Fecha: 2 de mayo 2012

ALUMNA: VICTORIA IRENE RODRGUEZ GMEZ

TAREA: RESUMEN INTERRELACIONES METABLICAS DE BIOQUMICA DEVLIN

PROFESORA: DRA. BEATRIZ GONZALEZ YEBRA

CONTENIDO PRESENTACIN Y CALIDAD MANEJO DE INFORMACIN BIBLIOGRAFA

EVALUACIN (3) (5) (2)

CALIFICACIN: ____________

INTERRELACIONES

METABLICAS

No todas las rutas metablicas principales operan en cada tejido en un momento dado. El ciclo ayuno-alimentacin permite un consumo de combustible y nitrgeno variable para afrontar una demanda metablica mientras no comemos. Caso clnico: Obesidad Es el problema nutricional ms frecuente en los Estados Unidos. Es un factor de riesgo en el desarrollo de la diabetes mellitus, hipertensin, carcinoma endometrial, osteoartritis, clculos biliares y enfermedades cardiovasculares. El control neurolgico de la ingestin calrica para compensar el gasto energtico es anormal. En raras ocasiones, la obesidad es una consecuencia secundaria de un desorden corregible como es el hipertiroidismo o el sndrome de Cushing. Ms raro es que los tumores, los accidentes vasculares o el mal desarrollo de los centros de control del hambre del sistema nervioso en el hipotlamo provoquen obesidad. Los modelos genticos de la obesidad en roedores indican que el gen defectivo es el ob, protena que codifica una protena secretada de 146 aminocidos (protena OB o leptina debido a su efecto adelgazante) que se produzca en los adipocitos y se de detecta en sangre. OB incrementa el consumo energtico y reduce la ingestin de alimento, con una prdida importante de peso. Las personas obesas generalmente no presentan genes ob defectivos pero, pueden responder a la protena OB utilizada como frmaco contra la obesidad. En el tipo de obesidad ms frecuente, el nmero de adipocitos del cuerpo no aumenta, sino que crecen en tamao a medida que se rellenan de triacilglicaroles. Si aparece la obesidad antes de la pubertad, entonces tambin puede darse un incremento real en el nmero de adipocitos. La hiperplasia y la hipertrofia (incremento en nmero y tamao de clulas) son factores que contribuyen a la magnitud de la enfermedad. La obesidad en los varones tiende a centrarse en el abdomen y la grasa mesentrica, mientras que en las mujeres es ms probable que sea en las caderas. El nico tratamiento efectivo de la obesidad es la reduccin en la ingestin, o el aumento de la utilizacin, de caloras. El cuerpo compensa la disminucin en el aporte de energa reduciendo la formacin de triyodotironina, lo que comporta la correspondiente disminucin del metabolismo basal. El ATP funciona como agente de transferencia de energa en el ciclo ayunoalimentacin. El ser humano tiene la capacidad de consumir alimento en una cantidad muy superior a la requerida por sus necesidades calricas basales, almacenamos caloras en forma de glucgeno y grasa y las consumimos a medida que las necesitamos. La capacidad casi sin

lmites de consumir alimentos se corresponde con una capacidad casi sin lmites para almacenarla en forma de grasa. El gen de la leptina secretado al torrente sanguneo, regula tanto el consumo energtico como el apetito a travs del hipotlamo. Caso clnico: Malnutricin proteica Problema ms importante y extendido entre los nios del mundo actual. El sndrome clnico, kwashiorkor, aparece en nios de 1 a 3 aos de edad y se desencadena cuando el lactante se desteta y pasa de leche materna a una dieta feculenta pobre de protena. Es consecuencia de alimentar al nio con una dieta con caloras adecuadas, pero deficiente en protenas. Pude manifestarse cuando aumenta las necesidades de protenas por infecciones como, malaria, helmintiasis o gastroenteritis. El sndrome se caracteriza por crecimiento reducido, bajos niveles de protenas y aminocidos plasmticos, prdida muscular, edema, diarrea y una mayor susceptibilidad a infecciones. La presencia de grasa subcutnea la diferencia de inanicin calrica. No se movilizan las grasas como fuente de energa, no tiene lugar la cetognesis y no se produce transferencia de aminocidos desde el msculo esqueltico a los rganos internos. El hgado aumenta de tamao y se infiltra con grasa, lo que refleja la necesidad de sntesis proteica heptica para la formacin y liberacin de las lipoprotenas de este tejido. Desequilibra la funcin del intestino, lo que da lugar a una mala absorcin de las caloras, protenas y vitaminas, acelerando la enfermedad. La malnutricin proteica-calrica tambin es un problema para los ancianos que enferman. Ciclo ayuno-alimentacin En el estado de buena nutricin, la dieta satisface las demandas energticas La glucosa pasa directamente a la sangre desde las clulas epiteliales del intestino, pasando al hgado a travs de la vena porta. Los aminocidos son metabolizados parcialmente en el intestino. La grasa, contenida en los quilomicrones, pasa desde las clulas del epitelio intestinal a la linfa, la cual, mediante la vena subclavia, distribuye los quilomicrones a la sangre en un sitio de flujo sanguneo rpido. El hgado es el primer tejido que tiene la oportunidad de utilizar la glucosa de la dieta. La glucosa se puede convertir en glucgeno mediante la gluconeognesis, en piruvato y

lactato mediante la gluclisis, o ser utilizada en la va de las pentosas fosfato para la generacin de NADPH para los procesos sinttico. El piruvato se puede oxidar a acetil CoA, el cual se puede convertir en grasa o se puede oxidar a CO 2 y agua por el ciclo del TCA. Parte de la glucosa que viene del intestino pasa a travs del hgado para alcanzar otros rganos como el cerebro y los testculos, que son casi exclusivamente dependientes para la produccin de ATP, los eritrocitos y la mdula renal, que slo pueden convertir la glucosa en lactato y piruvato, y el tejido adiposo, que la convierte en grasa. El msculo convierte la glucosa en glucgeno o la introduce en las rutas glucoltica y del ciclo del TCA. En el estado de buena nutricin, el hgado utiliza la glucosa y no emplea la gluconeognesis. El ciclo de Cori se interrumpe en el estado de buena nutricin. Las protenas de la dieta se hidrolizan en el intestino. El intestino metaboliza el aspartato, la asparagina, el glutamato y la glutamina, y libera alanina, lactato, citrulina y prolina a la circulacin portal. El hgado deja pasar a su travs los aminocidos, a menos que su concentracin sea elevada. Los aminocidos esenciales necesarios a todos los tejidos corporales para la sntesis de protenas. Los aminoacil-tRNAs aseguran que en tanto se hallen presentes todos los aminocidos, pueda tener lugar la sntesis de protenas necesarias para el crecimiento y para el remplazo de protenas. Los aminocidos en exceso se pueden oxidar completamente a CO2, urea y agua, o los intermediarios pueden utilizarse como sustratos de la lipognesis. La glucosa, el lactato, el piruvato y los aminocidos se pueden utilizar para mantener la lipognesis heptica. La grasa formada se libera a la sangre en forma de lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL). La grasa de la dieta se libera a la sangre en forma de quilomicrones. Circulan en la sangre hasta que acta sobre ellos un enzima extracelular unido a las clulas endoteliales de la luz de los capilares del tejido adiposo. Acta sobre la VLDL y los quilomicrones, y libera cidos grasos por hidrlisis de los triacilgliceroles. El glicerol 3-fosfato se forma a partir de glucosa, por accin del glicerol 3fosfato deshidrogenasa. Las clulas pancreticas liberan insulina durante la comida y despus de ella, esencial para el metabolismo de estos nutrientes en el hgado, msculo y tejido adiposo. En el estado temprano de ayuno la

glucogenlisis heptica es una importante fuente de glucosa en sangre. La glucogenlisis heptica es importante para el mantenimiento de la glucosa sangunea durante el estado temprano de ayuno. La lipognesis est restringida, y el lactato.

El piruvato y los aminocidos, se desvan hacia la formacin de glucosa completando el ciclo de Cori. El ciclo de la alanina, tambin se hace importante. El estado de ayuno requiere gluconeognesis a partir de aminocidos y glicerol. En estado de ayuno no llega nada de combustible del intestino, y queda poco glucgeno en el hgado. Los tejidos que utilizan glucosa pasan a ser completamente dependientes de la gluconeognesis heptica, a partir de lactato, glicerol y alanina. Los ciclos de Cori y alanina juegan papeles importantes en el suministro de glucosa. Transfieren energa a partir de la oxidacin de los cidos grasos en el hgado a los tejidos perifricos que no pueden oxidar grasas. El cerebro oxida sntesis de glucosa a partir de alguna otra fuente de carbono. Los cidos grasos no se pueden utilizar para la sntesis de glucosa. El glicerol, un subproducto de la liplisis en el tejido adiposos, es un sustrato para la sntesis de glucosa en estado de ayuno. La mayor parte del carbono necesario para la sntesis de glucosa proviene de las protenas, especialmente del msculo esqueltico. Se liberan dos aminocidos en grandes aminocidos en grandes cantidades: alanina y glutamina. Los otros aminocidos se metabolizan para dar intermediarios (piruvato y -cetoglutarato), que pueden producir alanina y glutamina. Los aminocidos de cadena lateral ramificada son la fuente principal de nitrgeno para la produccin de alanina y glutamina en el msculo. Parte de la glutamina liberada del msculo se convierte en alanina en el epitelio intestinal. La glutamina se oxida parcialmente en los enterocitos, y proporciona energa para satisfacer la demanda metablica de estos tejidos; el carbono y los grupo amino no empleados vuelven a liberarse a la sangre, en forma de alanina y NH4+. Esta ruta se denomina glutaminlisis porque la glutamina se oxida slo parcialmente, implica la formacin de malato en piruvato por el enzima mlico. El piruvato se transamina con glutamato para dar alanina, que es liberada por las clulas. Las clulas del sistema inmunitario utilizan la glutaminlisis para cubrir parte de sus requerimientos energticos. En los linfocitos, el aspartato es el producto final de la glutaminlisis. Los enterocitos y los linfocitos utilizan glutamina como principal fuente de combustible, asegurndose el suministro continuo de las molculas precursoras (glutamina y aspartato) para la sntesis de purinas y pirimidinas.

La sntesis de glucosa en el hgado en el ayuno est relacionada con la sntesis de urea. Los aminocidos pueden perder su nitrgeno por transaminacin con -cetoglutarato, formando glutamato y un nuevo cetocido para la sntesis de glucosa. El glutamato suministra los dos compuestos nitrogenados necesarios para la sntesis de urea: amoniaco, por desaminacin oxidativa mediante la glutamato deshidrogenasa, y un aspartato, por transaminacin del oxalacetato mediante la aspartato aminotransferasa. El tejido adiposo es importante en el estado de ayuno. Baja proporcin de insulina en sangre durante el ayuno, la liplisis est muy activada en este tejido. Esto da lugar a elevados niveles de cidos grasos en la sangre, que pueden ser utilizados por muchos tejidos como combustibles alternativos a la glucosa. En el corazn y msculo, la oxidacin de los cidos grasos inhibe la gluclisis y la oxidacin del piruvato. En hgado proporcionan la mayor parte del ATP necesario para la gluconeognesis. El acetil CoA generado de la oxidacin de cidos grasos, es convertido en cuerpos cetnicos por las mitocondrias hepticas. Acetoacetato y -hidroxibutirato se liberan a la sangre para ser usados como fuente de energa por los diversos tejidos. El cerebro no oxida los cidos grasos porque no atraviesan la barrera hematoenceflica. Cuando el nivel de cuerpos cetnicos es elevada en sangre, actan como combustible alternativo para el cerebro. Los cuerpos cetnicos tambin suprimen la protelisis y la oxidacin de aminocidos de cadena ramificada en el msculo esqueltico y disminuyen la liberacin de alanina. El hgado funciona sintetizando la glucosa, el msculo suministra (alanina) y el tejido adiposo suministra el ATP necesario para la gluconeognesis. Esta interaccin entre tejidos es dependiente de los niveles apropiados de hormonas en sangre. Los niveles de glucosa bajos en ayuno impiden la liberacin de insulina y favorece la liberacin de glucagn del pncreas y de adrenalina de la mdula suprarrenal. El ayuno reduce la formacin de triyodotironina, forma activa de la hormona tiroidea, a partir de tiroxina. Esto reduce el requerimiento basal de energa un 25%. Caso clnico: Sndrome de Reye Es una devastadora y rara enfermedad infantil que se caracteriza por una evidente disfuncin cerebral y edema (irritabilidad, letargia) y por disfuncin heptica (abundantes cidos grasos libres en el plasma, hgado graso, hipoglucemia, hiperamonemia y acumulacin de cidos orgnicos de cadena corta). La mitocondrias hepticas estn daadas, lo que impide la oxidacin de cidos grasos y la sntesis de carbamoil fosfato y ornitina y oxalacetato. La acumulacin de cidos orgnicos puede deberse a que su oxidacin es defectuosa y que los esteres de CoA de algunos de estos cidos podran inhibir determinados enzimas, como la carbamoil fosfato sintetasa I, piruvato deshidrogenasa, piruvato carboxilasa y el transportador de nucletidos de adenina, todas presentes en mitocondria. La administracin de aspirina a nios con varicela se ha relacionado con el desarrollo del sndrome de Reye. La terapia contra el sndrome consiste en medidas para reducir el edema cerebral y la provisin intravenosa

de glucosa. La administracin previene hipoglucemia y provoca aumento de niveles de insulina, lo cual puede inhibir la liplisis en las clulas del tejido adiposo y reducir la protelisis y la liberacin de aminocidos en el msculo, lo cual disminuir la desaminacin de los aminocidos para producir amoniaco. En el estado temprano de renutricin las grasas se metabolizan normalmente, pero el metabolismo normal de la glucosa se restablece lentamente. En el estado de buena nutricin la grasa se metaboliza. En este perodo del ciclo de ayuno-alimentacin, el hgado absorbe poca glucosa, contina todava algunas horas despus de la comida en estado gluconeognico. La gluconeognesis heptica produce glucosa 6-fosfato para la glucogenognesis. Los tejidos perifricos catabolizan la glucosa a lactato, el cual se convierte en el hgado en glucgeno mediante sntesis indirecta de glucgeno. Despus de disminuir la velocidad de la gluconeognesis, la gluclisis se convierte en el hgado el principal proceso de utilizacin de glucosa y el glucgeno heptico se mantiene por sntesis directa a partir de la glucosa sangunea. Otras importantes interacciones metablicas entre rganos En epitelio intestinal existe otra ruta para la conversin de glutamina a citrulina. Uno de los enzimas (glutamato reductasa, dependiente de ATP) necesario se expresa solamente en los eritrocitos. La citrulina producida en el intestino es metabolizada por el rin a arginina, que puede ser convertida a creatina o liberada en la sangre. El hgado utiliza arginina sangunea para producir ornitina, que aumenta la capacidad del ciclo de la urea durante periodos de incorporacin creciente de protenas. La reduccin de ornitina por estas reacciones inhibe la sntesis de urea en el hgado por falta de ornitina, intermediario del ciclo de la urea que se recicla. Muchas clulas tambin utilizan arginina para la produccin de xido ntrico, activador de la guanilato ciclasa que produce cGMP, importante segundo mensajero. La arginina generada a partir de la citrulina en el rin puede ser metabolizada posteriormente a creatina. El primer enzima es la glicina

transamidinasa (GTA), que genera acetato de guanidino a partir de arginina y de glicina. GTA se encuentra en hgado, corteza adrenal y pncreas. Por metilacin que requiere S-adenosilmetionina (SAM), se forma creatina. La creatina circula hasta otros tejidos, en especial el msculo, en los que, una vez fosforilada a fosfato de creatina, se utiliza como reserva rica en energa. El fosfato de creatina es convertido a creatinina, que se libera al torrente sanguneo y se elimina por filtracin renal. El glutatin (GSH) es un tripptido para la destoxificacin de perxidos endgenos y compuestos qumicos exgenos. El hgado utiliza metionina para formar cistena. El GSH heptico se libera al torrente sanguneo y a la bilis. El rin elimina GSH plasmtico. Los enterocitos son capaces de incorporar el GSH excretado a la bilis desde la luz intestinal. La liberacin en el plasma sanguneo se produce en el estado de nutricin y en el de ayuno. La carnitina se genera a partir de restos de lisina de diversas protenas, que son N-metilados mediante SAM para formar restos de trimetil-lisilo que se liberan cuando las protenas son degradadas. La trimetil-lisina es hidroxilada y a continuacin disociada, liberndose glicina y butirobetana aldehdo. Es oxidado a -butirobetana y despus hidroxilado para formar carnitina. Las hidroxilaciones requieren vitamina C como cofactor. El rin y el hgado son los nicos tejidos que pueden llevar a cabo la ruta completa y suministran a los otros tejidos, en especial, msculo y corazn, la carnitina para la oxidacin de los cidos grasos. Necesidades energticas, reservas y homeostasis calrica Las reservas energticas de una persona son movilizadas entre las comidas y durante la noche para mantener la glucosa sangunea. Nuestras reservas de glucgeno son minsculas con respecto a las reservas de grasa. Los depsitos de grasa se movilizan slo durante estados de ayuno ms prolongado. La protena como reserva energtica se puede utilizar para proporcionar sustratos para la oxidacin de aminocidos, pero la

protena es inerte. Les corresponde a las protenas la funcin de formar los msculos que nos permiten movernos y respirar y los enzimas que llevan a cabo nuestro metabolismo. La disponibilidad constante de combustibles en la sangre se denomina homeostasis calrica, la cual impide que el nivel sanguneo de combustibles en equivalentes de ATP no caiga por debajo de cierto lmite. Los niveles de glucosa sangunea estn controlados dentro de lmites, y las concentraciones de cidos grasos en la sangre pueden variar en un orden de magnitudes, y los cuerpos cetnicos en dos rdenes de magnitud. Si el nivel de glucosa sangunea desciende demasiado (<2.0M), se produce el coma, a menos que se pueda corregir rpidamente la concentracin de glucosa. Debe evitarse la hiperglucemia, debido a la posibilidad de desarrollar un coma hiperosmolar hiperglucmico. Caso clnico: Coma hiperosmolar hiperglucmico Los pacientes de diabetes tipo II desarrollan a veces una condicin llamada coma. Habitual en la vejez pero tambin en individuos bajo estrs metablico grave sin antecedentes de diabetes. La hiperglucemia, quiz empeorada por la no administracin de insulina o frmacos, infeccin o la coincidencia de un problema mdico como un ataque al corazn, conduce a la prdida urinaria de agua, glucosa y electrolitos. Esta diuresis osmtica reduce el volumen de sangre circulante que agrava la resistencia a la insulina y la hiperglucemia. Los pacientes ancianos pueden sentir menos la sensacin de sed incorporando menos lquidos. Al cabo de varios das los pacientes pueden llegar a ser extremadamente hiperglucmicos (glucosa >1000 mg dl-1), deshidratarse y entrar en coma. No se desarrolla una cetoacidosis. La terapia se encamina a reponer el balance de agua y electrolitos y a corregir la hiperglucemia con insulina. La mortalidad es mayor que la de la cetoacidosis diabtica. La hiperglucemia crnica da lugar a la glucosilacin de una serie de protenas, lo que contribuye a las complicaciones de la diabetes. Los cambios en la proporcin insulina/glucagn son cruciales para el mantenimiento de la homeostasis calrica. En los individuos bien nutridos la proporcin insulina/glucagn es elevada, lo que favorece el almacenamiento de glucgeno y grasa, esta proporcin es baja en los individuos en estado de inanicin, lo que estimula la liplisis, protelisis y gluconeognesis. Caso clnico: Hiperglucemia y glicosilacin de protenas La glucosilacin de los enzimas produce cambios en su actividad, solubilidad y susceptibilidad a la degradacin. La glucosilacin de la hemoglobina A, tiene lugar mediante una reaccin no enzimtica entre la glucosa y la valina amino terminal de la cadena . Se forma una base de schiff entre la glucosa y la valina, seguido por un reordenamiento de la molcula que da una molcula de 1-desoxifructosa unida a valina. Favorecida por niveles elevados de glucosa, y resulta la protena hemoglobina A 1c,. La

concentracin de esta protena aumenta de modo sustancial en los eritrocitos de un diabtico incontrolado. La glucosilacin de las protenas puede contribuir a las complicaciones mdicas causadas por la diabetes, por ejemplo enfermedad cardiaca coronaria, retinopata, nefropata cataratas y neropata. Las protenas y lipoprotenas glucosiladas pueden ser reconocidas por los receptores presentes en los macrfagos, implicados en la formacin de placas aterosclerticas. La aterosclerosis es caracterstica de los diabticos. El compuesto aminoguanidina inhibe la formacin de los productos de glucosilacin. La homeostasis de la glucosa tiene cinco fases El perodo de tiempo implicado en los efectos de inanicin sobre los procesos utilizados para mantener la homeostasis de la glucosa se ha dividido en 5 fases. La fase I es el estado de buena nutricin en el que la glucosa proviene de los glcidos de la dieta. Una vez agotado este suministro, la glucogenlisis heptica mantiene los niveles de glucosa sangunea durante la fase II. A medida que este suministro de glucosa empieza a disminuir, la gluconeognesis a partir del lactato, glicerol y alanina se hace cada vez ms importante, hasta que, en la fase III, constituye la principal fuente de glucosa sangunea. Estos cambios tiene lugar dentro de las 20 horas de ayuno, dependiendo de lo bien nutrido que estuviese el individuo. Varios das de ayuno conducen a la fase IV, en la que disminuye la dependencia a la gluconeognesis. Las cantidades de de cuerpos cetnicos son suficientemente elevadas para poder penetrar en el cerebro y satisfacer algunas de las necesidades energticas. La gluconeognesis renal experimenta un aumento significativo. La fase V aparece despus de inanicin muy prolongada de individuos extremadamente obesos y se caracteriza por una dependencia todava menor con respecto a la gluconeognesis. Las necesidades energticas de todos los tejidos son satisfechas en una mayor proporcin por la oxidacin de cidos grasos o cuerpos cetnicos. Mientras las concentraciones de los cuerpos cetnicos sean elevadas, la protelisis estar algo restringida, consiguindose la conservacin de las protenas musculares y de los enzimas. Contina hasta que toda la grasa ha desaparecido como consecuencia de la inanicin. Despus de que ha desaparecido el cuerpo debe recurrir completamente a la utilizacin de la protena muscular. Antes de que sta haya desaparecido totalmente, uno se ha muerto.

Conmutacin del metabolismo heptico entre los estados de buena nutricin y de inanicin: mecanismos. El hgado de una persona bien nutrida es glucogenognico, glucoltico y lipognico. El hgado de una persona en ayunas es glucogenoltico, gluconeognico, cetognico y proteoltico. La estrategia del hgado es almacenar caloras cuando hay alimentos, y ser capaz de movilizar estos depsitos cuando el resto del cuerpo est necesitado. La disponibilidad de sustrato controla muchas rutas metablicas La concentracin de cidos grasos en la sangre que entra en el hgado es determinante principal de la velocidad de la cetognesis. La sntesis de glucosa en el hgado se encuentra restringida por la velocidad con la que los sustratos gluconeognicos alcanzan el hgado. La liberacin excesiva de aminocidos hacia el hgado de personas diabticas, incrementa la velocidad de la gluconeognesis y agrava la hiperglucemia. La sntesis de urea por el metabolismo de aminocidos en el intestino proporciona una fraccin del amoniaco que utiliza el hgado para la produccin de urea. El suministro de sustratos es un determinante de la velocidad a la que opera cada proceso metablico. Los efectores alostricos positivos y negativos regulan enzimas clave Los efectos efectores alostricos positivos y negativos en los estados de buena alimentacin y ayuno. La glucosa inactiva la glucgeno fosforilasa y activa la glucgeno sintasa, con lo cual impide la degradacin de glucgeno y promueve su sntesis; la fructosa 2,6-bifosfato estimula la 6-fosfofructo-1-quinasa e inhibe a la fructosa 1,6bifosfatasa, que estimula la gluclisis e inhibe la gluconeognesis; la fructosa 1,6.bifosfato activa la piruvato quinasa y estimula la gluclisis; el piruvato activa la piruvato

deshidrogenasa; el citrato activa la acetil CoA carboxilasa, por lo que estimula la sntesis de cidos grasos; el malonil CoA inhibe la carnitina palmitoil transferasa I, y as inhibe la oxidacin de cidos grasos. El acetil CoA estimula la gluconeognesis en el estado de ayuno activando la piruvato carboxilasa e inhibe e inhibiendo la piruvato deshidrogenasa quinasa; los esteres acil CoA de cadena larga inhiben la acetil CoA carboxilasa, lo cual disminuye el nivel de malonil Coa y permite aumento en la actividad de la carnitina palmitoil transferansa I y aceleracin de la oxidacin de cidos grasos; la fructosa 6-fosfato acta a travs de una protena reguladora para inhibir la glucosinasa; el citrato puede incrementarse por la oxidacin de cidos grasos, inhibe la 6-fosfofructo-1-quinasa, as como la 6-fosfofructo-2quinasa; el NADH que se produce en la oxidacin de cidos grasos inhibe la actividad del ciclo TCA. El AMP cclico (cAMP) es un importante efector alostrico. En el ayuno su concentracin heptica es elevada. El cAMP es un efector positivo de la protena quinasa dependiente de cAMP (protena quinasa A), la cual es la responsable de los cambios de las propiedades cinticas de enzimas por modificacin covalente. La regulacin covalente regula enzimas clave Por modificacin covalente son formas interconvertibles de enzima en los estados no fosforilado y fosforilado. Los puntos importantes son: (1) los enzimas sujetos a modificacin covalente experimentan fosforilacin de uno o ms restos serilo por una protena quinasa; (2) el enzima fosforilado puede volver al estado desfosforilado por accin de una fosfoprotena fosfatasa; (3) la fosforilacin del enzima modifica su conformacin y su actividad cataltica; (4) algunos enzimas slo son activos en el estado desfosforilado, otros en el estado fosforilado; (5) El cAMP es el mensajero que da la seal para la fosforilacin de enzimas sujetos a modificacin covalente; (6) el cAMP acta activando la protena quinasa A; (7) el cAMP acta indirectamente, promoviendo la fosforilacin de enzimas interconvertibles al dar la seal para la inactivacin de la fosfoprotena fosfatasa; (8) el glucagn y los agonistas -adrenrgicos (adrenalina) incrementan los niveles de cAMP al activar la adenilato ciclasa; (9) la insulina se opone a la accin del glucagn y de la adrenalina en parte disminuyendo el nivel de cAMP y en parte procesos independientes de cAMP; y (10) la accin de la insulina promueve en general la desfosforilacin de enzimas interconvertibles. En animales bien nutridos los enzimas hepticos sujetos a modificacin covalente se encuentran desfosforilados. La fosforilasa quinasa est desfosforilada en el estado bien nutrido. La proporcin insulina/glucagn en sangre es alta y los niveles de cAMP en el hgado son bajos. Da lugar a una baja actividad de la protena quinasa A y a una elevada actividad de la fosfoprotena fosfatasa. La glucgeno fosforilasa, glucgeno sintasa, 6-fosfofructo-2-quinasa/fructosa-2,6-bifosfatasa (enzima bifuncional), piruvato

quinasa y acetil-CoA carboxilasa son fosforiladas por la protena quinasa A. Slo glucgeno fosforilasa, fosforilasa quinasa y fructosa-2,6-bifosfatasa del enzima bifuncional, son inactivos en la forma desfosforilada. Los dems enzimas interconvertibles son activos. La glucognesis, gluclisis y lipognesis estn favorecidas cuando estos enzimas estn desfosforilados. Glucogenlisis, gluconeognesis y cetognesis, estn inhibidas. Los enzimas hepticos se encuentran fosforilados en el ayuno. La proporcin insulina/glucagn en sangre es baja, y los niveles hepticos de cAMP son elevados. La fenilalanina hidroxilasa y la deshidrogenasa de -cetocidos de cadena ramificada estn regulados por fosforilacin/desfosforilacin. Catalizan pasos limitantes de la degradacin de la fenilalanina y de los aminocidos de cadena ramificada (leucina, isoleucina y valina). El fenilalanina hidroxilasa es activo en el estado fosforilado. La fenilalanina acta como efector alostrico positivo para la fosforilacin y activacin de la fenilalanina hidroxilasa por protena quinasa dependiente de cAMP. En el tejido adiposo de las personas bien nutridas, la piruvato quinasa, piruvato deshidrogenasa, acetil-CoA carboxilasa y lipasa sensible a hormonase hallan en la forma desfosforilada. Los dos primeros activos en forma desfosforilada. La lipasa sensible a hormona es inactiva en forma desfosforilada se favorece la lipognesis en el estado de buena nutricin. Durante el ayuno, a consecuencia de la disminucin del nivel de insulina y de un incremento del nivel de adrenalina, los adipocitos detienen la lipognesis heptica. Clulas del sistema nervioso central, dependen por completo de un suministro continuo de glucosa. Los tejidos pueden utilizar combustibles alternativos detienen su utilizacin de glucosa. Esto se conoce como ciclo la glucosa-cido graso, que ahorra glucosa en el estado de ayuno. La inactivacin del complejo de la piruvato deshidrogenasa mediante fosforilacin es una caracterstica importante del ciclo de la glucosa-cido graso. Tiene lugar en el msculo esqueltico, corazn y rin. La activacin de la quinasa de la piruvato deshidrogenasa por acetil CoA y NADH es la responsable del mayor grado de fosforilacin y actividad del complejo de la piruvato deshidrogenasa. Los cambios en los niveles de enzimas clase constituyen un mecanismo adaptativo a largo plazo. El cambio adaptativo en los niveles enzimticos es un mecanismo de regulacin que implica cambios en la tasa de sntesis o degradacin de enzimas clase. Los efectores alostricos y la modificacin covalente afectan la Km, a la Vmax de una enzima, t este modo de regulacin implica a la cantidad total de una enzima en el tejido. Debido a la influencia de factores hormonales y nutricionales, se da una mayor o menor cantidad de molculas de un enzima en el tejido. Una condicin de buena nutricin o sobre nutricin,

el hgado aumenta su capacidad de sintetizar grasa. Se induce una batera completa de enzimas, glucoquinasa, 6-fosfo-1-fructoquinasa y piruvato quinasa, para aumentar la velocidad de gluclisis; glucosa 6-fosfato deshidrogenasa, 6-fosfogluconato deshidrogenasa y enzima mlico para suministrar mayores cantidades de NADPH para la sntesis reductora; y enzima disociador de citrato, acetil CoA carboxilasa, sintasa de cidos grasos y 9-desaturasa para aumentar la velocidad de sntesis de cidos grasos. Estos enzimas se presentan como respuesta al aumento de la produccin insulina/glucagn y de la glucosa en la sangre. En el estado de ayuno, el patrn enzimtico del hgado cambia. Los enzimas que favorecen la lipognesis disminuyen. Se inducen una serie de enzimas (glucosa 6fosfatasa, fructosa 1,6-bifosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxiquinasa y algunas aminotransferasas9 que favorecen la gluconeognesis. Se inducen los enzimas del ciclo de la urea y otros enzimas que metabolizan aminocidos. Esto permite la eliminacin del nitrgeno, en forma de urea. La intolerancia a la glucosa es inducida durante la inanicin. Una carga de glucosa pondr en movimiento la induccin de los enzimas requeridos y restablecimiento de los mecanismos reguladores a corto plazo. Interrelaciones metablicas de los tejidos en diversos estados nutricionales y hormonales Los cambios que tienen lugar en diversos estados nutricionales y hormonales del cuerpo son variaciones del ciclo ayuno-nutricin. En el crecimiento rpido de un nio, los aminocidos se desvan del catabolismo y se dedican a la sntesis de protenas. El proceso de envejecimiento parece conducir a una sensibilidad disminuida de los principales tejidos corporales a las hormonales. La permanencia en el estado de buena nutricin da como resultado obesidad y resistencia a la insulina La obesidad se origina porque una persona se mantiene en un estado tan bien nutrido que la grasa almacenada no se utiliza durante la fase de ayuno del ciclo. La obesidad provoca siempre algn grado de resistencia a la insulina. La resistencia a la insulina es un fenmeno en el que los tejidos no responden a la insulina. La afinidad de los receptores de insulina disminuye; la unin de la insulina al receptor es normal, pero la respuesta posterior est alterada. Como regla general se puede decir que cuanto mayor sea la cantidad de grasa en el cuerpo, mayor es la resistencia a la insulina de clulas normalmente sensibles a insulina a la accin de la misma. La elevada expresin del factor de la necrosis tumoral (TNF- ) en los adipocitos de los individuos obesos contribuye a la resistencia a la insulina.

La sangre de un individuo obeso presenta niveles de insulina plasmtica muy elevados. Mientras las clulas del pncreas produzcan suficiente insulina para superar la resistencia a la insulina, un individuo obeso presentar niveles de glucosa y lipoprotenas en sangre relativamente normales. La resistencia a la insulina de la obesidad puede dar lugar al desarrollo de la diabetes no dependiente de insulina. Diabetes mellitus no dependiente de insulina No hay ausencia de insulina. en esta forma de diabetes se observan niveles altos de insulina. La mayora de los pacientes con diabetes mellitus independiente de insulina son obesos. El pncreas de estos pacientes diabticos no produce suficiente insulina para superar la resistencia inducida por la obesidad. Es tambin una forma de deficiencia de las clulas , la insulina exgena reducir la hiperglucemia. Se produce hiperglucemia por la baja captacin de glucosa por los tejidos perifricos, especialmente el msculo. No se produce cetoacidosis, ya que los adipocitos permanecen sensibles al efecto de insulina sobre la liplisis. La hipertrigliceridemia es caracterstica de la diabetes no dependiente de insulina, pero se corresponde a un incremento de la VLDL sin hiperquilomicronemia. Caso clnico: diabetes mellitus no dependiente de insulina Constituye el 80-90% de los casos diagnosticados de diabetes, se le llama tambin diabetes de aparicin madura. Normalmente aparece en gente obesa de mediana edad. Se caracteriza por hipertrigliceridemia. Los niveles elevados de VLDL son resultado de la sntesis incrementada de triacilgliceroles. La insulina se halla en niveles casi normales

o elevados. La obesidad aparece a menudo antes de la diabetes. Los pacientes obesos son a menudo hiperinsulinmicos. Datos recientes atribuyen a los elevados niveles de expresin del factor de la necrosis tumoral (TNF- ) en los adipocitos la causa de la resistencia. Cuanto mayor es la masa de tejido adiposo, mayor es la produccin de TNF, que acta desequilibrando la funcin del receptor de insulina. Los niveles de insulina permanecen elevados, mientras que los niveles de glucosa estn muy poco controlados debido a la falta de respuesta normal a la insulina. Existe una deficiencia relativa en el suministro de insulina de las clulas . La dieta puede ayudar a contro lar la enfermedad en el diabtico obeso. Los receptores de insulina aumentarn y las anomalas pos receptor mejorarn. Puede presentar complicaciones neuropata, retinopata, enfermedad renal y enfermedad arterial coronaria. Diabetes mellitus dependiente de insulina Hay una ausencia absoluta de produccin de insulina por parte del pncreas. Debido a la produccin defectuosa de insulina por las clulas , los niveles de sanguneos de insulina permanecen bajos an con los niveles elevados de glucosa. El hgado permanece en estado gluconeognico y cetognico. Dado que la gluconeognesis es continua, el hgado contribuye a la hiperglucemia en el estado de buena nutricin. La ausencia de insulina en pacientes con diabetes mellitus dependiente de insulina da como resultado una velocidad incontrolada de la liplisis en el tejido adiposos. Ello aumenta los niveles sanguneos de cidos grasos y da lugar a la produccin de cuerpos cetnicos por el hgado. Si los cuerpos cetnicos no se utilizan se produce un estado peligroso conocido como cetoacidosis. El exceso de cidos grasos se sterifica y se dirige hacia la sntesis de VLDL. Se produce hipertriacilgliceronemia porque las VLDL se sintetizan ms rpido de lo que la liporoptena lipasa los elimina de la sangre. La cantidad de esa enzima depende del nivel de insulina en sangre. La falta de lipoprotena lipasa produce tambin hiperquilomicronemia.

Caso clnico: Diabetes mellitus dependiente de insulina Se denomina tambin diabetes de aparicin juvenil, ya que aparece en la infancia o en la adolescencia, aunque no se limita a estos pacientes. La insulina est ausente en esta enfermedad, debido a la ausencia de clulas del pncreas, o que estas son defectuosas. Las clulas son destruidas por un proceso autoinmune. Cuando no se trata, la enfermedad se caracteriza por hiperglucemia, hiperlipoproteinemia (quilomicrones y VLDL), y episodios de cetoacidosis severa.genera defectos en el metabolismo glucdico, anomalas en el metabolismo de las grasas y las protenas. La hiperglucemia proviene de la incapacidad de los tejidos dependientes de insulina para captar la glucosa plamtica y, en parte, de la la gluconeognesis heptica acelaerada a partir de aminocidos provenientes de protena muscular. La cetoacidosis proviene de la liplisis aumentada en el tejido adiposo y de la oxidacin acelerada de cidos grasos en el hgado. La hiperquilomicronemia es el resultado de la baja actividad de la liporotena lipasa en capilares de tejido adiposos, enzima dependiente de insulina. La insulina inyectada promueve la captacin de glucosa. El paciente tiene que ajustar la dosis de insulina en funcin de su dieta y su actividad fsica. Los ejercicios aerbico y anaerbico utilizan combustibles diferentes El ejercicio aerobio se da en las carreras de fondo, mientras que el ejercicio anaerobio se da en las carreras de sprint sostenido o el levantamiento de pesas. Durante el ejercicio anaerbico, la cooperacin entre los rganos es muy limitada. Los vasos sanguneos de los msculos estn comprimidos durante la concentracin, de forma que las clulas quedan aisladas del resto del cuerpo. El msculo depende de sus reservas de glucgeno y fosfocreatina. La fosfocreatina acta como fuente de enlaces fosfato de alta energa para la sntesis de ATP hasta que que se estimulan la glucogenlisis y gluclisis. La gluclisis pasa a ser la fuente primaria de ATP por falta de oxgeno. Para el ejercicio moderado, gran parte de la energa se obtiene a partir de de la gluclisis del glucgeno muscular. Es la base de la carga glcida el contenido de glucgeno muscular puede incrementarse mediante el ejercicio exhaustivo, que agota el glucgeno, seguido de descanso y una dieta rica en glcidos. Se produce una estimulacin de la oxidacin de los aa de cadena ramificada, produccin de amonio y liberacin de alanina del msculo ejercitado.

El cociente respiratorio, la proporcin entre el dixido de carbono exhalado y el oxgeno consumido, disminuyen durante una carrera de fondo. Durante la carrera se produce una conmutacin progresiva desde la oxidacin de cidos grasos. La liplisis aumenta progresivamente a medida que las reservas de glucosa se agotan hasta que el msculo oxida cidos grasos con prefencia a la glucosa.la concentracin de cuerpos cetnicos aumenta muy poco. Los cambios en el embarazo estn relacionados con las necesidades fetales y con los cambios hormonales El feto puede considerarse como otro tejido que requiere nutrientes. Emplea glucosa para la obtencin de energa, tambin aminocidos, lactato, cidos grasos y cuerpos cetnicos. El lactato producido en la placenta va en dos direcciones: parte la digiere el feto y el resto retorna a la circulacin materna para establecer ciclo de cori con el hgado. El colesterol materno de la LDL es un precursor de los esteroides de la placenta (estradiol y progesterona). El ciclo ayuno-alimentacin queda perturbado. La placenta segrega lactgeno placentario, y dos hormonas esteroides. El lactgeno placentario estimula liplisis en tejido adiposo, las hormonas esteroides inducen un estado resistente a la insulina. en estado postprandial la mujer embarazada entra en estado de inanicin ms rpido, que es consecuencia del consumo de glucosa y aminocidos por el feto. Los niveles de glucagn y lactgeno placentario aumentan y estimulan la liplisis y la cetognesis. La lactancia requiere sntesis de lactosa, triacilglicerol y protenas Al final del embarazo, las hormonas placentarias inducen lipoprotena lipasa en la glndula mamaria y promueven el desarrollo de las clulas y conductos secretores de leche. Durante la lactancia, el pecho utiliza glucosa para la sntesis de lactosa y triacilgliceroles, as como para obtener energa. Se captan aa para la sntesis de protenas, y los quilomicrones y la VLDL se utilizan como fuente de cidos grasos para la sntesis de triacilgliceroles.

El pecho materno tambin secreta una hormona que puede ser importante para la absorcin de calcio y fsforo del intestino y el hueso. El estrs y la lesin conducen a cambios metablicos El estrs fisiolgico incluye los traumas debidos a heridas, ciruga, insuficiencia renal, quemaduras e infecciones. Se incrementan los niveles de cortisol, catecolaminas y hormona de crecimiento en sangre. El paciente es resistente a la insulina. la velocidad del metabolismo basal y los niveles sanguneos de glucosa y de cidos grasos libres aumentan. La cetognesis no se acelera. El pool de glutamina muscular disminuye y da lugar a la reduccin de la sntesis de protenas y a un incremento de su destruccin. El balance negativo de nitrgeno que presentan los pacientes con heridas o infecciones est mediado por protenas de los monocitos y linfocitos, como la interleucina 1, la interleucina 6 y el TNF-. La interleucina 1 aumenta la protelisis en el msculo esqueltico. La interleucina 6 estimula la sntesis de un conjunto e protenas hepticas denominadas reactivos de fase aguda. En este conjunto se encuentran el fibringeno, las protenas de complemento, factores de coagulacin y macroglobulina, que desempean papel de defensa frente a infecciones. El TNF- suprime la sntesis de grasa en adipocitos, evita la captacin de grasa circulante mediante la inhibicin de lipoprotena lipasa, estimula liplisis, inhibe la liberacin de insulina y promueve la resistencia a la insulina. Caso clnico: Caquexia cancerosa La prdida de peso no justificada puede ser un sntoma de malignidad; la prdida de peso es habitual en cnceres avanzados. La disminucin de apetito y de la alimentacin contribuyen, pero no son enteramente responsables de la prdida de peso. Se produce fundamentalmente en el msculo esqueltico y el tejido adiposo, siendo escasa en las protenas de las vsceras. Aunque los tumores normalmente manifiestan una gluclisis y liberacin de lactato aceleradas, sus necesidades energticas no explican la prdida de peso, ya que puede aparecer incluso con los tumores pequeos. En los pacientes con cncer se han detectado anomalas endcrinas. Estos pacientes tienden a ser resistentes a insulina, tienen niveles altos de cortisol y poseen metabolismo basal ms activo que los controles para la prdida de peso. Algunos tumores sintetizan y segregan pptidos biolgicamente activos, como ACTH, factor de crecimiento nervioso y factores de crecimiento similares a la insulina, los cuales podran modificar la regulacin endcrina del metabolismo energtico. Por analoga a la infeccin crnica es probable que conlleve

a la liberacin de interleucina-1, interleucina-6 y el factor de necrosis tumoral por clulas del sistema inmunitario. Estas citocinas inducen fiebre, protelisis, liplisis y sntesi de reactantes de fase aguda por el hgado. La enfermedad heptica provoca importantes desarreglos metablicos Las enfermedades hepticas conllevan importantes desarreglos metablicos. Las anomalas se producen en el metabolismo de los aminocidos. Es el nico rgano capaz de sintetizar urea. En pacientes con cirrosis, el hgado es incapaz de convertir el amonaco en urea y glutamina a la velocidad necesaria. Es en parte causado por anormalidades en el flujo de sangre a travs del hgado cirrtico que interfiere con el ciclo de la glutamina. El amonaco es muy txico para el sistema nervioso central y es la principal causa de coma en pacientes con lesiones hepticas. En la enfermedad heptica avanzada, los aminocidos aromticos se acumulan en sangre hasta niveles superiores a los de cadena ramificada. Tanto los aa aromticos como los de cadena ramificada se transportan al cerebro. Como consecuencia de poseer mayor disponibilidad de aa aromticos, en el cerebro aumenta la sntesis de neurotransmisores como la serotonina, y es la principal causa de problemas neurolgicos de enfermedades hepticas. Los enfermos cirrticos sufren prdida de masa muscular causada por la sntesis deficiente de IGF-1. En estado terminal mueren por hipoglucemia. En la enfermedad renal se acumulan desechos de nitrgeno Los pacientes con enfermedades renales presentan trastornos del metabolismo del nitrgeno. Los aminocidos glutamina, glicina, prolina y citrulina aumentan. Tambin los desechos nitrogenados urea, cido rico y creatinina. Los pacientes se tratan con una dieta rica en caloras de glcidos, la ingestin de aminocidos se restringe, en medida

de lo posible a aminocidos esenciales. El etanol se oxida en el hgado alternando la relacin NAD+/NADH El hgado es el responsable principal de las dos primeras etapas del catabolismo del etanol. El primer paso, catalizado por alcohol deshidrogenasa, se da en el citosol y genera NAD; el segundo paso, catalizado por aldehdo deshidrogenasa, tambin produce NADH, pero principalmente en la mitocondria. El hgado debe eliminar el NADH a travs de la cadena mitocondrial de transferencia de electrones. El exceso NADH inhibe procesos metablicos que requieren NADH, como la gluconeognesis y la oxidacin de cidos grasos. La hipoglucemia en ayuno y acumulacin de triacilgliceroles hepticos (hgado graso) son consecuencias de la ingestin alcohol. El lactato se acumula como resultado de la inhibicin de la gluconeognesis lctica, lo que puede contribuir a una acidosis metablica. Las mitocondrias hepticas poseen una capacidad limitada de oxidar acetato a CO 2 ya que la activacin del acetato a acetil CoA requiere GTP, que es producto en la reaccin de la succinil-CoA sintetasa. El ciclo de los TCA y la sntesis de GTP son inhibidos por los niveles elevados de NADH. El acetaldehdo, intermediario en la formacin de acetato a partir de etanol, puede escapar del hgado como el citrato, hacia la sangre. El acetaldehdo es un compuesto muy reactivo, y forma enlaces covalentes con grupos funcionales de compuestos de importancia biolgica. La glutamina juega un importante papel en el equilibrio cido-base La regulacin del equilibrio cido base es compartida, al igual que la excrecin de nitrgeno, por el hgado y el rin. El metabolismo de las protenas genera un exceso de hidrogeniones.

Al excretar hidrogeniones, necesario para la reabsorcin del bicarbonato y la neutralizacin del fosfato y del amonaco en el filtrado tubular, el rin es el responsable primario de la regulacin del pH sanguneo. La glutamina es el precursor en la produccin renal del amonaco. El hgado participa sintetizando menos urea, dejando al rin una cantidad mayor de glutamina. En la alcalosis, la sntesis de heptica de urea aumenta, mientras que la gluconeognesis y la excrecin de ion amonio renal disminuyen. El ciclo intracelular de la glutamina capacita al hgado para desempear un papel central en la regulacin del pH sanguneo. Dos tipos de hepatocitos desempean metabolismo de la glutamina: hepatocitos periportales, prximos a la arteriola heptica y a la vnula porta, y los hepatocitos perivenosos, localizados cerca de la vnula central. La sangre entra al hgado a travs de la arteria heptica y la vena porta, y lo abandonan por la vena central. La glutaminasa y enzimas del ciclo de la urea estn en los hepatocitos periportales, la glutamina sintetasa se encuentra en hepatocitos perivenosos. En alcalosis la glutamina penetra en clulas periportales y se hidroliza, proporcionando ion amonio para la sntesis de urea.la glutamina sintetasa en perivenosos ayuda con los iones amonio que escapan a la conversin en urea. Este enzima capta gran parte estos compuestos txicos en forma de glutamina. En condiciones de acidosis, la glutaminasa de hepatocitos periportales es menos activa con lo que parte de la glutamina circulante escapa a la hidrlisis en el hgado. La carbamoil fosfato sintetasa de los hepatocitos periportales es menos activa en acidosis. El colon recupera energa de la dieta El intestino delgado utiliza glutamina como principal fuente de energa el colon utiliza cidos grasos de cadena corta: butirato, propionato, isobutirato y acetato. Obtiene la mayor parte de estos cidos grasos de la luz del colon, producidos por la flora bacteriana por componentes de la dieta no absorbidos. Su utilizacin por las clulas del colon (coloncitos) representa un sistema para obtener la mayor energa procedente de la dieta. Si se producen en exceso respecto a las necesidades del colon, los cidos grasos de cadena corta pasan a la sangre portal para su utilizacin por el hgado. Los coloncitos pueden producir cuerpos cetnicos a partir de butirato y los liberan a la sangre portal para su utilizacin como combustible por tejidos extra hepticos.