DEGRADACIN MOLECULAR EN LA CLULA

En las clulas hay una renovacin permanente de la mayora de las molculas y complejos macromoleculares. El proceso de biosntesis de molculas est en equilibrio con la degradacin molecular.

DEGRADACIN INTRALISOSOMAL
Se produce en los lisosomas, compartimentos citoplasmticos limitados por endomembranas. Los lisosomas almacenan alrededor de 40, casi 50, tipos de hidrolasas. Estas enzimas en su conjunto son capaces de hidrolizar prcticamente cualquier tipo de macromolcula biolgica para convertirlas en productos de bajo peso molecular que puedan ser transportados a travs de la membrana lisosomal al citoplasma. La fosfatasa cida sirve como marcador molecular de los lisosomas. Esta se observa como un precipitado negro en el interior de los lisosomas. Son cidas porque tienen un pH ptimo similar al interior lisosomal (4,6). Permite la degradacin de molculas que provienen del exterior, heterofagia, o de componentes intracelulares, autofagia. En el proceso de heterofagia las molculas se incorporan a la clula en endosomas o fagosomas. Las hidrolasas lisosomales se marcan en la red cis del Golgi por la manosa-6-fosfato (M6P). En la red trans Golgi, las hidrolasas se unen a un receptor de la membrana para la M6P y se produce la gemacin de vesculas recubiertas de clatrina. Estas vesculas, conocidas como prelisosomales o lisosomas primarios, transportan hidrolasas inactivas. Los prelisosomas se fusionan con endosomas tardos y fagosomas para dar lugar a endolisosomas y fagolisosomas (lisosomas secundarios). En el lisosoma secundario el pH cido disocia las hidrolasas del receptor, se activan las hidrolasas y se reciclan los receptores para M6P en vesculas que retornan a la red trans Golgi. Los lisosomas secundarios se identifican como cuerpos electrodensos de tamao variable y contenido heterogneo. Estn presentes en todas las clulas, pero son muy abundantes en los fagocitos profesionales.

LISOSOMAS SECUNDARIOS
La cara luminal (interna) de la membrana es muy rica en glicoprotenas y cido lisobisfosfatdoco, que la protegen de las hidrolasas y fosfolipasas, respectivamente. La membrana tambin contiene las protenas Lamp1 y Lamp2 y la bomba de protones para mantener el pH interior a 4,5-5. La hidrlisis intralisosomal de las molculas genera aminocidos, nuclesidos, monosacridos, colesterol, etc. Estos difunden al citosol por medio de protenas transportadoras (permeasas o porinas para molculas de menos de 1 kD). Los lisosomas que han perdido su actividad enzimtica pueden permanecer en la clula como cuerpos o corpsculos residuales. Frecuentemente tienen una pigmentacin producida por lpidos no digeridos, granulaciones de lipofuscina. Estas granulaciones presentan una pigmentacin natural de color pardo o blanquecina. Son muy abundantes en clulas de vida prolongada como son las neuronas.

AUTOFAGIA
Degrada organelas y componentes moleculares de la propia clula para su renovacin. La autofagia se intesifica en condiciones de ayuno.

MACROAUTOFAGIA
Este proceso es muy importante para la regulacin y renovacin de las estructuras celualres. Las organelas son englobadas en un compartimento delimitado por cisternas preferentemente del RE, el autofagosoma. Su formacin est regulada por protenas Apg (Autophagy proteins). El autofagosoma se fusiona con pre-lisosomas y lisosomas resultando el autolisosoma. La membrana externa del RE recibe glicoprotenas de l amembrana lisosomal que la protegen. La interna se degrada.

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CRINOFAGIA
La crinofagia es el proceso de degradacin de vesculas de secrecin. Es muy caracterstica de clulas endocrinas que secretan hormonas proteicas. Permite ajustar rpidamente la cantidad de vesculas de secrecin a la demanda del producto hormonal. Las vesculas de secrecin se fusionan con pre-lisosomas o lisosomas para degradar su contenido hormonal. MICROAUTOFAGIA Permite la incorporacin al lisosoma de determinadas protenas solubles en el citosol. Las protenas se incorporan en invaginaciones vesiculares de la membrana lisosomal. Otras protenas citoslicas se incorporan por autofagia mediada por chaperonas. Estas protenas tienen una secuencia (KFPRQ) de transferencia al lisosoma. Son reconocidas en el citosol por una chaperona (Hsp70) que las acompaa a la membrana lisosomal. La glicoprotena Lamp2 reconoce la protena y, con la asistencia de un translocador de protenas, la transfiere a la luz donde se degradan.

PROTEOLISIS EXTRALISOSOMAL
VA UBIQUITINA-PROTEASOMA
Degrada protenas solubles del citosol y nucleoplasma. El 80% de la fraccin de protenas se degrada por esta ca. la protelisis se produce en unas partculas en forma de barril y con un canal central: los proteasomas 26S. Cada proteasoma est formado por un complejo cataltico 20S, donde se produce la protelisis, flanqueado por dos complejos reguladores 19S. Las protenas destinadas a la protelisis por el proteasoma son reconocidas por una protenas de pequeo tamao, la ubiquitina. Varias ubiquitinas se unen de manera lineal (cadena) a la protena para sealizar su degradacin. Esto se conoce como poliubiquitinacin. La protena con la cadena de ubiquitinas es reconocida por el complejo regulador, donde pierde las ubiquitinas y adopta una configuracin lineal. La protena se transfiere al canal central y se proteoliza en el complejo cataltico para dar lugar a pptidos muy pequeos que se liberan al citosol. Endopeptidasas y aminopeptidasas citoslicas degradan os pptidos a aminocidos.

PEROXISOMAS
Los peroxisomas son organelas universales (excepto en hemates) delimitadas por endomembranas y de 0,2 a 1m de tamao. Son muy abundantes en hepatocitos. Contienen una matriz de densidad variable. Catalizan reacciones de oxidacin no acopladas a la produccin de ATP. El marcador molecular es la catalasa. Con frecuencia contienen un ncleo cristalino denso consistente en una enzima oxidativa. Los peroxisomas son "fbricas" metablicas muy verstiles, con enzimas que participan en actividades tan diversas como oxidacin de cidos grasos de cadena muy larga (ms de 18 carbonos); sntesis heptica de colesterol y cidos biliares; y sntesis de plasmalgenos, un tipo importante de fosfolpidos del tejido cerebral, un cido graso se une al glicerol mediante una unin ter. Sus enzimas principales, oxidasas y catalasas, est implicados en estas reacciones: RH2 + O2=H2O2 + R (oxidasas) 2H2O2=2H2O + O2 y RH2 + H2O2=2H2O + R (catalasa) Intervienen en la oxidacin de varios sustratos orgnicos, especialmente en la -oxidacin de cidos grasos de cadena larga, aminocidos y alcohol. Participan en la sntesis de plasmalgeno, un fosfolpido de la mapa de mielinas de las fibras nerviosas.

TRANSLOCACIN DE PROTENAS A LOS PEROXISOMAS

La mayor parte de las protenas se producen en polirribosomas libres. Estn sealizadas con una secuencia de tres aminocidos (PTS1 peroxisome targeting signal). Las protenas peroxisomales se unen a un receptor citoslico que las acompaa a la membrana del peroxisoma. En la membrana hay translocadores de protenas formados por subunidades de peroxinas (ATP dependiente). La peroxina Pex5 acompaa la protena a la matriz. Los peroxisomas se forman en el REG por gemacin vesicular (pre-peroxisomas). La membrana concentra peroxinas. En una segunda etapa se incorporan las protenas enzimticas. Hay procesos de fisin de peroxisomas.

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