13/05/2013

Produo de Antibiticos

Prof. Msc. Jaqueline Camisa

Introduo

Homem e microrganismo partilham uma vida em comum desde sempre Somente sculo XIX demonstrou-se a origem infecciosa de vria enfermidades do homem. 1s descries sobre o uso de antimicrobianos datam de 3000 anos

Uso emprico

Mdicos chineses usavam bolores para tratar tumores inflamatrios e feridas infecciosas 1500: mdicos indianos recomendavam a ingesto de certos mofos para a cura de desinterias ndios norte-americanos: fungos para tratamento de feridas

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Uso emprico

Maias: usavam fungos para lceras e infeces intestinais. Hipcrates (400 a.C.) recomendava o uso de bolores tostados para tratamento das doenas genitais femininas

Noo de Ambiose/Antibitico

1889 (Vuillemin): processo natural de seleo pelo qual um ser vivo destri outro para assegurar sua prpria sobrevivncia 1944 (Waskman): antibitico - substncia qumica produzida por microrganismo capaz de inibir o crescimento ou destruir outro microrganismo

Primeiro Antibitico

Setembro de 1928: Alexander Fleming estudando culturas de Staphylococcus aureus - contaminao por fungo - ausncia de crescimento ao redor do fungo Estudou o fenmeno:

Fungo: Penicillium (Penicillium notatum) Elaborava uma substncia - difundia no meio Efeito antimicrobiano

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Primeiro Antibitico II

Continuidade do estudo:

Substncia era filtrvel No txica para animais Exercia atividade bacteriana contra estfilococos e outras bactrias (principalmente G+) Denominao: PENICILINA

Retomada da Penicilina

Florey e Chain (Oxford 1940) retomam as pesquisas de Fleming na Inglaterra.

Novas tcnicas para obteno logo surgiram

12/02/1941: 1 uso em humano - policial de Londres com septicemia (infeco generalizada por todo o corpo causada por bactrias que infectam o sangue). Melhora at fim do estoque (17/02)... Falecimento em 15/03

Mudana de continente

1941: Dificuldades tcnicas para obteno do produto na Inglaterra

2 guerra mundial piorava a situao suporte tcnico e cientfico facilidades materiais e financeiras obteno em escala industrial

Florey e equipe migram para os E.U.A

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Uso corrente

1943 - uso corrente da penicilina. Surge necessidade de quantidades cada vez maiores (principalmente pela guerra).

Necessidade de novas e melhores tcnicas

Novos tipos de Penicillium (maior rendimento) Penicillim chrysogenum - hoje

Grandes fbricas. Fermentadores com mais capacidade e melhorias nos mtodos de fermentao. Melhorias no refinamento e controle de qualidade.

Evoluo

Seleo de cepas: Fleming: 2 UI/mL, atualmente 85.000 UI/mL (0,0012 g/L p/ 50 g/L) Grande escala. Maior grau de purificao. Menores custos.

Fermentadores atuais

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Resultados incentivam novas descobertas

Cientistas buscam novas substncias.

Selman Waksman e equipe dedicavam-se a estudos de microrganismos do solo, particularmente os Actinomicetos 1940: Actinomicina D - Streptomyces antibioticus.

Outros compostos surgem:

1943: Estreptomicina (Streptomyces griseus) 1944: comea a ser usada Ativa contra:

bacilos gram negativos

Mycobacterium tuberculosis

Pendncias existiam:

No cobriam todas as infeces. Alguns pacientes: reaes alrgicas. Necessidade de melhora da via para administrao das medicaes (V.O.) Exploso cientifica

Fungos e bactrias (em particular: Actinomicetos 70% dos antibiticos)

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1961 - 513 antibiticos descobertos Atualmente: cerca de 8000 antibiticos EUA - U$ 1 bilhes em antibiticos Usos atuais: indstria, agricultura, pecuria e ambientes domsticos

Nome Penicilina Tirotricina Griseofulvina Estreptomicina Bacitracina Cloranfenicol Polimixina Clortetraciclina Cefalosporina C, N e P Neomicina Oxitetraciclina Nistatina Eritromicina Espiramicina Vancomicina Kanamicina cido fusdico Lincomicina Gentamicina Tobramicina

Data da descoberta 1929-40 1939 1939 1945 1944 1945 1947 1947 1948 1948 1949 1950 1950 1952 1954 1956 1957 1960 1962 1963 1968

Microorganismo Penicillium notatum Bacillus brevis Penicilium griseofulvum Dierckx Penicillium janczewski Streptomyces griseus Bacillus lincheniformis Streptomyces venezuelae Bacillus polymyxa Streptomyces aureofaciens Cephalosporium sp Streptomyces fradiae Streptomyces rimosus Streptomyces noursei Streptomyces erithreus Streptomyces ambofaciens Streptomyces orientalis Streptomyces kanamyceticus Fusidium coccineum Streptomyces lincolnensis Micromonospora purpurea Streptomyces tenebraeus

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Importncia de novos antibiticos

Desenvolvimento lento e caro. A partir de 1995 um ou dois antibiticos por ano. Base primria produtos naturais triagem melhoramentos (sintticos e semisintticos) modificaes qumicas. Novos patgenos, resistncia e efeitos colaterais.

GRUPOS MICROBIANOS PRODUTORES DE ANTIBITICOS

Os antibiticos so produzidos por bactrias, actinomicetos e fungos, sendo que na tabela abaixo temos a distribuio dentro dos grupos taxonmicos.
Grupo taxonmico Nmero de antibiticos 950 4600 1600

Bactrias diferentes de actinomicetos Actinomicetos Fungos

Via de Produo

Do grande nmero de antibiticos conhecidos de origem microbiana, somente 123 so produzidos atualmente por fermentao. Mais de 50 antibiticos so produzidos como compostos semi-sintticos 3 (cloranfenicol, fosfomicina e pirrolnitrina) de forma completamente sinttica.

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Fermentao

A produo destes compostos, como por exemplo a Penicilina, realizada da seguinte forma:

Preparao do inculo; Preparao e esterilizao do meio, Inoculao do meio no fermentador; Aerao forada com ar estril durante a incubao; Remoo do miclio (emaranhado de fungos) fermentao; Extrao e purificao da penicilina.

aps

Grande parte dos outros agentes antibiticos so produzidos da mesma forma, sendo que as principais diferenas esto relacionadas com o microrganismo empregado, a composio do meio e o mtodo de extrao (purificao).

Instabilidade Gentica

Afeta vrias caractersticas como, esporulao. Taxa de mutao de 0,1% a 25% por esporo rearranjos: amplificaes ou delees no genoma(informaes).

Melhoramento na produo

Viabilizar economicamente a produo. Otimizao do meio de crescimento, condies fermentativas, purificao, modificaes genticas

semi-empricas.

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Obteno de cepas ideais

A prpria seleo natural j nos fornece cepas melhores:

Descoberta da P. chrysogenum, a qual superou, em at 100 vezes a produo de penicilina, quando comparado utilizao da linhagem original descoberta por Fleming.

Utilizando-se estas cepas melhoradas os custos dos antibiticos muitas vezes caem, alm do que a produo tambm aumentada.

Mutagnese clssica

Agentes qumicos ou fsicos. Devido instabilidade gentica necessrio uma combinao de tcnicas. Constante seleo de linhagens para manter alto nvel de produtividade.

Recombinao gentica

Muito usados no incio. Atualmente usado em cepas com dificuldades para mutagnese por outra via. Permite a combinao de marcas genticas entre cepas, mas no existe um controle direto sobre o processo. Algumas marcas podem elevar muito o custo da produo

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Novas Abordagens Para Obteno de Antibiticos

Antibiticos hbridos: demonstrada em 1985,

mas somente em meados da dcada de 90 estabelecida para vrias linhagens produtoras de antibiticos. Destaque para produo de novas drogas com atividade antitumoral, necessria devido principalmente pelo desenvolvimento de resistncia mltipla a drogas quimioterpicas de vrios tipos de cncer

Ps-Produo

Tratamento do resduo gerado: Efluentes complexos, especficos e biologicamente ativos Medicamentos e Matrias-primas (sntese) O que vlido para um caso nem sempre vale para o outro! Medley: trata aproximadamente 20m3 /dia Clariant: incinera 2700 ton/ano

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