Mecanismos de acción de los Antidepresivos

Carla Carmiglia, Rodrigo Soto, Yonathan Galaz

Universidad Santo Tomás, Escuela de Psicología
2008
La farmacología se ha convertido en uno de los componentes fundamentales del
tratamiento de trastornos afectivos, siendo uno de los más utilizados pero sin dejar
de lado las terapias psicológicas, ya que ambos son de gran importancia en el
tratamiento de la depresión. Este artículo consiste en comprender los mecanismos
de acción de los fármacos antidepresivos y algunos temas importantes como son
sus tratamientos, formas de uso y efectos secundarios; puntos a considerar en
cualquier tratamiento de algún trastorno del ánimo o afectivo.
Mechanisms of action of the antidepressants. The Pharmacology has become a
fundamental component of treatment of affective disorders, being one of the most
used, but without neglecting the psychological therapies, both of which are of a
great importance in the treatment of depression. This article is to understand the
mechanisms of action of antidepressant drugs and some important topics such as
their treatments, ways to use, and side effects, points to consider in any treatment
of any disorder emotional or affective.

Introducción Tratamientos de la depresión

<<Depresión>> es un término muy
ocupado en la actualidad, que se
podría definir como un trastorno del
estado de ánimo. La depresión se ve
reflejada en un gran porcentaje de la
población actual, aproximadamente
alrededor de un 30% de chilenos se ve
afectado por algún síntoma de la
depresión los que pueden variar entre,
humor bajo, tristeza, desánimo, baja
autoestima, estados relativos de
apetito y sueño, así como otras
molestias.
En consecuencia, la depresión
vendría dada por diferentes síntomas,
dependiendo de la preponderancia de
uno u otro factor social, físico o
psicológico.
Cabe señalar que la depresión
puede ser tratada de muchas maneras,
dependiendo de la perspectiva con que
se le aborde, sin embargo este artículo
sólo revisará dos de ellos: el
tratamiento psicológico y el tratamiento
farmacológico, en el cual este artículo
enfocara con mayor profundidad
(Joanna briggs institute, 1999).
Tratamientos Psicológicos
Los tratamientos psicológicos
considerados aquí se separan en tres
grandes tipos, que abordaremos a
continuación:
Terapia conductual, que ofrece un
planteamiento completo respecto a la
depresión y otros trastornos psico-
lógicos, disponiendo de una teoría
psicopatológica, la evaluación psico-
diagnóstica y procedimiento terapéutico
correspondientes (Pérez y García,
2001).
Terapia cognitiva, diseñada
específicamente para la depresión,
concibiendo a esta en términos de
pensamientos negativos sobre sí
mismo, el mundo y el futuro; debido a
ciertos esquemas depresógenos y a
errores en el procedimiento de la
información. Considerada como un
procedimiento altamente estructurado y
que concibe un enfoque psico-
educativo, diseñado para modificar
cogniciones, tanto como conductas
(Joanna briggs institute, 1999, Pérez y
García, 2001).
Psicoterapia interpersonal, que a
diferencia de las terapias ya
mencionadas, no ofrece una teoría
general de la depresión, sino un
procedimiento terapéutico de base
clínico-empírica (Joanna briggs
institute, 1999, Pérez y García, 2001)
Tratamiento farmacológico
Al hablar de psicofármacos, se
podría empezar por constatar que
existen varios tipos de medicamentos
antidepresivos, categorizados de
diferente forma (Pérez y García, 2001),
como por ejemplo, la propuesta por:
Freemantle, Anderson y Young (2000)
que utiliza tres categorías:
antidepresivos tricíclicos, inhibidores
selectivos de la recaptación de
serotonina (ISRS) y otros (atípicos y
tetracíclicos). Por su parte Vallejos y
Gastó (2000) agrupan las distintas
categorías en dos capítulos: uno sobre
<<tratamientos clásicos>>, donde
incluyen los antidepresivos
heterocíclicos, los inhibidores de
monoaminooxidasa (IMAO) y las sales
de litio (Vallejos, 2000); y otro sobre los
ISRS y “otros nuevos antidepresivos”,
refiriéndose a los inhibidores
reversibles de la MAO (Sáiz & Montes,
2000).
Pues bien, solo cabe señalar que lo
mejor quizá sea distinguir entre
antidepresivos clásicos y nuevos. Entre
los clásicos figuran los antidepresivos
tricíclicos, de los que la imipramina y la
amitriptilina han llegado a ser el
tratamiento estándar (Quitkin, Rabkin,
Gerald, Davis & Klein, 2002); figuran
también entre los clásicos los IMAO
(fenalcina, tramilcipromina, deprenil).
Por su parte un clásico como las sales
de litio interesa sobre todo en la
depresión bipolar (Becoña & Lorenzo,
2001).
Entre los nuevos fármacos
antidepresivos figuran los inhibidores
reversibles de la MAO (moclobemida,
mirtazapina, nefazodona, venlafaxina)
de eficacia comparable a los clásicos,
con la ventaja que tienen la
reversibilidad de su acción (Sáiz &
Montes, 2000; Pérez y García, 2001).
También figuran entre los nuevos
fármacos antidepresivos los ISRS
(fluoxetina, fluroxamida, paroxetina,
sertralina, citolopram), llegando a tener
uno de ellos notoriedad popular, como
fue, la fluoxetina a través de la marca
comercial “Prozac”. Se puede decir, en
general, que los resultados de estos
nuevos antidepresivos son similares a
los conocidos de los clásicos, con la
ventaja que puedan tener una menor
incidencia de efectos secundarios (Sáiz
& Montes, 2000; Pérez y García, 2001).
Mecanismo de acción
No se conoce de forma precisa cuál
es la acción terapéutica de los
antidepresivos, pero si mucho de su
acción inmediata en el sistema
nervioso. Su principal interacción son
los sistemas de neurotransmisores
monoaminérgicos, en especial la
noradrenalina y la serotonina, neuro-
transmisores liberados por todo el
cerebro, actuando sobre numerosos
tipos de receptores y regulando así el
nivel de alerta, atención, apetito, y otras
funciones globales relacionadas con los
estados de ánimo y afectivos (Pinel, j,
2001, Arana, 2002).
Las tres monoaminas noradrenalina
serotonina y dopamina, son eliminadas
de la sinapsis después de su liberación
mediante recaptación, realizada en su
mayor parte por la neurona
presináptica. Esta forma de terminar la
acción del neurotransmisor está
mediada por proteínas transportadoras
específicas para la serotonina,
noradrenalina y dopamina. Una vez
que ha tenido lugar la recaptación, las
monoaminas son devueltas a las
vesículas o bien catabolizadas por la
enzima monoamino-oxidasa (Pinel, j,
2001).
La mayor parte de los antidepresivos
actúan bloqueando en distinta medida
partes de este proceso ya
mencionados, de ellos, son los que
más se destacan el bloqueo de la
recaptación y el bloque de su
catabolismo con los IMAO; sin
embargo, se cree que la acción
terapéutica real de los antidepresivos,
es el resultado de la lenta adaptación
de las neuronas en respuesta a estos
cambios bioquímicos iníciales (Arana,
G, 2002).
A continuación se analizaran los
antidepresivos según las categorías
mencionadas, es decir, tricíclicos,
IMAO, ISRS y los inhibidores
reversibles de la MAO; las sales de litio
no se abordaran porque no son
considerados antidepresivos propia-
mente tal; aunque ayudan en el
tratamiento de trastornos bipolares
porque intervienen en la regulación de
los estados de ánimo de la persona.
Tricíclicos y heterocíclicos
Los antidepresivos cíclicos bloquean
la recaptación de noradrenalina y
serotonina, potenciando la acción de
estos neurotransmisores, mantenién-
dolos más tiempo en el espacio
sináptico; poniendo en marcha
respuestas adaptativas más lentas
conduciendo a la mejoría clínica
(Arana, 2002).
Los tricíclicos son muy lipófilos, lo
que significa que la fracción libre llega
fácilmente al cerebro y otros tejidos.
También se unen en gran medida a las
proteínas plasmáticas. Estas dos
características, hacen que la
hemodiálisis no pueda eliminarlas en
caso de sobredosis. Cerca de la mitad
de la dosis se elimina en 48-72 horas
mientras que el resto, unido en gran
medida a las proteínas plasmáticas y
los tejidos, se excreta lentamente a lo
largo de varias semanas (Arana, 2002).
Los tricíclicos se administran primero
en dosis bajas (50 mg) y luego
aumenta gradualmente hasta llegar al
rango terapéutico (200mg). La dosis
puede variar dependiendo de la salud
del paciente y dar con la dosis de
tricíclicos adecuada para un paciente, a
menudo suele ser un proceso de
ensayo y error. Por lo general se
administra en una sola toma diaria
antes de acostarse, para favorecer el
cumplimiento del tratamiento y el
sueño, con los compuestos sedantes
(Arana, 2002).
Al igual que con otros
psicofármacos, es mejor disminuir
lentamente la dosis hasta suprimir el
medicamento, que suspenderlo
bruscamente. Los motivos son prevenir
los síntomas de retirada y detener la
reaparición de síntomas depresivos, de
modo que sea posible reinstaurar
rápidamente las dosis terapéuticas, si
es preciso. Los síntomas de retirada,
pueden representar en parte un rebote
colinérgico: molestias gastrointes-
tinales, malestar, escalofríos, coriza y
dolor muscular. Si aparecen síntomas
depresivos durante la disminución de la
dosis o después de suspender el
fármaco, es razonable continuar con
una dosis antidepresiva eficaz durante
seis meses más, como mínimo (Arana,
2002).
El litio se combina con los tricíclicos
fundamentalmente en dos situaciones:
a) profilaxis del cambio de fase en el
tratamiento de la depresión bipolar y b)
potenciación del efecto del tricíclicos en
pacientes que no responden. En este
último caso, el litio se suele añadir al
tratamiento con tricíclicos en dosis de
300mg. (Arana, 2002).
Efectos secundarios
Por lo general, los pacientes toleran
mucho menos los efectos secundarios
de los antidepresivos tricíclicos, que los
de fármacos más modernos como los
ISRS. Hay que reconocer, no obstante,
que muchos pacientes toleran bien los
tricíclicos, especialmente los
compuestos menos anticolinérgicos y
menos sedantes como son la
desipramina y la nortriptilina. Además
de los efectos secundarios que
aparecen durante el tratamiento, otro
problema con los tricíclicos (igual que
con los IMAO) es que pueden ser
letales en sobredosis.
En niveles terapéuticos, los efectos
secundarios que los fármacos tricíclicos
pueden producir, varían entre (Arana,
2002):
Hipotensión ortostática: es el efecto
secundario grave, más frecuente de los
tricíclicos y de la trazadona.
Efectos anticolinérgicos: es frecuente la
aparición de síntomas anticolinérgicos
leves con algunas dosis terapéuticas
de antidepresivos cíclicos. Estos
efectos son boca seca, visión borrosa
de cerca, estreñimiento y dificultades
para iniciar la micción. En pacientes
ancianos pueden aparecer síntomas
graves como, agitación, síndrome
confusional, taquicardia, íleo paralítico
y retención urinaria. Una de las causas
frecuentes de lo anterior es la
administración de más de un fármaco
colinérgico.
Toxicidad cardiaca: esto puede limitar
el uso clínico de este medicamento. La
toxicidad se debe principalmente a que
los fármacos cíclicos tienen efectos
antirrítmicos, enlenteciendo la
conducción intracardiaca. Los
pacientes con riesgo de presentar
toxicidad cardiaca grave, son aquellos
con alteraciones del sistema de
conducción. En pacientes sin
cardiopatía es muy infrecuente.
Disfunción sexual: puede ser difícil
determinar la incidencia real en la
disfunción sexual secundaria a los
antidepresivos, porque muchos
pacientes deprimidos padecen este
problema antes de iniciar el
tratamiento.
ISRS
No se ha demostrado que los ISRS
tengan efectos significativos sobre la
recaptación de noradrenalina. La
fluoxetina es uno de los ISRS
característicos, más reconocidos; éste
bloquea la recaptación de la serotonina
por parte de las neuronas serotoni-
nérgicas presinápticas, mediante el
bloqueo de las proteínas transpor-
tadoras encargadas de la recaptación.
La acción de los neurotransmisores
monoaminérgicos en la sinapsis,
termina gracias a su recaptación por
trasnportadores específicos. Los
inhibidores selectivos de la recaptación
de serotonina, como la fluoxetina,
bloquean específicamente el
transportador de serotonina (Arana,
2002,).
Otros fármacos que pertenecen al
grupo de los ISRS, son la sertralina,
paroxetina, citalopram y la fluvoxamina.
Los ISRS son considerados
antidepresivos modernos y su éxito se
debe fundamentalmente a su perfil de
efectos secundarios. La ausencia de
efectos anticolinérgicos, antihista-
mínicos, antiadrenérgicos, cardio-
tóxicos y de aumento de peso, asi
como su escaso potencial letal en
sobredosis, han provocado una gran
aceptación entre médicos y pacientes
(Arana, 2002).
En el caso de los ISRS la dosis no es
gradual, gracias a su menor cantidad
de efectos secundarios. Su dosis varía
entre 20 a 80 mg diarios, a excepción
de la sertralina, la cual varia de 100 a
150 mg diarios. Su aplicación depende
de la eficacia que pueda tener en el
paciente, ya que algunos pacientes
pueden responder a dosis tan bajas
como los 5 mg. Se suele administrar
por la mañana porque puede resultar
activadora para algunos pacientes,
aunque la sedación inicial es, de
hecho, tan probable como la activación.
Al igual que con los tricíclicos la mezcla
de ISRS con sales de litio se hace en
dos situaciones, tratamiento de
depresión aguda en pacientes
bipolares como profilaxis del cambio de
fase y la potenciación de la respuesta
antidepresiva. La potenciación de los
ISRS con litio no se ha recomendado
tan entusiastamente como en el caso
de los tricíclicos; algunos datos
sugieren que la respuesta es, de
hecho, mejor y más duradera con los
tricíclicos que con los ISRS (Arana,
2002).
Efectos secundarios
El perfil de efectos secundarios más
benignos, significó que estaban
disponibles las dosis antidepresivas
adecuadas, tanto durante la fase aguda
como en el tratamiento a largo plazo,
sin necesidad de variar la dosis ni sufrir
efectos secundarios desagradables e
incluso peligrosos. A pesar de todo, los
ISRS no están en absoluto libres de
efectos secundarios, pero aún así son
mejor tolerados que otros fármacos
más antiguos como los tricíclicos;
algunos pacientes no presentan
prácticamente ninguna molestia
relacionada con la medicación. Los
efectos secundarios de los ISRS son:
ansiedad o agitación inicial, nauseas y
otros síntomas gastrointestinales,
también cefaleas a corto plazo,
disfunción sexual y ocasionalmente
apatía a largo plazo. Las alteraciones
de la función sexual como: disminución
de la líbido y el retraso de la
eyaculación o anorgasmia, pueden
afectar a una tercera parte o incluso
más de los pacientes en tratamiento
con ISRS. Aunque en ocasiones estos
efectos secundarios remiten solos,
frecuentemente persisten todo el
tiempo que pueda durar el tratamiento
y quizás unos días después de terminar
con él (Arana, 2002).
IMAO
Los inhibidores de monoamino-
oxidasa potencian la acción de las
monoaminas bloqueando su
catabolismo dentro de la célula,
haciendo que el neurotransmisor se
mantenga dentro de ella (Arana, 2002).
La monoamino-oxidasa se encuentra
principalmente en la membrana externa
de las mitocondrias y es la principal
enzima responsable del catabolismo
intracelular de las aminas biógenas. En
los terminales nerviosos presinápticos,
la MAO metaboliza catecolaminas que
están fuera de sus vesículas de
almacenamiento (Arana, 2002).
Existen dos fármacos característicos
de los IMAO estos son la Fenelzina y la
tranilcipromina. La Fenelzina es un
derivado hidracínico y un inhibidor
irreversible de la MAO, mientras que la
tranilcipromina inhibe la MAO de forma
reversible, punto que será abordado
después.
El efecto antidepresivo con los IMAO
aparece de 2-4 semanas aproximada-
mente, igual que el tiempo de latencia
de los otros antidepresivos.
Los inhibidores de la monoamino-
oxidasa inactivan la MAO intestinal y
hepática. Por este motivo, si pacientes
en tratamiento con IMAO ingieren
aminas vasoactivas presentes en la
comida, éstas no se catabolizan; sino
que entran en la corriente sanguínea y
son captados por los terminales
nerviosos simpáticos. Estas aminas
exógenas pueden provocar la
liberación de catecolaminas
endógenas, lo que puede dar lugar a
una crisis hiperadrenérgica con
hipertensión grave, hiperpirexia y otros
síntomas de hiperactividad simpática
como taquicardia, diaforesis, temblo-
res y arritmias cardiacas. Cierto
número de aminas, especialmente la
tiramina presentes en la comida
(queso, vino) pueden provocar esta
crisis simpaticomimética en los
pacientes tratados con IMAO (Arana,
2002).
Administrada inicialmente en dosis
bajas, pero al igual que los tricíclicos se
debe aumentar gradualmente si los
efectos secundarios lo permiten. La
dosis de inicio habitual varía entre 10 a
15 mg diarios, repartidos tres veces al
día y puede llegar a 90 mg. diarios en
su rango máximo, dependiendo de su
respuesta clínica (Arana, 2002).
Al igual que con los otros
antidepresivos, las sales de litio solo
potencian la efectividad de los IMAO
en casos que no tengan una buena
reacción a los psicofármacos.
Efectos secundarios
El temor a la toxicidad de los IMAO
ha limitado en gran medida su empleo.
No obstante, en pacientes que cumplan
bien las normas, estos fármacos se
pueden utilizar con eficacia y
seguridad.
Algunos efectos secundarios son la
hipotensión postural, crisis hiperadre-
nérgicas, ésta última causada por la
ingesta de fármacos simpatico-
miméticos o aminas presoras como la
tiramina, presentes en algunas comidas
y bebidas (Arana, 2002).
Hay efectos secundarios que afectan
al SNC como el insomnio intratable y la
agitación que pueden ser
problemáticos al administrar este
medicamento, en tal caso se debe
considerar el bajar la dosis o
administrar benzodiacepina según el
caso.
Otros efectos secundarios pueden
ser el aumento o disminución del peso
y también pueden aparecen síntomas
similares a los efectos anticolinérgicos,
pero en menor gravedad que los
provocados por los tricíclicos.
Los IMAO son extremadamente
peligrosos en sobredosis, ya que
circulan por la corriente sanguínea en
concentraciones muy bajas y son
difíciles de medir. Las manifestaciones
de su toxicidad pueden aparecer
lentamente, a menudo tardan hasta 12
horas en presentarse y 24 horas en
alcanzar su máximo; por este motivo,
en sobredosis significativas, hay que
ingresar a todos los pacientes para
observación, aunque aparentemente
estén bien en la sala de urgencias
(Arana, 2002).
Inhibidores reversibles de la MAO
Los inhibidores reversibles actúan de
manera similar a los antiguos IMAO
son considerados fármacos de
segunda generación. En Chile el más
conocido es la moclobemida. Estos
antidepresivos son de unión
relativamente inestable con la MAO; es
decir, cuando se produce una elevación
de monoaminas como la tiramina,
aparece una competencia por la
enzima, junto a una mayor liberación
de moléculas enzimáticas, evitando
que se acumulen neurotransmisores de
acción vasoconstrictora y cardiaca, sin
llegar a producir episodios hiper-
tensivos, que sí provocaban los IMAO
de primera generación. La
moclobemida, además inhibe
selectivamente la MAO tipo A que tiene
que ver con los neurotransmisores que
se alteran en la enfermedad depresiva.
Por lo tanto, este medicamento es
reversible y selectivo.
Otros nuevos antidepresivos
Estos fármacos no fueron nombrados
anteriormente, porque no se tienen
muchos datos que corroboren su
eficacia, algunos de estos son:
Bupropion: es una feneltilamina eficaz
en el tratamiento de la depresión.
Carece de efectos anticolinérgicos y no
provoca hipotensión postural, ni
alteraciones en la conducción cardiaca,
clínicamente significativas (Arana,
2002).
Venlafaxina: a dosis altas inhibe la
recaptación de noradrenalina y
serotonina. A dosis bajas el fármaco
actúa básicamente como un ISRS de
vida media muy corta. En cuanto al
perfil de efectos secundarios, la
venlafaxina es similar a los ISRS. Al
principio del tratamiento puede
aparecer ansiedad y nerviosismo. Otros
efectos secundarios pueden ser
nauseas, insomnio, sedación, mareo y
estreñimiento y en algunos casos
sudoración (Arana, 2002).
Reboxetina: es un inhibidor de la
recaptación de noradrenalina (IRN),
este asocia con el renovado interés que
ha suscitado la influencia de la
noradrenalina en la depresión, después
de años de centrarse en la serotonina.
Ofrece un mecanismo de acción
característico de los tricíclicos, sin la
carga de mecanismos indeseados que
provocan efectos adversos y dudas
acerca de su seguridad. Tiene algunos
efectos secundarios diferentes, como lo
son especialmente taquicardia,
dificultades para iniciar la micción,
estreñimiento, sudoración y cierto
insomnio (Arana, 2002).
Hay más nuevos antidepresivos
tales como trazodona, nefazodonay
mirtazpina, que son menores en su
capacidad de bloqueo por lo que no
serán abordados.
Conclusión
Tras lo leído, se podra concluir que
existe gran variedad de formas para
tratar la depresión, entre ellos, la
psicoterapia y la farmacología; los más
importantes, cabe destacar, que este
último es muy recomendado por los
médicos en la actualidad, gracias a su
gran efectividad a corto plazo y a la
poca probabilidad de efectos
secundarios.
Se analizan históricamente los
fármacos antidepresivos y se ha
logrado observar que han avanzado de
la mano con la sociedad; ya que se han
ido perfeccionando cada vez más y
además aumentando su accesibilidad.
Los antidepresivos se dividen en
cíclicos, IMAO y los ISRS, de éstos
último, destacan la fluoxetina o mejor
conocida por su nombre comercial
como Prozac, la cual es muy utilizada
en nuestro país; ya que es el fármaco
más accesible para la gente de menos
recursos, al que acceden por medio de
los consultorios públicos
Es muy importante tener
conocimiento del funcionamiento de los
antidepresivos, ya que gracias a ellos
se logra tener un adecuado diagnostico
y tratamiento del paciente, previniendo
en éste la aparición de efectos
secundarios y además, controlar de
manera precisa, la aplicación del
medicamento; estos puntos son claves
ya que con una buena supervisión
médica se debería lograr el éxito del
tratamiento, es decir, la mejoría clínica.
Referencias Bibliográficas
Arana, G. (2002). Antidepresivos,
drogas psiquiátricas, Cap. 3 pp. 71-
141.
Becoña, E. & Lorenzo, M. C. (2001).
Evaluación de los tratamientos eficaces
para el trastorno bipolar. Psicothema,
vol. 13 pp. 543-554.
Freemantle, N., Anderson, I. M. &
Young, P. (2000). Predictive value of
pharmacological activity for relative
efficacy of antidepressant drugs. Meta-
regression analysis. British journal of
psychiatry, N° 177 pp. 292-302.
Joanna Briggs institute, (1999),
evidence based practice information
sheets for health professionals,
bestpractice, vol. 3, n° 2.
Pérez, M y García, J, M, (2001),
tratamientos psicológicos eficaces para
la depresión, Psicothema, vol. 13, N°
3 pp.494-506.
Pinel, J. (2001), conducción neuronal y
transmisión sináptica, biopsicologia.
Cap. 4 pp. 103-118.
Quitkin, F. M, Rabkin, J. G, Gerald, J,
Davis, J. M. & Klein, D. F. (2000).
Validity of clinical trials of
antidepressants. American journal of
psychiatry, N° 3 pp. 327-337.
Retamal, P. (2001) psicofarmacoterapia
antidepresiva, revista médica de chile.
Vol. 129 N°7
Sáiz, j. & Montes, J. M. (2000)
inhibidores de la recaptación de
serotonina y otros nuevos
antidepresivos. En Vallejos, J. & Gastó,
C, trastornos afectivos: ansiedad y
depresión, pp. 554-578.
Vallejos, J. & Gastó, C. (2000).
Trastornos afectivos: ansiedad y
depresión. Barcelona.
Vallejos, J. (2000) tratamientos clásicos
de la depresión. En Vallejos, J. &
Gastó, C, trastornos afectivos:
ansiedad y depresión, pp. 518-543.