SUPOZITOARE Conform FR X, supozitoarele sunt preparate farmaceutice solide, care conin doze unitare din una sau mai

multe substane active, destinate administrrii pe cale rectal, vaginal sau uretral. FR X include sub denumirea de supozitoare att formele farmaceutice solide pentru aplicare rectal (supozitoare) ct i pe cele cu aplicare vaginal (ovule) sau uretral (bujiuri). Tendina de a le trata mpreun a aprut n literatur datorit modului de preparare asemntor i faptului c la obinerea lor sunt folosii aceeai excipieni, dar exist diferenieri nete din punctul de vedere al utilizrii i modului de aciune (sistemic/local) atrgnd modificri n formulare, mod de dozare, forma si greutatea acestor preparate. In Ph. Eur. si in suplimentul FR X din 2004, supozitoarele apar in diferite monografii: ,,Preparate rectale - supozitoare = preparate unidoz solide, cu forma, volumul si consistenta adaptate administrrii rectale, in vederea obinerii unui efect local sau sistemic. ,,Preparate vaginale - supozitoare vaginale, ovule = preparate unidoza solide, de forme diferite, in general ovoide, cu volumul si consistenta adaptate administrrii vaginale in general pt aciune locala. Conin una sau mai multe s.a. dispersate sau dizolvate intr-o baza adecvata. ,,Creioane sau ,,Styli - supozitoare uretrale, bujiuri = prep solide destinate aplicrii locale, de form cilindric, sterile. Dup unii autori sunt considerate supozitoare toate preparatele de form, consisten i dimensiuni potrivite, destinate a fi introduse n cavitile organismului, excluznd pe cea bucal, pentru a exercita o aciune terapeutic (n aceast categorie intr i preparatele pentru nas - rinoconuri, urechi - otoconuri i comprimatele administrate intravaginal). Denumirea, folosit mai ales pentru supozitoarele rectale, provine de la cuvntul supponere a pune n loc, a nlocui amintind de utilizarea supozitoarele n locul clismelor pentru aciunea purgativ. FORMULAREA SUPOZITOARELOR Supozitoarele sunt alctuite dintr-un vehicul sau excipient n care este ncorporat substana activ (una sau mai multe) alturi de care se afl uneori substane auxiliare. Coninutul n substane active variaz n limite largi 0,1- 40%, in functie de: - natura subst active si doza uzuala; - efectul dorit; - locul de administrare. Cea mai mare parte este constituit din excipient care d forma supozitorului i asigur eliberarea substanelor active.

Excipienii se mpart n urmtoarele clase: grai de obicei gliceride ale acizilor grai superiori; hidrosolubili geluri de macromolecule si geluri de P.E.G.; excipieni autoemulsionabili sau hidrodispersabili - formeaz dup administrare emulsii U/A si favorizeaz rspandirea s.a. pe o suprafaa mai mare, mrind astfel biodisponibilitatea. Caracteristicile excipienilor: s se dizolve sau s se topeasc dup inserie n cavitatea respectiv pentru eliberarea rapid i integral a substanelor active ncorporate; excipienii grai s aib p.t. sub 36-370C (noaptea temperatura corpului este de 360C); n timpul solidificrii s aib o contracie de volum corespunztoare, care s permit scoaterea din forme, neimpunndu-se lubrifierea acestora; n caz contrar formele vor trebui gresate cu un lichid nemiscibil cu excipientul; vscozitatea masei topite trebuie s fie corespunztoare pentru a se asigura n timpul preparrii o curgere uniform n tipare, omogenitatea masei i etalarea pe mucoasa rectal; s fie stabili din punct de vedere fizic, chimic i microbiologic, att n timpul pstrrii ca materii prime, precum i dup preparare; s nu prezinte incompatibiliti cu substanele active sau alte substane asociate; sa prezinte inocuitate i buna toleran pe mucoasa rectal; s se preteze la ct mai multe metode de preparare: modelare manual, presare, topire i turnare n forme; s confere preparatelor o rezisten mecanic satisfctoare. EXCIPIENI GRAI Sunt: - trigliceride naturale - derivai ai acestora modificai prin sintez parial - produse de sintez. Cedeaz subst active incorporate in urma topirii la temp corpului => trebuie sa aib pct. top. apropiat de 37C. Trebuie sa aib stabilitate corespunztoare (sa nu rncezeasc). Untul de cacao (oleum cacao, butirum cacao) - este excipientul cel mai utilizat; - se obine prin presarea la cald a seminelor decorticate i torefiate (prjite) de Theobroma cacao; - mult timp untul de cacao a fost singurul excipient utilizat pentru supozitoare; - din punct de vedere chimic untul de cacao conine trigliceride ale acidului palmitic, stearic i oleic palmitooleostearina 39% i oleodistearina 27%.

- se prezint sub form de bloc sau calup rectangular, de consisten dur, cu sprtur ceroas, alb-glbui, cu miros plcut i gust dulceag. - trebuie s corespund prevederilor din F.R.X: p.t. indice de refracie, indice de aciditate, indice de iod, indice de saponificare. Avantaje: duritate satisfctoare la temperatura camerei, care permite manipularea uoar, zona de ramolisment ( interval intre pct topire si pct solidificare) destul de scurt, care permite prelucrarea uoar, p.t. apropiat de temperatura corpului care asigur fluidificarea i eliberarea substanelor active (~ 350C), inert din punct de vedere fiziologic, uor tolerat de organism, ncorporeaz multe substane active cu care e compatibil, se preteaz la cele 3 metode de preparare, dar evitnd supranclzirea la topire i turnare. Dezavantaje: gliceridele pot exista n mai multe forme cristaline: , , `, . Forma este forma stabil care se topete la 32-35 0C. Formele ` i se obin atunci cnd untul de cacao este nclzit peste 370C cnd apare fenomenul de supratopire. Pentru evitarea acestor forme metastabile, nu trebuie s depim temperatura de 370C la nclzirea amestecului. Formele metastabile au puncte de solidificare mai sczute. Aceste forme, dup un repaus de 2-3 zile trec n forma stabila; are contracie mic de volum la rcire, supozitoarele se lipsesc de matri, fiind necesar gresarea formelor; datorit cantitii mari de acid oleic, cu duble legturi, conservarea este dificil, la aer i la lumin devine alb, rncezete lent, autooxidarea fiind mai rapid cnd este mrunit, de aceea se pstreaz n bloc; nu se pot ncorpora soluii apoase, neavnd capacitate de emulsionare, necesitnd ageni de emulsionare (lanolina, colesterol); isi poate micora punctul de solidificare prin asociere cu diverse substane solubile: cloralhidrat, fenol, camfor. n astfel de cazuri se adaug untului de cacao diverse proporii de cear, cetaceu, alcool cetilic, care mresc p.t.; pre de cost ridicat astzi este nlocuit de produse de semisintez sau sintez. nlocuitorii untului de cacao Se folosesc uleiuri vegetale hidrogenate sau gliceride de semisinteza/sinteza. Uleiurile hidrogenate - se obin din uleiurile naturale, dirijnd gradul de hidrogenare pentru a rezulta produse de consisten ceroas, cu p.t. 33-370C.

- prezint n mare avantajele untului de cacao, avnd o sensibilitate mai mic la oxidare, fiind eliminate dublele legturi ale acidului oleic. - nu au capacitate de emulsionare a apei. - provin din uleiul de arahide hidrogenat i uleiul de smburi de palmier fracionat si hidrogenat. Gliceridele de semisintez - reprezint un alt grup de excipieni utilizai la prepararea supozitoarelor. - sunt amestecuri de trigliceride ale acizilor grai saturai, cu 12-18 atomi de carbon (chiar 10-18 atomi de carbon), alturi de proporii variabile de mono i digliceride ale acizilor grai, cunoscute sub denumirea de Adeps solidus. Se obin prin dou procedee: gliceroliza unui ulei hidrogenat, tratat la cald cu un catalizator alcalin metilat de sodiu, plus 2-3% glicerin. O parte din gliceride sunt alcoolizate de ctre glicerin, dnd mono i digliceride:
CH2 -O-COR CH-O-COR CH2-O-COR CH2-OH + CH-OH CH2-OH CH2-OH CH-OH CH2-O-COR CH2-OH + CH-O-COR CH2-O-COR

hidroliza uleiului vegetal, apoi hidrogenarea acizilor grai rezultai i reesterificarea dirijat cu glicerin la cald. Prin modificri controlate ale procesului tehnologic, realizm amestecuri de mono-, di-, i trigliceride ale acizilor grai saturai. - aceste produse sunt cunoscute sub diverse nume depuse; - denumiri comerciale: masa Estarinum Estaram (tipurile A,B,C,D,E), baze de supozitoare Witepsol (seriile H,W,E,S), Suppocire, Suppoweis; - fabricile realizeaz tipuri diferite, grupate n serii, difereniate prin anumite proprieti care le fac recomandabile pentru realizarea anumitor formulri de supozitoare. Avantaje: - au procent foarte mic de acizi grai nesaturai => nu sunt sensibile la oxidare, - au mai puini acizi grai cu greutate molecular mic, - sunt lipsii de aldehide, cetone i peroxizi, - sunt conservabile pe o perioad de mai muli ani, chiar la temperatur ridicat, - cele care au p.t. sczut se folosesc pentru supozitoare cu aciune local, iar cele cu p.t. ridicat se utilizeaz pentru ncorporarea substanelor care micoreaz p.t. al excipientului sau supozitoarele produse pentru rile calde.

- se pot realiza gliceride cu indice de hidroxil mare (prop mare de monogliceride i digliceride) - cu capacitate mare de emulsionare a soluiilor apoase, sau cu indice de hidroxil mic pentru substanele sensibile la hidroliz, ex. aspirin. - anumite sorturi se folosesc pentru ncorporarea unor cantiti mari de pulberi. - amestecurile de mono-, di- i trigliceride plus o fraciune de suport microcristalin dau amestecuri cu proprieti tixotrope, folosite pentru rile calde. - se pot asocia n diverse proporii i se pot ncorpora n ele diverse substane liposolubile, emulsionate. Excipieni de sintez 1. Lassupol amestec de esteri ai acidului flatic cu alcooli grai superiori, alturi de o mica proporie de alcooli grai liberi, cu p.t. 34-37 0C; este folosit ca nlocuitor al untului de cacao, fiind indiferent din punct de vedere farmacodinamic. 2. Masa de supozitoare G este un produs de condensare al alcoolilor grai cu 10-18 atomi de carbon, obinut prin reacie Guerbet. Pentru a emulsiona soluii apoase se asociaz cu emulgatori neionici, cear, obinndu-se o mas de supozitoare cu p.t. convenabil, pentru a se topi n cavitatea n care se introduce. 3. Buthyrum Tego nume depus, reprezint un amestec de esteri ai monoi dipropilenglicolului cu acizii grai saturai ca 10-18 atomi de carbon, predominani fiind acidul palmitic i stearic, alturi de mici cantiti de mono- i digliceride ale acelorai acizi grai. 4. Suppostal nume depus reprezint o serie de produse cu o compoziie complex, coninnd grsimi vegetale hidrogenate, hidrocarburi, acizi grai nesaturai, oxicolesterol, alcool miristic. 5. Uleiuri hidrogenate polioxietilenate reprezint o clas de compui formai din uleiuri hidrogenate cu o oarecare proporie de mono- i diesteri de polioxietilenglicoli. Se obin prin tratarea uleiurilor vegetale hidrogenate cu o anumit cantitate de PEG 200-400 (sorturi fluide), la cald, n prezen de catalizatori alcalini; o parte din trigliceride este alcoolizat de PEG formnd o cantitate mic de glicerin, acizi grai i PEG => se formeaz mono- i diesteri. Aceste uleiuri hidrogenate i polioxietilenate sunt produse solide, ceroase, insolubile n ap, dar uor dispersabile, folosite ca atare sau intr n compoziia unor produse mai complexe = Neosuppostal sau Suppostal plus o serie de uleiuri hidrogenate sau polioxietilenate. Favorizeaz ncorporarea substanelor hidrosolubile i liposolubile.

EXCIPIENI HIDROSOLUBILI

1. Geluri de macromolecule care la temperatura camerei au consisten solid: - masa gelatinoas, - glicerogelul de agar-agar, - glicerogelul de stearat de sodiu. 2. PEG-uri, folosite de obicei n amestec. Din aceti excipieni, cedarea substanelor active se face dup dizolvarea excipientului n fluidul apos din cavitatea n care se introduce. ncorporeaz un numr mare de substane active, cnd se urmreste o aciune local sau uneori pentru o adsorbie lent. Masa gelatinoas - este folosit pentru prepararea supozitoarelor vaginale, - compoziia din F.R. X: 2g gelatina, 4g apa, 10g glicerina. Gelatina este folosit datorit proprietii ei de a forma n anumite concentraii un gel solid la temperatura camerei, o reea tridimensional, n ochiurile creia este dispersat glicerina. Masa gelatinoas conine o cantitate mare de glicerin care este higroscopic aa se explic aciunea laxativ a supozitoarelor rectale preparate numai de mas gelatinoas, folosite pentru copii. Glicerina provoac un aflux de ap n lumenul intestinal i favorizeaz purgaia. La supozitoarele vaginale glicerina din masa gelatinoas favorizeaz creterea secreiei vaginale, permind dizolvarea masei i eliberarea substanelor active care acioneaz local. - glicerina din compoziie poate fi nlocuit parial sau total cu propilenglicol, P.E.G., butilenglicol sau soluie sorbitol pentru a evita hipertonia provocat de glicerin sau pentru a mri solubilitatea unor substane active. - masa gelatinoas ridic probleme de conservare, astfel: - n mediu umed absoarbe ap si se nmoaie, - n mediu uscat cedeaz din ap i se usuc. - poate fi invadat de microorganisme, bacterii i mucegaiuri => se adaug conservani (nipaesteri). - ambalarea supozitoarelor se face individual, n foi de staniol sau hrtie pergaminat, - se pstreaz ferit de umiditate i locuri prea uscate. - supozitoarele se prepar prin topire i turnare n forme - substanele active sunt ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie (dac sunt soluii uleioase). Emulsionarea are loc datorit proprietilor emulgatoare ale gelatinei. - trebuie s se in seama de capacitatea formelor si de factorul de dislocuire - formele se ung cu ulei de parafin - in masa gelatinoas pot fi ncorporate un numr destul de mare de substane active. Prezint totui i unele incompatibiliti cu substane care modific structura de gel fie coagulnd gelatina (taninuri, srurile solubile de metale grele, acizii sau bazele tari). - datorit conservrii dificile nu se prepar supozitoare cu mas gelatinoas n industrie, ci numai n farmacie.

Gelul de agar-agar 3% - mai puin folosit. Masa de glicerin cu stearin glicerogelul de stearat de sodiu - are in locul gelatinei spun de sodiu, ce rezult la preparare n urma reaciei dintre acidul stearic i carbonatul de sodiu anhidru, n mediu glicerinat. - poate rezulta i direct prin dizolvarea spunului de sodiu la cald n glicerin (la 1200C) n proporie 10-30%; apoi se toarn n forme nclzite n prealabil la 800C,unse cu ulei de parafina, si se las s se solidifice. - in reeaua stearatului de sodiu este reinut glicerina. - aciunea se datoreaz glicerinei care este higroscopic i spunului de sodiu care are aciune iritant i intensific aciunea glicerinei. - Spunelele sunt preparate n farmacie dup F.R.X, dar i n industrie, att pentru copii ct i pentru aduli, diferind prin greutate: 1,5g sau 2,5 g. - conservarea ridic probleme: adsorb umiditate, de aceea dup preparare fiecare se nvelete n staniol i se introduce n parafin topit. - supozitoarele trebuie s fie translucide, incolore, dac sunt opalescente sau moi nseamn c saponificarea nu este complet. - nu se prea utilizeaz ca baze de supozitor. Polietilenglicolii = Macrogoli, Carbowax-uri, polioxietileni, polietilenoxizi, poliglicoli - sunt folosii ca excipieni pentru supozitoare sub nume depuse ca: Postonal, Suppofarm, Cremolan, Supobazin. (cel mai folosit este Postonalul) - sunt polimeri de condensare ai oxidului de etilen cu apa, variind gradul de polimerizare. n funcie de acesta variaz i greutatea molecular: pot fi fluizi, semisolizi sau solizi. Cei cu greutatea molecular pn la 1000 sunt produse fluide peste 1000 sau 1500 sunt solide. - folosirea lor este datorat hidrosolubilitii, P.E.G.-urile fiind miscibile cu lichidele apoase din cavitatea respectiv i prin dizolvare elibereaz substanele active. - formularea optim a bazelor cu P.E.G.-uri se realizeaz folosind combinaii de sorturi cu greuti moleculare diferite, mbinndu-se avantajele celor cu greutate molecular mic cu avantajele celor cu greutate molecular mare, scznd higroscopicitatea i indicele de hidroxil. - ex: P.E.G. 1000 este asociat cu P.E.G. 4000 n diverse proporii plus o cantitate mic de ap care micoreaz duritatea amestecului. n timp prin evaporarea apei masa se fisureaz. Prin asociere de P.E.G. solid i fluid se obine o consisten corespunztoare, conservare mai bun i nu se mai fisureaz. Postonal P.E.G. cu greutate molecular medie 4500, care conine o mic proporie de ulei de ricin care micoreaz friabilitatea. - este un excipient solid la temperatura camerei, solubil n ap dar miscibil cu faza gras uleiuri, lanolin i acizi grai.

- se dizolv lent n lichidul din cavitatea respectiv, asigurnd o resorbie bun a substanelor active. - se conserv bine i este inactiv din punct de vedere farmacodinamic. Avantajele P.E.G-urilor: - sunt lipsite de toxicitate; - pot fi folosite att pentru supozitoare rectale ct i vaginale; - pot ncorpora ap n anumite proporii, fr a-i modifica consistena; - pot ncorpora grsimi sau hidrocarburi n anumite limite, formnd pseudoemulsii. - nu au tendina de a se scurge din cavitatea n care au fost introduse, de aceea sunt folosite pentru supozitoarele vaginale i uretrale (spre deosebire de butir cacao, care se scurge cu uurin). - datorit capacitii osmotice, administrate rectal produc o cretere n volum a lichidului rectal, crendu-se la nivelul mucoasei un flux osmotic n sens invers circulaiei medicamentelor deci din organism ctre exterior. Aceasta poate fi un avantaj, mrindu-se cantitatea de lichid n care supozitoarele se dizolv, dar poate fi i un dezavantaj producnd o senzaie de jen, putndu-se elimina supozitorul nainte de dizolvarea complet; - sunt sterilizabili; - nu sunt invadai de microorganisme, avnd proprieti antimicrobiene intrinseci; - ncorporeaz un numr mare de substane active, pe unele dizolvndu-le; - sunt solide la temperatura camerei i nu ridic probleme la manipulare. Dezavantaje: senzaie de jen, datorit capacitii osmotice mari. Se recomand cufundarea lor n ap nainte de administrare, sau acoperirea cu un strat din materiale grase: alcool cetilic sau stearilic, sau se pot aduga anestezice; se administreaz cu pruden pe mucoasa inflamat; conservarea limitat: absorb apa in mediu umed datorit higroscopicitii; n atmosfer uscat se pot ntri, dac au ap n compoziie; se prelucreaz doar prin topire si turnare; dac rcirea este brusc se pot produce fisuri n masa supozitoarelor; sunt incompatibili cu unele substane active sau adjuvani datorit impuritilor din compoziia lor resturi de oxid de etilen sau peroxizi, de aceea trebuie s aib o puritate avansat. Aceste incompatibiliti se manifest prin recristalizri ale unor s.a. (fenobarbital sodic, camfor, acid salicilic). Acidul salicilic prescris n cantitate mare nmoaie amestecul; dau compleci mai puin activi cu unele s.a.; sunt incompatibili cu unele antibiotice, unii conservani (sruri cuaternare de amoniu). EXCIPIENI AUTOEMULSIONABILI Sunt o categorie aparte, numii i hidrodispersabili. n unele monografii sunt inclui n categoria mare a excipienilor hidrosolubili.

Aceti excipieni au capacitate emulgatoare i se disperseaz n ap, ducnd la obinerea emulsiilor U/A. La contactul dintre excipient i lichidul din organism favorizeaz mprtierea sau etalarea excipientului pe mucoas i cedarea rapid a substanelor dispersate. Cedarea e cea mai rapid cnd substana este hidrosolubil i se afl n faza extern a emulsiilor U/A. Nu sunt un simplu suport ci au rol dinamic n cedarea medicamentelor prin acest fenomen de emulsionare. Tween 61 polisorbat 61, polioxietilensorbitan monostearat este un produs solid cu p.t. 35-390C care nu este toxic i iritant. Este neutru i stabil, plastic cu tendin de a se deforma. Se poate asocia cu tween 60, laurat de gliceril, uleiuri hidrogenate, lanolin, alcool stearilic cnd se obine un excipient care ncorporeaz soluii apoase i uleioase. Mirj 52 stearat de polioxietilen 40, substan solid, ceroas, cu H.L.B. mai mare ca tween 61 (HLB~16). Se asociaz cu o proporie mic de dioctilsulfosuccinat de sodiu, care i mrete capacitatea de dispersare a s.a. sau cu cear i ap. Pluronici asociere de polimeri de oxid de etilen i oxid de propilen. Sunt tensioactivi neionici. Solubilitatea n ap scade cu creterea proporiei de oxid de propilen. Avantajele excip autoemulsionabili: - nu dau incompatibilitati - nu sunt toxici - nu favorizeaz dezvoltarea microorganismelor - nu provoac sensibilizri - produc creterea absorbiei s.a. prin solubilizare. Calitatea excipientului pentru supozitoare poate fi mbuntit cu ajutorul substanelor auxiliare: ageni de mrire a vscozitii: aerosil, stearat de aluminiu, bentonit; substane care mresc punctul de topire: cear, colesterol, alcool cetilic, acid stearic; substane care scad punctul de topire cnd este cazul: uleiuri vegetale; emulgatori; substane care favorizeaz resorbia substanelor active: vasodilatoare sau hialuronidaza; ageni de conservare: bacteriostatice pentru geluri; ageni antioxidani pentru excipienii grai; diluanti, coloranti, solubilizanti; plasticizanti. PREPARAREA SUPOZITOARELOR Prepararea supozitoarelor se poate face prin trei metode:

1. modelare manual, 2. presare, 3. topire i turnare n forme. 1, 2 sunt metode de preparare la rece 3 metod de preparare la cald. Modelarea manual se aplica in cazul excipienilor grai (butir cacao i grsimi de semisintez). Cantitatea de excipient variaz n funcie de forma farmaceutic, natura i cantitatea substanelor active pe supozitor: pentru supozitoarele rectale: 1-2 g pentru copii; 2-3 g pentru aduli; pentru supozitoarele vaginale: 2-4 g (grsimi semisintetice sau unt de cacao) 5-12 g (masa gelatinoas); Etapele preparrii: 1. amestecarea substanelor active cu excipientul, care trebuie s fie mrunit n prealabil. De regul mrunirea se realizeaz prin rzuire. Amestecarea substanelor active cu excipientul se realizeaz ntr-un major prin triturare uoar pentru obinerea unui amestec omogen. Se tritureaz apoi energic (se malaxeaz) pn la obinerea unei mase plastice uor de modelat. Cnd masa e sfrmicioasa se adaug plasticizant: lanolina sau ulei de ricin. 2. obinerea magdaleonului din masa plastic realizat anterior prin rularea sub forma unui cilindru de anumite dimensiuni, cu o grosime uniform pe toat lungimea sa. Magdaleonul are o anumit lungime i un anumit diametru n funcie de mrimea i numrul supozitoarelor care trebuie obinute. 3. divizarea magdaleonului; 4. modelarea supozitoarelor, fiecrui fragment dndu-i-se forma dorit; 5. conspergarea supozitoarelor cu lactoza sau amidon (contraindicat talcul). Substanele active sunt ncorporate, majoritatea, sub form suspendat sau dac sunt soluii apoase vor fi ncorporate ca faz intern a unei emulsii de tip A/U folosind ca emulgator, n cazul untului de cacao, lanolina. Dezavantaje: lipsa de igien, neuniformitatea supozitoarelor in ceea ce privete forma si mrimea, precum si omogenitatea masei, durata mare de lucru. Avantaje: nu necesit aparatur special, n procesul de obinere nu intervine cldura care poate descompune anumite substane active, se aplic la obinerea unui numr mic de supozitoare, n farmacie.

10

Presarea n forme - sunt folosii aceeai excipieni: unt de cacao i grsimi semisintetice. Fa de modelarea manual diferena const n aducerea masei dup obinere, ntr-o pres pentru divizarea i formarea supozitoarelor. Presa este un cilindru metalic, cu suprafaa intern lefuit, n care acioneaz un piston etan, prevzut cu una sau mai multe tane, negative, sau matrie care dau forma supozitoarelor. Dup ataarea tanei pistonul este acionat, preseaz masa care trece n matri, apoi se deschide capacul i prin mpingere foreaz supozitorul s ias. Trebuie s se ia un surplus pentru acoperirea pierderilor. Se obin supozitoare conice. Dezavantaje - se poate include aer n amestec i n timp apar procese de oxidare; - nu se poate include dect o cantitate mic de lichid, deoarece la presare lichidul este scos din amestec; - datorit presiunii masa se nmoaie i este necesar ca masa i presa s fie rcite n prealabil; - nu se pot obine ovule. Avantaje - se obin supozitoare de aceeai forma si mrime, - randament mai mare, - se poate obine numai magdaleonul, care apoi poate fi prelucrat ca i la modelarea manual. Topirea i turnarea n forme este folosit n industrie i farmacie. Se aplic la toi excipienii i const n turnarea amestecului de substane active i excipient, fluidificat la cald, n forme corespunztoare i rcirea supozitoarelor. Formele trebuie unse in prealabil. Trebuie cunoscut capacitatea formelor i valoarea factorului de dislocuire = cantitatea de excipient dislocuit de 1 g de substan activ, dispersat mecanic n excipient:
f= Pexcipient Psub.activa

Cantitatea de excipient care se utilizeaz se calculeaz conform formulei: M=F(fxs) unde: M = cantitatea de excipient pentru numrul de supozitoare de preparat; F = capacitatea matrielor, exprimat n grame (capacitatea unei matrie, n grame, nmulit cu numrul de supozitoare de preparat) f = factorul de dislocuire al substanei medicamentoase. Se ia din tabele n funcie de natura excipientului folosit s = cantitatea, n grame, de substan activ prescris pentru obinerea numrului de supozitoare indicat

11

Cnd sunt prescrise mai multe substane active, formula devine : M = F (f1s1 + f2s2 + .. + fnsn) Pentru compensarea pierderile se va lua un exces (+10-20%), n funcie de numrul de supozitoare care trebuie preparat. Etapele preparrii: 1. formarea amestecului topit din excipient i substane active; 2. turnarea n forme; 3. rcirea formelor; 4. scoaterea supozitoarelor din forme i ambalarea. Substanele active vor fi ncorporate sub form de soluie, suspensie sau emulsie deci prin dizolvare, suspendare sau emulsionare. Prepararea depinde i de proprietile substanelor active. Dizolvarea la cald se practic pentru substanele hidrofile n excipieni hidrofili i pentru cele lipofile n excipieni grai. n cazul untului de cacao exist posibilitatea de nmuiere, datorit unor substane active care micoreaz p.t.. n astfel de situaii se impune asocierea cu cear, cetaceu, alcool cetilic. Grsimile de semisintez nu au acest inconvenient existnd numeroase sorturi al cror punct de topire nu este micorat. Substanele dizolvate la cald pot recristaliza la rece. Suspendarea substanelor active se ntlnete pentru majoritatea substanelor active n excipieni grai sau hidrofili fiind necesar pulverizarea substanelor active, recomandndu-se dimensiuni ntre 50-100 m, sau chiar micronizarea. Se acord atenie omogenitii amestecului la turnarea n forme pentru a evita tendina de sedimentare. La turnare amestecul trebuie s fie mai puin fluid, agitnd continuu n timpul turnrii pentru o dozare corect. Pentru a nu se obine supozitoare sfrmicioase se recomand adugarea lanolinei sau uleiului de ricin ca plastifiani. Cnd cantitatea de substan activ este prea mic, pentru o dozare corect se dilueaz cu o pulbere inert nainte de ncorporare. Emulsionarea substanelor active sub form de emulsii A/U cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni grai sau emulsii U/A cnd substana activ este emulsionat ca faz intern n excipieni hidrofili. Emulsiile A/U se ntlnesc cnd excipientul este liposolubil sau autoemulsionabil i se obin n special prin modelare manual. Asigur o mai bun dispersare a substanelor active dar n schimb resorbia este mai mic. Cea mai bun resorbie o au substanele active dizolvate in faza externa a unei emulsiiU/A. Prepararea industrial a supozitoarelor se realizeaz prin topire i turnare n forme, foarte rar prin metoda de presare folosind prese de capacitate mare, cu piston, sau cu un sistem hidraulic de presare. Presele industriale au un randament de 250-1000 supozitoare pe or, fiind prevzute cu matrie care permit obinerea a 3-6-15 supozitoare odat. Sunt de

12

asemenea prevzute cu dispozitive de rcire cu ap, pentru a evita nmuierea n timpul lucrului sub aciunea forei de presare. La metoda de topire i turnare n forme topirea excipientului i amestecarea cu substanele active se face n recipiente prevzute cu manta, nclzite cu vapori de ap, la temperatur controlat pentru evitarea supranclzirii. Substanele active urmeaz a fi ncorporate prin dizolvare, suspendare sau emulsionare. Cele care se dizolv sau suspend vor fi n prealabil pulverizate iar amestecarea se face cu agitatoare cu vitez reglabil, pentru a asigura omogenizarea perfect n amestecul topic, cu vscozitate convenabil pentru a menine o suspensie omogen a substanelor active ncorporate. Trebuie s se asigure curgerea uniform n matrie. Turnarea se face in forme cu multe matrie, cu rame la extremitati sau cu un cadru ce permite turnarea masei dintr-o data. Excesul de la suprafaa se rzuiete si se retopete. Formele sunt din metal (bronz, aluminiu) sau din material plastic. Cele din mat plastic pot folosi si ca ambalaj. Partea superioara se acoper cu o banda de celofan. Acesta este un procedeu economic ce asigura si o conservare mai buna. Ambalarea (condiionarea primara) - procedeul discontinuu: - se face cu dispozitive speciale, in folii de staniol, aluminiu lcuit in interior sau materiale plastice; - supozitoarele se introduc intre doua folii in prealabil trecute peste tipare de forma supozitoarelor, care se sudeaz. Procedeul in flux continuu: amestecul fluid este divizat direct in alveolele preformate, constituite din plastomeri termoformabili ca: polietilena, clorura de polivinil, acetat de celuloza. Linia de fabricare automata conine si dispozitivul de termoformare a blisterelor. Alte metode de preparare a supozitoarelor Atunci cnd se urmrete protejarea substanelor labile, evitarea interaciunilor dintre substane, o cedare lenta sau una rapida, se pot utiliza metode ca: - prepararea prin inclavare => supozitoare cu manta sau cu nucleu - prepararea prin turnare un straturi concentrice - se aplica in cazul asocierii de subst care interacioneaz intre ele - procedeul de liofilizare sau criodesicare - procedeul de comprimare => pt s.a. termolabile.

13

CONTROLUL CALITATII SUPOZITOARELOR Formularea, prepararea, condiionarea si depozitarea trebuie sa asigure calitatea supozitoarelor, stabilitatea fizica, chimica, si absenta contaminrii microbiene. Calitatea trebuie sa se menin pe toata durata de valabilitate. 1. Control organoleptic Aspectul: supozitoarele trebuie sa aib un aspect omogen; nu trebuie sa prezinte fisuri, bule de aer, aglomerri de particule, puncte sau pete mai nchise la culoare. Trebuie sa-si pstreze forma si consistenta la temperatura camerei. Forma: variaz in funcie de locul de aplicare, astfel (FR X): - supozitoarele rectale - cilindro-conice sau forma de torpila - supozitoarele vaginale trebuie sa aib forma sferica sau ovoidala - supozitoarele uretrale - cilindri ascuii la un capt sau forma conica Masa (FR X prevede): - supozitoare rectale: 2-3 g pt aduli; 1-2 g pt copii - supozitoare vaginale - 2-4 g cu unt de cacao - 5-12 g cu masa gelatinoasa - supozitoare uretrale: 2-3 g, 5-10 cm lungime, 2-7 mm diametru Culoarea: caracteristica componentelor Mirosul: supozitoarele trebuie sa aib mirosul substanelor coninute. Nu trebuie sa se perceap un miros rnced, care denota autooxidarea bazelor grase de tip griceridic.

2. Control fizic

14

Uniformitatea masei Se cntresc 20 de supozitoare si se calculeaz masa medie. Se cntresc apoi aceleai supozitoare individual. Fata de masa medie calculata, masa individuala poate sa prezinte abateri procentuale prevzute in FRX. Comportamentul la topire sau la dizolvare - se introduce un supozitor intr-un vas conic cu 50 ml apa nclzita la 37C si se menine in baia de apa, rotind vasul din 5 in 5 min; - supozitoarele cu baze grase trebuie sa se topeasc in max 30 min, iar cele cu baze hidrofile trebuie sa se dizolve in 60 min. - se admite sa ramana la fundul paharului particule solide de s.a. sau subst auxiliare. Pentru o mai buna caracterizare, in practica se determina: - punctul de topire - timpul de topire completa - timpul de deformare sau nmuiere la 37C => pt supoz cu baze grase: - se determina in condiii bine definite, timpul scurs pana cnd un supozitor introdus in apa devine suficient de moale pentru a nu mai opune rezistenta unei sarcini bine definite. Rezistenta mecanica la presiune si rupere Acest parametru urmrete comportarea supozitoarelor sub stres mecanic: meninerea formei in timpul ambalrii, transportului si al administrrii. Rezistenta mecanica a supozitoarelor la presiune si rupere depinde de: - metoda de preparare: cele preparate prin topire si turnare prezint o rezistenta mecanica mai buna; - natura excipienilor: supozitoarele cu gliceride sintetice si mai ales cu PEG-uri au o rezistenta mecanica mai mare; - cantitatea de substane active solide: rezistenta mecanica a supozitoarelor creste cu cantitatea de substane solide suspendate. Determinarea este oficializata in suplimentul 2001 al FR X. Metoda se utilizeaz pentru a determina, in condiii bine definite rezistenta supozitoarelor si ovulelor la rupere, msurata prin masa necesara pentru a provoca ruperea lor prin strivire. Metoda se aplica ovulelor si supozitoarelor cu excipieni grai. Aparatul utilizat pentru aceasta determinare este format din:

15

- o camera termostatata, nchisa la partea anterioara printr-o fereastra de sticla, in care se gsete un dispozitiv unde se plaseaz supozitorul; - doua brae poziionate fata in fata, braul superior mobil se poate deplasa spre cel inferior de-a lungul unui ax vertical. Suprafaa de strivire este plana. Braul superior (blocul de presare) este legat la un sistem de suspensie care permite adugarea unor discuri cu masa de 200g. Masa iniiala a dispozitivului este de 600g. Strivirea se realizeaz prin adugarea succesiva a discurilor de 200g la masa iniiala de 600 g. Se determina greutatea care a produs ruperea supoz. 3. Control chimic Acesta cuprinde: Identificarea substanelor active; Dozarea substanelor active si eventual a unor excipieni sau subst auxiliare; Stabilirea naturii bazei de supozitor; Dizolvarea = controlul vitezei de cedare a s.a. din supozitor Identificrile si dozrile substanelor active se realizeaz conform monografiilor din FR X. Pentru acestea se realizeaz mai intai o separare de excipient prin extracie. Coninutul in substana activa poate sa prezinte, fata de valoarea declarata, abateri procentuale prevzute in FR X. Metodele de cedare in vivo si in vitro ofer informaii privind condiiile de cedare a substanelor medicamentoase din excipienii pentru supozitoare. Metodele de cedare in vitro se clasifica in: - procedee fara membrana - procedee cu membrana. 4. Control microbiologic Controlul microbiologic urmrete determinarea numrului total de microorganisme aerobe sau lipsa unor microorganisme patogene sau condiionat patogene, eventual prezente in produsele farmaceutice, de la materii prime pana la formele finite (FR X). Se controleaz: - limita de germeni capabili de multiplicare: o 103-104 bacterii aerobe/g o 102 drojdii si ciuperci/g

16

- cerine pt anumii germeni: o absenta speciilor Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Salmonela si Escherichia coli.

Posibilele contaminri in timpul preparrii si conservrii se pot evita prin folosirea conservanilor (nipaesteri) si ambalajelor corespunztoare din folii de aluminiu, materiale plastice sigure. Contaminarea cu microorganisme poate sa declaneze si instabilitati chimice. Unele microorganisme sunt capabile sa modifice, din punct de vedere chimic substana activa dispersata sau sa produc scindri enzimatice ale maselor de tip hidrogeluri, producnd modificri de vscozitate ale acestui tip de excipient.

SUPOZITOARE RECTALE Supozitoarele rectale sunt forme farmaceutice solide, cilindrice, conice sau form de torpil cu lungime, diametru i greutate variabil: 1-2g pentru copii, 2-3g pentru aduli, limita maxim fiind de 4g. Au fost folosite mult timp numai pentru aciunea local; n prezent sunt folosite i pentru aciunea general, calea rectal fiind o cale la fel de important ca i cea oral sau parenteral. Pentru aciunea local sunt folosite n principal pentru reducerea durerii i strii de iritare provocat de hemoroizi sau pentru combaterea infeciilor locale. Conin substane: astringente, antiseptice locale, antibiotice, vasoconstrictoare, antiinflamatoare, ageni de calmare i protecie. In aceast categorie sunt incluse i cele cu aciune laxativ. Pentru aciunea sistemica se pot administra: antireumatice, analgezice-antipiretice, spasmolitice, sedative, tranchilizante,

17

antiemetice, antiastmatice. Avantaje administrarea rectal pentru o aciune sistemic este indicat cnd pacientul nu poate lua medicamente pe cale oral: datorit strii de vom sau a unor tulburri gastro-intestinale, dup intervenii chirurgicale la nivelul tubului digestiv, pacientul nu poate nghii (este n com), substanele active au aciune iritant asupra mucoasei gastrice, substanele active administrate oral sunt inactivate fie de sucurile gastro-intestinale (enzime, pH gastric) sau la trecerea prin ficat (efectul primului pasaj hepatic), cnd pacienii au tulburri de deglutiie: copii i btrni, bolnavii cu sensibilitate deosebit pentru gustul neplcut al unor medicamente, pentru medicamentele care sub form de comprimate ar tenta la sinucideri (barbiturice). Dezavantaje tendina de repulsie pentru acest mod de administrare, dependent de tradiie, astfel America respinge acest mod de administrare n timp ce Europa admite administrarea rectal, absorbia este uneori lent i incomplet, ducnd la variaii n efectul terapeutic, pacientul trebuie s stea culcat la administrare, la administrarea repetat pot apare efecte secundare nedorite iritaii ale rectului, din punct de vedere tehnologic apar probleme la realizarea pe cale industrial, conservarea este mai dificil, n special la variaii de temperatur. Dei aceast cale de administrare nu este de elecie, sunt situaii cnd poate prezenta avantaje pentru pacient. BIODISPONIBILITATEA SUBSTANTELOR MEDICAMENTOASE ADMINISTRATE SUB FORMA DE SUPOZITOARE RECTALE Biodisponibilitatea substanelor active administrate pe cale rectala depinde de diveri factori, care pot fi divizai in trei grupe: - factori anatomo-fiziologici, - factori ce privesc proprietile fizico-chimice ale s.a. - factori ce privesc caracteristicile bazei.

18

Pentru a nelege cum are loc absorbia medicamentelor, deci biodisponibilitatea este necesar s cunoatem cteva date despre anatomia i fiziologia rectului. Supozitoarele rectale sunt introduse prin anus i ajung n partea cea de mai jos a intestinului gros, n rect. Din punct de vedere anatomic rectul este partea terminal a colonului formnd ultimii 10-15 cm din tractul gastro-intestinal. Rectul este format din: canal rectal i ampula rectal. Rectul este un organ cavitar, cu pereii netezi, fr viloziti, peretele rectal fiind format dintr-un epiteliu unistratificat, alctuit din celule cilindrice i celule n form de cup, care secret mucus. Volumul total de mucus este estimat la aproximativ 3 ml i este rspndit pe toat suprafaa peretelui rectal; stratul de mucus pe suprafaa mucoasei rectale are o grosime de 100 m. Mucusul rectal are capacitate de tamponare mic i pH~7,5. In condiii normale rectul este gol i umplerea lui provoac efectul de defecaie aflat in mod normal sub control. Absorbia substanelor medicamentoase din rect pentru realizarea efectului general este influenat de irigarea acestui organ, n special de drenarea venoas. La nivelul rectului ajung trei vene separate: vena hemoroidal inferioar, vena hemoroidal medie (mijlocie), vena hemoroidal superioar. Venele hemoroidale inferioar i median se scurg n venele iliace, apoi n vena cav inferioar, trecnd apoi n circuitul sistemic. Vena hemoroidal superioar se vars n vena port i ajunge n ficat. La nivelul ficatului medicamentele sunt parial metabolizate inactivate, deci biodisponibilitatea medicamentelor nu este de 100% ci mai mic. Se poate evita efectul primului pasaj hepatic prin introducerea supozitoarelor n partea cea mai de jos a rectului, pe ultimii 5-6cm, dar acest lucru nu poate fi garantat, deoarece medicamentul nu rmne n zona sfincterului anal, fiind propulsat n intestin, pe baza activitii sfincterului. Aprox 80% din substanele active trec n circuitul sistemic i 20% ajung la nivelul ficatului. Comparativ cu resorbia pe cale oral, biodisponibilitatea este mai mare pe care rectal, deoarece substanele active administrate oral trec prin ficat. Dup administrare pe cale rectal, dependent de caracteristicile excipientului, supozitoarele: fie se dizolv n fluidul rectal, dac excipientul este hidrosolubil, fie se topesc la 370C, dac excipientul este liposolubil. Deoarece volumul de mucus este mic, dizolvarea este dificil, necesitnd un exces de ap.

19

Datorit efectului osmotic al excipientului, apa este atras din vasele sanguine sau lichidul interstiial dnd o senzaie de jen. Sunt preferai excipienii care elibereaz substanele active dup topire excipienii grai. Indiferent de tipul de excipient, substana activ dizolvat n supozitor, dup desfacerea supoz, va difuza spre mucoasa rectal prin stratul mucos, urmnd s fie absorbit. Substana activ suspendat, va trebui s fie eliberat din excipient, fie datorit gravitaiei, fie motilitii intestinale, urmnd faza de dizolvare n fluidul rectal; moleculele dizolvate vor difuza prin stratul mucos, apoi prin mucoasa rectal i vor fi apoi absorbite n circuitul sanguin. Absorbia este un proces de difuziune pasiv ca la toate nivelele tubului digestiv. Factorii fiziologici care influeneaz absorbia rectal localizarea supozitorului dup administrare - daca s.a. e eliberata in partea superioara a ampulei rectale, va fi vehiculata de snge ctre ficat, unde sufer efectul primului pasaj. Forma de torpila favorizeaz stagnarea in prima poriune rectala, evitndu-se trecerea in vena porta. cantitatea mica de lichid disponibil la nivelul rectului 3 ml mucus ridic probleme pentru substanele care au o foarte mic solubilitate (ex: fenitoina). n condiii nefiziologice se poate mri cantitatea de lichid din rect, fie prin atracie osmotic a excipientului, fie n caz de diaree. proprietile mucusului rectal: pH~neutru, lipsa capacitaii de neutralizare a mucusului rectal. coninutul rectal rectul este de obicei gol, materiile fecale fiind expulzate sau transportate napoi n colon, dependent de controlul voluntar al sfincterului rectal. motilitatea (peristaltismul) peretelui intestinal, presiunea organelor abdominale asupra rectului: organele abdominale preseaz pe rect, cnd organismul este n poziie vertical, stimulnd rspndirea masei dizolvate sau topite a supozitorului i adsorbia. particularitile individuale: - gradul de anastomozare a venelor hemoroidale. - circulaia limfatic de la acest nivel (dei este mai lent i mai mic) joac un rol n absorbia pe cale limfatic. - starea membranei rectale (intacta/lezata): intact acioneaz ca o barier la trecerea liber a substanelor. - obstrucia intestinala datorita creterii unor tumori. Influenta formulrii asupra biodisponibilitatii substanelor active administrate rectal

20

Un rol important in absorbia si biodisponibilitatea substanelor active din supozitoare l joaca: > proprietile fizico-chimice ale s.a. > natura si caracteristicile bazei de supoz > eventuala prezenta a unor subst auxiliare. Proprietile fizico-chimice ale subst medicamentoase Un rol important n cedarea substanelor active l are solubilitatea substanelor active n excipieni. - dac substana are afinitate mare pentru excipient, ea se va afla n proporie mare sau total dizolvat n excipient => cedarea n fluidul rectal va fi lent. - o oarecare liposolubilitate este necesara pentru penetrarea prin membrana rectal. - pentru a grbi viteza de eliberare (cedare) care este pasul hotrtor n absorbia substanelor, se recomand ca pentru substanele hidrosolubile s se aleag un excipient liposolubil, iar pentru cele solubile n grsimi un excipient hidrosolubil. - dac substanele active au solubilitate mic n ap sau grsimi se recomand utilizarea substanelor active aduse la grad de diviziune ct mai mic micronizarea lor, grbind astfel viteza de dizolvare n cantitatea mic de fluid rectal, deoarece pentru acestea viteza de dizolvare este hotrtoare pt viteza de absorbie. - cea mai lent vitez de cedare apare la supozitoarele n care substanele active sunt ncorporate sub form de soluie n faza intern a unei emulsii A/U. - pentru o cedare rapid se prefer dispersarea substanelor solubile n ap sub form de suspensie n excipient gras. Mrimea particulelor de substan solid dispersat are importan din punct de vedere tehnologic, pentru realizarea de supozitoare omogene i din punct de vedere al biodisponibilitii. - pentru evitarea sedimentrii particulelor solide n excipientul fluid particulele trebuie s fie sub 150 m. - cel mai uor suportate sunt particulele sub 50 m, care nu produc iritaii i au viteza de dizolvare mai mare se recomand deci micronizarea. - particulele cu dimensiuni mai mari au dat nivele sanguine mai nalte dect cele cu dimensiuni mai mici => optim ntre 50-100 m. - particulele mai mici de 5 m nu asigur transportul prin vehiculul topit iar cele mai mari de 100 m risc s sedimenteze. Densitatea particulelor dispersate n excipient influeneaz capacitatea de etalare a excipientului topit pe o suprafa mai mare. Influenta e semnificativa cnd densitatea depete o anumit valoare pentru pulberi grele, dense. Concentraia substanelor active n excipient influeneaz viteza de absorbie, depinznd de doza necesar pentru efectul terapeutic, fiind egal sau o dat i jumtate fa de cea oral.

21

Cu ct concentraia este mai mare cu att resorbia este mai crescut. O cantitatea prea mare influeneaz omogenitatea preparatului prin tendina de aglomerare. De asemenea concentraia crescut poate mri vscozitatea masei de supozitor care poate ngreuna turnarea n forme i ntrzia etalarea excipientului pe mucoasa rectal. Proprietile fizico-chimice ale bazelor de supozitoare care influeneaz absorbia rectal La formularea i prepararea supozitoarelor se folosesc urmtoarele tipuri de baze: - baze grase (lipofile); - baze hidrosolubile; - baze autoemulsionabile. Bazele grase Sunt reprezentate de untul de cacao, un excipient natural, i de gliceridele de semisintez, obinute prin hidrogenarea unor uleiuri vegetale (de palmier, cocos, arahide, etc.) i cunoscute sub diverse denumiri comerciale. Bazele hidrosolubile Din aceast categorie fac parte polietilenglicolii (polimeri ai oxidului de etilen). Exist diverse tipuri de PEG-uri, care difer prin lungimea lanului, masa molecular i starea fizic, cei mai folosii fiind PEG 300, 400, 600, 1500, 1540, 3350, 4000, 6000 i 8000. Bazele autoemulsionabile Sunt amestecuri de materiale lipidice i hidrosolubile sau hidromiscibile, capabile s formeze emulsii de tip U / A la contactul cu fluidul rectal i s se disperseze n acesta. Din acest grup fac parte Tween 61, Myrj 52 i Pluronicii. O prim condiie pe care trebuie s o ndeplineasc bazele de supozitoare, indiferent de natura lor, este s rmn solide la temperatura camerei i s se nmoaie, s se topeasc sau s se dizolve dup administrare, astfel nct substana medicamentoas coninut s fie complet disponibil dup inseria supozitorului. Anumite baze sunt mai eficiente, n ceea ce privete eliberarea substanelor medicamentoase, dect altele, datorit caracteristicilor lor particulare. Capacitatea de nmuiere i topire sau de dizolvare a excipienilor: Bazele lipofile cedeaz substanele medicamentoase prin topire. Topirea excipienilor liposolubili trebuie s se fac la temperaturi cuprinse ntre 32,637,6oC, temperatura optim fiind situat la 36,7oC, apropiat de cea rectal. Topirea propriu-zis este precedat de o perioad de nmuiere (ramolire), ceea ce permite etalarea masei n ampula rectal, favoriznd eliberarea substanei active.

22

S-a demonstrat c dac punctul de topire al excipientului lipofil este mai ridicat, efectul farmacologic este tardiv. Este important de cunoscut i punctul de topire al supozitoarelor, deoarece unele substane medicamentoase pot modifica punctul de topire al excipientului. Bazele grase care se topesc la temperaturi mai joase au avantajul c elibereaz substana medicamentoas ncorporat n poriunea inferioar a rectului, evitndu-se astfel preluarea acesteia n vena port i, astfel, efectul primului pasaj hepatic. Bazele hidrosolubile cedeaz substana medicamentoas ca urmare a dizolvrii n fluidul rectal. Dizolvarea lent, ntr-un timp mai mare (conf. FR X n maxim 1 or), se datoreaz volumului redus al mucusului prezent, astfel avnd loc i o eliberare mai lent a substanei active. PEG-urile, bazele hidrosolubile uzuale, fiind higroscopice, absorb apa din esuturile aflate n vecintatea rectului i conduc la o cretere a presiunii osmotice n lumenul rectal. Se produce o iritaie local i iniierea unui rspuns colonic, cu deplasarea rapid a bolului fecal i evacuarea supozitorului, mpiedicnd astfel eliberarea i absorbia complet a substanei medicamentoase. Pentru a se evita aceste neajunsuri, supozitoarele cu PEG trebuie s conin cel puin 20% ap, sau se imerseaz n ap nainte de inserie. Capacitatea de etalare i capacitatea medicamentoase din bazele de supozitoare: de cedare a substanei

n cazul supozitoarelor formulate cu excipieni lipofili, lichidul uleios rezultat dup topirea acestora este nemiscibil cu fluidul rectal. De aceea, substanele liposolubile tind s rmn n excipient i s nu migreze n fluidele fiziologice apoase. Lucrurile se petrec invers cu substanele hidrosolubile ncorporate n baze lipofile, cnd, datorit lipsei de afinitate a substanelor medicamentoase pentru excipient, rezult o cedare mai bun. Bazele hidrosolubile, dup dizolvare, se amestec cu secreiile mucoasei, prin urmare cedarea substanelor medicamentoase din asemenea baze nu ridic probleme, indiferent de modul lor de ncorporare (prin dizolvare sau prin suspendare). Substane auxiliare prezente in formulare care influeneaz absorbia rectala agenii de ngroare mresc vscozitatea: dioxidul de siliciu coloidal, monostearatul de aluminiu n concentraie 1-2% n masa de excipient creeaz un sistem asemntor unui gel i micoreaz viteza de cedare a substanelor active. alte substane adugate micoreaz vscozitatea, de ex lecitina favorizeaz etalarea, ca urmare a micorrii viscozitii.

23

 substanele tensioactive: - utilizate ca emulgatori pt a uura incorporarea soluiilor apoase in baze grase. Dac substanele tensioactive favorizeaz formarea emulsiilor A/U ele micoreaz biodisponibilitatea pentru c micoreaz viteza de cedare din excipient. - utilizate ca ageni de umectare pot influena cedarea. Astfel, favoriznd capacitatea de ntindere a masei topite pe mucoasa rectal, favorizeaz resorbia. - folosite in concentraii mari pot solubiliza micelar s.a. => cedarea e dificila si absorbia e frnata.

TIPURI SPECIALE DE SUPOZITOARE n afara supozitoarelor clasice, n ultimul timp au fost realizate tipuri speciale, pentru a asigura conservarea n condiii de temperatur ridicat, sau pentru a evita interaciile posibile ntre componente. Supozitoare acoperite - sunt realizate pentru a avea o stabilitate crescut la cldur. De aceea nveliurile trebuie s reziste i s nu se deformeze la temperaturi de pn la 500C i s cedeze n timp util substanele active. Acoperirea se poate face cu: - zahr sub form de sirop, dar nveliul se obine greu i este sensibil la umiditate. - rezultate mai bune se obin folosind tween 61, monostearat de gliceril asociai cu substane grase. Supozitoare n straturi - se realizeaz pentru a separa componentele incompatibile. Se fac amestecuri separate de excipient i substane active i se toarn pe rnd n form, ntre amestecuri turnndu-se excipient topit. Supozitoare cu smbure sau manta - sunt utilizate pentru a izola substanele sensibile la aciunea factorilor externi. Acestea au un strat extern, format numai din excipient iar n interior sunt coninute substanele active fie ca atare, fie amestecate cu un excipient cu care sunt compatibile, sub form de bujiu. Aceste supozitoare se obin prin procedeul inclavrii se prepar, prin topire i turnare n forme, supozitoare suport din butir cacao, P.E.G. sau grsimi de semisintez i n masa semisolidificat se introduce substana activ prelucrat sub form de bujiu prin presare. Acest nucleu trebuie plasat central, cu dispozitive speciale. Un alt procedeu este urmtorul: se introduce n supozitorul suport o vergea metalic nainte de a se solidifica, iar dup solidificare se scoate i n lumenul format se introduce substana activ, sub form de suspensie sau ca atare, i se astup cu excipient. n astfel de supozitoare substana activ este protejat de mediul extern. De exemplu: supozitoare cu antibiotice sau cu pulbere de foi de digital. Supozitoare obinute prin liofilizare: se folosesc pentru:

24

 a mri biodisponibilitatea, a mri viteza de dispersare la locul de aplicare, a mri conservabilitatea substanelor termolabile i a celor instabile n mediu apos. Se realizeaz supozitoare prin topire i turnare, rcindu-se repede pentru a evita sedimentarea i dup scoaterea din forme se supun n continuare liofilizrii apa este ngheat i apoi este sublimat n vid, obinndu-se supozitoare poroase, dar rezistente, cu un volum egal cu al supozitorului iniial. Excipienii utilizai sunt: polimeri hidrofili naturali sau de semisintez (gelatin, alginai, derivai de celuloz). Se obin rezultate bune cu gelatina care formeaz o structur de reea prin liofilizare. Se mai asociaz: substane care mresc resorbia: - tensioactivi: laurilsulfatul de sodiu, tween-ul; compui care mresc elasticitatea i rezistena scheletului poros: P.E.G. sau ulei de ricin. Supozitoare colorate tendina de colorare a aprut datorit faptului c n industrie se prepar un numr mare de supozitoare i pentru: a mri securitatea, deci a evita confuziile n timpul produciei, la ambalare sau la folosirea de ctre bolnav; a permite urmrirea omogenitii masei utilizate la obinerea supozitoarelor; din punct de vedere estetic i psihologic, bolnavul acceptnd mai uor preparatele cu aspect corespunztor care devin mai atractive. Se folosesc colorani alimentari, solubili n excipieni, lipsii de toxicitate i de aciune proprie: clorofila, carotenul, tartrazina, eritrozina. Folosirea coloranilor este interzis pentru supozitoarele cu substane instabile, a cror descompunere poate fi mascat prin colorare. ALTE PREPARATE RECTALE Sunt folosite datorit avantajelor oferite: se evit aciunea iritant a supozitoarelor asupra mucoasei rectale; se asigur o cedare mai rapid a substanelor active; se evita interactiile excipientului cu s.a. se asigur stabilitatea la variaii de temperatur. 1. Capsule gelatinoase rectale - constau dintr-un nveli continuu de gelatin de form alungita, care conin substane active:

25

- coninutul capsulelor: subst lichide, soluii, emulsii sau suspensii ntr-un lichid nemiscibil care s nu influeneze nveliul de gelatin deci un lichid apolar; sau sub form de past sau pulbere. - la folosire se umecteaz cu ap pentru a grbi desfacerea nveliului i eliberarea substanelor active care are loc numai dup dizolvarea peretelui gelatinos n secreia existent la nivelul rectului. Deci peretele trebuie s fie ct mai subire. - aceste capsule se obin cu maini Scherer prin injectare. Prezint urmtoarele avantaje: o dozare corect a substanelor active, stabilitatea substanelor active la temperaturi ridicate, biodisponibilitatea aproximativ egal cu cea din supozitoarele rectale. 2. Preparate lichide - soluii, suspensii, emulsii rectale Se folosesc pt - aciune locala - aciune sistemica - stabilirea unui diagnostic. Rectiole sau microclisme sunt preparate care conin o cantitate mic de lichid, care se administreaz n rect. Sunt ambalate ntr-un tub suplu din material plastic i prevzute cu un tub canul sudat la cald dup umplere sau nchis etan cu un capac. Produsele ce se condiioneaz pot fi soluii, suspensii i mai rar emulsii. Soluiile sunt apoase sau hidroglicerinate iar emulsiile U/A sau A/U. La aplicare se deschide canula, se introduce n rect i prin presarea peretelui flexibil, coninutul este mpins n rect. Sunt prevzute cu un inel care limiteaz distanele la care se introduc. Se administreaz cantiti mici, de maxim 3 ml, dup unii autori 10-15 ml. Avantaje: - asigur o resorbie rapid i total, - administrare igienic, - stabilitatea produsului pn la deschidere. Dezavantaje: pre de cost mai ridicat, uneori sunt dificil de folosit de ctre bolnav, nu asigur folosirea ntregului coninut. Clisme clistire, enemas sunt preparate lichide introduse n ampula rectal cu un irigator prevzut cu o canul rectal. Se utilizeaz soluii apoase, soluii extractive sau chiar suspensii cu substane purgative, substane nutritive, substane radioopace. Se administreaz n volume mari de 100 ml sau chiar mai mari nclzite la temperatura corpului. Sunt 2 tipuri de clisme: clisme evacuatoare cu efect de curire, datorit aciunii de splare la care se asociaz i o uoar aciune laxativ. Sunt folosite substane emoliente, purgative, sruri minerale n concentraii hipertonice, zaharuri de asemenea n

26

concentraii hipertonice, substane tensioactive cu aciune de nmuiere i mrire a peristaltismului favoriznd evacuarea coninutului; clisme de retenie sau nutriie sau medicamentoase, folosite pentru tratament local, cu volume mai mici, de maxim 100 ml. Pentru a nu fi evacuate se adaug alcool benzilic sau tinctur de opiu, evitndu-se contraciile intestinale. Aceste clisme au aciune emolient, antiinflamatoare asupra mucoasei. Pot fi folosite i pentru aciune sistemic: clisme cu cloralhidrat. Datorit faptului c resorbia este total prin contact direct, atenie la dozele maxime. Se utilizeaz si clisme cu substane antihelmintice. 3. Pulberi si comprimate pt soluii si suspensii rectale - sunt preparate monodoza care se dizolva sau se suspenda in apa, ex tempore - trebuie sa contina subst auxiliare care sa faciliteze dizolvarea sau dispersarea, si sa previn agregarea particulelor - comprimatele trebuie sa se dezagrege in 3 minute in apa. 4. Preparate rectale semisolide => trebuie sa corespunda prevederilor din monografia ,,Prep semisolide pt aplicare cutanata Pof fi: Unguente Creme Geluri - se folosesc pentru tratament local: prurit, dureri cauzate de hemoroizi, - s.a. incorporate: analgezice, antiinflamatoare, anestezice, antiseptice, antifungice, sau subst cu rol de lubrifiere si facilitarea examinrii cavitaii rectale (incorporate in geluri) - au un timp de aciune mai ndelungat, - sunt in general folosite baze grase, care asigura stabilitatea s.a., dar si baze hidrosolubile care se indeparteaza mai uor, - pt uurarea administrrii, tuburile pot fi nsoite de un sistem special de inserare si de eliberare a produsului; acesta trebuie curatat bine si pstrat in condiii igienice pt o noua aplicare. - se condiioneaz in recipiente - unidoza - multidoze 5. Spume rectale => trebuie sa corespunda prevederilor din monografia ,,Spume medicamentoase - sunt preparate care conin un volum mare de gaz dispersat intr-un lichid care conine una sau mai multe s.m. , un surfactant si alte subst auxiliare, - spumele se formeaz in momentul administrrii medicamentului nchis intr-un recipient sub presiune si au avantajul unei bune etalri pe mucoasa.

27

6. Tampoane rectale tampoane de vat fixate pe o tij flexibil din material plastic, de form conic. La baz sunt inserate ntr-un fel de discuri care permit administrarea numai la nivelul anusului. Sunt acoperite la exterior cu un nveli solubil de macromolecule: de exemplu alginat de sodiu. nainte de folosire se nmoaie, nveliul se mbib cu ap i se introduc la nivelul anusului unde se menin o jumtate pe or pn la dou ore. Se administreaz substane antiinflamatoare, antiinfecioase, decongestive pentru aciune local.

FORME FARMACEUTICE VAGINALE Preparatele vaginale sunt produse lichide, semisolide sau solide destinate administrrii in vagin, in mod uzual cu scopul de a obine un efect local. Ele pot conine una sau mai multe substane active intr-un excipient corespunztor (Preparate vaginale, Vaginalia, FRX, supl 2004 Ph Eur ed.a 4-a). Se disting urmtoarele categorii de preparate vaginale: 1. Ovule (supozitoare vaginale, pesarii); 2. Comprimate vaginale; 3. Capsule vaginale; 4. Soluii, emulsii si suspensii vaginale; 5. Comprimate si pulberi pentru soluii si suspensii vaginale; 6. Preparate vaginale semisolide; 7. Spume vaginale; 8. Tampoane vaginale medicamentoase. Avantajele caii de administrare vaginala: a) pe cale vaginala se pot adminstra diferite forme farmaceutice; b) calea vaginala este utilizata in principal pentru obtinerea de efecte locale; c) asigura o concentratie optima eficace; d) poate conduce si la efecte sistemice, fiind adecvata pentru absorbtie. Substantele care se utilizeaza pentru efectul sistemic: estrogenii, prostagandinele sunt administrate pe cale vaginala sub forma de creme sau hidrogeluri. e) in unele cazuri, substantele administrate pe cale vaginala prezinta o biodisponibilitate mai mare decat pe cale orala, deoarece intra imediat in circulatia sistemica (se evita efectul de prim pasaj hepatic). f) efecte secundare gastro-intestinale reduse;

28

g) nu provoaca inconveniente legate de durere, distrugerea tesutului si posibile infectii care pot aparea la administratea parenterala; h) ofera posibilitatea autoadministrarii. Principalele substane medicamentoase utilizate in terapia afeciunilor vaginale sunt: Antimicrobiene: -chimioterapice: acid boric, borax, cloramina, iod, permanganat de potasiu, clorura de benzalconiu, clorhexidina, azotat de argint, borat de fenil mercur, sulfat de zinc, metenamina, sulfat de aluminiu, sulfamide: sulfacetamida sodica, sulfamerazina; -antibiotice: cloramfenicol, gentamicina, kanamicina, streptomicina, neomicina, polimixina B, tirotricina, penicilina, ampicilina, tetracicline, clindamicina; -antifungice: nistatin, clotrimazol, econazol, ketoconazol, fenticonazol, iconazol, terbinafin; -antitricomonazice: metronidazol, tinidazol, furazolidina; Antiinflamatoare: - derivai cortizonici: hidrocortizon, prednison, betametazona; - ihtiol, si mai nou benzidamina si bromocriptina; Prostaglandine: PGE1, PGE2; Anticanceroase: fenticonazol, ciclopirox, olamina, cisplatina; Spermicide: acid boric, acid lactic, acid citric, acid ascorbic, clorura de benzalconiu, 9-nonoxinol, octoxinol, gramicidina; Hormoni: estrona, estriol, 17-beta-estradiol, etinilestradiol, progesteron, medroxiprogesteron, norgestrel; Antifibrinolitice: acidul tranexamic; Vitamine: A, D2 , E, F; Proteine, polipeptide: insulina, gonadotrofina A, gonadotrofina B, leucina, enkefalina, salmon calcitonina, relaxina recombinata umana, hormonul luteinizant, leuprolida; Vaccinuri, antigene: imunoglobuline, citokine, vaccinuri pe baza de ADN, vaccinul contra hepatitei B, vaccin din Candida albicans, ser din E. coli.
Dintre acestea, grupa antimicrobienelor sunt cele mai utilizate.

29

In ultimii ani, investigaiile intravaginale, in tratamentul local al cancerului cervico-vaginal au nregistrat unele progrese. Fenticonazolul a fost evaluat pe mucoasa cervico-vaginala normala, in carcinomul cervical si in candidoze vulvo-vaginale si s-a dovedit a fi fara riscuri pentru paciente. O alta substana nou utilizata a fost ciclopirox olamina, cu efect local si toleranta sistemica buna. Au mai fost testate supozitoare vaginale cu cisplatina pentru o terapie efectiva local. Prostaglandinele, de muli ani, au fost studiate pentru maturizarea cervicala si inducia travaliului, dar si ca abortiv. Spermicidele sunt o grupa moderna de substane medicamentoase. Spermicidele sunt in prezent mult folosite in prevenirea afeciunilor transmise sexual. Acestea se gsesc sub forma de geluri, ovule, filme, burei. Un protector contra HIV in studiu este o proteaza serica: 44acetamidofenol-4- guanidinobenzoat. Steroizii sunt utilizai mai ales pe cale locala pentru simptomele urogenitale: pentru terapia de nlocuire a hormonilor, in perioada peri- si post menopauzala. Cel mai utilizat este progesteronul sub forma de crema, pesarii, inele vaginale, lipozomi vaginali. Calea vaginala a fost utilizata de asemenea pentru eliberarea unor proteine sau peptide in circulaia sistemica: insulina, gonadotrofina. Unele dintre substanele enumerate mai sus se afla in curs de studiu (vaccinurile si anticorpii).

Supozitoare vaginale (ovule) Sunt forme farmaceutice solide constituite din doze unitare din una sau mai multe substane active, destinate administrrii vaginale. Sunt obinute prin turnare, presare sau modelare manuala. Pot avea forma sferica sau ovoidala si o masa de 24 grame sau 5-12 grame in funcie de baza de ovul utilizata (unt de cacao sau masa de gelatina). Clasificare: Supozitoarele vaginale se pot clasifica in functie de diferite criterii: -dupa gradul de dispersie: supozitoare vaginale tip solutie supozitoare vaginale tip emulsie supozitoare vaginale tip suspensie supozitoare de tip mixt (polifazic.) -dupa tehnologia de preparare: supozitoare vaginale obtinute prin modelare supozitoare vaginale obtinute prin turnare. -dupa efectul terapeutic: cu actiune locala cu actiune generala.

30

-dupa modul de formulare: magistrale industriale.

Supozitoare vaginale de tip solutie Acest tip de ovule se obtine in cazul in care substantele medicamentoase sunt complet solubile in excipient. Substantele medicamentoase hidrosolubile pot fi dizolvate in apa cu care cu care se va prepara apoi masa glicerogelatinoasa. Alteori se pot dizolva in masa geletinoasa obtinuta in prealabil, dar care se va incalzi pe baia de apa, pentru a se fluidifica si a permite dizolvarea substantelor active. In bazele hidrosolubile cu macrogoli,dizolvarea substantelor se va efectua dupa topirea excipientilor pe baia de apa. In bazele lipofile se vor dizolva doar cantitati mici de substante; cantitatile mai mari pot recristaliza la racirea amestecului. Unele substante pot produce o scadere a punctului de topire si de solidificare. Pentru a preintampina aceasta situatie se adauga excipienti care corecteaza punctul de topire: alcool cetilic, ceara,cetaceu. Din acest tip de supozitoare, absorbtia substantelor medicamentoase este mai redusa decat din supozitoarele tip suspensie. Supozitoare vaginale tip emulsie Excipientii hidrofili pot emulsiona diferite lichide lipofile, nemiscibile. Masa glicerogeletinoasa prezinta proprietati emulsive slabe reusind sa emulsioneze cantitati mici din solutii uleioase de vitamine rezultand emulsii de tip U/A. Bazele lipofile au de asemenea proprietati emulsive si pot incorpora solutii apoase, solutii hidro-glicerinate, extracte vegetale, rezultand emulsii A/U. Unele mase de supozitoare lipsite de proprietati emulsive ca bazele de macrogoli, untul de cacao emulsioneaza cantitati reduse de lichide. Cantitatea emulsionata creste prin adaugarea de emulgatori : lanolina,cholesterol,myrj,brij,tween 80,tween 60, span40. Uneori lichidul emulsionat se poate separa de baza si se poate observa o absorbtie defectuasa. Supozitoarele vaginale tip suspensie In comparative cu celelate doua tipuri acestea au stabilitatea fizica, cedarea si absorbtia substantei active mai avantajoase. Pentru o distributie uniforma substanta active trebuie bine pulverizata si amestecata continuu cu masa de excipient.

In funcie de caracteristicile substanelor active si de efectul terapeutic urmrit se folosesc baze liposolubile (unt de cacao, grsimi semisintetice neutre) sau baze de supozitor hidrosolubile (mase de gelatina, amestec de polietilenglicoli). Substanele active incorporate in aceste preparate pot fi: sulfamide, antibiotice, antimicotice, antitricomonazice, antiseptice, astringente, antiinflamatoare, hormoni, acizi organici. Aciunea locala dorita, este asigurata de alegerea unui excipient adecvat care sa permit o dispersare uniforma a substanei active pe toata mucoasa vaginala si sa asigure o buna aderenta pe mucoasa umeda. Pentru acest scop sunt eficieni excipienii hidrofili. Ovulele se topesc sau se dizolva dup administrare, in funcie de natura bazei.

31

Administrarea pe cale vaginal este cunoscut din antichitate Hipocrat; se foloseau aa-numitele pesarii n evul mediu. Substanele active erau ncorporate n forme farmaceutice fie sub form de comprimate, fie sub form de bastonae sau erau nvelite n sculee de tifon si introduse n vagin. Acestea aveau o prelungire un fir, care permitea scoaterea dup folosire. Au evoluat treptat, folosindu-se la prepararea lor cear i axungia. n prezent se folosete o gam larg de forme farmaceutice vaginale. Medicaia vaginal se adreseaz infeciilor locale ale vaginului i vulvei. Este necesar administrarea local, deoarece circulaia substanelor active permeabilitatea are loc ntr-un singur sens de la exterior spre interior. La nivel local nu putem realiza o concentraie optim printr-o medicaie sistemic. Mucoasa vaginal, fiind puternic vascularizat, substanele pot fi absorbite i intr n circulaie, dar pericolul depirii dozelor maxime este totui foarte mic (deoarece medicaia vaginal folosete mai puin substane foarte active i doze rezonabile). Anatomia vaginului
1. Ovare 2. Trompe uterine 3. Uter 4. Col uterin 5. Vagin 6. Intrarea in vagin

Vaginul este un conduct musculo-membranos, extensibil i elastic, de forma unui cilindru, cu lungimea de aproximativ 8 cm. Este lipsit de secreii deoarece mucoasa vaginal nu are glande proprii. Pe aceast mucoas exist un exudat seros, epiteliul vaginal fiind lubrifiat de mucusul secretat de glandele colului uterin i transsudatul provenit din vasele sanguine vaginale i de celulele epiteliale descuamate. PH-ul fiziologic este de 4-4,5; acest pH este datorat activitii unui bacil voluminos, gram pozitiv = Bacilul Doderlein, prezent n mod normal n cavitatea vaginal, contribuind n cea mai mare msur la autoaprarea aparatului genital, fa de infecii. PH-ul acid este impropriu dezvoltrii microorganismelor patogene, excepie fcnd cele acido-rezistente. Aciditatea este datorat transformrii glicogenului celulelor descuamate n acid lactic. Deoarece coninutul n glicogen al celulelor epiteliale depinde de impregnarea estrogenic (funcia ovarian), pH-ul vaginal variaz cu vrsta. pH-ul acid se instaleaz la pubertate i se menine pn la menopauz, cnd trece spre alcalin. La natere, vaginul fetielor este steril, bacilul Doderlein instalndu-se n prima zi, datorit hormonilor materni, dar pn n ziua a 14-a el dispare => pH-ul este neutru pana la pubertate.

32

La pubertate datorit hormonilor estrogeni pH-ul devine acid. In perioada menstruala pH-ul este neutru spre alcalin sub influenta sngelui, ceea ce favorizeaz dezvoltarea germenilor strini. pH-ul vaginal este influenat de unele stri patologice: infeciile cu levuri i Trichomonas vaginalis mresc tendina spre alcalinitate, dezvoltndu-se cu uurin: streptococi, stafilococi, bacili Coli. n caz de infecii, nafara medicaiei tipic antiinfecioase este necesar s se modifice pH-ul, pentru refacerea florei microbiene normale (pentru un coninut nalt de bacili Doderlein care asigur pH-ul acid al vaginului). In general se folosesc medicamente care acioneaz local, dar uneori pot aciona i sistemic, de ex. unele antibiotice, dar mai ales hormoni i preparate cu aciune prelungit vaginserte avantajul fiind ocolirea barierei hepatice. Excipienii pentru supozitoarele vaginale sunt masa gelatinoas i mai rar P.E.G.-urile, iar din cei grai: butir cacao i grsimile de semisintez. Masa gelatinoas este cea mai folosit deoarece corespunde din punct de vedere al consistenei i elasticitii. Are insa si unele dezavantaje: supozitoarele sunt mari 5-12g: dup dizolvare dau o cantitate mare de lichid, care se scurge i d senzaie neplcut; interacioneaz cu o serie de substane active. prepararea se face doar prin topire i turnare n forme. Comprimate vaginale Sunt forme farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane medicamentoase. Se obin prin comprimarea unui volum constant de substane medicamentoase asociate cu substane auxiliare si sunt destinate administrrii vaginale. Trebuie sa se dizolve intr-un volum mic de lichid, sa difuzeze in tot vaginul, sa ptrund in toate vilozitile mucoasei vaginale. Pot fi de forme variate, cilindrice, plate, hexagonale, convexe, rotunde, biconcave, cilindri ascuii la o extremitate sau la ambele. Se impune ca forma acestor comprimate sa fie diferita de cea a comprimatelor obinuite. Greutatea lor este de 0,5-5 g. Se prepara dup tehnologia generala de fabricare a comprimatelor. O atenie deosebita se acorda selectrii excipienilor, care trebuie: - sa fie solubili - sa nu modifice pH-ul vaginal - sa asigure dezagregarea la locul de aplicare - sa nu fie iritani pt mucoasa (nu se folosete talcul). Comprimatele vaginale pot fi:

33

- cu dizolvare lenta avantajoase pt administrarea subst antibacteriene - efervescente care, in cantitati mici de lichid degaja dioxid de carbon elibernd rapid substana activa - efervescente cu ageni spumani, care permit imprastierea rapida a s.a. (agent spumant = laurilsulfat de sodiu care are act bactericida) Avantajele comprimatelor vaginale: Permit o administrare uoara; Conin o cantitate mare de medicament intr-un volum redus de excipient; Sunt stabile; Se dezagrega uor comparativ cu ovulele; Conin si introduc o cantitate mica de excipient; nainte de administrare, comprimatul va fi umectat in apa 30 secunde, pt a facilita introducerea si dezagregarea. Capsule vaginale Capsulele vaginale sunt preparate solide unidoza. Sunt asemntoare capsulelor gelatinoase moi de care difer prin forma si mrime. Capsulele vaginale sunt de forme diferite, de obicei ovoidale, netede, iar aspectul lor exterior este uniform. Materia prima folosita la prepararea capsulelor vaginale este gelatina, la care se aduga mici cantitati de ageni opacifianti, colorani, plastifiani si conservani. Ca plastifianti se folosesc glicerolul si sorbitolul. Raportul dintre gelatina si plastifianti determina obinerea unor capsule mai moi sau mai tari. In capsule gelatinoase moi se introduc solutii sau suspensii uleioase, pulberi uscate sau orice alta forma de medicament care sa nu dizolve sau sa nu reacioneze cu nveliul de gelatina. Capsulele vaginale se pstreaz in flacoane bine nchise, ferite de lumina si umiditate. Capsulele gelatinoase sunt higroscopice, absorb umiditatea din atmosfera permind dezvoltarea microorganismelor. In mod asemntor cu tabletele vaginale si capsulele vaginale trebuie sa fie umectate nainte de a fi inserate in vagin. Soluii, emulsii si suspensii vaginale

34

Soluiile, emulsiile si suspensiile vaginale sunt preparate lichide, administrate in scopul obinerii unei aciuni locale, pentru irigaii sau pentru diagnostic. Acestea pot conine excipieni destinai: - pentru ajustarea vascozitatii, - pt ajustarea sau stabilizarea pH-ului, - pentru creterea solubilitii substanelor active, - pt stabilizarea preparatului. Substanele auxiliare nu trebuie sa aib efecte nefavorabile, care sa afecteze aciunea medicamentoasa, iar concentraiile utilizate nu trebuie sa provoace iritaie locala, mucoasa vaginala fiind una foarte sensibila. Comprimate pt soluii sau suspensii vaginale - sunt preparate unidoza care trebuie dizolvate sau dispersate in apa in momentul administrrii; - comprimatele trebuie sa se dezagrege in mai puin de 5 min; - pe eticheta produsului se menioneaz: - modul de preparare a sol/susp - condiiile si durata maxima de utilizare a sol/susp dup preparare. Preparate vaginale semisolide Preparate vaginale semisolide sunt: Unguente cu baze grase Creme Geluri

- sunt condiionate in recipiente unidoza. Recipientul este prevzut cu un dispozitiv corespunztor de aplicare. - trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Preparate semisolide pentru aplicaii cutanate din FR X, supl 2004 si Ph Eur edIV. Unguentele vaginale sunt forme farmaceutice semisolide destinate administrrii pe mucoasa vaginala, in scop terapeutic; sunt constituite din excipieni (baze de unguent) in care se disperseaz substanele medicamentoase. Cremele sunt preparate semisolide, polifazice, sunt unguente-emulsii, constituite dintr-o faza lipofila si una hidrofila, structurate sub forma de emulsie de tipul H/L sau L/H; faza hidrofila (apa) este in proporie de peste 10%. Gelurile sunt preparate semisolide obinute din polimeri care gelifica peste anumite concentraii. Gelurile au un punct de nmuiere relativ mic, ceea ce determina o capacitate de ntindere pe mucoase, formnd un film continuu.

35

Preparatele vaginale semisolide pot conine substane medicamentoase cu aciune antibiotica, antimicotica, antitricomonazica, antiinflamatoare, emolienta. Sunt destinate aplicrii pe mucoasa vulvo-vaginala substane active in general insolubile in baza de unguent, ce sunt incorporate sub forma de pulberi fine. Spume vaginale - trebuie sa corespunda prevederilor din monografia Spume medicamentoase din FR X supl 2004 si Ph Eur ed.IV - spumele se formeaz in momentul administrrii preparatului aflat intr-un recipient sub presiune si au avantajul etalrii in toate pliurile mucoasei vaginale. - conin in general substane antimicrobiene si spermicide. Tampoane vaginale - sunt preparate solide unidoza, destinate a fi introduse in vagin pt o durata limitata.

FORME FARMACEUTICE URETRALE Preparatele uretrale sunt forme farmaceutice lichide, semisolide sau solide destinate tratamentului afeciunilor uretrale sau examenului de diagonistic. Dintre formele uretrale se utilizeaz: forme lichide: soluii, irigaii, splturi; forme semisolide: unguente grase, creme, geluri sau paste; forme solide: bujiuri i creioane caustice. Soluii, irigaii, splturi uretrale Sunt preparate farmaceutice lichide, administrate intrauretral n scopul obinerii unui efect local. n general, aceste preparate sunt condiionate n recipiente monodoz i conin una sau mai multe substane active dizolvate n ap, n special: - antiseptice, - antimicrobiene, - anestezice, - cicatrizante etc. Se prepar dup regulile generale descrise la soluii. Preparatele uretrale semisolide Preparatele uretrale semisolide sunt: - unguente cu baze grase, - creme,
36

- geluri, - mai rar paste. Se administreaz pe mucoasa uretral cu ajutorul unui aplicator adecvat. Se prepar dup regulile generale descrise la unguente i paste. Bujiuri FRX include n monografia de generaliti: SUPPOSITORIA, numai formele farmaceutice solide administrate pe mucoasa uretral, cu denumirea de Supozitoare uretrale sau bujuri. Supozitoarele uretrale sunt destinate tratamentului afeciunilor uretrale i au form de cilindri ascuii la un capt. Pentru aceste forme mai sunt cunoscute i alte denumiri ca: Styli, Bacilli, Bacilli urethralis, Candelettae urethralis. Denumirea de bujiuri provine din limba francez, de la cuvntul bougie = lumnare, care se explic prin forma lor cilindric, la fel i denumirea de sticks-uri (engleza = b) i lat. Stillus = condei ascuit la vrf. Eur. Fr.X, supl. 2004, i Ph. Eur. 4th prevede monografia de generaliti separat de supozitoare i ovule, cu denumirea de STICKS, STYLI, pe care le definete astfel: preparate solide, destinate pentru aplicaii locale. Au forme cilindrici ascuii la un capt, i conin una sau mai multe substane medicamentoase, care se dizolv sau care se disperseaz ntr-o baz adecvat, ce se poate topi sau dizolva la temperatura corpului. Prezint o consisten rigid, moale sau elastic, n funcie de baza folosit. Sticks-urile uretrale pentru inserie n rni (plgi) trebuie s fie sterile. Astzi, cale uretral nu mai este utilizat practic, pentru un tratament local, acesta se efectueaz numai pe cale general. Pentru efectuarea i facilitarea diferitelor investigaii se utilizeaz rar unguente cu substane anestezice sau geluri lubrifiante. Soluiile se utilizeaz pentru splturi, n scop profilactic sau curativ, administrate cu canule sterile de ctre personal specializat. Medicaia utilizat pentru tratamentul diferitelor afeciuni inflamatoare sau microbiene trebuie etalat pe ntreg canalul uretral i meninut un timp suficient, pentru exercitarea aciunii pe suprafaa mucoasei sau mai n profunzimea sa. Dezavantaje : preparare dificil, n numr mic, n farmacie, prin modelare, industria nu prepar aceast form; administrare dificil, bujiurile cu rezisten mecanic mic se rup uor; pot produce durere n momentul administrrii. Clasificare: n funcie de consisten:

37

- rigid; - moale; - elastic. n funcie de dimensiuni i mas: cilindri ascuii la un capt cu: - lungimea: 5, 6, 8, 10 cm; - diametrul: 2-7 mm; - masa 2-4 g. Masa bujiurilor variaz n funcie de lungime i de diametru. Astfel, un bujiu de 10 cm lungime variaz n mas, n funcie de diametru, dup cum este redat n tabel.
Diametrul (mm) 2 3 4 5 6 7 Masa (grame) 0,30 0,70 1,25 2,00 2,90 4,00

n funcie de gradul de dispersie a substanei active: - supozitoare uretrale de tip soluie; - supozitoare uretrale de tip suspensie, - supozitoare uretrale de tip emulsie L/H.

38