REPBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA MINISTERIO DEL PODER POPULAR PARA LA SALUD HOSPITAL PSIQUIATRICO DR.

LUIS DANIEL BEAPERTHUY MATURN -MONAGAS

Antipsicticos Atpicos
Tutor: Dr. Julio Dayar Presentado Por : Dr. Luis Navarro Residente 1er ao de psiquiatra. Abril 2013

Clozapina
Historia:
Sintetizada en 1958. comercializada en E: 1961. Agranulocitosis en finlandia en 1975. Comercializacin en espaa hasta 1988. Comerzializacion en USA a partir de 1989. Clozaril.

Clozapina

Estructura quimica: Dibenzodiazepinas: De estructura similar a los antidepresivos tricclicos (pero el anillo central posee 7 miembros), con una sustitucin piperaznica en el anillo central 8-cloro-11-(4-metil1piperazinil)- 5H-dibenzo[b,e] [1,4] diazepina.

Clozapina: mec de accin

Farmacocinetica:
V.O.: abs= 90-95% NO Afect por Ing Alim Met 1er Paso= BD: 5060% [Max]- 2,5horas Union PP= 95% Eliminacin Bifsica V1/2=12h Metab: p450= CYP1A2 y CYP3A. 50%, elim: orina 30%, elim: heces

Farmacodinamia:
anticolinrgica adrenolitica antihistaminica antiserotoninergica niveles de prolactina D en el Estriado D>> D D; D; y D D en cortexF y amig, G.B= efic clin; SEP Act signif en: 5-HT, 5-HT, 5-HT y 5-HT. Tamb muscarinicos, el GABA y el glutamato

Clozapina
Ind teraputicas y pautas para su uso clinico:
Esquizofrenia resistente o refractaria al tto.
Mejoria de:
clnica positiva y negativa Organizacin del pensamiento Funcin cognitiva funcionamiento social adherencia al tratamiento. hospitalizaciones

[CATIE]: Clinical antipsychotic trials in intervention effectiveness. [CUtLASS]: Cost utility of the latest Antipsychotic Drugs in schizofrenia Study
Superioridad de clozapina ante otros APT y APAT, especialmente en px con resp pobre a otros ttos ensayadados

Clozapina
Otras indicaciones:
Comportamiento agresivo y violento Conducta suicida Conducta autoagresiva y heteroagresiva- Pers Limite Patologia dual Tx bipolar, Tx esquizoafectivos, depresin con sint Psi Sintomas psicoticos 2drios al tto con levodopa en px con enf de parkinson. Espaa

clozapina
Pautas posolgicas:
Inicialmente: 25 50 mg, sin sobrepasar 75mg en 3 tomas de 25mg Incrementar de 25 50mg/ - 300 a 450mg/diarios, en 2 semanas. Incrementos posteriores = semanal o quincena, sin sobrepasar 100mg/ cada vez Intervalo terapeutico: 300 600mg/da. Dosis max: no debe superar 900mg/da. 600mg/da= estrecha vigilancia Al alcanzar RESP CLIN SATISF- muchos px pueden mantenerse en 150 300mg/da

clozapina
Dosis/da, no > 200mg= dosis unica nocturna Nivel plasm min: 350 ng/ml= acc eficaz

clozapina
Contraindicaciones:
Procesos mieloproliferativos Ant de agranulocitosis o granulocitopenia ind por farm Depresin grave del SNC o edos comatosos Disfuncin heptica y renal o cardiaca grave y epilepsia

Clozapina + TEC = eficacia y tolerancia en px refractarios No se ha establecido la seguridad de en < 16 aos.

clozapina
Efectos adversos:
Agranulocitosis, granulocitopenia otras discracias sanguneas riesgo de 1% 95% en los 1eros 6meses 75% en las 1eras 18sem raza judia con fenotipo de HLA- B38 Raza negra, doble de riesgo de mortalidad- raza blanca Eosinofilia y/o Leucocitosis= 1eras sem y en casos raros trombocitopenia.

Clozapina. Efecfos adversos.

Metabolicos:
Alt peso corporal. Intolerancia a la glucosa Dislipidemia HTA= enf coronaria y DM.

Endocrinolgicos:
de peso DMNID

Gastrointestinales:
15% estreimiento 11% nauseas Hepatitis toxica e Ictericia

Cardiovasculares:
Hipotensin ortostatica y sincope= inic o rap << colapso cardiovascular

clozapina
SNC:
Sedacin umbral convulsivo. 5%= 600 - 900mg/d SNM

Otros:
temp corporal SNM Precaucin en:
HPB Glaucoma < estrecho leo paralitico Litiasis parotidea

SN Neurovegetativo:
Hipersalivacin Xerostoma Visin borrosa hiperetermia

Interacciones farmacolgicas
TABACO INHIBIDORES DE LA ISOENZIMA CYP1A2(FLUVOXAMINA) REDUCCIN DE VIDA 1/2 INCREMENTO DE LA VIDA 1/2

SERTRALINA, PAROXETINA, FLUOXETINA, ERITROMICINA

CARBAMAZEPINA, RIFAMPICINA ALCOHOL ETILICO, IMAO, depresores del SNC. FARMACOS CON POTYENCIAL MIELOSUPRESOR( AP DEPOT)

NIVELES PLASMATICOS
NIVELES PLASMATICOS INCREMENTO DE EFECTOS CENTRALES. DEORESIN DEL SNC INCREMENTO DEL RIESGO DE AGRANULOCITOSOS

WARFARINA y DIGOXINA

DESPLAZAMIENTO DE SU UNIN A PROTEINAS PLASMATICAAS

Nombre comercial
Leponex

 Clozaril

Olanzapina

Olanzapina
Resea historica:
Eli Lilly and company FDA: 30 jun de 1996. Espaa: 29 noviembre de 1996.

Olanzapina
Estructura quimica: Tiobenzodiazepinas:
Cristal solido amarillo. Practicamente insoluble en agua

olanzapina
farmacocintica
absorcin oral BD, no se afecta x los alimentos 40%= 1er paso por el higado [Cmax]- 5 horas Conc plasm E.E. ~ 7mo dia. 93% unin Prot. Plasm 5-14% atravieza la placenta in v VIM, Cmax 15-45 min. 5 veces mayor que la observada x V.O. Glucoronizacin y oxidacin x CYP1A2 y CYP2D6. 10-N-glucoronico y 4-N- desmetil olanzapina. 8 metab inact 57% excrecin renal. 30% heces Clerance: 12- 47 L/ h. sanos mujeres y ancianos 40% en fumadores

farmacodinmia
5-HT > D > eficacia Sintomas (-) < EP dosis 30mg= bloq dopam intenso= > prob EP.

olanzapina
Efectos adversos:
Somnolencia Trast de la marcha prolactina peso Hipotensin ortostatica Efectos anticolinergicos mod. 2darismos antimuscarinicos Trans Hep. Mareos Mejoria de DT. 2,5- 20mg/d Sx metabolico < inc de disfunc sexual

Olanzapina
Indicaciones terapeuticas
Esquizofrenia:
Episodios psicticos recurrencias Mejor que AP 1era gen 7,5- 17,5mg/ = 10-20mg/dia de haloperidol. sint (+) 12,5- 17,5mg/dia > 10- 20mg de haloperidol. sint (-) > eficaz que otros APA

Pautas posologicas:

Posologia via oral:

Dosis inicial: 10mg/d- 5mg/d Dosis efectiva: 10-15mg/ d

Posologia VIM:
Dosis inic: 10mg- rep a las 2h. No mas de 3 dosis en 24h Dosis max 20mg/dia

olanzapina
Mania aguda Eficacia similar que haloperidol, Valproato y litio menor riesgo de - post mania 10mg/d olanz, > q 800mg/ de Carb de litio. Inicial 15mg/d monot 10mg/d en combinacin

Depresin Potenciacin de fluoxetina Eficaz en depresin refractaria

Tx no psicoticos tx limite de la personalidad
1-5mg/dia

Anorexia nerviosa
10mg/dia

Tx de estrs post traumatico

20mg/dia + ISRS

Tx mental x cons de cannabis Tx de ansiedad generalizada Tx de panico

olanzapina
Interacciones farmacolgicas con otras sustancias:
inhb: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 y CYP2D6 Adm conjunta con inhb de las insoenzimas= CYP 1A2(fluvoxamina, ciprofloxacino) y CYP2D6(fluoxetina) clerance de olanzapina. Adm conjunta con inductores: CYP1A2( carbamazepina, omeprazol, rifampicina, hierba decsan juan, tabaco) clerance de olanzapina Diazepam, alcohol, ag hipot- > riesgo de HTO Levodopa, agonistas dopaminergicos- antagonismo de efectos.

Nombre comercial
Ziprexa

Olanzyl

Risperidona

historia
Nac en 1984. Paul Janssen Combinacin de propiedades intrinsecas de div grupos farmacologicos nico APA con presentacin depot.

Estructura qumica
Nombre qumico es:
3-{2-[4(6-fluoro-1,2benzisoxazol-3-il)-1piperidinil]etil}6,7,8,9tetrahidro-2- metil-4Hpirido[1,2-a]pirimidin-4-ona.

Peso molecular: es 410,49

Mecanismo de accin
Se abs complet x V.O.-[max], 12h Aliment no afectan su abs CYP2D6= 9- hidroxi-risperidona act similar N- desalquilacin Distribucin rpida de 1-2 L/kg unin a albumina y glicoprotenas acidas( 88%- R y 77% -PP) V de elim- PP + frac AP activ de R= 24h 1 sem desp de su adm- 70% x via urina y 14% x las heces. 35-40% de dosis total de R o PP x via O o IM

Farmacocintica

Risperidona sol inyectable LP

Inmersa en un polim biocompatible, poli(d,l-lactico-coglicolico). que forma microesferas. Susp en una sol acuosa:
Facil administracin. Menos dolorosa.

Degradacin de prog del polim=Ac glicolico y lactico- CO y HO. Control de microesferas libera risperidona en el org en forma constante. 1eras 3 sem no detec. Sem 6y rapidamente Cobertura oral. Posologia.

Farmacodinamica
Antagonista monoaminrgico select: 5HT -D dosis= recept centrales: 5HT; D; ; Antagonismo 5HT y 5HTc= Sint P (-) en ezquizof Y tamb en otras pat Psiq: - Tx Depresivo > y TOC en lib de 5HT en la hendidura sinap- bloq presinaptico de receptores. antagonismo D= sint P (+)=
Sx esquizofrnico Tx esquizofreniforme Tx esquizoafectivo Fase aguda: Tx bipolar episodio actual maniaco Otros Tx Psicoticos: Psicosis Breves Tx de Ideas delirantes Tx mental orgnico Tx mental por consumo de sustancias

Farmacodinamica
Equilibrio 5HT/D= < riesgo de induccin de EP?? - adrenrgicos << H y No afinidad en receptores colinrgicos = terica en Tx que impliquen disfuncin cognitiva.

Indicaciones teraputicas en Psiquiatra y pautas posolgicas

Psicosis esquizofrnica, Fase aguda y mtto. Otras con predominio de S(+)/S(-). Tx bipolar: episodio actual maniaco.Mono o comb con EEA Psicosis con episodios graves de agresividad y en demencias refractarias Tto sintomatico de agresividad, irritabilidad y conducta desafiante en nios y adolescentes con conductas disruptivas( incluye las alteraciones de conducta en el autismo)

 Esquizofrenia:
Psicosis aguda:
SP(+), SP(-), cognitivos, afectivos, cond desorganizada > Haloperidol en control de SP Abs V.O./ >> bloq D y Sol oral liq. uso px Psic Agudo. > Haloperidol VIM.

margen terap( 3- 16 mg/d)= Px psictico agudo > de los px= 3-9 mg/d. titulacin inic de 2mg/d y a 4mg/d en 2 dias. > 10mg/d= >>> SEP Sx de rebote muscarinico :visin borrosa, miosis, lagrimeo, sialorrea, diaforesis, broncorrea, broncoespasmo, disnea, vmito, dolor abdominal tipo clico, diarrea, disuria, falla

respiratoria , bradicardia, deshidratacin. Tto de mantenimiento:

Risperidona vs haloperidol (25,4% - 39,9%) Sol inyectable de larga duracin.

 Trastorno bipolar:
Monoterapia o + litio o Valproato en tto de mana aguda 2mg/d- 2mg/d. mayoria px . 2 y 6mg/d.

Tx psictico y conductuales asoc a demencias:

Sol oral 1mg/d Inic 0,25mg/ BID. 0,25mg/BID( forma individualizada) Algunos : 2-3mg/d Riesgo px > de 65 aos. Riesgo ECV isquemico.

 Tx conductal(inf o adult) asociado a RM:

0,25mg/d= nios < 20kg. 0,25mg/d en el 4to d. hasta 1,5 0,50mg/d= nios > 20kg 0,25mg/d, c/2 sem. Hasta 2,5 3,5mg/d > de 45kg.

TOC refractario: + ISRS

SX de Gilles de la tourette: 0,5 4mg/d

Efectos adversos
Insomnio, ansiedad o falta de concentracin Somnolencia diurna: cerca del 3% Sintomas extrapiramidales(SEP):
2mg: 7,9%; 6mg: 10,9%; 25mg: 10% Son leves y reversibles, al dosis Incidencia de DT al ao es de 0,6%

de peso: 2kg- 1er ao Signos rel con la Prolactina:

Mujeres: 1%= galactorrea, ginecomastia, alt ciclo mens o amenorrea Varones: 1%= priapismo, disf en la erecc, eyaculacin y orgasmica

Efectos adversos
Polidipsia psicogena o 2daria= SIADH--- Raro tensin ortostatica y taquicardia refleja:
1% de los px, remite a los pocos das de tto

SNM, alt de la temp corporal y convulsiones:

< 1/1000 px

Otros < del 1%:

de las transaminasas Discreta: neutropenia y trombocitopenia Incontinencia urinaria Estreimiento Dispepsia Nauseas vmitos Dolor abdominal Edema Exantema cutneo Rinitis

Interacciones farmacolgicas
Puede antagonizar- levodopa y otros agonistas de dopamina Carbamazepina y otros inductores de CIT p450 (fenitoina, rifampicina, fenobarbital)-*PLASM+ Fenotiacinas, antidepresivos triciclicos, fluoxetina, - bloq= [PLASM] Paroxetina y < Fluoxetina- *notablemente+ Risperidona y Clozapina= 75% niveles plasm de clozapina.

Nombres comerciales
Risperdal:

Dozic, Spirn, Restelea, Riatul, Risperdal, Risperin, Sequinan

Paliperidona enantimero

historia
Laboratorios Janssen Cilag Comisin europea: 2007 1er med para esquizofrenia aprob- EMEAmejoria de la funcionalidad de los pacientes.

Estructura qumica
(RS)-3-[2-[4-(6fluorobenzo[d]isoxazol3-yl)-1-piperidyl]ethyl]7-hydroxy-4-methyl-1,5diazabicyclo[4.4.0]deca3,5-dien-2-one. Pertenece a la familia de los benzisoxazoles. 9-hidroxi- risperidona

Mecanismo de accin
Farmacocintica

Farmacodinamia Comp LP: OROS. 3 6 ,g de la sustancia comercializada con sust activa tiene una mezcla racemica de Sist de lib- P osm- lib de farm en paliperidona (+) y (-). 24 horas.

No se puede fraccionar es aprox 23h [PLASM en edo Se repite la misma farmacocinetica estacionario] 4-5dias para la risperidona Alim grasas- abs= 50-60% BD oral absoluta es del 28% Unin a PP= 74%( glucoP Acida y Albumina) 4 vias metabolicas:6,5% de la D
Desalquilacin Hidroxilacin Deshidrogenacin Escisin

elim- si func renal Insuf renal, edad, sexo.

Indicaciones teraputicas en Psiquiatra y pautas posolgicas

Comp de liberacin prolongada de 3,6,9 y 12mg Esquizofrenia:
Fase aguda y a largo plazo Interv eficaz es de 3 12mg/d > a olanzapina= PANSS y PSP

Efectos colaterales

Nombres comerciales

QUETIAPINA

historia
Aparece en el ao 1980, y en los aos siguientes, fue aceptada en E.E.U.U. y Europa. Quetiapina LP= 2008

Estructura qumica
Dibenzotiazepinas

Mecanismo de accin
Farmacodinamia abs oral-[PLASM MAX]- 1-2h Acta sobre= D, D y 5-HT Libera de D en Cortex FrontalIngest de alim- <afect la abs agonista parcial de 5-HT 83% unin a PP. NO efecto- muscarinicos V- 7h. SI sobre: - adren, H, HTC y CYPI3A4. HTD= sedante e hipotensor. NIV PLASM- DOSIS= lineal Mod niv de neurotensina- lobulo Elim= -Orina.resto en las heces mesial temp y reg limb= efect AP 2 metab act: NORQUETIAPINA Mod expres del gen c-fos- reg limb y no en reg motoras. Q. LP: [PLASM MAX]- 6h < expres del ARNmens= N. NO dif en BD(abs y elim total) grasas= *Plasm Max]=44-52% acuminado para los recep del NMDA >65 aos clerance= 30-50% Accin estimulante sobre BDNF >65 aos- comenzar con 50mg/d
Farmacocintica

Indicaciones teraputicas
Tx esquizofrnicos:
Indicacin ppal. = haloperidol Hasta el 70% de los px- mejora clnica- eficacia en: 1eros episodios psicticos Reagudizacin de esquizofrenia Prevencin de recadas en px clnicamente estables Capacidades cognitivas. mejora: Atencin y vigilia Funcin verbal Ejecucin motora Memoria de retencin riesgo de suicidio- APT < SEP- haloperidol, risperidona Tiempo de discontinuacin del tto para: Olanzapina: 7,1meses; Risperidona: 3,6meses y Quetiapina: 9,9meses

Enfermedad de alzheimer Tto de sint psicoticos Adultos jvenes. Efectos adversos, incluso con dosis bajas. 25mg/d Monitorizar: PA Enfermedad de parkinson: Sint Psic, 2darios a uso de dopaminergicos. Tx afectivos: = eficacia al valproato + Litio o valproato- > eficacia que monoterapia en tx bipolar Eficaz en px cicladores rapidos < # dias con EA depresivo M/S Mania o hipoM= Valproato Sedacin, hipotensin > Quetiapina

Util, tto de adolesc con episodios maniacos o mixtos. Depresin bipolar. Eficacia, como monoterapia- 300 600mg/d TOC: ?????? Impulsividad en tx limite de la pers: Dosis < que en esquizofreria 100 300mg/d

 progresivo 1er dia: 50mg 2do dia: 100mg 3er dia: 200mg 4to dia: 400mg --- 450- 600mg/d Casos excepcionales Dosis > 600mg/d.monit PA Dosis max recomendada Administracin BID

Dosificacin

Quetiapina LP: Dosis: 400- 800mg/d Dosis efectiva- mas rapido 1er dia: 300mg 2do dia: 600mg 3er dia: 400- 800mg.

Interacciones farmacolgicas

Nombres comerciales
Seroquel, Quetidin, Asicot, Quetiazic, Rocoz, Catepsin, Gofyl, Quetiamylan

ZIPRASIDONA

Historia
La ziprasidona fue aprobada por la FDA en el ao 2001 para el tratamiento de la esquizofrenia y el trastorno esquizoafectivo.

Estructura qumica
Es una BENCISOTIAZOLILPIPERACINA

Mecanismo de accin
farmacocintica
Oral: Farmacoc lineal. 1 vez alcanzado el equilibrio. 40- 160mg/d abs= desp de las comidas- BD 60% Union a PP= >99%- no interacc con propanolol o warfarina Ampliamente metab - aldehido- oxidasa= S-metilhidroxiziprasidona - CYP3A4- metab inac I.M.: BD del 100%, [terap]. Tmax= 36%.-V: 2,8h

farmacodinamia

5HTa>>>>D- Dopamina en las Sinap 5-HTd, 5-HTc, 5-HTa < IRS Y NA= ans, depr, (-) y cong < sedacin, gan pond, Hipo Tens, disf Sex, deterioro cong.