6.5. COMPRIMATE. COMPRESSI. TABULETTAE (F.R.

X)
6.5.1. Generaliti A. Definiie Comprimatele sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare din una sau mai multe substane medicamentoase i auxiliari obinute prin comprimarea materialului pulverulent i destinate administrrii interne sau externe. Din punct de vedere etimologic denumirea de comprimate provine din cuvntul latin Comprimocomprimare care nseamn a comprima, a presa subliniind modul de preparare a acestei forme. Denumirea de tabuletta provine din limba latin din cuvntul Tabula-tubuleta care nseamn tabl, tbli cuvnt care sugereaz forma preparatului. Principalele forme pentru comprimate sunt cilindrii aplatizai cu bazele mai mult sau mai puin biconvexe, uneori sferice cu diametrul de 0,5-0,7 cm i masa cuprins ntre 0,1-1 g. B. Istoric Comprimatele reprezint astzi cea mai rspndit form farmaceutic, aproximativ 40% din producia total de medicamente fiind ocupat de comprimate. Dezvoltarea formei este legat de inventarea mainii de comprimat. Prima main de comprimare a fost inventat de W. Brockedon n anul 1843. Ulterior ali autori ca J.A: Ferran (1847), J.P. Remington (1875), Rosenthal (1873) i J. Dunton (1876) contribuie la perfecionarea acestei maini obinndu-se noi tipuri de maini mai perfecionate. Comprimatele au fost oficializate pentru prima dat n Farmacopeea britanic n anul 1885, apoi n Farmacopeea american n anul 1916, n farmacopeea francez n anul 1937 i ulterior n alte Farmacopei. n Farmacopeea Romn comprimatele apar pentru prima dat oficializate n ediia a V-a n 1943 n care figureaz 4 monografii speciale alturi de o monografie de Generaliti. n FR VII apar 16 monografii, n Farmacopeea a VIII-a i n suplimentele F.R. VIII apar 50 de monografii iar n F.R. X 47 monografii i o monografie de Generaliti. C. Avantaje Utilizarea comprimatelor n terapie se bazeaz pe urmtoarele avantaje: - posibilitatea dozrii exacte a substanelor medicamentoase active; - posibilitatea preparrii pe cale industrial cu randamente de producie ridicate; - comprimatele ocup un volum mic raportat la substana activ coninut; - suprafaa de contact cu mediul extern este mai mic dect la pulberi; - administrare comod (nu necesit personal calificat); - posibilitatea corectrii gustului i mirosului prin utilizarea unor auxiliari potrivii; - posibilitatea fracionrii dozelor prin diferite crestturi aplicate pe suprafaa acestora; - posibilitatea inscripionrii diferitelor litere ca modalitate de a deosebi diferitele comprimate; 1

- disponibilitate farmaceutic corespunztoare. D. Dezavantaje - absorbie inferioar pulberilor; - posibilitatea unor iritaii ale tractului digestiv datorit concentraiilor mari de substane active eliberate ntr-o anumit poriune; - deglutiie dificil mai ales la copii; - posibile interaciuni ntre componente; - necesitatea unor aparaturi costisitoare ct i condiii speciale pentru preparare. E. Clasificare Comprimatele farmaceutice se clasific dup mai multe criterii: E1. Dup numrul substanelor active: - comprimate simple (conin o singur substan activ); - comprimate compuse (conin mai multe substane active). E2. Dup calea de administrare: - comprimate uz intern; - comprimate uz extern; - comprimate uz parenteral. E3. Dup modul de ntrebuinare: a) comprimate perorale sunt comprimate care se nghit iar absorbia substanelor active are loc din tractul digestiv (stomac, intestin). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: a1) comprimate perorale propriu-zise (comprimate care se nghit sau se dizolv n ap nainte de deglutiie). Acest tip de comprimate pot s aib diferite forme (rotund, cilindric, oval, triunghiular, discoidal etc.); a2) comprimate de mestecat sunt comprimate care se sfrm sau se dizolv n cavitatea bucal fiind nghiite ulterior. Acest tip de comprimate conin ndulcitori i aromatizani necesari pentru acest mod de administrare deoarece dezagregarea are loc n procent mare n cavitatea bucal; a3) comprimate cu aciune prelungit sunt comprimate care conin principii active a cror eliberare are loc n mod treptat: o prim parte din substan este cedate rapid iar restul substanelor active din comprimate sunt cedate ulterior pe msura dezagregrii comprimatului respectiv; a4) comprimate efervescente sunt comprimate care conin substane cu caracter acid i substane cu caracter bazic care n mediu apos produc efervescen prin eliberare de bioxid de carbon. Comprimatele efervescente sunt administrate numai dup dizolvare n ap sub form de soluii. b) comprimate orale sunt comprimate utilizate pentru efect topic n cavitatea bucal sau comprimate a cror substane medicamentoase active trec n circulaia sistemic din aceast cavitate; b1) comprimate sublinguale sunt comprimate care se administreaz sublingual. Mucoasa sublingual este foarte puternic vascularizat realizndu-se o absorbie sistemic ridicat. Pe aceast cale se administreaz 2

diferite substane medicamentoase (nitroglicerina, anumii hormoni etc.) care trec n circulaia sistemic realizndu-se un efect rapid, ocolindu-se primul pasaj hepatic i de asemenea n funcie de modul n care sunt preparate este asigurat o dezagregare lent (ntre 20-60 minute) i un efect retard a formei respective; b2) comprimate bucale sunt comprimate care n primul rnd au un efect topic local, fiind administrate pentru diferite afeciuni ale mucoasei bucale (stomatite, glosite etc.); c) comprimate pentru uz parenteral aceste comprimate sunt obinute n condiii de preparare asemntoare perfuziilor i injeciilor (preparare n condiii sterile). Din aceast categorie fac parte urmtoarele tipuri de comprimate: c1) comprimate hipodermice sunt comprimate avnd masa ntre 0,1-0,6 g, care au n compoziie substane active i auxiliari solubili, sunt preparate i ambalate steril i sunt utilizate pentru prepararea soluiilor injectabile; c2) comprimate subcutanate sunt comprimate care se administreaz subcutanat dup o incizie sub piele fiind administrate pentru principiile active (hormoni) la care se asigur o cedare treptat; d) comprimate pentru uz extern sunt comprimate care se administreaz extern dup dizolvare pe epitelii sau n diferitele caviti ca atare sau sub form de soluii. Din aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de comprimate uz extern: d1) comprimate pentru soluii uz extern sunt comprimate destinate obinerii diferitelor soluii pentru uz extern; d2) comprimate oftalmice sunt comprimate cu diametrul de circa 0,3 cm, cu masa de cteva cg care se dizolv rapid n urma aplicrii pe mucoasa ocular; d3) comprimate vaginale sunt comprimate de forme speciale care se administreaz ca atare sau dup dizolvarea lor sub form de irigaii. n general, acest tip de comprimate conin diferite substane antimicrobiene; d5) comprimate uretrale sunt comprimate de forme speciale destinate administrrii n uretr; d6) conuri dentare - sunt comprimate de uz special (utilizate n medicaia stomatologic) coninnd substane antimicrobiene, anestezice locale etc.; d7) comprimate pentru uz veterinar sunt comprimate care se obin n acelai mod ca i comprimatele obinuite dar au form i dimensiuni diferite.

6.5.2. Formularea comprimatelor Pentru obinerea comprimatelor se utilizeaz: - substane medicamentoase; - auxiliari.

A. Substane medicamentoase. Un numr foarte mare de substane active , solide de consisten moale sau lichide sunt prelucrate sub form de comprimate. Deoarece un numr limitat de substane active se preteaz comprimrii directe, pentru obinerea comprimatelor este necesar utilizarea diferiilor auxiliari. Posibilitatea comprimrii directe depinde de mai muli factori: - gradul de aderen a particulelor substanelor respective; - forma cristalin etc. Pentru comprimarea direct se preteaz substane care cristalizeaz n sistemul cubic. B. Substane auxiliare La prepararea comprimatelor se utilizeaz diferii auxiliari: diluani, aglutinani, dezagregani, lubrifiani, colorani, edulcorani, stabilizani etc. n continuare vor fi prezentai principalii auxiliari utilizai la prepararea comprimatelor: B1. Excipieni diluani sunt auxiliari utilizai cnd cantitatea de substan activ este insuficient pentru a obine comprimate de o mrime corespunztoare. Diluanii utilizai la prepararea comprimatelor trebuie s prezinte urmtoarele proprieti: inerie chimic, inerie fiziologic, s nu fie toxici i s se preteze prelucrrii prin comprimare etc. De multe ori diluanii utilizai au i alte proprieti importante n obinerea comprimatelor i anume: aglutinare, dezagregare etc. n continuare vom prezenta principalii diluani utilizai la obinerea comprimatelor: a) Acidul boric este diluant utilizat pentru obinerea comprimatelor uz extern (comprimate vaginale, comprimate pentru bi oculare etc.). Acidul boric este solubil n ap la cald i are proprieti lubrifiante; b) Amidonul se prezint sub form de substan alb, este inert chimic, avantajos economic i utilizat frecvent la prepararea comprimatelor. n afar de utilizarea ca diluant amidonul mai are i alte proprieti i anume: este aglutinant, dezagregant, lubrifiant etc. Amidonul utilizat ca diluant pentru obinerea comprimatelor poate avea diferite proveniene: amidon de porumb, gru, orez i cartof i are un procent de umiditate cuprins ntre 11-14%. Pentru obinerea comprimatelor n industria farmaceutic se utilizeaz frecvent asocierea ntre amidon i lactoz n raport 7/3 la obinerea granulatului simplu; c) Celuloza microcristalin este utilizat ca diluant n concentraii cuprinse ntre 5-20% pretndu-se i la comprimarea direct. n afar de utilizarea ca diluant celuloza are i bune proprieti reologice, liante i dezagregante. De asemenea acest auxiliar confer o rezisten mecanic bun comprimatelor respective; d) Clorura de sodiu este utilizat n mod special pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii n ap pe de o parte i datorit posibilitii de a fi utilizat ca izotonizant pe de alt parte. Comprimatele care conin clorur de sodiu pot fi obinute prin comprimarea direct datorit faptului c substana cristalizeaz n sistemul cubic. Dezavantajul utilizrii acestei substane ca diluant este corodarea pieselor mainii de comprimat sau a altor ustensile mecanice utilizate n procesul de comprimare; e) Fosfatul de calciu este utilizat ca diluant avnd i proprieti absorbante fa de diferite uleiuri;

f) Glucoza este un diluant folosit frecvent pentru prepararea comprimatelor de supt, deoarece se dizolv lent i are un gust plcut. De asemenea, este utilizat i pentru obinerea comprimatelor vaginale datorit influenei favorabile asupra pH-ului din aceast cavitate, pH cu influen asupra florei vaginale; g) Lactoza se prezint sub form de pulbere alb, solubil n ap, fiind excipientul cel mai des utilizat pentru obinerea comprimatelor. n practic se utilizeaz dou varieti de lactoz i anume: lactoz anhidr i lactoz hidratat. Lactoza poate reaciona cu unele substane care au grupare amin rezultnd coloraii brune. Lactoza este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit solubilitii ridicate. Un dezavantaj al utilizrii lactozei (n afar de posibilele reacii chimice cu anumite substane n modul indicat anterior) este faptul c rezult comprimate dure cu timp de dezagregare ridicat; h) Manitolul este un diluant solubil utilizat pentru obinerea comprimatelor pentru supt, comprimate de mestecat sau alt tip de comprimate orale. Manitolul este recomandat pentru obinerea comprimatelor parenterale datorit rezistenei acestuia la temperaturile ridicate de sterilizare. Manitolul are doar 72% putere edulcorant fa de zahr; i) Pulberea de cacao este un auxiliar diluant utilizat mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt unde se asociaz de obicei cu zahr i amidon. Datorit autooxidrii acest auxiliar poate rncezi n timp determinnd un gust i miros neplcut comprimatelor respective; j) Sorbitolul este izomerul optic al manitolului fiind o substan higroscopic fapt pentru care este indicat asocierea cu substane efluoerescente . Sorbitolul se utilizeaz pentru obinerea comprimatelor pentru diabetici; k) Zaharoza este un diluant utilizat n mod deosebit pentru comprimate de supt sau sublinguale avnd avantajul dizolvrii lente respectiv cedrii treptate a substanelor din comprimatul respectiv. Pentru comprimatele obinuite se utilizeaz amestecuri de zaharoz i lactoz n anumite proporii. Utilizarea zaharozei ca excipient are i unele dezavantaje i anume: - aderen ridicat fa de piesele mainii de comprimat (matrie, ponsoane etc.); - comprimatele rezultate sunt dure avnd un timp de dezagregare ridicat; l) Ali diluani pentru comprimate se pot utiliza i ali excipieni, de exemplu: - benzoatul de sodiu, iodura de potasiu pentru comprimate cu cofein respectiv iod crora le mrete solubilitatea n ap; - pulberile vegetale (licviriie, nalb etc.) sunt utilizate mai ales pentru obinerea comprimatelor colorate; B2. Excipieni aglutinani (liani) Au rolul de a mri aderena ntre particulele substanelor utilizate la obinerea comprimatelor. Pentru alegerea unui aglutinant bun trebuie studiat compatibilitatea liantului cu alte componente din formula comprimatului astfel nct s nu fie influenat defavorabil dezagregarea.

Aglutinanii trebuie s fie de asemenea ca i diluanii ineri din punct de vedere chimic i terapeutic. Pentru realizarea aglutinrii se pot utiliza: soluii lichide (pentru granularea umed) sau substane solide pentru granularea uscat. B2.1. Aglutinani utilizai pentru granularea umed. Pentru aglutinarea umed se pot utiliza: soluii, solveni sau geluri. a) Solveni dintre solvenii utilizai pentru aglutinare amintim: apa, acetona, alcoolul care n mod normal nu pot fi considerai aglutinani dar care prin dizolvare pot conferi amestecului de pulberi proprieti adezive; b) Amidonul se utilizeaz sub form de mucilag i este unul dintre aglutinanii cei mai utilizai n industria farmaceutic. Are proprieti aglutinante bune dar prezint dezavantajul creterii timpului de dezagregare. Ca aglutinani se utilizeaz cele patru sorturi de amidon amintite anterior. n funcie de proveniena amidonului coca se obine la diferite temperaturi i anume: - la 800C coca din amidon de porumb; - la 640C coca din amidon de cartof; - la 770C coca din amidon de cartof; - la 810C coca din amidon de orez. c) Amidonul solubil este un produs obinut prin hidroliza parial a amidonului de cartof n mediu acid la o temperatur de 300C urmat de uscarea substanei. Acest produs nu se dizolv n ap la rece dar prin fierbere 1-2 minute d o soluie coloidal cu bune proprieti aglutinante; d) Gelatina se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii cuprinse ntre 5-25%. Gelatina confer comprimatelor respective o rezisten mecanic bun dar ntrzie semnificativ dezagregarea comprimatelor respective; e) Glucoza se utilizeaz sub form de soluie apoas sau hidroalcoolic n concentraii de 25-50%; f) Lactoza se utilizeaz sub form de soluie, singur sau n asociere cu zahrul fiind indicat mai ales pentru comprimatele care conin sruri de alcaloizi; g) Manitolul i Levuloza au proprieti asemntoare sorbitolului i sunt utilizate ca i acesta pentru obinerea comprimatelor uz diabetic; h) Sorbitolul se utilizeaz sub form de soluie 70% dar datorit higroscopicitii are utilizare limitat; i) Zaharoza se utilizeaz sub form de sirop 50-60% i este indicat mai ales pentru comprimatele cu dezagregare lent. Uneori zahrul se poate utiliza pulverizat n amestec cu substanele medicamentoase dup care se adaug apa realiznd aglutinarea amestecului urmat apoi de granulare; Tot pentru aglutinarea umed se mai pot utiliza i urmtoarele geluri: - gel de carbopol 934 10%; - gel de hidroxietilceluloz 4%; - gel de carboximetilceluloz 6%; 6

i urmtoarele mucilagii: - mucilag de alcool polivinilic 5%; - mucilag polivinilpirolidon 5%; - mucilag metilceluloz 4% B2.2. Aglutinani utilizai pentru aglutinarea uscat Pentru comprimarea direct ct i pentru granularea uscat cu ajutorul brichetrii se utilizeaz diferii aglutinani i anume: a) Polietilengligolii sunt utilizai n procent de 15-20% sub form de soluie sau pulbere fin. Ca aglutinani la comprimarea direct se utilizeaz PEG 4000 i PEG 6000 ultimul avnd dezavantajul c influeneaz negativ dezagregarea crescnd duritatea comprimatelor; b) Celuloza microcristalin (Avicel) este un aglutinant utilizat n amestec cu gel de hidroxid de aluminiu i celuloz microcristalin avnd bune proprieti liante; c) Acidul stearic. Parafina. Untul de cacao. Sunt de asemenea aglutinani utilizai la acest mod de granulare mai ales pentru obinerea comprimatelor de supt. B3) Excipieni dezagregani. Dezagreganii au rolul de a desface comprimatul n urmtorul mod: comprimatul n granule iar ulterior granulele n pulberi fine. Dezagregarea este procesul invers aglutinrii. n funcie de viteza dezagregrii avem urmtoarele tipuri de excipieni dezagregani: - dezagregani rapizi (metilceluloz, amidon etc.) care produc o dezagregare rapid a comprimatului i anume de 1-10 minute; - dezagregani mijlocii (alginai de sodiu, calciu, gelatin, bentonit) care produc dezagregarea comprimatului n aproximativ 1 or; - dezagregani cu efect retard (antidezagregani) care prelungesc timpul de dezagregare a comprimatelor peste o or. Din aceast categorie menionm: carbopolul, polietilenglicolii (4000; 6000). n continuare vom prezenta urmtorii dezagregani utilizai la prepararea comprimatelor: a) Acid alginic i alginatul de calciu sunt substane insolubile n ap dar prin mbibare cu ap i mresc volumul factor care contribuie la dezagregarea comprimatelor. Pentru a crete viteza de dezagregare este recomandat asocierea cu Aerosil sau Carboximetilceluloz natric; b) Agar-agarul - este utilizat n concentraie de 3-5% dar comprimatele rezultate au un aspect mat i o nuan spre cenuiu; c) Amidonul este cel mai utilizat dezagregant i se utilizeaz n procente cuprinse ntre 5-20% raportat la masa comprimatului. Pentru o dezagregare eficient este important ca amidonul s fie distribuit n masa comprimatului n urmtorul mod:- 25-50% intragranular;- 50-75% intergranular.Cantiti mari de amidon scad timpul de dezagregare dar scad i rezistena mecanic a comprimatului; d) Carboximetilceluloza sodic se utilizeaz n concentraii de 2-3% sub form de pulbere adugat n amestecul de pulberi din compoziia amestecului de comprimat. e) Formaldehid caseina se obine din lapte prin precipitarea caseinei cu formaldehid i acid citric; 7

f) Gelatina se utilizeaz n concentraie de 10% deoarece nu prezint o cretere considerabil a volumului n prezena apei. Comprimatele cu gelatin au un aspect murdar dezavantaj care limiteaz utilizarea ei n concentraii mari; g) Amestecuri efervescente sunt utilizate la obinerea comprimatelor efervescente i se impune ca substanele componente s fie solubile n ap. Amestecul efervescent se utilizeaz n general pentru obinerea comprimatelor care au un timp de dezagregare mare; h) Substane tensioactive sunt substane cu caracter amfifil care favorizeaz ptrunderea apei n comprimat i umectarea substanelor hidrofobe (substane auxiliare sau substane active) facilitnd astfel dezagregarea. Ca substane tensioactive pot fi utilizate: laurilsulfatul de sodiu, Tween, dioctilsulfosuccinat de natriu etc. Substanele tensioactive se pot aduga fie n lichidul de granulare fie sub form de soluii alcoolice adugate peste amidonul utilizat ca dezagregant dup care amestecul se usuc i se atomizeaz. B4. Excipieni lubrifiani Sunt auxiliari care ajut curgerea amestecului de pulberi asigurnd o umplere uniform a matriei, evitnd aderarea pulberilor de matri i ponsoane ct i asigur evacuarea comprimatului din matri. Lubrifianii formeaz la suprafaa particulelor i comprimatelor un film uniform care diminueaz frecarea dnd comprimatelor respective un aspect elegant suprafeei netede i asigur o imprimare clar a diferitelor inscripii aplicate pe suprafaa comprimatelor. Lubrifianii au efect antagonist fa de liani. Lubrifianii pot s fie clasificai din mai multe puncte de vedere. Munzel i Kagi clasific lubrifianii n dou categorii: - ageni de curgere (auxiliari care amelioreaz alunecarea materialului de imprimat prin mbuntirea caracterelor reologice); - ageni antiadezivi care evit aderarea materialului de matri i ponsoane i de asemenea favorizeaz eliminarea comprimatului din matri. Strickland clasific lubrifianii n funcie de rolul pe care l ndeplinesc n urmtoarele grupe: - lubrifiani propriu-zii: substane care scad frecarea comprimatului cu piesele mainii de comprimat (matria, ponsoane) favoriznd eliminarea acestuia; - lubrifiani glisani: auxiliari care mbuntesc curgerea materialului din plnie n matri permind umplerea uniform a matriei n timpul procesului de fabricare; - lubrifiani antiadezivi sunt auxiliari care scad forele de coeziune (aderen) a particulelor din pulberea respectiv. Pentru a mri efectul lubrifianilor se recurge deseori la asocierea dintre lubrifiani aparinnd diferitelor categorii, de exemplu: un lubrifiant propriu-zis + un glisant, un glisant + un antiaderent etc. Lubrifianii sunt utilizai n general n procente cuprinse ntre 1-5%. Curgerea materialului pentru comprimat este influenat i de umiditatea materialului, de aceea se impune ca n procesul de obinere a

comprimatelor materialul pulverulent utilizat s aib umiditatea cuprins ntre anumite limite. n continuare vom prezenta cteva exemple de lubrifiani: a) Acidul stearic. Stearina . Se utilizeaz ca lubrifiant n concentraie de 1-2% dar prezint dezavantajul c mrete timpul de dezagregare a comprimatelor. Stearina se adaug sub form de pulbere fin sau de soluie eteric care este dispersat peste suprafaa pulberii sau granulelor respective. b) Amidonul. Este un lubrifiant utilizat des avnd proprieti lubrifiante de dou ori mai puternice dect talcul i polietilenglicolul 6000. Pentru a realiza o curgere bun este important utilizarea unui sort de amidon care s nu aib o umiditate mai mult dect 5%. Proprietile lubrifiante cresc proporional cu cantitatea utilizat. n practic amidonul se utilizeaz n procente de pn la 10%. Pentru a mbunti caracteristicile reologice ale amestecului de pulberi amidonul se poate utiliza n amestec cu alte substane, de exemplu: cu oxid de Magneziu 0,5% sau cu stearin 3-10%. c) Caolinul. Este un hidrosilicat de Aluminiu natural purificat care poate s fie utilizat ca lubrifiant ca atare sau n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearat de calciu i magneziu n concentraie de 20-25% sau cu parafin solid i stearin n concentraie de 15% crescnd astfel aciunea lubrifiant. d) Grsimi. Uleiuri. Geluri. Lubrifiani grai dau n general bune efecte lubrifiante dezavantajul fiind metoda greoaie prin care aceti auxiliari sunt introdui n amestecul de pulberi. n general acest tip de lubrifiani sunt dizolvai n eter operaie greoaie, dificil i cu cost economic ridicat. Din aceast categorie amintim urmtorii excipieni: untul de cacao, untul de cocos, ceara de albin etc. e) Lubrifiani solubili. Sunt utilizai n general la prepararea comprimatelor solubile n primul rnd a comprimatelor efervescente. Dintre lubrifianii utilizai n acest scop amintim: laurilsulfatul de sodiu care are bune proprieti reologice, favorizeaz dezagregarea i nu influeneaz negativ rezistena mecanic. Ali lubrifiani din aceast categorie sunt polietilenglicolii care se utilizeaz sub form de pulberi foarte fine care se adaug amestecului de pulberi. f) Siliconi. Sunt auxiliari utilizai sub form de uleiuri n concentraii de 1-2% sau sub form de emulsii. Pentru a crete efectul siliconilor uneori sunt utilizai n asociere cu ali lubrifiani, de exemplu: stearatul de magneziu sau talc. Un avantaj importat la utilizrii siliconilor este c prezint o inerie chimic fa de majoritatea substanelor medicamentoase formulate sub form de comprimate. g) Talcul. Este cel mai utilizat lubrifiant. n F.R. X proporia de talc utilizat la fabricarea comprimatelor este limitat la cel mult 3%. Dezavantajul utilizrii acestei substane este c provoac intern granuloame, dezavantaj ntlnit la toi silicaii. Talcul se utilizeaz de obicei n amestec cu ali lubrifiani: - talc + aerosil + stearat de magneziu 8/1/1; - stearat de magneziu + talc 1/9; - emulsii silicon + aerosil + talc 2/1/7. Chiar atunci cnd se utilizeaz n amestec cu ali lubrifiani procentul total de lubrifiani care conine talc nu poate depi 3%.

h) Uleiuri minerale. Dintre uleiurile minerale cel mai utilizat este uleiul de parafin n concentraie de 1-2% adugat peste materialul pulverulent dizolvat n eter. Un amestec cu bune proprieti lubrifiante coninnd ulei mineral este urmtorul: ulei de parafin 0,5% + talc 3%. B5. Alte componente ale comprimatelor B5.1 Colorani Coloranii utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt substane avizate de Ministerul Sntii i Familiei i de asemenea utilizai i n industria alimentar. Majoritatea comprimatelor sunt de culoare alb, dar uneori se prefer utilizarea diferiilor colorani cu scopul de a fi mai uor identificate anumite comprimate. Un colorant este acceptat pentru obinerea comprimatelor dac ndeplinete urmtoarele condiii: - inerie chimic i fiziologic; - lips de toxicitate; - solubilitate n ap; - s aib putere colorant n concentraii ct mai mici; - stabilitate n prezena luminii i temperaturii; - compatibilitate cu ct mai multe substane medicamentoase active sau auxiliari; - s nu prezinte miros i gust dezagreabil; - stabilitate fa de oxidri, reduceri i variaii ale pH-ului; - pre sczut etc. Coloranii cei mai utilizai pentru obinerea comprimatelor sunt: rou de amarant, indigotin, galben de tartrazin, albastru de metilen, pioctanin etc. ncorporarea coloranilor se face fie sub form de pulberi foarte fin,e fie dup dizolvarea ntr-un solvent potrivit sub form de soluie apoas, alcoolic etc. B5.2. Aromatizani Sunt auxiliari utilizai n mod deosebit pentru prepararea comprimatelor orale (masticabile, comprimate de supt etc.). Adugarea acestor auxiliari se realizeaz fie sub form de pulberi foarte fine, fie dizolvai n solveni potrivii. B5.3. Edulcorani Sunt auxiliari foarte importani pentru obinerea comprimatelor orale. Din aceast categorie amintim civa dintre cei mai utilizai edulcorani: zahr, manitol, sorbitol, ciclamat de sodiu, aspartan, zaharin etc. B5.4. Stabilizani Sunt auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor medicamentoase. n aceast categorie amintim urmtoarele tipuri de auxiliari utilizai cu scopul de a crete stabilitatea substanelor active i anume: substane tampon, antioxidani, adsorbani utilizai mai ales pentru substanele care sunt sensibile la umiditate, sau la aciunea acidului clorhidric din sucul gastric (carbonat de calciu, citrat de calciu etc.)

10

6.5.3. Prepararea comprimatelor Comprimatele farmaceutice se obin prin dou moduri: - prin comprimarea direct; - comprimare prin intermediul granulrii. A. Comprimarea direct. Pentru acest mod de comprimare se utilizeaz doar substane care cristalizeaz n sistemul cubic (mai puin numeric). B. Comprimarea prin intermediul granulrii . Majoritatea comprimatelor farmaceutice se obin utiliznd acest mod de comprimare i n continuare vom prezenta fazele importante ale acestui proces, i anume: - uscarea substanelor active; - pulverizarea componentelor; - amestecarea pulberilor; - granularea; - uscarea granulatului i amestecarea cu auxiliari lubrifiani; - comprimarea. B1. Uscarea, pulverizarea i amestecarea pulberilor Aceste operaii sunt etape premergtoare obligatorii n procesul de comprimare n care se urmrete obinerea unui amestec de particule cu dimensiuni ct mai apropiate respectiv cu grad de omogenitate ridicat. Pentru realizarea acestor operaii este nevoie de o aparatur adecvat iar prezentarea operaiilor menionate anterior ct i a aparaturii utilizate au fost fcute n capitolul 6.1. Pulberi, n capitolul 6.3. Granule ct i n capitolul din Partea general. Operaii farmaceutice generale. B2. Granularea. Este operaia prin care amestecul de pulberi este transformat n agregate de particule. Prin granulare se realizeaz o cretere a coeziunii particulelor din amestecul de granule, crete mobilitatea particulelor ct i de asemenea se mbuntete curgerea amestecului mbuntind astfel procesul comprimrii. Procesul de granulare cuprinde dou faze distincte: - faza de agregare (cnd amestecul de particule n prezena lianilor se transform ntr-o mas aderent; - faza de dispersare (cnd masa respectiv este transformat n granule). Granularea poate avea loc n dou moduri: - pe cale uscat; - pe cale umed: Pentru ca un granulat s fie corespunztor n procesul de comprimare este nevoie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - granulele s fie uniforme; - s aib mobilitate acceptabil; - s aib rezistena mecanic corespunztoare; - s fie potrivite ca dimensiune (nici prea mari nici prea mici); 11

- s aib o dezagregare corespunztoare. B2.1. Granularea pe cale uscat Operaia const n transformarea amestecului de pulberi n comprimate cu volum mare denumite brichete urmat de mrunirea acestora pn la dimensiuni corespunztoare sitelor III-IV i ndeprtarea surplusului de pulberi care va fi granulat ulterior. Acest mod de granulare este utilizat pentru substanele termolabile ct i pentru cele care sunt sensibile n prezena umiditii. B2.2 Granularea pe cale umed Acest mod de granulare comport urmtoarele faze: - umectarea pulberilor; - transformarea masei n granulate; - uscarea i omogenizarea granulatelor; - separarea granulelor de pulberi. a) Umectarea amestecului . Operaia se realizeaz cu diferite soluii aglutinante sau solveni (ap, alcool etc.) i dispersarea amestecului astfel obinut prin trecerea acestuia prin site sau plci perforate cu diametrul cuprins ntre 0,8-1,5 mm. Cantitatea aglutinantului utilizat are o importan deosebit deoarece influeneaz calitatea granulatului n urmtorul mod: - o cantitate insuficient de aglutinant d granule sfrmicioase; - o cantitate prea mare de aglutinant d granule dure. Aglutinanii utilizai pentru granularea umed au fost prezentai n capitolul Granulata ct i la Formularea comprimatelor. b) Transformarea masei n granulat. Operaia se realizeaz prin diferite modaliti, i anume; - prin presare cnd masa de material este transformat n granule sub aciunea unei presiuni mecanice care o determin s traverseze o suprafa perforat (sit, plac). Operaia se poate realiza att manual ct i mecanic cu ajutorul granulatoarelor. - prin agitare cnd materialul supus granulrii este micat deasupra unei site; - prin tiere - operaia este realizat prin trecerea masei printr-un disc perforat. n practic se utilizeaz diferite tipuri de granulatoare i anume: b1) Granulatoare cu vitez redus. n aceast categorie se ncadreaz urmtoarele tipuri de granulatoare: - granulatorul clasic; - granulatorul rotativ; - granulatorul oscilant. Aceste tipuri de granulatoare au fost prezentate n capitolul Granulata. b2) Granulatoare de mare vitez. n aceast categorie de asemenea prezentat n capitolul Granulata se ncadreaz diferite tipuri de granulatoare dintre care amintim:

12

- granulatorul cu ciocane care realizeaz granularea n urma presiunii mecanice executate de lovirea amestecului supus granulrii de dispozitive mecanice sub form de ciocane; b3) Granulatoare care realizeaz aceast operaie prin tehnica suspendrii amestecului de pulberi n aer sau n pat fluidizat (i acest tip de granulatoare a fost prezentat n capitolul Granulata). Utiliznd acest tip de granulatoare, pulberea supus granulrii este meninut n suspensie datorit unui curent de aer cald introdus prin partea inferioar a aparatului. Lichidul de granulare este introdus sub presiune printr-o duz sub form de particule foarte fine care venind n contact cu pulberea realizeaz granularea acesteia, apoi datorit curentului de aer cald se realizeaz uscarea granulelor i apoi ndeprtarea lor prin scderea greutii n urma vaporizrii lichidului utilizat la granulare. c) Uscarea granulatelor. Granulele se etaleaz pe tvi speciale n straturi de aproximativ 1 cm unde se supun uscrii la o temperatur potrivit n funcie de proprietile fizico-chimice a substanelor din compoziia granulatului. Pentru realizarea unei uscri corespunztoare este nevoie de un timp bine determinat. Scurtarea timpului de uscare poate afecta calitativ granulatul prin pierderea rapid a umiditii rezultnd granulate care formeaz o crust n exterior. Exist mai multe modaliti de uscare a granulatelor i anume: - uscarea cu aer cald n etuve sau n camere cu ventilaie special unde granulatele sunt expuse pentru uscare la temperaturi ntre 35-500C timp de 6-15 ore; - uscarea cu ajutorul radiaiilor infraroii. Metoda este utilizat n general pentru materiale cu un coninut sczut de umiditate; - uscare la temperatur i presiune sczut utilizat pentru granulatele care au n compoziie substane termolabile; - uscarea care utilizeaz efectul termic al radiaiilor de radiofrecven (microunde); d) Uniformizarea granulatelor. Operaia este foarte important pentru ndeprtarea excesului de pulbere ct i pentru obinerea unor granule uniforme. n acest scop materialul este trecut prin sitele III i IV. Operaia este necesar deoarece prin granule uniforme se realizeaz umplerea matriei cu cantiti corespunztoare de material. Dup granulare, uscare, cernere materialul se amestec cu ali auxiliari solizi sau dizolvai n solveni volatili cu rol n dezagregarea comprimatelor n granule i cu lubrifiani dup care granulele sunt supuse procesului de comprimare. B2.3. Metode speciale de granulare a) Granularea n turbine. Conform acestei metode materialul de granulat se introduce sub form de pulberi fine ntr-un recipient nchis n micare care se rotete cu o vitez de aproximativ de 30 rotaii/min. n acest granulator pulberea este amestecat iar cu ajutorul unui pistol de pulverizare este introdus lichidul aglutinant. Dup aglutinare n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea granulatelor rezultate operaia efectundu-se n aproximativ 30 de minute. B3. Comprimarea

13

Este operaia imediat urmtoare granulrii i se realizeaz cu ajutorul mainilor de comprimat. O main de comprimat este format din urmtoarele pri importante: a) Matria fiind reprezentat de o deschiztur circular realizat ntr-o plac de oel inox avnd diametrul tabletei n care este introdus amestecul din care va rezulta comprimatul; b) Dou ponsoane un ponson superior i un ponson inferior ambele confecionate din oel inox care sub influena unei fore mecanice realizeaz comprimarea materialului. Pe suprafaa circular a ponsoanelor pot fi realizate diferite inscripii care n momentul comprimrii vor fi imprimate pe suprafaa comprimatelor; c) Plnia de alimentare sau distribuitorul n care se introduce materialul pentru comprimat i din care este distribuit periodic materialul n matri. n funcie de construcie avem urmtoarele tipuri de maini de comprimat. B3.1. Maini de comprimat cu excentric La acest tip de main plnia de distribuie este mobil iar matria fix. Funcionarea acestei maini este realizat n ase faze. Cei 6 timpi (faze) de funcionare sunt urmtorii: a) timpul I matria este umplut de material din plnia de alimentare iar ponsonul inferior se gsete la baza matriei; b) timpul II plnia de alimentare se retrage, ponsonul inferior se menine n poziia iniial iar ponsonul superior coboar spre matri; c) timpul III ponsonul inferior rmne n poziia iniial iar ponsonul superior realizeaz comprimarea amestecului; d) timpul IV ponsonul superior se retrage n poziia iniial; e) timpul V - ponsonul inferior se ridic pn la baza superioar a matriei eliminnd comprimatul din matri; f) timpul VI comprimatul este mpins de ctre plnia de alimentare ntr-un vas de colectare plnia revenind deasupra matriei i realiznd o nou umplere a acestuia cu material. nainte de a ncepe comprimarea sunt necesare cteva operaii premergtoare pentru ca operaia s decurg n condiii tehnice corespunztoare i anume: - reglarea poziiei ponsonului inferior; - punerea la punct a dozajului; - reglarea consistenei comprimatelor dependent de presiunea necesar comprimrii etc. Maina de comprimat cu excentric se utilizeaz limitat datorit randamentului sczut. B3.2. Maini de comprimat rotative Acest tip de maini au plnia de alimentare fix iar ansamblul matri-ponsoane se rotesc astfel nct matriele aezate pe o suprafa circular s ajung periodic n dreptul plniei de alimentare din care este distribuit materialul de comprimat. Acest tip de maini au un numr de 20-25 de matrie i realizeaz un randament ridicat. 14

B3.3. Maini de comprimat mixte Acest tip de maini au o construcie mai complex avnd att plnia ct i ansamblul matri-ponsoane mobile. Randamentele acestor maini sunt ridicate i comprimatele obinute sunt de calitate bun. n procesul de comprimare pot aprea diferite probleme care pot fi generatoare de anumite defecte la comprimatele rezultate i anume: - cnd presiunea de comprimare nu a fost suficient, sau masa de aglutinant a fost prea mic pot rezulta comprimate sfrmicioase; - cnd umiditatea granulatului este mare sau suprafaa de presare a pieselor mainii care vin n contact cu comprimatul prezint diferite asperiti pot rezulta comprimate neuniforme datorit aderenei materialului pe ponsoane; - cnd se utilizeaz cantiti prea mari de aglutinani i lubrifiani pot rezulta comprimate cu un timp de dezagregare necorespunztor. 6.5.4. Comprimate de uz special n cadrul acestei grupe vor fi prezentate urmtoarele tipuri de comprimate: a) Comprimate bucale: Sunt comprimate plate, subiri avnd ca diluant, zahr, sorbitol, lactoz, manitol etc. Aglutinani utilizai trebuie s determine o dezagregare lent a comprimatelor deoarece aciunea terapeutic are loc n aceast cavitate. Acest tip de comprimate se utilizeaz n diferite afeciuni a cavitii bucale, prin administrarea lor urmrindu-se n primul rnd un efect topic. b) Comprimate efervescente pentru inhalaii-gargarisme , sunt comprimate care conin n compoziie uleiuri volatile (care au efect antiinflamator, anestezic, antiseptic) alturi de un amestec efervescent i care elibereaz principiile active dup introducerea comprimatelor n ap fierbinte, iar efectul terapeutic se obine n urma inhalrii vaporilor rezultai. Ca amestec efervescent se poate utiliza: acid boric + bicarbonat de sodiu. Ali auxiliari utilizai pot fi: zahr, lactoz, amidon, metilceluloz, carboximetilceluloz. c) Comprimate efervescente, sunt comprimate care conin n compoziie att substane cu caracter acid (acid citric, tartric, malic etc.) ct i substane cu caracter alcalin (bicarbonat de sodiu sau calciu) alturi de substanele medicamentoase. Datorit amestecului efervescent aceste comprimate n prezena apei reacioneaz eliberndu-se bioxid de carbon care are att rol dezagregant ct i rolul de a da un gust plcut comprimatelor respective. Acest gen de comprimate se pot obine n mai multe moduri: - prin granularea separat a componentelor acide i respectiv a componentelor bazice urmat de amestecarea ulterioar a granulelor respective i comprimarea granulatului obinut; - granularea amestecului prin metoda fuziunii la cald; - granularea amestecului cu un alt solvent de exemplu alcool, evitndu-se apa care este mediu prielnic pentru reacia dintre componentele amestecului efervescent;

15

d) Comprimate hipodermice, sunt comprimate preparate aseptic, coninnd substane medicamentoase i auxiliari solubili n ap, care se utilizeaz dup dizolvarea comprimatului (ambalat ntr-un flacon steril) ntr-un solvent steril obinndu-se soluii injectabile care se administreaz hipodermic. e) Comprimate subcutane, numite i comprimate implant, sunt comprimate preparate steril n condiii speciale i de asemenea conservate n condiii speciale avnd n compoziie auxiliari adecvai i prezentndu-se sub diferite forme: sferic, ovoidal, discoidal. f) Comprimate sublinguale. Sunt comprimate din care substanele active sunt absorbite sublingual urmrindu-se prin acest mod de administrare un efect sistemic. i la acest tip de comprimate se urmrete o dezagregare lent (20-60 minute) pentru a asigura o cedare treptat a substanelor active. Comprimatele sublinguale au form lenticular sau plat utilizndu-se pentru prepararea lor, ca i la comprimatele bucale, diferii auxiliari cu aromatizani i edulcorani etc. g) Comprimate vaginale. Sunt comprimate care se introduc n vagin, sau se dizolv n ap iar soluia rezultat este utilizat pentru splturi vaginale. Acest tip de comprimate au form de cilindrii plai sau uor bombai alungii i rotunjii la extremiti cu o mas cuprins ntre 0,5-28 g. Acest tip de comprimate pot avea o dezagregare normal, cu efervescen sau o dezagregare ntrziat (efect retard). Dintre diluanii cei mai utilizai este lactoza, care sub aciunea bacilului Dderlein n acid lactic rezultnd un pH egal cu 4,5, pH nefavorabil dezvoltrii micozelor vaginale. Ali auxiliari utilizai sunt n general aceiai ca i la comprimatele obinuite. Pentru micorarea pH-ului se mai pot utiliza diferii acizi: acid citric, acid adipic, acid boric, acid tartric iar ca i conservani se utilizeaz parabenul. Comprimatele efervescente de uz vaginal conin n compoziia lor substane eliberatoare de oxigen la pH acid, ca de exemplu: peroxid de magneziu (MgO 2). 6.5.5. Caractere. Control. Conservare A. Controlul comprimatelor A1. Controlul fizic a) Aspectul. F.R. X prevede pentru comprimate respectarea obligatorie a urmtoarelor caractere: aspect uniform, respectarea formei prevzut n momentul brevetrii produsului, margini intacte, suprafa plan sau convex, cu gust, miros i culoare caracteristice componentelor. b) Dezagregarea. Este procesul invers comprimrii. Prin dezagregare comprimatul se desface mai nti n granule, iar apoi granulele se desfac n pulberile din care sunt compuse. Ca metode de dezagregare avem: - dezagregarea n vitro, care se realizeaz prin meninerea comprimatului ntr-un lichid artificial, care imit mediul din tractul digestiv: ca valoarea pH-ului, temperatur, i micare (pentru respectarea acestei condiii se impune n timpul determinrii agitarea vasului care conine comprimatul i lichidul dezagregant) - dezagregarea in vivo. Conform F.R. X comprimatele neacoperite trebuie s se dezagrege n cel mult 15 minute dac monografia nu prevede altfel iar comprimatele efervescente n cel mult 5 minute.

16

c) Uniformitatea masei se determin n felul urmtor: se cntresc 20 de comprimate neacoperite, apoi se calculeaz masa medie. n continuarea, aceleai comprimate se cntresc i individual, iar masele individuale poate s prezinte fa de greutatea medie abaterile prevzute n tabelul urmtor: Tabel 6.14. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A (18 cp) B (2 cp) 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

d) Rezistena mecanic se poate determina n diferite moduri i anume: d1) Determinarea rezistenei la rupere care poate fi realizat n urmtoarele moduri: - n mod empiric lsnd comprimatul s cad de la o anumit nlime pe o suprafa neted; - cu ajutorul unor dispozitive speciale (aparat cu presiune pneumatic sau aparat cu resort etc.). d2) rezistena la rostogolire (oc, agitare) , se determin prin rostogolirea comprimatelor ntr-o tob rotativ cu diametrul de 30 cm i rotaia de 25rot/min. Durata determinrii este de 4 minute. A2. Controlul chimic a) Identificarea se realizeaz conform monografiilor respective; b) Determinarea cenuii insolubile i a talcului se face, de asemenea, conform indicaiilor din monografia respectiv.; c) Dozarea. Pentru dozare se procedeaz n urmtorul mod: 20 de comprimate crora li se determin n prealabil masa medie, se mrunesc i se omogenizeaz. Coninutul n substan activ pe comprimat se determin conform prevederilor din monografia respectiv. Fa de coninutul declarat n substan activ pe comprimat se admit abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor: Tabel 6.15.

Coninutul declarat n substan activ pe comprimat Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg

Abatere admis 10% 7,5% 5%

A3. Controlul bacteriologic: se determin conform indicaiilor din F.R. X sau alte norme tehnice. Comprimatele nu trebuie s fie infestate cu germeni patogeni. B. Administrarea comprimatelor Se face n funcie de tipul de comprimat, de calea de administrare i de scopul terapeutic urmrit. Comprimatele perorale se pot nghii ca atare cu puin ap sau dup dezagregarea n ap. Comprimatele efervescente se administreaz doar dup dizolvarea n ap. 17

C. Conservarea comprimatelor Comprimatele se pot pstra n ambalaje bine nchise, n loc uscat, ferit de lumin, periodic verificnduse timpul de dezagregare. D. Ambalarea Comprimatele se pot ambala manual sau mecanizat n urmtoarele tipuri de ambalaje: - tuburi din sticl sau din metal; - borcane; - foi de celofan; - cutii de material plastic etc. Ambalajele individuale sunt ambalate n cutii de carton. nchiderea recipientelor de sticl sau metal se face cu un capac prevzut cu filet, iar pentru foliile din material plastic se realizeaz prin termosudare mecanizat. 6.5.6. Comprimate oficinale n F.R. X 1. Compressi Acidi Acetylsalicylici Comprimate de acid acetilsalicilic Comprimatele de acid acetilsalicilic conin 500 mg acid acetilsalicilic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 2. Compressi Acidi Ascorbici Comprimate de acid ascorbic Comprimatele de acid ascorbic conin 200 mg acid ascorbic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz C. 3. Compressi Acidi Nicotinici Comprimat de acid nicotinic Comprimatele de acid nicotinic conin 100 mg acid nicotinic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vitamina PP. 4. Compressi Bromhexini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de bromhexin

18

Comprimatele de clorhidrat de bromhexin conin 8 mg clorhidrat de bromhexin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: expectorant. 5. Compressi Chlortalidoni Comprimate de clortalidon Comprimatele de clortalidon conin 100 mg clortalidon pe comprimat. Aciune farmaceutica: diuretic. 6. Compressi Chlorzoxazoni Comprimate de clorzoxazon Comprimatele de clorzoxazon conin 250 mg clorzoxazon pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: miorelaxant central. 7. Compressi Colchicini Comprimate de colchicin Comprimatele de colchicin conin 1 mg colchicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antigutos. 8. Compressi Cyclobarbitali Comprimate de ciclobarbital Comprimatele de ciclobarbital conin 200 mg ciclobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic i sedativ. 9. Compressi Digitalis Comprimate de degeel rou Sinonim: comprimate de digital Comprimatele de degeel rou conin 1 U.I. pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 10. Compressi Digoxini Comprimate de digoxin

19

Comprimatele de digoxin conin 0,25 mg digoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 11. Compressi Erythromycini Propionatis Comprimate de propionat de eritromicin Comprimatele de propionat de eritromicin conin 200 mg eritromicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic din grupa macrolidelor. 12. Compressi Ethinylestradioli Comprimate de etinilestradiol Comprimatele de etinilestradiol conin 20 g sau 50 m etinilestradiol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon estrogen. 13. Compressi Glutethimidi Comprimate de glutetimid Comprimatele de glutetimid conin 250 mg glutetimid pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipnotic i sedativ. 14. Compressi Glyceryli Trinitratis Comprimate de trinitat de gliceril Comprimatele de trinitrat de gliceril conin 0,5 mg trinitrat de gliceril pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator. 15. Compressi Griseofulvini Comprimate de griseofulvin Comprimatele de griseofulvin conin 125 mg griseofulvin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 16. Compressi Hydroxyprogesteroni Acetatis Comprimate de acetat de hidroxiprogesteron

20

Comprimatele de acetat de hidroxiprogesteron conin 25 mg de acetat de hidroxiprogesteron pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon progestativ. 17. Compressi Isoniazidi Comprimate de izoniazid Comprimatele de izoniazid conin 50 mg sau 100 mg izoniazid pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antituberculos. 18. Compressi Lynestrenoli Comprimate de linestrenol Comprimatele de linestrenol conin 5 mg linestrenol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon feminin. 19. Compressi Meprobamati Comprimate de meprobamat Comprimatele de meprobamat conin 400 mg meprobamat pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: tranchilizant. 20. Compressi Metamizoli Natrici Comprimate de metamizol sodic Comprimatele de metamizol sodic conin 500 mg metamizol sodic pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 21. Compressi Methyltestosteroni Comprimate de metiltestosteron Comprimatele de metiltestosteron conin 10 mg metiltestosteron pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hormon masculin. 22. Compressi Metronidazoli Comprimate de metronizadol 21

Comprimatele de metronizadol conin 250 mg metronizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: chimioterapic. 23. Compressi Natrii Cyclamatis Comprimate de ciclamat de sodiu Comprimatele de ciclamat de sodiu conin 100 mg ciclamat de sodiu pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: edulcorant pentru diabetici. 24. Compressi Neomycini Sulfatis Comprimate de sulfat de neomicin Comprimatele de sulfat de neomicin conin 500 mg sulfat de neomicin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic aminoglicozic. 25. Compressi Paracetamoli Comprimate de paracetamol Comprimatele de paracetamol conin 500 mg paracetamol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: analgezic, antipiretic. 26. Compressi Phenobarbitali Comprimate de fenobarbital Comprimatele de fenobarbital conin 15 mg sau 100 mg fenobarbital pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: anticonvulsivant. 27. Compressi Phenoxymethylpenicillini Comprimate de fenoximetilpenicilin Sinonim: comprimate de penicilin V Comprimatele de fenoximetilpenicilin conin 125 mg fenoximetilpenicilin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antibiotic betalactamic. 28. Compressi Phenytoini Comprimate de fenitoin 22

Comprimatele de fenitoin conin 100 mg fenitoin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antiepileptic. 29. Compressi Pyridoxini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de piridoxin Comprimatele de clorhidrat de piridoxin conin 250 mg clorhidrat de piridoxin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz B6. 30. Compressi Saccharini Comprimate de zaharin Comprimatele de zaharin conin 19 mg zaharin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: edulcorant antidiabetic. 31. Compressi Sulfametoxydiazini Comprimate de sulfametoxidiazin Comprimatele de sulfametoxidiazin conin 500 mg sulfametoxidiazin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: sulfamid antimicrobian. 32. Compressi Tamoxifeni Citratis Comprimate de citrat de tamoxifen Comprimatele de citrat de tamoxifen conin 10 mg tamoxifen pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: citostatic. 33. Compressi Thiamini Hydrochloridi Comprimate de clorhidrat de tiamin Comprimatele de clorhidrat de tiamin conin 10 mg clorhidrat de tiamin pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: hipovitaminoz D1.

23

6.6. COMPRIMATE ACOPERITE. COMPRESSI OBDUCTI (F.R. X)

6.6.1. Generaliti A. Definiie Comprimatele acoperite sunt preparate farmaceutice solide care conin doze unitare de substane active administrate pe cale oral i obinute prin acoperirea unui nucleu cu unul sau mai multe straturi continue i uniforme (F.R. X). B Istoric n uzana obinuit avem cuvntul drajeu care este utilizat pentru aceast form pentru prima dat n literatura francez n anul 1391., cuvntul fcnd referire la anumite produse de cofetrie. n anul 1560 produsele respective sunt cunoscute sub denumirea de drajele. Cuvntul drajeu deriv din cuvintele greceti agemata = dulciuri i ago = muctur, nghiitur. Termenul obducti deriv din cuvntul obducere = acoperire utilizat pentru prima dat n Farmacopeea elveian n ediia a V-a. C. Avantaje Aceast form prezint urmtoarele avantaje: - mascarea gustului, mirosului neplcut a unor substane medicamentoase; - protecia substanelor active fa de factorii externi; - dirijarea absorbiei; - posibilitatea asocierii unor substane incompatibile , de exemplu: vitamina C cu vitamina B 12 prin introducerea uneia n nucleul drajeului iar a celeilalte n nveliul drajefiant; - aspect plcut; - administrare uoar; - posibilitatea diferenierii diferitelor tipuri de drajeuri prin coloraii diferite. D. Dezavantaje Pe lng multiplele avantaje prezentate aceast form prezint i cteva dezavantaje i anume: - drajefierea necesit operaii suplimentare comprimrii; - biodisponibilitatea acestei forme este inferioar comprimatelor. E. Clasificare Drajeurile se pot clasifica dup urmtoarele criterii: E1. Dup locul de eliberare a substanei active: - drajeuri gastrosolubile; 24

- drajeuri enterosolubile; E2. Dup modul de obinere: - drajeuri propriu-zise; - comprimate acoperite prin comprimare; - comprimate filmate. 6.6.2. Formularea comprimatelor acoperite Drajeurile sunt compuse din urmtoarele pri: - smburele drajeului, care poate fi reprezentat de diferite forme: pilule, granule, comprimate etc.; - nveliul drajeului, care poate fi diferit n funcie de modul de obinere sau de materialul de acoperire utilizat. 6.6.3. Prepararea comprimatelor acoperite Comprimatele acoperite se pot obine prin urmtoarele metode: - prin operaia de drajefiere clasic (drajefiere umed); - acoperirea prin comprimare (drajefiere uscat); - acoperirea cu pelicule (peliculizare). A. Drajefierea clasic (drajefierea propriu-zis) Drajefierea este operaia prin care nucleele reprezentnd diferite forme farmaceutice sunt acoperite dintrun strat, n principal compus din zahr. Pentru a realiza drajeuri corespunztoare, nucleul trebuie s ndeplineasc anumite condiii: - rezisten suficient pentru a nu se sfrma prin micarea din turbina de drajefiere i sub greutatea masei de nuclee existeni n turbin; - s aib un timp de dezagregare corespunztor; - s aib masa sub 0,5 g; - s aib o form biconvex pentru a rula uor n toba de drajefiere. Pentru efectuarea acestei operaii (drajefiere) se utilizeaz tobele de drajefiere. Toba de drajefiere este confecionat din metal (inox, cupru cositorit, fier galvanizat) care s transmit bine cldura, i s prezinte inerie fa de diferite substane chimice i s aib o rezisten mecanic corespunztoare. Turbina de drajefiere are o form elipsoidal avnd diferite mrimi i anume diametrul cuprins ntre 70-150 cm. Aceasta se rotete n jurul axului, pe care este fixat, cu o vitez de 12-40 rot/min. Axul pe care este fixat este nclinat la diferite unghiuri n funcie de faza de drajefiere. Pentru nceput toba este fixat la un unghi de aproximativ 450. Viteza de rotaie se poate regla n funcie de faza de lucru i este mai mic n fazele iniiale urmnd s se foloseasc viteze mai mari n fazele finale ale drajefierii (lustruirea drajeurilor). Nucleele drajeurilor care sunt introduse n turbin sunt separate de praf apoi n turbin este introdus siropul de acoperire n care sunt suspendai diferii auxiliari. Auxiliarii pot fi introdui i sub form de pulberi 25

care pot fi adugai alternativ cu siropul de acoperire. Turbina este prevzut cu sisteme de ventilaie i cldur corespunztoare. Nucleele drajeurilor sunt meninute n turbin pn cnd stratul de acoperire este corespunztor. Operaia de drajefiere este delicat i dureaz timp ndelungat. n timpul operaiei de drajefiere nclzirea cazanului poate fi realizat n mai multe moduri: - nclzire direct la flacr; - nclzire cu vapori de ap care circul prin serpentinele care nconjoar turbina; - folosind aparate care emit radiaii infraroii i care acioneaz de la o distan relativ mic de 20-25 cm; - sau prin introducerea unui curent de aer cald n turbina de drajefiere. Prin introducerea aerului cald n timpul rotaiei turbinei se mrete viteza de evaporare a apei. Pentru ca operaia s fie satisfctoare unele turbine sunt prevzute cu dispozitive de aspirare, care au rolul de a absorbii aerul umed i unele pulberi formate n timpul micrii turbinei datorit frecrii nucleelor. Umplerea cazanului cu nuclee trebuie s fie fcut cu mult atenie. n general, volumul ocupat de nucleele drajeurilor trebuie s fie de aproximativ 2/3 din volumul cazanului de drajefiere. O suprancrcare a turbinei poate duce la deformarea nucleelor sau chiar la sfrmarea unor smburi i de asemenea la pierderea unei pri din material n timpul micrii turbinei. O umplere cu cantiti mai mici de nuclee face ca frecarea s fie redus iar nveliurile rezultate s fie neuniforme. Micarea de rotaie a turbinei are loc n sens invers acelor de ceasornic ceea ce permite o intervenie uoar n timpul operaiei de drajefiere. Procesul de drajefiere se deruleaz n urmtoarele etape: - predrajefierea; - stratificarea; - colorarea; - uniformizarea; - lustruirea. A1. Predrajefierea este operaia prin care nucleele sunt nvelite cu un strat care are rolul de a proteja substanele medicamentoase coninute n nucleu de ptrunderea umiditi n fazele urmtoare a drajefierii i de asemenea oprete trecerea unor componente din nucleu n nveliul drajefiant. Operaia are rolul de a rotunji nucleele astfel nct drajefierea s fie ct mai uniform, i se realizeaz n urmtorul mod: - dup separarea nucleelor de surplusul de pulberi acestea sunt introduse n cazanul de drajefiere peste care se aduce n fir subire siropul la temperatura camerei (drajefiere la rece) sau nclzit la aproximativ 60 0C (drajefiere la cald) pn n momentul n care nucleele ncep s se aglomereze (s se alipeasc unele de altele) moment n care se adaug pulberea de umplutur, pn n momentul n care nucleele se rotesc din nou liber. n continuare, n turbin se introduce un curent de aer cald care realizeaz uscarea. Ca sirop de acoperire se poate utiliza siropul de zahr de concentraie 55-60% n care sunt ncorporate cantiti mici de carboximetilceluloz sodic, gelatin etc. iar ca pulberi de acoperire se utilizeaz amestecuri de zaharoz + talc + bioxid de siliciu etc. n locul soluiei de acoperire se poate utiliza suspensia care conine pulberile amintite anterior iar ca mediu de 26

dispersie siropul utilizat. Prin utilizarea acestor suspensii crete viteza de lucru deoarece pulberile sunt introduse deodat cu siropul utilizat. Predrajefierea const n acoperirea nucleelor cu 4-8 straturi pn cnd acestea sunt acoperite uniform. Cnd n nucleele drajeurilor avem substane higroscopice predrajefierea se realizeaz cu o soluie hidrofob i anume coninnd: acetoftalat de celuloz, erlac, zein. A2. Stratificarea. Este faza n care se produce ngroarea i rotunjirea comprimatelor prin adugarea unui strat compact de zahr care formeaz corpul drajeului. Stratificarea decurge n acelai mod ca i prestratificarea diferena constnd n faptul c se adaug mai multe straturi de nveli drajefiant astfel nct masa (grosimea) nveliului s ajung pn la 30-50% din masa drajeului. A3. Colorarea. Operaia const n adugarea unor soluii coninnd diferii pigmeni. Uneori colorarea are loc concomitent cu uniformizarea (netezirea). nainte de colorarea drajeurile trebuie s aib pereii uniform lustruii deoarece orice asperitate poate conduce la obinerea de drajeuri cu suprafee neuniforme. Coloranii utilizai la drajeuri sunt cei admii n industria alimentar i anume: galben de tartrazin, albastru de alizarin, albastru de metilen, albastru de anilin cu eventuale adaosuri de pulberi ca: aerosil, talc, amidon etc. Siropul pentru colorare se adaug nclzit la 40-50 0 iar dup terminarea operaiei drajeurile sunt uscate la temperaturi cuprinse ntre 40-500C timp de cteva ore. A4. Uniformizarea . Netezirea. n aceast faz se urmrete ca suprafaa drajeului s devin uniform i foarte neted. n acest scop se utilizeaz un sirop de acoperire foarte diluat. Pentru realizarea operaiei n condiii optime viteza de rotaie a cazanului este mic iar poziia turbinei este aproape orizontal. Pentru reuita operaiei este foarte important ca pereii cazanului s fie perfect netezi. A5. Lustruirea. Este ultima faz din procesul drajefierii care are scopul de a conduce la drajeuri cu aspect lucios, plcut, suprafaa devenind perfect neted i strlucitoare. Pentru lustruire se utilizeaz emulsii sau soluii care conin grsimi, ceruri ca de exemplu: cear de carnauba, ulei de cocos, cear alb de albin, parafin etc. Lustruirea se poate realiza n acelai cazan n care s-a fcut drajefierea cu condiia ca acesta s fie n prealabil curat i splat. Pentru a reui n condiii ct mai bune aceast operaie, este indicat ca lustruirea s aib loc n turbine speciale de lustruire care au pereii turbinei cptuii cu material textil (postav, psl) impregnat cu o soluie sau emulsie de diferite substane grase. Drajefierea clasic are cteva dezavantaje i anume: - operaia dureaz mult; - crete considerabil masa drajeului; - nu se poate realiza ntotdeauna conservarea substanelor active datorit prezenei umiditii i temperaturii; - produsul final nu este ntotdeauna identic ca form i greutate. Pentru o reuit mai bun a operaiei s-a propus nlocuirea soluiilor de zahr cu alte soluii, de exemplu: carboximetilceluloz sodic, polietilenglicol etc. B. Acoperirea drajeurilor prin comprimare 27

Operaia este numit i drajefiere uscat iar comprimatele rezultate sunt numite comprimate cu manta. Metoda prezint avantajul fa de drajefierea clasic prin faptul c operaia de acoperire dureaz mai puin i este evitat prezena umiditii. De asemenea, pot fi asociate substane incompatibile ntre ele prin plasarea uneia n nucleu iar a celeilalte n nveliul comprimatului acoperit rezultat. Acest mod de acoperire se realizeaz cu maini perfecionate care lucreaz n 6 timpi i anume: a) n prima faz se aduce o mic cantitate de material n matri, material care va forma stratul inferior al drajeului; b) n faza a II-a se aduce n centrul matriei comprimatul care va forma nucleul comprimatului acoperit; c) n faza a III-a se comprim nucleul mpreun cu nveliul drajefiant inferior; d) n faza a IV-a se introduce n matri o nou cantitate de material care va forma stratul superior de acoperire al comprimatului; e) n faza a V-a urmeaz o nou comprimare obinndu-se astfel comprimatul acoperit ; f) n faza a VI-a comprimatul este expulzat din matri, matria fiind disponibil pentru a fi umplut cu o nou cantitate de material care va forma stratul inferior de acoperire. Din punct de vedere tehnic mainile pentru comprimare difer, i anume: - maini care efectueaz doar acoperirea nucleelor comprimatelor; - maini mai perfecionate care realizeaz ambele operaii, att obinerea comprimatului cu manta ct i acoperirea propriu-zis. C. Acoperirea cu pelicule (peliculizare) Metoda este din ce n ce mai extins n industria farmaceutic. Peliculele utilizate au diferite scopuri: - protecie fa de mediul extern; - dirijarea absorbiei (pelicule enterosolubile sau gastrosolubile); Peliculele au fost studiate i n capitolul Pilule. Peliculizarea are urmtoarele avantaje fa de drajefierea clasic: - procesul este de scurt durat; - comprimatele i pstreaz forma iniial; - creterea n volum este nesemnificativ; - produsul obinut prezint stabilitate ridicat; - se poate dirija absorbia; - crete rezistena mecanic; - se realizeaz un aspect plcut, elegant al comprimatelor respective. Ca substane ntlnite n peliculizare amintim: - derivai de celuloz (metilceluloz, etilceluloz etc.); - derivai de polivinil (polivinilpirolidon, alcool polivinilic etc.); - poliacrilai E, L, S). 28

n afar de agenii formatori de film la peliculizare se mai utilizeaz i alte substane cu diferite roluri n formarea peliculelor acoperitoare: - pastifiani, care stimuleaz elasticitatea filmului; - tensioactivi, substane care stimuleaz umectarea; - colorani, corectori de gust i miros; - ageni de lustruire; - ageni hirofilizatori, substane care favorizeaz dezagregarea comprimatelor acoperite. C1. Acoperirea cu pelicule gastrosolubile Pentru realizarea acestui gen de pelicule se utilizeaz substane macromoleculare care produc o cretere de aproximativ 3% a masei comprimatului iar grosimea filmului este de ordinul micronilor. Ca substane formatoare de film amintim urmtoarele: a) Hidroxipropilmetilceluloza. Substan solubil n soluii apoase, acide i alcaline ct i n solveni organici. Aceast substan formeaz filme elastice, stabile, rezistente i nu influeneaz negativ dezagregarea. Substana se poate utiliza prin pulverizare sub form de soluie fin n turbina de drajefiere sau prin pulverizare peste nucleele suspendate ntr-un curent de aer; b) Hidroxipropilceluloza. Este derivat solubil de celuloz, fiind cel mai corespunztor dintre toi derivaii din aceast clas deoarece este solubil n lichidele gastro-intestinale. Inconvenientul acestei substanei este c filmul rezultat devine lipicios dup uscare. Prin adaos de plastifiai i ageni tensioactivi acest inconvenient este diminuat n mare msur; c) Carboximetilceluloza sodic. Este un polimer hidrosolubil al celulozei i insolubil n solveni organici utilizat n asociere cu ali ageni formatori de film pentru obinerea peliculelor gastrosolubile. d) Etilceluloza. Este un derivat al celulozei insolubil n ap, utilizat totui pentru obinerea de pelicule gastrosolubile datorit formrii unui strat permeabil pentru ap prin ntreruperea filmului acoperitor n urma adugrii unor adjuvani. Aceast substan este solubil i ntr-o gam larg de ali solveni; e) Polivinilpirolidona. Este un produs higroscopic, solubil n ap, n lichidele gastrointestinale i n solveni organici. Dup uscare filmul rezultat devine lipicios inconvenient care poate fi contracarat prin adaos de plastifiani.; f) Polietilenglicolii. Sunt substane solubile n ap i cu solubilitate limitat n solveni organici dar au inconvenientul c sunt higroscopici. Prin adaos de adjuvani acest dezavantaj este atenuat ntr-o oarecare msur. Polietilenglicolii se utilizeaz de obicei, n combinaie cu ali ageni formatori de film; e) Eudragit E. Este o substan solubil n soluii cu pH acid datorit gruprilor aminoteriare din structura acestora, grupri care au caracter slab bazic: C2. Acoperirea cu pelicule enterosolubile Operaia este importan att din punct de vedere a dirijrii absorbiei ct i pentru a proteja n unele cazuri substanele active de pH-ul acid din stomac. Diferitele substane care sunt utilizate pentru peliculizarea enterosolubil pot fi clasificate dup mai multe criterii i anume: structur chimic, origine, ct i n funcie de 29

comportarea agentului formator de film ca nveli enteric. n funcie de acest comportament agenii de acoperire enterosolubili pot fi clasificai n urmtorul mod: - substane a cror descompunere este asigurat de fermenii digestivi intestinali la un pH ridicat; - substane rezistente la aciunea pepsinei din stomac dar care sunt digerate n intestin; - substane care se dezagreg la un pH ridicat. Pentru ca materialele utilizate n peliculizare s poat fi utilizate acestea trebuie s ndeplineasc urmtoarele condiii: - s fie solubile ntr-un solvent adecvat pentru ca operaia de acoperire s se poat realiza n condiii optime; - s produc un film elastic, rezistent, continuu, neted etc.; - s poat fi asociate cu diferii auxiliari (colorani etc.); - s prezinte stabilitate fa de agenii atmosferici i fa de substanele medicamentoase din nucleul comprimatului acoperit. Pentru enteropeliculizare se utilizeaz urmtoarele substane: a) erlacul. Este un produs natural cu compoziie neunitar. Principalii constitueni a acestui produs sunt: poliesteri ai diferiilor alcooli cu acizi hidroxicarbonici (acid aleuritinic, acid trihidroxipalmitic etc.); - ceruri; - diferite substane colorate. Solubilitatea n lichidele intestinale este condiionat de structura de esteri a constituenilor principali. erlacul utilizat ca atare d pelicule friabile, de aceea este important adugarea unor plastifiani, de exemplu: acid stearic, ulei de ricin, alcool cetilic etc. b) Acetoftalatul de celuloz. Este unul dintre cele mai utilizate pelicule enterosolubile. Pentru a se asigura o aciune enteric (desfacerea n intestin) este necesar ca 1/2 din gruprile OH libere ale glucozei, din molecula celulozei s fie esterificate cu acid acetic, iar 1/4 din gruprile OH s fie esterificate cu acid ftalic. Solubilitatea substanei la pH alcalin se datoreaz gruprilor COOH (carboxil) libere de la acidul ftalic. Ca solvent pentru aceast substan se utilizeaz: acetona, clorura de metilen, izopropanol etc. Acetoftalatul de celuloz este utilizat n soluii de 10-15% iar ca palstifiant se poate aduga dietilftalat n concentraie de 0,5%. c) Polimeri ai acidului metacrilic i esteri ai acidului metacrilic . Aceste combinaii sunt cunoscute sub denumirea comercial de Eudragit i sunt considerate cele mai corespunztoare substane pentru enterosolubilizare. Pentru utilizarea acestui tip de pelicule se utilizeaz varietile Eudragit L care este solubil la u pH = 6 Eudragit S solubil la un pH = 7. Prin amestecarea celor dou varieti se obin nveliuri enterosolubile cu proprieti dorite a cror solubilitate la pH-ul alcalin poate fi controlat de raportul componentelor. d) Alte materiale utilizate pentru enterosolubilizare . Pentru obinerea acestor pelicule se mai pot utiliza i alte substane, de exemplu: derivai de celuloz (metilceluloz, carboximetilceluloz natric, 30

hidroxietilceluloz etc.) n asociere cu ulei de silicone i ulei de ricin hidrogenat sau zein cu acid oleic i acid stearic n soluii alcoolice. Grosimea stratului de film trebuie s fie corespunztor i anume: - grosime prea mic poate determina o dezagregare a comprimatului filmat n stomac; - o grosime prea mare a peliculei poate retarda dezagregarea astfel nct coninutul de substan activ s fie eliberat tardiv i absorbit parial. Literatura de specialitate indic drept corespunztoare pelicule enterosolubile cu o grosime cuprins ntre 30-80 microni i aceasta n funcie de agentul formator de film utilizat. C3. Plasticizarea. Plasticizanii sunt substane cu punct de fierbere ridicat care determin schimbarea unor proprieti fizice i mecanice a anumitor molecule de peliculizani. Un material rigid, friabil prin adugare de plastifiant poate fi transformat ntr-un material elastic. n industria chimic sunt cunoscute dou modaliti de plasticizare: - plasticizare extern realizat prin adaosul unor substane la agentul formator de film; - plasticizare intern prin transformarea chimic a macromoleculelor utilizate pentru peliculizare astfel nct s creasc rezistena i elasticitatea peliculelor rezultate. n industria farmaceutic utilizm astfel de plastifiani. Pentru a fi un bun plastifiant o prim condiie este ca structura i proprietile fizico-chimice s fie asemntoare polimerului utilizat ca peliculizant. Plasticizani utilizai n practica farmaceutic se pot clasifica n urmtoarele grupe dup cum urmeaz: - esteri ai acidului ftalic (reprezint aproximativ 50% dintre plastifianii utilizai n industria farmaceutic); - esteri ai acidului fosforic (au utilizare limitat); - adipai, oleai sunt utilizai pentru a mbuntii calitile polimerilor de vinil; - produi epoxi sunt produse obinute prin reacia dintre peroxid de hidrogen i uleiuri vegetale nesaturate sau acizi grai nesaturai; - esteri ai acizilor grai (sunt utilizate mai mult produse naturale coninnd aceast structur); - derivai de glicol sunt utilizai pentru mbuntirea proprietilor peliculelor formate din derivai de celuloz i alcool polivinilic. Plastifianii utilizai influeneaz permeabilitatea fa de ap a peliculei respective n funcie de caracterul hidrofil sau hidrofob al acestora. Pentru a fi mai corespunztoare din punct de vedere economic operaia de peliculizare se poate realiza nu numai prin adaosul unor soluii de polimeri n solveni organici (procedeu mai costisitor din punct de vedere economic) ci i prin adaosul alternativ a unui strat de soluie coninnd polimerul peliculizant alternnd cu adaosul de pulberi fine insolubile.

31

D. Tehnologia utilizat pentru acoperirea cu pelicule Pentru acoperirea comprimatelor cu ageni formatori de film se utilizeaz diferite metode i instalaii pentru efectuarea acestor operaii i anume: D1. Acoperirea n turbine. Tehnica i condiiile de lucru sunt dependente de cantitatea nucleelor care trebuiesc acoperite. Cnd avem o cantitatea mic de nuclee se utilizeaz turbine de capacitate mic n care peliculizarea se realizeaz utiliznd pistoale care pulverizeaz soluia coninnd agentul formator de film peste nucleele aflate n turbin care se mic circular. Pulverizarea lichidului se realizeaz utiliznd aer comprimat la o presiune ntre 1,5-3 atm. Cnd avem cantiti mari de nuclee (aproximativ 50 kg) se utilizeaz turbine de capacitate mare i pulverizatoarelor utilizate lucreaz la presiuni ridicate cuprinse ntre 50 i 150 atm. Uneori se utilizeaz instalaii de pulverizare care lucreaz n absena aerului. Pentru mbuntirea procesului se pot mbunti condiiile de peliculizare din turbine utiliznd anumite tehnici speciale i anume: conducta de IMERSIE. Aceast conduct are form cilindric avnd partea terminal inferioar uor curbat i orientat n sens invers micrii turbinei. Prin conducta respectiv se introduce aer sub presiune care usuc nucleele acoperite de soluia coninnd formatorul de film introdus n turbin cu ajutorul pistolului de pulverizare. Datorit presiunii aerului introdus la ieire din partea inferioar a tubului se formeaz o pung de aer care grbete uscarea nucleelor pulverizate din imediata apropiere. Prin micarea turbinei noi nuclee ajung n zona de pulverizare operaie fiind grbit datorit curentului de aer introdus, curent care apoi este evacuat din turbin printr-o alt conduct. D2. Acoperirea prin imersie. Pentru efectuarea operaiei de acoperire utiliznd aceast metod se folosete dispozitivul de imersie n form de spad. Acest dispozitiv este format din dou camere care se introduc n masa de nuclee care vor fi acoperite. Prin utilizarea dispozitivului are loc un schimb intens de aer, prin una din camere avnd loc admisia aerului iar prin cealalt camer evacuarea. Utiliznd aceast metod randamentul este ridicat iar operaia de peliculizare este realizat n cteva ore. D3. Acoperirea prin suspendare n aer. Conform acestei metode smburii sunt adui ntr-un recipient cilindric unde sunt meninui n plutire ntr-o anumit zon, cu ajutorul unui curent de aer vertical puternic. Fluidul pentru acoperire este introdus cu ajutorul unei duze de pulverizare acoperind nucleele aflate n micare datorit curentului de aer cald realizndu-se astfel o evaporare rapid a solventului i respectiv o peliculizare rapid. Pentru reuita operaiei este foarte important ca presiunea i temperatura curentului de aer s fie exact stabilite i respectate. Operaie de peliculizare utiliznd aceast tehnic are avantajul c se realizeaz rapid i poate fi aplicat la majoritatea tipurilor de comprimate. Dezavantajul metodei ar fi solicitarea mecanic intens a comprimatelor datorit presiunii curentului de aer ceea ce impune ca nucleele s aib rezisten mecanic corespunztoare. Un alt inconvenient al acestei 32

metodei este costul economic ridicat datorit consumului de energie termic, pe de o parte i datorit utilizrii unor instalaii costisitoare din punct de vedere economic pe de alt parte. 6.6.4. Caractere i control. Conservare A. Condiii generale de calitate Condiii de calitate cerute de F.R. X pentru comprimatele acoperite sunt urmtoarele: A1. Descriere (aspect). Comprimatele acoperite au form de discuri (sau alte forme) cu suprafaa plan sau convex, continu, lucioas, intact fr fisuri vizibile albe sau colorate, aspect uniform, fr pete i pot prezenta pe una sau pe ambele fee diferite inscripionri. A2. Dezagregarea. Operaia se realizeaz n soluie acidulat coninnd pepsin pentru comprimatele acoperite neenterice. n urma determinrii comprimatele neeterice, trebuie s se dezagrege n cel mult o or n aceast soluie dac monografia nu prevede altfel. Comprimatele acoperite enterosolubile nu trebuie s se dezagrege n soluie acid de pepsin timp de dou ore dar trebuie s se dezagrege, n soluie alcalin de pancreatin n cel mult o or dac monografia nu prevede altfel. A3. Uniformitatea masei. Pentru determinarea acestui parametru se cntresc 20 de comprimate crora li se face masa medie. Aceleai comprimate sunt cntrite i individual iar masele individuale pot prezenta abaterile procentuale prevzute n tabelul urmtor. Pentru 20 comprimate acoperite sunt permise abaterile din coloana A iar pentru cel mult 2 comprimate sunt admise abaterile din coloana B. Tabel 6.16. Masa medie a comprimatului Pn la 150 mg 150 mg pn la 300 mg 300 mg i mai mult de 300 mg Abatere admis A B 10% 15% 7,5% 11% 5% 7,5%

A4. Dozarea. Pentru determinarea acestui parametru se procedeaz n acelai mod ca i la comprimatele neacoperite iar coninutul de substan activ pe drajeu poate prezenta fa de valoarea declarat abaterile procentuale prevzute n urmtorul tabel: Coninutul declarat n substan activ pe comprimat Pn la 10 mg 10 mg i pn la 100 mg 100 mg i mai mult de 100 mg B. Conservarea comprimatelor acoperite Abatere admis 10% 7,5% 5%

33

Comprimatele acoperite se pstreaz n ambalaje bine nchise, ferite de lumin, umezeal i cldur. n general, termenul de valabilitate a acestora n cazul unei conservri corespunztoare este de 3-4 ani. 6.6.5. Comprimate acoperite oficinale n F.R. X 1. Compressi Obducti Amitriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de amitriptilin Drajeurile de clorhidrat de amitriptilin conin 25 mg clorhidrat de amitriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 2. Compressi Obducti Dipyridamoli Drajeuri de dipiridamol Drajeurile de dipiridamol conin 25 mg sau 75 mg dipiridamol pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: coronarodilatator, i antiagregant plachetar. 3. Compressi Obducti Doxepini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de doxepin Drajeurile de clorhidrat de doxepin conin 25 mg doxepin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 4. Compressi Obducti Lanatosidi C Drajeuri de lanatozid C Drajeurile de lanatozid C conin 0,25 mg lanatozid C pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: cardiotonic. 5. Compressi Obducti Nortriptylini Hydrochloridi Drajeuri de clorhidrat de nortriptilin Drajeurile de clorhidrat de nortriptilin conin 10 mg clorhidrat de nortriptilin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antidepresiv. 6. Compressi Obducti Nystatini Drajeuri de nistatin Drajeurile de nistatin conin 500.000 U.I. pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antimicotic. 34

Compressi Obducti Pentoxifyllini Drajeuri de pentoxifilin Drajeurile de pentoxifilin conin 100 mg pentoxifilin. pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: vasodilatator periferic i central. 7. Compressi Obducti Propanthelini Bromidi Drajeuri de bromur de propantelin Drajeurile de bromur de propantelin conin 15 mg bromur de propantelin pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: antispastic, neurotrop. 8. Compressi Obducti Pyritinoli Dihydrochloridi Drajeuri de diclorhidrat de piritinol Drajeurile de diclorhidrat de piritinol conin 100 mg de piritinol pe drajeu. Aciune farmacologic i ntrebuinri: neurotonic. 9. Compressi Obducti Tinizadoli Comprimate filmate de tinizadol Comprimatele filmate de tinidazol conin 500 mg tinizadol pe comprimat. Aciune farmacologic i ntrebuinri: chimioterapic antiparazitar. 10. Compressi Obducti Vincamini Drajeuri de vincamin Drajeurile de vincamin conin 10 mg vincamin pe drajeu Aciune farmaceutica: stimuleaz circulaia cerebral avnd efecte trofice i protectoare asupra neuronilor cerebrali.

35

6.7. PREPARATE FARMACEUTICE CU ACIUNE MODIFICAT

6.7.1. Generaliti Formele farmaceutice cu cedare modificat reprezint un progres n formulare fa de medicamentele convenionale (medicamentele obinuite care formeaz majoritatea formelor utilizate n prezent n terapie). Modul n care se realizeaz concentraia sanguin n funcie de doza administrat i timp este prezentat n figura 6. 30..

Figura 6. 30. Concentraia sferic a unor medicamente cu aciune prelungit, repetat i susinut (dup Popovici Adriana, Tehnologie farmaceutic, 2004)

Sub termenul cedare modificat sunt cuprinse urmtoarele categorii de preparate cu aciune modificat: a) forme dozate cu cedare prelungit : sunt comprimate sau capsule care conin granule (n matri lipofil, hidrofil sau polimer inert) care conin un complex greu solubil al unei substane medicamentoase de unde substana este eliberat n mod treptat; b) forme dozate cu cedare susinut : aceast categorie este reprezentat de forme medicamentoase care au o doz de atac care se elibereaz rapid realizndu-se instalarea efectului farmacodinamic dup care se elibereaz doza de ntreinere lent realizndu-se astfel efectul de susinere; c) forme dozate cu cedare repetat : sunt forme medicamentoase care elibereaz o parte din doz n stomac iar o alt parte n intestin; d) forme dozate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) sunt forme de generaia a III-a la care durata efectului farmacodinamic poate s dureze 10-12 ore, zile sau chiar ani. Formele cu cedare modificat au cteva avantaje i anume: - administrare cu frecven redus; - obinerea unor niveluri terapeutice constante; - frecven redus a efectelor secundare nedorite. 36

6.7.2. Preparate cu aciune prelungit A. Avantaje Preparatele cu aciune prelungit prezint urmtoarele avantaje: - aciune farmacologic uniform evitndu-se att supradozarea ct i subdozarea substanei medicamentoase n mediul intern al organismului; - fac posibil scderea dozei totale de substan activ administrat; - scad ritmul administrrilor (la o dat pe zi i se evit administrarea n timpul nopii). Aceste preparate pot fi utilizate n diferite afeciuni i anume: tulburri endocrine, boli infecioase, alergii, tulburri de circulaie, hipertensiune arterial, dureri etc. B. Condiii pe care trebuie s le ndeplineasc substanele pentru realizarea preparatelor cu aciune prelungit Substanele utilizate pentru obinerea acestui gen de preparate trebuie s ndeplineasc cteva condiii importante i anume: - s nu aib doza terapeutic aproape de doza toxic; - dozarea s fie foarte exact (glicozide cardiotonice); - s nu aib o eliminarea forate rapid i un T 1/2 sub 2 ore deoarece ar crete foarte mult mrimea comprimatelor; - s nu aib o eliminarea foarte lent deoarece nsi aceast cinetic asigur un efect retard. Pentru obinerea comprimatelor cu aciune prelungit sunt indicate substane medicamentoase care prezint urmtoarele proprieti: - T 1/2 ntre 2-10 ore; - doza terapeutic s fie mai mic dect 0,2 g; - substanele medicamentoase s aib o hidrosolubilitate suficient pentru a fi realizat o difuzie bun; - s fie substane la care farmacocinetica este foarte bine studiat. C. Modaliti de prelungire a aciunii substanelor medicamentoase Pentru prelungirea aciunii substanelor medicamentoase sunt utilizate diferite metode i anume: C1) Metode terapeutice (farmacologice) Aceste metode se pot realiza n urmtorul mod: - schimbarea locului de administrare i anume: prin administrarea i.m. a unei forme parenterale care poate fi administrat i i.v.; - prin utilizarea unor inhibitori ai enzimelor care metabolizeaz medicamentul respectiv; - prin utilizarea de vasoconstrictoare sau alte substane care blocheaz eliminarea substanelor medicamentoase din organism. 37

C2) Metode chimice Prelungirea aciunii substanelor medicamentoase poate fi realizat i prin modificarea structurii chimice a substanelor active, factor care poate determina scderea eliberrii din form sau poate retarda absorbia ct i eliminarea din organism, de exemplu: benzatin-penicilina care este greu solubil n ap, motiv pentru care se poate administra doar intramuscular asigurndu-se un efect retard, spre deosebire de benzilpenicilin care se poate administra att i.v. ct i i.m. neasigurndu-se un efect retard similar benzatinpenicilinei. C3. Metode galenice (tehnologice) Pentru realizarea efectului retard se pot utiliza diferite metode i diferii excipieni. Dintre metodele utilizate amintim urmtoarele: C3.1.) Procedeul de nvelire: conform acestui procedeu substanele medicamentoase active sunt nvelite n filmul de polimer sau substane grase prin pulverizare n tobe de drajefiere utiliznd ca modaliti procedeul de suspendare n aer etc. C3.2.) Procedeul de nglobare: substane medicamentoas este nglobat n suporturi lipidice (ceruri), sau nelipidice (metilceluloz), cnd cedarea acesteia are loc n urmtorul mod: o prim doz din form eliberndu-se rapid restul substanei fiind cedat treptat n funcie de proprietile suportului (n funcie de corodarea suportului). C4) Procedee speciale C4.1.) Procedeul de extrudare sau de injecie: substana medicamentoas se topete mpreun cu o mas sintetic termoplastic dup care este injectat n forme cilindrice unde se solidific rapid dup care cilindrul rezultat este fracionat n doze individuale cu ajutorul unui aparat prevzut cu un cuit. C4.2.) Procedeul de polimerizare: este un procedeu ex-tempore la care substana medicamentoas este amestecat cu soluia unui monomer dup care se adaug un catalizator care produce polimerizarea monomerului rezultnd o reea n ochiurile creia fiind inclus substana activ. n funcie de structura suportului se poate realiza o cedare gastric (cnd suportul are grupri bazice care se dizolv n pH-ul gastric) sau enteric (cnd suportul are grupri acide care se dizolv n mediu slab acid, neutru sau bazic). D. Preparate cu aciune prelungit de uz oral D1) Comprimate retard La acest tip de comprimate substana activ se mparte n trei fraciuni i anume: - o prim fraciune se granuleaz n mod obinuit fr adaus de agent retardant; - o a doua fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti mici de agent de retardare; - a treia fraciune care se granuleaz n prezena unor cantiti crescute de agent de retardare. Fiecare granulat este colorat n mod diferit. Dup uscare granulatele se comprim obinndu-se comprimate cu aspect marmorat sau mozaicat. La administrare comprimatul respectiv se dezagreg n granulele din care este compus, cedarea avnd loc n funcie de structura granulatului respectiv i anume: n prim faz este cedat substana din granulele care nu conin agent de retardare, ulterior fiind cedat substana activ din granulatele 2 i 3 asigurnd astfel doza de ntreinere. Ca agent de retardare se utilizeaz diferii excipieni 38

lipofili (ceruri) sau amestec ai acestora cu ageni formatori de film care se dizolv la diferite valori ale pH-ului. Aplicarea acestor ageni pe suprafaa granulelor se realizeaz n acelai mod n care s-a realizat peliculizarea la comprimatele filmate. Cedarea substanelor active din granule este influenat i de cantitatea de peliculizant utilizat. D2) Comprimate cu straturi multiple (sandwich) Sunt comprimate care se realizeaz n urmtorul mod: materialul este adus n matri din diferite plnii de alimentare comprimndu-se materialul dup fiecare strat sau dup mai multe straturi, fiind urmat de o comprimare final mai puternic. n seciunea acestui tip de comprimate se pot observa diferite straturi care sunt diferit colorate iar cedarea substanelor medicamentoase este n funcie de compoziia straturilor respective. D3) Comprimate cu nucleu care cedeaz lent substana activ Substanele care vor forma nucleu, sunt introduse n diferite suporturi (grsimi, ceruri), care dup solidificare se vor comprima. Peste acest comprimat (nucleu) se aduce substana activ, care va reprezenta doza iniial i care va fi cedat imediat dup administrare fiind urmat de o cedare treptat a substanei medicamentoase din compoziia nucleului. D4) Comprimate pe baz de matri inert D4.1.) Matrie din material plastic: substanele active sunt nglobate ntr-o mas de material plastic care formeaz o reea de canalicule fine, doza iniial fiind la suprafaa comprimatului. Doza din interiorul matriei este dizolvat i cedat prin difuzie lent. Pentru creterea vitezei de cedare a substanelor medicamentoase se pot utiliza diferite substane ca: Polietilenglicoli, Tween etc. Exemple de astfel de matrie sunt: clorura de polivinil, polietilena, polistiren, silicone etc. La acest gen de comprimate viteza de cedare a substanelor medicamentoase este influenat i de: motilitatea din tractul digestiv, cantitatea de fluid, tensiunea superficial, vscozitate, pH etc. D4.2.) Matrie hidrofobe: sunt asemntoare ca structur matrielor prezentate anterior dar care au n compoziie diferite grsimi (acizi grai, ceruri, gliceride etc.), iar substana activ amestecat cu acest excipient gras (hidrofob) este cedat lent n urma eroziunii matriei sub influena pH-ului i a diferitelor enzime. D4.3.) Matrie hidrofile: pentru realizarea acestora se utilizeaz polimeri hidrofili, care cresc timpul de dezagregare formnd n prezena apei un gel, prin care substana medicamentoas difuzeaz lent. Pentru realizarea acestui tip de matrie se utilizeaz: metilceluloza, carboximetil celuloz sodic, carbopol etc. D5) Comprimate cu rini schimbtoare de ioni Prepararea comprimatelor care conin rini schimbtoare de ioni se utilizeaz pentru acele substane medicamentoase, care se leag de acest suport i care n prezena unor ioni coninui de lichidele din tractul gastrointestinal sunt dislocuite fiind puse la dispoziia organismului. Din acest suport (din comprimate), substana medicamentoas este cedat lent. Se utilizeaz diferii schimbtori de ioni n funcie de structura substanelor medicamentoase respective: - schimbtori de ioni cationici pentru substanele medicamentoase bazice; - schimbtori anionici pentru substanele medicamentoase acide. 39

Dezavantajul acestui tip de comprimate, este c ele se preteaz numai pentru substane active ionizabile i substane care au doze terapeutice relativ mici, datorit capacitii de legare limitat a rinilor schimbtoare de ioni. 6.7.3. Preparate cu cedare controlat (sisteme terapeutice) Sistemele terapeutice sunt dispozitive care conin substanele medicamentoase active sau forme farmaceutice dozate care se caracterizeaz prin urmtoarele elemente: - o monitorizare exact a cedrii substanei medicamentoase; - un control a vitezei de cedare; - o determinare exact, a duratei n care medicamentul respectiv acioneaz ntr-o anumit zon a organismului (zile, luni sau chiar ani). Spre deosebire de medicamentele convenionale, sistemele terapeutice au avantajul, c reduc la minim intervenia pacientului i de asemenea i pstreaz caracteristicile cinetice indiferent de diferitele variaii ale factorilor fiziologici: motilitatea tractului digestiv, pH, activitatea enzimatic etc.). Sistemele terapeutice se preteaz att pentru administrare sistemtic ct i pentru administrare local. Prin administrare local (la nivelul unui organ) se realizeaz pe lng o economie de substan medicamentoas i o reducere la minim a efectelor secundare nedorite prin diminuare diseminrii acesteia n organism. Sistemele terapeutice au fost elaborate de laboratoarele ALZA (SUA). Sistemele terapeutice sunt compuse din urmtoarele pri importante: a) Substana medicamentoas. Alegerea substanei se face pe baza caracteristicilor farmacologice (T 1/2, laten), ct i pe baza proprietilor fizico-chimice astfel nct s fie asigurat o cedare eficient la locul de administrare; b) Modulul de cedare a substanei medicamentoase: este compus din urmtoarele pri: - rezervorul cu substana medicamentoas; - elementul de control al cedrii substanei active; - sursa energetic. Modulul realizeaz transferul substanei medicamentoase din rezervor ntr-un anumit loc din organism (n funcie de locul n care este amplasat) n mod controlat pentru aceasta fiind nevoie de consum energetic. c) Platforma: este reprezentat de o structur fizic, care are rolul de a menine mpreun elementele funcionale ct i de a permite aplicarea acestuia (sistemului) la nivelul unui organ sau ntr-o anumit poriune a organismului, permind o cedare corespunztoare a substanei medicamentoase. n afar de elementele menionate, sistemele terapeutice se caracterizeaz i printr-un program de cedare a substanei medicamentoase. Mecanismele fizico-chimice de cedare a substanei cu vitez controlat sunt diferite. Pentru o cedare corespunztoare este important ca absorbia substanei active s se fac cu o vitez de cteva ori mai mare dect viteza de difuzie a substanei prin membran. Fiind ndeplinit aceast condiie 40

substana nu se acumuleaz n exteriorul sistemului terapeutic concentraia ntre membran i lichidul biologic fiind aproape nul. Viteza de cedare a substanelor depinde de porozitatea membranelor. Sunt utilizate dou tipuri de membrane i anume: dense i microporoase. Tehnologia de cedare controlat se bazeaz pe un control a difuziei substanei medicamentoase. Sistemele terapeutice pot avea diferite administrri ca de exemplu: - pot fi nghiite; - pot fi aplicate pe suprafaa pielii; - pot fi introduse n vagin; - pot fi inserate pe globul ocular; - pot fi introduse n rect; - pot fi implantate subcutanat. n continuare vom prezenta cteva exemple de sisteme terapeutice utilizate n prezent: - Nitroderm, care conine nitroglicerin i care este utilizat profilactic n angina pectoral; - Nova T care este contraceptiv i conine levonorgestrel; - Ocusert, care conine pilocarpin i este utilizat n terapia glaucomului. Dup modul n care sunt utilizate sistemele terapeutice, respectiv modul n care este eliberat substana medicamentoas avem urmtoarele tipuri: a) sisteme terapeutice osmotice: sunt sisteme care utilizeaz presiune osmotic pentru eliberarea medicamentelor. La aceste sisteme substana medicamentoas sub form de solid sau soluie, este nconjurat de o membran semipermeabil, de unde substana este cedat sub form de soluie printr-un orificiu special n mod controlat, atta timp ct se menine un gradient pozitiv de presiune osmotic; b) sisteme flotante: utilizarea acestor sisteme terapeutice urmrete meninerea acestora un timp ct mai ndelungat n stomac, aceasta realizndu-se datorit unei densiti inferioare a sistemului fa de sucul gastric (sistemul floteaz) i n acest mod prelungindu-se durata tranzitului n tractul gastrointestinal. Acest tip de sisteme pot fi: comprimate flotante care au n compoziie substane active iar ca suport se pot utiliza diferii polimeri hidrofili (metilceluloz, carboximetilceluloz, agar agar, pectin, gelatin, carbopol etc.). Pe msura dizolvrii comprimatului n contact cu sucul gastrointestinal acesta i mrete dimensiunea i deoarece dizolvarea este lent substana activ este cedat lent. Dup dizolvarea stratului exterior procesul continu spre interiorul comprimatului, realizndu-se n modul acesta o cedare retard. c) sisteme bioadezive: datorit utilizrii unor polimeri care au proprieti adezive, se realizeaz prelungirea duratei de contact a sistemului cu o anumit poriune din organism, fie n tractul digestiv, fie extern (epiderm sau diferite caviti). Mecanismul bioadezivitii poate fi: de natur chimic (legturi Van der Waals, legturi de hidrogen) sau de natur fizic, fenomen care se realizeaz prin ntreptrunderea apei printre lanurile de polimeri hidrofili. Ca polimeri bioadezivi se utilizeaz: caboximetilceluloza natric, carbopolul, alginatul de sodiu, gelatina etc. Sistemele bioadezive orale se prepar sub form de comprimate. 41

6.7.4. Sisteme de transport la int a medicamentelor Sunt forme farmaceutice din generaia a IV-a, care acioneaz prin dou modaliti: a) Aciune prin mecanism pasiv (prin ncorporare intravascular). Sunt cunoscute dou modaliti de aciune prin mecanism pasiv i anume: - embolizarea; - chemoembolizarea. a1) Embolizarea este metod de tratament a leziunilor hipervascularizate, prin blocarea arterelor care alimenteaz diferite zone ale organismului, mai ales cnd n zonele respective s-au proliferat diferite tumori. a2) Chemoembolizarea. Aceast metod utilizeaz microsfere ncrcate cu substane active n special citostatice i acioneaz ntr-o anumit zon int. b) Aciune prin mecanism fizic : metod prin care se controleaz din exterior sau prin bioadeziune modul de cedare a substanei medicamentoase. La acest mecanism de aciune amintim urmtoarele modaliti specifice: b1) intirea magnetic. n cadrul acestei operaii sunt utilizate microsfere de 1-2 m coninnd particule ncrcate magnetic i care sunt dirijate printr-un cmp magnetic exterior spre anumite organe int. b2) intirea prin bioadeziune, metod care combin embolizarea cu legarea particulei de endoteliul vascular. b3) initirea celular sau subcelular. Aceast metod utilizeaz particule de dimensiuni foarte mici, care urmeaz s fie captate la nivel celular sau subcelular (sistemul reticuloendotelial). Ca sisteme de transport int, care asigur o cedare controlat prezentm urmtoarele: - Nanoparticulele sunt sisteme disperse solide de dimensiuni coloidale (ntre 10-110 nm) utilizate pe cale sistemic i care conin substana activ ncorporat n interiorul particulei sau absorbit pe suprafaa acesteia. Aceste particule se prepar utiliznd dou tipuri de polimeri macromoleculari: biodegradabili sau nebiodegradabili; - Microsferele sunt sisteme monolitice coninnd substane macromoleculare sau lipide, biodegradabile sau nebiodegradabile avnd dimensiuni cuprinse ntre 1-1.000 m i care conin sau nu substan medicamentoas. Aceste sisteme se pot administra intravascular asigurnd o terapie local, sau se pot administra peroral n situaia n care este urmrit o cedare controlat a substanei active. - Lipozomii sunt sisteme farmaceutice compuse din unul sau mai multe straturi concentrice de fosfolipide n interstiiile crora se includ soluii care conin substane medicamentoase. Aceste sisteme au dimensiuni cuprinse ntre 25 nm pn la civa microni.

42