BIOISOSTERISMO

Cristiano Affonso

Teresina, outubro de 2013.

CONCEITO
uma estratgia de planejamento, desenho e modificao molecular para descoberta de novos compostos candidatos a frmacos

uma ferramenta utilizada pelos qumicos medicinais para a modificao racional de um composto prottipo. Baseia-se na troca de determinado fragmento molecular por outro que apresente propriedades fsico-qumicas semelhantes.

EXEMPLO DE BIOISOSTERISMO

INTRODUO
Por que empregar o bioisosterismo? Exige conhecimento minucioso das propriedades estruturais, incluindo contribuies farmacofricas Emprego adequado planeja antecipadamente (ainda que de forma terica) as eventuais alteraes Permite melhorar o perfil de um composto-hit identificado por screeming robotizado in vitro.

HISTRICO
1919 - Langmuir: Princpio do isosterismo tomos ou grupos de tomos com estrutura eletrnica e propriedades fsico-qumicas similares

HISTRICO
1925 - Grimm: Regra do hidreto A adio de um hidreto a um tomo fornece um pseudotomo, o qual apresenta as mesmas propriedades fsicas daqueles presentes na coluna imediatamente posterior da Tabela Peridica do tomo inicial.

HISTRICO
Regra do hidreto de Grimm: Regra emprica que beneficiou a estratgia de modificao molecular por bioisosterismo.

HISTRICO
1932 - Erlenmeyer: Amplia o conceito de isosterismo Issteros so tomos, ons e molculas nos quais a camada perifrica de eltrons pode ser considerada idntica.

ISOSTERISMO
Exemplos: Tetravalentes e Divalentes

HISTRICO
1951 - Friedman: Introduz o termo bioisosterismo Bioissteros so molculas que se encaixam na definio de issteros e que possuem o mesmo tipo de atividade biolgica.

2008 - Barreiro: subunidades estruturais de compostos bioativos que apresentem volumes moleculares, formas, distribuies eletrnicas e propriedades fsico-qumicas semelhantes, capazes de apresentar propriedades biolgicas similares.

HISTRICO
1970 - Burger: Classifica e subdivide os bioissteros

BIOISOSTERISMO CLSSICO
Bioisosterismo Clssico: Atende, de maneira geral, as exigncias preconizadas pelas definies de Grimm e Erlenmeyer.

BIOISOSTERISMO DE ANIS AROMTICOS

BIOISOSTERISMO DE ANIS

BIOISOSTERISMO CLSSICO
Exemplo hipottico: modificao da clindamicina

BIOISOSTERISMO CLSSICO
Exemplos

BIOISOSTERISMO CLSSICO
Exemplo: inibidores da COX

BIOISOSTERISMO CLSSICO
Exemplo: Bioisosterismo de anel

BIOISOSTERISMO NO-CLSSICO
No atende as regras eletrnicas e estricas dos bioissteros clssicos, mas produzem atividade biolgica similar: Grupos Funcionais Interconversveis

Exemplos:

BIOISOSTERISMO NO-CLSSICO
Bioisosterismo funcional: cido carboxlico

BIOISOSTERISMO NO-CLSSICO
No apresentam o mesmo nmero de tomos e as mesmas caractersticas estricas e eletrnicas dos issteros clssicos, mas produzem atividades biolgicas similares.

BIOISOSTERISMO NO-CLSSICO
Bioisosterismo funcional: exemplo

BIOISOSTERISMO
Exemplo: Frmaco me too

Cimetidina

Ranitidina

PRINCIPAIS FATORES PARA SUBSTITUIO BIOISOSTRICA

Tamanho e volume molecular, distribuio eletrnica, polarizabilidade, efeitos indutivos. Grau de solubilidade lipdica e aquosa Reatividade qumica (biotransformao e toxicidade)

Fatores conformacionais (ligaes de hidrognio intermoleculares e intramoleculares)

CONCLUSES
No existem regras claras ou restries bsicas para determinar que substituio bioisostrica deve ser aplicada a uma molcula em um dado sistema biolgico (experimentao) O bioisosterismo uma estratgia de modificao molecular de sucesso, til no planejamento de novas substncias farmacoteraputicamente atraentes. Quando aliado a modelagem molecular e a outras ferramentas de estratgia de modificao molecular pode-se ampliar a margem de sucesso na sntese de novas substncias bioativas.

EXEMPLO: LASSBIO

PRIMACOR IV Lactato de milrinona

EXEMPLO: LASSBIO

EXEMPLO: LASSBIO

REFERNCIAS
BARREIRO, E. J.; FRAGA, C. A. M. Qumica Medicinal: As Bases Moleculares da Ao dos Frmacos. Porto Alegre: Artmed, 2008.