rEVISIN

Potenciacin a largo plazo en la corteza humana

Daniel A. Crdoba-Montoya, Jacobo Albert, Sara Lpez-Martn

Introduccin. La potenciacin a largo plazo long term potentiation (LTP) se define como un aumento duradero en la comunicacin sinptica entre dos neuronas como consecuencia de una estimulacin elctrica de alta frecuencia. Este ajuste en la eficacia sinptica es el proceso fisiolgico que sustenta el aprendizaje y la memoria. Sin embargo, aunque este fenmeno se ha investigado durante ms de 30 aos en modelos animales, son pocos los estudios que han evaluado la existencia de este mismo fenmeno en la corteza humana. Desarrollo. La presente revisin pretende ilustrar el estado del fenmeno de la LTP recientemente descrito en humanos y la posibilidad de atribuir los mecanismos de la LTP descritos en modelos animales a la corteza humana. Conclusin. Un conocimiento detallado de la plasticidad sinptica facilitara la traduccin de una gran cantidad de informacin fisiolgica y molecular y producira un importante impacto en el diseo y el desarrollo de agentes farmacolgicos planteados para mejorar distintos procesos cognitivos. Finalmente, se reconoce la necesidad de investigar en mayor profundidad esta rea particularmente importante de la neuroplasticidad. Palabras clave. Corteza auditiva. Corteza visual. Memoria. Neuroplasticidad. Potenciacin a largo plazo. LTP.

Fayetteville State University; Fayetteville, NC, Estados Unidos (D.A. Crdoba Montoya). Facultad de Psicologa; Universidad Autnoma de Madrid; Madrid, Espaa (J. Albert, S. Lpez-Martn). Correspondencia: Daniel A. C. Montoya, Ph. D. Biopsychology Laboratory. Department of Psychology. Fayetteville State University. Fayetteville, NC 28301. USA Fax: 910-672-1043. E-mail: dmontoya@uncfsu.edu Financiacin: Trabajo financiado por el Instituto Nacional de Salud (NCMHD) y el Departamento de Salud y Servicios Humanos de los Estados Unidos (P20 MD001089). Agradecimientos: A la Sra. Alissa Baker-Oglesbee y al Dr. David Wallace, por su gran ayuda en la revisin del artculo. Aceptado tras revisin externa: 09.03.10. Cmo citar este artculo: Crdoba-Montoya DA, Albert J, Lpez-Martn S. Potenciacin a largo plazo en la corteza humana. Rev Neurol 2010; 51: 367-74. 2010 Revista de Neurologa English version available in www.neurologia.com

Introduccin
Donald Hebb [1] propuso que ciertos cambios en la conectividad sinptica proporcionan la base fisiolgica para la memoria y el aprendizaje. Sugiri que la activacin repetida de una neurona por parte de otra a travs de la comunicacin sinptica producira, eventualmente, un aumento o facilitacin de la comunicacin entre ambas clulas. Este ajuste de la eficacia sinptica podra ser el proceso fisiolgico que subyace al aprendizaje y la memoria. La teora de Hebb no pudo probarse inmediatamente, porque en ese momento no era posible conocer los cambios fisiolgicos que se producen en cortos perodos de tiempo e incluso en milisegundos. No fue hasta 1973 cuando Bliss y Lmo observaron cambios sinpticos duraderos [2,3]. Los experimentos de Bliss y Lmo describan cambios sinpticos en el hipocampo del conejo que persistan desde 30 minutos hasta varias horas, aunque en ese momento estos resultados no se asociaron directamente con la teora hebbiana. Estos cambios se producan estimulando la va perforante con una corta serie de estmulos elctricos de alta frecuencia (tetanizacin). Finalmente, los cambios sinpticos resultantes, registrados en el giro dentado del hipocampo, fueron detectados como un aumento en el tamao del potencial postsinptico excitatorio.

El estudio de la potenciacin a largo plazo long term potentiation (LTP) se concibi entonces como un aumento duradero en la comunicacin entre dos neuronas inmediatamente posterior a la aplicacin de un tren de estimulacin elctrica de alta frecuencia [4]. El hipocampo de la rata se convirti en el modelo elegido para estudiar la LTP in vivo e in vitro. Incluso en la dcada de los ochenta [5] todava no exista una clara evidencia de la presencia de LTP en el cerebro humano, a excepcin de un estudio realizado en el hipocampo humano [6]. En estos momentos, se puede afirmar que la LTP no se ha demostrado todava en el cerebro humano de forma directa [7]. Sin embargo, los experimentos realizados en tejido obtenido de pacientes quirrgicos demuestran que posee las mismas caractersticas exhibidas en los modelos animales (por ejemplo, la dependencia de receptores glutamatrgicos del tipo N-metil-D-aspartato (NMDA) y la despotenciacin o reversin de la LTP [8,9]). Ciertas limitaciones tecnolgicas han complicado la observacin de la LTP en la corteza humana hasta hace muy poco tiempo. nicamente se dispona de la informacin recogida mediante procedimientos quirrgicos. Sin embargo, varios estudios han sealado la posibilidad de que en el cerebro humano se pueda observar de forma no invasiva un fenmeno similar a la LTP presentando de manera repetitiva

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estmulos sensoriales mientras se registran en el cuero cabelludo los potenciales relacionados con eventos o potenciales evocados [10-12]. Estos experimentos abren nuevas posibilidades para el estudio de la neuroplasticidad en la corteza humana. El principal objetivo de la presente revisin es mostrar los hallazgos recientes relacionados con el fenmeno similar a la LTP descrito en humanos y explorar la posibilidad de que este fenmeno comparta los mecanismos y propiedades caractersticas de la LTP en modelos animales.

Propiedades de la LTP
La teora actual de la LTP indica que este fenmeno est definido por una serie de propiedades especficas. Estas propiedades le dan valor como correlato neural de la memoria [13]. Entre ellas, la propiedad ms importante es su permanencia en el tiempo, la cual es necesaria para un mecanismo responsable de la codificacin de la memoria [3]. Adems, la LTP es un proceso especfico de entrada, lo cual significa que slo las vas neurales tetanizadas muestran una mejora sinptica, mientras que otras vas no estimuladas no demuestran dicha mejora [14]. Se ha propuesto un mecanismo de marca sinptica para proporcionar una explicacin de cmo algunas sinapsis sufren potenciacin mientras otras sinapsis adyacentes no se ven afectadas [15]. La asociatividad, por otro lado, es la propiedad que permite que un estmulo dbil produzca LTP slo si se asocia con una fuerte tetanizacin [16]. Algunos estudios han demostrado que la LTP puede revertirse por la activacin de las mismas vas que fueron previamente tetanizadas [17], utilizando para ello el mismo paradigma de estimulacin [18]. Trenes de baja frecuencia, presentados despus de que la LTP se haya establecido, producen una depresin persistente de la respuesta [14]. Este fenmeno se conoce como despotenciacion, y se cree que es cualitativamente diferente a la depresin de larga duracin [19]. Finalmente, la induccin de LTP requiere la activacin del receptor glutamatrgico del tipo NMDA y su expresin est mediada por un aumento en la liberacin de glutamato [20] y un aumento de la conductancia del calcio [21]. Existen otras formas de LTP (p. ej., la LTP inducida en las fibras musgosas del hipocampo) en las que no se requiere la activacin del receptor NMDA [22], pero su descripcin va ms all de los lmites de la presente revisin. Todas estas caractersticas son importantes para entender y definir el proceso fisiolgico conocido como LTP. Es lgico asumir que las mismas caractersticas estaran presentes en el cerebro humano.

La LTP no es un fenmeno unitario. Por el contrario, es un evento multifactico que puede dividirse en las siguientes fases: LTP de corta duracin short-term potentiation (STP), LTP temprana y LTP tarda [23]. Estas fases han sido redefinidas recientemente como LTP1, LTP2 y LTP3, de acuerdo con su persistencia temporal [7]. Diferentes mecanismos sinpticos subyacen a cada una de estas fases. La STP muestra un rpido decaimiento despus de ser inducida por un patrn de estimulacin dbil y dura entre 1 y 2 horas. En la mayora de las reas cerebrales, la STP depende de la activacin de receptores NMDA y de la liberacin de calcio intracelular mediada por el receptor de rianodina [7]. La LTP temprana persiste entre 2 y 3 horas y parece ser independiente de la sntesis de protenas [24]. No obstante, involucra un aumento de la actividad de calmodulina cinasa II (CaMKII), la cual ejerce mltiples efectos intracelulares. La LTP tarda es la forma ms permanente de LTP, requiere fuertes paradigmas de estimulacin y es dependiente de la sntesis de protenas, as como tambin de factores de trascripcin gentica (p. ej., CREB) [25]. En efecto, los cambios sinpticos de larga duracin requieren la activacin de una cascada de seales genmicas que produce nuevas transcripciones desde el ncleo celular para ser utilizadas como material sinptico, ya sea como ARN mensajero o como nuevas protenas [26]. Ya que la LTP se propone como un modelo electrofisiolgico del aprendizaje y la memoria [27], resulta de utilidad, sin ninguna duda, investigar sus propiedades en humanos. En las siguientes secciones describiremos brevemente los resultados de aplicar el marco experimental de la LTP a las cortezas somatosensorial, motora, visual y auditiva del cerebro humano (Tabla).

LTP en la corteza humana somatosensorial y motora

La prctica motora produce un aumento de la discriminacin tctil y la reorganizacin cortical. Los mecanismos de este efecto fueron los primeros en ser estudiados experimentalmente utilizando un paradigma hebbiano de coactivacin [28]. El umbral de discriminacin tctil fue evaluado antes y despus de la coactivacin de una pequea regin de la punta del dedo ndice. El umbral de discriminacin se redujo despus de tres horas de estimulacin, una modificacin plstica que se revirti antes de cumplirse las 24 horas. Estudios posteriores que combinaron potenciales evocados somato-

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Tabla. Resumen de los hallazgos ms importantes de la bibliografa sobre potenciacin a largo plazo en humanos. Parmetros EAF 50 pulsos EMT (50 Hz) Resultado principal Mejora del umbral de discriminacin Propiedad de la LTP LD Componente del PE evaluado ND Nmero de participantes 12

rea Cortezas somatosensorial y motora

Tcnica EMT, coacti vacin tctil

Estmulo EMTr

Control Lnea base

Ref. [31]

EMT, EEG

EMTr

200 pulsos EMT

1.500 pulsos EMT (5 Hz)

Aumento de la respuesta del EEG al EMT en la corteza motora Aumento del PEM Memantina bloque los cambios en el PEM Aumento del PEV

IR

P1 a, P2, P3, P4, P5

[33]

EMT, PEM EMT, PEM Corteza visual PEV

Estimulacin tetnica continua/intermitente Estimulacin tetnica continua/intermitente Tablero de ajedrez en hemicampo izquierdo/derecho Tablero de ajedrez en hemicampo izquierdo/derecho Tablero de ajedrez con punto de fijacin en pantalla Tono auditivo (1.000 Hz)

Lnea base Doble ciego, placebo Lnea base 1 Hz, 33 ms duracin Lnea base 1 Hz, 33 ms duracin, comparacin entre grupos Lnea base 1 Hz

3 pulsos EMT (50 Hz) 3 pulsos EMT (50 Hz) Tetanizacin ftica, 9 Hz Tetanizacin ftica, 9 Hz

IR, LD NMDA, IR IR, E

Amplitud del PEM Amplitud del PEM N1b a, P100, N1a, P2 y P3 ND

9 6 6

[34] [35] [12]

RMf

Aumento de BOLD

10

[11]

EEG

Tetanizacin ftica, 9 Hz

Aumento de desincronizacin del ritmo alfa Aumento de PEA

E, LD: 1 h

ND

[49]

Corteza auditiva

PEA

Lnea base Tren de 1.000 Hz, presentacin tonos a 13 Hz aleatoria entre 1.800-2.600 ms, 50 ms duracin

LD: 1 h

N1 a, P50, P200

22

[10]

BOLD: contraste dependiente de los niveles de oxigenacin sangunea; E: especificidad; EAF: estimulacin de alta frecuencia; EEG: electroencefalograma; EMT: estimulacin magntica transcraneal; EMTr: estimulacin magntica transcraneal repetitiva; IR: induccin rpida; LD: larga duracin; LTP: potenciacin a largo plazo; ND: no disponible; NMDA: activacin del receptor del tipo N-metil-D-aspartato; PEA: potenciales evocados auditivos; PEM: potenciales evocados motores; PEV: potenciales evocados visuales; RMf: resonancia magntica funcional. a Componente del potencial evocado que muestra aumento.

sensoriales en la corteza somatosensorial primaria (S1) y la evaluacin de umbrales de discriminacin tctil mostraron que, despus de una coactivacin continua aplicada al dedo ndice, la discriminacin espacial aumentaba, mientras que la reorganizacin cortical correlacionaba intensamente con el grado de mejora perceptual [29]. Adems, esta correlacin poda ser manipulada farmacolgicamente [30]. En lnea con los mecanismos establecidos de la LTP, la aplicacin de memantina, un medicamento que bloquea los receptores NMDA, impeda el aumento de la discriminacin tctil inducida por coactivacin en el dedo ndice derecho, mientras que la anfetamina mejoraba la discriminacin tctil de forma considerable. Ambas drogas no afectaron los umbrales de discriminacin en los dedos no estimulados. Estos estudios demostraron claramente

que existe una correlacin entre la cantidad de mejora perceptual inducida por coactivacin, por un lado, y el grado de reorganizacin cortical, por otro. La estimulacin magntica transcraneal (EMT), una tcnica no invasiva que genera breves pulsos magnticos para estimular reas corticales a travs del crneo, ha reemplazado a la tecnologa utilizada en aquellos primeros estudios. Siguiendo esta lnea de investigacin, se han observado diferentes formas de plasticidad en la corteza somatosensorial y motora del cerebro humano. Ragert et al [31] combinaron la estimulacin magntica transcraneal repetitiva (EMTr) a 5 Hz aplicada sobre la corteza somatosensorial izquierda con la coactivacin tctil de la representacin cortical del dedo ndice. La evaluacin posterior del dedo ndice derecho mostr un aumento de la discriminacin tctil. En otro estudio,

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la estimulacin elctrica del nervio medial emparejada con registros de potenciales evocados somatosensoriales mostr una supresin de la inhibicin de pulsos emparejados en el componente N20 ipsilateral a la EMTr comparado con el rea contralateral no estimulada [32]. Despus de dos semanas, el efecto poda ser an detectado en los participantes. En un estudio similar, aplicando estimulacin tetnica intermitente (un protocolo de estimulacin originalmente diseado para simular los patrones de disparo de neuronas hipocampales) destinada al rea S1, mejor la amplitud de varios componentes de los potenciales evocados (N20o-N20p, N20p-P25 y P25-N33), y estos cambios llegaron a su mxima expresin a los 15 minutos posteriores a la estimulacin [33]. Estos datos sugieren que la EMT puede mejorar la respuesta sinptica mediada por la corteza somatosensorial. Una demostracin particularmente interesante de la LTP en el rea somatosensorial puede encontrase en un estudio de Esser et al [34]. Usando una combinacin de EMTr (1.500 pulsos de EMT a 5 Hz) y electroencefalografa de alta densidad (60 canales), los autores estimularon especficamente la corteza motora izquierda, produciendo una respuesta potenciada ante el pulso magntico en reas corticales adyacentes al punto de estimulacin. El aumento en la respuesta se distribuye bilateralmente en los electrodos posicionados sobre la corteza premotora. Se ha acumulado evidencia de la presencia de ciertas propiedades y mecanismos de la LTP en el rea motora. Utilizando memantina en seis voluntarios, Huang et al [35] mostraron que el receptor de NMDA estaba involucrado en el efecto producido por estimulacin tetnica. La administracin de un antagonista de NMDA no produca efecto alguno en el umbral motor, ya sea durante actividad o descanso, pero bloqueaba la supresin que comnmente produce la estimulacin tetnica continua y el efecto facilitador de la estimulacin tetnica intermitente. En un estudio previo, el mismo grupo mostr efectos de larga duracin (60 minutos) sobre el potencial evocado motor con el uso de estimulacin tetnica continua. Seiscientos pulsos de estimulacin tetnica continua produjeron un efecto mayor comparado con 300 pulsos [36]. Este resultado es similar a lo descrito en preparaciones animales. Aumentos anlogos que duran al menos 53 minutos se han demostrado en la amplitud de los componentes P25-N33 despus de la estimulacin tetnica en el rea motora izquierda [37]. La misma estimulacin produca una disminucin de la amplitud del potencial evocado motor cuando la estimulacin tetnica se aplic 2 cm posteriormente. Sin embargo, otros estudios, utilizando estimulacin tetnica repetiti-

va, no han encontrado el mismo efecto cuando sta se aplic sobre el rea M1 [33]. En su conjunto, estas observaciones subrayan el hecho de que cambios similares a la LTP pueden reproducirse en las cortezas somatosensorial y motora humana. Sin embargo, algunos autores cuestionan ciertos aspectos, como la fortaleza del fenmeno descrito, los altos niveles de variabilidad individual y, en muchos casos, su corta duracin (no superior a 30 minutos [36]). Otros autores subrayan el hecho de que la regin cortical elegida influye en la magnitud y la fiabilidad de la estimulacin tetnica, sealando que un paradigma que involucra la estimulacin de la mano puede no afectar de la misma manera a otras regiones de la corteza motora o a todo el cerebro [38]. Es importante sealar que escasos estudios en este campo han evaluado procesos de aprendizaje asociados con los cambios neuroplsticos descritos.

LTP en la corteza visual humana

Varias formas de plasticidad se han descrito en la corteza visual humana, particularmente modificaciones plsticas que ocurren en respuesta a cambios funcionales. Por ejemplo, se ha observado un aumento del metabolismo en la corteza occipital durante el descanso o la inactividad en pacientes que desarrollaron ceguera temprana [39], un efecto que aumenta todava ms cuando los participantes realizan una tarea de ecolocalizacin [40,41]. Estos cambios parecen acompaarse de una reorganizacin de la comunicacin sinptica, que se reflejara en una disminucin de la densidad de los receptores de la benzodiacepina en el cerebelo de pacientes ciegos [42]. Por otro lado, se ha observado una activacin de la corteza occipital en pacientes ciegos cuando realizan tareas auditivas o tctiles, lo que apunta a un proceso plstico generado por la deprivacin visual [41,43]. Adems, el rea V1 de la corteza visual se activa durante tareas de discriminacin tctil en participantes que desarrollaron su ceguera antes de los 16 aos, mientras que la actividad de esta rea se reduce en individuos que perdieron la vista despus de esa edad, lo que sugiere la presencia de un perodo crtico para la reorganizacin cortical [44]. Incluso breves perodos de deprivacin visual, o desaferentacin, cambian la actividad de los perodos de descanso en la corteza motora [45] y mejoran la localizacin auditiva [46]. Una hiptesis general es que la desaferentacin del lbulo occipital podra influir en los niveles de plasticidad, con un incremento de la plasticidad despus de perodos de estimulacin no aferente [40]. La relacin entre esta

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acomodacin plstica descrita en la corteza visual y cambios similares a la LTP no se ha establecido definitivamente. Adicionalmente, los cambios neurales asociados con el aprendizaje han sido ms difciles de evaluar, pero todos los casos parecen apuntar a un aumento de los niveles de la respuesta neural [47]. Existe tambin evidencia que sugiere al rea V1 como la base del aprendizaje perceptual [48]. Recientemente, Teyler et al [12] mostraron que una rpida estimulacin visual podra inducir cambios similares a la LTP en la corteza visual humana. Estos autores registraron los potenciales evocados visuales en regiones occipitales del cuero cabelludo ante estmulos con patrones visuales blanco/negro (tablero de ajedrez) presentados en el hemicampo visual izquierdo o derecho. Demostraron que la presentacin repetitiva de un estmulo visual complejo desencadena un aumento del potencial evocado visual y, en concreto, del componente de los potenciales evocados denominado N1b. Ningn otro componente del potencial evocado visual se vio afectado por la estimulacin repetitiva. Los autores estimaron, adems, el origen neural de los componentes de los componentes del potencial evocado (P100, N1a y N1b) utilizando resonancia magntica de baja resolucin, observndose la implicacin de la corteza estriada ipsi y contralateral (rea de Brodmann 17), as como su lnea media. Utilizando el mismo tipo de estimulacin visual, pero esta vez empleando tambin resonancia magntica, el mismo laboratorio [11] pudo demostrar que la activacin dependiente del nivel de oxigenacin sangunea aumentaba bilateralmente en la corteza estriada (reas de Brodmann 18 y 19) despus de una estimulacin visual de alta frecuencia (9 Hz). Al ao siguiente, se confirm el papel del lbulo occipital en este aumento a travs de la desincronizacin relacionada con un evento del ritmo alfa, un ndice de actividad cortical. As, se demostr que la tetanizacin visual poda producir un aumento en la actividad celular [49]. Aunque estos estudios se llevaron a cabo utilizando pocos participantes (no ms de 10 sujetos experimentales en cada caso), proporcionan una interesante demostracin de la utilidad de tcnicas no invasivas aplicadas al estudio de la plasticidad cortical humana. Estos estudios muestran claras similitudes entre los resultados obtenidos en humanos y en ratas, produciendo efectos convergentes, ya sea usando medidas electrofisiolgicas o hemodinmicas de la actividad de la corteza visual. Adems, demuestran que las caractersticas descritas en los modelos animales pueden aplicarse para explorar los mecanismos fisiolgicos de este fenmeno en humanos, claramente identificado como potenciacin sinptica a largo plazo.

LTP y plasticidad en la corteza auditiva humana

Varias formas de plasticidad se han descrito en el sistema auditivo humano, al igual que en referencia al aprendizaje perceptual [50]: la adquisicin de un nuevo lenguaje [51], notching o muescas de frecuencias (la eliminacin de frecuencias musicales concretas) [52], la regeneracin de las clulas ciliadas despus del dao [53], tinnitus [54] y la plasticidad auditiva adaptativa (una forma de plasticidad inducida por la atencin a estmulos particulares) [55]. Otros factores tambin influyen en la plasticidad cortical auditiva: la edad [56], las estrategias utilizadas para resolver problemas de aprendizaje [57], la estimulacin intermodal [58] y la experiencia previa con el ambiente auditivo [59]. Para una revisin reciente y detallada de los mecanismos de plasticidad auditiva en la corteza en adultos y en desarrollo, consltese [60]. Varios estudios han mostrado que la desaferentacin produce reorganizacin cortical [59], un proceso que parece suceder ms rpidamente en los pacientes jvenes [61] y ser dependiente de los receptores tipo NMDA [53]. Un dao temprano en reas interconectadas de la corteza p. ej., la corteza primaria somatosensorial (S1) tambin afecta el procesamiento auditivo cortical [62]. Adems, la deprivacin auditiva parece tener un impacto en el procesamiento del movimiento, pero no en el procesamiento de color, produciendo una distribucin ms anterior del componente N1 del potencial evocado auditivo en pacientes sordos [63]. Se ha observado tambin un aumento de los componentes N1 y P3 en los potenciales evocados durante la localizacin de sonidos en las personas que desarrollaron ceguera temprana [64]. El aumento en la actividad cortical auditiva podra estar asociado con las alucinaciones auditivas en algunos pacientes que desarrollan sordera durante la vida adulta, segn los casos descritos por Sacks [65]. Recientemente, la corteza auditiva ha comenzado a ser considerada de inters para el estudio de la plasticidad y la codificacin de la memoria asociativa [66]. Se han demostrado cambios dependientes de la experiencia en animales de todas las edades [55] y en el sistema auditivo humano [67]. En concreto, un estudio que emple resonancia magntica funcional demostr reorganizacin plstica de la representacin cortical auditiva despus del entrenamiento con frecuencias sonoras altamente especificas (950, 952, 954 y 958 Hz) [68]. Se ha sugerido previamente que cambios plsticos de larga duracin en la corteza auditiva forman la base de la adquisicin de un nuevo lenguaje [69]. La corteza auditiva presenta una marcada capacidad plstica en animales adultos [70], pero la

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presencia de plasticidad asociada con el aprendizaje todava no es concluyente, ya que los cambios en la corteza auditiva no son fciles de correlacionar con el aprendizaje conductual o la memoria [71]. No obstante, los estudios han demostrado que ciertos cambios funcionales en los circuitos auditivos pueden lograse con la simple exposicin a un ambiente sonoro atpico [55], y que una corteza auditiva normal es esencial para inducir plasticidad dependiente del entrenamiento en la localizacin auditiva [72]. Estos resultados encajan perfectamente con estudios que muestran una alteracin del componente N400 y LPC (late positive complex) de los potenciales evocados obtenidos con la repeticin de palabras en pacientes que muestran signos tempranos de enfermedad de Alzheimer [73]. No debera sorprender, entonces, que una forma de LTP se haya descrito en la corteza auditiva humana [10]. Utilizando la presentacin rpida de tonos auditivos (simulando una estimulacin tetnica), se demostr el aumento del componente N1 de los potenciales evocados auditivos. La respuesta potenciada fue registrada durante una hora en el grupo que recibi la tetanizacin, y se observ un aumento en la actividad cortical en torno al electrodo situado en FCz. Este estudio demostr exitosamente la validez de utilizar tonos auditivos como si se tratara de pulsos elctricos equivalentes a los utilizados en preparaciones celulares. Esta evidencia apunta a que la plasticidad del sistema auditivo permanece en la adultez y que un fenmeno similar a la LTP aparece en estas estructuras. Se necesita obtener ms evidencia en este sentido para evaluar la viabilidad de este fenmeno como mecanismo de aprendizaje auditivo.

Conclusiones
Segn la evidencia cientfica actual, la corteza cerebral humana muestra cambios plsticos que podran interpretarse como potenciacin a largo plazo. En efecto, la evidencia acumulada utilizando tcnicas no invasivas, como los potenciales evocados, la EMT y la resonancia magntica funcional, han aumentado nuestra comprensin sobre la plasticidad sinptica en las reas somatosensoriales y motora, as como en la corteza visual y auditiva. Adems, los cambios descritos en estos experimentos parecen preservar algunas de las propiedades que definen a la LTP. La caracterstica que se observa con mayor facilidad es su rpida induccin, que se consigue a travs de diferentes paradigmas de estimulacin y con diferentes tipos de estmulos (por ejemplo, tonos acsticos, patrones visuales

complejos como el tablero de ajedrez o pulsos magnticos). El fenmeno tambin muestra especificidad, que se manifiesta claramente en experimentos visuales donde slo el hemicampo visual estimulado muestra un aumento en la respuesta [11]. Al mismo tiempo, estudios en las cortezas visual [12] y auditiva [10] manifestaron cambios plsticos que duraban al menos una hora, y en el caso del la corteza somatosensorial eran reversibles dentro de las 24 horas [28]. Aunque en el presente estado de la investigacin sobre este asunto es imposible realizar afirmaciones sobre las caractersticas moleculares de este fenmeno en la corteza humana, existe evidencia convincente de la activacin del receptor NMDA [30,35,53], demostrando as un paralelismo importante de esta forma de LTP con la que se registra en los modelos animales. Sin embargo, como subrayan Teyler et al [12] refirindose a los cambios observados en la corteza visual: An no est claro que el fenmeno de LTP que observamos en la corteza humana sea el mismo fenmeno que se ha demostrado ampliamente en preparaciones celulares. Como estos autores reconocen, existe la necesidad de llevar a cabo nuevos estudios paramtricos, as como la evaluacin de agentes farmacolgicos que puedan modular estos cambios plsticos. Asimismo, una importante cuestin queda sin resolver: es la LTP necesaria y suficiente para que ocurra el aprendizaje conductual en humanos? [5]. Evidentemente, se precisan nuevas investigaciones que combinen paradigmas psicofisiolgicos y conductuales. Uno de los objetivos principales de la investigacin biomdica es la traduccin de los hallazgos en modelos animales a la fisiologa y el comportamiento humanos para entender y predecir eventos en el mbito humano. Estas predicciones tienen valor heurstico e importantes implicaciones clnicas. Por ello, existen varias ventajas asociadas con la identificacin de las propiedades fisiolgicas y los mecanismos de la LTP observada en humanos a travs de tcnicas psicofisiolgicas, como los potenciales evocados, la EMT y la resonancia magntica funcional, con aqullas observadas en modelos animales, utilizando esencialmente mtodos electrofisiolgicos y moleculares. En primer lugar, ayudara a responder la pregunta de si los mecanismos de aprendizaje y memoria son similares en especies filogenticamente diversas [74]. En segundo lugar, facilitara la traduccin de una enorme cantidad de informacin fisiolgica y molecular a la investigacin en humanos y la practica clnica. En tercer lugar, tendra un impacto importante en el desarrollo de agentes farmacolgicos que mejoraran procesos cognitivos, como la memoria [75]. Adems,

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una mayor comprensin de los mecanismos de plasticidad cerebral ayudara a prevenir efectos secundarios no deseados de estos frmacos.
Bibliografa
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All together now: long term potentiation in the human cortex

Introduction. Long term potentiation (LTP) is defined as a long-lasting enhancement in communication between two neurons after the delivery of high frequency trains of electrical stimulation. This adjustment in synaptic efficacy is the physiological process that sustains learning and memory. However, few studies have addressed the existence of a similar phenomenon in the human cortex, even though it has been investigated for more than 30 years using animal models. Development. The present review illustrates the state of the LTP-like phenomenon recently described in humans, and the possibility of ascribing the known mechanisms of LTP to the human cortex. Conclusions. A detailed knowledge of synaptic plasticity in the human cortex will facilitate a smooth translation of a wealth of physiological and molecular information and will have a major impact in the development and design of pharmacological agents intended as cognitive enhancers. We argue for the need of more focused experimental research on this particularly important area of neuroplasticity. Key words. Auditory cortex. Long-term potentiation. Memory. Neuroplasticity. Visual cortex.

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