Tumores Carcinides e Sndrome carcinide: Conceitos e Inovaes

Tumores Carcinides e Sndrome carcinide: Conceitos e Inovaes Autor: Daniel A. Vaena - Residente de Clnica Mdica Os tumores carcinides fazem parte do grupo dos tumores neuroendcrinos, cujas clulas de origem so integrantes do sistema APUD (amino precursor uptake and decarboxylation). Estes tecidos produzem uma variedade de peptdeos com mltiplas aes. Os tumores carcinides so subclassificados de acordo com o orgo em que se originam e se distribuem principalmente ao longo do tubo digestivo. So considerados benignos ou malignos, baseando-se no seu comportamento biolgico, sendo esta diferenciao difcil pelo patologista. A sndrome carcinide corresponde ao conjunto de sinais e sintomas (mais freqentemen- te, flusli e diarria) causados pelas substncias liberadas pelo tumor. Nem todos os tumo- res carcinides se apresentam com sndrome carcinide, e a produo de determinada substncia pelo tumor no significa que ocorrer a sndrome. Em geral, para que ocorra a sndrome carcinide necessria a presena de metstases hepticas, mas h algumas excees. Alm disso, nem sempre que h metstases hepticas ir haver a sndrome carcinide. Classificao e Patognese Os tumores carcinides so tradicionalmente divididos em trs grupos de acordo com a embriognese do orgo em que se encontram: intestino proximal (foregut), que inclui o trato respiratrio, entre outros; intestino mdio (midgut), que inclui o jejunoleo e o apndice, entre outros; e o intestino distal (hindgut), que inclui o reto, entre outros. O tumor carcinide localizado no apndice o mais comum (40%), sendo um achado em uma a cada 200-300 apendicectomias. A seguir vm os tumores em jejunoleo, reto e brnquios. Nos estudos de autpsia, os tumores carcinides so muito freqentes, sendo a maior proporo para os de jejunoleo. Com relao incidncia de metstases para linfonodos regionais e distncia, ela aumenta de acordo com o tamanho do tumor prim- rio. As metstases em geral se fazem presentes se o tumor for maior que 2 cm; no caso do intestino delgado, h inmeras excees a esta regra. As metstases hepticas ocorrem principalmente com tumores originrios do midgut, principalmente do jejunoleo. Assim, na maioria dos casos (75 a 87%) de sndrome carcinide trata-se de um tumor do midgut. O carcinide de apndice raramente gera metstases hepticas ou sndrome carcinide (<2%). As manifestaes clnicas da sndrome carcinide so principalmente atribudas secreo de serotonina pelo tumor. Esta substncia s atinge a circulao

sistmica, produzindo sintomas na presena de metstases hepticas, j que do contrrio lanada na circulao portal e metabolizada pelo fgado. Tumores carcinides que constituem exceo a esta regra so o brnquico, o ovariano e, por vezes, o pancretico (drenagem para retroperitneo). A serotonina est diretamente envolvida na gnese do flush, que ocorre na sndrome carcinide (veja abaixo), assim como na diarria e na produo de tecido fibroso, que po- de ocorrer em vrios locais do organismo (mesentrio, retroperitneo, corpos cavernosos, vlvulas cardacas direitas). Alm da serotonina, postula-se que vrios outros peptdeos contribuam para a sndrome, dentre eles a histamina nos casos que cursam com broncoconstrio. A serotonina (5-HT) produzida na clula tumoral a partir do 5-hidroxitriptofano (5- HTP), por meio da enzima dopa descarboxilase. A serotonina ento convertida para o cido 5-hidroxiindolactico (5-HIAA), que eliminado na urina e constitui um auxlio diagnstico (veja abaixo). Alguns tumores tm deficincia de dopa descarboxilase e liberam 5-HTP diretamente na circulao, o que gera uma sndrome carcinide atpica. Esta sndrome mais comum com os carcinides de foregut (especialmente brnquicos). Nestes casos o valor de 5-HIAA na urina normal, mas h au- mento de 5-HT e 5-HTP Clnica No h faixa etria tpica de pacientes com tumores carcinides. A maioria dos tumores carcinides que no se acompanham de sndrome carcinide no produz sintomas, sendo o diagnstico em geral um achado cirrgico ou endoscpico. Carcinides intestinais podem causar dor abdominal recorrente, intussuscepo e at obstruo intestinal em funo do tamanho e/ou fibrose mesentrica que acarretam. Pacientes com metstases hepticas podem se apresentar com um aumento macio do fgado sem outros sintomas. digno de nota que muitas vezes estes pacientes tm o estado geral preservado e testes de funo heptica normais. Carcinides brnquicos podem causar hemoptise, tosse e pneumonia obstrutiva. Raramente tumores carcinides podem secretar peptdeos variados que causam sndromes clnicas diversas, como por exemplo a secreo de ACTH. De fato, alguns estudos mostram ser os carcinides de foregut a causa mais comum do Cushing ectpico. Na sndrome carcinide, o principal sintoma o flush facial e de tronco superior, violceo, associado a prurido, diarria, palpitaes e edema conjuntival. Carcinides brnquicos mostram um flush atpico, mais prolongado e eritematoso, de corpo inteiro, com as outras manifestaes e maior tendncia a hipotenso. As crises podem ser espontneas ou precipitadas por catecolaminas, certos alimentos ricos em tiramina ou exerccio fsico. Com episdios repetidos de flush, a pele pode

adotar uma colorao violcea cronicamente, alm de sinais clnicos de pelagra. A deficincia de niacina comum neste grupo de pacientes. A diarria ocorre isoladamente em 15% dos casos, geralmente com fezes aquosas. O comprometimento valvular cardaco (11 a 56% dos pacientes com a sndrome) em geral ocorre direita, em funo da drenagem venosa do fgado, mas pode ocorrer esquerda (ex. : carcinide brnquico). Ocorre fibrose do aparelho valvar e endocrdio, resultante em dupla leso (predominando insuficincia) tricspide e estenose pulmonar. Estudos mostram que 80% dos pacientes com leses cardacas apresentavam evidncias de insuficincia cardaca. Outros sintomas e sinais da sndrome carcinide so a broncoconstrio, disfuno sexual, obstruo ureteral por fibrose retroperitoneal e alteraes oculares. Diagnstico, Localizao e Estadiamento Nos pacientes sem sndrome carcinide, o diagnstico do tumor geralmente firmado pela histopatologia a partir da investigao de sinais e sintomas locais, quando estes existem (ex.: massa heptica, constipao) ou incidentalmente (ex.: endoscopia digestiva alta para sintomas disppticos). Macroscopicamente, o tumor tem colorao brancacenta, e, no caso de tumores primrios, geralmente so ndulos submucosos menores de 3 cm, ao contrrio das metstases. microscopia, so vistos grupos de clulas arredondadas em volta de um estroma fibroso. O tumor carcinide tpico subclassificado em vrios padres de diferenciao que tm importncia prognostica. A imuno-histoqumica (ex. : cromograninas) ajuda a definir o tumor como neuroendcrino, e o contedo de serotonina celular ajuda a subdefini-lo como carcinide*. *Existe um subtipo histolgico, denominado carcinide atpico, que ocorre principalmente no pulmo e consiste numa forma intermediria entre o carcinide tpico e o carcinoma pulmonar de pequenas clulas [SCLC), cujo estadiamento e tratamento se assemelham ao do SCLC e no ser aqui abordado. A histologia atpica no tem correlao com a presena de sndrome carcinide atpica. Em pacientes com quadro clnico compatvel com sndrome carcinide, sem sinais de localizao do tumor, deve-se primeiro confirmar o diagnstico da sndrome. Este pode ser feito atravs da dosagem de 5-HIAA urinrio em grande parte dos casos. Vrias sries mostram uma sensibilidade em torno de 75% e uma especificidade de 100%. O 5-HIAA quantificado em urina de 24h, e o coletor deve conter um determinado volume de cido clordrico (em geral fornecido pelos laboratrios). O paciente no deve ingerir uma lista de frutas ou medicamentos (incluindo acetaminofen) 48h antes do exame, causas de falso-positivo. Outros testes so a dosagem de serotonina urinria e plaquetria (sensibilidade maior que 5-HIAA) e a dosagem de 5-HTP urinria no caso de sndrome atpica.

Condies clnicas que podem mimetizar a sndrome carcinide so a mastocitose sistmica, perimenopausa e o uso de drogas, como clorpropamida, diidropiridinas e cido nicotnico. Lembramos que o 5-HIAA pode estar elevado, mesmo em pacientes sem sndrome carcinide, refletindo uma baixa produo de serotonina pelo tumor, insuficiente para gerar sintomas. Um advento recente na capacidade de localizao dos tumores carcinides foi proporcionado pela cintigrafia de corpo inteiro com somatostatina ou octreotide marcados (Octreoscan), com sensibilidades que variam de 75-95% e especificidade de 100% (para tumores neuroendcrinos em geral). O outro emprego deste teste no estadiamento de pacientes j com um diagnstico histolgico do tumor (presumvelmente) primrio, mesmo se no houver sndrome carcinide. O estadiamento inclui tambm uma tomografia computadorizada, til na visualizao de metstases hepticas e retroperitoneais, mas no do tumor primrio. Outros marcadores que podem ser utilizados para localizao so o peptdeo intestinal vasoativo (VIP) e a metaiodobenzilguanidina (MIBG), esta com sensibilidade menor que a somatostatina. Metstases sseas podem ser detectadas com o scan de somatostatina ou com tecncio marcado. As metstases sseas so raras nos tumores de midgut. Carcinides brnquicos podem ser visualizados como ndulos na radiografia de trax, e tumores de clon direito e ceco podem ser identificados no clisteropaco. A descoberta de tumores carcinides de intestino delgado, atravs da seriografia, quase sempre impossvel pelo seu reduzido tamanho. Tratamento O tratamento curativo dos tumores carcinides eminentemente cirrgico. idealmente realizado nos pacientes que no apresentam doena metasttica a distncia. Para tumores de apndice e reto at 1 cm recomenda-se a resseco local apenas; tumores maiores e carcinides de intestino delgado de qualquer tamanho merecem, segundo muitos autores, tratamento cirrgico mais radical para assegurar margens livres de tumor e retirada de linfonodos possivelmente acometidos. (Hemicolectomia direita, por exemplo, no caso do apndice). Metstases hepticas isoladas tm tambm indicao cirrgica caso possvel. No est definida a necessidade de se pesquisar e ressecar o tumor primrio nestes casos. Na doena disseminada, certos grupos advogam o tratamento cirrgico citorredutor, retirando o mximo de tumor e metstases possveis, acreditando haver aumento na sobrevida por se tratar de tumor de crescimento lento. Em alguns centros, a cirurgia tem sido empregada juntamente com o octreotide e embolizao tumoral pela artria heptica com benefcios. O transplante heptico

foi realizado at hoje em poucos pacientes selecionados. A eficcia de vrios quimioterpicos, isoladamente e em combina- es, contra o tumor carcinide, foi estudada e baixa, em se tratando de remisso completa, tendo maior ao nos tumores mais indiferenciados. A radioterapia empregada no controle das metstases sseas. Outros autores reservam a quimioterapia sistmica e a embolizao tumoral via artria heptica apenas para pacientes com doena disseminada que apresentem manifestaes graves da sndrome carcinide, que pioram a qualidade de vida. A deciso de tratar, visando reduzir a massa tumoral, deve-se ao fato de que a intensidade dos sintomas da sndrome e o nvel de 5-HIAA correlacionam-se diretamente com a massa tumoral. O controle dos sintomas da sndrome carcinide deve ser tentado com sintomticos inicialmente, como antidiarricos e broncodilatadores, alm de evitar situaes precipitantes de crises. Caso o paciente apresente manifestaes graves, o medicamento de escolha atualmente o octreotide (via subcutnea), de maneira regular. eficaz no controle do flush e da diarria em muitos pacientes. H outras drogas com resultados variados que podem ser utilizadas em pacientes selecionados, como ciproheptadina, ondasetron, alfametildopa, antihistamnicos e prednisona. O tx-interferon tem eficcia comparvel ao octreotide, embora com mais efeitos colaterais. Leses cutneas pelagrides respondem reposio de niacina. Caso no haja controle das crises carcinides de alta gravidade com as drogas acima, indicase a cateterizao da artria heptica para embolizao das leses metastticas com a infuso opcional de quimioterpicos. A hepatectomia parcial, visando reduo da massa tumoral, mesmo sem inteno curativa, uma possibilidade. Pacientes candidatos terapia citorredutora e com acometimento valvular cardaco grave tm sido submetidos a cirurgia valvular em alguns centros, o que tem ajudado a aumentar a sobrevida deste grupo. Com relao a pacientes candidatos a cirurgia citorredutora, mas que so assintomticos do ponto de vista cardiovascular, no est definido o valor do ecocardiograma para screening de leses valvulares. Os efeitos antitumorais do octreotide e do interferon foram estudados, e estas drogas podem ser consideradas tumorestticas por um certo perodo, embora no tenha se provado aumento na sobrevida com seu uso isolado. Da mesma forma, no parece haver aumento na sobrevida com o controle da sndrome carcinide per se. Por fim, vale lembrar que procedimentos anestsicos so precipitantes de crises carcinides, seja no momento da intubao e pelo uso de catecolaminas, devendose ter octreotide disponvel para infuso venosa nestes casos. A hipotenso deve

ser combatida com alfa-adrengicos. Prognstico A sobrevida em cinco anos para tumores primrios ressecados sem evidncias de metstases regionais ou a distncia excelente, sendo a mais baixa, 75% para tumores em intestino delgado. Metstases regionais j comprometem a sobrevida, exceto no caso do apndice, em que esta continua 100% em cinco anos. Alm das metstases a distncia, outras variveis que afetam o prognstico so o sexo masculino (pior prognstico) e o grau de diferenciao tumoral (mais indiferenciado = pior prognstico). A presena de sndrome carcinide no uma varivel independente, j que reflete o grau de doena metasttica. Mesmo no caso de tumores que no necessitam de metstases hepticas para levar sndrome, como o brnquico, geralmente quando h a sndrome carcinide j h tambm metstases hepticas. Pacientes com metstases hepticas tm uma sobrevida que varia de lo a 23 meses em mdia, refletindo o comportamento indolente do tumor. Referncias Bibliogrficas 1- Devita Cancer Principies & Practice of Oncology 5th ed. 1997. Chapter 37.6, Carcinoid Tumors and the Carcinoid Syndrome. 2- Haskell Cancer Treatment 4th ed. 1995. Chapter 69, Carcinoid Tumors. 3- Ahlman H, Westberg G, Wngberg B, Nilsson O, Tyln U, Scherstn T, Tisell LE: Treatment of Iiver metastases of carcinoid tumors. World J Surg, 1996 Feb, 20:2, 196-202. 4- Connolly HM, Nishimura RA, Smith HC, Pellikka PA, Mullany CJ, Kvols LK: Outcome of cardiac surgery for carcinoid heart disease. J Am COII Cardiol, 1995 Feb, 25:2, 410-6. 5- Diaco DS, Hajarizadeh H, Mueller CR, Fletcher WS, Pommier Rfl Woltering EA: Treatment of metastatic carcinoid tumors using multimodality therapy of octreotide acetate, intra-arterial chemotherapy, an hepatic arterial chemoembolization. Am J Surg, 1995 May 169:5, 523-8. 6- Dousset B, Saint-Marc O, Pitre J, Soubrane O, Houssin D, Chapuis Y: Metastatic endocrine tumors: medical management, surgical resection, or Iiver transplantation. World J Surg, 1996 Sep, 20:7, 908-14. 7- Kisker O, Bartsch D, Weinel RJ, Joseph K, Welcke UH, Zaraca F, Rothmund M: The value of somatostatin-receptor scintigraphy in newly diagnosed endocrine gastroenteropancreatic tumors. J Am COII Surg, 1997 May, 184:5, 487-92. 8- Loftus Jfl van Heerden JA: Surgical management of gastrointestinal carcinoid tumors. Adv Surg, 1995, 28: 317-36. 9- Marty-An CH, Costes V Pujol JL, Alauzen M, Baldet fl Mary H: Carcinoid tumors

of the Iung: do atypical features require aggressive management? Ann Thorac Surg, 1995 Jan, 59:1, 78-83. 10- Que FG, Nagomey DM, Batts Kfl Linz LJ, Kvols LK: Hepatic resection for metastatic neuroendocrine carcinomas. Am J Surg, 1995 Jan, 169:1, 36-42. 11- Zogakis TG, Norton JA: Palliative operations for patients with unresectable endocrine neoplasia. Surg Clin North Am, 1995 Jun, 75:3, 525-38