1.15 Aminoácidos Semiesenciales

1.15.
Aminocidos semiesenciales y derivados de aminocidos de inters nutricional
ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras
Captulo 1.15.
Aminocidos semiesenciales y derivados de aminocidos de inters nutricional
1. Introduccin 2. Aminocidos condicionalmente esenciales 2.1. Arginina 2.1.1. Metabolismo 2.1.2. Utilizacin clnica 2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial 2.1.2.2. Arginina y reproduccin 2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal 2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico 2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal 2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal 2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas 2.1.2.8. Arginina y tumorognesis 2.2. Cistena 2.3. Glicina 2.4. Glutamina 2.4.1. Funciones y metabolismo 2.4.2. Utilizacin clnica 2.4.2.1. Glutamina e intestino 2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados catablicos 2.4.2.3. Glutamina y cncer 2.5. Prolina 2.6. Tirosina 3. Derivados de aminocidos de inters nutricional 3.1. Carnitina 3.1.1. Metabolismo 3.1.2. Utilizacin clnica 3.2. Colina 3.2.1. Esencialidad 3.2.2. Funciones dietticas e ingesta 3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin 3.2.3.1. Absorcin 3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina 3.2.3.3. Otras vas metablicas
3.2.4. Utilizacin clnica 3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia 3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica 3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular 3.2.4.4. Colina y demencia 3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas 3.3. Poliaminas 3.3.1. Metabolismo 3.3.2. Utilizacin clnica 3.4. Taurina 3.4.1. Metabolismo 3.4.2. Utilizacin clnica 3.4.2.1. Taurina y desarrollo del lactante 3.4.2.2. Taurina y enfermedad cardiaca 3.4.2.3. Taurina e inmunidad 3.4.2.4. Taurina y diabetes 4. Resumen 5. Bibliografa 6. Enlaces web
Objetivos
n Entender el significado del concepto de nutrientes condicionalmente esenciales, referido especialmente a aminocidos y sus derivados. n Descubrir las condiciones fisiolgicas y patolgicas en las que se necesitan estos compuestos en cantidades superiores a las posibilidades biosintticas. n Conocer las vas metablicas de los aminocidos condicionalmente esenciales que justifican su inters fisiolgico. n Relacionar dichas vas metablicas con las funciones biolgicas correspondientes. n Relacionar las funciones biolgicas de los aminocidos semiesenciales y de sus derivados de inters nutricional con las aplicaciones clnicas derivadas. n Identificar los aminocidos condicionalmente esenciales y sus derivados para los recin nacidos, especialmente para los prematuros. n Mostrar los aminocidos condicionalmente esenciales y los derivados metablicos que ejercen funciones inmunomoduladoras. n Distinguir los aminocidos y sus derivados condicionalmente esenciales en condiciones catablicas, cncer, enfermedad cardiovascular y dems circunstancias patolgicas.
1. Introduccin
a concepcin clsica de la clasificacin nutricional de los aminocidos divide a stos en dos categoras: indispensables o esenciales y dispensables o no esenciales. Los nueve aminocidos indispensables (histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptfano y valina) constituyen un grupo cuyo esqueleto carbonado no puede ser sintetizado a partir de molculas simples por los humanos y, por tanto, deben proveerse con la dieta. Aunque la clasificacin nutricional clsica de los aminocidos se ha mantenido, la definicin de aminocido dispensable ha sido abandonada conforme se ha ido disponiendo de ms informacin sobre el metabolismo intermediario y las caractersticas nutricionales de estos compuestos. En 1987, Laidlaw y Kopple dividieron los aminocidos dispensables en dos clases: dispensables verdaderos y condicionalmente indispensables o condicionalmente esenciales. Slo cinco aminocidos son considerados como realmente dispensables (alanina, cido asprtico, asparragina, cido glutmico y serina), ya que pueden ser sintetizados a partir de otros aminocidos o de metabolitos nitrogenados en cantidades suficientes en cualquier circunstancia fisiolgica o patolgica. Otros seis aminocidos (arginina, cistena, glicina, glutamina, prolina y tirosina) se clasifican como condicionalmente indispensables o semiesenciales, puesto que pueden sintetizarse a partir de otros aminocidos, pero su formacin est limitada en determinadas circunstancias fisiolgicas o fisiopatolgicas. No obstante, en el recin nacido se ha sugerido que solamente la alanina, el aspartato, el glutamato y la serina son verdaderamente dispensables. La distincin entre aminocido esencial y condicionalmente esencial o semiesencial no deja de ser confusa. As, todos los aminocidos que requieren para su sntesis endgena cadenas carbonadas preformadas y grupos sustitutivos derivados de otros aminocidos pueden incluirse en la categora de aminocidos semiesenciales. La glicina, la serina y la cistena son, en este sentido, aminocidos interdependientes, y una disminucin en el suministro de uno de ellos puede limitar la capacidad de sntesis de los otros. De hecho, actualmente se conoce que existe un requerimiento de nitrgeno como grupo -amino en forma de glutamato, alanina y aspartato. Desde un punto de vista prctico, las protenas de la dieta deben suministrar cantidades adecuadas de aminocidos indispensables, de aminocidos dispensables y de aminocidos condicionalmente indispensables, de manera que se satisfagan tanto las necesidades de nitrgeno total como las de los aminocidos especficos. El trmino condicionalmente esencial, aplicado inicialmente a los aminocidos, se utiliza de forma generalizada para otros nutrientes. As, un nutriente condicionalmente esencial es un compuesto producido usualmente en cantidades adecuadas por sntesis endgena, pero que se requiere de forma exgena bajo determinadas circunstancias. Algunos derivados de aminocidos, como la carnitina,
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Tabla 1. AMINOCIDOS INDISPENSABLES, DISPENSABLES Y CONDICIONALMENTE INDISPENSABLES EN LA DIETA HUMANA

Indispensable Histidina Isoleucina Leucina Lisina Metionina Fenilalanina Treonina Triptfano Valina Dispensable Alanina cido asprtico Asparragina cido glutmico Serina Condicionalmente indispensable Arginina Cistena Glutamina Glicina Prolina Tirosina
Tabla 2. COMPUESTOS PRECURSORES DE LOS AMINOCIDOS SEMIESENCIALES EN EL SER HUMANO

Precursor/es de los aminocidos semiesenciales Glutamina/glutamato, aspartato Aspartato, metionina Glutamato, amonio Serina, colina Glutamato Fenilalanina Aminocidos semiesenciales Arginina Cistena Glutamina Glicina Prolina Tirosina
la colina y las poliaminas, tienen tambin el carcter de compuestos condicionalmente esenciales. Asimismo, los nucletidos de la dieta se consideran compuestos semiesenciales, en tanto en cuanto algunos tejidos de rpido crecimiento, como el intestino, la mdula sea y los linfocitos, utilizan preferentemente bases pricas y pirimidnicas preformadas para la sntesis de cidos nucleicos. Las funciones biolgicas de los nucletidos de la dieta se tratan en el Captulo 1.16. Por otra parte, el inositol es un derivado glucdico que puede tener una funcin condicionalmente esencial para el recin nacido prematuro. Por lo que se refiere a los compuestos lipdicos, los cidos grasos poliinsaturados de cadena larga, derivados de los cidos grasos esenciales, pueden ser tambin nutrientes condicionalmente esenciales para los recin nacidos, especialmente para los recin nacidos pretrmino. Las funciones biolgicas y nutricionales de los cidos grasos esenciales y de sus derivados de cadena larga se estudian en el Captulo 1.13. El presente Captulo se limita al estudio de los aminocidos
semiesenciales y de algunos derivados de aminocidos de inters nutricional.
2. Aminocidos condicionalmente esenciales

La Tabla 1 muestra los aminocidos considerados como indispensables, dispensables y condicionalmente indispensables; y la Tabla 2, los precursores de estos ltimos.
2.1. Arginina
La discusin sobre la esencialidad de la arginina es tan antigua como el concepto de aminocido esencial. Hace ya mucho tiempo que se admiti que los requerimientos de este aminocido pueden alterar-
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Figura 1. Principales vas metablicas de la arginina.
se en ciertas enfermedades. As, en algunos defectos congnitos de enzimas del ciclo de la urea, la arginina es un aminocido esencial. Por su posicin en el ciclo de la urea, es evidente que la arginina puede sintetizarse fcilmente a nivel corporal. A pesar de ello, una dieta libre de arginina origina reduccin del crecimiento y produce hepatotoxicidad en varios modelos animales. Por otra parte, las soluciones de nutricin parenteral exentas de arginina causan hiperamoniemia, acidosis metablica y coma en la especie humana. Adems, la sntesis de arginina est disminuida en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, debido a que varias enzimas del ciclo de la urea maduran alrededor del nacimiento. La ingesta media de arginina en el adulto es de 4,2 g/da, aunque puede llegar hasta 10,1 g/da.
2.1.1. Metabolismo
Las vas metablicas de la arginina se esquematizan en la Figura 1. La arginina se puede sintetizar en nuestro organismo, pero este proceso se realiza fundamentalmente en el hgado, formando parte del ci-
clo de la urea. Por eso, una gran parte de la arginina que se origina es degradada a ornitina. La arginina necesaria para otras funciones debera escapar del ciclo, lo que supone una importante limitacin en condiciones de requerimientos acentuados. No obstante, como se ha considerado ya en el apartado 5.4 del Captulo 1.14, la arginina puede sintetizarse tambin en otros territorios del organismo. Concretamente, en la mucosa intestinal se forma citrulina a partir de glutamato, y esta citrulina puede convertirse en el rin en arginina por una ruta anloga a la que funciona para la ureognesis heptica (Figura 2). Los destinos metablicos de la arginina son mltiples: a) Sntesis de pptidos y protenas. Como se acaba de indicar, pueden existir situaciones en que la demanda de arginina supere su disponibilidad. Esto ocurre, por ejemplo, en fases de crecimiento acelerado (recin nacidos) o cuando debe haber una intensa proliferacin celular (situaciones de estrs metablico). b) Funcionamiento del ciclo de la urea. La arginina no es solamente un intermediario en el proceso de la ureognesis, sino que tiene tambin una accin reguladora positiva sobre esta va metablica (ver Captulo 1.14, apartado 3.1). La falta de arginina, por tanto, puede afectar negativamente la produccin de urea. c) Formacin de xido ntrico. La arginina es el sustrato a partir del cual se forma el xido ntrico (NO), gracias a la accin de la enzima xido ntrico sintasa (NOS). El NO cumple funciones fisiolgicas muy importantes, entre las que destaca su accin vasodilatadora (ver ms adelante). d) Formacin de creatina. Como se ha comentado en otras ocasiones (ver Captulo 1.2, apartado 3.1.4, y Captulo 1.14, apartado 5.4), la creatina es una molcula que sirve para almacenar energa y constituye una parte cuantitativamente importante del consumo metablico de arginina. Las etapas enzimticas de la sntesis de creatina se describen en la Figura 3.
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Figura 2. Relaciones intertisulares para la sntesis de arginina a partir de glutamato.
e) Otros procesos biosintticos. A partir de arginina se forma ornitina dentro del ciclo de la urea. Adems de participar en este ciclo, la ornitina puede seguir otras vas metablicas. Una de ellas lleva a la prolina, aminocido fundamental para la sntesis de colgeno, que puede explicar la eficacia de la arginina para estimular la curacin de heridas. Otra de ellas conduce a glutamato, en reaccin inversa a su biosntesis (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Por ltimo, la ornitina se utiliza en la formacin de poliaminas, que son compuestos que activan la proliferacin celular (ver el apartado 5.3 del Captulo 1.14 y el apartado 3.3 de este Captulo). Otro derivado metablico de la arginina es la agmatina; este compuesto puede contribuir tambin a la sntesis de poliaminas y tiene interesantes propiedades reguladoras (ver apartados 2.1.2.1 y 3.3 de este Captulo).
2.1.2. Utilizacin clnica

Adems de las funciones especficas bien conocidas relacionadas directamente con su metabolismo, la arginina parece desempear otras funciones fisiolgicas importantes. As, este aminocido es ca-
paz de estimular la secrecin de hormonas diversas, como insulina, glucagn, catecolaminas, prolactina y hormona del crecimiento, lo que podra explicar, al menos en parte, el efecto beneficioso de la complementacin con arginina de la dieta de los pacientes en situaciones catablicas. El mecanismo de esta activacin es todava mal conocido. Por otra parte, la arginina desempea un papel fundamental en el mantenimiento de la respuesta inmune. La complementacin con arginina incrementa el peso del timo y el nmero de sus linfocitos, y estimula las reacciones de hipersensibilidad retardada. Adems, aumenta la capacidad proliferativa de los linfocitos frente a mitgenos y la actividad de las clulas Natural Killer (NK). De acuerdo con las funciones descritas, la utilizacin clnica de la arginina se justifica en situaciones de traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulceraciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc. 2.1.2.1. Arginina y funcin endotelial Desde la dcada de los ochenta se han realizado diversos trabajos epidemiolgicos que sugeran una funcin protectora de la arginina sobre la
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Figura 3. Sntesis de creatina.
salud cardiovascular. El mecanismo de esta proteccin no se pudo explicar hasta que se descubri la naturaleza qumica del conocido factor relajante derivado del endotelio y se identific con el NO. Este compuesto deriva enzimticamente de la arginina y tiene numerosas capacidades funcionales. La formacin de NO a partir de arginina est catalizada por una enzima denominada NOS y requiere la aportacin de oxgeno molecular y la colaboracin de numerosas molculas coenzimticas (Figura 4). Como se acaba de mencionar, las funciones del NO son muy diversas, dependiendo del tejido en el
que se produzca y de las circunstancias fisiolgicas o patolgicas. De hecho, existen tres isoformas de la xido ntrico sintasa. Las denominadas xido ntrico sintasa neuronal (nNOS o NOS-I) y xido ntrico sintasa endotelial (eNOS o NOS-III) son enzimas constitutivas, dependen del sistema calcio-calmodulina y se pueden considerar claramente protectoras o fisiolgicas. En efecto, el NO est implicado en la actividad neuronal y en la funcin endotelial. La produccin de NO por las clulas endoteliales conlleva efectos vasodilatadores y antiaterosclerticos, siendo adems un antiagregante plaquetario. Ambas enzimas, la nNOS y la eNOS, producen NO
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cin (ver apartado 3.3 de este Captulo), parece regular la produccin de NO a travs de su interaccin con las distintas isoformas de la xido ntrico sintasa. La propia agmatina activa las enzimas constitutivas (nNOS y eNOS) porque favorece la liberacin de iones calcio. Por otra parte, un derivado oxidado de la agmatina inhibe la xido ntrico sintasa inducible (iNOS). La accin vasoprotectora de la arginina podra explicarse, en consecuencia, por su capacidad de aumentar la produccin de NO en el endotelio vascular. Sin embargo, el estudio detallado de esta reaccin enzimtica indica que la xido ntrico sintasa endotelial (eNOS) tiene una constante de MichaelisMenten (Km) muy baja (de orden micromoFigura 4. Sntesis de xido ntrico a partir de arginina. NO: xido lar) y, por tanto, una gran afinidad por su susntrico; NOS: xido ntrico sintasa; THB: tetrahidrobiopterina; FMN: trato, la arginina; y, por otra parte, que las flavn mononucletido; FAD: flavn adenn nucletido; NADPH: nicotn concentraciones endoteliales de arginina son adenn dinucletido fosfato reducido. muy altas (de orden milimolar). As pues, no debera haber ningn problema para el funcionamiento de la enzima como consecuencia de variaciones en las concentraciones de sustrato debidas a su aporte nutricional. Esto es lo que se llam paradoja de la arginina. De hecho, los estudios experimentales no mostraron efectos vasodilatadores directos de la arginina ni en animales ni en humanos. No obstante, s que se encontraron estos efectos vasodilatadores en condiciones de hipercolesterolemia. Entre las posibles explicaciones para esta paradoja de la arginina destaca la existencia de un inhibidor competitivo endgeno de la eNOS, descubierto en 1992 en enFigura 5. Estructura qumica de la arginina y de la dimetil-arginina fermos con insuficiencia renal, denominado asimtrica. dimetil-arginina asimtrica (ADMA) (los dos metilos estn unidos a un solo nitrgeno del en pequea cantidad, pero de manera continua. En grupo guanido) (Figura 5), y que est aumentado cambio, la denominada xido ntrico sintasa inducien estas condiciones y en otras situaciones patolble (iNOS o NOS-II) se forma en muchos tejidos gicas, como la hipercolesterolemia, la aterosclero(macrfagos, hepatocitos, clulas de msculo liso de sis y la hipertensin arterial. El incremento en las la pared vascular, etc.), no depende del calcio y se concentraciones de ADMA supone un importanorigina en cantidades importantes cuando se induce te efecto inhibidor sobre la enzima, que puede ser por las citokinas inflamatorias. En estas condiciones, atenuado si asciende la concentracin de sustrato por ejemplo, el NO producido por los macrfagos disponible. En efecto, algunos estudios de intervense utiliza para destruir a las bacterias fagocitadas. cin indican que la complementacin con arginina Es interesante sealar que la agmatina, un commejora la funcin endotelial en pacientes con enpuesto derivado de la arginina por descarboxilafermedad coronaria. Adems, el tratamiento a lar-
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tos nitrogenados distintos en vez de la dimetilacin en un solo grupo nitrogenado que caracteriza a la ADMA) que no interfiere con la eNOS. Una vez hidrolizadas las protenas que contienen los restos de ADMA, este metabolito puede tener varios destinos (Figura 6): Excrecin renal. Hidrlisis hasta citrulina y metilaminas. La reaccin de hidrlisis est catalizada por la enzima DDAH (dimetilarginina-dimeFigura 6. Metabolismo de la dimetil-arginina asimtrica (ADMA). til-amino-hidrolasa). Otras vas metablicas secundarias (reacciones de transaminacin en el rin o reacciones de acetilacin en el hgado). b) Alteraciones en la concentracin endotelial de xido ntrico. Las concentraciones endoteliales de NO pueden descender por dos mecanismos principales: la inhibicin de la xido ntrico sintasa por ADMA y la reaccin del NO con el radical superxido (Figura 7). La causa mejor establecida del incremento de las concentraciones plasmticas de ADMA es la insuficiencia renal. Adems, este Figura 7. Regulacin de las concentraciones de xido ntrico (NO). ADMA: dimetil-arginina asimtrica; ROS: especies reactivas de oxgeno; LDL: lipoprotenas metabolito puede aumentar por de baja densidad. la inhibicin de la enzima responsable de su catabolismo: la DDAH. go plazo con arginina disminuye los sntomas de la Esta inhibicin la pueden originar en general las esenfermedad vascular en pacientes con ateroscleropecies reactivas de oxgeno y, especialmente, las sis perifrica y coronaria. LDL oxidadas. Tambin se ha demostrado el efecto a) Metabolismo de la dimetil-arginina inhibidor de la homocistena. asimtrica. La ADMA procede de la hidrlisis de En el proceso aterosclertico existe una proprotenas nucleares previamente metiladas, impliduccin excesiva del radical superxido. En este cadas en el procesado del RNA (ver Captulo 1.7). caso, esta molcula reacciona con el NO originanLas enzimas responsables de estas metilaciones do otra especie muy reactiva, denominada peroxise denominan protena-arginina metil transferanitrito. Esto supone, lgicamente, la disminucin sas (PRMT: PRotein Arginine Methyl Transferases). celular del NO. La PRMT tipo I es responsable de la formacin En resumen, la mayora de los estudios realide restos de ADMA, mientras que la PRMT tipo II zados hasta la fecha sugieren que la complemenproduce una metilacin simtrica de los restos de tacin con arginina favorece la funcin endotelial. arginina, los cuales originarn posteriormente una La proteccin cardiovascular a largo plazo no est dimetil-arginina simtrica (por metilacin en restan clara y se necesitan estudios posteriores. En
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cualquier caso, parece claro que la determinacin de la ADMA plasmtica es un buen marcador biolgico de riesgo aterognico, especialmente en enfermos con problemas renales. 2.1.2.2. Arginina y reproduccin Una nutricin adecuada es crtica para mantener la fertilidad, as como para el desarrollo de la placenta y del feto. Hace ms de 50 aos se demostr que una dieta deficiente en arginina provoca un descenso del 90% en el nmero de espermatozoides y eleva la cantidad de espermatozoides inmviles. Posteriormente, en varios estudios se ha observado que la administracin de 0,5 a 5 g/da de arginina durante 6-8 semanas a hombres infrtiles incrementa la espermatognesis y la fertilidad. Este efecto est relacionado con el papel esencial del NO en la ereccin y en la regulacin de la liberacin por el hipotlamo de la hormona liberadora de la hormona luteinizante, as como con la sntesis aumentada de poliaminas durante la espermatognesis. La arginina es inusualmente abundante en el fluido alantoico durante la primera etapa de la gestacin (4-5 mmol/l), lo que habla en favor de la funcin de este aminocido en la nutricin y el metabolismo de la unidad fetoplacentaria. Las poliaminas y el NO son esenciales para la implantacin y el desarrollo del embrin, as como para la angiognesis de la placenta, lo que permite el suministro adecuado de nutrientes al feto. La deficiencia de arginina causa crecimiento intrauterino retardado y aumento de la mortalidad perinatal en animales. Adems, la complementacin con arginina (0,2-2% en el agua de la bebida) previene la hipoxia inducida por el retraso del crecimiento intrauterino en la rata. A pesar de los estudios realizados en animales, se sabe muy poco de los mecanismos para mantener la homeostasis de la arginina en el feto. No obstante, investigaciones recientes indican que, durante la ltima etapa de la gestacin, la captacin uterina de arginina no es suficiente para satisfacer los requerimientos fetales, por lo que probablemente la sntesis fetal endgena a partir de glutamina y citrulina desempee un papel fundamental durante el periodo perinatal. As, un bloqueo en el suministro de glutamina puede provocar una deficiencia en la sntesis endgena de arginina y conllevar retraso del crecimiento intrauterino. De cual-
quier forma, se ha descrito que la actividad de la arginn-succinato liasa es baja tanto en la prematuridad como en situaciones de desnutricin en los lactantes, lo que conduce a niveles sricos disminuidos de arginina y, por tanto, a la detencin del crecimiento. La preeclampsia es una de las causas fundamentales de retraso del crecimiento intrauterino, de prematuridad y de comorbilidad asociada; en esta situacin existen evidencias de disfuncin endotelial. La infusin de 30 g de arginina a mujeres con pre-eclampsia aumenta la produccin sistmica de NO y disminuye la presin arterial. Por otra parte, se sabe que el NO inhibe la contractilidad uterina durante la gestacin. La infusin de 30 g de arginina durante 30 minutos a mujeres con contracciones prematuras reduce espontneamente la contractilidad. Todo ello sugiere que la administracin de arginina puede ser til en la prevencin de la prematuridad. 2.1.2.3. Arginina y desarrollo neonatal Los requerimientos de arginina por todos los mamferos jvenes son muy elevados, debido a la abundancia relativa de este aminocido en las protenas y a sus funciones en el desarrollo. Paradjicamente, las soluciones utilizadas en nutricin parenteral (NP) en la infancia son deficientes en arginina o no contienen glutamina, un aminocido condicionalmente esencial para el prematuro y precursor mayoritario en la sntesis de arginina. As, se ha demostrado la existencia de hiperamoniemia en ms del 50% de los nios pretrmino que reciben NP exclusiva con soluciones que no incluyen glutamina, ornitina o citrulina, y el tratamiento efectivo por administracin intravenosa de arginina. La hiperamoniemia es paralela a la hipoargininemia (< 32 mol/l, un tercio de la concentracin encontrada en los nios alimentados al pecho). Adems, en estos nios, los bajos niveles de arginina se asocian a una mayor incidencia y gravedad del sndrome de distrs respiratorio, la enfermedad pulmonar ms frecuente en los neonatos. Asimismo, en los recin nacidos prematuros alimentados por va enteral con 2 g/kg/da de protena (una cantidad suficiente para los lactantes normales) se produce hipoargininemia, lo que indica que el suministro diettico de este aminocido en cantidad suficiente es fundamental para el desarrollo del nio prematuro.
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2.1.2.4. Arginina y sistema inmunolgico En la actualidad existen varias frmulas para uso en nutricin enteral clnica cuyo contenido en arginina es superior hasta en cinco veces al de una dieta normal (ver Captulo 4.3). La razn de ello se basa en un nmero elevado de estudios que indican que la arginina es fundamental en el mantenimiento del sistema inmunolgico y que eso contribuye a disminuir las complicaciones infecciosas y las estancias hospitalarias, as como la mortalidad en los enfermos crticos. No obstante, muchos de los estudios llevados a cabo tanto en animales como en humanos ofrecen resultados contradictorios. Esto se debe principalmente a las diferentes cantidades y vas de administracin utilizadas, a las dietas usadas como control, cuyo contenido en arginina vara mucho (0,4-2%), y a las distintas especies y cepas de animales. La arginina parece necesaria para mantener la normalidad del sistema inmunolgico. As, los linfocitos cultivados en medios con concentraciones bajas de arginina muestran una menor proliferacin, y sta alcanza un mximo con concentraciones fisiolgicas del aminocido. La administracin de arginina durante el periodo de resucitacin despus de un trauma disminuye la produccin de interleukina-6 y aumenta la de interleukina-2 por los esplenocitos en animales. Asimismo, cuando se suministra arginina por va oral, antes de producir el trauma, la supervivencia de los animales mejora significativamente. En varios estudios llevados a cabo con clulas aisladas, as como en humanos que han recibido un suplemento de arginina, se ha demostrado que incrementa la proliferacin de los linfocitos frente a mitgenos. Sin embargo, se desconoce el mecanismo por el cual este aminocido estimula la proliferacin linfocitaria, aunque parece que la arginina aumenta la expresin gnica de la cadena del receptor CD3 de las clulas T, el principal elemento en la transduccin de seales del receptor (ver Captulo 1.35). Tambin se han descrito cambios en la funcin de los macrfagos mediados por la arginina. As, la produccin de anin superxido, la fagocitosis, la sntesis proteica y la actividad tumoricida de los macrfagos aumentan en un medio que contiene concentraciones plasmticas fisiolgicas de arginina, mientras que se inhiben con concentraciones de tipo farmacolgico. No obstante, se necesitan estudios sistemticos para determinar la ingesta de arginina mnima que
permite mantener las funciones inmunitarias, as como los mecanismos de accin implicados. 2.1.2.5. Arginina y funcin gastrointestinal Tanto la produccin excesiva como la escasa formacin de NO son nocivas para el intestino. As, un exceso de NO altera la barrera intestinal, y el bloqueo de la produccin de NO con algunos anlogos de arginina potencia el dao intestinal en varios modelos animales de endotoxemia. La deplecin de arginina y la reduccin en la sntesis de NO, de poliaminas y de colgeno pueden predisponer a una recuperacin disminuida del intestino daado por varias causas, como la enterocolitis necrtica, el fallo orgnico multisistmico y la endotoxemia. Varios estudios han puesto de manifiesto los efectos beneficiosos de la arginina sobre la funcin gastrointestinal en animales con enteritis por radiacin y con enterocolitis necrtica. En nios prematuros, la reduccin en los niveles plasmticos de arginina se ha relacionado con una mayor incidencia de esta ltima patologa, aunque se desconoce si el aumento de la concentracin de arginina en las soluciones de nutricin parenteral tendr un resultado positivo en la disminucin de la enterocolitis necrtica. El dao heptico tambin se modifica por el NO. Como la sntesis heptica neta de arginina es muy pequea, la fuente predominante para la produccin de NO en el hgado proviene de la arginina exgena. As, el dao heptico originado por la isquemia y reperfusin se atena con la infusin de arginina. Tambin se ha observado una traslocacin bacteriana disminuida en animales que ingieren un suplemento de arginina, lo que sugiere un efecto reparador de este aminocido en las ulceraciones de la mucosa. El efecto barrera de la arginina puede incluir la restitucin de la mucosa por una mayor migracin epitelial y una reduccin de la permeabilidad transepitelial inducida por el NO. En apoyo de esta hiptesis, varios estudios han demostrado que una dieta complementada con arginina disminuye el tamao y el nmero de lceras provocadas por antiinflamatorios no esteroideos. No obstante, se desconoce hasta qu punto en varias patologas del intestino en los humanos existe un descenso de la arginina en la mucosa. Adems, en algunas patologas, como la enfermedad inflamatoria intestinal, la produccin de NO por la iNOS es excesiva y no se sabe si la administracin de arginina podra agravar la enfermedad.
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Captulo 1.15.
2.1.2.6. Arginina y enfermedad renal El NO, las poliaminas y la prolina desempean funciones importantes en la funcin renal. En concentraciones fisiolgicas, el NO regula la hemodinmica glomerular y medular, la liberacin de renina y el volumen de fluido extracelular. Sin embargo, la produccin excesiva de NO puede provocar la formacin del anin peroxinitrito, la nitracin de los restos de tirosina en las protenas y la produccin de radicales hidroxilo, y propiciar la patognesis de varias enfermedades renales comunes, como la glomerulonefritis autoinmune y el fallo renal postisqumico. En estos casos, el exceso de arginina en la dieta puede resultar daino. No obstante, la sntesis disminuida de NO por la eNOS puede contribuir a la patognesis de la hipertensin y al dao glomerular. Esto explicara por qu la mayor parte de los estudios realizados con suplementos de arginina indican que la complementacin de la dieta con este aminocido es til en la prevencin o disminucin de la progresin de varias enfermedades renales caracterizadas por hipertensin intraglomerular e hipertensin sistmica. 2.1.2.7. Arginina y curacin de heridas La curacin de las heridas es un aspecto importante en los pacientes con lesiones corporales, ya que minimiza la morbilidad y la mortalidad. El NO producido por la iNOS parece ser un elemento esencial en este proceso. Adems, la complementacin de la dieta con arginina, tanto en animales como en humanos, acelera la cicatrizacin, incrementando el contenido de hidroxiprolina y la fuerza tensil en las heridas. Asimismo, en pacientes peditricos quemados se ha demostrado que existe una marcada degradacin de arginina sin aumento concomitante de la sntesis, por lo que parece que la administracin exgena de este aminocido es obligatoria para mantener un balance nitrogenado positivo. 2.1.2.8. Arginina y tumorognesis El NO inhibe la tumorognesis in vivo, mientras que las poliaminas la estimulan. Sin embargo, la supresin o estimulacin de la tumorognesis por la arginina depende de las actividades relativas de las vas de la arginasa y de la NOS, cuya expresin va-
ra con los estados de la carcinognesis. No obstante, la mayora de los estudios realizados in vivo indican que la complementacin diettica con arginina desde la induccin del tumor protege al husped y eleva la supervivencia a travs de la citotoxicidad mediada por NO. As, se ha observado que, en modelos experimentales, la administracin de arginina disminuye la hiperproliferacin de las clulas de las criptas en el cncer colorrectal.
2.2. Cistena
La cistena es un aminocido dispensable para el adulto humano, que en circunstancias fisiolgicas lo puede sintetizar a partir de metionina y serina, como se ha detallado en el Captulo 1.14. No obstante, este aminocido est presente en la dieta habitual y su ingesta media es de 1 g/kg/da. La cistena desempea un papel fundamental, no slo como componente de las protenas, sino tambin como un elemento esencial en la sntesis de glutatin y de taurina. Para los recin nacidos, especialmente para los prematuros, la cistena es un aminocido condicionalmente esencial, ya que la proporcin de sntesis de novo no es suficiente para cubrir los requerimientos corporales. Ello se debe a la escasa actividad de la cistationasa heptica. As, los lactantes alimentados con leches con predominio de casenas, ricas en metionina, presentan concentraciones plasmticas aumentadas de este aminocido y niveles bajos de cistena. Cuando los lactantes son alimentados con leche materna o con frmulas lcteas enriquecidas en protenas del suero lcteo, ricas en cistena, las concentraciones de este aminocido se normalizan. La administracin de cistena con la dieta parece fundamental puesto que, a bajas concentraciones tisulares, este aminocido se incorpora preferentemente a las protenas y no al glutatin, por lo que se afecta el sistema de defensa antioxidante celular; efectivamente, la biodisponibilidad de cistena es el paso limitante en la sntesis de glutatin. La cistena es tambin un aminocido indispensable en la enfermedad heptica, ya que su biosntesis est comprometida. En algunas patologas, como la cirrosis heptica, la actividad de la cistationasa es muy baja, lo que explica la necesidad absoluta de que estos enfermos ingieran protenas con abundante cistena. sta es la razn por la que los
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suplementos dietticos para el tratamiento de las hepatopatas incorporan protenas del suero lcteo con una elevada relacin de cistena/metionina (ver Captulo 4.31).
2.3. Glicina
La glicina es un aminocido con propiedades glucognicas, precursor importante en la sntesis de creatina, porfirinas, glutatin y nucletidos, adems de estar ampliamente representado en la protena ms abundante de los mamferos, el colgeno. La ingesta media de glicina es de 3,2 g/da, pero existen varias lneas de evidencia que sugieren que se trata de un aminocido condicionalmente esencial para los lactantes, especialmente para los recin nacidos prematuros. En animales, la proporcin de sntesis de glicina disminuye cuando los aminocidos no esenciales se eliminan de la dieta. Asimismo, se ha insinuado que la deficiencia de glicina puede ser responsable del crecimiento relativamente pobre del nio pretrmino alimentado exclusivamente con leche materna, ya que sta tiene un contenido relativamente bajo de glicina. Utilizando la excrecin urinaria de 5-oxoprolina como un ndice del estatus nutricional de glicina, se ha especulado que los requerimientos de glicina pueden en ocasiones no satisfacerse por la madre lactante.
2.4. Glutamina
2.4.1. Funciones y metabolismo
La glutamina es un aminocido con propiedades nicas que se sintetiza en cantidades suficientes para satisfacer las necesidades corporales cuando las circunstancias fisiolgicas son normales. Por ello, se ha considerado clsicamente como un aminocido no esencial. Sin embargo, en los ltimos aos se ha argumentado convincentemente que debe incluirse entre los aminocidos condicionalmente esenciales, porque bajo condiciones de estrs metablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico o el politraumatismo, la demanda de glutamina aumenta y el ser humano es incapaz de sintetizarla en cantidades adecuadas. La glutamina es el aminocido ms abundante en la sangre, con concentraciones basales que al-
canzan 650 mmol/l. Tambin es el aminocido que se encuentra en mayor cantidad en las clulas. La glutamina constituye el 61% de los aminocidos del msculo esqueltico, por lo que representa la mitad del total de los aminocidos corporales. Y transporta, juntamente con la alanina, ms de la mitad del nitrgeno de los aminocidos circulantes. Esta gran concentracin corporal de glutamina se justifica por las importantes y diversas funciones que tiene este aminocido y que se pueden resumir as: a) Incorporacin a protenas. b) Transformacin reversible en glutamato. La glutamina se forma a partir del glutamato por la actividad de la glutamina sintetasa. Con la excepcin de su incorporacin a protenas, las dems funciones de la glutamina suponen su conversin en glutamato por la accin de la glutaminasa (ver Captulo 1.14, apartado 1.4, Figura 7). Como se ha descrito en el apartado 3.2 del Captulo 1.14, la glutamina cumple un papel fundamental en la desintoxicacin del amoniaco tisular, ya que lo utiliza para formarse a partir de glutamato en los tejidos perifricos y lo libera en el hgado y la corteza renal. La glutamina puede considerarse, por tanto, como una forma circulante de almacenamiento de amoniaco. Vale la pena resaltar que la sntesis de glutamina a partir de glutamato puede tambin realizarse en el hgado con fines desintoxicantes. Esto es lo que sucede en los hepatocitos perivenosos con objeto de evitar que el amoniaco no empleado para sintetizar urea en los hepatocitos periportales pueda acceder a la circulacin general (ver Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 13). En la corteza renal, el grupo amida de la glutamina se usa para formar iones amonio y contribuir al equilibrio cido-bsico del organismo (ver Captulo 1.14, apartado 3.2, Figura 12). c) El grupo amido de la glutamina participa en la sntesis de compuestos diversos, que incluyen nucletidos o sus precursores (carbamil-fosfato) (ver Captulo 2.15), asparragina y glucosamina. Es especialmente destacable la participacin de la glutamina en la sntesis de nucletidos, ya que resulta fundamental en la proliferacin celular, que requiere una intensa formacin de cidos nucleicos. d) Una vez realizada la desamidacin de la glutamina, el glutamato resultante puede utilizarse en la sntesis de protenas o incorporse a la molcula de glutatin. Otros destinos metablicos del glutamato son su descarboxilacin a cido -aminobutrico (GABA) o su inclusin en los folatos.
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Captulo 1.15.
Figura 8. Interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina.
e) El glutamato se emplea tambin en la sntesis de aminocidos a partir de cetocidos, mediante reacciones de transaminacin (ver Captulo 1.14, apartado 3.1). Tras su uso en las reacciones de transaminacin, el glutamato se convierte en -cetoglutarato. Este compuesto es un intermediario del ciclo de Krebs, que puede utilizarse de forma energtica o ser un intermediario en la sntesis de glucosa, lpidos, aminocidos y bases pricas y pirimidnicas. De acuerdo con las funciones que se acaban de considerar, las interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina se esquematizan en la Figura 8.
geno puede frenar la salida de este aminocido desde sus reservas musculares. De esta forma se evita la deplecin muscular en glutamina, la atrofia de las vellosidades intestinales y la necrosis intestinal. 2.4.2.1. Glutamina e intestino En el periodo 1974-1980, Windmueller y Spaeth demostraron el papel de la glutamina en el desarrollo del intestino y observaron que este rgano utiliza el 25% del flujo sistmico de glutamina. En el intestino, la glutamina es el principal sustrato energtico y la molcula precursora de ornitina, citrulina, prolina y arginina, as como de nucletidos pricos y pirimidnicos, y de otras molculas implicadas en la glicosilacin de protenas. A pesar de que la glutamina y el glutamato son sustratos intercambiables para el sistema celular de la mucosa intestinal, hay evidencias crecientes que indican que la glutamina desempea un papel especfico para el intestino. En efecto, la glutamina no slo es extrada de la circulacin arterial por el intestino, sino que tambin es sintetizada tanto en las clulas de la cripta como en las clulas apicales,

La utilizacin clnica de la glutamina est indicada en situaciones catablicas graves. En estos casos, administrada en soluciones parenterales como dipptido, puede ser de gran utilidad en diversos tejidos y clulas con gran intensidad de proliferacin (mucosa intestinal, linfocitos, etc.), y su aporte ex-
500
y la inhibicin especfica de la sntesis coarta la proliferacin y la diferenciacin de los enterocitos. As, la glutamina, adems de sus funciones metablicas, parece representar una funcin reguladora del crecimiento y la diferenciacin de la mucosa intestinal a travs de la activacin de protenas kinasas implicadas en el ciclo celular. Varios estudios en humanos utilizando NP con soluciones que contienen glutamina han demostrado que la administracin de este aminocido eleva los niveles plasmticos circulantes de glutamina y mejora el balance nitrogenado, aunque no en todos los casos se ha podido constatar un beneficio clnico. Por el contrario, la administracin de suplementos de glutamina por va enteral no mejora el balance de nitrgeno, pero s la morbilidad. Un efecto posible de la glutamina es su influencia en la sntesis de aminoazcares y, como consecuencia, en la sntesis de protenas de la matriz extracelular y en la estructura de la mucosa, especialmente de las uniones cerradas (tight junctions). Adems, como molcula precursora de N-acetilglucosamina y N-acetilgalactosamina, la glutamina puede desempear un papel fundamental en la sntesis de mucina y, por tanto, en el mantenimiento de la barrera pasiva de la mucosa frente al ingreso de microorganismos. El papel del suministro de glutamina a pacientes cancerosos es controvertido. Por una parte, este aminocido puede favorecer el crecimiento tumoral. Por otra, tiene claros efectos beneficiosos, como el mantenimiento de la mucosa intestinal y de la masa muscular y la estimulacin del sistema inmune. Las perspectivas parecen interesantes, ya que los estudios en animales de experimentacin son claramente positivos en el sentido antitumoral. 2.4.2.2. Glutamina en la sepsis, la infeccin, el trauma y otros estados catablicos La infeccin grave modifica sensiblemente el flujo de la glutamina entre diferentes rganos, y estos cambios estn acompaados por alteraciones importantes en el transporte a travs de las membranas y del metabolismo intracelular. El msculo esqueltico, el mayor depsito corporal de glutamina, aumenta hasta dos veces la liberacin de este aminocido durante la infeccin, as como la sntesis endgena. No obstante, a pesar del incremento en la actividad de la glutamina sintetasa del msculo
esqueltico, el pool de glutamina intracelular disminuye de forma notable, lo que indica que la liberacin es mucho mayor que la sntesis. Sin embargo, el pool circulante de glutamina no desciende, porque existe una captacin incrementada en otros rganos. El hgado es el rgano que capta ms cantidad de glutamina durante una infeccin grave. As, estudios realizados en roedores endotoxmicos han demostrado que el flujo neto de glutamina al hgado se eleva entre ocho y diez veces, lo cual se debe en parte al mayor flujo de sangre al rgano, pero tambin al ascenso de la actividad del sistema de transporte activo hasta 3 o 4 veces. Algunas citokinas, como el factor de necrosis tumoral (TNF-), las interleukinas 1 y 6 (IL-1 e IL-6), y los glucocorticoides, parecen ser las molculas responsables del incremento de la captacin de glutamina al elevar la actividad del sistema de transporte por un mecanismo desconocido, pero probablemente regulado a nivel postranscripcional, ya que tanto las citokinas como los glucocorticoides no aumentan el mRNA del sistema N. Adems, el TNF-, las IL-1 e IL-6, el interfern- y los glucocorticoides estimulan la degradacin proteica muscular por activacin del sistema ubiquitina-proteasoma (ver Captulo 1.6). El intestino disminuye su capacidad de utilizacin de glutamina durante la infeccin grave, una respuesta que parece regulada por el descenso en el factor anlogo a la insulina de tipo 1 (Insulin-Like Growth Factor 1, IGF-1), caracterstico de la sepsis. Por otra parte, los linfocitos y los macrfagos aumentan el consumo de glutamina durante los procesos infecciosos y, en general, en los procesos inflamatorios, debido a su mayor proliferacin. Bajo estas condiciones de flujo de glutamina alterado, la disponibilidad de dicho aminocido para el sistema inmunolgico limita algunas funciones celulares claves, como la fagocitosis y la produccin de anticuerpos. Adems, en muchos pacientes crticos, la va intestinal no suele utilizarse, porque los enfermos estn siendo nutridos por va parenteral, que carece generalmente de glutamina. En varios estados catablicos, como el trauma grave, la sepsis, el trasplante de precursores hematopoyticos, as como durante la quimioterapia intensiva y la radiacin, los niveles plasmticos de glutamina descienden. La disponibilidad reducida de este aminocido en dichas condiciones conduce a una alteracin de las funciones inmunolgicas, debido a la capacidad disminuida de las clulas para pro-
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Captulo 1.15.
Figura 9. Alteraciones en el flujo de glutamina entre rganos durante la sepsis. El grosor de las flechas indica el flujo preferente.
liferar. La Figura 9 resume las alteraciones en el flujo de glutamina entre rganos durante los estados catablicos. En las situaciones catablicas se ha demostrado que la administracin de glutamina exgena por va parenteral en forma estable, como dipptidos solubles alanil-glutamina o glicil-glutamina, conjuntamente con otros agentes anablicos que promueven la captacin de nutrientes, resulta beneficiosa para los pacientes. La administracin de glutamina mejora la respuesta al estrs metablico y el balance nitrogenado, preservando la glutamina muscular y la distribucin de agua corporal al prevenir la expansin del agua extracelular y reducir la retencin de fluidos. Adems, en los pacientes crticos con alteracin de la barrera intestinal, la glutamina exgena puede proteger al husped de las complicaciones derivadas de la endotoxemia. Un posible mecanismo para los efectos saludables de la glutamina en las situaciones catablicas graves es que contribuya a la sntesis de arginina y, como consecuencia, de NO, aumentando la vasodilatacin.
La administracin de dipptidos permite la esterilizacin por calor de las soluciones de aminocidos y el incremento del contenido en glutamina. Por otra parte, los dipptidos son rpidamente hidrolizados por las hidrolasas presentes en las membranas celulares, por lo que enseguida son aclarados del plasma, sin que existan prdidas apreciables por orina. En el caso del trasplante de precursores hematopoyticos parece particularmente indicada la utilizacin de nutricin parenteral enriquecida con glutamina, conjuntamente con la administracin de agentes citorreductores y de factores de crecimiento hematopoyticos. Aunque la eficacia teraputica de las dietas suplementadas con glutamina por va oral est en duda, debido a que el intestino metaboliza en gran parte el aminocido adicionado, en un estudio reciente sobre las evidencias clnicas para el uso de la nutricin enteral con glutamina se ha constatado que la dietas con suplementos de este aminocido son bien toleradas, mejoran la respuesta inmunolgica de los pacientes con trauma mltiple y suponen una reduccin de costo en los pacientes crticos.
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2.4.2.3. Glutamina y cncer La transformacin neoplsica se acompaa de aumentos adaptativos en la sntesis de nucletidos y de protenas, paralelos a la proliferacin celular. Las elevadas tasas de sntesis proteica en los tumores en crecimiento suponen un gasto continuo, tanto de aminocidos esenciales como no esenciales. As, los tumores actan como trampas de nitrgeno, compitiendo activamente con el husped por los componentes nitrogenados e incorporando aminocidos tanto para su oxidacin como para la sntesis proteica. Como la glutamina es el aminocido ms abundante, los tumores se consideran trampas de glutamina. As, existe un flujo neto de glutamina desde los tejidos del husped al tumor. Por el contrario, en el bazo, un rgano importante del sistema inmune, hay un aumento de la actividad de la glutaminasa, que contribuye a disminuir la disponibilidad de glutamina para la proliferacin linfocitaria. Adems, la progresin del tumor, asociada con un vido consumo de glutamina, conduce a una depresin en la actividad de las clulas NK, implicadas en la eliminacin de clulas malignas. Por tanto, la suplementacin de la dieta con glutamina puede producir efectos muy diversos en estos pacientes. Por un lado facilitara la actividad de las clulas NK. Por otro, el suministro exgeno de glutamina podra tener el efecto indeseable de alimentar al tumor. Hay que tener en cuenta, adems, que se pueden emplear anlogos de glutamina como medicacin antitumoral, lo que complica todava ms el panorama. Varios estudios clnicos han demostrado, sin embargo, que la administracin de glutamina restaura la funcin de las clulas NK y mejora el metabolismo proteico en los pacientes. Adems, la glutamina aumenta la selectividad de los frmacos antitumorales, al proteger al paciente del dao oxidativo a travs de un incremento del glutatin celular. Por otra parte, en estudios con pacientes con cncer que reciben radioterapia no se han observado efectos saludables derivados de la administracin de glutamina, por lo que actualmente no existe consenso sobre su utilizacin en pacientes con cncer. No obstante, en un anlisis reciente de las evidencias clnicas para el uso de nutricin enteral con glutamina se ha detectado que es til en la mejora de la mucositis en pacientes que han recibido quimioterapia.
2.5. Prolina
La prolina es un aminocido dispensable que puede sintetizarse desde glutamato y, asimismo, puede convertirse en este ltimo aminocido en el catabolismo nitrogenado. As, puede ser una buena fuente de glutamato y, a su vez, es utilizado por otros tejidos como fuente de energa (ver Captulo 1.14). La prolina se incorpora en los tejidos proteicos y puede hidroxilarse hasta hidroxiprolina. Tanto la prolina como la hidroxiprolina se encuentran en cantidades elevadas en el colgeno. Las medias de ingesta diettica para la prolina se han establecido en 5,2 g/da, aunque los jvenes pueden llegar a ingerir hasta 12 g/da.
2.6.Tirosina
En los adultos sanos, la tirosina es considerada un aminocido dispensable porque puede sintetizarse a partir de fenilalanina en el hgado, en una reaccin catalizada por la fenilalanina hidroxilasa. Sin embargo, la actividad de esta enzima es baja en la enfermedad heptica y en el fallo renal crnico. Asimismo, en los recin nacidos, especialmente en los prematuros, la actividad de la fenilalanina hidroxilasa es relativamente baja, pudiendo ser la causa de la aparicin de fenilalaninemias transitorias. En estas circunstancias, la tirosina es un aminocido esencial y debe aportarse en cantidades adecuadas en la dieta. La ingesta media de tirosina es de 2,8 g/da, aunque en los adultos se alcanzan dosis de hasta 6,4 g/da. La ubicuidad de la tirosina en los alimentos permite la aportacin de este aminocido en cantidades suficientes incluso en situaciones de enfermedad.
3. Derivados de aminocidos de inters nutricional

3.1. Carnitina
La L-carnitina (-hidroxi--trimetilamino-butirato) es un derivado de los aminocidos lisina y metionina ampliamente distribuido en todos los teji-
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Captulo 1.15.
dos de los mamferos y particularmente abundante en el tejido muscular. Es una molcula fundamental en la oxidacin de los cidos grasos y, por tanto, en el metabolismo energtico. Su funcin mejor conocida es la de actuar como lanzadera de los cidos grasos de cadena larga, facilitando su entrada a la matriz mitocondrial donde son oxidados. La L-carnitina parece tambin propiciar la salida de cidos grasos de cadena corta desde la mitocondria al citosol (ver Captulo 1.12). Otras funciones de la carnitina son la proteccin de la estructura de las membranas celulares y la reduccin de la produccin de lactato. Por otra parte, numerosas observaciones han enfatizado el papel de la carnitina en el control del ciclo celular. Varias evidencias sugieren que la apoptosis celular inducida por adicin de palmitato o estearato a los medios de cultivo se correlaciona con la sntesis de novo de ceramida; la carnitina inhibe la muerte celular programada al prevenir la hidrlisis de la esfingomielina y la consecuente sntesis de ceramida. Este efecto es especfico para la esfingomielinasa cida, que disminuye su actividad en presencia de acetil-carnitina.
3.1.1. Metabolismo
Los requerimientos de carnitina se satisfacen por biosntesis endgena a partir de lisina y metionina, llevada a cabo en el hgado y en el rin, y por la dieta. La leche y los productos lcteos, la carne y el pescado son fuentes ricas en carnitina. Por el contrario, los vegetales y los granos son fuentes pobres en este compuesto. La carnitina libre es absorbida de forma prcticamente completa en el intestino delgado. La proporcin de carnitina sintetizada depende de una serie de factores, tales como la carnitina de la dieta y la coexistencia de estados patolgicos como el fallo renal, la diabetes mellitus, el abuso de alcohol, la isquemia del miocardio y el cncer. En la va biosinttica de la carnitina, los cuatro carbonos de la cadena y el nitrgeno derivan de la lisina, y los tres grupos metilo son aportados por la S-adenosil metionina (SAM). En todos los mamferos, algunos residuos de lisina presentes en las protenas son metilados por protena-lisina-metiltransferasas que usan SAM como donante de grupos metilo. El producto metilado es un residuo
de 6-N-trimetil-lisina que se encuentra en numerosas protenas, como las histonas, la miosina, la calmodulina y el citocromo c. La 6-N-trimetil-lisina es liberada por protelisis y sufre cuatro reacciones hasta convertirse en carnitina. La primera reaccin es una hidroxilacin catalizada por la trimetil-lisina hidroxilasa. La segunda reaccin, catalizada por la -hidroxi-trimetil-lisina aldolasa, libera glicina y -trimetilamino-butiraldehdo. Este ltimo compuesto es oxidado hasta -butirobetana por la accin de la correspondiente deshidrogenasa. Y en la ltima reaccin, la -butirobetana es hidroxilada por la -butirobetana hidroxilasa para dar carnitina (Figura 10). Las dos reacciones de hidroxilacin estn catalizadas por dioxigenasas que requieren hierro, -cetoglutarato y un agente reductor tal como el cido ascrbico. Como es bien conocido, la fatiga es uno de los sntomas caractersticos de la deficiencia de vitamina C, que probablemente se debe al dficit en la biosntesis de carnitina. El sitio mayoritario para la formacin de trimetil-lisina es el msculo esqueltico, aunque todos los tejidos tienen capacidad para crearla, dependiendo de la biodisponibilidad de los sustratos. Una vez que la trimetil-lisina es hidroxilada dentro de cada tejido puede pasar a la circulacin sistmica, y la -butirobetana es hidroxilada, fundamentalmente en el hgado y en el rin, para dar carnitina, que es distribuida de nuevo a otros tejidos.

La deficiencia de carnitina en la especie humana se describi por primera vez en 1973. Desde entonces se han diagnosticado ms de 100 casos de deficiencia gentica de carnitina. El mecanismo bioqumico que da lugar a esta insuficiencia parece deberse a las anomalas funcionales de un transportador especfico de iones de carnitina. Esta deficiencia puede ser sistmica o simplemente mioptica, y provoca una serie de sndromes que incluyen debilidad muscular progresiva con infiltracin lipdica del msculo esqueltico y concentracin reducida de carnitina muscular, cardiomiopata, hipoglucemia grave, concentraciones elevadas de amonio en sangre y capacidad disminuida de produccin de cuerpos cetnicos en respuesta al ayuno.
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Figura 10. Biosntesis de carnitina.
La deficiencia de carnitina puede tambin ocurrir conjuntamente con otras alteraciones metablicas tales como la aciduria orgnica, o ser secundaria a algunos tratamientos mdicos como la dilisis renal, la nutricin parenteral de larga duracin y el tratamiento con cido valproico. En pacientes con trastornos tubulares renales, en los cuales la excrecin de carnitina puede ser excesiva, y en pacientes con hemodilisis, la deficiencia secundaria de carnitina es muy frecuente. En estos ltimos, la insuficiencia se debe a prdida de carnitina a travs de las membranas de filtracin, aunque tambin la sntesis est disminuida. Numerosos estudios han demostrado que la complementacin con carnitina mejora sensiblemente las complicaciones cardiacas y la capacidad para realizar ejercicio, as como la sintomatologa muscular, la hipotensin intradialtica y la anemia resistente a la eritropoyetina, normalizando la actividad reducida de la carnitina palmitolil transferasa. La Food and Drug Administration de EE UU ha aprobado la utilizacin de la carnitina, no slo para el tratamiento, sino tambin para la prevencin de su deficiencia en los pacientes sometidos a hemodilisis. Aunque el adulto bien nutrido puede sintetizar probablemente cantidades adecuadas de carnitina, el recin nacido parece tener unos depsitos reducidos, as como una baja capacidad de sntesis. Es posible que la carnitina sea un nutriente condicionalmente esencial para el recin nacido prematuro. Cuando los recin nacidos normales son alimentados con frmulas lcteas exentas de carnitina, las concentraciones plasmticas de carnitina descienden y se asocian a concentraciones plasmticas elevadas de cidos grasos libres y excrecin aumentada de cidos dicarboxlicos de cadena media, aunque las implicaciones bioqumicas de estos hallazgos son inciertas. La leche humana contiene 50-100 nmol/ml de carnitina. Sin embargo, los neonatos alimentados con frmulas a base de soja, o a los
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Captulo 1.15.
Figura 11. Destinos metablicos de la colina.
que se les administra nutricin parenteral total, no reciben carnitina exgena, lo que conduce a bajas concentraciones plasmticas de este compuesto. Por todo ello, las recomendaciones internacionales de composicin de frmulas infantiles para lactantes durante el primer ao de vida incluyen la obligatoriedad de complementacin con carnitina para alcanzar concentraciones similares a las de la leche humana.
3.2. Colina
La colina es una amina cuaternaria (trimetiletanolamina) cuya presencia en los mamferos se conoce desde que se descubri y aisl de la bilis en la segunda mitad del siglo XIX. La colina es un componente de la dieta importante para la integridad de las membranas celulares, el metabolismo de los fragmentos monocarbonados, la neurotransmisin, la sealizacin intracelular y el transporte y metabolismo lipdico. Est presente como base libre y formando parte de fosfolpidos en la mayor parte de los alimentos, aunque se encuentra de forma ms abundante en los huevos, en las vsceras animales (hgado, cerebro y pulmn),
en una amplia variedad de carnes y vegetales, y en frutos secos. En los humanos, la colina desempea varias funciones importantes. Es la biomolcula precursora de la fosfatidilcolina y de la esfingomielina, dos fosfolpidos estructurales que forman parte de las membranas biolgicas, preferentemente localizados en la parte externa de las mismas, que sirven, adems, como precursores de mensajeros intracelulares tales como el diacilglicerol o la ceramida (ver Captulo 1.5). Los fosfoacilgliceroles que contienen colina representan los fosfolpidos ms abundantes de las membranas celulares, constituyendo el principal depsito corporal de colina para el humano. Asimismo, la fosfatidilcolina es un componente estructural destacado de las lipoprotenas plasmticas, permitiendo la exportacin de quilomicrones y lipoprotenas de muy baja densidad. Adems, el surfactante pulmonar, cuyo componente ms importante es la dipalmitoil lecitina, previene la adherencia de las superficies internas de los pulmones. La disminucin del surfactante en los pulmones de los nios prematuros causa el sndrome de distrs respiratorio. La colina es tambin la precursora de dos lpidos implicados en la sealizacin celular, el factor
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de activacin de las plaquetas y la esfingosil-fosforilcolina, as como de un neurotransmisor, la acetil-colina. Adems, la colina puede ser oxidada enzimticamente hasta betana, y los grupos metilo de sta pueden ser utilizados para resintetizar metionina a partir de la homocistena, suministrando metionina para la sntesis proteica y para las reacciones de transmetilacin. Otro producto final de esta reaccin es la glicina, por lo que la colina es una fuente alternativa para este aminocido. La betana se requiere tambin por las clulas glomerulares renales, como osmolitos orgnicos, que le permiten adaptarse al estrs osmtico. Los destinos metablicos de la colina aparecen reflejados en la Figura 11.
3.2.1. Esencialidad
En 1912, Casimir Funk acu el trmino de amina vital para describir los compuestos orgnicos que se necesitan ingerir con la dieta en pequeas cantidades para el mantenimiento de la salud; este trmino evolucion ms tarde hacia vitamina, y la colina cumple con el concepto de la definicin original. Es una amina que tiene que ingerirse con la dieta, aunque los humanos pueden sintetizarla en pequeas cantidades a partir de la etanolamina y de grupos metilo derivados de la metionina. La colina se requiere como nutriente esencial para algunas especies animales, como la rata, el cobaya, el gato y el perro, y, muy probablemente, para los humanos. La importancia de la colina como nutriente se debe a los estudios pioneros relacionados con la insulina. En perros pancreatomizados con terapia insulnica se desarrollaba esteatosis heptica y moran, mientras que la administracin de fosfatidilcolina pancretica prevena el dao heptico. Asimismo, en la rata se asoci la infiltracin grasa con la deficiencia de colina en la dieta. Adems, se sugiri que la terapia con colina podra ser til en la hepatopata alcohlica. Por otra parte, en 1975 se descubri que la administracin de colina aceleraba la sntesis y liberacin de acetilcolina por las neuronas. No obstante, la colina se ha considerado como un nutriente dispensable porque el resto de colina puede sintetizarse de novo por metilacin secuencial de la fosfatidiletanolamina y porque no ha podido demostrarse un sndrome de deficiencia en los
humanos, dada su presencia ubicua en los alimentos, as como las elevadas reservas corporales en los fosfolpidos de membrana. Sin embargo, existen varias lneas de evidencia que indican que la colina es esencial para los humanos: a) Las clulas en cultivo tienen un requerimiento absoluto de colina para crecer y mueren por apoptosis en su ausencia. b) Los adultos humanos alimentados con dietas deficientes en colina muestran niveles plasmticos ms bajos de este compuesto. c) Los humanos desnutridos poseen concentraciones plasmticas bajas de colina. d) Los humanos nutridos por va parenteral durante periodos largos con soluciones que no contienen colina desarrollan alteraciones hepticas similares a las observadas en los animales deficientes en colina. En 1998, el Instituto de Medicina de la Academia Nacional de Ciencias de EE UU clasific por primera vez la colina como un nutriente esencial para los humanos y dict las recomendaciones de ingesta adecuada. Las demandas dietticas de colina se modifican a causa de sus interrelaciones metablicas con otros nutrientes esenciales, como metionina, folato y vitamina B12, todos ellos implicados en el metabolismo de los fragmentos monocarbonados y, en particular, en las reacciones de metilacin. Con este tipo de interdependencia de nutrientes, la clasificacin de la colina como nutriente esencial exige demostrar que su tasa de sntesis no es suficiente para satisfacer las necesidades corporales cuando se dispone de los otros nutrientes (metionina, folato y vitamina B12) en cantidades adecuadas. As, se ha demostrado que en adultos sanos con un estatus normal de folato y vitamina B12 que ingieren una dieta deficiente en colina se desarrolla dao heptico, y la sntesis de novo de colina no es suficiente para satisfacer sus requerimientos. Sin embargo, se necesita ms informacin para conocer las necesidades de colina en mujeres, lactantes, nios y ancianos.
3.2.2. Fuentes dietticas e ingesta

La colina se encuentra en los alimentos en forma libre o en forma esterificada como fosfocolina, glicerofosfocolina, esfingomielina y fosfatidilcolina. La lecitina es una fraccin rica en fosfatidilcolina obtenida a partir de la purificacin comercial de fosfo-
507
Captulo 1.15.
Figura 12. Biosntesis de la fosfatidil colina. SAM: S-adenosil metionina;THF: tetrahidrofolato; CMP: citidn monofosfato; DAG: diacilglicerol; CDP: citidn difosfato; CTP: citidn trifosfato; ADP: adenosn difosfato; ATP: adenosn trifosfato; PAF: factor activador de las plaquetas.
lpidos, y este trmino es a menudo intercambiable con el de fosfatidilcolina. La lecitina se aade a numerosos alimentos como agente emulsionante. Los huevos, el hgado, la carne de buey, la coliflor, la soja y los cacahuetes son ejemplos de alimentos ricos en lecitinas; y la carne de buey, los cacahuetes, la lechuga, la coliflor y el pan, de alimentos en los que la colina se encuentra en forma libre. La leche bovina madura y las frmulas lcteas infantiles, fabricadas a partir de ella, contienen aproximadamente 200 mol/l de cada una de las especies qumicas colina, fosfatidilcolina y esfingomielina, mientras que el calostro y la leche de transicin incluyen cantidades de tres a cuatro veces mayores. Las frmulas infantiles manufacturadas a partir de aislados proteicos de soja poseen un contenido de colina tres o cuatro veces superior al de las frmulas lcteas. El calostro y la leche de transicin humana tienen aproximadamente 2 mmol/l de colina, de los cuales 550 mol/l corresponden a colina libre, 400 mol/ l a colina de fosfolpidos, y 800 mol/l a colina presente en fosfocolina y glicerofosfocolina.
La ingesta media diaria de colina se estima en alrededor de 400 a 900 mg en el adulto, mientras que la de fosfatidilcolina en los pases occidentales oscila entre 6 y 10 g/da. En el caso del lactante, asumiendo una toma de leche de 150 ml/kg/da, la ingesta de colina es de 200-250 mol/kg/da, lo que supone de dos a tres veces la de un adulto.
3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin

3.2.3.1. Absorcin La colina de la dieta se absorbe a partir del lumen del intestino delgado mediante un proceso de transporte activo. Antes de su absorcin, parte es metabolizada hasta betana y trimetilamina por las bacterias; la propia betana es absorbida y puede servir en el organismo como donante de grupos metilo. No se conocen otros componentes de la dieta que compitan por el transporte de colina.
508
puede ser reutilizada en los enterocitos para formar fosfatidilcolina y entrar en la linfa a travs de los quilomicrones. Todos los tejidos acumulan colina por difusin y por transporte activo. Existe un mecanismo especfico de transporte de colina en la barrera hematoenceflica cuya velocidad es proporcional a la concentracin de colina srica. En el neonato, este transportador exhibe una capacidad muy elevada, que disminuye con la edad. Por otra parte, el hgado capta colina en cantidad suficiente para explicar la desaparicin de la inyectada a la circulacin sistmica. Asimismo, la glndula mamaria y la placenta son dos rganos que captan y almacenan colina en elevadas proporciones. La captacin activa de la colina por la glndula mamaria explica por qu su concentracin en la leche es 60 veces mayor que la encontrada en el plasma sanguneo. El rin tambin acumula colina; parte de ella aparece en la orina, pero la mayor parte es oxidada hasta betana. 3.2.3.2. Biosntesis de la fosfatidilcolina La biosntesis de fosfatidil colina tiene lugar por dos vas (Figura 12). En la va predominante, o va de recuperacin, la colina, procedente de la dieta o de la degradacin endgena de fosfolpidos, es fosforilada hasta fosfocolina y convertida sucesivamente hasta CDP-colina y fosfatidilcolina. En la va alternativa, o biosntesis de novo, la fosfatidil etanolamina es metilada secuencialmente para formar fosfatidilcolina, utilizando como donante de grupos metilo a la SAM, reaccin catalizada por la enzima fosfatidiletanolamina-N-metiltransferasa. La va biosinttica de novo es muy activa en el hgado, aunque se ha demostrado en otros muchos tejidos. Aproximadamente entre un 15 y un 40% de la fosfatidilcolina heptica procede de sntesis de novo, pero no se dispone de datos acerca de la colina obtenida por procesos de recambio celular de los fosfolpidos. Por lo que se refiere a la ingesta diettica, la cantidad de fosfatidilcolina ingerida oscila entre 6-10 g/da. 3.2.3.3. Otras vas metablicas La colina puede ser acetilada hasta acetilcolina, reaccin catalizada por la colina acetiltransfe-
Figura 13. Biosntesis de glicina.
Las fosfolipasas A1, A2 y B pancreticas pueden liberar colina a partir de fosfocolina, glicerofosfocolina y fosfatidilcolina. La colina libre, una vez absorbida, alcanza la circulacin portal. Asimismo,
509
Captulo 1.15.
Figura 14. Va degradativa de la fosfatidil colina.
convierte en dimetilglicina, reaccin catalizada por la betana-homocistena metiltransferasa (Figuras 12 y 13). Esta ltima reaccin es una alternativa a la va metablica de regeneracin de metionina que utiliza metiltetrahidrofolato; por tanto, la colina supone un ahorro de metiltetrahidroflico en la sntesis de cidos nucleicos. Posteriormente, la dimetilglicina, en dos reacciones de dimetilacin , se convierte en glicina (Figura 13). As, la colina supone un sustrato alternativo a la sntesis de glicina a partir de glioxilato y glutamato o alanina, reacciones catalizadas por glicina aminotransferasas, y a partir de serina (ver Captulo 1.14). El factor de activacin de las plaquetas (PAF) (1-alkil-2-acilglicerol-3-fosfocolina) se sintetiza a partir de CDP-colina y el correspondiente 1-alkil2-acilglicerol. El PAF se forma en muchas clulas sanguneas y otros tejidos, y agrega las plaquetas en concentraciones tan pequeas como 10-5 M; tiene tambin propiedades hipotensoras y ulcerognicas, y est implicado en una serie variada de respuestas biolgicas que incluyen la inflamacin, la quimiotaxis y la fosforilacin de protenas. Las lecitinas, como todos los fosfolpidos, son degradadas activamente. Esto es debido a la presencia de enzimas que permiten su degradacin parcial o total. La fosfolipasa A2 cataliza la hidrlisis de la fosfatidilcolina para dar un lisofosfolpido y un cido graso que, a su vez, puede ser reacilado con un acil-CoA en presencia de una aciltransferasa. Alternativamente, la lisofosfatidilcolina puede ser atacada por la lisofosfolipasa formando glicerofosfocolina, que puede ser atacada por una hidrolasa liberando colina y glicerol-3-fosfato (Figura 14). La fosfatidilcolina presente en los alimentos es hidrolizada de esta manera por las enzimas digestivas, y la colina resultante es absorbida y reutilizada para la sntesis de fosfolpidos y de otras molculas biolgicas.
rasa en varios tejidos, especialmente en los terminales de las neuronas colinrgicas, aunque tambin est presente en otros tejidos, como la placenta. La biodisponibilidad de colina y de acetil-CoA influencia la actividad de la colina acetil-transferasa. Asimismo, la colina puede ser oxidada sucesivamente hasta aldehdo de betana, precursor de la trimetilamina, y betana. Esta ltima cede un grupo metilo a la homocistena para regenerar metionina y se

3.2.4.1. Colina en la gestacin y la lactancia Se ha demostrado que la placenta humana es capaz de sintetizar colina de novo, adems de transportarla eficientemente a partir del plasma materno. Durante la gestacin, especialmente en el tercer trimestre, las mujeres son ms susceptibles
510
a desarrollar hgado graso, probablemente debido a que los requerimientos de colina no se satisfacen adecuadamente. De hecho, el contenido heptico de colina disminuye de forma considerable en los animales desde el comienzo de la gestacin hasta el parto. La demanda de compuestos que contienen colina es muy elevada durante el crecimiento y el desarrollo, por lo que las necesidades diarias pueden exceder la capacidad de sntesis del recin nacido. Parece que los neonatos humanos, especialmente los recin nacidos prematuros, pueden precisar un suministro diettico diario de colina. La Academia Americana de Pediatra ha recomendado que las frmulas infantiles contengan 7 mg de colina por 100 kcal. Este dato est basado en la cantidad de colina presente en la leche humana, que provee colina en forma de lecitina y de esfingomielina. 3.2.4.2. Colina y enfermedad heptica Existen numerosas investigaciones en animales que indican que la ingesta crnica inadecuada de colina provoca graves consecuencias, como alteraciones del crecimiento y de la funcionalidad del cerebro, hgado, pncreas y rin. Sin embargo, slo hay un estudio publicado que examine los efectos de la ingesta inadecuada de colina en los humanos sanos. Este trabajo demuestra que la disminucin de los depsitos corporales de colina durante 3 semanas eleva la alanina aminotransferasa, un indicador de dao heptico. Asimismo, varios estudios clnicos en pacientes sometidos a nutricin parenteral total con soluciones deficientes en colina han probado que se desarrolla esteatosis heptica y dao hepatocelular, que revierte al administrar colina. Por otra parte, el suministro de lecitina dos veces por semana a pacientes que reciben NP total durante 6 semanas aumenta las concentraciones plasmticas de colina hasta en un 50%. En el grupo tratado, las alteraciones hepticas disminuyen en un 30%. La administracin de cloruro de colina parece igualmente efectiva para normalizar las concentraciones plasmticas (7-20 mol/l) y reducir las complicaciones hepticas. De cualquier forma, hay que sealar que la deficiencia de colina en la NP total no es frecuente, ya que los lpidos utilizados contienen cantidades elevadas de fosfatidilcolina como agente emulsionante (una emulsin de lpidos al 20% contiene aprox.
13 mol/l). No obstante, se ha estimado que los pacientes sometidos a NP total necesitan durante la primera semana un aporte de 1.000-1.700 mol de fosfatidilcolina/da para mantener los niveles de colina plasmticos. Los suplementos utilizados por va enteral contienen colina, por lo que contribuyen a elevar los niveles plasmticos de los pacientes que han estado recibiendo NP. Las dietas ricas en hidratos de carbono dan lugar a unas mayores necesidades de colina, ya que condicionan una mayor sntesis de lpidos que tienen que ser envueltos adecuadamente en forma de lipoprotenas. Se ha investigado la posibilidad de que la cirrosis alcohlica resulte, al menos en parte, de una ingesta inadecuada de colina. Sin embargo, parece que el dao heptico se debe ms al efecto txico del alcohol o de ste en combinacin con deficiencia de otros factores nutricionales. En cualquier caso, la administracin de colina por va oral a enfermos cirrticos reduce la esteatosis heptica y la fibrosis. Asimismo se ha observado que el suministro de dilinoleil-fosfatidilcolina tanto a ratas como a primates y humanos con hepatopata alcohlica mejora las alteraciones del metabolismo lipdico heptico (ver Captulo 4.31). Por otra parte, la deficiencia de colina se asocia en roedores con una mayor incidencia de hepatocarcinoma y una mayor sensibilidad a los carcingenos qumicos, probablemente relacionados con cambios en la actividad de la protena kinasa C. Sin embargo, no existen datos en humanos que hayan evaluado el papel de la colina en la prevencin del cncer. 3.2.4.3. Colina y enfermedad cardiovascular La lecitina ha sido utilizada para disminuir las concentraciones de colesterol plasmtico, ya que la lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT) desempea un papel fundamental en la eliminacin de colesterol de los tejidos perifricos (ver Captulo 1.11). Sin embargo, la ingesta de lecitina provoca slo una ligera disminucin del colesterol plasmtico en los humanos. Por otra parte, el tratamiento con colina o con betana se ha empleado para reducir los niveles de homocistena plasmtica. Adems, el tratamiento con betana resulta ms eficaz que el tratamiento con folato para normalizar la homocistena y la metionina plasmticas en nios
511
Captulo 1.15.
Tabla 3. RECOMENDACIONES DEL INSTITUTE OF MEDICINE DE EE UU SOBRE INGESTAS ADECUADAS DE COLINA EN LOS HUMANOS
(mg/da) Lactantes 0-6 meses 7-12 meses Nios 1-3 aos 4-8 aos 9-13 aos Adolescentes varones 14-18 aos Adolescentes mujeres 14-18 aos Adultos varones 19-> 70 aos Adultos mujeres 19-> 70 aos Gestacin 14-50 aos Lactacin 14-50 aos
Fuente: IOM (1999).
compuestos que contienen colina para tratar, ms que para prevenir, los sntomas de la demencia. Por tanto, se desconoce si la ingesta de colina podra ser til en la prevencin de la demencia senil.
125 150 200 250 375
18 mg/kg 17 mg/kg
3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas

No existen datos suficientes para establecer los requerimientos de colina. Sin embargo, s se han estimado las ingestas adecuadas. Como se ha comentado anteriormente, las necesidades de ingesta pueden ser influenciadas por la disponibilidad diettica de metionina, de folato y de vitamina B12, adems de por el gnero, la gestacin, la lactacin y el estado de desarrollo. La Tabla 3 muestra las recomendaciones internacionales para las ingestas adecuadas de colina en los humanos del Institute of Medicine de los EE UU.
550
400
550
3.3. Poliaminas
425 450 550
con homocistinuria. Por tanto, la ingesta de colina podra correlacionarse con el riesgo de enfermedad cardiovascular. 3.2.4.4. Colina y demencia La administracin oral de colina como cloruro de colina (2-5 g) o de lecitina (10-15 g) eleva las concentraciones plasmticas de 10 a 40 mol. Dosis ms elevadas de este compuesto aumentan los niveles de acetilcolina, lo cual puede ser interesante en ciertas enfermedades neurolgicas, especialmente en la vejez. Estudios llevados a cabo en roedores sugieren que la ingesta diettica de colina durante la vida posnatal temprana puede disminuir la gravedad de los dficits de memoria en la vejez. La mayor parte de los estudios realizados en humanos han empleado
Las poliaminas son derivados de la ornitina y de la metionina implicados en la multiplicacin y en el crecimiento celular. Asimismo, son factores de crecimiento de las clulas cultivadas de mamferos y de bacterias, y se considera que intervienen en la estabilizacin de clulas intactas, orgnulos subcelulares y membranas. Las poliaminas ms importantes son la putrescina y sus derivados espermidina y espermina, ambos polmeros del diamino-propano y del diamino-butano (Figura 15). Por sus mltiples cargas positivas, las poliaminas se unen con facilidad a los polianiones, como el DNA y el RNA, estabilizando a estas molculas y contribuyendo a su empaquetamiento. Las poliaminas tambin ejercen efectos diversos sobre la sntesis proteica y actan como inhibidores de algunas protena kinasas.
3.3.1. Metabolismo
El sustrato para la sntesis de poliaminas es la ornitina. En el proceso de biosntesis de poliaminas, la ornitina es descarboxilada por la ornitina descarboxilasa (ODC) hasta putrescina (1,4 diamino-butano), y sta reacciona con la
512
Figura 15. Estructura qumica de las poliaminas.
SAM descarboxilada, que transfiere un resto de diamino-propano para formar espermidina (1,3 diamino-propano-1,4 diamino-butano) liberando metil-tioadenosina. Una nueva reacin de la espermidina con SAM descarboxilada genera espermina (Figura 16). Estas dos ltimas reacciones estn catalizadas por la espermidina sintasa y la espermina sintasa. La descarboxilacin de la SAM est catalizada por la SAM descarboxilasa. Tanto la ODC como la SAM descarboxilasa son enzimas inducibles de vida media muy corta, mientras que la espermina y espermidina sintasas no son inducibles y resultan relativamente estables. As, la administracin de hormona del crecimiento a cultivos de clulas de mamferos, de corticosteroides o de factor de crecimiento epidrmico (EGF) da lugar a incrementos en la actividad de la ODC que oscilan entre 20 y 200 veces. Aunque la produccin de ornitina se lleva a cabo preferentemente en el hgado por la actividad de la arginasa-I, existe otra forma de esta enzima, denominada arginasa-II, presente en casi todos los tejidos, que puede generar la cantidad necesaria de ornitina para la sntesis de poliaminas. Asimismo, la prolina, dentro de la mitocondria, puede oxidarse hasta pirrolina-5-carboxilato y convertirse posteriormente de manera espontnea por hidratacin en semialdehdo glutmico, que por transaminacin
con -cetoglutarato da lugar a ornitina (ver Captulo 1.14, apartado 5.4). Aunque la ODC es la enzima limitante en la produccin de poliaminas, una segunda enzima, la arginina descarboxilasa (ADC), tambin sintetiza poliaminas; esta enzima descarboxila arginina, pero tambin ornitina. Adems, la enzima agmatinasa puede utilizar la agmatina (arginina descarboxilada) como sustrato para la formacin de putrescina, tanto en humanos como en animales (Figura 17). La arginina no slo es el sustrato para la sntesis de poliaminas, sino que indirectamente estimula la sntesis de poliaminas al activar la liberacin de la hormona de crecimiento, que a su vez induce la liberacin de IGF-1, dando como resultado final un incremento de la ODC. Por otra parte, la agmatina regula las concentraciones intracelulares de poliaminas al disminuir la actividad de la ODC y aumentar la expresin de la antizima, una protena que hace que descienda la actividad de la ODC y que acelere su degradacin. Adems, tanto la agmatina como la antizima reducen la actividad del transportador de poliaminas, limitando la captacin extracelular de poliaminas. La degradacin de las poliaminas se realiza en los peroxisomas hepticos por la actividad de la enzima poliamina oxidasa. Esta enzima oxida la espermina hasta espermidina liberando perxido de
513
Captulo 1.15.
Figura 16. Biosntesis de poliaminas.
hidrgeno y -aminopropionaldehdo. Posteriormente, en una reaccin semejante, la espermidina se degrada hasta putrescina. Esta ltima es oxidada hasta amonio y anhdrido carbnico por un
mecanismo desconocido. Sin embargo, una proporcin importante de las poliaminas circulantes son excretadas en la orina como conjugados, principalmente como acetil derivados.
514
a mantener el pool intracelular de poliaminas. Las clulas intestinales, especialmente las clulas apicales, pueden transportar putrescina y otras poliaminas en cantidades muy altas, dada la gran afinidad del transportador por estas sustancias. La deplecin total, tanto endgena como exgena, de poliaminas altera las propiedades y funciones de la mucosa intestinal. La restriccin se produce en dos situaciones: tras el ayuno y por la administracin de inhibidores de la sntesis, especialmente la -difluorometilornitina. Durante el ayuno prolongado (24-48 h) se origina un descenso del peso de la mucosa intestinal, con una disminucin concomitante en la sntesis de DNA, RNA y proFigura 17. Compartimentacin celular y regulacin de la sntesis de poliaminas. ODC: tenas, as como en la de ornitina descarboxilasa; ADC: arginina descarboxilasa. PT: transportador de poliaminas. poliaminas; el contenido de putrescina se reduce 3.3.2. Utilizacin clnica en un 50%, y algo menos los de espermidina y espermina. De forma paralela, la actividad de la ODC baja Las poliaminas presentes en los alimentos pueentre un 50 y un 95% en todas las clulas a lo largo den tener un papel potencial en el crecimiento y dedel eje cripta-vellosidad. Durante el periodo de ayusarrollo del sistema digestivo, al menos en los neono, la respuesta adaptativa consiste en la activacin natos, ya que parecen necesarias para mantener un del transporte basolateral y la captacin de poliamicrecimiento y desarrollo adecuados del intestino. nas desde la circulacin hasta el enterocito. Sus posibles efectos teraputicos sobre el tracto La induccin del crecimiento mucosal coincide con gastrointestinal y sobre la curacin de heridas estn un incremento en la actividad de la ODC, lo que insiendo investigados en los ltimos aos. dica que las poliaminas necesarias para el crecimienLas poliaminas se localizan en cantidades elevato son sintetizadas de forma mayoritaria por esta endas en la leche humana. Sin embargo, en las leches zima, aunque la captacin de poliaminas procedentes artificiales son prcticamente indetectables. As, los de los alimentos puede tambin contribuir a restaurecin nacidos alimentados con leche materna se rar el pool intracelular con un menor coste energbenefician de los efectos potenciales de estos comtico. No todas las poliaminas sintetizadas o captadas puestos sobre el desarrollo intestinal y sobre la mipor los enterocitos son utilizadas para el crecimiencrobiota del intestino grueso. Se ha sugerido que la to; una parte apreciable de la putrescina, hasta un captacin de poliaminas preformadas, putrescina y 30%, puede ser oxidada hasta amonio y anhdrido espermidina, por los enterocitos puede contribuir carbnico y servir de combustible metablico.
515
Captulo 1.15.
La renutricin despus de la ciruga produce un incremento temprano pero transitorio de la actividad de la ODC. La reperfusin tisular va seguida de un aumento rpido de la ODC muy parecido a lo que ocurre en la renutricin tras un periodo de ayuno prolongado. Aunque el incremento de la sntesis de poliaminas es necesario en todos los procesos de reparacin tisular, se desconoce hasta qu punto el suministro de poliaminas en la dieta puede desempear un papel relevante en la recuperacin de los tejidos daados, especialmente el intestino y el hgado, as como en la regeneracin de la microbiota intestinal. Adems, se sabe muy poco acerca de los efectos especficos de determinados nutrientes sobre la actividad de la ODC en el intestino. Por otra parte, la combinacin de tratamientos farmacolgicos con inhibidores de la ODC, activadores de la poliamina oxidasa y dietas exentas de poliaminas podra ser til en el control del crecimiento tumoral. En este sentido, resultados preliminares indican que la administracin de una dieta baja en poliaminas es de utilidad en los pacientes con cncer de colon.
Tabla 4. FUNCIONES FISIOLGICAS DE LA TAURINA

Formacin de cidos biliares conjugados Excrecin de colesterol Osmorregulacin y regulacin del volumen celular Transporte inico (Na+, Cl- e intercambio Na+-Ca2+) Inhibicin de la fosforilacin de protenas Funcin retiniana Formacin de N-clorotaurina en leucocitos Eliminacin de compuestos carbonilo reactivos Desarrollo del feto y del recin nacido
sume las funciones fisiolgicas ms importantes de la taurina.
3.4.1. Metabolismo
Los requerimientos de taurina se satisfacen con la ingesta diettica y por la sntesis de novo a partir de cistena. La metabolizacin de la cistena hasta taurina ocurre mayoritariamente en el hgado. La cistena es oxidada hasta cido cisten sulfnico por la enzima inducible cistena dioxigenasa. El cisten sulfinato puede descarboxilarse hasta hipotaurina mediante la cisten sulfnico descarboxilasa o puede ser transaminado con -cetoglutarato hasta sulfinilpiruvato, que espontneamente se descompone en piruvato y sulfito. Se desconoce si en la oxidacin final de hipotaurina hasta taurina interviene una enzima especfica o la reaccin es espontnea en presencia de oxgeno. La Figura 18 muestra la va de sntesis de taurina a partir de cistena en el hgado. En otros tejidos existen otras vas alternativas para la sntesis de taurina, aunque cuantitativamente no son importantes. As, se puede sintetizar a partir de N-acetilcistena y glutatin. Al contrario de lo que ocurre en otros mamferos, como los roedores, la capacidad biosinttica de taurina en el hombre es limitada y el recambio escaso. Asimismo, algunos tipos celulares, como los astrocitos, son capaces de sintetizarla, mientras que otros, como las neuronas, no pueden realizar dicha sntesis.
3.4.Taurina
La taurina es una amina cuya estructura qumica corresponde al cido -amino-etano-sulfnico; se trata de un compuesto ubicuo y representa la amina intracelular ms abundante en los mamferos. Un hombre de 70 kg contiene aproximadamente 70 g de taurina, con una concentracin intracelular de 5-50 mM, mientras que los niveles plasmticos se sitan en 100 M. Aunque inicialmente se pens que la taurina era nicamente el producto final del metabolismo de los aminocidos azufrados, en la actualidad parece bien establecido que este compuesto interviene en los procesos de excitacin en el sistema nervioso central y en el msculo. Entre otras cosas, participa en la funcin de la retina y del corazn, la estabilizacin del potencial de membrana, la modulacin del transporte de calcio, la osmorregulacin, la neuromodulacin, el mantenimiento de la capacidad antioxidante y la inhibicin de la fosforilacin de determinadas protenas, adems de ser fundamental para la formacin de sales biliares conjugadas y para la funcin leucocitaria. La Tabla 4 re-
516
te a 25-35 mol/dl en la leche humana). Por otra parte, se ha descrito que la actividad de la enzima cisten sulfnico descarboxilasa es muy baja en el prematuro y madura en las primeras semanas despus del nacimiento. Esto explica que se hayan observado bajos niveles plasmticos y urinarios de taurina en los recin nacidos pretrmino en comparacin con los alimentados al pecho. Aun as se mantienen las dudas acerca de la esencialidad de este compuesto, ya que no condiciona cambios de crecimiento, retencin de nitrgeno o cambios metablicos. Los nios alimentados al pecho segregan fundamentalmente cidos biliares conjugados con taurina, mientras que los alimentaFigura 18. Formacin de taurina a partir de cistena. PLP: piridoxal fosfato. dos con frmula sin taurina lo hacen en forma de con3.4.2. Utilizacin clnica jugados con glicina. Debido al carcter hidroflico del in sulfnico, el taurocolato es ms soluble en agua La deficiencia de taurina se produce en monos jque el glicocolato, lo que influencia la digestibilidad venes, felinos y otros animales de laboratorio, pero de la grasa diettica, as como su reabsorcin. En los no se considera un compuesto esencial para la esneonatos, especialmente en los prematuros de mepecie humana bajo circunstancias normales, ya que nos de 33 semanas de gestacin, la suplementacin puede sintetizarse a partir de cistena. La ingesta de con taurina de las frmulas aumenta la sntesis de citaurina es usualmente inferior a 200 mg/da y se dedos biliares tauroconjugados y la absorcin de grasa. be fundamentalmente a la toma de carne y pescaAsimismo, la taurina parece prevenir la colestasis. do, siendo los niveles plasmticos dependientes del La concentracin de taurina en la retina es muy contenido de aminocidos azufrados de la dieta. elevada y supone el 40-75% de los compuestos nitrogenados no proteicos libres, aunque su distribucin 3.4.2.1.Taurina y desarrollo del lactante en los diferentes tipos celulares es diferente. Durante los aos setenta y ochenta del siglo XX se sospeLos recin nacidos humanos alimentados con ch que los nios alimentados con frmulas carentes frmula, especialmente los recin nacidos prematude taurina podran presentar anomalas en la funcin ros, pueden tener un mayor riesgo de sufrir una inretiniana, teniendo en cuenta los resultados obtenisuficiencia de taurina que los alimentados al pecho, dos en gatos y monos que ingeran dietas deficientes ya que las frmulas basadas en leche de vaca conen este compuesto. Sin embargo, estudios posteriotienen mucha menos cantidad de este compuesto res han confirmado que, al menos en los recin na(1-3 mol/dl en las frmulas no suplementadas frencidos normales con una ingesta de cistena adecuada,
517
Captulo 1.15.
Figura 19. Consecuencias de la deplecin de taurina.
tal y como ocurre con las frmulas lcteas adaptadas, no se producen anomalas detectables en la funcin visual. No obstante, en los lactantes alimentados con NP durante un tiempo largo se recomienda la administracin de taurina. Con independencia de las evidencias clnicas sobre los efectos reales de la suplementacin con este compuesto, prcticamente todas las frmulas infantiles llevan adicin de taurina para igualar las concentraciones de la leche materna y mantener niveles plasmticos de taurina similares a los de los nios alimentados al pecho. Por otra parte, se ha descrito que nios prematuros con peso inferior a 1.500 g que reciben una frmula con suplemento de taurina desarrollan respuestas auditivas ms maduras. Asimismo, en el recin nacido de bajo peso alimentado con NP est en discusin si la inmadurez de la absorcin renal de taurina causa deplecin del pool corporal de este aminocido. 3.4.2.2.Taurina y enfermedad cardiaca La taurina es el compuesto nitrogenado no proteico libre ms importante en el tejido cardiaco, representando alrededor del 50% y con concentraciones de 10-20 mM. A pesar de esta concentracin tan elevada, el tejido cardiaco no sintetiza taurina, sino que la extrae de la circulacin sangunea median-
te un sistema de transporte muy eficiente dependiente del intercambio de sodio y calcio. Varios estudios, tanto clnicos como experimentales, han mostrado una mortalidad reducida en pacientes con fallo cardiaco congestivo tratados con suplementos de taurina. Parece que la taurina participa en la regulacin de la actividad de algunas protenas del corazn, como la angiotensina II y el complejo de la piruvato deshidrogenasa. 3.4.2.3.Taurina e inmunidad Los contenidos intracelulares de taurina son tambin muy elevados en las plaquetas y en los leucocitos (10-50 mM). La mayor concentracin se encuentra en los neutrfilos. En estas clulas, la taurina da lugar a la formacin de N-clorotaurina, por reaccin con el cido hipocloroso producido por el sistema de la mieloperoxidasa. La N-clorotaurina, an muy reactiva, puede ser utilizada por los neutrfilos en la defensa del husped frente a los microorganismos. Por otra parte, la taurina se clasifica a menudo como un antioxidante, ya que participa en la proteccin frente al dao celular provocado por la hipoxia e inhibe la apoptosis al evitar la formacin de radicales libres de oxgeno. Desde un punto de vista qumico, la taurina es un compuesto inerte, aunque es capaz de reaccionar con compuestos oxidantes como el cido hipocloroso.
518
Figura 20. Relacin entre la deplecin de taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
Sin embargo, la hipotaurina es un verdadero antioxidante; de hecho, cuando se oxida en presencia de oxgeno se convierte en taurina. No obstante, la taurina parece ser muy efectiva en la reaccin con compuestos aldehdicos, por lo que aparenta tener una funcin de proteger a las protenas intracelulares al reaccionar con compuestos carbonilo reactivos. 3.4.2.4.Taurina y diabetes Se ha sugerido que la privacin de taurina durante el desarrollo fetal puede dar lugar a la aparicin de diabetes mellitus de tipo 2. As, se ha demostrado que en el retraso del crecimiento intrauterino existe un actividad reducida del sistema de transporte de taurina, y que los recin nacidos prematuros pero de peso adecuado para la edad gestacional desarrollan diabetes de tipo 2 ms frecuentemente. Por otra parte, la evaluacin de las observaciones publicadas en relacin con el papel de la taurina en la osmorregulacin intracelular provee una explicacin razonable para algunos de los cambios celulares y vasculares que acontecen en la diabetes, como la disfuncin de las plaquetas, la retina, los nervios y el rin, as como la alteracin de la respuesta inmune. El estrs osmtico debido a los elevados niveles de glucosa en la diabetes provoca la acumulacin de sorbitol en los tipos celulares donde la captacin de
glucosa no depende de la insulina y que tienen actividad aldosa reductasa. As, la fluctuacin en los niveles intracelulares de glucosa causa la deplecin de varios osmolitos, como la taurina y el mioinositol, en algunos tipos celulares, tales como las plaquetas, los leucocitos y las clulas endoteliales. Tambin se modifica el transporte de taurina entre las clulas gliales y las neuronas y los fotorreceptores retinianos. La Figura 19 muestra un esquema de las consecuencias de la deplecin de taurina sobre el endotelio y las funciones neural, retiniana y renal. La deplecin de taurina da lugar a una menor eliminacin de grupos carbonilo reactivos, con lo que aumentan la glicacin de las protenas y la formacin de productos avanzados de la glicacin (AGE).Todas estas disfunciones celulares son la causa a largo plazo de las complicaciones de la diabetes en la retina, los nervios y los riones. Adems, la deplecin de taurina ocasiona una composicin alterada de la bilis, incrementando la cantidad de conjugados de glicina, menos eficientes en la eliminacin de colesterol. Este proceso podra contribuir a la acumulacin de colesterol corporal y el subsiguiente depsito en el sistema vascular. Ello, conjuntamente con la disfuncin de plaquetas, clulas endoteliales y leucocitos, favorecera el desarrollo de aterosclerosis. La Figura 20 ilustra la relacin entre la deplecin de taurina y el desarrollo de aterosclerosis.
519
Captulo 1.15.
4. Resumen
Se consideran aminocidos condicionalmente esenciales los que pueden sintetizarse en el organismo humano a partir de otros aminocidos, pero cuya formacin est limitada en determinadas circunstancias fisiolgicas o patolgicas (prematuridad, traumatismos, sepsis, etc.). El trmino condicionalmente esencial, aplicado inicialmente a los aminocidos, tambin se emplea para otros nutrientes, algunos de los cuales son derivados de aminocidos. La arginina se puede sintetizar en el organismo, fundamentalmente en el hgado, como intermediario del ciclo de la urea. Por eso, una gran parte de la arginina que se forma es degradada a ornitina, y la arginina necesaria para otras funciones debe escapar del ciclo, lo que supone una importante limitacin en condiciones de requerimientos acentuados. En estos casos (traumatismo digestivo, ciruga mayor, ulceraciones, isquemia, traslocacin bacteriana, etc.) est justificada la utilizacin clnica de la arginina como suplemento nutricional. La cistena y la glicina son dos aminocidos con importantes funciones biolgicas, que resultan condicionalmente esenciales para los recin nacidos. Asimismo, la prolina es un aminocido semiesencial en las primeras etapas de vida posnatal. La glutamina es un aminocido con propiedades nicas que se necesita en mayor cantidad de la que se sintetiza en condiciones de estrs metablico, tales como la sepsis, el estrs quirrgico o los politraumatismos. La tirosina se forma a partir de un aminocido esencial, la fenilalanina, gracias a la actividad enzimtica de la fenilalanina hidroxilasa. Esta conversin puede ser deficitaria en enfermedades hepticas y fallo renal crnico. Tambin en los recin nacidos, especialmente prematuros, puede existir una hiperfenilalaninemia transitoria por falta de madurez de la enzima fenilalanina hidroxilasa. La carnitina, la colina, las poliaminas y la taurina son derivados de aminocidos considerados condicionalmente esenciales. La sntesis de carnitina puede ser insuficiente en diversos estados patolgicos en adultos y en los recin nacidos prematuros. La colina se precisa en cantidades importantes durante el crecimiento y desarrollo; su deficiencia puede conducir a trastornos hepticos, cardiovasculares y neurolgicos. Las poliaminas contribuyen a la proliferacin celular, lo que explica su necesidad aumentada en los procesos de reparacin celular. En cuanto a la taurina, se considera necesaria en cantidades importantes durante el desarrollo del lactante; adems, parece proteger de la enfermedad cardiovascular y de la diabetes, y favorece la respuesta inmune.
520
5. Bibliografa
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6. Enlaces web
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1.15.

Aminocidos semiesenciales y derivados de aminocidos de inters nutricional

ngel Gil Hernndez Fermn Snchez de Medina Contreras

Aminocidos semiesenciales y derivados de...

Tabla 1. AMINOCIDOS INDISPENSABLES, DISPENSABLES Y CONDICIONALMENTE INDISPENSABLES EN LA DIETA HUMANA

Tabla 2. COMPUESTOS PRECURSORES DE LOS AMINOCIDOS SEMIESENCIALES EN EL SER HUMANO

semiesenciales y de algunos derivados de aminocidos de inters nutricional.

2. Aminocidos condicionalmente esenciales

. Gil Hernndez | F. Snchez de Medina Contreras

Figura 1. Principales vas metablicas de la arginina.

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Figura 2. Relaciones intertisulares para la sntesis de arginina a partir de glutamato.

2.1.2. Utilizacin clnica

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Figura 3. Sntesis de creatina.

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Figura 8. Interrelaciones tisulares en el metabolismo de la glutamina.

2.4.2. Utilizacin clnica

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3. Derivados de aminocidos de inters nutricional

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3.1.2. Utilizacin clnica

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Figura 10. Biosntesis de carnitina.

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Figura 11. Destinos metablicos de la colina.

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3.2.2. Fuentes dietticas e ingesta

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3.2.3. Absorcin, metabolismo y excrecin

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Figura 13. Biosntesis de glicina.

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Figura 14. Va degradativa de la fosfatidil colina.

3.2.4. Utilizacin clnica

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125 150 200 250 375

3.2.5. Recomendaciones internacionales de ingestas adecuadas

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Figura 15. Estructura qumica de las poliaminas.

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Figura 16. Biosntesis de poliaminas.

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Aminocidos semiesenciales y derivados de...

Tabla 4. FUNCIONES FISIOLGICAS DE LA TAURINA

sume las funciones fisiolgicas ms importantes de la taurina.

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Figura 19. Consecuencias de la deplecin de taurina.

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Figura 20. Relacin entre la deplecin de taurina y el desarrollo de aterosclerosis.

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