SEMINARIO: RECEPTORES

1.

Definicin: La informacin procedente del medio externo o interno es administrada por los receptores nerviosos hacia el Sistema Nervioso Central; el cual se encargara de elaborar una respuesta especifica ante el estimulo. Estos receptores nerviosos se encuentran ubicados a lo largo de todo el organismo; pero de preferencia en los rganos sensoriales como son: la lengua, la piel, los ojos, los odos y nariz; adems de ubicarse en rganos internos que brindan informacin para que gracias a esta puedan ser reguladas las condiciones internas en un individuo, pese a los cambios producidos en el exterior (ambiente). Esta informacin al ingresar al receptor hace un recorrido hasta llegar al sistema nervioso central en donde se genera una respuesta apropiada ante este estimulo; en resumidas cuentas los receptores se encargan de convertir seales fisicoqumicas a seales electrnicas estas son transportadas al sistema nervioso central y relacionadas con cada rea correspondiente de la corteza cerebral, y es en donde se genera una respuesta a este estimulo determinado.

2.

Caractersticas:

Unin reversible, con una afinidad (apetencia del receptor por su ligando) elevada. Concentracin sujeta a regulacin por distintos factores. Especificidad para el ligando natural. Especificidad en su distribucin tisular. Localizacin celular acorde con las caractersticas del mediador. Utilizacin de mecanismos de transduccin de seales. a) Afinidad: es la unin reversible el ligando por su receptor y se define por la reaccin:

Donde H es el ligando, R el receptor y HR el complejo ligando-receptor. La elevada afinidad del receptor por su ligando permite que este actu, a pesar de estar presente en concentraciones muy bajas.

b) Concentracin: el nmero de receptores de una clula puede variar en grado considerable, y de esta manera modificar la respuesta al mensajero intercelular. Mecanismo por el cual se produce esta modificacin a corto plazo es la internalizacin (especie de endocitosis) del receptor con degradacin lisosmica posterior. A largo plazo, regula el nmero de receptores de una clula por medio de modificaciones en su transcripcin.

c) Especificidad molecular y tisular: en el LEC hay numerosas molculas, muchas de ellas en concentraciones superiores a la de las molculas de comunicacin intercelular. La especificidad de los receptores hace que solo un mediador determinado (una molcula de cada mil millones presentes) sea el que se une al receptor. Se debe a que la estructura del mediador y en la del receptor hay sitios complementarios que permiten el reconocimiento mutuo, similar a un antgeno y un anticuerpo. Tambin hay especificidad tisular; ejemplo; un mediador hormonal (ACTH) se distribuye de manera uniforme en el LEC que baa los tejidos del organismo, pero solo algunos (clulas endocrinas de la corteza suprarrenal) responden a la seal con un incremento de su actividad. Esto se debe a la presencia de receptores especficos en esas clulas. La presencia de receptores solo en estas clulas es lo que le confiere especificidad tisular al sistema de comunicacin. d) Localizacin Subcelular: para que un mensajero pueda actuar sobre el receptor correspondiente, primero debe de llegar a l. La membrana celular es poco permeable a las sustancias qumicas polares (hidrosoluble) y a las de elevado peso molecular. Permite el paso de molculas pequeas, no polares o liposolubles. As, las hormonas proteicas (GH, insulina), glucoproteicas (LH, TSH), los pptidos (TRH, LHRH) y las aminas bigenas (serotonina, histamina, catecolaminas), que no atraviesan la bicaba lipdica, interactan con receptores situados en la membrana celular. Estos receptores de superficie cuentan con uno o varios dominios extracelulares, que son los que hacen contacto con el mediador qumico; y dominios intracelulares, relacionados con la transduccin biolgica de la seal al interior de las clulas. 3. Cualidades de una sensacin: La sensacin, tambin conocida como procesamiento sensorial, es la recepcin de estmulos mediante los rganos sensoriales. Estos transforman las distintas manifestaciones de los estmulos importantes para los seres vivos de forma calrica, trmica, qumica o mecnica del medio ambiente en impulsos elctricos y qumicos para que viajen al sistema nervioso central o hasta el cerebro para darle significacin y organizacin a la informacin. Esto, dependiendo de la particular forma de procesamiento de cada ser vivo (percepcin). Dentro de una nica modalidad podemos identificar diferentes cualidades: la luz consiste en colores; el olfato, en olores; el gusto, en sabores; el sonido, en tonos; las sensaciones cutneas, en tacto, presin, calidez, frio, dolor. No podemos describir las cualidades de la sensacin si no es por comparacin con alguna otra cualidad; son esencialmente psicolgicas. En algunos casos, sin embargo, la diferenciacin de las cualidades tiene una base anatmica o fisiolgica, como la especializacin de los receptores. Algunos ejemplos son los tres tipos de conos en la retina, los diferentes tipos de bulbos gustativos y las manchas y ampollas del laberinto. Otras bases pueden implicar el solapamiento de reas

receptoras, o ciertas combinaciones de neuronas aferentes de receptores separados espacialmente. Nuestros conocimientos aunque extensos para explicar en su totalidad todas las cualidades de la sensacin. 4. Clasificacin:

Por su anatoma:
a) Encapsulados: hallamos, - Corpsculos de Pacini - Corpsculos de Meissner - Bulbos terminales de Krause (frio) - Bulbos terminales de Ruffini (calor) b) No encapsulados: hallamos, - Terminaciones libres amielinicas - Discos de Merkel

Por su funcin:

Superfamilia

Familia Unidos a Canales

Asociados a TK

Receptores para molculas de comunicacin intercelular

Membrana Asociados a protena G

Intracelular

Citoslicos (clase 1) Nucleares (clase 2)

Grupo NMDA Nicotnicos TK Intrnseca (insulina IGF 1) TK prestada (GH PROL Citocinas EPO) TRH Dopamina AMPc Adrenalina.PTH HAD GMPc PNA Oxitocina PLC Angiotensina II PTH Glucocorticoides Mineralocorticoides Hormonas sexuales T3 Acido retinoico

Receptores de Membrana; existen 3 tipos: a) Unidos a canales: unin entre el mediador qumico y el receptor provocara la apertura de un canal especfico, con el cambio resultante en la conductancia inica y en el potencial de membrana. Ejemplos: receptor colinrgico nicotnico, receptor para GABA y el receptor para glutamato tipo NMDA. Grupo NMDA y nicotinicos: la unin correspondiente induce cambios metablicos (por activacin de una tirosincinasa o de una protena G) responsables de la transduccin. Estos receptores poseen 3 dominios: Dominio extracelular: presenta un grupo terminal , cantidad variable de sitios de glucosilacin, varios residuos de cistena con enlaces S S, que brinda estabilidad a la estructura proteica tridimensional y a la regin de unin del ligando natural. Dominio transmembrana: cadena rica en aminocidos hidrfobos y no polares con configuracin de -helice que atraviesa la bicapa una (receptores asociados con tirosincinasa) o siete veces (receptores asociados con protena G) Dominio citoslico: inicia la cascada intracelular de seales, intervienen procesos de fosforilacin, ya sea en residuos de tirosina o en residuos de serina/treonina La serina, treonina y tirosina contienen un grupo hidroxilo, estos aminocidos pueden fosforilarse por la activacin de cinasas. El grupo hidroxilo es sustituidos por un grupo fosfato, que lo dona el ATP, y su ruptura brinda la energa necesaria para que la reaccin qumica tenga lugar. Resultado de la fosforilacin se produce un cambio conformacional de la protena, lleva a su activacin. Primera protena activada por la fosforilacin es capaz de actuar como proteincinasa, para fosforilar a su vez otras protenas (cadena de fosforilaciones). b) Asociados a TK: estos actan a travs de una enzima, la tirosincinasa (TK), la cual es activada al unirse el ligando al receptor. La actividad de TK no es propia, sino prestada por cinasas asociadas al receptor, denominadas JAK (Janus associated kinase), este es el caso de los receptores para GH, prolactina, distintas citocinas, eritropoyetina y leptina. Receptores con actividad tirosincinasa pueden tener una cadena nica o estar formados por 2 hemirreceptores (para receptores de insulina e IGF1), compuestos por 2 cadenas (con dominio extracelular exclusivo) y (con los 3 dominios). Ligando se une a un bolsillo formado por las subunidades . Unin produce un cambio conformacional en las subunidades , que activa la TK (esta en el dominio citoslico de estas subunidades). Primera respuesta es la autofosforilacin de este dominio en sus residuos tirosina. Receptor fosforilado, fosforila una o ms protenas, llamadas protenas de anclaje [IRS-1, la mas estudiada, su fosforilacin lleva al ensamblamiento y activacin de protenas portadoras de grupos sulfhidrilo ( )]. La GH, prolactina, eritropoyetina, las interleucinas y la leptina; comparten estructura tridimensional comn, con 4 porciones extensas de su cadena aminoacdica arrolladas

en forma de -helice y en forma antiparalela. Similitud estructural y funcional entre los receptores para todas estas sustancias. En el caso de la GH, la unin hace que una segunda molcula del receptor se aproxime. Se forma un dmero que se incorpora al ligando en un complejo ternario (ligando + 2 receptores), luego de formarse el complejo se inician procesos de fosforilacin en residuos tirosil del extremo carboxilo terminal del receptor. La actividad tirosincinasa es extrnseca al receptor y est dada por cinasas muy particulares denominadas JAK o janus associated kinases; tienen la propiedad de autofosforilarse, fosforilar el receptor dimerizado y otros sustratos que se unen a este ultimo. Los sustratos son factores de transcripcin latentes denominados STAT (signal transducers and activators of transcription), se unen por medio de sus regiones SH2 al receptor activado. Protenas STAS fosforiladas, se separan del receptor y se asocian para formar dimeros para cumplir un doble papel: nivel citoplasmtico son seales de transduccin y translocadas al ncleo, activan la transcripcin de diversos genes. La cinasa JAK tambin fosforila protenas de anclaje, como IRS, y Citocinas como MAPK. La activacin del sistema IRS-1/P13K mediara el efecto insulinosmil tras agregar GH a clulas adiposas en cultivo. La MAPK interviene en respuestas de crecimiento celular y proliferacin iniciadas por la GH. c) Asociados a protena G: la mayora de receptores pertenece a este grupo. Poseen los 3 dominios, en estos el componente transmembrana es mucho mas prolongado, adquiere el aspecto de una serpentina, que atraviesa la membrana celular siete veces. Pueden utilizar o fosfolipidos/ como segundos mensajeros:; produccin de estas sustancias depende de la regulacin de las enzimas correspondientes (adenilciclasa, guanililciclasa, fosfolipasa C) por protenas G (guanine nucleotide). Dividen en varias familias; protenas y , que median la activacin y la inhibicin de la adenilciclasa; activa la fosfolipasa C y activa los canales de . Protena o transducina, media la transduccin de la seal lumnica en los bastones de la retina, seales olfatorias son mediadas por protena . Protenas G tiene un papel importante en la transduccin de seales del sistema endocrino, sistema nervioso y otros procesos locales mediados (prostaglandinas). Las protenas G son protenas reguladoras que tienen la propiedad de unir GTP para luego hidrolizarlo a GDP. Son heterodimeros, tres subunidades: una subunidad , tiene el sitio de unin para el nucletido (GTP o GDP) y brinda especificidad a la protena; y las subunidades y , son similares en todas la protenas G y se asocian para formar una unidad funciona. En estado de reposo los componentes estn ensamblados y el sitio de unin est ocupado por GDP. La unin ligando receptor produce un cambio conformacional, en una regin formada por la tercera asa intracelular y el extremo carboxiterminal. La unin del heterodimero-GDP al receptor activado provoca el reemplazo de GDP por GTP, en la subunidad , y la separacin de esta unidad del complejo / . La protena G se une a la adenilciclasa y la activa, con la consiguiente formacin de AMPc. Esta activacin se mantiene mientras las subunidades estn separadas y mantener la presencia de GTP. Una GTPasa presente en la subunidad hidroliza el GTP a GDP, las subunidades vuelven a unirse y cesa la activacin de la adenilciclasa y formacin de AMPc..

Receptores intracelulares Existen diferencias estructurales entre sustancias, como cortisol, triyodotironina, acido retinoico y frmacos, como fenofibrato o rosiglitazona; tienen un mecanismo de accin muy similar. Tras difundirse por la membrana celular se unen a protenas especificas del citosol o del ncleo celular, forman el complejo ligando-receptor, que se une al DNA nuclear e induce (o reprime) la transcripcin de genes, con la consiguiente modificacin de la sntesis de protenas efectoras (enzimas, transportadores, etc.). Estos reguladores funcionan como reguladores de la transcripcin activados por ligandos (hormonas, vitaminas, prostaglandinas y cidos grasos modificados). Sus acciones biolgicas son lentas, pueden tardar 30 minutos o algunas horas, pero tambin pueden requerir varios das. Receptores para hormonas esteroideas y triyodotironina tiene mas de 150 receptores, todos descienden de un mismo oncogn (v-erb A o virus de la eritroblastocis aviaria); los parientes son parecidos entre si, con tres porciones fundamentales: Dominio de unin la ligando: cercano al carboxilo terminal, contiene la regin de activacin de la transcripcin denominado AF-2. Dominio de unin al DNA: presenta una homologa estructural: tiene dos asas polipeptidicas de unos 10 20 aminocidos cada una, con dos molculas de histidina y dos de cistena unidas entre si por un tomo de cinc, lo que confiere gran estabilidad a la estructura; los llamados dedos de cinc, que se unen al sitio de reconocimiento correspondiente en el DNA, en la regin HRE (hormone response element). Dominio N-terminal: variabilidad en su longitud y composicin aminoacdica, algunos receptores pueden tener una funcin de activacin transcripcional constitutiva (regin AF-1). Las hormonas esteroideas actan por medio de receptores de clase I, mientras que la triyodotironina, el calcitrol y el acido retinoico usan receptores de clase II. Receptores de clase I libres, se encuentran en forma de monmeros (ubicados en el citosolreceptores para glucocorticoides, o en el ncleo receptores para andrgenos, estrgenos y mineralocorticoides); asociados con un complejo de fosfoprotena llamadas heat shock proteins o hsp, que impiden la unin del receptor al DNA. Se separan cuando se une el ligando y el receptor, dos de estos complejos se unen para formar un homodimero, que posee una afinidad elevada por su sitio de unin (HRE) en el DNA. Luego sobreviene la activacin de la transcripcin gnica, por reclutamiento de protenas coactivadoras (como histona acetilasa, produce la apertura localizada de la cromatina y permite su transcripcin) y de la RNA polimerasa II. Receptores de clase II libres; para T3, acido retinoico, calcitriol y otros factores reguladores de la transcripcin (acidos grasos, prostaglandinas), no se asocian con protenas hsp. Se hallan unidos a su HRE en el DNA, ya sea como homodimeros o formando heterodimeros con un receptor para acido retinoico (RXR). En este estado se asocian a protenas correpresoras de la transcripcin, mantiene silenciado el gen especifico en ausencia del ligando. Este se une a su receptor, el homodimero o heterodimero se estabilizan, complejo correpresor se disocia. Se produce el

reclutamiento de coactivadores y de la polimerasa, se da la transcripcin del gen especfico. Uno o ms productos que se forman en esta respuesta primaria pueden llevar a la induccin o represin de otros genes. Esta respuesta secundaria puede contribuir para amplificar los efectos iniciales, servir como moderador. 5. Estructura Mecanismo de Accin. a. Estructura: Todos los receptores tienen en comn un dominio muy conservado, rico en cistena y que se une al DNA; un dominio que se une al ligando ubicado en la terminal C del receptor o cerca de ella y una regin cercana a la terminal N, poco conservada y relativamente variable. La unin con el DNA se produce a travs de dedos de cinc. b. Mecanismo de accin: Si hablamos de mecanismo de accin nos referiremos a la transduccin, que se halla a nivel del receptor, donde la energa del estimulo (electromagntica, trmica, qumica o mecnica) es convertida en seales neurales electroqumicas. Caso de los mecanorreceptores, al deformarse la membrana, se abren los canales de que la despolarizan; en los quimiorreceptores una sustancia acta sobre una molcula receptora de la membrana del receptor para abrir el canal y generar un potencial del receptor.
Aplicacion del estimulo Modificacion fisicoquimica Apertura o cierre de canales ionicos Movimientos de cargas y aparicion de corriente generadora Despolarizacion, apareciendo un potencial generador

6.

Propiedades:
- Son transductores de energa. - Son sensibles slo a una forma de energa. - Son sensibles a pequeas intensidades de energa amplificando la seal hacia el

sistema nervioso. - Son especficos ante determinados tipos de impulsos, esta especificidad para transmitir nada ms que una modalidad de sensacin se llama principio de lnea marcada. - Provocan un determinado tipo de respuesta ante cada tipo de estimulo - Algunos receptores poseen adaptacin parcial o total a cualquier estimulo constante. 7. Neuroreceptores: Una caracterstica importante y diferencial en la neurotransmisin es que su efecto depende de los receptores postsinpticos que lo reciben y stos al poder ser distintos dentro de la misma neurona hacen que no sea fcil la prediccin de sus consecuencias.Los receptores de los NT son complejos proteicos presentes en la membrana celular. Los receptores acoplados a un segundo mensajero suelen ser monomricos y tienen tres partes: una extracelular donde se produce la glucosilacin, una intramembranosa que forma una especie de bolsillo donde se supone que acta el NT y una parte intracitoplasmtica donde

se produce la unin de la protena G o la regulacin mediante fosforilacin del receptor. Los receptores con canales inicos son polimricos. En algunos casos, la activacin del receptor induce una modificacin de la permeabilidad del canal. En otros, la activacin de un segundo mensajero da lugar a un cambio en la conductancia del canal inico. Los receptores que son estimulados continuamente por un NT o por frmacos (agonistas) se hacen hiposensibles (infrarregulados); aquellos que no son estimulados por su NT o son bloqueados crnicamente (antagonistas) se hacen hipersensibles (suprarregulados). La suprarregulacin o infrarregulacin de los receptores influye de forma importante en el desarrollo de la tolerancia y dependencia fsica. La retirada es un fenmeno de rebote debido a una alteracin de la afinidad o densidad del receptor. Estos conceptos son particularmente importantes en el trasplante de rganos o tejidos, en los que los receptores estn deprivados del NT fisiolgico por denervacin. - Los receptores colinrgicos se clasifican en nicotnicos N1 (en la mdula adrenal y los ganglios autnomos) o N2 (en el msculo esqueltico) y muscarnicos m1 (en el sistema nervioso autnomo, estriado, corteza e hipocampo) o m2 (en el sistema nervioso autnomo, corazn, msculo liso, cerebro posterior y cerebelo). - Los receptores adrenrgicos se clasifican en a1 (postsinpticos en el sistema simptico), A2 (presinpticos en el sistema simptico y postsinpticos en el cerebro), b1(en el corazn) y b2 (en otras estructuras inervadas por el simptico). Los receptores dopaminrgicos se dividen en D1, D2, D3, D4 y D5. D3 y D4 desempean un papel importante en el control mental (limitan los sntomas negativos en los procesos psicticos) mientras que la activacin de los receptores D2 controla el sistema extrapiramidal. - Los receptores de GABA se clasifican en GABAA (activan los canales del cloro) y GABAB (activan la formacin del AMP cclico). El receptor GABAA consta de varios polipptidos distintos y es el lugar de accin de varios frmacos neuroactivos, incluyendo las benzodiacepinas, los nuevos antiepilpticos (p. ej., lamotrigina), los barbitricos, la picrotoxina y el muscimol. - Los receptores serotoninrgicos (5-HT) constituyen al menos 15 subtipos, clasificados en 5-HT1 (con cuatro subtipos), 5-HT2 y 5-HT3. Los receptores 5-HT1A, localizados presinpticamente en el ncleo del rafe (inhibiendo la recaptacin presinptica de 5-HT) y postsinpticamente en el hipocampo, modulan la adenilatociclasa. Los receptores 5-HT2, localizados en la cuarta capa de la corteza cerebral, intervienen en la hidrlisis del fosfoinostido. Los receptores 5-HT3 se localizan presinpticamente en el ncleo del tracto solitario. - Los receptores de glutamato se dividen en receptores ionotropos de N-metil-daspartato (NMDA), que se unen a NMDA, glicina, cinc, Mg++ y fenciclidina (PCP, tambin conocido como polvo de ngel) y producen la entrada de Na+, K+ y Ca++; y receptores no-NMDA que se unen al quiscualato y kainato. Los canales no-NMDA son permeables al Na+ y K+ pero no al Ca++. - Estos receptores excitadores median en la produccin de importantes efectos txicos por el incremento de calcio, radicales libres y proteinasas. En las neuronas, la sntesis del xido ntrico (NO), que regula la NO-sintetasa, aumenta en respuesta al glutamato. - Los receptores opiceos (de endorfina-encefalina) se dividen en m1 y m2 (que intervienen en la integracin sensitivo-motora y la analgesia), D1 y D2 (que afectan a la integracin motora, la funcin cognitiva y la analgesia) y k1, k2 y k3 (que influyen en la regulacin del balance hdrico, la analgesia y la alimentacin). Los receptores s,

actualmente clasificados como no-opiceos se unen a la PCP y se localizan fundamentalmente en el hipotlamo. - Sistemas de segundo mensajero: Consisten en protenas G reguladoras y protenas catalticas (p. ej., adenilato-ciclasa, fosfolipasa C) que se unen a los receptores y a los efectores. El segundo mensajero puede ser el desencadenante de una reaccin en cadena o el blanco de una va reguladora. 8. Receptores Postsinapticos: Las estructuras de unin del neurotransmisor en la membrana postsinptica son protenas especficas de membrana que constituyen los receptores postsinpticos y que son la clave del reconocimiento de la liberacin de neurotransmisores presinpticos. Es decir, los receptores postsinpticos son la estructura bsica para interpretar la comunicacin interneuronal, constituyen, por tanto, autnticas estructuras de diferenciacin neuronal a la vez que son un claro exponente de la diversidad especfica. La afinidad del neurotransmisor como ligando por el receptor postsinptico es una caracterstica inherente a la diferenciacin y especializacin de las propias neuronas, hasta tal punto que un neurotransmisor determinado no produce efectos, por muy constante e intensa que sea su liberacin, si la membrana postsinptica no contiene en su diferenciacin los receptores especficos para ese neurotransmisor concreto. Una vez que el receptor potsinptico y neurotransmisor se unen, aparece inmediatamente una consecuencia en la membrana postsinptica. Indudablemente, hay una alteracin constitucional que puede ser suficiente para modificar los canales inicos de polarizacin de esa membrana, generando rpidamente una despolarizacin o una hiperpolarizacin, lo que conllevara un aumento de la activacin o inhibicin, respectivamente, de la membrana postsinptica. 9. Potencial de Receptor: Es una variacin del potencial de membrana en reposo generada por cualquier estimulo. Los distintos modos de provocar un potencial de receptor: 1) por deformacin mecnica del receptor, que estire su membrana y abra los canales inicos; 2) por la aplicacin de un producto qumico a la membrana, que tambin abra los canales inicos; 3) por un cambio de la temperatura de la membrana, que modifique su permeabilidad; 4) por los efectos de la radiacin electromagntica, como la luz que incide sobre un receptor visual de la retina, al modificar directa o indirectamente las caractersticas de la membrana del receptor y permitir el flujo de iones a travs de sus canales. En todos los casos, la causa bsica del cambio en el potencial de membrana es una modificacin en la permeabilidad de la membrana del receptor, que permite la difusin inica con mayor o menor facilidad a travs de la membrana y variar as el potencial transmembrana. Cuando el potencial de receptor sube por encima del umbral necesario para desencadenar potenciales de accin en la fibra nerviosa adscrita al receptor, se produce su aparicin. 10. Autorreceptores: Es tambin enormemente transcendente la activacin de los receptores especficos de membrana, situados en la neurona presinptica, que responden a la liberacin del neurotransmisor con la misma eficacia y afinidad que los receptores postsinpticos. Ahora bien, el resultado de este mecanismo es un servomecanismo, es decir, la autorregulacin de la liberacin del neurotransmisor con el fin de que la comunicacin neuronal sea eficaz, ajustada y est adecuada a los niveles de excitabilidad que han provocado los potenciales

de accin en los botones terminales. Estos receptores, a diferencia de los postsinpticos, no controlan canales inicos. Sin embargo, s que regulan la movilizacin de las vesculas, intervienen esencialmente en la disponibilidad del neurotransmisor y, por tanto, en su sntesis y en su liberacin. Normalmente, su control es por retroalimentacin y su activacin favorece los mecanismos de inhibicin presinptica que, lgicamente, se asientan en el funcionamiento de los segundos mensajeros. 11. Receptor Metabotrpico: Liberan mensajeros intracelulares (AMPcclico, CA y fosfolpidos). Cuando el receptor recibe el neurotransmisor, pone en funcionamiento la adenilatociclasa y el ATP se transforma en AMPcclico. Una vez ha actuado, es destruido por la fosfodiesterasa. EL AMPcclico activa una proteinquinasa, que fosforila 1 protena. Los receptores de Ca+2, cuando reciben el neurotransmisor, abren 1 canal de Ca+2, entra Ca+2 extracelular y se junta a la protena calmodulina, formando la calmodulina-Ca, que activa una proteinquinasa que fosforila una protena.

El receptor de membrana, cuando recibe el neurotransmisor, activa la PLC (fosfolipasa C). La PLC acta sobre los fosfolpidos de membrana (concretamente sobre el fosfotidilinositol) y se derivan 2 productos (inositol trifosfato [IP3] y diacilglicerol). El inositol trifosfato acta sobre el retculo endoplasmtico liberando el Ca+2intracelular. El diacilglicerol, en presencia de Ca+2, activa la proteinquinasa que fosforila la protena y da lugar a la respuesta postsinptica. Si el receptor es inotrpico slo abre o cierra canales. Hay receptores que ponen en marcha protenas G. El neurotransmisor acta sobre el receptor, que activa una protena G, que activa la adenil ciclasa y que transforma el ATP en AMPcclico. Este AMPcclico puede actuar sobre el canal de membrana, abrindolo. Son canales inicos operados por vas metablicas activadas por protena G. Cuando se fosforila el canal, se abre. El neurotransmisor y el receptor provocan que la protena G active la PLC y active el fosfatidil inositol dando (IP3 y diacilglicerol), que libera el Ca+2 y la proteinquinasa fosforila la protena del canal y se abre. 3. El neurotransmisor estimula el receptor, que provoca que la protena G abra el canal. Los recientes avances sobre el conocimiento de la farmacologa de los receptores de los aminocidos excitatorios permiten la aplicacin del conocimiento fino de su papel en la etiologa de las enfermedades neurodegenerativas y su tratamiento. Los receptores ionotrpicos de los aminocidos excitatorios pueden ser divididos en dos largas familias: la familia del receptor NMDA y la familia de los receptores AMPA y KAINATO. Los estudios de clonaje de receptores han mostrado que hay un largo nmero de potenciales subtipos de receptores en ambas familias. Han sido desarrollados antagonistas para los receptores NMDA los cuales pueden interactuar como mnimo con cuatro sitios del receptor, reconocidos como drogas independientes. Para los receptores AMPA y

KAINATO, dos clases de antagonistas han sido bien identificados. Razonable potencia, selectividad y penetracin cerebral son las propiedades fundamentales que presentan los antagonistas que se conocen actualmente para stos sitios y comprenden tambin la inhibicin de la liberacin del cido glutmico presinptico, como puede ser el Riluzole. La capacidad del cido glutmico para matar neuronas por su excitotoxicidad ha sido ampliamente demostrada.

12. Receptor Ionotrpico: Determinan la apertura o cierre de canales y producen despolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta excitatorios) o hiperpolarizaciones (gnesis de potenciales de respuesta inhibitorios). Es una respuesta rpida. El mecanismo de accin de estos receptores puede ser de dos formas, va sealizacin extracelular a travs de la accin de un neurotransmisor que induce, al unirse al receptor la apertura del canal, algunos canales pueden necesitar la unin de dos neurotransmisores como es el caso del receptor de Acetilcolina o el receptor NMDA que necesita glutamato y glicina. La sealizacin tambin puede ser intracelular, generalmente fosforilado en la cara citoplasmica del canal el receptor, induciendo la apertura del canal.

13. Receptores Sensoriales: Se pueden clasificar utilizando muchos criterios: energia que los estimula, origen del estimulo. La mas utilizada es siguiendo la naturaleza del estimulo: - Mecanoceptores: energia mecanica (presion, tacto) - Quimioceptores: estimulos quimicos (gusto, olfato, pH, presion de oxigeno) - Termoceptores: estimulos tericos (frio y calor) - Fotoceptores: estimulos luminosos (luz)

Otras clasificaciones: - Exteroceptores: detectan informacion del exterior del organmismo - Interoceptores: detectan informacion del interior del organismo Otros tipos de receptores: - Nociceptores: dolor (mecanico, quimico) - Teleceptores: informacion lejana (vista, olfato, oido) 14. Receptores Hormonales: "Los receptores de hormonas son selectivos tejidos formados por clulas que reaccionan a ciertas sustancias como las hormonas y se aceleran o cambian en alguna forma segn la instruccin y el trabajo que desempean".( Esta definicin es dada por conclusin de que las hormonas son sustancias que sirven como catalizadores y solo algunas clulas son sensibles a estos). La accin selectiva de las hormonas en tejidos especficos depende de la distribucin entre los tejidos de los receptores especficos y varias protenas efectoras que median las respuestas celulares inducidas por hormonas. Los receptores tienen dos componentes clave: a) Dominio especfico de unin a ligando donde se une estereoespecficamente la hormona correcta para ese receptor. b) Dominio efector que reconoce la presencia de la hormona unida al domino del ligando y que inicia la generacin de la respuesta biolgicaLa unin de la hormona al ligando produce cambios finos pero crticos en el ambiente del sitio efector, de manera que se inicia la transduccin, puede haber interaccin con otros componentes celulares para completar la seal del proceso de transduccin. Los receptores estn compuestos principalmente por protenas, pero tienen modificaciones secundarias de carbohidratos y pueden estar selectivamente inmersos en la membrana lipdica, tambin pueden estar fosforilados, o formar oligmeros por puentes de disulfuro o interacciones covalentes. Para ejercer su accin, todas las hormonas deben unirse a su receptor especfico, estas uniones inician mecanismos intracelulares que conllevan las respuestas celulares. Las hormonas esteroideas y tiroideas son liposolubles y entran a las clulas libremente y se unen a las protenas del citosol. Los complejos resultantes translocan al ncleo donde se unen a elementos regulatorios en el DNA estimulando o inhibiendo la transcripcin de genes especficos. Todas las dems hormonas se unen a los receptores celulares localizados en la membrana de las clulas diana. Esta unin disipara uno o ms de las vas de transduccin que llevan a las respuestas celulares. Internalizacin: La interaccin hormonareceptor y la transmisin de la informacin hacia el interior de la clula, para muchas hormonas peptdicas se representa por el esquema dado en la figura 1, que tambin es vlido para muchos neurotransmisores.

Figura 1. Esquema de Internalizacin de la Informacin Hormonal Va Adenilato Ciclasa.

Al unirse la hormona a su receptor, este sufre un cambio conformacional que sirve para iniciar la respuesta celular, al permitir su interaccin con una protena transductora, conocida como protena G N (que se une a nucleotidos guanidlicos), cuya misin es traducir la actividad de unin del receptor, a travs de la membrana celular hacia molculas amplificadoras de naturaleza enzimtica localizadas en la parte interna de la membrana celular, como es el caso de la enzima adenilato ciclasa. Se ha observado que en esta cadena de informacin, la protena G juega un rol cada vez mayor. As se han descrito diferentes tipos de protenas G, las que se denominan de acuerdo a su funcin, como Gs (efecto estimulador de la adenilato ciclasa), Gi (efecto inhibidor de la adenilato ciclasa), Go (de funcin an poco conocida) y Gt transducina (que se activa cuando la luz estimula los fotoreceptores de la retina). Todas estas protenas G muestran una estructura similar, estn constituidas por 3 subunidades designadas como , , en orden decreciente de su masa molecular. La figura 2 representa un esquema posible del mecanismo de transduccin. El estado inactivo de una protena G individual corres-ponde al oligmero (, , ) unido a GDP a travs de la subunidad a encontrndose por lo tanto como GDP- . Cuando la hormona se une al receptor, el cambio conformacional de ste promueve la disociacin de GDP desde la subunidad , la que se une a GTP. Esta interaccin con GTP promovera la disociacin de GTP del complejo . Esta forma disociada de la protena G modulara la actividad de la adenilato ciclasa. Como mecanismo de control de esta seal, se ha propuesto una actividad GTPasica asociada a la subunidad , que removera el fosfato desde GTP, formndose nuevamente GDP y permitindose as la reasociacin del oligmero , unido a G D P, que corresponde a la protena G inactiva.

Figura 2. Mecanismo de Traduccin de la informacin Hormonal.

Al parecer, los receptores, la protena G y la adenilato ciclasa se ponen en contacto entre s, por su movilidad en la matriz lipdica de la membrana celular. De este modo es posible que los receptores para distintas hormonas, o los receptores para neurotransmisores, puedan activar a la misma ciclasa, siendo as numerosas las sustancias que al interactuar con sus receptores especficos, promueven un aumento intracelular de AMP cclico (cAMP). Se describen con este efecto a los receptores para glucagn, -adrenrgicos, H2 para histamina (estmago), D1 para dopamina, V, para vasopresina (rin), HT2 para serotonina.La activacin de otros receptores se manifiesta como una disminucin en la actividad de la adenilato ciclasa, con el consiguiente descenso en los niveles de cAMP intracelular. Tal es el caso de los receptores adrenrgicos, el M2 muscarnico para acetilcolina, etc. El cAMP descrito tanto en microorganismo como en organismos superiores constituira un segundo mensajero universal, asociado en general a un aumento del aporte energtico celular. As, por ejemplo en mamferos, el aumento de cAMP intracelular inducido por adrenalina y glucagn produce un aumento en el desdoblamiento de polmeros de reserva energtica como el glicgeno y los triglicridos. El cAMP activara enzimas del tipo de las quinasas, las que por un mecanismo en cascada permiten finalmente la activacin o bien la inhibicin, de ciertas vas metablicas que se encuentran asociadas a la respuesta celular especfica al estmulo hormonal. Como una forma de regular los efectos metablicos del cAMP, se describe una enzima, la fosfodiesterasa dependiente de Mg+2, que degrada al cAMP. Esta enzima es inhibida por teofilina, cafena y papaverina (figura 3).

15. Receptores de Serpentina: Son los receptores acoplados a proteinas G heterotrimericas que se han caracterizado hasta la fecha son proteinas que atraviesan la membrana celular siete veces (receptores en forma de serpentina). Sus funciones son multiples y diversas. Los ligandos pequeos se unen a los residuos de aminoacidos ubicados en la membrana, mientra que los ligandos polipeptidicos grandes y las proteinas se unen a los dominios extracelulares, que son mayores y estan mas desarrollados en los receptores para polipeptidos y proteinas. Los residuos de aminoacidos ubicados en la tercer asa citoplasmatica, la mas cercana al terminal C, los que interactuan con las proteina G.

16. Enfermedades de los Receptores: Las mutaciones en los genes codificadores de los receptores. Las mutaciones en los receptores que causan enfermedades se han publicado para los receptores del 1,25dihidroxicolecalciferol, los de insulina y receptores de hormona tiroidea. Los receptores mutantes pueden ganar como perder funciones: a. Perdida de funcin, en un receptor es el tipo de diabetes inspida nefrogenica, que es debida a la perdida de la capacidad de los receptores mutados de la vasopresina para favorecer la concentracin de orina. b. Ganancia de funcin, por la mutacin del receptor de , ocasiona exceso de inhibicin de la secrecin de hormona paratiroidea e hipoparatiroidismo familiar. c. Ganancia y perdida, sufren las protenas G mutaciones de prdida o de ganancia de funcin ocasionando as enfermedades. Una forma de seudohipoparatiroidismo una alfa no responde a la hormona paratiroidea, apareciendo sntomas de hipoparatiroidismo sin ninguna disminucin de la hormona paratiroidea circulante. La testotoxicosis esta enfermedad combina perdida y ganancia de funcin, es una mutacin activarte de la alfa ocasiona exceso de secrecin de testosterona y maduracin sexual prepuberal. Una mutacin diferente, relacionada con la activacin en la alfa, se relaciona con las zonas de pigmentacin cutnea de bordes speros y con el hipercortisolismo en el sndrome de McCune-Albright. Una tercera mutacin en alfa reduce su actividad intrnseca de GTPasa, resulta mucho ms activa en las clulas somatotropas de la hipfisis, que desarrollan concentraciones constantemente elevadas de AMP cclico, esto hace que ellas se vuelvan neoplasicas y produzcan adenomas hipofisiarios que causan acromegalia.

BIBLIOGRAFIA - Ganong, W. Manual de Fisiologa Mdica. 18ava ed. Ed. El Manual Moderno. Mxico. 1998. - Guyton, A. Manual de Fisiologa Mdica. 10 ed. Ed. El Manual Moderno. Mxico. 1998. - DICCIONARIO MEDICO Dorland27 EdicionMc Graw Hill, Espaa. 2007 - Best&Taylor, Bases Fisiologicas de la Practica Medica Dvorkin y Cardinali, 13 edicin en espaol - http://fundacionannavazquez.wordpress.com/2007/07/17/senalizacion-celular/ - http://www.biopsicologia.net/nivel-3-participacion-plastica-y-funcional/1.1.2.-procesosfuncionales.html - http://www.slideshare.net/Maluzriv/receptores-hormonales - http://www.biopsicologia.net/nivel-3-participacion-plastica-y-funcional/1.1.2.-procesosfuncionales.html - http://mural.uv.es/monavi/disco/primero/fisio/Tema25.pdf