INYECTABLES Hay tres hechos fundamentales que permitieron la generalizacin de esta va de administracin de principios activos, el desarrollo de la guja y la jeringa

por Pradaz en 1853, la puesta a punto de las ampollas por Limousin y sobre todo los descubrimientos de Pasteur sobre la esterilizacin como medio para eliminar microorganismos. Los primeros ensayos para administrar medicamentos a travs de una va parenteral fueron realizados por Wood en 1.853, y es hasta 1874 cuando tiene reconocimiento oficial de los inyectables como forma para administrar medicamentos. En 1884 aparecen el primer autoclave y los filtros de porcelana porosa, ambos fruto del trabajo de Chamberland; y la esterilizacin en autoclave se oficializa por el Codex francs en 1908. Definiciones y clasificacin: Segn la farmacopea francesa, las preparaciones para uso parenteral son preparaciones estriles destinadas a ser inyectadas, administradas por perfusin o implantadas en el cuerpo humano o animal. Estas preparaciones se presentan principalmente en cinco formas farmacuticas, las cuales deben ser elaboradas mediante un mtodo que asegure su esterilidad. Los dos grupos de preparaciones de uso parenteral ms importantes son las inyectables y las inyectables para infusin, las cuales son destinadas a la terapia con electrolitos, a la nutricin parenteral y a la regulacin del balance hdrico. Preparaciones delas formas farmacuticas: a. Preparaciones inyectables: Son soluciones, emulsiones o suspensiones estriles. Estn preparadas de manera que permitan la disolucin,, la emulsin o la dispersin de los principios activos y eventualmente de las sustancias auxiliares aadidas en agua para preparacin inyectable (agua p.p.i.), en un lquido no acuoso apropiado o en una mezcla de estos dos vehculos. Las preparaciones inyectables tambin se pueden clasificar en unidosis y multidosis. preparaciones

-Preparaciones unidosis: Corresponde a una cantidad de preparacin suficiente como para permitir la retirada y la administracin de la dosis nominal mediante una tcnica habitual, estas preparaciones no deben contener conservantes antimicrobianos.

-Preparaciones multidosis. Contienen multiples porciones de una dosis nominal, normalmente suelen tener diez dosis e incorporan un sistema conservador antimicrobiano. b. Preparaciones inyectables para infusin: Son soluciones acuosas o emulsiones de fase externa acuosa (emulsin O/W) exentas de pirgenos, estriles y normalmente isotnicas con la sangre, destinadas principalmente a ser administradas en gran volumen (superior o igual a 100mL). Las preparaciones inyectables para infusin no deben contener ningn{un conservante antimicrobiano. Las soluciones inyectables para infusin de tipo solucin son lmpidas y estn prcticamente exentas der partculas. Las >Emulsiones para infusin intravenosa no presentan ninguna evidencia de separacin de fases. c. Preparaciones a diluir para uso parenteral: Son soluciones concentradas y estriles destinadas a ser inyectadas o administradas por infusin. Se diluyen en un lquido apropiado antes de la administracin. Tras la dilucin deben satisfacer las exigencias de las preparaciones inyectables o las de las preparaciones inyectables para infusin. d. Polvos de uso parenteral: Son sustancias slidas y estriles, acondicionas en sus recipientes definitivos; estos dan rpidamente (despus de ser agitados con el volumen prescrito de un lquido apropiado y estril) bien una solucin lmpida y prcticamente exenta de partculas o bien una suspensin uniforme. Los polvos obtenidos por liofilizacin (liofilizados) para uso parenteral estn incluidos dentro de esta categora. e. Implantes: Son preparaciones slidas, estriles y de un tamao y forma apropiados para su implantacin parenteral. Deben asegurar la liberacin de las sustancias activas incorporadas durante un largo periodo de tiempo. Los implantes son acondicionados individualmente en recipientes estriles. Requisitos de los inyectables: Las preparaciones inyectables, al estar destinadas a franquear las barreras protectoras que constituyen la piel y las mucosas, deben responder a u8n cierto nmero de exigencias o de requisitos especficos, debiendo estar lo m{as adaptados posible a las condiciones fisiol{ogicas de la sangre y de los tejidos. Por

ello las diferentes preparaciones destinadas a una via parenteral deben cumplir con los siguientes requisitos: - Limpidez: Es la ausencia de partculas en suspensin detectables por control ptico. Este concepto solo se aplica, lgicamente, a los preparados inyectables tipo solucin. A. Orgenes e inconvenientes de las partculas Las partculas que pueden encontrarse en suspensin dentro de un preparado inyectable tipo solucin son de naturaleza y origen muy diverso. As pueden ser aportadas por los recipientes y las materias primas, introducirse durante el proceso de elaboracin y llenado de la preparacin. Las partculas ms comunes son: Partculas de vidrio originadas durante el proceso de fabricacin de la ampolla. Partculas o residuos de carbonizacin producida durante la operacin de esterilizacin. Partculas de polvo introducidas durante la fabricacin. Partculas de naturaleza muy diversa (caucho, materiales plsticos, talco, goticulas de grasas o aceites, fibras de celulosa, tapones, materiales de embalaje, tubera de las mquinas de llenado, filtros). Precipitados debido a modificaciones del producto.

B. Mtodos de control: En la actualidad solamente se exige un examen visual del 100% de las ampollas o recipientes fabricados. Este control visual comprende el aspecto de la preparacin (en especial su coloracin) y la limpidez. Tambin es aconsejable hacer un examen ms profundo a algunas ampollas o recipientes tomados al azar, para ello se recogen las partculas en un filtro apropiado y se examinan al microscopio. - Neutralidad: El pH desempea un papel importante en el proceso de fabricacin de los inyectables, ya que puede condicionar la tolerancia biolgica de la preparacin y la estabilidad y actividad del principio activo. El pH de la sangre, de la linfa y del lquido cefaloraqudeo est comprendido entre 7,35 y 7,40. Aunque la sangre y los tejidos tienen un poder tampn y pueden tolerar relativamente bien los inyectables con valores de pH alejados del fisiolgico, la administracin de inyectables con pH muy desviados de la neutralidad pueden producir dolores, inflamaciones y lesiones en los tejidos y endotelios.

Por ellos si la estabilidad del principio activo exige un pH no fisiolgico es preferible ajustar el pH del preparado con un cido o una base. En el caso de los preparados de gran volumen para infusin hay que evitar en la medida de lo posible el uso de soluciones reguladoras de pH. A. Soluciones reguladoras para el ajuste del pH: Las condiciones exigidas son: Obtener un pH que garantice la mxima estabilidad del principio activo. Capacidad y poder tampn de la solucin reguladora. No producir efectos txicos en el organismo. No ser incompatible con los otros componentes del preparado.

B. Control del pH: Para controlar el pH se suelen utilizar mtodos clsicos como el pH-metro o la utilizacin de reactivos coloreados. - Isotona: Las preparaciones inyectables deben poseer, en la medida de lo posible, la misma presin osmtica que los fluidos tisulares. Esta caracterstica prxima a la del plasma sanguneo es particularmente importante para las soluciones intravenosas. Si se trata de una solucin de cloruro sdico, su presin osmtica ser similar a la fisiolgica cuando su concentracin sea de 9 gramos por litro (0,9% p/v). - Esterilizacin: Las preparaciones para uso parenteral se elaboran mediante algn procedimiento que asegure la esterilidad y que evite, en la medida de lo posible, la presencia de agentes contaminantes y de pirgenos, as como el crecimiento de microorgasnismos. Se tiende a esterilizar el producto fabricado en el recipiente definitivo, excepto cuando aquel no pueda ser sometido al correspondiente tratamiento en dicho recipiente. Entonces cada componente de la formulacin se esterilizara por separado y la elaboracin del preparado se har en condiciones que evite la contaminacin microbiana. A. Procesos de esterilizacin por calor: La esterilizacin por calor de preparados inyectables incluye dos procedimientos distintos: la esterilizacin por calor hmedo y la esterilizacin por calor seco.

Esterilizacin por calor hmedo: El calor hmedo es m{as eficaz que el calor seco a igual temperatura, pues acta destruyendo los microorganismos por coagulacin de sus protenas. El efecto de una temperatura de 120C en presencia de vapor de agua es igual a una de 170C en atmosfera seca. La esterilizacin por calor hmedo se realiza en autoclaves, el tiempo de esterilizacin es funcin de la temperatura de vapor de agua. A 115C el proceso dura unos 30 minutos, a 120C, 20 minutos y a 135C, solo 3 minutos. Esterilizacin por calor seco: Este mtodo es menos eficaz, ya que en este caso el mecanismo de destruccin de grmenes se debe a un proceso de oxidacin de los componentes celulares. En general para una correcta esterilizacin por calor seco debe alcanzarse la temperatura de 180C durante 30 minutos, o 170C durante una hora, o bien 160C durante dos horas. La esterilizacin por calor seco se utiliza preferentemente para material de vidrio (frascos, ampollas, viales) y los aparatos ms utilizados son: Estufas de aire circulante (para operaciones discontinuas). Tneles de aire circulante (para operaciones continuas).

- Pirgenos: Las preparaciones de uso parenteral deben elaborarse pro medio de procedimientos que eviten la presencia de pirgenos; es decir sustancias que una vez inyectadas por va parenteral, sean capaces de provocar un proceso febril en el paciente, acompaado de escalofros, aceleracin del pulso, disnea, cefaleas y mialgias. Estos cuadros pueden ser ms o menos intensos y pueden llegar incluso a la muerte. A. Origen y naturaleza de los pirgenos: Se encuentran sustancias tanto endgenas como exgenas, de naturaleza mineral, biolgica y qumica. Entre las sustancias endgenas estn las hormonas tiroideas, las citoquinas y la adrenalina. Como sustancias pirgenas exgenas se han descrito ciertos principios activos (tales como la anfotericina B, la atropina, la vancomicina y el azul de metileno). B. Precauciones para evitar los pirgenos: No almacenar el agua innecesariamente. Conservarla en condiciones que eviten el desarrollo de microorganismos.

Limpiar regular y rigurosamente todas las canalizaciones con soluciones antispticas o vapor sobrecalentado.

C. Procedimientos para eliminar los pirgenos: Adsorcin sobre carbn activo. Tratamiento con agentes oxidantes. Filtracin. Calentamiento en medio cido o alcalino. Calor seco.

Inyectables de pequeo volumen Los inyectables de pequeo volumen (inferior a 100mL) pueden presentarse como soluciones, emulsiones, dispersiones, polvos o implantes, aunque las primeras son las formulaciones ms comunes. Preparaciones inyectables tipo solucin: Son disoluciones acuosas de uno o varios principios activos, aunque pueden entar en su composicin otros disolventes no acuosos, y suelen constar de: Principio activo. Vehculo(s) o disolvente(s). Sustancias auxiliares o excipientes (si fuese necesario).

Preparaciones inyectables tipo suspensin: Son sistemas dispersos, donde las partculas solidas del principio activo estn dispersadas en un vehculo (normalmente acuoso) y en el que son insolubles. Las suspensiones inyectables son, en general, de fase liquida acuosa, aunque en esta fase dispersante puede ser tambin un aceite vegetal. Preparaciones inyectables tipo emulsin: Una emulsin es una dispersin heterognea de un lquido inmiscible (que no se puede mezclar) en otro. Se pueden citar, sin embargo, las emulsiones O/W de nutrientes, administradas por infusin. Los principales usos de las emulsiones parenterales de pequeo volumen son: Emulsiones W/O de extractos alerge4nicos (apara administracin subcutnea). Emulsiones O/W de preparaciones de liberacin sostenida por la formacin de un depsito de frmaco en lugar de la administracin (por va intramuscular).

Formulacin de inyectables de pequeo volumen: Vehculos o disolventes: El vehculo o disolvente principal para la fabricacin de preparados inyectables es el agua, debido principalmente a su caracterstica de elemento fisiolgico. A. Agua para preparaciones inyectables (agua p.p.i.) Producto destinado a la preparacin de medicamentos administrados por va parenteral, en los que el vehculo es acuoso (agua p.p.i. a granel), y a la disolucin o dilucin de sustancias o preparaciones de administracin parenteral. El agua p.p.i. se obtiene de agua potable, agua purificada o agua destilada, a la que se somete a un procedimiento adecuado para obtener un producto apirgeno, transparente, incoloro e inspido. El agua estril p.p.i., destinada a la preparacin extempornea de inyectables, ha de ser acondicionada en ampollas o recipientes hermticamente cerrados. Existen otros tipos de agua para inyeccin contempladas en algunas farmacopeas, tales como el agua bacteriosttica (agua estril p.p.i., con agentes conservantes y ciertas soluciones de electrolitos en agua p.p.i., destinadas a preparaciones para infusin. B. Vehculos no acuosos: La seleccin de un vehculo no acuoso resulta delicada y se debe cuidar que no resulte toxico, irritante o sensibilizante y que no ejerza ningn efecto adverso sobre alguno de los componentes de las formulacin. 1. Vehculos no acuosos miscibles con el agua: Encontramos los siguientes: Etanol. Mejora la solubilidad de muchos frmacos y favorece la conservacin de los preparados al tener una accin bactericida. Propilenglicol. Es un lquido viscoso, incoloro, inodoro y un poco ms denso que el agua. Polioxietilenglicol o polietilenglicol (PEG). Son polmeros de condensacin del xido de etileno y agua. Gliserol. Tambin es llamado comnmente glicerina. Tiene un alto poder disolvente y permite la disolucin de cidos.

2. Vehculos no acuosos liposolubles: Hay que mencionar os siguientes:

Aceites: Son de origen vegetal, los ms utilizados son el aceite de oliva, el de soya, el de algodn y el de ssamo. Oleato de etilo: Lquido aceitoso de color amarillo plido y menos viscoso que los aceites vegetales, es mejor tolerado que los aceites pero puede oxidarse fcilmente.

Sustancias auxiliares excipientes: La incorporacin de sustancias auxiliares a los preparados inyectables debe de responder a la necesidad o al propsito de mejorar su estabilidad o seguridad. Los principales tipos de excipientes para la formulacin de preparados i9nyectables tipo solucin son los que se especifican a continuacin: Agentes solubilizantes: Facilitan la disolucin del principio activo, utilizndose para ello algunos disolventes no acuosos, miscibles con agua, descritos anteriormente (etanol, propilenglicol, polioxietilenglicol, etc). Reguladores del pH y agentes isotonizantes: Sirven para aproximar el pH del preparado inyectable a un valor fisiolgico. Como reguladores del p0H se utilizan soluciones diluidas de cidos o bases inorgnicas y soluciones reguladoras a basen de fosfatos. Tambin se utilizan soluciones reguladoras a base de aminocidos. Conservantes antimicrobianos: La eleccin del antimicrobiano ideal para preparados inyectables exige tener en cuenta el tipo de producto, su uso, las caractersticas de la formulacin y su capacidad. Conservantes antioxidantes: Los conservadores antioxidantes pueden ser clasificados, atendiendo al mecanismo de accin, en dos grupos principales: Antioxidantes primarios, o rompedores de la reaccin en cadena, que actan cediendo electrones que son ms fcilmente aceptados por el oxgeno o los radical libres que los del principio activo. Los antioxidante secundarios reducen la velocidad de iniciacin de la autooxidacin por quelacin de iones metlicos (agentes quelantes). Entre los antioxidantes primarios destacan los tocoferoles y los antioxidantes fenlicos, como el butilhidroxianisol (BHA), el butilhidroxitolueno (BHT) y los galatos. Los principales antioxidantes secundarios que actan secuestrando el oxgeno son el cido ascrbico y sus derivados, y los sulfitos. Finalmente como quelantes los ms utilizados son el cido etilendiaminotetraactico y sus derivados (EDTA) y el cido ctrico y sus sales.

Fabricacin de inyectables de pequeo volumen: La fabricacin de estas preparaciones de pequeo volumen est prcticamente limitada al mbito industrial, si bien se puede efectuar a nivel magistral cuando se dispone de los medios necesarios. Las etapas ms importantes que intervienen en el proceso de fabricacin de las formas inyectables son: Tratamiento de envases y accesorios (lavado y esterilizacin). Preparacin de la mezcla medicamentosa. Dosificacin. Esterilizacin. Acondicionamiento final.

Tratamiento de envases y accesorios. Los recipientes destinados a preparados inyectables, incluyendo tapones y cierres, no deben reaccionar con los componentes de la preparacin con los que estn en contacto ni alterar su potencia o eficacia. Adems han de ser de un material suficientemente transparente como para permitir la inspeccin visual del contenido (salvo en el caso de los implantes). Los envases unidosis son recipientes hermticos que contienen una cantidad de principio activo estril para la administracin parenteral de una sola dosis. Los envases ms utilizados son ampolla, los viales y los frascos, y las jeringas precargador o autoinyectables. En el caso de envases multidosis, stos se sellan con cierres de plstico o caucho lo suficientemente elsticos como para asegurar la obturacin del paso de la aguja hipodrmica una vez retirada sta.