CURS GASTRO VII

Hepatita cronic
grup heterogen de afeciuni cu o varietate de: etiologii, patogenez, activitate, stadiu de evoluie

tablou histologic asemntor infiltrate limfo-plasmocitare cu grade diferite de necroz hepatocitar focal, periportal, zonal, confluent cu sau fr fibroz, care evolueaz de cel puin 6-12 luni reacie inflamatorie cronic (>6 luni) a ficatului care poate evolua att spre vindecare vicioas (fibroz) ct i spre ciroz hepatic Clasificare etiologic HC virale (B, C, D ) HC alcoolic HC autoimun HC toxic ( droguri, produse chimice, herbal induse) HC metabolice: - boala Wilson - hemocromatoz -deficit de alfa 1-antitripsina, a-betalipoproteinemia HC criptogenetice Calsificare dup activitate necroinflamatorie i fibroz HAI (histologic activity index) Knodell-Ishak: Scorul (gradul) Stadiu de fibroz: - F0 absent - F1 uoar minim scor 1-3 uoar scor 4-8 moderat scor 9-12 sever scor 13-18 - steatohepatita nonalcoolic

- F2 moderat - F3 sever, puni - F4 ciroz Clasificarea tradiional Hepatit minim Hepatit cronic persistent : hepatit cronic lobular hepatit cronic septal Hepatit cronic activ: A cu evoluie moderat B cu evoluie sever

Hepatita cronic persistent histologic : - infiltrat inflamator n spaiul port - fibroza absent sau minim Clinic: - asimptomatic sau simptome minime - examenul fizic - normal sau hepatomegalie moderat transaminazele normale sau uor crescute evoluia bolii spre ciroz puin probabil (astenie, anorexie, grea) - membrana limitant integr

Hepatita cronic lobular HCP+ zone de inflamaie i necroz n lobul tabloul clinic i biochimic asemntor pusee de activitate cu brusc a transamianzelor i agravare tranzitorie a histologiei HAI - activitate uoar sau moderat F0 sau F1 (fibroz absent sau minim) evoluia este similar

Hepatita cronic activ (HCA)

proces evolutiv necroz hepatic, portal/periportal continu, inflamaie lobular i necroz

infiltrat inflamator n spaiu port, cu extensie n lobul distrugerea hepatocitelor situate la periferia lobulului, erodarea membranei limitante piece-meal necrosis septuri fibroase care pornesc din spaiu port spre lobul, izolnd insule de parenchim aspecte regenerative cu hepatocite n rozete i pseudolobuli bridgingnecrosis formele cu severitate mai mare fibroz 2, 3

HCA- tablou clinic ters astenie uneori semne de hipertensiune portal stigmate cutanate transaminazele tind s fie mai mari hiperbilirubinemie evoluia spre ciroz frecvent mai ales la cei cu bridging- necrosis i fibroz extensiv Scorul HAI uor i sever , fibroz 1-4 Examenele de laborator n HC valori ale: TGP, TGO, GGT, FA (ultimele dou n formele colestatice) TGP/TGO colinesteraza seric gamma globulinele

transaminazelor activitatea inflamatorie gamma globulinelor activitatea mezenchimal i fibroza. PBH investigaii specifice pt. determinarea etiologiei Investigaii imagistice n HC nu sunt valoroase n diagnosticul HC

ecografia hepatic

- de rutin - afeciuni colestatice excludere icter mecanic - excluderea cirozei hepatice - excluderea formaiunilor expansive - metod de supraveghere (dg. precoce a CaHC) Evoluia natural i prognosticul HC etiologie gradul de activitate (n particular necroza hepatocitar) disponibilitatea unui tratament

vrste extreme HC ciroz (2% pe an) frecven de 15-20% la 5 ani de evoluie

exist i remisiuni spontane cu vindecare vicioas (fibroz) complicaie notabil cancerul hepatocelular !!!! nu este obligatorie trecerea prin stadiul de ciroz pentru apariia cancerului Hepatita cronic cu VHC Prevalena global estimat: 3% 170 milioane persoane

Epidemiologia n Romnia: - prevalen intermediar: 4,9 n pop.gen. - hepatita cronic C: 64% - ciroza hepatic C: 55.8% PREVALENA INFECIEI CU VHC Increase in Future Disease Burden: 1998 vs 2008

 Istoricul natural al hepatitei cronice C Cronologia principalelor etape evolutive n hepatitele cronice VHC Evoluia cirozei hepatice VHC 15 ani 61,9% episod de HDS 54,5% EH 94,2% apariia varicelor esofagiene 81,9% ascit 4,8 - 13 ani cancer hepatocelular 27 % Factori favorizani pentru ciroza hepatic vrsta sex masculin alcool durata infeciei prezena AgHbs prezena antiHBc co-infecia HIV activitatea inflamatorie important Indicatori biologici pentru instalarea cirozei trombocitopenia inversarea raportului ALT/AST nivelului seric GGT, FA -feto proteinei n faza de exacerbare a bolii Factori asociai carcinomului hepatocelular vrsta>60 ani sex masculin

 alcool genotip 1b AgHbs, antiHBc fibroza sever distribuia dezorganizat a regenerrii diminuarea albuminei serice bilirubinei Hiper GGT CONCLUZII hepatita cronic C are o prevalen mare infecia cu VHC rat de cronicizare mare grav prin consecine: - ciroz hepatic - carcinom hepatocelular (90% pe CH, 25-29 ani) evoluie lent influenat de terapia actual 20% se vindec spontan 80% cronicizare 56% ciroz hepatic - 35% se vindec sub trat. - 36% fibroz progresiv DIAGNOSTICUL HEPATITEI CRONICE DE ETIOLOGIE VIRAL C APP hepatit acut viral intervenii chirurgicale transfuzii de snge lucrri dentare tatuaje, piercing

hemofilie dializ droguri

Persoane cu risc crescut de infecie cu virus C Simptomatologia clinic a hepatitei cronice C Manifestri extrahepatice Eritem circinat i multiform Eritem cutanat Lichen plan Psoriazis vulgar Vitiligo Artrite Purpura Anti VHC n absena ARN VHC Clasificarea ncrcrii virale GENOTIPAREA BIOPSIA HEPATIC BIOPSIA HEPATIC CUM INTERPRETM REZULTATUL HISTOPATOLOGIC? Diagnosticul de suspiciune I Diagnosticul de suspiciune II persoane cu risc crescut de infectie HCV Diagnosticul de suspiciune Persoane simptomatice (teste surogat) Diagnosticul de suspiciune III SCREENING MANIFESTARI EXTRAHEPATICE N LEGTUR CERT CU VHC Diagnosticul de screening

 TRATAMENTUL HEPATITE CRONICE VHC OBIECTIVELE TRATAMENTULUI TRATAMENTUL HC VHC MSURI GENERALE TRATAMENTUL ANTIVIRAL MEDICAIA ANTIVIRAL TIPURI DE ALFA IFN POSOLOGIA IFN Limitele terapiei cu interferon convenional absorbie rapid dup injecia sc concentraia sanguin cu variaii mari aciune antiviral intermitent distribuie sistemic vast clearance renal nalt perioad de njumtire (2 - 5 ore) IFN PEGILAT NDEPRTEAZ LIMITELE IFN STANDARD TIPURILE DE PEGINTERFERON PEGASYS distribuie restrictiv n vase i (ficat, splin) PEGINTRON distribuie slbatic n (muscular, adipos), organe (ficat, splin, rinichi, intestin etc.) Diferenele n farmacocinetic a PEG IFN Volum de distribuie POSOLOGIA PEG - IFN Rebound sau revenire ARN VHC nedetectabil n timpul tratamentului devine detectabil imediat la sfritul tratamentului Recdere vase, esuturi la organele bine perfuzate

ARN VHC negativ i la sfritul tratamentului detectabil dup 6 luni

Infecia cu genotip 1: dac pacienii nu ating un rspuns virusologic precoce ( 12 sptmni ), se ntrerupe tratamentul ntruct ansa de a rspunde la terapie este doar de 2% Infecia cu genotip 2, 3: ntruct 97% din pacieni ating un rspuns virusologic precoce, dozarea HCV-RNA n sptmna 12 nu este necesar RIBAVIRINA Consensul NIH 2002 (modificat mai 2003) Consensul NIH 2002 (modificat mai 2003) Rezultatele bune obinute n trialurile efectuate de companiile farmaceutice s-au datorat unor criterii de includere foarte stricte i respectrii lor n totalitate Numrul mare de bolnavi cu hepatit cronic C i costurile mari ale tratamentului implic o mare responsabilitate medical colectiv pentru a orienta resursele existente ctre tratamentul pacienilor care s beneficieze ct mai mult i pe termen lung de aceste tratamente. INFECIA CU VHB problem de sntate public n ntreaga lume

1/3 din populaia globului ( peste 2 miliarde de persoane ) a trecut prin infecie sau este infectat 350 milioane pesoane prezint infecie cronic 10-30 milioane noi infectai n fiecare an 1 milion n Europa 0,5-1,2 milioane decese anual Prevalena infeciei VHB zone cu prevalen nalt(>8%): 45% din populaia globului riscul de infecie >60% infecia achiziionat n copilarie zone cu prevalen medie (2%-7%): 43% din populaia globului riscul de infecie 20%-60%

 infecia achiziionat la vrsta adult zone cu prevalen joasa (<2%): 12% din populaia globului riscul de infectie <20% grupurile de aduli cu risc Transmiterea infectiei VHB Transmitere vertical mam copil - perinatal - n zonele cu prevalen nalt - 90% cronicizare Transmitere orizontal - n zonele cu prevalen intermediar i joas - cronicizare -5% - infecia achiziionat la vrsta adult - 20-50% infecie n copilarie (1-5 ani) - transfuzii, preparate de snge - cale sexuala - parenteral :droguri i.v., tatuaje - infecie nosocomial pacient <------> pesonal medical - transplant de organe Istoricul natural al infeciei virale B Factori care influeneaz evoluia natural a infeciei virale B factori ce in de gazd - vrsta de achiziie a infeciei - sex - arii de prevalen - status imun - consumul de alcool

10

- coinfecii cu alte virusuri hepatitice sau HIV - severitatea bolii hepatice n momentul seroconversiei factori virali - nivelul replicrii virale - mutantele virale - genotipul Grupe populaionale cu risc Persoane nscute n zone endemice Toxicomani pe cale i.v. Homosexuali (barbai) Persoane cu parteneri sexuali multipli i antecedente de boli cu transmitere sexual Familiile celor infectai cu VHB Copiii din mame infectate Pacieni dializai Personalul medical Spectrul clinic al infeciei virale VHB Infecia acut - asimtomatic - simptomatic - hepatit fulminant Infecia cronic - status de purttor cronic inactiv - hepatit cronic - ciroz hepatic - carcinom hepatocelular

Infecia acut VHB Clinic

11

- asimptomatic la majoritatea copiilor - simptomatic la 30 50% din aduli - 0,5-1% evoluie fulminant - vindecare 85% la aduli 10% la copii Teste de laborator ALT valori foarte ridicate Ag HBs prezent Ac anti HBc Ig Ag HBe Viremie titruri foarte mari (1000000000-1000000000virioni/ml ) Se poate produce clearance n sistemul HBe i HBs cu apariia Ac antiHBs AND-VHB poate persista muli ani n snge (valori detectabile prin metode amplificare) de

Viremie ridicat, prezena AgHBs si AgHBe peste 6 luni progresia spre cronicizare Infecia cronic VHB 1. Faza de toleran imun (replicativ) 2. Faza de clearance imun (imunoreactiv, hepatit cronic) 3. Faza de replicare viral joas (purttor inactiv de VHB) 4. Faza de reactivare Faza de toleran imun (replicativ) frecvent n zonele endemice la cei cu infecie din copilrie poate dura 10-30 ani teste de laborator - ALT valori normale - AgHBs pozitiv - ADN-VHB nivel ridicat histologic leziuni minime

clearance-ul spontan n sistemul HBe 12

- 2% n primii 2 ani - 15% dup 20 ani Faza de clearance imun (imunoreactiv, hepatit cronic) cel mai frecvent ntlnit n practic poate dura luni, ani teste de laborator ALT valori crescute AgHBe prezent replicare virala nalt histologic leziuni active ( necroz i inflamaie) mbuntire gradual histologic

se poate produce clearance-ul n sistemul HBe 8-15% /an nivelul ALT 2-5% /an ALT au valori uor crescute poate ajunge la 50% la 5 ani de la diagnosticul bolii 70% la 10 ani de la diagnosticul bolii Evoluia poate fi: - continu - intermitent cu pusee de citoliz (determin evoluia leziunilor morfologice) o parte din cei cu conversie n sistemul HBe prezint: - reducerea replicrii virale - scderea ALT Faza de replicare joas (de integrare) starea de purttor cronic inactiv AgHBe absent AgHBs prezent

13

 se realizeaz serocoversia n sitemul HBs cu o rat anual: - 0,5-2% n ariile cu prevalen joas - 0,1-0,8% n zonele endemice AND-VHB nedetectabil ( metode de hibridizare) pozitiv, niveluri joase (tehnici de amplificare) ALT valori normale histologie hepatic ameliorat sau normal Faza de reactivare se produce n diferite situaii: - spontan - mutante virale - coinfecii virale - medicaie imunosupresiv clinic simptomatic sau asimptomatic ALT replicare viral posibil reactivare n sistemul HBe cu reapariia AgHBe determin evoluia progresiv a afectrii hepatice Hepatita cronic B cu AgHBe+ AgHBs pozitiv AgHBe pozitiv Ac antiHBe abseni ALT valori crescute AND-VHB nivele ridicate Seroconversia n sistemul HBe

- depinde de sex (mai frecvent la femei) - crete cu vrsta - poate fi insoit de rezoluia manifestrilor clinice i histologice

14

 Hepatita cronic B cu AgHBe AgHBs pozitiv AgHBe negativ Ac anti HBe pozitivi cauze mutante virale - stadiu mai avansat n istoria natural a infeciei VHB ALT valori crescute variabil viremie crescut leziuni histologice mai severe prognostic mai prost probleme mari de tratament Infecia ocult viral B AgHBs negativ ADB-VHB n ser la nivele foarte reduse (tehnici de amplficare) <10.000copii/ml AND-VHB evideniat n hepatocite risc de transmitere a infeciei (transplant ) risc de reactivare a infeciei

Purttor inactiv de AgHBs AgHBs pozitiv AgHBe negativ Ac anti HBe prezenti ALT valori normale 20-30% pot dezvolta reactivarea infeciei cronice cu VHB

Ciroza hepatic viral B apare n evoluia hepatitelor cronice VHB

- incidena anual 2-5%

15

- incidena cumulativ la 5 ani 12-20% factori favorizani

- hepatita cronic AgHBe negativ - vrsta - persistena replicrii virale - genotipul C fa de B - factori hepatotoxici - alcool -coinfecii virale

mortalitatea la 5 ani - 16% cirozele compensate - 65-85% cirozele decompensate decompensarea hepatic - 3,3%/an - 16% la 5 ani supravieuirea dup decompensare se reduce mult - 55-70% la 1 an - 14-28% la 5 ani

Carcinomul hepatocelular incidena compensat

- 3%-8% n ciroza hepatic viral B - 1% n hepatita cronic netratat - 0,1% la purttorii inactivi survine i n absena cirozei

Factori de risc pentru hepatocarcinom sex brbai

16

vrsta > 45 ani istoric familial de hepatocarcinom AgHBe pozitiv ciroza coinfecii virale consumul de alcool aflatoxine n diet

HEPATITA CRONIC VHB - TRATAMENT datorit evol. naturale a hepatitei cronice spre ciroz hepatic i cancer hepatic scopul principal stoparea sau ntreruperea evoluiei prevenirea complicaiilor bolii prin: - eradicarea - inhibiia durabil a replicrii virale nivelul al replicrii virale persistena ADN circular covalent nchis (cccADN) - rezistent la tratament - inf. cr. virus B dureaz toat viaa integrarea ADN VHB n genomul gazdei precoce n cursul infeciei Obiectivele pe termen scurt ale terapiei antivirale inhibiia replicrii virale <100.000 copii/ml seroconversie AgHbe i apariia Ac anti HBe normalizarea ALT ameliorarea necroinflamaiei hepatice ncetinirea/regresia fibrozei

Criterii de includere a pacienilor n tratament Ce ateptm de la tratament? rspuns virusologic - reducere n ser al ADN VHB nedetectabil rspuns serologic

17

- apariia i titrul semnificativ al Ac antiHBe rspuns histologic - ameliorarea necroinflamaiei hepatice, fibrozei rspuns biochimic normalizarea ALT tratamentul stoparea evoluiei remisia bolii hepatice disponibile n prezent medicamente cu efect antiviral i IFN standard IFN pegilat medicamente cu efect antiviral - analogi nucleozidici i nucleotidici - terapie linie II - nonresponderi la IFN - b. hep. decompensat - rata de recderi la oprirea trat. - apariia rezistenei - asigur un rspuns meninut Importante progrese n tratamentul hepatitei cronice cu VHB crete rata de negativare a ADN VHB imunomodulator stabilizarea/regresia

10 - 20% 40%, dar cu limite determinate de: - rspuns virusologic susinut limitat - terapia prelungit pentru supresia replicrii - risc dezvoltrii rezistenei virale (40-60%) - reacii adverse frecvente virale

18

- costuri ridicate IFN standard folosit >ani, tratament de referin efect antiviral - direct prin inhibarea sintezei ADN viral - rspuns imun hepatocit inf. cu VHB - stimuleaz activitatea limfocitelor Th i NK - replicrii virale (ADN VHB n ser) 5-10MU x3 / spt. 6-12 luni, hep.B 9 MUx3/ spt. hepatita B+D

IFN pegilat 2a mbuntirea substanial a ratei de rspuns virusologic AgHBe pozitiv > dect IFN standard (24% fa de 12%) >LMV IFN peg + LMV nu este superior AgHBe negativ IFN peg 180g/spt. 48 spt. >dect LMV IFN peg + LMV >dect monoterapie (87% fa de 63%), dar dispar dup 24 spt. de la oprire trat. LAMIVUDINA analog nucleozidic toleran bun, adm. oral suprim replicarea VHB inhibiia ADN viral AgHBe pozitiv 100mg/24h, 52 spt. - seroconversie HBe la 1 an 15%

19

- cu durata trat. - 40% la 3 ani, 50% la 5 ani - adm. prelungit (2-5ani) - rata seroconversiei, efect antifibr. - oprirea trat. seroconversie persist. 3 ani - recdere hepatit sever - rezistena viral (mutani YHDD) 49% n 3 ani - 70% n 5 ani LAMIVUDINA AgHBe negativ trat. 52 spt. rezultate bune - rspuns durabil 10% oprire trat.recidiv 90% - spre a evita prelungire trat. 5 ani durata trat. prelungit procentul supresiei ADN VHB - normalizare ALT rsp. susinut dat. apariiei mutani rezisteni Eficacitatea Lamivudinei limitat de incidena mare a mutanilor rezisteni Reacii adverse la tratamentul cu Lamivudin fatigabilitae, cefalee, ameeli grea disconfort abdominal, diaree neuropatie periferic rash

ADEFOVIR DIPIVOXIL analog nucleotidic per os activ pe mutani rezisteni la Lamivudin bine tolerat, induce < rezisten (29% la 5 ani) durata optim de trat. nu este definit - cel puin 1 an

20

- cel puin 6 luni dup rspuns virusologic la sistarea terapiei beneficiile se pierd - reactivarea bolii, recidive doza: 10mg/zi Efecte adverse Adefovir cefalee, astenie, ameeli dureri abdominale, grea, diaree, flatulen anorexie sdr. pseudogripal, faringit, tuse dureri toracice posterioare

ENTECAVIR cel mai recent preparat antiviral efect antiviral puternic (inhib polimeraza ADN VHB) activ i pe mutani rezisteni la LMV dup 2 ani fr rezisten viral se adm. 0,5mg/zi medicament de prim 1mg/zi rezisteni la LMV supresia replicrii virale, conversia AgHBe,ALT opiune

21