Sei sulla pagina 1di 13

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

FACTORII PROGNOSTICI AI CANCERULUI COLORECTAL (I)


M. Brbulescu Secia Chirurgie General Spitalul Ornesc Lehliu-Gar, Clrai
PROGNOSTIC FACTORS OF COLORECTAL CANCER (I) (Abstract): Despite the last advances recorded in the surgical methods and adjuvant therapy of colorectal cancer, the total median 5-year survival rate of patients with radical therapies is just 62 %, and the local recurrence and/or positive lymph nodes appear in more then 90% of patients with failure of treatment. The purpose of the first section of this review article is to evaluate prognostic factors in colorectal cancer from clinical and histopathological aspects, in order to reassess and arrange data from this domain and predict the span of life for a patient diagnosed with this neoplasic disease. The study of prognostic factors in colorectal cancer reveals firstly their great variety, and thus the challenge to predict the accurate survival time after diagnosis, and secondly, impossibility to modify some unfavorable prognostic factors, but still having the chance to improve the survival rate by early recognition of favorable factors. TNM staging at the moment of diagnosis remains the most important clinical prognostic factor of survival and regional lymphodes invasion the most important histopathological one. KEYWORDS: PROGNOSTIC FACTORS, COLORECTAL CANCER. Coresponden: Dr. Brbulescu Marius; e-mail: barbulescu.mar@gmail.com*

INTRODUCERE Cancerul rmne o problem de sntate public cu un impact uria asupra morbiditii i mortalitii populaiei. Cele mai rspndite cancere sub aspectul numrului de cazuri nou diagnosticate sunt cancerul pulmonar (1,2 mil), mamar (1,05 mil), cancerul colorectal (945.000), gastric (876.000) i cancerul hepatic [1]. n fiecare an n lume, conform World Health Organisation, peste 945.000 de persoane dezvolt cancer colorectal i aproximativ 492.000 mor din aceast cauz [1,2]. Supravieuirea pe glob difer de la o ar la alta, fiind influenat de nivelul socio-economic, de posibilitile de diagnostic precoce i mai ales de metodele moderne de tratament curativ. n S.U.A., unde exist o strategie naional mpotriva cancerului colorectal, rata de supravieuire la 5 ani este printre cele mai ridicate, peste 60% , pe cnd n rile mai puin dezvoltate aceasta nu atinge 40%. Cancerul intestinului gros reprezint a doua cauz de deces prin neoplazii n Statele Unite, dup cancerul pulmonar, i a patra n lume [3,4] n pofida progreselor nregistrate n ultimii ani n tehnica chirurgical i terapia adjuvant a neoplasmului colorectal, supravieuirea medie total la 5 ani a pacienilor cu rezecii curative pentru cancer colorectal rmne de doar 62% [5,6], iar recidivele locale i/sau metastazele carcinomatoase n limfoganglionii regionali survin n peste 90% din cazurile la care terapia a euat. [7]. Prognosticul cancerului colorectal depinde de o multitudine de factori care pot fi grupai n mai multe categorii: factori care in de stadiul tumorii, factori clinici, factori histopatologici i factori biologici (oncogenetici i moleculari). Vom prezenta n acest prim articol numai primele trei categorii de factori de prognostic n cancerul colorectal, i anume cei care in de tumora primar, factorii clinici i factorii histoparologici, urmnd ca ntr-un articol viitor s abordm subiectul factorilor de prognostic biologici.
*

received date: 29.01.2007 accepted date: 10.03.2007

117

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

I. FACTORI DE PROGNOSTIC CARE IN DE TUMORA PRIMAR 1. Stadiul tumoral ncepnd cu clasificarea Dukes, toate sistemele de clasificare ale cancerului colorectal au constituit cel mai important predictor al supravieuirii, stabilirea prognosticului fiind i motivul pentru care au fost create. Cel mai folosit i mai fiabil sistem de clasificare este sistemul TNM adoptat de AJCC (American Joint Committee on Cancer) i UICC (International Union Against Cancer) [8]. Fr ndoial, cei mai importani factori pentru prognosticul supravieuirii l constituie gradul invaziei tumorale n perete i prezena metastazelor n ganglionii regionali - stadiul n care a fost diagnosticat cancerul colorectal [9]. Evident, cu ct stadiul cancerului de colon sau de rect este mai avansat cu att sperana de via este mai mic [10]. Astfel, dac n stadiul 0 - TNM supravieuirea la 5 ani este de peste 95 %, n stadiul IV, cnd sunt prezente metastazele la distan, aceasta scade dramatic la sub 7%. (Tabelul I). Gradul invaziei tumorale a peretelui colonic (T) afecteaz prognosticul independent de statusul limfoganglionilor regionali (N) [9]. Totui, gradul invaziei peretelui se poate corela n aprecierea prognosticului, cu numrul de ganglioni regionali metastazai. n ediia curent (a asea) a stadializrii TNM conform AJCC, stadiul II este submprit n dou substadii IIA i IIB, iar stadiul III este submprit n substadiile IIIA, IIIB, and IIIC pe baza att a extensiei tumorale n grosimea peretelui intestinal ct i a numrului de limfonoduli regionali invadai. Aceste schimbri n stadializare au fost implementate ca urmare a unor studii care au demonstrat diferene semnificative n supravieuirea acestor subgrupuri, studii efectuate de Greene F.L. et al. [11] pe un lot de peste 50.000 pacieni [10]. Astfel, n stadiul III, metastazarea n 1-3 respectiv 4 sau mai muli limfonoduli regionali (N1 sau N2) are semnificaie prognostic separat, direct proporional cu numrul acestora.. Supravieuirea la 5 ani observat n stadiul III A (T1,2 N1) a fost de 59,8 %, n stadiul III B (T3,4 N1) de 42,0 % iar n stadiul III C (orice T N2) de doar 27,3% [11].
Tabelul I Supravieuirea la 5 ani n funcie de stadiul TNM n cancerul colorectal (dup Weitz J, Koch M, Debus J, Hohler T, Galle PR, Buchler MW. Colorectal cancer. Lancet. 2005; 365(9454): 153-163. [2]) STADIUL TNM Stadiu 0 Stadiu I Stadiu IIA Stadiu IIB Stadiu IIIA Stadiu IIIB Stadiu IIIC Stadiu IV PARAMETRII TNM Tis T1 T2 T3 T4 T1 T2 T3 T4 oricareT oricareT N0 N0 N0 N0 N0 N1 N1 N1 N1 N2 oricare N M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M0 M1 SUPRAVIEUIREA LA 5 ANI >95 % 80-95 % 72-75 % 65-66 % 55-60 % 35-42 % 25-27 % 0-7 %

2. Dimensiunea tumorii Clasificarea TNM pentru carcinoamele umane este bazat n parte pe observaia faptului c, pentru majoritatea cancerelor, dimensiunea tumorii se coreleaz direct proporional cu invazia local i diseminarea la distan, deci implicit cu prognosticul. Numeroase studii sugereaz ns c o excepie de la aceast regul este reprezentat de 118

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

cancerul colorectal, dimensiunea tumorii maligne primare necorelndu-se cu prognosticul [9]. Nu s-a gsit nici o legtur semnificativ ntre dimensiunea longitudinal sau diametrul tumorii i supravieuirea la 5 sau 10 ani. Mai mult, s-a considerat la un moment dat c tumorile mari decelate clinic ar putea avea un prognostic mai bun. O posibil explicaie l-ar constiutui faptul c volumul tumorii apreciat clinic este adesea amplificat de fenomene inflamatorii peritumorale de aprare ale organismului, n realitate volumul tumoral propriu-zis fiind mai mic [12]. Acest apreciere clinic eronat poate duce uneori la ncadrarea greit ntr-un stadiu evolutiv sau aprecierea fals a inoperabilitii. 3. Invazia seroasei peritoneale Conform clasificrii TNM [8] pT4 reprezint cel mai avansat stadiu al evoluiei tumorale locale n cancerul colorectal, incluznd att invazia tumoral direct a organelor adiacente (pT4a) ct i invazia peritoneului visceral cu/fr invazia structurilor adiacente (pT4b) incluznd aici i perforaia liber n cavitatea peritoneal. Dintre caracteristicele tumorilor colorectale care se ncadreaz n T4 cea mai important i mai nefast n privina prognosticului o reprezint invazia seroasei peritoneale. O serie ntreag de studii care au evaluat invazia tumoral a seroasei peritoneale ca o variabil anatomopatologic separat au demonstrat pe analize multivariate c aceasta este un factor independent de prognostic negativ [13]. Astfel, supravietuirea median dup rezecia chirurgical a cancerului colorectal este semnificativ mai mic pentru tumorile care penetreaz seroasa (pT4b) comparativ cu cele fr invazia seroasei peritoneale (pT4a), cu sau fr metastaze la distan prezente; rata de supravieuire la 5 ani n cazul asocierii prezenei invaziei seroasei i a metastazelor fiind de 0%. (Tabelul II).
Tabelul II Semnificaia prognostic a invaziei tumorale a seroasei n cancerul colorectal (8) Rata supravieuirii la 5 ani (%) 49 43 12 0 Supravieuirea median (luni) 58,2 46,2 22,7 15,5

pT4a,M0 pT4b,M0 pT4a,M1 pT4b,M1

Un studiu anatomopatologic privind invazia local peritoneal intreprins de Shepherd et al. n 1997 [14] arta c importana prognostic a prezenei invaziei seroasei poate inlocui prezena metastazelor tumorale n ganglionii limfatici (N1), aceasta din urm avnd, de asemenea, un prognostic negativ asupra supravieuirii. Au fost definite trei pattern-uri histologice ale invaziei tumorale peritoneale locale: 1) o reacie inflamatorie i/sau hiperplastic a mezoteliului, tumora fiind subjacent dar fr expresie pe seroas; 2) tumora prezent la suprafaa seroasei peritoneale cu reacie inflamatorie, hiperplazie mezotelial i/sau eroziune/ulceraie; 3) celule tumorale libere prezente la suprafaa seroasei cu ulceraii adiacente ale peritoneului visceral. Toate cele trei aspecte sunt asociate cu o supravieuire sczut, dar n special ultimele dou [14]. n pofida importanei sale prognostice deosebite, invazia seroasei peritoneale n cancerele colorectale este adesea subdiagnosticat histopatologic, un diagnostic corect necesitnd o analiz meticuloas a specimenului rezecat pe seciuni multiple seriate, ceea ce scap la o examinare de rutin. Astfel, unele studii au artat c 26% dintre tumorile colorectale ncadrate ca T3 la examinarea histopatologic simpl, la examinri detaliate citologice din seroasa supraiacent au fost decelate cu celule maligne prezente (deci T4b) [8].

119

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

Este posibil ncadrarea tumorii ca T4b numai pe baza gsirii de celule maligne n citologia din raclajul intraoperator al seroasei de deasupra tumorii. 4. Invazia organelor adiacente Cu toate c organele i structurile adiacente sunt invadate macroscopic prin contiguitate n circa 10 % din cazurile de cancer colorectal, unele studii au artat c extirparea lor nu a avut influen asupra ratei supravieuirii la 5 ani [12]. Acest lucru s-ar explica prin faptul c multe cazuri n care macroscopic organele adiacente par invadate, n realitate ele sunt acoperite de un esut inflamator i nu se deceleaz histopatologic microscopic invazie tumoral. Astfel, un studiu pe un lot de pacieni ncadrai iniial n stadiul B3 Astler-Coller modificat (echivalentul stadiului IIB TNM T4N0M0) cei confirmai ntradevr cu invazia tumoral a organelor adiacente au avut o rat de supravieuire la 5 ani de 27%, pe cnd cei la care histopatologic s-a infirmat invazia, supravieuirea a fost de 88 % [12]. 5. Aspectul macroscopic al tumorii primare Forma anatomopatologic macroscopic este un parametru n formularea prognosticului, aspectul tumorii reflectnd natura biologic a acesteia. Pacienii cu tumori exofitice sau polipoide par s aib un prognostic mai bun comparativ cu cei cu tumori ulcerate sau infiltrative [9]. Grinnell, care clasifica tumorile n protruzive (exofitice,vegetante), intermediare i infiltrative, constata nc din 1939, c 83% dintre pacienii cu tumori vegetante supravieuiesc la cinci ani, n timp ce procentajul scade la doar 38% pentru cei cu tumori infiltrative sau 48 % pentru cei cu tumori intermediare. Explicaia acestor diferene de supravieuire ar consta n procentajul mai sczut de penetrare a peretelui intestinal n cazul tumorilor vegetante comparativ cu cele ulcerate (24% fa de 39%), n frecvena mai mic de metastazare ganglionar i/sau hematogen a tumorilor vegetante (cca 24% fa de 31% pentru tumorile ulcerate) i n faptul c, n general, cele vegetante sunt mai limitate ca grad de profunzime la peretele intestinal dect cele ulcerativ-infiltrative [12]. De asemenea, are importan prognostic i gradul n care tumora obstrueaz lumenul intestinului gros; cu ct tumora este mai obstructiv cu att prognosticul este mai rezervat. 6. Tumora rezidual marginile de rezecie Acest indicator prognostic se refer la rezeciile chirurgicale pentru cancer colorectal, fiind mai important n cancerul rectal. Dac n trecut se considera ca sigur oncologic o margine distal de rezecie de 5 cm, actualmente s-a constatat c numai 2% dintre cancerele colorectale au o extindere mai mare de 2 cm [12]. ansa rmnerii unei tumori reziduale i/sau apariiei unei recidive locale precoce este ns semnificativ crescut n cazul unei margini de rezecie indemne sub 1 mm; prin aceasta, prognosticul este influenat n sens negativ. n cancerul rectal, se considera clasic, c pentru securitate oncologic marginea de rezecie distal indemn trebuie s fie de cel puin 5 cm . Studiile au artat c sunt suficieni 2 cm de margine distal indemn histopatologic fr a influena negativ nici supravieuirea i nici apariia recidivei locale [15]. n ultimii ani, odat cu avntul procedurilor sphincter saving, s-a constatat c este suficient chiar i o margine distal negativ microscopic de numai 1 cm, la pacienii care primesc radiochimioterapie adjuvant [16]. Importana invaziei marginii laterale (radiale) n cancerul rectal nu a fost recunoscut dect relativ recent, odat cu descrierea tehnicii de excizie total a mezorectului, fiind considerat unicul factor important de predicie a recidivei locale. Astfel, 85% dintre pacienii cu margini radiale pozitive fac recidiv local, comparativ cu numai 3 % dintre cei cu margini radiale negative [17]. Mai mult, studiindu-se bolnavii cu recidiv local s-a constatat c ntre

120

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

20 i 33% din pacienii cu cancer rectal care aveau margini distale i proximale negative microscopic aveau margini radiale pozitive [12,17]. Invazia tumoral lateral a mezorectului este considerat a fi un predictor att pentru recidiva local ct i pentru supravieuirea la distan dup rezecia potenial curativ din chirurgia cancerului rectal [18]; de asemenea, se asociaz cu o cretere a riscului de metastazare la distan [19]. Marginile radiale negative mai mici de 2 mm sunt asociate cu creterea riscului de a face recidiv local [19] iar n aceste cazuri, radioterapia adjuvant nu poate compensa acest risc [20]. II. FACTORI CLINICI CU IMPORTAN PROGNOSTIC 1. Vrsta Multe studii au raportat un prognostic nefast la pacienii tineri cu neoplasm colorectal. Totui, numai aproximativ 3 % dintre carcinoamele colorectale apar la pacieni cu vrsta sub 30 de ani, iar dintre acetia doar 11 % au stri precanceroase n antecedente cum ar fi polipoza adenomatoas familial sau colita ulcerativ. Prognosticul este mai nefavorabil dect al pacienilor vrstnici i dramatic la copii [9]. S-au publicat supravieuiri de 19% pentru pacienii sub 30 de ani, n timp ce pentru loturi neselectate n funcie de vrst, aceasta atinge valori cel puin duble [12]. Bolnavii tineri se pare c au un prognostic rezervat datorit asocierii cu prezena mai frecvent a unor tumori slab difereniate cu un grad nalt de malignitate (53% la tineri fa de 20% n loturile neselectate dup vrst). Majoritatea acestor pacieni tineri se prezint ntr-un stadiu avansat datorit diagnosticrii tardive, gradului slab de difereniere tumoral i prezenei n numr mare a celulelor tumorale mucinoase i n inel cu pecete, elemente de prognostic nefast [9,21]. Oricum, la analiza supravieuirii corelat cu stadiul cancerului colorectal, nu se constat diferene semnificative n prognosticul grupelor tinere de vrst [22]. La bolnavii cu vrste peste 70 de ani prognosticul este influenat negativ de rata sczut a rezecabilitii datorit stadiului avansat i/sau patologiei asociate dar i datorit mortalitii postoperatorii mai ridicate; n ultima perioad ns, s-a raportat i la aceste grupe de vrst o mbunire a prognosticului datorit schemelor moderne de tratament. 2. Sexul Cele mai multe studii statistice atribuie un prognostic mai bun femeilor cu cancer colorectal, la fel ca i pentru alte localizrii ale cancerului. Riscul de cancer de colon proximal ar fi invers proporional cu paritatea [12]. 3. Obstrucia i perforaia Obstrucia i perforaia nrutesc semnificativ supravieuirea n neoplasmele colorectale, unele studii apreciindu-le ca factori de prognostic independeni de stadiul Dukes [23]. Asocierea acestor doi factori care influeneaz negativ prognosticul la aceeai pacieni face ca, dup unele studii, supravieuirea la 5 ani s scad la doar 6% [12], iar recidiva bolii neoplazice dup rezecie s fie crescut [9]. n condiii de chirurgie de urgen, cum se ntmpl n cazul tumorilor obstructive cu ocluzie intestinal, se consider c numai 50% din pacieni sunt candidai pentru gesturi cu intenie curativ, morbiditatea i mortalitatea postoperatorie fiind evident mai mare fa de operaiile programate. Chiar dac se poate efectua o chirurgie oncologic curativ supravieuirea la 5 ani n aceste cazuri este rareori mai mare de 30% [12]. n cazul tumorilor maligne colorectale perforate n cavitatea peritoneal, aceasta este nsmnat cu celule tumorale, ceea ce face ca gestul terapeutic chirurgical s nu mai poat fi

121

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

considerat curativ i prin aceasta, sperana de supravieuire este diminuat considerabil. Pe un lot de 99 de cazuri cu perforaie tumoral liber sau acoperit s-a constatat o supravieuire la 5 ani de 41,4 % pentru sublotul de 58 pacieni cu perforaie acoperit, i de numai 7,3% pentru cei 41 pacieni cu perforaie liber [12]. 4. Localizarea tumorii primare Sunt opinii divergente cu privire la modul n care localizarea cancerului colorectal pe diverse segmente ale intestinului gros ar influena sau nu, supravieuirea. Un studiu arta c localizarea cancerului sub reflexia peritoneului pe rect (rectul subperitoneal) ar diminua supravieuirea la 5 ani comparativ cu localizrile deasupra acestei reflexii (rectul intraperitoneal) i pe colon [24]; deci cancerul de rect ar avea un prognostic mai nefast dect cancerul de colon. S-ar prea c localizrile pe colonul drept ar avea un prognostic mai pesimist dect cele la nivelul colonului stng, supravieuirea disease-free la 3 ani postrezecie fiind mai mare cu 2-14 % pentru cancerele colonului stang comparativ cu cele localizate pe colonul drept [9], probabil prin disecia mai dificil tehnic a staiei limfatice centrale de la nivelul originii arterei mezenterice superioare. 5. Simptomatologia Programele de screening pentru cancerul colorectal au artat c tumorile diagnosticate la pacienii asimptomatici sunt mai puin avansate i au un prognostic mai bun. Supravieuirea la 5 ani este mai bun la aceti pacieni - 71%, comparativ cu pacienii simptomatici - 49%, posibil datorit diagnosticrii n stadii mai timpurii a neoplaziei prin screening [25]. Corelndu-se procentajul supravieuirii peste 5 ani cu semnele clinice predominante, Copeland et al. gsete urmtoarele date: 37% - anemie, 35%- tumor palpabil, 24% - semne de obstrucie [12]. Este logic c atunci cnd sunt prezente complicaiile i/sau cancerul este depistat n stadiu avansat este afectat att prognosticul imediat postoperator ct i supravieuirea la distan. 6. Durata simptomatologiei Unii autori au raportat n trecut, la pacienii cu o simptomatologie mai lung de 6 luni o rat de supravieuire la 5 ani mai ridicat, posibil datorit creterii mai lente a tumorii [26]. Totui, numeroase studii mai recente au artat c nu exist o corelaie ntre durata scurt a simptomatologiei i o mbuntire a supravieuirii postoperatorii i nici ntre o suferin clinic de mai lung durat i o agravare a prognosticului la distan [12]. Se poate presupune c o simptomatologie mai scurt ar trda o tumor mai agresiv, pe cnd o simptomatologie ntins pe un interval de timp mai lung ar fi apanajul unor tumori mai puin virulente, deci cu un posibil prognostic mai bun; ns trialurile randomizate, cu analize multivariate corelate cu stadiul neoplaziei colorectale, nu au artat nicio asociere ntre durata simptomelor i supravieuire [27]. 7. Rectoragia Rectoragia sau hemoragia digestiv inferioar asociat cu cancerul colorectal, spre deosebire de complicaiile acute cum ar fi obstrucia sau perforaia, se coreleaz cu un prognostic mai bun, posibil datorit faptului c duce la alarmarea pacientului cu diagnostic i tratament mai precoce. Un studiu statistic efectuat pe un lot de 267 cazuri de cancer de colon drept, constata c supravieuirea la 5 ani a fost de 54% pentru pacienii care prezentau clinic hemoragie, 28% pentru cei cu obstrucie i doar 11% pentru cei cu perforaie [12]. Alte lucrri ce includ analize multivariate nu atribuie o semnificaie prognostic rectoragiei [27]. 8. Transfuziile de snge perioperatorii Administrarea de snge perioperator este asociat conform unor autori cu creterea ratei de recidiv, reducnd intervalul liber de boal, sau chiar cu scderea supravieuirii totale

122

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

[28]. Se crede c, de fapt, sunt responsabile pentru aceasta motivele pentru care a fost necesar transfuzia de snge. Totui se poate deduce c trebuie acordat o atenie mai mare faptului de a nu recurge la transfuzii de snge perioperatorii dect dac acest lucru este temeinic motivat. III. FACTORI DE PROGNOSTIC HISTOPATOLOGICI 1. Invadarea limfonodulilor regionali Constituie fr ndoial unul dintre cei mai importani factori de prognostic negativ independeni. Acest factor prognostic se poate corela pentru o mai bun predicie cu gradul de difereniere tumoral i prezena invaziei limfatice sau vasculare [17]. Un studiu al lui Dukes i Bussey din 1958 efectuat pe un lot de peste 2000 de cazuri de cancer rectal constata o supravieuire la 5 ani de doar 32% pentru pacienii cu ganglioni pozitivi comparativ cu 83 % pentru cei cu ganglioni negativi microscopic [29]. Absena invaziei ganglionare pe specimenele rezecate corect analizate microscopic, poate prezice o supravieuire de 90% la 5 ani [17]. Topografia limfonodulilor invadai joac i ea un rol prognostic, prinderea statiei limfatice centrale (ganglionii apicali) nrutete prognosticul, preconiznd diseminarea celulelor tumorale la distan. Astfel, implicarea ganglionilor intermediari se coreleaz cu o supravieuire la 5 ani de 41%, pe cnd metastazarea n ganglionii centrali duce la scderea supravieuirii la 13% [29]. Numrul nodulior limfatici metastazai este, de asemenea, foarte important pentru prognosticul supravieuirii i al recidivei tumorale. n clasificarea TNM actual a cancerului colorectal conform AJCC [8], se ncadreaz separat prezena histopatologic a metastazelor tumorale n 1-3 limfonoduli regionali (N1) fa de invazia a peste 4 limfonoduli (N2), datorit constatrii diferenelor semnificative n ratele de supravieuire n cele dou cazuri, independent de gradul invaziei n peretele intestinal. Aceasta a dus, de fapt, i la submprirea stadiului III n cele 3 substadii A,B i C. S-a stabilit c pentru o evaluare cu acuratee a prezenei/absenei metastazelor ganglionare este necesar examinarea microscopic a minimum 12-18 ganglioni, 12 limfonoduli examinai fiind considerai ca numrul minim acceptat [8]. Datele privind diferenele de evoluie i supravieuire sunt elocvente. Astfel, Morson et al. [17] arta c supravieuirea la 5 ani este de 60 % cnd sunt invadai 1-4 ganglioni i scade la 20% cnd sunt invadai tumoral 5 sau mai muli ganglioni. Studiul GITSG (Gastrointestinal Tumour Study Group) din 1975, raporta c la un interval median de 5,5 ani de la rezecia chirurgical pentru cancer colorectal, recidiva tumoral era prezent la 35% din pacienii cu 1-4 limfonoduli pozitivi fa de 61% la pacienii cu mai mult de 4 limfonoduli pozitivi [9]. Greene, analiznd peste 50000 de pacieni diagnosticai ntre 1987 i 1993 cu cancer colonic n stadiul III (cu prezena metastazelor n nodulii limfatici) a observat c rata de supravieuire la 5 ani pentru pacienii care prezentau 1-3 limfonoduli invadai i tumora extins n profunzimea peretelui pn la musculara proprie (T1,2 N1) era de 59,8%, pe cnd a celor care prezentau metastaze limfatice n 4 sau mai muli limfonoduli regionali, indiferent de extensia tumorii n perete, era de doar 27,3% [11]. Micrometastazele. n ultimul timp, atenia cercettorilor a fost orientat spre detectarea prin tehnici speciale performante a unor metastaze ganglionare de foarte mici dimensiuni, care altfel ar scpa ateniei prin metode microscopice uzuale, ganglionii respectivi examinai prin tehnici uzuale fiind catalogai ca fiind negativi. Acestea pot merge de la prezena doar a unor celule tumorale izolate (isolated tumor cells - ITC) cu dimensiunea sub 0,2 mm diametru, pn la prezena unor micrometastaze cu dimensiunea ntre 0,2 i 2 mm. Se pare c micrometastazele sunt rspunztoare de reducerea ratei de supravieuire a unor

123

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

cazuri catalogate eronat ca N0 prin tehnicile uzuale i care au dezvoltat ulterior metastaze la distan. Detectarea ITC sau a micrometastazelor, necesitnd tehnici costisitoare i scumpe (cum ar fi imunohistochimia, tehnici PCR pentru identificarea ARN/AND tumoral etc.), nu se face de rutin deocamdat, cel puin pn cnd studii randomizate viitoare nu vor stabili importana lor prognostic. Adenopatia limfatic reactiv. Face parte din rspunsul imun de aprare al organismului la agresiunea tumoral care se petrece la nivelul limfonodulilor regionali tumorii primare. Se consider c o reacie imunologic la nivelul ganglionilor limfatici regionali (histiocitoza sinusal i reacia imunoblastic paracortical, hiperplazia paracortical) se coreleaz cu un prognostic mai bun al supravieuirii. Un studiu al lui Patt din 1975, efectuat pe specimenele rezecate n cancerul sigmoidian releva urmtoarele date de supravieuire la 5 ani dup tratamentul chirurgical: 74% pentru cazurile cu infiltraie abundent imunoblastic a grupelor ganglionare mezocolonice fa de numai 35% la cazurile n care prezena imunoblatilor n ganglionii respectivi este sczut sau absent; 77% la bolnavii cu histiocitoz sinusal comparativ cu 50% la cei fr histiocitoz sinusal; dac se asociau i infitraia imunoblastic i histiocitoza sinusal supravieuirea atingea peste 83% [30]. Prezena hiperplaziei paracorticale la nivelul ganglionilor limfatici regionali pe mai mult din 15% din suprafaa ganglionului secionat influeneaz favorabil supravieuirea [12]. 2. Gradul de difereniere al tumorii (grading-ul histopatologic) Importana prognostic a grading-ului histopatologic ca factor independent este de netgduit i a fost relevat n multe studii, de mai mult timp. Dukes, nc din 1949 [31], constata c exist o corelaie ntre grading-ul tumorii rectale i metastazarea la nivelul ganglionilor limfatici exprimat ntr-un prognostic mai nefavorabil. Se consider c adenocarcinoamele slab difereniate sunt asociate n peste 50% din cazuri cu prezena de metastaze ganglionare [17,32]. n contrast, tumorile moderat i bine difereniate au rata metastazrii ganglionare inferioar. Gradul de difereniere tumoral are influen prognostic i prin corelarea cu invazia local la nivelul peretelui intestinal i organele adiacente, cu invazia venoas i invazia limfatic [17,29]. Este demonstrat o relaie evident ntre rata supravieuirilor i grading-ul histopatologic al tumorii colorectale; astfel, cu ct grading-ul este mai ridicat, deci tumora este mai nedifereniat, cu att tumora este mai agresiv i scad ansele de supravieuire la distan [9]. Dup Morson, citat de [12], supravieuirea peste 5 ani n formele bine difereniate, moderat difereniate i cele nedifereniate este de 80%, 60%, respectiv 25%. Exist ns dificulti n interpretarea studiilor datorit diferitelor sisteme de grading mai vechi, iar pe de alt parte, prin greutatea de a ncadra tumorile n stadializarea actual, care include 4 grade de la G1 (bine difereniat) la G4 (nedifereniat - anaplazic). De altfel tumorile au zone de diverse grading-uri care alterneaz (G1-G2, G3-G4 etc.). Pot exista i greeli de ncadrare stadial prin faptul c majoritatea tumorilor invazive au n faa zonei de invazie zone focale de celule nedifereniate, dar care totui nu sunt edificatoare pentru gradingul ntregii tumori [17]. 3. Aspectul histopatologic al tumorii primare Are semnificaie prognostic negativ dovedit doar n cazul unor tipuri speciale de adenoarcinoame: carcinomul coloid (mucinos), carcinomul cu celule n inel cu pecete, carcinomul cu celule mici i carcinomul schiros. Carcinomul coloid (mucinos) Este o variant de adenocarcinom colorectal (10-20% din cazuri), n care componenta mucinoas reprezint peste 50% din tumor, mucusul fiind localizat predominent extracelular. 124

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

Spre deosebire de cele nonmucinoase, carcinoamele mucinoase sunt tumori agresive, descoperite de obicei ntr-un stadiu evolutiv mai avansat; au o invazie pericolonic extins, prezentnd o inciden crescut a metastazelor ganglionare i avnd un mare grad de malignitate, deci, implicit, o supravieuire la distan mai sczut [33]. Grinnell remarcase c prognosticul prost al acestor tumori se manifest chiar i atunci cnd tumora este bine difereniat i cnd nu exist implicarea ganglionilor limfatici [12]. Antigenele componentei mucinoase joac un rol n proliferarea tumoral i metastazarea celulelor neoplazice ale cancerului de colon [9]. Carcinomul cu celule n inel cu pecete Reprezint o variant de adenocarcinom coloid (0,1-2,4% din totalul neoplaziilor colorectale) [34], n care componenta mucinoas (coloid) secretat de structurile glandulare neoplazice se acumuleaz intracelular, nlocuind citoplasma i determinnd aspectul histopartologic caracteristic de inel cu pecete la peste 50% din celulele tumorale. Sunt tumori agresive, cu un grad nalt de invazivitate, diagnosticate frecvent n stadii avansate histologic fiind tumori slab sau nedifereniate [9,17]. Au un impact negativ asupra prognosticului. Dei o treime din aceste tumori sunt asociate cu o instabilitate nalt a microsateliilor (MSI-H), considerat un factor independent de prognostic favorabil, aceast asociere nu are nici un efect asupra supravieuirii la distan, ci numai de stadiul TNM n care au fost diagnosticate [34]. Dup ali autori aceast asociere semnific un prognostic favorabil chiar i la aceste tumori [35]. Carcinomul cu celule mici Este o varietate rar, de tumor malign neuroendocrin, reprezentnd mai puin de 1% din carcinoamele colorectale. Are un prognostic extrem de nefavorabil, fiind foarte agresive; metastazeaz precoce mai ales n ficat i ganglioni. Pe o serie de 20 de astfel de tumori colonice, publicat de Redman, 85% aveau metastaze la distan la diagnosticare, aproape toi pacienii supravieuind sub un an [36]. Carcinoamele cu celule mici i carcinoamele cu celule n inel cu pecete sunt considerate singurele tipuri histologice cu semnificaie prognostic nefavorabil, independent de stadiul TNM [35]. Carcinomul schiros Are un prognostic nefavorabil. Supravieuirea pacienilor cu acest tip de carcinom este de 18% la 5 ani, dup unele statistici [12]. Este diagnosticat tardiv, n stadii avansate, obstructive, adesea cu tumori nerezecabile, clinic nemanifestndu-se dect rar prin sngerare. Histologic este frecvent nedifereniat (cca 40% din cazuri). Carcinomul medular Este un tip histologic aparte de carcinom colorectal, care era ncadrat pn n anul 2000 n categoria carcinoamelor nedifereniate, dar care este actualmente asociat cu prezena instabilitii microsateliilor i/sau cancerul de colon ereditar nonpolipozic (HNPCC). Are o influen prognostic favorabil, histopatologic avnd un bogat infiltrat limfocitar peritumoral [35]. 4. Invazia perineural Diseminarea malign de-a lungul spaiilor perineurale ajunge pn la 10 cm de locul tumorii primare, invazia perieural avnd o inciden care variaz ntre 14 i 32% [12], fiind semnificativ mai crescut la pacienii n stadiul III TNM, la care prezena acesteia se traduce printr-o rat a recidivelor locale semnificativ crescut i o supravieuire la 5 ani mai sczut comparativ cu cei fr invazie perineural prezent (7% respectiv 35%) [9,12,17]. Pe analize multivariate invazia perineural a fost considerat un factor de prognostic independent negativ [37]. 125

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

5. Invazia vaselor limfatice Invazia limfatic neoplazic este considerat a fi un factor independent de prognostic negativ pentru supravieuire conform analizelor multivariate efectuate de Minsky et al. [38]. Incidena invaziei vaselor limfatice (IVL) variaz ntre 8 i 73 %, fiind proporional cu stadiul tumoral i gradul de difereniere [12,17]. n analiza unui lot de 462 pacieni cu cancer colorectal, Minsky a constatat o inciden mai mare a IVL n tumorile colonului fa de cele ale rectului i rectosigmoidului (15% fa de 10%) dar i o diminuare semnificativ a ratei de supravieuire la 5 ani la pacienii cu tumori IVL pozitive comparativ cu pacienii cu tumori IVL negative att n localizarea colonic (57% respectiv 84%) ct i n cea rectal (38% respectiv 71%) [12,38]. Prezena IVL se coreleaz deasemenea cu frecvena crescut a recidivelor locale [17]. Dac toi autorii sunt de acord c gradul invaziei limfatice este invers proporional cu supravieuirea, nu este clar dac aceast variabil este independent prognostic fa de gradul invaziei tumorale parietale sau metastazele limfatice regionale [9]. O problem n aprecierea la justa valoare a IVL o reprezint dificultatea anatomopatologilor de a identifica vasele limfatice datorit artefactelor de fixare, sau de a face distincia ntre un mic vas sangvin (venul) sau unul limfatic. Pentru a evita aceast dilem se folosete termenul de invazie limfovascular, innd cont de faptul c ambele variante au prognostic nefavorabil [17]. 6. Invazia vaselor sangvine (venoas) Dei anatomic sunt dou feluri de vase de snge, termenul de invazie a vaselor sangvine (IVS) se folosete pentru a desemna invazia vaselor venoase (a venulelor), invazia arterial neoplazic avnd o inciden mai mic de 1%. IVS include att invazia vaselor sangvine din interiorul peretelui intestinal (invazie vascular intramural), ct i invazia vaselor de snge exterioare intestinului, din grsimea pericolonic i perirectal (invazie vascular extramural). Invazia vaselor sangvine (IVS) n cancerul colorectal se coreleaz n majoritatea studiilor cu recurena local dup rezecie, cu metastazele viscerale i scderea semnificativ a supravieuirii. Astfel un studiu realizat de Minsky et al. [39] pacienii cu tumori IVS pozitive au avut o rat de supravieuire semnificativ sczut comparativ cu cei cu tumori IVS negative (74% fa de 85%). Acest autor a constat i c localizarea IVS la nivel extramural are o importan prognostic deosebit n sens nefavorabil supravieuirii, remarcnd ca rata supravieuirii la 5 ani a sczut marcat n cazul pacienilor cu tumori cu IVS extramural n comparaie cu cei cu IVS extramural negativ sau doar cu IVS intramural (35% fa de 72%) [39]. ntr-o alt lucrare a lui Inoue i Krasna, care spre deosebire de ali autori, au catalogat separat IVS de IVL, rata de supravieuire la 3 ani la pacienii cu tumori IVS pozitive a fost marcat diminuat fa de pacienii cu tumori IVS negative (30% fa de 62%), iar incidena metastazelor extraganglionare a fost mult mai mare la primul grup (30% fa de 62%) [12]. Conform unor studii, IVS ar reprezenta un factor independent de prognostic a supravieuirii [17,27], dar se pare c nu i pentru tumorile limitate la peretele intestinal [9]. Aceast inconstan n aprecierea rolului prognostic al IVS poate ine i de identificarea microscopic dificil a vaselor sangvine invadate neoplazic care au lumenul obliterat, dar mai ales prin neutilizarea unor coloraii specifice pentru esutul elastic, caz n care doar n 16-41% dintre cazuri se diagnosticheaz corect invazia vascular. Incidena IVS crete odat cu stadiul i grading-ul tumoral. 7. Reacia imun peritumoral Organismul gazd reacioneaz fa de tumora malign i printr-o reacie inflamatorie local ntlnit n circa 50-75% din cazuri. Prezena acestei reacii inflamatorii la nivelul

126

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

tumorii primare, constnd ntr-un infiltrat limfocitar manonnd celulele mononucleare situate la nivelul marginii apicale a carcinoamelor colorectale invazive, reprezint un indicator de prognostic favorabil, mbuntind supravieuirea [17]. n raport cu gradul infiltraiei limfoplasmocitare peritumorale, unii autori au raportat c proporia bolnavilor care dezvolt metastaze este zero n cazul tumorilor cu infiltraie marcat, sczut (31%) n cazul infiltraiei peritumorale moderate i ridicat (cca 77%) n cazul celor fr infiltrat limfocitar peritumoral [12]. Recia stromei limfatice s-a stabilit c este un element de prognostic pentru recidiva local n cancerul rectal, pe cnd infiltrarea limfocitar reprezint un factor de prognostic al supravieuirii n cancerul colonic.
Tabelul III Principalii factori de prognostic i semnificaia lor asupra prognosticului n cancerul colorectal (adaptat dup Bresalier R. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and Liver Disease (Pathology / Diagnosis / Management). Philadelphia, London, New York: Saunders; 2002, p. 2215-2263. [9] ) FACTORII DE PROGNOSTIC EFECTUL ASUPRA PROGNOSTICULUI FACTORI HISTOPATOLOGICI creterea stadiului diminueaz semnificativ Stadiul pTNM postrezecie prognosticul (documentat histopatologic) gradul invaziei peretelui intestinal profunzimea invaziei afecteaz negativ prognosticul numrul limfonodulilor metastazai prognostic semnificativ mai bun n cazul a 1-3 fa de peste 4 limfonoduli invadai (N1>N2) Histologia tumorii primare tumorile bine difereniate au prognostic mai bun gradul de difereniere dect cele slab- sau nedifereniate carcinom mucinos (coloid) sau cu celule prognostic nefavorabil n inel cu pecete carcinom schiros prognostic nefavorabil invazia venoas prognostic nefavorabil invazia limfatic prognostic nefavorabil invazia perineural prognostic nefavorabil reacia inflamatorie i imunologic local prognostic favorabil tumorile polipoide/exofitice au prognostic mai bun Morfologia tumorii primare dect cele ulcerative/infiltrative mrimea tumorii primare nici un efect n majoritatea studiilor FACTORI CLINICI diagnosticarea tumorii la pacienii prognostic favorabil ? asimptomatici durata simptomatologiei nici un efect demonstrat rectoragiile ca simptom de debut prognostic favorabil tumorile obstructive prognostic nefavorabil tumorile perforate prognostic nefavorabil localizarea tumorii pe intestinul gros prognostic mai bun pentru tumorile de colon comparativ cu tumorile rectale ? prognostic mai bun pentru localizrile pe colonul stng comparativ cu cele de pe colonul drept ? vrsta pacientului la diagnostic mai mic prognostic nefavorabil de 30 de ani prezena metastazelor la distan nrutete marcat prognosticul

Un aspect particular l constituie prezena unor agregate limfoide numeroase la nivelul muscularei proprii sau n esuturile grase pericolice n jurul carcinoame invazive, asemntoare cu cele din boala Crohn (reacie Crohn-like), care se coreleaz cu o mbuntire a supravieuirii [17]. Acest pattern histologic se acociaz frecvent cu tumorile care exprim o instabilitate a microsateliilor, considerat factor de prognostic favorabil.

127

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

Efectele principalilor factori de prognostic histopatologici i clinici n cancerul colorectal sunt redate n Tabelul III (cu semnul ? marcndu-se semnificaiile prognostice pentru care studiile efectuate sunt contradictorii). Cei mai importani factori predictivi ai supravieuirii rmn gradul de invazie tumoral n peretele intestinal i prezena metastazelor la nivelul ganglionilor limfatici i/sau la distan, parametrii inclui n stadializarea TNM al neoplaziei la diagnostic, ncadrarea stadial de certitudine realizndu-se doar histopatologic, de regul, dup rezecie. ACKNOWLEDGEMENTS Acest material face parte parial din referatul 2 din cadrul tezei de doctorat Valoarea laparoscopiei n diagnosticul i tratamentul neoplasmului colorectal (ndrumtor Prof. Dr. E. Trcoveanu).
1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. BIBLIOGRAFIE Steward BW, Kleihues P: Colorectal Cancer. In: Steward BW, Kleihues P, editors. World Cancer Report. Lyon: IARC Press; 2003. p. 198-202. Weitz J, Koch M, Debus J, Hohler T, Galle PR, Buchler MW. Colorectal cancer. Lancet. 2005; 365(9454): 153-163. Curc T Cancerul tubului digestiv. Bucureti: Editura Medical; 2001. Kasper DL, Braunwald E, Fauci A, Hauser S, Longo D, Jameson JL. Colorectal cancer , in Harrison's principles of internal medicine. McGraw-Hill Professional; 2005, p 1973-1983. Jemal A, Tiwari RC, Murray T, Ghafoor A, Samuels A, Ward E, Fuer EJ, Thun MJ. Cancer Statistics,2004. CA Cancer J Clin. 2004: 54(1): 8-29. Grossmann EM, Johnson FE, Virgo KS, Longo WE, Fossati R. Follow-up of colorectal cancer patients after resection with curative intent-the GILDA trial. Surg Oncol. 2004; 13(2-3): 119-124. Russel AH, Pelton J, Reheis CE, Wisbeck WM, Tong D, Dawson LE. Adenocarcinoma of the colon: an autopsy study with implications for new therapeutic strategies. Cancer. 1985; 56(6):1446-51. Compton CC, Greene FL. The Staging of Colorectal Cancer 2004 and Beyond. CA Cancer J Clin. 2004; 54(6): 295-308. Bresalier R. Malignant Neoplasms of the Large Intestine,In: Feldman M, Friedman LS, Sleisenger MH, editors. Gastrointestinal and Liver Disease (Pathology / Diagnosis / Management). Philadelphia, London, New York: Saunders; 2002, p. 2215-2263. Brenner BM, Ota DM Adenocarcinoma of the Colon and Rectum. In: Fink MP, Jurkovitch MD, Kaiser LR, Pearce WH, Pemberton J, Soper NJ, editors, In: ACS Surgery Principles & Practice. New York: WebMD Reference Group; 2005. [available online at www.acssurgery.com] Greene FL, Stewart AK, Norton HJ. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg. 2002; 236(4): 416-421. Mogo D, Pun M. Prognosticul cancerului de colon. In: Mogo D, Vasile I, editors. Cancerul de colon. Craiova: Editura Aius; 2000. p. 503-519. Compton CC, Fenoglio-Preiser CM, Pettigrew N, Fielding LP. American Joint Committee on Cancer Prognostic Factors consensus conferences: Colorectal Working Group. Cancer. 2000; 88(7): 17391757. Shepherd N, Baxter K, Love S. The prognostic importance of peritoneal involvement in colonic cancer: a prospective evaluation. Gastroenterology. 1997; 112(4): 1096-1102. Pollett WG, Nicholls RJ. The relationship between the extent of distal clearance and survival and local recurrence rates after curative anterior resection for carcinoma of the rectum. Ann Surg. 1983: 198(2): 159-163. Kuvshinoff B, Maghfoor I, Miedema B, Bryer M, Westgate S, Wilkes J, Ota D. Distal margin requirements after preoperative chemoradiotherapy for distal rectal carcinomas: are < or = 1 cm distal margins sufficient? Ann Surg Oncol. 2001: 8(2): 163-169 Fenoglio-Preiser CM, Noffsinger AE. Pathology of Colorectal Cancer. In: Rustgi AK, Crawford JM, editors. Gastrointestinal Cancer. Saunders; 2003. p. 429-444. Wibe A, Rendedal PR, Svensson E, Norstein J, Eide TJ, Myrvold HE, Soreide O. Prognostic significance of the circumferential resection margin following total mesorectal excision for rectal cancer. Br J Surg. 2002; 89(8): 327-334. Nagtegaal ID, Marijnen CA, Kranenbarg EK, van de Velde CJ, van Krieken JH. Circumferential margin involvement is still an important predictor of local recurrence in rectal carcinoma: not one millimeter but two millimeters is the limit. Am J Surg Pathol. 2002; 26(3): 350-357

128

Articole de sinteza

Jurnalul de Chirurgie, Iasi, 2007, Vol. 3, Nr. 2 [ISSN 1584 9341]

20. Marijnen CA, Nagtegaal ID, Kapiteijn E, Kranenbarg EK, NoordijK EM, van Krieken JK, van de Velde CJ, Leer JW. Radiotherapy does not compensate for positive resection margins in rectal cancer patients: report of a multicenter randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 2003; 55(5): 1131-1120 21. Rao BN, Pratt CB, Fleming ID, Dilawari RA, Green AA, Austin BA. Colon carcinomain children and adolescents: a review of 30 cases. Cancer. 1985; 55(6): 1322-1326 22. Umpleby HC, Williamson RC. Carcinoma of the large bowel in the first four decades. Br J Surg. 1984; 71(4): 272-277. 23. Wolmark N, Wieand HS, Rockette HE, Fischer B, Glass A, Lawrence W, Lerner H, Cruz AB, Shibata D. The prognostic significance oftumor and location and bowel obstruction in Dukes' B and C colorectal cancer:Findings from the NSABP clinical trials. Ann Surg. 1983; 198(6): 743-752. 24. Freedman LS, Macaskill P, Smith AN. Multivariate analysis of prognostic factors for operable rectal cancer. Lancet. 1984; 2(8405): 733-736. 25. Beahrs OH, Sanfelippo PM. Factors in the prognosis of colon and rectal cancer. Cancer. 1971; 28(1): 213-218. 26. Pescatori M, Maria G, Beltrani B, Mattana C. Site, emergency, and duration of symptoms in the prognosis of colorectal cancer. Dis Colon Rectum. 1982; 25(1): 33-40. 27. Chapuis PH, Dent OF, Fisher R, Newland RC, Pheils MT, Colquhoun K.. A multivariate analysis of clinicaland pathological variables in prognosis after resection of large bowelcancer. Br J Surg. 1985; 72(9): 698-702. 28. Tartter PI. The association of perioperative blood transfusion with colorectal cancer recurrence. Ann Surg. 1992; 216(6): 633-638. 29. Dukes CE, Bussey HJR. The spread of rectal cancer and its effect on prognosis. Br J Cancer. 1958; 12(3): 309-320. 30. Patt DJ, Brynes RK, Vardiman JW, Coppleson LW. Mesocolic lymphnode histology is an important prognostic indicator for patients with carcinoma of the sigmoid colon. An imunomorphologic study. Cancer. 1975; 35(5): 1388-1396. 31. Dukes CE: The surgical pathology of rectal cancer. J Clin Pathol. 1949; 2(2): 95-98. 32. Bjerkeset T, Morlid I, Mork S, Soreide O. Tumor characteristics in colorectal cancer and their relationship to treatment and prognosis. Dis Colon Rectum. 1987; 30(12): 934-938. 33. Papadopoulos VN, Michalopoulos A, Netta S, Basdanis G, Paramythiotis D, Zatagias A, Berovalis P, Harlaftis N. Prognostic significance of mucinous component in colorectal carcinoma. Tech Coloproctol. 2004; 8(suppl 1): 123-125. 34. Kakar S, Smyrk TC. Signet ring cell carcinoma: correlations between microsatellite instability, clinicopathologic features and survival. Mod Pathol. 2005; 18(2): 244-249. 35. Willett CG. Cancer of the Lower Gastrointestinal Tract. Atlas of Clinical Oncology. Hamilton, London: BC Decker Inc; 2001. p. 63-82. 36. Ming S-C. Malignant epithelial tumors of the intestines. In: Ming Si-Chun, Goldman H,editors. Pathology of the Gastrointestinal Tract. Williams&Wilkins; 1998. p. 855-886. 37. Bognel C, Rekacewicz C, Mankarios H, Duvillard P, Prade M, Ducreux P, Kac J, Rougier P, et al. Prognostic value of neural invasion in rectal carcinoma: a multivariate analysis on 339 patients with curative resection. Eur J Cancer. 1995; 31A(6): 894-898. 38. Minsky BD, Mies C, Rich TA, Recht A. Lymphatic vessel invasion is an independent prognostic factor for survival in colorectal cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys. 1989: 17(2): 311-318. 39. Minsky BD, Mies C, Reicht A et al. Resectable adenocarcinoma of the rectosigmoid and rectum. The influence of blood vessel invasion. Cancer. 1988; 61(7): 1417-1424.

129

Potrebbero piacerti anche