Design de frmacos no Brasil: Desafios e perspectivas

Renata Barbosa Lacerda

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Universidade Federal Rural do Rio de Janeiro (UFRRJ)

Renata Barbosa Lacerda

-Formada em Farmcia (2004)-UFRJ -Mestrado (2007) e Doutorado (2013) em Qumica com nfase em Qumica Medicinal IQ/UFRJ Professora adjunta de Qumica Orgnica, Qumica Medicinal e Tecnologia Qumico Farmacutica (2012-presente) - UFRRJ.

Objetivos do curso
Introduo sobre Qumica Medicinal e descoberta de frmacos Identificar todas as etapas do processo de desenvolvimento de novos frmacos, da pesquisa bsica ao desenvolvimento de processos.

Tpicos para discusso

Mercado farmacutico mundial e brasileiro Alvos atuais Estgios envolvidos no desenvolvimento de frmacos e medicamentos Produtos naturais e sintticos A interao frmaco-receptor e suas variveis Tcnicas/Estratgias atuais no desenvolvimento de frmacos e medicamentos Sntese na pesquisa bsica e fase de processos

2600 A.C. Babilnia A influncia dos deuses teraputica: reconciliao com os deuses (orao, sacrifcios, expulso dos demnios)

2000 A.C. Shen Nung Pen tsao Chang shan, raz da Dichroa Febrfuga; medicina chinesa no tratamento da malria

Febrifugina Pen tsao

Plantas medicinais incluem rhubarb, ginseng e cinnamon bark,

1500 A.C. Antigo Egito - O Papiro de Ebers (um dos tratados mdicos mais antigos) 800 prescries e 700 substncias diferentes
http://www.pharmacy.wsu.edu/History/ 6 Wremuth, C.G. (2003) The Pratice of Medicnal Chemistry

300 A.C. Theophrastus Pai da Botnica Descrio do suco da papoula (pio) como analgsico,fonte de mais de 20 alcaloides diferentes. Morfina

100 D.C. Rhazes Mdico Persa Introduo de plulas de papoula para tosse e dores 500 D.C. TERRA SIGILLATA
600 D.C. Alexander de Tralles recomendou o Autumn Crocus para dores articulares

Colchicina propriedades antiiflamatrias til na artrite. Muito txica.

1633 D.C. Ch da casca da cinchona usada pelos ndios para curar calafrios (febre). Alcalide quinolnico com funes antitrmicas, antimalricas e analgsicas.
Quinina

1785 D.C. Whitering Extratos da dedaleira para o tratamento da ICC Digoxina e digitoxina frmacos digitlicos inotrpicos positivos.

1889 D.C. Felix Hoffman AAS primeiro frmaco sinttico empregado at hoje como analgsico. Descoberto a partir da salicina, um glicosdeo natural encontrado no salgueiro. 8

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Medicamento mais conhecido e vendido no mundo

1500 A.C. O Papro de Ebers inclua uma receita utilizando uma infuso de folhas de murta secas (a qual contm cido saliclico) para dor nas costas. 200 A.C. Hipcrates prescreve o uso das cascas do salgueiro para aliviar a febre e a dor, inclusive as dores do parto.

1853-1874 D.C. Diversos pesquisadores como Charles F. Gerhardt, H von Glin e Karl Kraut descrevem a sntese do AS mas Kerman Kolbe quem descreve a rota mais limpa do AS. O AS comercializado mas apresenta grave irritao estomacal.
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ONa

CO3 125oC, 100atm

OH ONa O

H+

OH OH O

Sntese de Kolbe

1897 D.C. Felix Hoffman da Bayer prepara a primeira amostra pura de AAS. Se inicia a histria da Aspirina. Chegou ao Brasil em 1901.

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A salicina, o princpio ativo do salgueiro branco, encontrado em vrias espcies do gnero Salin e Populus.

A salicina se converte ao cido saliclico por oxidao no organismo humano.

O pai de Hoffman sofria de reumatismo crnico que combatia diariamente com cido saliclico, o que lhe causava srios transtornos estomacais e um desagradvel gosto na boca. No suportando mais as dores e o gosto ruim do remdio, o velho pai pediu ao filho que lhe desse outro remdio que no provocasse tantos efeitos colaterais. Hoffman atendendo ao apelo do pai, preparou e lhe deu o cido acetil saliclico.

Alcalide com extrema atividade contra a malria.

1739 D.C. Carl Linnaeus: Cinchona officinalis. 1820 D.C. Joseph Pelletier e Joseph Caventou (elucidao estrutural) 1880 D.C. Colmbia sozinha exportou 6 milhes de libras para a Europa (cascas de cinchona) 1890 D.C. Plantaes holandesas em Java produziam 22 milhes de libras de casca, 97% da produo mundial. 1940 D.C. Segunda Guerra. O exrcito alemo se apoderou de toda a reserva de quinina quando invadiu Amsterdan. 1944 D.C. Robert Woodward e Willian Doering 14 sintetizaram a quinina a partir do coal-tar.

Walter Red Institute, USARMY, inicia a produo de novos antimalricos sintticos. Tticas de guerra.

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1250: A Digital ou Dedaleira foi mencionada em escrituras dos mdicos galeses 1542: Fuchsis descreve botanicamente a digital (Foxglove), e a denominou Digitalis purpurea. 1785: Whitering publicou o famoso livro: An Account of the Foxglove and its Medical Uses, no qual indicava o emprego da digital no tratamento de condies edematosas

Digitalis purpurea

1825: Ferriar atribuiu substncias digitlicas.

uma

ao

cardaca

as

1875: Schiedeberg isola a digoxina da digital.

16 Whitering

Apresentam reduzido ndice teraputico, mas so usados at hoje como cardiotnicos em ndice Teraputico virtude de no ter sido identificado um substituto adequado, ou seja, com a mesma -Digoxina: DL50 (mg/Kg) 8,2 potncia e eficcia farmacolgica, porm, com -Digitoxina: DL50 (mg/Kg) 0,18 I.T. = 2 maior ndice teraputico. Os digitlicos podem ser considerados como o decano dos -Aspirina: LD50 (g/Kg) 1,5 produtos naturais de origem vegetal com aplicaes teraputicas. Usado no tratamento da ICC pelo bloqueio da Na+/K+ ATPase. > Ca2+

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Uma contribuio quimioterapia das infeces bacterianas

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Sulfadiazina

PABA

Sulfanilamida

Usado, at hoje, no tratamento da toxoplasmose em combinao com pirimetamina

inibio da enzima diidropteroato sintase bacteriana.

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protonveis na biofase

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Primeiro antagonista seletivo dos receptores H2 til no tratamento e preveno da lcera gstrica, descoberto h mais de 25 anos, sem que a estrutura do alvo teraputico fosse disponvel. Principal desafio: Atribuir seletividade para os receptores H2.

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Acaso na descoberta de frmacos. Sir Alexander Fleming - 1928

1932: publicao do trabalho completo de Fleming; 1939: Universidade de Oxford (Howardt Florey e Ernst Chain)- completo isolamento da penicilina; 1941: Primeiro ensaios em humanoscomprovao da atividade antibacteriana; 1941: Pesquisa foi transferida para os EUA (USDA labs) em Peoria, Illinois 1944: Elucidao estrutural da penicilina G, viabilizando a sua s,intese; 1945: Prmio Nobel
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Penicillium chrysogenum

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As Estatinas - Frmacos antilipmicos Autntica inovao teraputica

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-Sinvastatina (Zocor) 5 bilhes de dlares em 1999.

-Segunda gerao de inibidores: laboratrios Parke-Davis, empregando modelagem molecular Atorvastatina (liptor) 1 bilho de dlares no primeiro ano de lanamento (1991). Atua em doses menores e mais rpido.

A Bala Mgica de Paul Ehrlich: um dos primeiros medicamentos que curou uma doena infecciosa de grande mortalidade. Composto qumico para curar especificamente a sfilis sem prejudicar o paciente.

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Primeiro frmaco anti-hipertensivo descrito como inibidor da ECA. Efeitos hipotensores do veneno da jararaca causados por peptdeos posteriormente identificados.

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Controle da presso sangunea. Ao da renina produzida nos rins. Angiotensina II provoca intensa vasoconstrio e aumenta a produo de aldosterona, aumento da presso arterial.

Renina Angiotensina I Angiotensina II Vasoconstrio

ECA
Planejamento do captopril: construo de unidades peptdicas simples, elaboradas a partir da unidade terminal do substrato natural da enzima ECA.

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Cinco frmacos lderes em vendas: -Maioria sinttica; representam trs classes teraputicas: predominncia dos cardiovasculares, anti-lcera e antiasmticos.

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Droga x Frmaco Frmaco x Principio Ativo Remdio x Medicamento Natural x Sinttico

Droga, em seu sentido original, um termo que abrange uma grande quantidade de substncias, que pode ir desde o carvo aspirina. Contudo, h um uso corrente mais restritivo do termo remetendo a qualquer produto alucingeno que leve dependncia qumica e, por extenso, a qualquer substncia ou produto txico (tal como o fumo, lcool etc.) de uso excessivo, sendo um sinnimo assim para entorpecentes. Frmaco deriva do termo grego phrmakon, que tanto pode significar veneno como remdio. Na terminologia farmacutica frmaco designa uma substncia qumica conhecida e de estrutura definida dotada de propriedade farmacolgica. Em termos correntes, a palavra frmaco designa todas molculas utilizadas em na teraputica com ao farmacolgica, ou pelo menos com interesse mdico. Medicamento um produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. A Farmacopia brasileira d a seguinte definio: "produto farmacutico, tecnicamente obtido ou elaborado com finalidade profiltica, curativa, paliativa ou para fins de diagnstico. uma forma farmacutica terminada que contm o frmaco, geralmente em associao com adjuvantes farmacotcnicos." (Resoluo RDC, n84/02). Remdio qualquer substncia ou recurso utilizado para obter cura. Diferentemente de frmaco, a substncia utilizada no necessita ser conhecida quimicamente. J medicamento, tem uso mais estrito a composio excipientes+frmacos, 36 vendidos em farmcias e drogarias, utilizados na cura, preveno e profilaxia.

De Onde Vm os Frmacos?
-Extratos Vegetais -Fontes Biolgicas -Fermentao -Biotecnologia -Sntese Orgnica

Curare

Serotonina (5-HT)

N-dimetilamino

N-dietilamino

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Inibidores de topoisomerase Novo mecanismo de proliferao celular

1960: mais de 1000 extratos testados. Identificao das propriedades antitumorais da campotecina.

Novo alvo molecular Novo mecanismo de ao.

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Azidovudina: descoberta a partir de propriedades antivirais identificadas em nucleosdeos isolados de algas marinhas. Inicialmente planejado para o vrus da herpes. Com a descoberta do HIV esta substncia foi reavaliada.

Trabectedina: frmaco antitumoral semissinttico derivado de um alcaloide marinho, indicada para tratamento de certos tipos de tumores, aprovada pela Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria (Anvisa) em 2008.

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Zicotondeo (Prialt): toxina sinttica do caramujo. No mercado europeu desde 2004 para o tratamento de dor crnica.

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ACHEFLAN: UM MARCO NA PESQUISA DE PLANTAS MEDICINAIS BRASILEIRAS Produto da biodiversidade brasileira, de investimentos macios e de profissionais inovadores como o pesquisador Joo Batista Calixto, o primeiro antiinflamatrio fitoterpico brasileiro est no mercado fazendo sucesso.

O pesquisador Joo Batista Calixto, da Universidade Federal de Santa Catarina, um dos mais importantes pesquisadores brasileiros do Brasil em Farmacologia, um dos principais responsveis pelo lanamento do primeiro antiinflamatrio fitoterpico desenvolvido no Brasil, o Acheflan. O produto foi criado a partir uma planta da Mata Atlntica, a erva-baleeira ou maria milagrosa (Cordia verbenacea), e o seu desenvolvimento foi apresentado comunidade cientfica na Reunio Anual da Federao de Sociedades de Biologia Experimental (Fesbe) encerrada em 27/8, na cidade de guas de Lindia, em So Paulo.

Frmacos Biotecnolgicos Aticorpo anti-TNF-

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Importncia da Sntese Orgnica: 85% do arsenal teraputico so de frmacos sintticos

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Fase Farmacodinmica - Biorreceptores

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Alvos
Enzima Receptor* cido nucleico Canais inicos*

Mecanismo
Inibidor- reversvel ou irreversvel Agonista ou antagonista Intercalante (ligante), modificador (ag. alquilante) ou substrato mimtico Bloqueadores ou que abrem
*presente em membranas celulares

Transportadores* Inibidores de recaptao

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Estrutura Secundria: alfas hlices e folhas beta

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Estrutura Terciria: juno das estruturas secundrias

PDE4

CDK2
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Estrutura Quaternria: Constituda por mais de uma cadeia polipeptdica, ocorrendo a associao de subunidades polipeptdicas

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Afinidade e Atividade Intrnseca

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Bioinformtica / Modelagem Molecular

(a) proporcionar a visualizao tridimensional e realizar a anlise conformacional de frmacos; (b) analisar o tamanho e formato do grupo farmacofrico; (c)verificar a importncia da natureza e grau de substituio de grupos funcionais; (d) observar os aspectos estereoqumicos dos frmacos e sua relao com a atividade biolgica; (e) relacionar a estrutura e as propriedades fsicas de uma mesma srie de frmacos; (f) predizer os mecanismos moleculares envolvidos na ao dos frmacos.

Atracamento molecular (docking)

www.pdb.org

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Identificao de Grupos farmacofricos e Pontos farmacofricos

A identificao de grupos e pontos farmacofricos permite orden-los hierarquicamente pelos diferentes tipos de interaes envolvidas no 61 reconhecimento molecular com o stio receptor.

Butano (gs)

Hexano (lquido)

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p e t stacking

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H H H H

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O OH pH 7,4 N H

O O-

NH N H NH2

NH2+ NH2

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Farmacocintica: ao do organismo sobre o frmaco Farmacodinmica: ao do frmaco sobre o organismo

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PRINCPIOS FARMACOCINTICOS

As propriedades FSICO QUMICAS dos frmacos influenciam tambm a fase farmacocintica.

PROPRIEDADES FSICO QUMICAS x ATIVIDADE BIOLGICA

Absoro Distribuio Biotransformao Eliminao

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Propriedades Fsico-Qumicas e Atividade Biolgica

-Coeficiente de partio (lipofilicidade relativa, logP) -Coeficiente de ionizao (pKa)

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Lipofilicidade (log P)
Fase Orgnica

K1

K2

Fase Aquosa

P = Corg / Caq K1 . Caq = K2 . Corg P = K1 / K2

Constante de hidrofobicidade
pX = log (PX / PH) log PX = log PH + pX 79

Importncia da polaridade das molculas

Grupos funcionais polares alteram o coeficiente de partio. ABSORO
PK

PD

Digitalis purpurea

cardiotnico

Digoxina (R=OH) P 81,5

Digitoxina (R=H) 96,5

P (CHCl3/MeOH:H2O (16:84)

Abs. GIT 70t=1/2

85 %
38h

100 %
144h

Herona (Diacetilmorfina)
Sintetizada a partir da morfina (1989). (3,6 diacetil morfina)
Efeito sem vcio! Atravessa a barreira hematoenceflica muito mais rapidamente que a morfina.

LIPOFILICIDADE

Constante de Ionizao (pKa)

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Mucosa Gstrica Mucosa Intestinal Plasma Urina

pH pH pH pH

1 5 7,4 5,7

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Metabolizao

O nmero estimado de citocromo P450 em humanos de 57, sendo divididos em 18 famlias 57 genes de CYP450 em humanos, sendo que 7 isoenzimas so responsveis por >90% do metabolismo de frmacos [CYP1A2 (4%), 2A6 (2%) 2C9 (10%) 2C19 (2%) 2D6 (30%) 2E1 (2%) 3A4 (50%)

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N H3C O

CF3 N

Modificaes Moleculares
N CF3 N

Modificaes Moleculares
N N

CF3

S O SC-58125

inativo
R1 esqueleto bsico
S H3C O O

prottipo IC50> 100 mM (COX-1) IC50= 0,1 mM (COX-2)

O S H2N N N
O O S H2N N N CF3 H3C

CF3 Cl

t1/2= 117h

R1 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2 SO2NH2

R CF3 Cl F CH3 OCH3 SCH3 NHCH2 CO2H 3-CH3 2-CH3

IC50 (COX-1) <100 mM 17 mM 25 mM 15 mM 2,58 mM 1,19 mM 13,8 mM >250 mM 33,9 mM 18,1 mM

IC50 (COX-2) 8,23 mM 0,01 mM 0,041 mM 0,04 mM 0,008 mM 0,009 mM 0,016 mM 11,2 mM 0,069 mM 0,11 mM

t1/2 = 8 h
celecoxib COX-2 seletivo IS=460

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Estratgias da Qumica Medicinal na Busca por Novos Compostos Prottipos

Primeira estratgia: o screening sistemtico
o teste de diversas substncias para um determinado fim teraputico. Foi uma estratgia muito utilizada no passado e de grande importncia para a descoberta de diversos produtos naturais bioativos. Atualmente utilizada como ferramenta farmacolgica para ensaio de sries de compostos congneres. Sua forma automatizada (robotizada) chama-se HTS (high throughput screening) e capaz de testar em torno de 6000 compostos numa semana.

In vivo

in vitro

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Segunda estratgia: a explorao de informaes biolgicas e farmacolgicas

Esta estratgia envolve a utilizao de informaes biolgicas que resultam de descobertas feitas em testes de rotina ou de observaes fortuitas. A maior contribuio para a descoberta de novos compostos ativos atravs desta terceira estratgia resultante da explorao de informaes do perfil de bioatividade produzidas durante os ensaios farmacolgicos de uma substncia qumica. Estas informaes tornam acessvel ao Qumico Medicinal o incio de uma linha de pesquisa teraputica sem que necessariamente se tenha certeza do alvo envolvido

Trinitroglicerina

Sildenafil

(23)

Penicilina

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Terceira estratgia: o aprimoramento de frmacos existentes

O objetivo desta estratgia baseado na modificao e aprimoramento de molculas ativas j existentes. Toda a estratgia de alteraes parte de um princpio ativo j conhecido. A modificao qumica deste princpio ativo resulta na sntese de novas molculas (s vezes referidas como substncias me-too), visando um aumento na potncia, um perfil de atividade mais seletivo, aumento do ndice teraputico e uma formulao que facilite a administrao ao paciente

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Ranitidina: O primeiro me-too bilionrio. Permitiu glaxo atingir o primeiro lugar no ranking das indstrias farmacuticas mundiais em faturamento, superando o prottipo em volume de vendas e atingindo, pela primeira vez na histria da indstria farmacutica, a marca de 2 bilhes em vendas no primeiro ano de comercializo.

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O Grupo Farmacofrico
O Grupo Farmacofrico foi definido pela primeira vez por Paul Ehrlich em 1909 como "um fragmento molecular que carreia (phoros) as caractersticas essenciais responsveis pela atividade biolgica do frmaco (pharmacon)". Em 1977, esta definio foi atualizada por Peter Gund para "um conjunto de caractersticas estruturais de uma molcula que reconhecido por um receptor e responsvel pela atividade biolgica dessa molcula". A definio da IUPAC para um farmacforo "um conjunto de caractersticas estreo-eletrnicas necessrias para garantir as melhores interaes biolgicas especficas com um determinado alvo para acionar (ou bloquear) a sua resposta biolgica.

Dissecao Molecular

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Os Grupos Auxofricos
Os auxofros so grupos que no fazem interao direta com o stio receptor e, portanto, podem ser modificados sem perda da atividade. Deve-se no entanto avaliar se esses grupos no so responsveis por ancorar o grupo farmacofrico na melhor posio de interao com o biorreceptor.

Indometacina

Sulindaco

Os Grupos Toxicofricos
Os grupos toxicofricos so estruturas qumicas que de alguma maneira vo oferecer risco ao organismo e portanto devem ser evitados no planejamento de novos frmacos.

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Quarta estratgia: o planejamento racional

Os progressos na Farmacologia, resultantes do desenvolvimento de mtodos bioqumicos muito sensveis, baseados no uso de elementos marcados radioativamente; de contribuies da biologia molecular, possibilitando melhor caracterizao dos receptores; ou de mtodos computacionais avanados, tem permitido a racionalizao de novos compostos bioativos com maior base cientfica

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Inovao mais do que Inveno = Introduo de novas tecnologias utilizadas por parcela significativa da sociedade

INOVAO TECNOLGICA:
Novo produto ou novo processo de produo ou ento produtos e processos significativamente modificados.

So considerados os dois parmetros:

Inovao para a empresa ou

Inovao para o mercado nacional

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Poltica de Desenvolvimento Tecnolgico

Lei dos Medicamentos Genricos (9787/99) Tranferncia de Tecnologia Pblico-Privado

Lei de Propriedade Industrial (9279/96) Promulgada (1996) Entra em Vigor (1997)

Lei de Inovao (10.973) Promulgada (2004) Entra em Vigor (2005)

2004

FRMACOS / Pipeline
Gastos com P&D (Brasil): Pblicos/Estatais Gasto Empresas (Brasil): 0,3% PIB Gasto Empresas (EUA): 2,2% PIB

Frmacos e Medicamentos passam a ser rea Estratgica da Poltica Industrial de Governo

A elevada proteo do mercado domstico e a orientao para dentro no incentivaram as empresas a investirem em P&D nem buscarem uma insero diferenciada no mercado internacional, estratgia que requereria capacidade autnoma de inovao Buainain, A. M. et al. (2002) www.desenvolvimento.gov.br

COMPETITIVIDADE = CAPACIDADE DE INOVAO

Ampliao dos Gastos Privados em P&D 110

Concesses de patentes de inveno junto ao escritrio norte-americano de patentes (USPTO), segundo pases de origem selecionados, 1980-2004

Fonte: Ministrio da Cincia e Tecnologia: http://www.mct.gov.br

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Investimentos em P&D e o Desenvolvimento de Novos Frmacos

Rick NG (2004) Drugs: From Discovery to Approval, Wiley, New Jersey.

Inovao Radical Inovao Incremental Genricos Me-Too

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Incio do Pr-Desenvolvimento

Comeo do Desenvolvimento

Requerimentos da Sntese em Ampla Escala de Frmacos

Fase II Fase III

FDA Submisso

Fase I

Tempo

Desenvolvimento Qumico
-Suprimento para pesquisa bsica -Suprimento para Toxicologia -Suporte para a Formulao -Suprimento para estudos Pre-Clnicos / Clnicos

GLP Controle de Qualidade/ Teor dos Lotes Polimorfismo Controle de Impurezas Impacto Ambiental
Desenvolvimento de Processos Produo Comercial

- Batelada de Registro - Suprimento clinico - Suporte para formulao - Toxicologia adicional

-Bateladas de Validao -Suprimentos Clnicos - Mercado Vigente - Requerimentos

Gupton, F.; Grozinker, K. in "Burgers Medicinal Chemistry & Drug Discovery, Vol. 2, Abraham, D. J., Ed. 113 (2003), Wiley-Interscience, NY.

Etapa de Desenvolvimento Qumico

Esforos concentrados nesta etapa: Nas fases iniciais do desenvolvimento qumico, o foco do trabalho o de fornecer materiais para se avaliar a viabilidade do candidato a frmaco. A nfase deste esforo visa o rpido fornecimento desses compostos, sem haver necessariamente uma relao com a viabilidade comercial do processo utilizado para produzi-lo. Matrias-primas, reagentes, solventes, condies reacionais, e tcnicas de purificao comuns podem e devem ser empregados nesta fase do processo de produo do composto desejado em tempo hbil. As primeiras transies entre a pesquisa bsica e o scale-up do composto bioativo ocorrem nesta fase visando a suprir a necessidade de material para os testes pr-clnicos.

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Etapa de Desenvolvimento de Processos

a etapa responsvel por realizar, no tempo necessrio, a passagem da escala laboratorial para a escala comercial, suprindo as quantidades necessrias dos compostos em teste clnicos. Esforos concentrados nesta etapa: Estratgia sinttica Otimizao individual das etapas de sntese Identificao e uso de materiais de partida e reagentes comerciais Avaliao do uso de diferentes solventes Identificao de potenciais riscos Simplificao dos mtodos de purificao

Aumento de Escala Tpico de 10 a 200 vezes

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INDSTRIA FARMACUTICA IMPORTNCIA DO SCALE-UP

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Planta-Piloto: Scale-Up
Necessria para produzir substncias para: Estudos de Bancada, Caracterizao do Produto, pureza Estudos em Animais toxicologia farmacocintica, ADME Eficcia Estudos Clnicos

Bancada: mg, geral

Planta-piloto: Kg

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Planta-Piloto Scale-Up

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Planta-Piloto Scale-Up

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ESTRATGIAS SINTTICAS
Seleo da Rota: uso de processos em multi-etapas de batelada ao invs de um esquema de reao contnuo

Rend. Global 27%

Rend. Global 44%

Alm do ponto de vista bvio do rendimento, as snteses lineares levam a um grande incremento no valor dos intermedirios. O ideal no ter etapas muito longas porque diversos materiais podem ser feitos em separado e acumulados.
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Rend. Global 61%

Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto

O processo de Scale-up requer um significativo esforo de laboratrio para se definir os parmetros crticos de funcionamento de um processo. Um parmetro crtico qualquer varivel do processo que pode potencialmente afetar a qualidade do produto ou o rendimento. Esta informao necessria para se preparar um Processo de Anlise de Risco, que uma condio prvia para o processo de validao no FDA ou ANVISA.
Parmetros que so geralmente avaliados como parte da anlise de risco incluem temperatura reacional, sistemas de solventes, tempo de reao, proporo de matriasprimas e reagentes, taxas e ordens de adio, agitao e concentrao da reao.

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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Seleo dos Solventes Reacionais

Os solventes so geralmente utilizados para promover a solubilizao de reagentes e matrias-primas em uma reao. Reagentes solveis so tipicamente convertidos a um produto com uma taxa de reao mais alta e geralmente so mais fceis de realizar o processo de Scale-up por questes de eliminao da massa de transferncia entre reaes. Por esta razo, as propriedades de solubilidade dos reagentes e matrias-primas so uma considerao importante no processo de seleo para o solvente no processo de Scale-up.
Quimicamente compatvel Pode facilitar o processo de isolamento Controle regioqumico da reao Segurana Meio ambiente

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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Temperatura de Reao Antes de realizar um experimento de perfil de temperatura reacional, importante compreender as limitaes de temperatura para o Scale-up com relao ao equipamento que ser utilizado. Por exemplo, a variao de temperatura de funcionamento normal para uma planta-piloto ou unidade de produo que emprega um sistema de transferncia de calor baseado em silicone -20 a 180C. Tambm importante compreender as capacidades do sistema de controle de temperatura utilizados. A variao de temperatura de reao selecionada deve tambm ser coerente com a exatido e preciso limite do equipamento.

Identificar a temperatura tima de reao (custo-benefcio) Normalmente a cada 10oC aumenta-se em 2x a taxa de reao Produtos laterais

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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Tempo de Reao Em um ambiente de laboratrio, as reaes so freqentemente executadas durante a noite com limitada preocupao com o tempo real exigido para completar a reao. Ao selecionar o tempo de reao de um processo especfico em Scale-up, deve ser considerado um balano entre o potencial aumento do rendimento reacional e a melhor utilizao do equipamento. Em muitos casos, duplicando o tempo de reao obtm-se apenas uma pequena percentagem de aumento na produtividade. O custo adicional do equipamento pode no compensar. Avaliar o custo e a complexidade dos reagentes Decomposio dos produtos Produo de produtos laterais

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Parmetros Reacionais
Otimizao das Etapas de Sntese
Experimentaes: da Bancada para Planta-Piloto Requerimentos do Estado Slido As propriedades do estado slido de Ingredientes Farmacuticos Ativos podem ter um impacto dramtico em parmetros como a biodisponibilidade de produtos e estabilidade. Por este motivo, o FDA exige a caracterizao das propriedades fsicas da substncia como parte do pacote informativo do NDA. As atividades de formulao durante o processo de desenvolvimento do medicamentos esto diretamente ligadas a estes parmetros, e ao controle dessas propriedades fsicas durante as escalas laboratoriais, piloto e comerciais. Tamanho das partculas Cristalizao Polimorfismo

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Nevirapina
Antiviral inibidor da transcriptase reversa Histrico
Em 1986 a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals inicializou seu programa de identificao de novos potenciais inibidores da transcriptase viral do HIV. Utilizando o HTS como ferramenta e o AZT como padro, diversos compostos foram testados contra a DNA polimerase humana. 9 meses depois da descoberta do primeiro prottipo, a Nevirapina foi aprovada para testes clnicos. O programa clnico da Nevirapina foi focado tanto em terapias simples como combinadas. Os resultados mostraram que este composto era bem tolerado e eficaz contra o HIV.

Em fevereiro de 1996 a Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals submete um NDA (new drug application) e o frmaco aprovado em julho de 1996.
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal

A estratgia bsica sinttica desenvolvida durante esta fase de desenvolvimento foi muito boa, e provia excelente ponto de partida para o futuro processo de desenvolvimento.
A sntese apresentava elementos significativos de convergncia, a comear com dois precursores funcionalizados de piridina, e apenas 3 etapas sintticas para obteno do produto final.

FCIL!!!
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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal

A estratgia bsica sinttica desenvolvida durante esta fase de desenvolvimento foi muito boa, e provia excelente ponto de partida para o futuro processo de desenvolvimento. A sntese apresentava elementos significativos de convergncia, a comear com dois precursores funcionalizados de piridina, e apenas 3 etapas sintticas para obteno do produto final.

O maior problema foi a obteno de quantidades suficientes de matria prima (piridinas) para suprir os ensaios clnicos.

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Nevirapina
Evoluo da Sntese Rota Sinttica da Qumica Medicinal
Facilmente obtido por clorao do cido 2-cloro nicotnico disponvel comercialmente em escalas de multi-toneladas.
Originalmente obtido por reduo da 2-cloro-4metil-5-nitro piridina. PROBLEMA: S disponvel em pequenas quantidades nos fornecedores.

Inseparveis devido as grandes semelhanas das propriedades fsico-qumicas.

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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento Qumico e Scale-up
Condies ajustadas para a produo em multi-tonelada.

Matrias primas acessveis em grandes quantidades.

Os esforos para a desclorao seletiva na posio 6 em (10), (11) e (12) no produziram resultados satisfatrios. Desta forma decidiu-se pela remoo completa seguida de clorao seletiva na posio 2.

Todos os processos em meio aquoso

Supriu as necessidades da fase III e incio da produo comercial mas tinha problemas quanto a economia de tomos.

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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento Qumico e Scale-up
Nova rota testada com o intuito de poupar tomos. A desclorao foi testada na etapa final. A rota funcionou muito bem, mas...

Esta rota gerou uma impureza no detectada anteriormente.

Como a impureza no constava do registro de substncia farmacutica ativa (API) entregue ao FDA, seria necessrio todo um processo de revalidao do perfil de impurezas do processo constando por exemplo o perfil toxicolgico.

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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
As condies reacionais de produo da aminopiridina foram consideradas satisfatrias para a sntese comercial, podendo ser levemente modificada para maximizar as condies do reator. No entanto, a reao final de clorao apresentou problemas de seletividade quando teve sua escala reacional aumentada.

Necessidade de grande controle da temperatura reacional. Foi realizada atravs de um processo de adio lenta do H2O2.

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Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A primeira reao de condensao precisou ser bastante modificada com relao ao processo sinttico inicial.

2HCl + Na2CO3 H2O + 2NaCl + CO2

Gerado in situ pela adio de SOCl2 (excesso de 5 molar). Posterior destilao, residuo de HCl. Solubilizado em tolueno e adicionado ao meio reacional juntamente com Na2CO3

Passou-se a utilizar um excesso de somente 10% do SOCl2 e acetato de sdio no lugar do carbonato.

Nova metodologia reacional gerava um produto diacetilado

No chegou a ser um problema porque hidrolisava no work-up 134

Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A etapa de adio da ciclopropilamina era comercialmente cara devido ao excesso de amina. 4 eq. de amina Utilizao de CaO para neutralizar a reao diminuiu para 2,5 eq. da amina. O produto final era usado sem maiores purificaes, apenas uma centrifugao.

O uso da diglima levou a uma adaptao dos reatores devido a sua baixa temperatura de autoignio

Uso de bases fracas ou em pouco excesso

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The Flixborough disaster was an explosion at a chemical plant close to the village of Flixborough, England, on 1 June 1974. It killed 28 people and seriously injured 36136 .

EXPLOSO EM FLIXBOROUGH

O QUE ACONTECEU? Em Flixborough, Inglaterra em 1974, havia seis reatores em srie, cada reator em nvel mais baixo que o anterior. Um dos reatores teve uma rachadura e foi retirado da planta (essa rachadura foi obtida por uma modificao do processo) e substitudo por tubulao temporria com dois cotovelos devido diferena de nvel.

 Devido pressa para recomear a produo, o novo desvio no foi testado antes de iniciar a produo e nem foram considerados os padres da engenharia ou as recomendaes do fabricante. A tubulao deu defeito dois meses mais tarde, liberando cerca de 50 toneladas de ciclo-hexano quente, que se vaporizou e originou uma nuvem de vapor no confinada, que explodiu momentos depois e destruindo a fbrica.

VTIMAS

28 pessoas mortas e mais de 104 pessoas feridas.

Sendo que 18 trabalhadores morreram no centro de controle de operao, devido ao colapso da edificao.

Nevirapina
Evoluo da Sntese Desenvolvimento de Processos e Scale-up
A etapa de adio da ciclopropilamina era comercialmente cara devido ao excesso de amina. 4 eq. de amina Utilizao de CaO para neutralizar a reao diminuiu para 2,5 eq. da amina. O produto final era usado sem maiores purificaes, apenas uma centrifugao.

O uso da diglima levou a uma adaptao dos reatores devido a sua baixa temperatura de autoignio Produto final cristalizado em DMF e em seguida em gua

Uso de bases fracas ou em pouco excesso

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Cenrio atual
Esta a industria farmacutica em valores reais. Crise?

Cenrio atual

Cenrio atual

3-4 bilhes

4-5 bilhes

5-6 bilhes

6-7 bilhes

7-8 bilhes

Humira - $3,5 remicade (anti-TNF-)

Cenrio atual
Ausncia de Criatividade?

Simon Campbell

Cenrio atual
Aumento dos custos operacionais de novas tecnolgias?

Cenrio atual

Cenrio atual
Mas e o cenrio de desenvolvimento em frmacos e medicamentos no Brasil?

Em 2011 o mercado farmacutico Brasileiro de varejo cresceu 19% e atingiu a marca de cerca de R$38 bilhes de reais em vendas. As projees para os prximos 5 anos indicam a continuidade da expanso do mercado, e as estimativas apontam que em 2017 o mercado atingir R$87 bilhes.
A implantao de programas sociais para a populao de baixa renda como o Aqui tem Farmcia Popular, devem seguir impulsionando o volume de vendas, alm de alterar o mix competitivo.

Outro fator que continuar impactando o mercado e poder impulsionar volumes e valores a queda de patentes. No Brasil h cerca de R$1 Bilho em volume de vendas de produtos que perdero suas patentes nos prximos 4 anos, e isso representar uma grande oportunidade para a entrada de genricos e similares no mercado, ampliando o acesso e o volume.

Cenrio atual
Ento no desenvolvemos novos produtos, apenas esperamos o fim de patentes para produzir?
Farmacuticas vo se unir para inovao (Folha de So Paulo 2012)

sildenafil - Viagra

lodenafil - Helleva

Cenrio atual
Ento no desenvolvemos novos produtos, apenas esperamos o fim de patentes para produzir?
Farmacuticas vo se unir para inovao (Folha de So Paulo 2012)

fitofrmaco

Cordia verbenacea

Parceria Pblico-Privada

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Obrigado a todos

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