Sindromul Goodpasture

Centrul de Medicina Interna Nefrologie Institutul Clinic Fundeni

Prof. Dr. M. Voiculescu

Sindromul Goodpasture

Definitie
- Boala Goodpasture (BGP):
- depozite tisulare formate din ac ANTI-MBG

- Sindromul Goodpasture:
- BGP + glomerulonefrita si/sau hemoptizie

Sediul celular al leziunilor in glomerulonefrite

Afectarea celulelor mezangiale
Nefropatia IgA Nefropatia IgM GN mezangioproliferativa Nefrita lupica clasa II OMS Nefropatia diabetica
Celula mezangiala Membrana bazala Celula endoteliala Celula epiteliala Lumen

Leziuni de celule epiteliale

Nefropatia membranoasa GN cu leziuni minime GSFS Nefrita lupica clasa V OMS Nefropatia diabetica

Leziuni de celule endoteliale

GN asociata infectiilor GN mezangiocapilara GN cu Atc. anti MBG Nefrita lupica clasa III si IV OMS Vasculite Crioglobulinemii Sindromul hemolitic uremic

Prezenta unei cantitati anormale de proteine sau celule sugereaza patologie glomerulara

Glomerulopatii rapid progresive

- entitate morfologica - etiologie variata - caracterizata prin leziuni inflamatorii si fibroase glomerulare severe cu aspect de semilune - instalarea rapida a insuficientei renale

Anatomie patologica
- Elementul histologic caracteristic este reprezentat de formarea excrescentelor cu aspect semilunar
excrescentele sunt formate din:
celule material acelular
- fibrina - colagen
- epiteliale rezidente din capsula Bowman - mononucleare sistemice macrofage epitelioide

Anatomie patologica
- In raport cu mecanismul patogenic se descriu trasaturi histologice specifice:
GMP mediate de CIC :
hipercelularitate influx leucocitar crescut peretii capilari ingrosati

GMP mediate de ANCA si de Ac. anti-MBG:

necroza fibrinoida bine exprimata

Clasificarea patogenica
Tipul I: Ac. anti MBG Tipul II: CI Tipul III: ANCA (necrotizanta, pauciimuna) Tipul IV: ANCA + Ac. anti MBG Tipul V: primitiva (fara ANCA sau Ac. anti MBG)

Patogeneza
- Debutul: leziuni capilare glomerulare necrotizante
severe

Patogeneza
- Evolutia:
leziune necrotizanta capilara extravazare sangvina depunere de fibrina, acumulare celulara excrescente celulare +/- ruperea capsulei Bowman excrescente fibrocelulare excrescente fibroase scleroza

GMN rapid progresiva

- Clasificare nonhistologica:
GMN cu anticorpi anti-MBG:
2 20% aspect IF: neted anticorpi anti-lant alfa3 a fibrelor de colagen tip IV

Patogeneza
CIC Ac. anti MBG
Ruperea peretelui capilar
Transvazeaza in spatiul Bowman
polimorfonucleare monocite trombocite proteine plasmatice complement seric

ANCA

Eliberarea din:
celule rezidente (endoteliale si mezangiale) celule sistemice (PMN, monocite, trombocite) citokine (TGF.TNF-)
prostaglandine leukotriene molecule de adeziune celulara Cytokine proliferare celulara

Imobilizare fixare PMN

Hyalunoninat polimerizare FBG in fibrina

Chemotactism infiltrare leucocitara

Proliferare epiteliala + invazie monocitara

Compresie glomerulara si inhibitia filtrarii

Sindromul Goodpasture
Epidemiologie
- Incidenta
- 0.1 cazuri / 1.000.000 loc - 1-2% din totalul PBR

- Sex:

- F / B 1 (usoara preponderenta la B) - distributie bimodala cu 2 varfuri: 30 ani; 60 ani

- Varsta:
- Rasa:
- frecvent la maorii din Noua Zeelanda - mai frecvent la rasa alba vs negrii

Sindromul Goodpasture

Patogeneza:
- Tipul IV de colagen din MBG, plaman, plex coroid, - lanturi 1 ,2 - lanturi aditionale 3 non-colagenice (NC1) - Ac anti-MBG = Ac anti lant 3NC1 colagen tip IV - Epitopul Goodpasture = ultimii 36 aa ai lantului 3 NC1

Sindromul Goodpasture
Celule epiteliale Podocite

GMB

Celule endoteliale

Retea de colagen tip IV

Promotor

Fibre de colagen tip IV

7s

NC1 Hexamer

Dimer

Monomer 3(IV)NC1

Diagrama structurii bazei membranei glomerulare

Sindromul Goodpasture

Tipuri de colagen IV
Lant Gena Locus Distributie tisulara Observatii

1 (IV)
2 (IV) 3 (IV)

COL4A1
COL4A2 COL4A3

13q34
13q34 2q36

Toate membranele bazale

Toate membranele bazale Ureche, capsula cristalin, rinichi (MBG, mici cant. In MBT distala si capsula Bowman). Ureche, capsula cristalin, rinichi (MBG, mici cant. In MBT distala si capsula Bowman). Piele, capsula cristalin, m. neted, rinichi (MBG, MBT distala). Piele, capsula cristalin, m. neted, rinichi (capsula Bowman, MBT) Impreuna cu 1 (IV) Autoantige in s. Goodpasture. Mutatii in formele autosomale ale s. Alport Impreuna cu 3 (IV) Mutatii in formele Xlink-ate ale s. Alport Deletii in leiomiomatoza difuza

4 (IV) 5(IV) 6 (IV)

COL4A4 COL4A5 COL4A6

2q36 xq22 zq22

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

Susceptibilitate genetica (HLA)

Reactivitate incrucisata cu epitopi exogeni / expunere la antigene criptice prin lezarea MBG de catre:
- infectii, toxine - ischemie, neoplazii - GN membranoasa

Fenotip Goodpasture

Sindromul Goodpasture
Manifestari clinice (1)
- Manifestari sistemice
- febra - rash - mialgii - stare generala alterata - cefalee - scadere ponderala

- Afectare pulmonara (1/2 -3/4 mod de prezentare)

- clinic
- tuse - infectii ale cailor aeriene superioare

Sindromul Goodpasture

Manifestari clinice (2)

- Afectare pulmonara (1/2 -3/4 mod de prezentare)
- clinic
- hemoragie pulmonara
precede cu ani instalarea GN sau urmeaza afectarii renale manifeste sputa cu striuri sanghinolente hemoptizie fatala (sau doar sputa cu macrofage incarcate cu hemosiderina)

- radiologie
- infiltrate alveolare - opacitati nodulare - infiltrate segmentale

- functia pulmonara
- poate fi

Sindromul Goodpasture
Manifestari clinice (3)
- Afectare renala
- proteinurie (rar in domeniul nefrotic) - sediment urinar cu
- hematii dismorfice - cilindrii hematici

Inexistenta modificarilor urinare reconsiderarea altor boli

- Functia renala
- normala - alterata rapid in sapt / luni = GN rapid progresiva - in 3 luni
- RFG la sau - 2x creatinina serica

- Rinichi normali ecografic

Sindromul Goodpasture

Manifestari clinice (4)

- Hipertensiunea arteriala
- rar valori crescute - de obicei cresteri usoare, corelate cu varsta

Sindromul Goodpasture

Date de laborator
Conditia sine qua non pentru diagnosticul (+) = Prezenta Ac anti-MBG

- Metode de detectie (1)

- decelarea Ac anti-MBG circulanti (IgG, ocazitional IgA, IgM)
imunofluorescenta indirecta (10% fals (-), 1% fals (+), ieftin) RIA < 5% fals (-) ELISA < 1% fals (+)

Sindromul Goodpasture

Date de laborator
- Metode de detectie
- punctie biopsie renala de urgenta la toti pacientii suspecti in prezenta / absenta Ac anti-MBG circulanti.

Timpul este decisiv (durata bolii)

Prognostic Raspuns la tratament

Sindromul Goodpasture
Morfopatologie
1. Renal:
- MO: -Necroza fibrinoida -Proliferare focala si segmentala -Proliferare epiteliala cu formare de semilune - IF: -Depozite liniare de IgG dispuse de-a lungul MBG -in 70% cazuri depozitele contin si C3 -In 70% cazuri exista depozite liniare concomitente la nivelul MB tubulare - ME: -Ingrosari si fragmentari ale MBG -Fuziunea segmentara a podocitelor -semilune

Sindromul Goodpasture
Morfopatologie
2. Pulmonar:
- MO:

-Alveolita hemoragica
-Depozite liniare de IgG de-a lungul MB alveolare

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

MO: S Goodpasture

Sindromul Goodpasture

MBG discontinua + fibrina

Sindromul Goodpasture

Sindromul Goodpasture

IF: IgG anti MBG cu dispozitie lineara (S. Goodpasture)

Sindromul Goodpasture

Evolutie si prognostic:
- Prognosticul:
- bolii netratate / tratate este sever.

- Tratament imunosupresiv : -pulsterapia cortizon: fara - 89% evolutie spre:

- deces - dializa

- 10% ameliorare

- Plasmafereza
- 50% ameliorare

Sindromul Goodpasture

Factori de prognostic negativ:

- HLA-DRW2, HLA-B7 - Prezenta de semilune > 50%

- Afectarea tubulointestitiala
- Glomeruloscleroza - Creatinina serica 6mg/dl

- Oligurie / anurie
- Dializa

Sindromul Goodpasture
Tratament
Etiologic: nu este cunoscut - Patogenic:
- imunosupresie:
- corticosteroizi:
- in faza acuta: exclusiv iv, mega doze (1 g/zi, 3 zile), 6 luni - in faza cronica: metilprednisolon, 80 100 mg / zi), 12 24 luni

- ciclofosfamida: 0,8 1,4 g iv / luna, 3 6 luni,

- plasmafereza: asociata imunosupresiei -Transplantul renal: in conditii de nivel nedetectabil al Ac.antiMBG cel putin un an -Recurenta 30%
- Complicatii: - infectii - Insuficienta Renala Acuta / Cronica: dializa, transplant renal - Insuficienta Respiratorie

Tratament
B. Plasmafereza
- Introdusa de Lockwood (1976) - studiul lui Pusey (1991):
- beneficiaza de plasmafereza:
GMP cu anticorpi anti-MBG (S. Goodpasture) GMP ANCA+ GMP severe cu excrescente > 70%

- obligatoriu asociata cu tratament imunosupresiv - efecte adverse:

infectii moarte subita