecedentes de diabetes y

cardiopatas. En el examen previo al tratamiento es conveniente realizar una analtica sangunea que incluya un hemograma, un ionograma y los parmetros bioqumicos bsicos. Durante las primeras horas la tensin arterial y la frecuencia cardaca deben ser medidas frecuentemente.

Donadores de oxido ntrico (como la nitroglicerina): activan el sistema guanilato-ciclasa. Aunque se han utilizado para la relajacin del tero en la extraccin manual de placenta, versin del segundo gemelo y correccin de la inversin uterina, no existen evidencias que justifiquen su uso clnico. En Australia es considerado como tocoltico, aunque solo para las APP de menos de 28 semanas.

Inhibidores de la COX-II (ciclo-oxigenasa II): estn en experimentacin an y no se consideran tocolticos eficaces desde el punto de vista clnico