Una hiptesis epigentica de la disfuncin cognitiva relacionada con la edad

Marsha R. Penner 1 , Tania L. Roth 2 , Carol A. Barnes Sweatt 2 *

1

1,3

y J.David

Arizona Laboratorios de Investigacin de la Divisin de Sistemas Neuronales, la memoria y el envejecimiento y Evelyn F. McKnight Brain Institute de la Universidad de Arizona, Tucson, AZ, EE.UU.
2

Departamento de Neurobiologa y Evelyn F. McKnight Brain Institute de la Universidad de Alabama en Birmingham, Birmingham, AL, EE.UU.
3

Departamentos de Psicologa y Neurologa de la Universidad de Arizona, Tucson, AZ, EE.UU.

Esta breve revisin se centrar en una nueva hiptesis para el papel de los mecanismos epigenticos en los trastornos relacionados con el envejecimiento de la plasticidad sinptica y memoria. La epigentica se refiere a un conjunto de potencialmente auto-perpetuar, modificaciones covalentes de ADN y modificaciones post-traduccionales de las protenas nucleares que producen alteraciones duraderas en la estructura de la cromatina. Estos mecanismos, a su vez, dan lugar a alteraciones en los patrones especficos de la expresin gnica. Disminucin de la memoria relacionada con el envejecimiento se manifiesta prominentemente en la memoria declarativa / episdica y memoria, las modalidades de memoria de trabajo anatmico basado en gran medida en el hipocampo y la corteza prefrontal, respectivamente. Las bases neurobiolgicas de dficit de memoria relacionados con la edad incluyen cambios aberrantes en la transcripcin de genes que en ltima instancia afectan a la capacidad del cerebro envejecido a ser "plstico". Los mecanismos moleculares que subyacen a estos cambios en la transcripcin de genes no se conocen actualmente, pero los ltimos puntos de trabajo hacia un nuevo mecanismo potencial, la desregulacin de los mecanismos epigenticos. Esto nos ha llevado a plantear la hiptesis de que la desregulacin de los mecanismos epigenticos de control y epigenticos "marcas" aberrantes unidad relacionada con el envejecimiento de disfuncin cognitiva. Aqu nos centramos en este tema, la revisin de los conocimientos actuales sobre los mecanismos moleculares epigenticos, as como los resultados recientes que sugieren alteracin de la plasticidad y la formacin de la memoria durante el envejecimiento. Por ltimo, varias preguntas abiertas se discutirn que creemos que va a alimentar el descubrimiento experimental.

Introduccin
Deterioro cognitivo asociado con la edad es una preocupacin creciente biomdica en los EE.UU.. De acuerdo con la Administracin sobre el Envejecimiento, ms del

12% de la poblacin de Estados Unidos es de 65 aos o ms, y para 2030 se prev que esta estimacin para llegar a 20%. En el campo general de la investigacin del envejecimiento, el esfuerzo sustancial ha sido centrado en el envejecimiento patolgico asociado con enfermedades tales como la enfermedad de Alzheimer. Si bien esta enfermedad y muchos otros son ciertamente devastador, no es menos cierto que la mayora de las personas no sufren de una enfermedad de demencia con la edad, la prevalencia de demencia entre las personas mayores de 71 aos es de 13,9% ( Plassman et al, 2007. ). En su lugar, la mayora de los individuos desarrollarn dficits cognitivos leves conocidas como deterioro de la memoria asociado a la edad (AAMI; Crook et al, 1986.; Crook y Ferris, 1992 ; Ferris y Kluger, 1996 ). Los dficits de memoria asociados con la AAMI son relativamente sutil en comparacin con los asociados con una enfermedad de demencia, sin embargo, son problemticos para el individuo afectado y sus familias, que afecta negativamente a la calidad de vida. Por lo tanto, con el promedio de vida cada vez mayor, la comprensin de los mecanismos del cerebro que subyacen en la prdida de memoria asociada a la edad es de importancia cada vez mayor. El estudio de los mecanismos que contribuyen a la prdida de memoria relacionada con la edad, no slo conducir a una mejor comprensin general de la funcin de memoria, pero las promesas esperanza de estrategias de prevencin ms eficaces y la mejora de la calidad de vida de nuestra poblacin que envejece. El trabajo en sistemas de modelos que van desde roedores a los seres humanos indica que la prdida de memoria relacionada con el envejecimiento se manifiesta en al menos dos modalidades de memoria: (1) la memoria declarativa / episdica, que se basa en gran parte anatmica en el hipocampo, y (2) la memoria / de trabajo la funcin ejecutiva, que se basa anatmicamente en la corteza prefrontal (vase Burke y Barnes, 2006 ).Una descripcin completa de los sustratos neurobiolgicos de estos dficits de la memoria relacionados con la edad an no se han dilucidado, pero al menos en el caso del hipocampo, sin duda incluyen cambios aberrantes en la transcripcin de genes que en ltima instancia afectan a la capacidad del cerebro envejecido de aprender y recordar (por ejemplo, Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ). En efecto, ha sido bien establecido que los procesos de plasticidad sinptica en el adulto saludable la memoria cognitiva y requieren la transcripcin de genes tempranos inmediatos (IEGs), incluyendo Arco (actividad regulada gen del citoesqueleto), zif268 (tambin conocido como factor de crecimiento nerviosoinducible A), y el BDNF (derivado del cerebro factor neurotrfico) ( Guzowski et al, 2000. ; Hall et al, 2000. ; French et al, 2001. ; Steward y Worley, 2001 ). Por otra parte, el bloqueo de la expresin de estos genes en los animales adultos impide la consolidacin de la memoria ( Linnarsson et al, 1997. ; Guzowski et al, 2000. ; .

French et al, 2001 ), y la disminucin de IEG expresin es prevalente en muchos modelos de memoria trastornos (Dickey et al, 2003. ; Palop et al, 2005. ; . Rosi et al, 2005 ) y un resultado del proceso normal de envejecimiento (por ejemplo, Blalock et al, 2003. ;Small et al, 2004. ; Rowe y col ., 2007 ). Los mecanismos moleculares de conducir estos cambios en la transcripcin de genes no se conocen en la actualidad, pero los recientes puntos de trabajo a un posible mecanismo novedoso, la desregulacin de los mecanismos epigenticos. Waddington (1957) fue el primero en utilizar el trmino epigentica para describir un mecanismo o mecanismos que son ' en la parte superior de la "o" por encima "del nivel de los genes codificados por la secuencia de ADN. Estos mecanismos, que pueden ser influenciados por factores ambientales como la dieta (por ejemplo, Waterland y Jirtle, 2003 ) y los factores experienciales como la atencin de la madre (por ejemploWeaver et al., 2004 ), se pueden controlar en ltima instancia, la que se expresan los genes, y permitir clulas y organismos enteros, incluso con el mismo genoma (por ejemplo, los gemelos idnticos, Fraga et al., 2005 ) para convertirse en fenotpicamente distinto. La visin tradicional ha sido que las marcas epigenticas vez (vase ms adelante) se han establecido durante el desarrollo, se mantienen sin cambios durante la vida del organismo.Trabajos recientes en el organismo adulto, sin embargo, ha desafiado este punto de vista, y por lo tanto el trmino "epigentica" puede necesitar ser ampliado para incluir otras posibilidades (ver Bird, 2007 ). Por ejemplo, el trabajo reciente (discutido en mayor detalle a continuacin) indica que las marcas epigenticas pueden ser rpidamente (en minutos) y transitoriamente (menos de 24 h) cambiado para regular dinmicamente la transcripcin de genes en el cerebro adulto ( Miller y Sweatt, 2007 ).Nuestra hiptesis es que este tipo de cambio dinmico se dysregulated en el cerebro envejecido, y contribuye al deterioro cognitivo. Los mecanismos epigenticos relevantes incluyen la metilacin del ADN y las histonas modificaciones despus de la traduccin, los mecanismos que se han descubierto recientemente para controlar la plasticidad sinptica del hipocampo y la formacin de la memoria a largo plazo ( Barrett y Wood, 2008 ; . Jiang et al, 2008 ). Estos cambios epigenticos incluyen la modificacin covalente qumica del ADN por ADN metiltransferasas (DNMTs), y las histonas por acetyltransferases histonas (HAT) y deacetilasas de histonas (HDAC). Estos mecanismos epigenticos son controladores de gran alcance de la transcripcin de genes de memoria asociada, y en el resultado general en el silenciamiento transcripcional y la prdida de la funcin de genes a travs de la metilacin del ADN o la activacin transcripcional por acetilacin de histonas, aunque numerosas otras modificaciones y efectos son posibles ( Chahrour et al., 2008 , Suzuki y Bird,

2008 ). En general, ahora se aprecia que la metilacin del ADN juega un papel clave en la regulacin de la transcripcin de genes de forma dinmica en el SNC adulto ( Levenson et al, 2006. ; Miller y Sweatt, 2007 ; . Lubin et al, 2008 ), en concierto con acetilacin de histonas ( Levenson et al, 2004. ; Lubin et al, 2008. ; . Miller et al, 2008 ), y que estos procesos son fundamentales en la formacin de memoria a largo plazo. Lo que no se sabe actualmente es si las alteraciones en estos mecanismos juegan un papel clave en los cambios relacionados con la edad en la transcripcin de genes y la disminucin de la memoria. Esto nos ha llevado a plantear la hiptesis de que la desregulacin de los mecanismos epigenticos de control y epigenticos "marcas" aberrantes (es decir, los aditivos qumicos en el ADN y las protenas histonas) contribuir a la disfuncin cognitiva relacionada con la edad. Especficamente, dado que la transcripcin de los genes clave de memoria que promueven son conocidos a disminuir durante el envejecimiento ( Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ), se propone que estos cambios estn regulados por aberrante marcas epigenticas y mecanismos de control dentro de las regiones del cerebro especialmente vulnerables al proceso de envejecimiento, que en conjunto dan lugar a dficits cognitivos relacionados con la edad. Esta es la hiptesis central examinados en esta revisin.

La memoria y la transcripcin de genes en el cerebro envejecido

Memoria y LTP en el cerebro envejecido
Cognicin espacial implica la capacidad de un organismo para adquirir y retener informacin crtica para la navegacin con xito a travs del espacio. Una gran cantidad de investigacin indica que este comportamiento es dependiente del hipocampo, ya que el dao a esta estructura, y otras estructuras estrechamente relacionadas, perjudica el rendimiento en las tareas que medida el aprendizaje espacial y la memoria incluyendo la tarea de natacin Morris ( Morris et al., 1982 ), 14-la unidad de laberinto en T (Bresnahan et al., 1988 ), el laberinto Y ( Aggleton et al., 1986 ), el laberinto de brazos radiales ( Olton et al., 1978 ), y la tarea plataforma circular (McNaughton et al., 1989 ). Debido a que el hipocampo es una regin del cerebro vulnerables al proceso normal de envejecimiento, tal vez no sea sorprendente que el rendimiento en las tareas que requieren procesamiento de la informacin dentro de esta estructura se altera con la edad. De hecho, el declive relacionado con la edad en las habilidades de navegacin estn bien documentados en los seres humanos (por ejemplo,Allen et al, 2004. ; . Driscoll et al, 2005 ), y los dficit de memoria espacial aparece en monos ancianos ( Lai et al, 1995. ; Rapp et al., 1997 ), perros (Head et al., 1995 ), ratas ( Gallagher y Rapp, 1997 ), y ratones

( Bach et al., 1999 ). En ratas, el aprendizaje espacial relacionada con la edad y el dficit de memoria se han observado consistentemente utilizando el laberinto de Barnes ( Barnes, 1979 ), la tarea de natacin Morris (por ejemplo Gage et al, 1984. ; Rapp et al, 1987. ; . Markowska et al, 1989 ; Barnes et al, 1997. ;Shen y otros, 1997. el laberinto en T (por ejemplo), . Barnes et al, 1980 ) el laberinto radial de 8 brazos (por ejemplo, y . Barnes et al, 1980 ; de Toledo- Morrell et al., 1984 ). Estos dficits menudo parecen imitar los observados en animales con lesiones directas del hipocampo, aunque los daos observados en ratas de edad avanzada son menos severos. Si bien es cierto que la memoria dependiente del hipocampo se ve afectada en los organismos edad, estas alteraciones no son el resultado de la muerte celular masiva. De hecho, con muy pocas excepciones, el hipocampo se mantiene relativamente estructuralmente intacto en el ratn edad, rata, mono y el ser humano sometido a envejecimiento normal (para revisin verRosenzweig y Barnes, 2003 ; Burke y Barnes, 2006 ). Adems, las propiedades ms elctricos permanecen constantes durante la vida til (Barnes, 1994 ), incluyendo potencial de reposo de membrana, membrana constante de tiempo, la resistencia de entrada, y el umbral para llegar a un potencial de accin ( Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 ; Segal, 1982 ; Landfield y Pitler, 1984 ; Niesen et al, 1988. ; Kerr et al, 1989. ;Reynolds y Carlen, 1989 ; Pitler y Landfield, 1990 ; Turner y Deupree, 1991 ; Barnes et al, 1992. ; Potier et al. , 1992 , 1993 ; Luebke y Rosene, 2003 ), a pesar de Ca2 + desregulacin es evidente, incluyendo un aumento en Ca2 + conductancia, y aumento de la densidad de la L-tipo de canales de Ca2 + ( Landfield, 1988 ; Thibault y Landfield, 1996 ; Foster y Norris, 1997; Toescu et al, 2004. ). A pesar de la relativa conservacin de las propiedades elctricas del hipocampo, los mecanismos de plasticidad sinptica no cambian en el cerebro envejecido, incluyendo la potenciacin a largo plazo (LTP), que se cree ampliamente que para representar un anlogo experimental de la memoria. Mayora de las teoras actuales sobre la base celular del aprendizaje y la memoria proponen que la informacin se almacena a travs de actividades que dependen de los cambios en la sinapsis. Bliss y Lomo (1973) fueron los primeros en describir un incremento de duracin prolongada en la fuerza de la transmisin sinptica en el hipocampo , un fenmeno que lleg a ser conocido como potenciacin a largo plazo (LTP, Douglas y Goddard, 1975 ).La entrega de breve, la estimulacin de alta frecuencia a las entradas de va perforante en el giro dentado, dio lugar a un cambio posterior en la amplitud de los potenciales sinpticos excitatorios poblacin de correos (EPSPS) que duraban varias horas. Desde esta observacin inicial, hay literalmente miles de artculos con informes sobre diversos aspectos del fenmeno de LTP. Por lo tanto, gran parte de lo que sabemos acerca de la plasticidad

sinptica en el hipocampo ha venido de estudiar los mecanismos de induccin de LTP (a veces conocido como LTP fase temprana) y mantenimiento (denominado a veces tarda LTP). En el cerebro envejecido, cuando se utilizan protocolos de estimulacin de alta intensidad que se encuentran muy por encima de umbral para la induccin de LTP, no hay dficits relacionados con la edad en la induccin de LTP en el CA3-CA1 Schaffer garanta sinapsis (por ejemplo, Landfield y Lynch, 1977 ; Landfield et al., 1978 ) o la sinapsis celular perforante de la trayectoria de grnulos (por ejemplo, Barnes, 1979 ). Cuando, sin embargo, los parmetros del estmulo estn muy cerca de el umbral de induccin de LTP, ratas de edad avanzada muestran consistentemente dficit de induccin de LTP en CA1 colateral de Schaffer la sinapsis y la sinapsis perforante camino-grnulo de clulas (por ejemplo, Deupree et al, 1993. ;Moore et al. , 1993 ; Barnes et al, 2000. ). Despus de LTP ha sido inducida, el mantenimiento de la LTP tambin se puede medir y se divide en una "fase temprana" de una a 3 h y una 'fase tarda' duradera durante ms de 24 h. Varios estudios han demostrado que en el corto plazo (es decir, ms de 1 h), las tasas de descomposicin LTP no son diferentes entre las ratas edad y jvenes (por ejemplo, Landfield y Lynch, 1977 ; . Landfield et al, 1978 ), pero durante un tiempo ms largo Por supuesto, no aparece dficits significativos de mantenimiento relacionados con la edad (por ejemplo,Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 ; para una revisin vaseBarnes, 2003 ). Por ejemplo, Barnes y McNaughton (1980) administraron estmulos LTP que inducen a intervalos de 24 horas en 12 das consecutivos, y luego supervis la respuesta del campo provocado por varias semanas. Aunque no hubo diferencias relacionadas con la edad en los niveles finales de induccin de LTP, LTP decay casi el doble que en las ratas envejecidas durante varias semanas. Varios experimentos tambin han demostrado una correlacin significativa entre la PLP y los dficits de memoria en animales de edad avanzada (Barnes, 1979 ; Barnes y McNaughton, 1980 , 1985 ; de Toledo-Morrell y Morrell, 1985 ; . Bach et al, 1999 ). Esto fue demostrado por primera vez por Barnes (1979) , que mostraron que las ratas de edad tard ms longitudes de trayectoria y una mayor cantidad de tiempo para resolver una tarea de memoria espacial (es decir, el laberinto de Barnes). Estos dficits de rendimiento de la memoria espacial, se correlacion significativamente con la durabilidad de mejora sinptica en el giro dentado, tanto dentro como entre los grupos de edad. En estudios posteriores,Barnes et al. (1980) y Barnes y McNaughton (1985) tambin demostraron una correlacin significativa entre las tasas de adquisicin y el olvido de la memoria espacial y la induccin y mantenimiento de la LTP. Ratas de edad avanzada eran ms lentos para alcanzar los niveles de rendimiento asinttica y se olvid el problema ms

rpido que hicieron las ratas jvenes.Del mismo modo, la PLP se indujo ms lentamente y decay ms rpidamente en las ratas de edad avanzada. En ambos casos, la tasa de decaimiento de la memoria de la caja de escape y LTP fue casi dos veces ms rpido para las ratas de edad avanzada. Bach et al. (1999) tambin encontraron una relacin significativa entre las tasas de descomposicin de LTP en el rea CA1 in vitro y el rendimiento en el laberinto de Barnes en ratones de edad avanzada, pero no joven. Estos resultados estn confirmados por observaciones de que los animales de edad con dficit de memoria espacial en el laberinto radial de 8 brazos tambin muestran tasas de descomposicin ms rpida de LTP del hipocampo ( de Toledo-Morrell y Morrell, 1985 ). Tomados en conjunto, los datos actualmente disponibles indican que los dficits de aprendizaje y memoria observaron en ratas de edad y ratones dficits paralelos en la induccin y mantenimiento de la LTP.

La transcripcin de genes en el Aprendizaje y la Memoria

Los primeros trabajos sobre los mecanismos moleculares de la memoria destac la necesidad de la transcripcin de genes y expresin para apoyar el mantenimiento de la memoria a largo plazo (revisado en Alberini, 2009 ).Operacionalmente define, IEGs son aquellos genes cuya transcripcin se puede inducir en presencia de inhibidores de la sntesis de protenas, y representan la respuesta genmica ms temprana a la actividad sinptica modelado ( Guzowski, 2002 ). Los eventos intracelulares que la transcripcin IEG gatillo comienzan con la activacin del receptor de NMDA y la eventual de ERK translocacin al ncleo donde activa los factores de transcripcin CREB y Elk-1 ( Impey et al, 1998. ; . Roberson et al, 1999 ), dando como resultado cambios en la transcripcin IEG. El putativo funciones celulares de este grupo diverso de genes (por ejemplo, factores de transcripcin, el crecimiento celular, sinptica modificacin / cambios estructurales, la homeostasis sinptica) los hacen candidatos excelentes para los componentes crticos de los procesos de plasticidad sinptica (revisado en Lanahan y Worley, 1998 ). La evidencia que apoya un papel para IEGs en funcin de la memoria es abundante, aunque existe alguna evidencia particularmente convincente de Arco , ZIF 268 y BDNF. En la siguiente seccin vamos a revisar brevemente algunos de los antecedentes pertinentes para estos genes diana de memoria asociadas especficas. En muchos aspectos del arco es inducida rpidamente el gen de la memoria asociada a prototpico en el SNC. Arco transcripcin se induce de manera selectiva en las clulas principales del hipocampo y otras regiones del cerebro por actividad neuronal asociados especficamente con el procesamiento de informacin activa que se produce en el aprendizaje espacial y la formacin de la memoria ( Guzowski et al, 2005. ; . Miyashita et al, 2008 ). Cuando Arco expresin se inhibe, no hay

ningn efecto significativo en la induccin de la LTP, o en la adquisicin de la tarea de natacin Morris, sin embargo, no hay interferencia con el mantenimiento de la LTP lo largo de varios das ( Guzowski et al, 2000. ). Por otra parte, las ratas que haban aprendido previamente la localizacin de la plataforma oculta en la tarea de natacin Morris, cuando son tratados para eliminarArco expresin 8 h despus de la adquisicin de la tarea, fallaron para recordar la localizacin de la plataforma sobre la prueba ms tarde (Guzowski et al., 2000 ) . Los experimentos utilizando Arc ratones knockout han revelado efectos similares en largo plazo espacial, el gusto y la memoria del miedo ( McIntyre et al, 2005. ; . Plath et al, 2006 ). Mecnicamente,Arco juega un papel crtico en la regulacin de trfico del receptor de AMPA ( Chowdhury et al, 2006. ) y la escala homeosynaptic de sinapsis que contienen receptores de AMPA ( Qatar Verde et al, 2006. ; . Pastor et al, 2006 ), ambos de los cuales estn esencial para la plasticidad sinptica eficiente y fiable ( Malinowski y Malenka, 2002 ; Bredt y Nicoll, 2003 ). Zif268 funciona como un factor de transcripcin regulador inducible, y se sabe para regular la transcripcin de al menos 20 genes de respuesta diferida (revisado en Knapska y Kaczmarek, 2004 ), y por lo tanto pueden tener un efecto dramtico en la funcin celular a largo plazo. El uso de un ratn mutante con una alteracin dirigida de zif268 , Jones et al. (2001)dirigida si zif268 se requiere para el mantenimiento de finales de LTP y para la expresin de la memoria a largo plazo. En este estudio, los ratones mutantes exhiben LTP temprano en el giro dentado, pero tarde LTP estaba ausente cuando se mide 24 y 48 h despus de ttanos. Adems, en ambas tareas de aprendizaje espacial y no espacial, la memoria a corto plazo se mantuvo intacta en los ratones mutantes, pero el rendimiento se ve afectada en las pruebas que requieren memoria a largo plazo. Adems, el trabajo posterior por Lee et al. (2004) sugiere que zif268 es necesaria para la memoria del hipocampo de re-consolidacin, pero no para la consolidacin inicial de una memoria. Aunque el debate sobre la consolidacin de la memoria y los procesos de re-consolidacin sigue siendo controvertido, (verNader y Hardt, 2009 ), estos resultados indican que zif268 es esencial para la estabilizacin de la plasticidad sinptica a largo plazo y para la expresin de la memoria a largo plazo. BDNF es tambin un regulador importante y potente de la plasticidad sinptica y la formacin de la memoria. El roedor BDNF gen consta de nueve 5'-exones vinculados a promotores separados y uno 3-exn que codifica para la protena BDNF maduro ( Liu et al, 2006. ; Aid et al, 2007. ; . Pruunsild et al, 2007 ). Debido a la complejidad del BDNF gen, por lo menos 11 diferentes BDNF transcripciones pueden ser generados a partir del roedor mamferos BDNF gen mediante corte y empalme alternativo (Pruunsild et al., 2007 ). La activacin de diferentes BDNF promotores es cerebro-especfica de la regin y depende del tipo

de estmulo utilizado (Metsis et al, 1993. ; Timmusk et al, 1993. ; Bishop et al, 1994. ; . Kokaia et al, 1994 ). Una gran cantidad de evidencia apoya la idea de que el BDNF es crtico para la plasticidad sinptica aprendizaje y relacionada con el mantenimiento de la memoria a largo plazo. Por ejemplo, la formacin de una tarea de aprendizaje contextual dependiente del hipocampo aumenta significativamente BDNF en el hipocampo ( Hall et al., 2000 ), y cuando BDNF endgeno est bloqueada, ratas adultas experimentan deterioro en el aprendizaje espacial y la memoria ( Mu et al., 1999 ; Heldt et al, 2007. ).Adems, la induccin de la LTP aumenta significativamente BDNF los niveles de mRNA ( Patterson et al, 1992. ; . Castren et al, 1993 ), mientras que la LTP se altera en los ratones que carecen de la BDNF gen ( Korte et al, 1995. , 1996 ). Si IEGs son necesarios para la plasticidad sinptica y la funcin de memoria, y estos procesos se alteran en animales de edad avanzada, entonces se puede predecir que la transcripcin de los IEGs necesarias para la plasticidad sinptica normal y la funcin de memoria estn alterados en el cerebro envejecido. De hecho, disminuy IEG expresin no acompaan el proceso normal de envejecimiento. Investigaciones de microarrays de gran escala han observado una significativa baja regulacin de ZIF 268, Arco ,Narp y Homer 1a en el hipocampo de las ratas viejas memoria con discapacidad ( Blalock et al, 2003. ; . Rowe et al, 2007 ). En lo que respecta a BDNF , una gran cantidad de trabajo indica que este gen y sus receptores se someten significativa asociada a la edad baja regulacin (revisado enTapia-Arancibia y col., 2008 ). Por ejemplo, Hattiangady et al. (2005)encontraron que el BDNF es el regulado en el rea CA1, CA3 y giro dentado en ratas de mediana edad y de edad avanzada. Tomados en conjunto, estos estudios indican que varios genes ya conocidos por ser necesario para la plasticidad sinptica y la funcin normal de la memoria son las reguladas en el cerebro envejecido, incluyendo Arco , ZIF 268 y BDNF . Lo que queda por determinar son los mecanismos que contribuyen a los cambios asociados con la edad en la transcripcin de genes. Proponemos que las alteraciones relacionadas con la edad en la metilacin del ADN y las histonas modificaciones llevar a una alteracin asociada a la edad de la transcripcin de genes que promueven la memoria.

Mecanismos epigenticos en la formacin de memoria

Un papel de la metilacin del ADN en funcin de memoria

Metilacin del ADN y modificaciones de las histonas son dos de los mecanismos epigenticos ms investigados extensivamente (Figura 1 ).Hasta hace poco, se pensaba que una vez establecidas, estas marcas epigenticas se mantuvo sin cambios durante toda la vida del organismo, pero los estudios recientes en el

sistema nervioso han desafiado este punto de vista. Ahora es evidente que las marcas epigenticas pueden ser modificados en respuesta a la experiencia de un organismo, y juegan un papel clave en la regulacin dinmica de la transcripcin de genes de soporte plasticidad sinptica y la formacin de la memoria a largo plazo (Levenson y Sweatt, 2005 ; Graff y Mansuy, 2008 ; Jiang et al, 2008. ; Liu et al, 2009. ; Sweatt, 2009 ).

[Imagen ampliada versin de esta imagen]

Figura 1. Representacin esquemtica de los mecanismos epigenticos. (A) en el ncleo, bobinas de ADN y se condensa alrededor de las histonas. Cada ncleo de histonas octameric contiene dos copias de cada una de las histonas H2A, H2B, H3 y H4.El complejo ADN-protena se conoce como cromatina. (B) La interaccin ADN-histona se produce en la cola N-terminal de una histona, donde por ejemplo en el H3 N-terminal de la cola, hay varios sitios para epigentica marcado a travs de acetilacin , la metilacin, y la fosforilacin. (C) En y cerca de los promotores de genes que son ricas en nucletidos citosina-guanina (CpG islas), los grupos metilo se transfieren a los sitios CpG.Este proceso, llamado metilacin del ADN, es catalizada por una clase de enzimas conocidas en metiltransferasas de ADN. Gran parte del trabajo dedicado a probar la idea de que los mecanismos epigenticos regulan la transcripcin de genes necesarios para la funcin de memoria se ha centrado en las modificaciones posteriores a la traduccin de histonas, especialmente acetilacin de histonas (revisado en Barrett y Wood, 2008 ; Graff y Mansuy, 2008 ; Jiang et al, 2008. ; Sweatt, 2009 ).(Volveremos a la revisin de estos estudios en la siguiente seccin.) Metilacin del ADN, la modificacin qumica covalente de citosina cadenas laterales, es otro mecanismo epigentico importante para la plasticidad sinptica y la formacin de la memoria. Metilacin del ADN se produce en regiones del genoma rico en dinucletidos CpG (es decir, islas de CpG), que a menudo se encuentran en la regin promotora de los genes. La familia de enzimas que llevan a cabo la metilacin del ADN, las methyltranferases ADN (DNMTs), vienen en dos variantes, mantenimiento DNMTs incluyendo DNMT1 y de novo DNMTs, incluyendo DNMT3a y 3b. La funcin de novo DNMTs es la transferencia de grupos metilo a los sitios CpG no metilados previamente, mientras que el mantenimiento DNMTs metilato de ADN hemi-metilado. Metilacin del ADN se ha asociado tradicionalmente con el silenciamiento transcripcional, pero tambin hay

casos en los que la metilacin del ADN puede tener un papel activador (Yasui et al, 2007. ; . Chahrour et al, 2008 ). Por ejemplo, la presencia o adicin de un grupo metilo a un tramo de ADN pueden interefere con la capacidad de los factores de transcripcin que se unen a elementos reguladores dentro de la secuencia de ADN, evitando de este modo la transcripcin de genes que se produzcan. Por el contrario, hay varias molculas que reconocen y se unen preferentemente a ADN metilado, incluyendo metilo dominio CpG-protena de unin 2 (MeCP2). Esta actividad tiene el potencial de cualquiera de reprimir o promover la transcripcin de genes y puede depender de si la regin reguladora del gen est muy metilado o ligeramente metilado, respectivamente ( Chahrour et al, 2008. ; . Cohen et al, 2008 ), lo que sugiere que el estado de metilacin del ADN del gen diana puede determinar en ltima instancia si un gen se transcribe. La idea de que los cambios dinmicos en la metilacin del ADN pueden contribuir a la plasticidad sinptica y la funcin de la memoria en el SNC adulto es todava un relativamente novedosa, y, como tal, un nmero limitado de estudios se han dirigido a poner a prueba esta hiptesis. El trabajo de Levenson et al. (2006) fue el primero en demostrar que los inhibidores generales de la actividad DNMT alteran la metilacin del ADN en el cerebro adulto, bloquean la LTP del hipocampo in vitro , y alteran el estado de metilacin del ADN de la plasticidad genes promotores Reln(Reelin) y BDNF . Estudios adicionales demostraron que de novo DNMT expresin est regulada positivamente en el hipocampo de la rata adulta despus de condicionamiento de miedo contextual y que la actividad DNMT bloqueo bloqueado condicionamiento de miedo contextual ( Miller y Sweatt, 2007 ). Adems, el condicionamiento del miedo se asocia con un rpido metilacin y silenciamiento transcripcional del gen supresor de memoriaprotena fosfatasa 1 ( PP1 ) y la desmetilacin y la activacin transcripcional del gen de la plasticidad sinptica Reln . Estos hallazgos tienen la implicacin sorprendente que tanto la metilacin del ADN y activa desmetilacin activa podran estar involucrados en consolidacin de la memoria a largo plazo en el SNC adulto. Un trabajo ms reciente de Sweatt y colegas ha investigado la interaccin mecnica entre la acetilacin de histonas y la metilacin del ADN ( Miller et al., 2008 ). Se encontr inhibicin de la actividad DNMT para bloquear la acetilacin de histonas, junto con la consolidacin de la memoria y LTP, como se inform anteriormente ( Levenson et al, 2006. ; Miller y Sweatt, 2007 ). Estas deficiencias, sin embargo, fueron rescatados por el aumento de la acetilacin de histonas farmacolgicamente antes de la inhibicin DNMT. En otro estudio reciente sobre la regulacin epigentica de la BDNFgen durante la formacin de la memoria del miedo, tambin se ha encontrado que el condicionamiento del miedo contextual-evoca metilacin diferencial y la desmetilacin de los diversos BDNF promotores ( Lubin et al.,

2008 ). En los animales con una asociacin miedo adquirido, estas modificaciones estn relacionadas con modificaciones de las histonas localizadas en determinadas BDNF promotores y regulacin positiva deBDNF transcripcin ( Lubin et al., 2008 ). Por ltimo, se ha demostrado que la metilacin del ADN farmacolgicamente interrumpir previene la formacin de la memoria del miedo ( Lubin et al., 2008 ). En conjunto, estos hallazgos dan un fuerte apoyo a la idea de que la metilacin del ADN y las histonas modificaciones trabajan juntos para regular la plasticidad y la formacin de la memoria en el SNC adulto. Si estos procesos tambin contribuyen a los cambios relacionados con la edad en la plasticidad sinptica y la memoria que se han observado en los ancianos, personas con deterioro cognitivo y los modelos animales es el foco de los estudios en curso. Por ejemplo, el trabajo de Siegmund et al. (2007)demuestra un aumento significativo y disminuciones en la metilacin del ADN en el cerebro humano durante el envejecimiento normal y patolgico que corresponde a un cambio concomitante en los niveles de mRNA.Adems, el trabajo reciente de Penner et al. (2010) demuestra que la metilacin del ADN del gen de la dinmica del arco est alterado en el hipocampo de ratas de edad con deficiencias de la memoria en comparacin con las ratas adultas. Los estudios futuros estarn dirigidos a intentos de mejorar estos cambios en un esfuerzo para restaurar la funcin de la memoria.

Un cdigo de histonas en la memoria?

La hiptesis general de que hay un "cdigo de histonas" epigentica para la formacin de la memoria es nuevo y todava bastante especulativa (Chwang et al, 2006. , 2007 ; Wood et al, 2006. ; . Borrelli et al, 2008 ), y se deriva de un idea anterior propuesto por Allis y sus colegas. El concepto general es que varias modificaciones de las histonas post-traduccionales pueden estar integrados juntos, de forma combinatoria de conduccin patrones de expresin gnica por la remodelacin de la estructura de la cromatina o mediante el reclutamiento de complejos de sealizacin (Jenuwein y Allis, 2001 ). Como diferentes modificaciones de las histonas pueden ser impulsados por diferentes vas de sealizacin aguas arriba, por lo tanto mltiples seales pueden converger en el ncleo, el control de lectura del gen a travs de la regulacin de la estructura de la cromatina.Esto dara lugar a una asignacin de mltiples estados de alteracin de histonas en subconjuntos de genes que se transcriben como resultado de dichos cambios. La evidencia preliminar que apoya ya existe la idea de un cdigo de histonas para la memoria. Por ejemplo, la ERK / MAPK en cascada se ha encontrado para regular la estructura de la cromatina en el hipocampo, y la protena quinasa MSK1 se ha demostrado que es un mediador de los efectos de ERK ( Chwang et al., 2006 , 2007 ). Curiosamente, la fosforilacin de la histona H3 en Ser 10 y

acetilacin de Lys 14, ambos marcadores de activacin de la transcripcin, se incrementan significativamente con el entrenamiento de condicionamiento de miedo, sin embargo, la histona H4 acetilacin en Lys 5/8/12/16, tambin es un indicador de la activacin, no se modifica . Por otra parte, la histona H4 acetilacin en esos mismos sitios se aumenta con el entrenamiento inhibicin latente. Como mnimo, estas observaciones muestran que los patrones de regulacin de las histonas en el hipocampo son especficos para el tipo de modificacin, as como el residuo en el que se produce, y pueden variar con diferentes tipos de aprendizaje. Para empezar a tratar de explicar esta complejidad de la regulacin de la cromatina en la memoria, nosotros y los dems hiptesis de que la regulacin de la fosforilacin de histonas y acetilacin es parte de un "cdigo de histonas", que se lee como un patrn de transcripcin de genes especficos para los distintos tipos de hipocampo- memoria dependiente ( Wood et al, 2006. ; . Borrelli et al, 2008 ). Independientemente de la validez de la hiptesis de cdigo de histonas, estos resultados tambin apoyan la idea de que la cromatina acta como una plataforma para la integracin de la seal en la formacin de la memoria ( Schreiber y Bernstein, 2002 ). Cada una de las histonas del ncleo contiene colas N-terminales en la que la mayora de las modificaciones de las histonas tienen lugar ( Peterson y Laniel, 2004 ). Cada modificacin puede ser el blanco de, las vas de sealizacin independientes separadas que convergen despus de alcanzar el ncleo, y la propia cromatina puede servir como un andamio sobre el que se integran seales dispares. Nosotros y otros han demostrado que la fosforilacin y la acetilacin de la histona H3 son el objetivo de ERK y MSK1 en las neuronas del hipocampo ( Chwang et al, 2007. ); sin embargo, los estudios en fibroblastos de embriones cultivados han implicado tambin a la p38 MAPK, SAPK2 y otras vas de transduccin de seales en la orientacin de la fosforilacin y la acetilacin de histonas ( Thomson et al, 1999. ; ver Figura 2 ). Por lo tanto, mltiples vas de transduccin de seales pueden dirigen a las histonas de forma independiente, y sus efectos sobre la produccin transcripcional pueden ser aditivos, redundante, o incluso antagnicas. Ser necesario un trabajo adicional para determinar con precisin qu otras vas de sealizacin pueden estar involucrados en la regulacin de la histona en la memoria, cmo sus contribuciones relativas en la regulacin de las histonas se integran para producir una salida de la transcripcin coordinada, y si el envejecimiento resulta en la interrupcin de la lnea de base cromatina estados y alteraciones de la memoria asociada a los patrones de modificacin de las histonas.

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Figura 2. Modelo para la regulacin de ERK mediada por la modificacin de las histonas y la transcripcin de genes. activacin de los receptores NMDA y voltaje de Ca + + canales (VGCC) conduce a la afluencia de Ca + + y la activacin de la cascada de sealizacin de Ras-MEK-ERK.Esto conduce a la activacin de la transcripcin CREB mediada a travs de la accin de Rsk2 y MSK1. CREB se postula para facilitar la transcripcin a travs de la interaccin con la protena de unin a CREB (CBP) y la acetilacin de las histonas. MeCP2, una protena de dominio de unin a metil, regula la actividad de los genes mediante la unin a dinucletidos CpG metilados. HAT = histona acetiltransferasa. HMT = histona metiltransferasa. MNT-R = moduladores de receptores de neurotransmisores.

Manipular el Epigenome para mejorar la funcin de memoria

La eficacia de muchos factores de transcripcin en modulacin de la transcripcin depende crticamente sobre el reclutamiento y la activacin de una serie de coactivadores de la transcripcin, un ejemplo de los cuales es el sombrero protena de unin a CREB (CBP). Por lo tanto, la regulacin de la transcripcin dependiente de CRE por CREB depende de la actividad de HAT. Los efectos de los sombreros son revertidos por HDAC y por este mecanismo HDAC tambin son controladores crticos de acetilacin de histonas y la eficacia transcripcional. En un importante avance en los ltimos aos varios grupos descubrieron que los inhibidores de HDAC de amplio espectro mejorar LTP in vitro y aumentan la formacin de la memoria in vivo en roedores normales, en un modelo de neurodegeneracin, o ambos ( Alarcn et al, 2004. ; Korzus y col ., 2004 ;Levenson et al, 2004. ; Chwang et al, 2006. , 2007 ; Bredy et al, 2007. ;Fischer et al, 2007. ; Lattal et al, 2007. ; Lubin y Sweatt, 2007 ; Miller y Sweatt , 2007 ; Vecsey et al, 2007. , Miller et al, 2008. ). Estos descubrimientos abren la posibilidad de que los inhibidores de HDAC podran ser tiles clnicamente en el tratamiento de disfuncin de la memoria relacionada con el envejecimiento. Hasta la fecha, hay 11 conocidos isoformas de HDAC en la rata (vaseChuang et al., 2009 ). Una variedad de inhibidores de HDAC isoforma selectivos y no selectivos se han desarrollado (ver Tabla 1 ), pero las contribuciones nicas de cada una de las isoformas de formacin de la memoria estn empezando a ser caracterizado. Un trabajo reciente de Guan et al. (2009) indica que la HDAC2 sobreexpresin en ratones puede disminuir la densidad de la espina dendrtica y el nmero de sinapsis, e interferir significativamente con la formacin de la memoria tanto LTP y dependiente del hipocampo. Este efecto no se observ en ratones que

sobreexpresan HDAC1. En contraste, HDAC2 -deficiencia aumenta nmero de sinapsis y mejora la formacin de la memoria dependiente del hipocampo, un efecto que imita estrechamente el tratamiento crnico con inhibidores de HDAC. Adems, estos autores encontraron que la HDAC2, pero no HDAC1 se enriquece en varias regiones promotoras de genes incluyendo Egr1 (conocido como ZIF 268), BDNF , Fos , y Creb , lo que sugiere que la HDAC2 puede suprimir la expresin de estos genes asociados a la memoria por la unin a sus elementos reguladores. Curiosamente, la regin del promotor del gen de la memoria Arcopromocin se asocia predominantemente con HDAC1, lo que sugiere que esta isoforma tambin regula la expresin de genes necesarios para la funcin normal de la memoria. En general, estos hallazgos indican que HDAC2 funciona como un regulador negativo de la formacin de la memoria, la plasticidad sinptica, y la expresin gnica, mientras que el papel preciso de HDAC1 en funcin de la memoria sigue siendo una pregunta abierta. Sin embargo, el trabajo porGuan et al. (2009) pone de relieve la importancia de las identificando las contribuciones relativas de las isoformas de HDAC especficas a la plasticidad sinptica y la memoria. Por otra parte, en trminos de envejecimiento neurodegenerativa y patolgicos, los inhibidores de HDAC han mostrado alguna promesa mejorar los sntomas en los modelos de la enfermedad de Huntington, enfermedad de Parkinson, accidente cerebrovascular esclerosis lateral, amiotrfica, atrofia muscular espinal, y la enfermedad de Alzheimer (ver Chuang et al., 2009 ). Una cuestin que sigue siendo de considerable preocupacin es la toxicidad y los efectos secundarios asociados con los inhibidores de HDAC existentes, que a menudo aparecen despus del tratamiento relativamente a corto plazo en pacientes con cncer ( Bruserud et al., 2007 ).

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Tabla 1. HDAC isoformas clsicas y algunos ejemplos de los inhibidores de HDAC especficas. Los estudios sobre la posible aplicabilidad de los inhibidores de HDAC en el envejecimiento cognitivo est en una etapa tan temprana de que, hasta donde sabemos, no existen estudios que abordan directamente el tema en los seres humanos estn disponibles actualmente. Por lo tanto, (por ejemplo, valproato) todava no se han llevado a cabo estudios en humanos especficos de los inhibidores de HDAC clnicamente disponibles. Al considerar la posibilidad de que estos tipos de estudios, es importante tener en cuenta que el valproato de sodio y butirato son inhibidores no especficos de las HDAC efecto que varios objetivos adicionales (por

ejemplo, protena quinasa C; Manji y Lenox, 1999 ; Seung Kim et al., 2001 ). Es evidente que los agentes selectivos adicionales que actan en las isoformas de HDAC especficos (ver Tabla 1 ) se necesitan para comenzar a abordar la cuestin de la aplicabilidad de los inhibidores de HDAC para la teraputica de la disfuncin cognitiva humana. En caso de mejora, los inhibidores HDAC selectivos de isoformas estn disponibles en los prximos aos, ser interesante para determinar su eficacia en la mejora de disfuncin de la memoria relacionada con la edad en estudios con animales de laboratorio.Esto no es simplemente una consideracin hipottica, puesto que el desarrollo de nuevos inhibidores selectivos de la isoforma de HDAC es un rea activa de desarrollo de frmacos en la actualidad.

Resumen

En esta revisin, la hiptesis de que la desregulacin de los mecanismos epigenticos de control y la acumulacin de epigenticos "marcas" aberrantes (es decir, los aditivos qumicos en el ADN y las protenas histonas) son un motor para la disfuncin cognitiva relacionada con la edad.En concreto, ya que la transcripcin de los genes clave de memoria, incluyendo la promocin de Arco , ZIF 268 y BDNF , se conocen a cambios durante el envejecimiento ( Blalock et al, 2003. ; Small et al, 2004. ; . Rowe et al, 2007 ), se propone que estos cambios son regulados por las marcas epigenticas aberrantes (por ejemplo, la metilacin del ADN o la acetilacin de histonas, fosforilacin o desacetilacin) y los mecanismos de control dentro de las regiones del cerebro especialmente vulnerables al proceso de envejecimiento (es decir, el hipocampo y la corteza prefrontal), que en conjunto dan lugar a dficits cognitivos relacionados con la edad . En general, creemos que nuestra hiptesis no slo impulsar nuevos descubrimientos sobre cmo funciona la memoria a nivel molecular, pero trabajaremos en conjunto con hallazgos recientes de una docena de laboratorios que ilumina el alto potencial de la utilizacin de los conocimientos adquiridos a partir de la biologa molecular para el diseo de la cromatina potencial nuevas rutas de la terapia para la disfuncin de la memoria relacionada con el envejecimiento. La importancia de la hiptesis es 2 veces. Uno, los resultados se centrar en la validacin de este nuevo enfoque para paliar el envejecimiento cognitivo. Dos, los resultados sern generar nuevos conocimientos sobre si la interrupcin de la regulacin de la cromatina y la metilacin del ADN podra ser un componente de la biologa molecular bsica de disfuncin de la memoria asociada al envejecimiento. Las ideas que se presentan aqu son tambin relevantes para una literatura ms amplia relativa a una hiptesis epigenticas ms generales de la longevidad y la senescencia celular ( Bandyopadhyay y Medrano, 2003 ;Longo y Kennedy, 2006 ; Blasco, 2007 , Fraga y Esteller, 2007 ; . Ramrez et al, 2007 ; Sedivy et al,

2008. ; Liu et al, 2009. ). Hay un nuevo concepto de que la cromatina se puede alterar de una manera dinmica y est sujeta a una amplia experiencia-y remodelacin asociada a la edad (Bandyopadhyay y Medrano, 2003 ; . Sedivy et al, 2008 ). Los cambios dinmicos en la estructura de la cromatina durante la vida til podra potencialmente sea contra el envejecimiento y las enfermedades asociadas a la edad, en algunos casos, o contribuir a un envejecimiento acelerado y la disfuncin relacionada con la edad, en otros casos ( Ramrez et al, 2007. ; . Sedivy et al, 2008 ) . Por ejemplo, se han propuesto prdida global de la metilacin del ADN en el envejecimiento o la hipermetilacin del promotor de genes con un papel en la progeria para controlar el envejecimiento y longevidad ( Fraga y Esteller, 2007 ). Por otra parte, las sirtuinas, una familia de NAD-dependientes deacetilasas de histonas, son ahora reconocidos como un vnculo entre la regulacin de la cromatina, la transformacin celular y la esperanza de vida ( Longo y Kennedy, 2006 ).Modificaciones de la cromatina tambin son ahora conocidos por ser importantes reguladores de los telmeros de mamferos, y la disfuncin de los reguladores epigenticos tales como histonas methyltransferases y metiltransferasas de ADN, se correlaciona con la prdida de control de control de los telmeros de longitud, un mecanismo bien conocido para contribuir al proceso de envejecimiento ( Blasco, 2007 ). En general, una nueva hiptesis unificadora est emergiendo que sugiere que la acumulacin de las marcas epigenticas aberrantes, incluyendo la modificacin de histonas y la metilacin del ADN y desmetilacin, puede ser un motor de cambios celulares y fisiolgicos relacionados con el envejecimiento. En este sentido, proponemos que estas ideas se extendern al contexto especfico de la disfuncin de la memoria relacionada con el envejecimiento.

Orientaciones futuras de la experimentacin

Hay una serie de preguntas sin respuesta que permanecen crtica para comprender en cuanto los papeles potenciales y la regulacin de los mecanismos moleculares epigenticos en el hipocampo y en el hipocampo dependiente de la formacin de la memoria en el SNC de envejecimiento.Entre ellos destacamos los siguientes: (1) Es el envejecimiento asociado a la acumulacin de las marcas epigenticas aberrantes en el hipocampo? (2) es el envejecimiento asociado a trastornos de la memoria asociada a la sealizacin epigenmico? (3) Se puede restaurar la funcin normal de la memoria en el SNC de edad utilizando agentes farmacolgicos que manipulan el epigenoma? y (4) se puede identificar a un mecanismo celular, especficamente la interrupcin de la plasticidad sinptica del hipocampo, que es un locus de una alteracin epigentica de la memoria con el envejecimiento? Estas son las cuatro reas de importancia crtica para la investigacin futura con el fin de probar la hiptesis de una base epigentica del envejecimiento cognitivo.

Pregunta 1
Los cambios epigenticos en loci de genes clave de memoria que se producen durante el proceso de envejecimiento? Existe una literatura sustancial antes usando ratas en los estudios bsicos de la disminucin de la memoria relacionada con el envejecimiento, y este sistema modelo presenta un sistema muy manejable para hacer frente a la prediccin de la hiptesis de que el envejecimiento debe estar asociado con la acumulacin aberrante de las marcas epigenticas en las regiones de memoria asociadas a del sistema nervioso central. Por lo tanto, ser importante para comparar los animales de control ms jvenes con ambos animales de edad avanzada-cognitiva y animales sanos de edad con deficiencias cognitivas, y evaluar si el envejecimiento resulta en alteraciones del SNC en la metilacin del ADN, modificaciones de las histonas, y los cambios asociados en la transcripcin de genes impulsado por la memoria.

Pregunta 2

Es el envejecimiento asociado con la interrupcin de la sealizacin epigenticos memoria impulsados por? Estudios previos han demostrado que la formacin de la memoria en los animales adultos ms jvenes se asocia con (y requiere) aumento de la transcripcin de genes, alteracin de acetilacin de las histonas, y los cambios en la metilacin del ADN. Una prediccin importante de nuestra hiptesis es que el envejecimiento dar lugar a la interrupcin de estos tipos especficos de mecanismos de sealizacin epigenomic experiencia impulsada por la memoriaasociados.Este tipo de estudios deben ayudar a comprender si el envejecimiento resulta en una perturbacin de la experiencia-dependiente de sealizacin epigenmico.

Pregunta 3

Puede disfuncin de la memoria relacionada con el envejecimiento puede mejorarse mediante una intervencin farmacolgica que afecta a los mecanismos epigenticos? Actualmente hay varios diferentes medios farmacolgicos de la manipulacin de los mecanismos epigenticos en el SNC, principalmente pero no exclusivamente a travs del uso de inhibidores de la HDAC y los inhibidores de Dnmt. Una convincente curso experimental de accin en este punto es llevar a cabo estudios preclnicos de prueba de principio y evaluar si los inhibidores HDAC pueden mejorar la memoria y dficits plasticidad mostrada por animales de edad avanzada.Estos son estudios interesantes que proporcionan una validacin inicial (o refutacin) de la idea de la regulacin de la estructura de la cromatina como un objetivo "drugable" para nuevas terapias en la disfuncin cognitiva relacionada con la edad. Creemos que proceder rpidamente con los estudios preclnicos se justifica por varias razones. En primer lugar, la capacidad de los inhibidores de HDAC para aumentar la memoria y la plasticidad sinptica es muy bien establecido para una

variedad de comportamientos normales de la memoria en animales ( Alarcn et al, 2004. ; Korzus et al, 2004. ; Levenson et al, 2004. ; Chwang et al, 2006. ,2007 ; Bredy et al, 2007. ; Lattal et al, 2007. ; Lubin y Sweatt, 2007 ;Miller y Sweatt, 2007 ; Vecsey et al, 2007. , Miller et al, 2008. ). (112-122).En segundo lugar, el laboratorio de Tsai ya se ha demostrado la eficacia de la inhibicin de HDAC para mejorar la formacin de la memoria en un modelo de ratn con neurodegeneracin inducible ( Fischer et al., 2007 ).En tercer lugar, el desarrollo de nuevos objetivos vlidos para la teraputica relacionadas con la disfuncin de la memoria relacionada con el envejecimiento es un problema social y biomdica presionando y por lo tanto debe proceder rpidamente. Por ltimo, las herramientas y los procedimientos necesarios para llevar a cabo estos estudios son todos en su lugar y se utilizan de forma rutinaria en un gran nmero de laboratorios interesados en la investigacin del envejecimiento.

Pregunta 4

Es la interrupcin de LTP hipocampal una base celular para el deterioro cognitivo epigentica impulsada por el envejecimiento? Es bien documentado que el envejecimiento est asociado con dficits en la LTP, una forma de larga duracin de la potenciacin sinptica que est fuertemente implicado como un mecanismo celular que subyace a la memoria a largo plazo. Una cuestin importante para abordar en el futuro es si farmacolgicamente manipular sealizacin epigenomic puede restaurar la plasticidad sinptica del hipocampo en animales de edad avanzada. Estos estudios proporcionan una fuerte celular correlato de los estudios de comportamiento y moleculares descritos en las preguntas 1-3, y tambin proporcionan un mecanismo celular candidato especfico para las mejoras cognitivas que pueden ser observados en respuesta a la inhibicin HDAC.

Observaciones finales
En este artculo se propone que la desregulacin de los mecanismos epigenticos de control y la acumulacin de las marcas epigenticas aberrantes proporcionan una base molecular para la disfuncin cognitiva asociada con el envejecimiento. Los datos que demuestran la transcripcin del gen aberrante en memoria con deficiencias animales de edad avanzada fueron revisados, as como los datos que implican a la regulacin epigentica de la plasticidad neuronal y la formacin de la memoria. Por otra parte, los datos relativos a cmo se han puesto de relieve las drogas que pueden promover o revertir los cambios epigenticos como la celebracin de la promesa para aliviar la disfuncin cognitiva. El estudio continuo de las marcas epigenticas en la regulacin de la cognicin promete un futuro en el que se puede encontrar un tratamiento de terapia epigentica viable que alivia la creciente prevalencia de la disfuncin de la memoria en la sociedad.

Declaracin de conflicto de inters

Los autores declaran que la investigacin se llev a cabo en ausencia de cualquier relacin comercial o financiera que pueda ser interpretado como un posible conflicto de intereses.

Agradecimientos
Queremos agradecer Felecia Hester por su ayuda en la preparacin de este artculo. Este trabajo fue financiado por becas de los Institutos Nacionales de Salud, la Alianza Nacional para la Investigacin sobre la Esquizofrenia y la Depresin, Civitan International, el Fondo CART clubes Rotary y la Fundacin de Investigacin Evelyn F. McKnight del Cerebro.

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Palabras clave: la memoria, el hipocampo, la histona, la metilacin del ADN, la epigentica, la transcripcin de genes, el envejecimiento, deterioro cognitivo Cita: Penner MR, Roth TL, Barnes CA y Sweatt JD (2010). Una hiptesis epigentica del envejecimiento relacionado con la disfuncin cognitiva. delantero. Ag. . Neurosci 2 : 9. doi: 10.3389/fnagi.2010.00009 Recibido: 30 de noviembre 2009; Documento publicado pendientes: 09 de enero 2010; Aceptado: 24 de febrero 2010; Publicado en lnea: 12 de marzo 2010. Editado por: Thomas C. Foster, de la Universidad de Florida, EE.UU. Comentado por: Matt Lattal, Oregon Health and Science University, EE.UU. Andre Fischer, del Instituto de Neurociencia Europea, Alemania Derechos de autor: 2010 Penner, Roth, Barnes y Sweatt. Este es un artculo de acceso abierto sujeto a un acuerdo de licencia exclusiva entre los autores y la Fundacin de Investigacin de Fronteras, que permite el uso irrestricto, la distribucin y reproduccin en cualquier medio, siempre que los autores y la fuente original y se acredite. * Correspondencia: J. David Sweatt, del Departamento de Neurobiologa de la Universidad de Alabama en Birmingham, 1825 University Boulevard, Shelby 1010, Birmingham, AL 35294 a 2182, EE.UU.. e-mail: dsweatt@nrc.uab.edu