HETEROCICLOS

Un compuesto heterocíclico es una sustancia que contiene un anillo formado por

más de un tipo de átomo. Existen compuestos monocíclicos, bicíclicos y mayores, todos
ellos con gran interés para los químicos y bioquímicos.

Pirrol Furano Tiofeno Imidazol Oxazol Tiazol

Pirazol 3-Pirrolina Pirrolidina Piridina Pirimidina Purina

Muchos compuestos naturales presentan en su estructura anillos tipo heterocíclicos,

como los que mostramos a continuación:

Cocaína, estimulante, Dietilamina del ácido Nicotina, se Penicilina G,

anestésico local; se lisérgico (LSD) encuentra en las antibiótico
encuentra en las hojas de la psicomimético hojas secas del
coca. tabaco entre el 2%
y el 8%.
Como puede verse los compuestos heterocíclicos aparecen en varias moléculas de
interés biológico: son heterociclos los carbohidratos, como también la clorofila y hemina,
que dan el color verde a las hojas y rojo a la sangre, dándole vida a las plantas y animales.
Los sitios reactivos de muchas enzimas y coenzimas son heterociclos. La herencia tiene su
asiento, por último, en la secuencia de unión específica de media docena de anillos
heterocíclicos a largas cadenas de ácidos nucleicos.

NOMENCLATURA DE LOS HETEROCICLOS:

Muchos de los heterociclos tienen nombres comunes. Además, hay varias formas
alternativas de nombrar a los heterociclos que requieren memorización, no son de
aplicación universal y, a veces se prestan a confusión. Para compuestos monocíclicos
sencillos se utiliza prefijos para indicar la presencia y la identidad del heteroátomo: aza-
para nitrógeno, oxa- para oxígeno, tio- para azufre, fosfa- para fósforo y así sucesivamente.
 Oxaciclobutano Azaciclopentano Oxaciclohexano Tiociclohexano 3-metiloxaciclohexano
A continuación resumiremos las formas de preparación de los heterociclos, en forma
de tabla con un respectivo ejemplo, al final de la tabla realizaremos un breve comentario de
las reacciones más significativas, dado que muchas de las utilizadas ya son conocidas por el
estudiante en capítulos anteriores.

PREPARACIÓN DE HETEROCICLOS
REACCIÓN EJEMPLO
1.- SÍNTESIS DE AZACICLOPROPANOS

2.- SÍNTESIS DE OXACICLOPROPANOS

(REACCIÓN DE EPOXIDACIÓN)

3.- SÍNTESIS DE TIOCICLOPROPANOS

4.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOBUTANOS VÍA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR.

5.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOPENTANOS VÍA
UNA SN2 INTRAMOLECULAR
6.- SÍNTESIS DE
HETEROCICLOPENTANOS POR
HIDROGENACIÓN CATALITICA
 7.- SÍNTESIS DE PAAL-KNORR DE 1-
HETERO-
2,4-CICLOPENTADIENOS

8.- SÍNTESIS DE HANTZSCH DE

PIRIDINAS

9.- SÍNTESIS DE FISCHER DE INDOLES

10.- SÍNTESIS DE FRIEDLÄNDER DE

QUINOLINAS

11.- SÍNTESIS DE BISCHLER-

NAPIERALSKI DE
ISOQUINOLINAS

RUTAS PARA LA PREPARACIÓN DE HETEROCICLOPROPANOS:

Los azaciclopropanos pueden prepararse por adición directa de nitrenos, análogos

nitrogenados de los carbenos, a alquenos. Por ejemplo la irradiación o calefacción del
azidocarboxilato de etilo se genera un nitreno que es atrapado por un alqueno para dar el
azaciclopropano correspondiente con rendimientos moderados.

Un nitreno

Para el caso de la preparación de oxaciclopropanos, el método más generalizado es

la epoxidación de alquenos, ya comentada con anterioridad en este libro (capítulo 13 y 14).
Los tiociclopropanos se sintetizan a partir de los oxaciclopropanos correspondientes, que
son fácilmente obtenibles. Un reactivo que permite la conversión directa de uno a otro es el
tiocianato potásico. La transformación es estereoespecífica y transcurre con inversión en los
dos carbonos que reaccionan. El mecanismo de esta reacción no será comentado en este
capítulo.
Para la obtención de anillos de cuatro y cinco eslabones, el método más simple entre
otros es mediante una sustitución nucleofílica intramolecular (síntesis de Williamson) o por
hidrogenación de los correspondientes sistemas insaturados.

SÍNTESIS DE PAAL[1]-KNORR[2] DE 1-HETERO-2,4-CICLOPENTADIENOS:

Un método general para éste tipo de anillos es la síntesis de Paal-Knorr. La

molécula deseada se obtiene a partir de un compuesto γ-carbonílico enolizable por
tratamiento con una amina (para pirroles), o P2O5 (para furanos) o P2S5 (para tiofenos).
Formalmente el proceso puede considerarse como una deshidratación de un doble enol
intermedio (o su equivalente con nitrógeno o azufre) para dar el heterociclo.
Ejemplo:

SÍNTESIS DE HANTZSCH[3] DE PIRIDINAS:

Las piridinas pueden obtenerse por condensación de productos de partida acíclicos

tales como compuestos carbonílicos con amoniaco. El método más general es la síntesis de
piridinas de Hantzsch. En esta reacción se combinan en varias etapas dos moléculas de un
compuesto β-dicarbonílico, un aldehído y amoniaco para dar una dihidropiridina sustituida,
que se oxida fácilmente con ácido nítrico para dar el sistema aromático.

Mecanismo de la síntesis de Hantzsch de piridinas:

(1) Condensación de Knoevenagel del aldehído con el 3-cetoéster

Enolización del carbono α, del

acetoacetato de etilo (abstracción
de H), y condensación con el
aldehído, con posterior
deshidratación para la formación
del sistema α,β-
insaturado.

(2) Formación de la enamina del 3-cetoéster con amoniaco

Ataque nucleofílico del amoniaco, al

carbonilo del grupo ceto, con
formación de un β-hidroxi-éster,
quien se deshidrata para dar la
formación del sistema α,β-
insaturado.
(3) Adición de Michael.
Consiste en una adición de
Michael vía enamina, para dar
el producto de adición 1,4
sobre el producto de
condensación de Knoevenagel,
con posterior desplazamiento
de un protón para dar como
producto final una
cetoenamina.

(4) Condensación intramolecular de la cetoenamina y tautomerización.

Es una ciclación
intramolecular inducida
por el par de electrones de
la enamina, con posterior
tautomerización hacia el
sistema 1.4-dihidro que es
mucho más estable.
(5) Oxidación y descarboxilación
 El compuesto obtenido en la
etapa anterior se oxida
fácilmente con ácido nítrico para
dar el sistema aromático. El
sistema resultante es un éster
3,5-piridindicarboxílico. La
hidrólisis seguida de pirólisis de
la sal de calcio del ácido provoca
la descarboxilación.

SÍNTESIS DE FISCHER[4] DE INDOLES:

De entre los anillos de benceno condensado con otros anillos, el indol es,
probablemente, el más importante ya que forma parte de muchos productos naturales. El
indol está relacionado con el pirrol de la misma forma que el naftaleno está relacionado con
el benceno. La forma más general de obtener indoles es la síntesis de indoles de Fischer.
En esta síntesis, la arilhidrazona de un aldehído o cetona se trata con ácido polifosfórico
(PPA) o un ácido mineral, o un ácido de Lewis; ello causa la extrusión de amoniaco con
cierre simultáneo del anillo para dar el heterociclo deseado.

Ejemplo:
El mecanismo de la síntesis de indoles de
Fischer se cree que empieza con la
tautomerización catalizada por ácido de la
arilhidrazona, desde la forma imina a la
forma enamina, tal como se ilustra a
continuación.

SÍNTESIS DE BISCHLER[5]-NAPIERALSKI[6] DE ISOQUINOLINAS:

Un método importante para sintetizar derivados de isoquinolina es la síntesis de

Bischler-Napieralski, la cual consiste en la ciclación de derivados acilados de β-
feniletilamina por tratamiento con ácidos (a menudo P2O5), lo que genera
dihidroisoquinolinas que pueden aromatizarse. La síntesis en si es una ciclación
intramolecular de tipo Friedel-Crafts.

Ejemplo:

Mecanismo de la síntesis de Bischler-Napieralski:

 Si produce el ataque del
carbonilo al catalizador (POCl3),
para luego liberar HCl,
formándose una especie tipo
imina.

Protonación del nitrógeno, lo

cual provoca una reacción tipo
Friedel-Crafts, por parte del anillo,
con posterior regeneración de la
aromáticidad.

Expulsión del catalizador, en

forma de ácido, y posterior
deshidrogenación catalizada por
paladio y calor.

REACCIONES DE LOS HETEROCICLOS

REACCIÓN EJEMPLO
1.- APERTURA NUCLEOFÍLICA DE
HETEROCICLOPROPANOS

En medio ácido, el ataque es en el carbono más sustituido.

Y en medio básico en el menos sustituido.
2.- APERTURA DE ANILLOS DE
HETEROCICLOBUTANOS

En medio ácido, el ataque es en el carbono más sustituido.

Y en medio básico en el menos sustituido.
3.- SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA
DE LOS
1-HETERO-2,4-CICLOPENTADIENOS

PRODUCTO
PRINCIPAL
LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON:
BROMACIÓN
CLORACIÓN
NITRACIÓN
ACILACIÓN DE FRIEDEL-CRAFTS

4.- SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA

EN EL
ANILLO DE PIRIDINA

PRODUCTO
PRINCIPAL

LAS REACCIONES MÁS FRECUENTES SON:

NITRACIÓN
SULFONACIÓN
BROMACIÓN
ALQUILACIÓN Y ACILACIÓN NO OCURREN CON
LA PIRIDINA.
5.- SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA AROMÁTICA
EN EL
ANILLO DE PIRIDINA

(A) REACCIÓN DE CHICHIBABIN

(B) CON REACTIVOS ORGANOMETÁLICOS (R-

LI)

(C) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA DE

HALOPIRIDINAS
 6.- REACCIONES DE LA QUINOLINA E
ISOQUINOLINA

(A) SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA REACCIÓN DE NITRACIÓN

AROMÁTICA

REACCIÓN DE CHICHIBABIN
(B) SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA
AROMÁTICA

APERTURA DE ANILLOS TIPO HETEROCÍCLICOS DE TRES O MÁS

ESLABONES:

Los heterociclopropanos son relativamente reactivos ya que la tensión anular se

libera en las aperturas nucleófilas del anillo. Recuérdese que en condiciones básicas la
reacción tiene lugar sobre el centro menos sustituido, y en condiciones ácidas la reacción
tiene lugar en el centro más sustituido (ver apertura de epóxidos, capítulo 13).
 La reactividad de los heterocicloalcanos con anillos de cuatro o cinco eslabones está
de acuerdo con lo esperado en base a la tensión del anillo: sólo los anillos tensionados son
reactivos, y sus reacciones dan lugar a la apertura del anillo. En cualquier caso la reacción
puede considerarse una sustitución nucleofílica.

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA DE LOS 1-HETERO-2,4-

CICLOPENTADIENOS.

El pirrol, furano y tiofeno forman productos de sustitución electrofílica porque son

aromáticos. Cada uno tiene seis electrones π en un sistema conjugado cíclico. La química
de estos compuestos es similar a la de los anillos aromáticos bencenoides activados. Al
igual que el benceno, los heterociclos aromáticos de cinco miembros experimentan
reacciones de sustitución electrofílica en lugar de reacciones de adición. Si se eligen las
condiciones de reacción apropiadas, pueden efectuarse halogenaciones, nitraciones,
sulfonaciones y acilaciones de friedel-Cratfs

CONSECUENCIAS DEL ATAQUE ELECTRÓFILO EN C2 Y C3 DE

HETEROCICLOPENTADIENOS AROMÁTICOS:

En donde X = O, N, S

La sustitución electrofilica de estos anillos aromáticos suele ocurrir preferentemente

en el carbono-2, la posición siguiente al heteroátomo, debido a que es la más rica en
electrones (más nucleófila) del anillo. En otras palabras, nótese que el ataque electrofílico
en C2 forma un intermedio catiónico que es más estable (con más formas resonantes) que el
ataque en C3, que forma un catión con sólo dos formas resonantes. Normalmente se
encuentra que orden de reactividad es furano > pirrol > tiofeno >> benceno.

Ejemplos:
 2-NITROPIRROL (83%)

2-CLOROFURANO (65%)

2-ETANOIL-5-METILTIOFENO
(70%)

SUSTITUCIÓN ELECTROFÍLICA AROMÁTICA EN LA PIRIDINA:

La piridina experimenta la sustitución electrófilica muy lentamente. Reacciona

forma muy similar a un anillo bencénico desactivado. Además, la sustitución esperada para
la sustitución electrófila sobre el anillo de la piridina. La halogenación y la sulfonación
pueden efectuarse en condiciones drásticas, pero la nitración tiene muy bajo rendimiento, y
las reacciones de Friedel-Crafts son fallidas; por lo que regular se forma el producto en la
posición 3.

La baja reactividad de la piridina hacia las sustituciones electrofílicas aromáticas se

debe a una combinación de factores. El más importante es el hecho de que la densidad
electrónica del anillo se encuentra disminuida, por el efecto inductivo

atrayente de electrones del átomo de nitrógeno, electronegativo. Un segundo factor que

reduce la reactividad del anillo de piridina hacia el ataque electrofílico es el hecho de que la
formación de complejos ácido-base entre el átomo de nitrógeno del anillo (básico) y el
electófilo atacante coloca una carga positiva en el anillo y por tanto lo desactiva aún más.

Sustitución electrofílica en posición-2

(La tercera estructura es muy inestable,
contribuye poco a la estabilidad)

Sustitución electrofílica en posición-3

Sustitución electrofílica en posición-4

(La segunda estructura es muy inestable,
idems a la posición 2)

La desactivación con respecto al benceno puede atribuirse parcialmente al efecto

inductivo atrayente de electrones del átomo de nitrógeno que desestabiliza el catión
intermedio. De las tres estructuras resonantes que pueden dibujarse para cada posición del
ataque electrófilo, tanto la sustitución en la posición 2 como en la posición 4 implican una
forma con contribución muy escasa. (las cuales en donde la carga positiva se encuentra
sobre el átomo de nitrógeno, sin que éste tenga su octeto electrónico completo). La posición
3, aunque desactivada, es por consiguiente más reactiva frente a la sustitución electrófila
que las posiciones 2 y 4.

Ejemplos:

3-Nitropiridina (22%) Acido-3-piridinasulfónico (71%)

SUSTITUCIÓN NUCLEOFÍLICA SOBRE LA PIRIDINA:

Sustitución nucleofílica en
posición 2
(La tercera estructura es muy
estable, construye bastante a la
estabilidad del híbrido de
resonancia).

Sustitución nucleofílica en
posición 3

Sustitución nucleofílica en
posición 4
(La segunda estructura es muy
estable, idems a la posición 2).

La sustitución nucleofílica sobre el anillo de piridina procede con mayor facilidad,

que la sustitución electrofílica, en particular en las posiciones 2 y 4.

El ataque nucleofílico en la posición 2 y 4 genera un carbanión sumamente estable,

dado que la carga negativa puede llegar al átomo de nitrógeno, lo cual es especialmente
estable. El ataque en la posición 3 da una carbanión menos estable que los anteriores.

Un ejemplo ilustrativo de este hecho el la reacción de Chichibabin[7], la cual

consiste en la sustitución de un hidruro por el anión amiduro. Transformaciones
relacionadas con la reacción de Chichibabin tienen lugar cuando se tratan piridinas con
reactivos de Grignard u organolíticos.

Ejemplo:
 Los átomos de hidrógenos en α de una cadena lateral alquílica en las posiciones 2 o
4 de la piridina tienen una acidez similar a los de una cetona. La reacción de un grupo
carbonilo con el anión alquilo formado mediante una base constituye un método para la
extensión de la cadena lateral de la piridina.

Ejemplo:

Como otras aminas, también la piridina tiene propiedades nucleófilas: reacciona con
halogenuros de alquilo, formando sales de amonio cuaternarias:

Ejemplo:

Como cualquiera otra amina terciaria, puede convertirse a la piridina en su N-óxido,

mediante ácido peroxibenzoico o peróxido de hidrógeno. En contraposición a la piridina
misma, su óxido sufre la nitración principalmente en la posición 4. Lo cuál se puede
explicar por las estructuras resonantes del N-óxido.

Ejemplos:

El N-óxido puede utilizarse a menudo como una forma “activada” de la piridina. Por
tratamiento del N-óxido sustituido con PCl3 se elimina el oxígeno.

Ejemplos:
(90%)
REACCIONES DE LA QUINOLINA E ISOQUINOLINA:

La quinolina y la isoquinolina son mucho más reactivas que la piridina en las

reacciones de sustitución electrófila. Cuando las reacciones se realizan en disolución ácida,
la reacción se produce sobre la forma protonada y la sustitución tiene lugar en las
posiciones C-% y C-8 del anillo bancénico.

Ejemplos:

Al igual que en el N-óxido de piridina, el N-óxido de quinolina experimenta con

facilidad la nitración y la reacción se produce en el C-4.

Ejemplo:

Tanto la quinolina como la isoquinolina experimentan con facilidad reacciones de

sustitución nucleófila del tipo de la Chichibabin,(véase los ejemplos del cuadro resumen).

Al igual que las 2- y 4-alquilpiridinas, las 2- y 4-alquilquinolinas y las 1-

alquilisoquinolinas tienen hidrógenos en a que son bastante ácidos y participan en
reacciones catalizadas por bases.

Ejemplo:
[1] Karl Paal, (1860-1935), Profesor de la Universidad de Erlangen, Alemania.
[2] Ludwig Knorr, (1859-1921), Profesor de la Universidad de Jena, Alemania.
[3] Arthur Hantzsch, (1857-1935), Profesor de la Universidad de Leipzig, Alemania.
[4] Emil Fischer, es el mismo que propuso la proyección del carbono tetraédrico sobre un plano, (véase
capítulo 6).
[5] A. Bischler, Profesor de la Universidad de Zürich, Alemania.
[6] B. Napieralski, Profesor de la Universidad de Zürich, Alemania.
[7] Alexei E. Chichibabin, (1871-1945), Profesor de la Universidad de Moscú.
Reacciones Orgánicas más Comunes
(Síntesis de Feist-Benary)