AUTACIDES

A Histamina e a Serotonina so aminas com actividade biolgica que se encontram em muitos tecidos, tm efeitos fisiolgicos e patolgicos complexos em mltiplos tipos de receptores e so muitas vezes libertadas localmente; Tambm so designadas por AUTACIDES ou hormonas locais, tal como os pptidos endgenos, as prostaglandinas e leucotrienos, as citocinas e outros; Os seus efeitos so largamente indesejveis e nem a histamina nem a serotonina tm qualquer aplicao no tratamento de doenas; Os compostos que activam selectivamente alguns subtipos de receptores ou antagonizam as aces destas aminas so de utilidade clnica considervel. 1

Histamina

BIOSSNTESE DA HISTAMINA NOS MASTCITOS E BASFILOS L-Histidina

L-histidina descarboxilase

Histamina
Diamina oxidase, aminoxidases sensveis semi carbazida Transferase da N-metilhistamina

Imidazolacetaldedo
Desidrogenase do aldedo

Metilhistamina
MAO-B (cerebro, periferia) Diamina oxidase (periferia)

cido 4-imidazol actico

Fosforibosil transferase do c. imidazol actico

Aldedo metil-imidazolactico
Desidrogenase do aldedo

Ribotido-cido imidazolactico
5 Nucleotidase fosfatase cida

cido metil-imidazolactico

Ribosido c. imidazol actico

PROCESSO DE SNTESE DA HISTAMINA

Uma vez sintetisada, a histamina armazenada ou rapidamente inactivada; muito pouca excretada inalterada;

-Inibem a descarboxilase da histidina:

- Metilhistidina

-Aumentam a excreo de histamina:

- Algumas neoplasias (mastocitose sistmica); a urticria pigmentosa, o carcinoide gstrico e por vezes a leucemia mielgena esto associadas com o aumento do nmero de mastcitos ou basfilos e com o aumento da excreo de histamina.

FORMAS DE ARMAZENAMENTO DA HISTAMINA NOS MASTCITOS E BASFILOS MASTCITOS: Complexo inico de histamina com um proteoglicano (heparano sulfato e condroitino sulfato E)

BASFILOS: Complexo inico de histamina com um proteoglicano (condroitino /monossulfato)

OUTROS TECIDOS ONDE SE ENCONTRA HISTAMINA No crebro, onde funciona:

como um neuro-transmissor endgeno, no controlo neuro-endcrino, na regulao cardiovascular, na regulao trmica, na regulao do peso corporal

Nas clulas de tipo enterocromafins do fundo gstrico, que libertam histamina, para
activar as clulas parietais da mucosa para produzir cido clordrico.
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OUTRAS SUBSTNCIAS LIBERTADAS CONJUNTAMENTE COM A HISTAMINA

Heparina Factor quimiotctico dos neutrfilos Factor quimiotctico dos eosinfilos Protease neutra PGD2, LTB4, LTC4, LTD4, SRS-A Factor activador das plaquetas
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LIBERTAO DE HISTAMINA

- A maior parte da histamina est sequestrada em vesculas nos mastcitos e basfilos; a forma ligada inactiva; - Estmulos que desencadeiam a libertao de histamina:
- Processos Imunolgicos, aps sensibilizao pelos anticorpos IgE ligados superfcie das membranas, nas reaces tipo I Processos hipersensibilidade - Agentes Fsicos: traumatismos, patolgicos imediata) radiaes, (inflamao, reaces de

frio, estmulos queimaduras

mecnicos,

- Compostos Qumicos: venenos de animais, dextrano, frmacos (tubocurarina, morfina, etc); - Os mastcitos existem em tecidos de potencial agressividade ( nariz, boca, ps, superfcie interna dos membros, vasos)
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SUBTIPOS DE RECEPTORES DA HISTAMINA

Receptor Distribuio Mecanismo ps-receptor IP3, DAG Agonistas parciais selectivos 2-(m-fluorfenil)histamina Antagonistas parciais select.ivos

H1

Msculo liso Endotlio Crebro(membr anas ps-sinp. Mucosa gstrica Msc.cardaco Mastcitos. Cerebro(pssinaptico)

Mepiramina Triprolidina Ranitidina Cimetidina

H2

AMPc

Dimaprit

H3

H4

Pr-sinptico: AMPc, Ca2+ SNC, plexo mientrico Outros neurnios Eosinfilos,neu- Gi, AMPc trfilos, cl. CD4

R--metil histamina

Tioperamida Clobenpropite

Tioperamida Clobenpropite, clozapina

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AGONISTAS DA HISTAMINA
H1 2-metilhistamina H2 4-metilhistamina

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RESPOSTA HISTAMINA
GERAL (a

intensidade dos sintomas depende da quantidade de histamina em circulao): - pele vermelha - taquicardia - cefaleia pulstil - hipotenso - Broncoconstrio
LOCAL (em resposta a injeco intradrmica, picada de insecto, etc ), com participao do msculo liso, endotlio e terminaes nervosas sensitivas :

- edema - vescula ( no local de injeco ) - rubor (por vasodilatao ) - prurido, urticria.

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ACES DA HISTAMINA
Sistema cardiovascular ( receptores H1 e H2):
Reduo de presso sistlica e diastlica por vasodilatao arterolar Aumento da frequncia cardaca (aco estimulante directa e taquicardia reflexa)

- Vasodilatao facial ( a vasodilatao mediada pelo NO)

- Sensao de calor Cefaleia Edema (por aco nos receptores H1 dos vasos ps-capilares que permite a transudao de fluidos e pequenas molculas e que responsvel pelo prurido); Aumento da contractilidade e da frequncia do pacemaker
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OUTRAS ACES DA HISTAMINA

Broncoconstrio Contraco do msculo liso intestinal Aco estimulante da secreo cida gstrica e, em menor extenso, de pepsina e de factor intrnseco Tripla resposta aps injeco intra-drmica: Vermelhido (por dilatao dos vasos pequenos) Edema envolvente Vescula no local de injeco
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USOS CLNICOS DA HISTAMINA

S no diagnstico: Teste de capacidade de secreo cida gstrica (tem sido substituda pela pentagastrina) Diagnstico de feocromocitoma (a Histamina pode libertar catecolaminas em doentes com feocromocitoma) Teste de funo pulmonar (como agente

brnquico provocativo de hiperactividade)

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ANTAGONISTAS DA HISTAMINA
1. Antagonistas fisiolgicos: (tm aces opostas s da histamina, por aco em receptores distintos): Adrenalina 2. Inibidores da libertao: (reduzem a desgranulao dos mastcitos consecutiva interaco antignio/ anticorpo): Cromoglicato de sdio Nedocromil Agonistas 2 3. Antagonistas dos receptores da histamina: a. Antagonistas dos receptores H1: - Antagonistas H1 de 1 gerao - Antagonistas H1 de 2 gerao b. Antagonistas dos receptores H2
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1

ACES FARMACOLGICAS RELACIONADAS COM OS RECEPTORES H1

ANTAGONIZAM BEM:

- o aumento da permeabilidade capilar - o prurido - a broncoconstrio - a contraco do intestino - a libertao de adrenalina nas clulas cromafins e medula supra- renal
ANTAGONIZAM PARCIALMENTE:

- a vasodilatao capilar

ACES NO RELACIONADAS COM A ACO ANTI - HISTAMNICA

SNS Depresso, com tendncia sedao e sonolncia -Sintomas de excitao excepcionalmente nas crianas; activao de focos epileptgenos.
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ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1

Consoante o grupo qumico que contm o grupo etilamina substitudo: 1.Derivados das alquilaminas CLORFENIRAMINA 4. Derivados da piperazina CICLIZINA

2. Derivados da etanolamina DIFENIDRAMINA

5. Derivados da piperidina TERFENADINA

3. Derivados da etilenodiamina 6. Derivados das fenotiazinas TRIPELENAMINA PROMETAZINA

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ANTI-HISTAMNICOS H1 (SEDATIVOS ou DE PRIMEIRA GERAO)

Cinarizina Ciclizina Clorfeniramina Clorfenoxamina Desclorfeniramina Dimetindeno Feniramina Triprolidina Hidroxizina Mepiramina Mequitazina Oxatomida Prometazina Tripelenamina

EM COMUM: sedao (por antagonismo dos receptores H1 centrais), sonolncia, cefaleias, diminuio da agilidade, diminuio da capacidade de conduo automvel, aumento do tempo para controlo de maquinaria, reduo da funo cognitiva.
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FARMACODINAMIA DOS ANTAGONISTAS H1

Aces gerais dos Anti-histamnicos H1 - Sedao, sonolncia - Aces antinauseosas e antiemticas - Efeitos antiparkinsnicos -Aces antimuscarnicas (algum benefcio nas rinites no alrgicas mas, reteno urinria e viso turva) - Bloqueio dos receptores adrenrgicos - Bloqueio dos receptores da 5-HT - Aco anestsica local, fraca
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USOS dos ANTI-HISTAMNICOS H1

1. Como antinauseosos e antiemticos (no enjo do movimento

cinetose, vmitos do ps-operatrio, da urmia): Cetirizina, Prometazina 2. Difenidramina, Dimenidrato,Meclizina,

No controlo dos sintomas associados enxaqueca

Dimenidrato, Ciproheptadina (profilaxia), Meclizina, Flunarizina (profilaxia)

3.

No alvio do prurido, em uso tpico

Dimetindeno

4.

No tratamento da vertigem associada a doenas do sistema vestibular (labirinto e doena de Mnire)

Dimenidrato, Flunarizina, Cinarizina, Meclizina
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USOS DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

5. Como hipnticos, utilizado sobretudo nas crianas e nos idosos que reagem, por vezes, de modo paradoxal a outros hipnticos.

6. Na medicao pr - anestsica, para induzir o sono.

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REACES ALRGICAS QUE RESPONDEM MELHOR AOS ANTI-HISTAMNICOS H1

Rinite sazonal e perene Conjuntivite alrgica Urticria Reaces medicamentos de hipersensibilidade a

Prurido que acompanha a dermatite atpica e a dermatite de contacto Prurido anal Picadas de insectos
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EFEITOS ADVERSOS DOS ANTI-HISTAMNICOS H1

- Sedao (pode ser til nas alergias) -Tonturas - Cansao muscular e alterao da coordenao fsica (controlo de mquinas, conduo automvel alterada necessidade de avisar os doentes) - Reaces paradoxais nas crianas (insnia, tremores, euforia, delrio, convulses) - Precipitao de convulses (em doentes com leses focais no SNC) - Reaces distnicas agudas - Risco de arritmias ventriculares (astemizol, terfenadina, loratadina) se associados entre si ou com 23 anti-arrtmicos)

ANTI-HISTAMNICOS H 1 NO SEDATIVOS (de 2 gerao) Astemizol Cetirizina Desloratadina Ebastina Levocabastina Levocetirizina Loratadina

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ANTAGONISTAS H1 NO SEDATIVOS
Em doses teraputicas: Menor aco sedativa e psicomotora Menos efeitos no especficos Penetram mal a barreira hemato-enceflica Alguns no potenciam o lcool nem as benzodiazepinas Em doses elevadas: Alteram as funes do SNC : Produzem insnias e outros sintomas de estimulao

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FRMACOS QUE SE NO DEVEM ADMINISTRAR CONCOMITANTEMENTE COM O ASTEMIZOL E TERFENADINA

Macrlidos ( eritromicina, claritromicina ) Antifngicos ( cetoconazol, itraconazol ) Inibidores do sistema do citocromo P450 das oxidases hepticas de funo mista

Podem:
--

prolongar o intervalo QT; - originar taquicardia ventricular polifocal (torsade de points) ou outra arritmia cardaca

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INIBIDORES DA LIBERTAO DE HISTAMINA

Cromoglicato de sdio

Cetotifeno (tambm antagonista H1 de primeira gerao)

Nedocromil sdico
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CROMOGLICATO DE SDIO

-Estabiliza a membrana das clulas que contm histamina e impede que o capaz de estmulo derivado da interaco antignio - anticorpo seja libertar histamina;

-Activo sobre os mastcitos da mucosa nasal e do tecido pulmonar; -Previne tambm a desgranulao no imunolgica dos mastcitos; -No tem aco relaxante nos msculos brnquicos; -S tem valor profilctico (asma, rinite e conjuntivite alrgicas) e no eficaz na teraputica da asma aguda;

-Absorve-se mal por via oral; -Administra-se por inalao (embora se perca 50-80% na boca e faringe), sabor na boca e imediatamente antes um sendo a absoro total no pulmo; produz mau irritao brnquica (se necessrio usar estimulante 2 inalado).

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CETOTIFENO e NEDOCROMIL
Tm aco farmacolgica semelhante do cromoglicato de sdio; O cetotifeno usa-se por via oral na profilaxia da asma, rinite alrgica e dermatites pruriginosas e, com mais frequncia, nas 14 anos pela facilidade de administrao;

crianas at aos

A eficcia do cetotifeno seria inferior dos outros inibidores da libertao de histamina.

O nedocromil usa-se por via inalatria na asma e, por via ocular na profilaxia e tratamento da conjuntivite alrgica; Efeitos adversos: cefaleias, nuseas e vmitos, dispepsia, dores abdominais e sabor amargo.

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CONTRAINDICAES GERAIS DOS ANTAGONISTAS DOS RECEPTORES H1

Epilepsia (em particular nos doentes que respondem com estimulao do SNC) Todos os estados em que os parassimpaticolticos esto contra-indicados Gravidez Casos de respostas aberrantes

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ANTAGONISTAS OU BLOQUEADORES DOS RECEPTORES H2

ACES FARMACOLGICAS: Inibem competitivamente o receptor H2 na clula parietal e suprimem a secreo cida basal (volume, acidez, pepsina) de modo dependente da dose Reduzem a aco estimulante sobre a secreo gstrica induzida por: - histamina ou seus agonistas (betazol), - o vago - a gastrina e pentagastrina - estmulos mecnicos e qumicos A reduo da acidez gstrica provoca um aumento compensador da secreo de gastrina.
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ANTAGONISTAS H2
Cimetidina (prottipo) Ranitidina Famotidina Nizatidina

Com o conhecimento do papel do H. pylori na doena ulcerosa (que pode ser tratada com antibacterianos adequados) e o advento dos inibidores da bomba de protes, a prescrio dos bloqueadores H2 tem diminudo.

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INDICAES DOS ANTAGONISTAS H2

- Nas doses usuais todos os antagonistas H2 inibem 60-70% da secreo cida total de 24 horas; - Inibem bem a secreo cida nocturna( histamina ) mas tm aco modesta na desencadeada pelos alimentos ( gastrina e acetilcolina) USOS CLNICOS: lceras gstricas e duodenais lceras ppticas ps-operatrias Doena do refluxo gastroesofgico Sindroma de Zollinger-Ellison Dispepsia no ulcerosa Preveno de hemorragia das gastrites relacionadas com o stress
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EFEITOS ADVERSOS DOS ANTAGONISTAS H2 So frmacos seguros; as reaces adversas s surgem em menos de 3% dos doentes
Mais frequentes com a Cimetidina, raros com a Ranitidina e Nazitidina:
Diarreia, sonolncia, zumbidos, cefaleias , erupo (1-2%) Disfunes do SNC : linguagem arrastada, delrio, estado confusional Efeitos endcrinos: ginecomastia (homem) e reduo dos

espermatozides, impotncia reversvel; galactorreia (mulher)

Contraindicaes: Gravidez e aleitamento

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INTERACES com ESTES FRMACOS

A Cimetidina interfere com o metabolismo heptico de vrios frmacos catalizados pelas isoformas do citocromo P450 : CYP1A2, CYP2C9, CYP2D6 e CYP3A4, com prolongamento do T1/2 dos frmacos : - Lidocana, quinidina, propranolol, varfarina, teofilina, fenitona, antidepressores tricclicos e muitos outros; Todos, com excepo da famotidina, inibem o metabolismo gstrico de 1 passagem do etanol, em especial na mulher.

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SEROTONINA ou 5-HIDROXITRIPTAMINA (5-HT)

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BIOSSNTESE DA 5-HT
Locais Clulas cromafins Neurnios TRIPTOFANO Triptofano-hidroxilase

5-HIDROXITRIPTOFANO Descarboxilase Neurnios Cel.cromafins 5-HIDROXITRIPTAMINA (serotonina) Metilao do grupo MAO OH do anel

5-METOXITRIPTAMINA 5-HIDROXITRIPTOFOL (aces cerebrais prprias) Aldedo-desidrogenase Distrbios afectivos C. 5-HIDROXI-INDOLACTICO (5-HIAA) na urina- medida da sntese

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5-HIDROXITRIPTAMINA OU SEROTONINA
LOCALIZAO: PAREDE INTESTINAL. (90% do total do organismo nas clulas enterocromafins, clulas nervosas no plexo mientrico ) SANGUE ( as plaquetas concentram a amina por meio de um transportador activo, semelhante ao das vesculas das terminaes nervosas noradrenrgicas e serotonrgicas) SNC ( neurotransmissor nos ncleos do rafe, mesencfalo funes no humor, sono, apetite, regulao da temperatura, percepo da dor, regulao da presso arterial e vmito ) Na glndula pineal serve como precursor da melatonina
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PAPIS FISIOLGICOS E FISIOPATOLGICOS DA 5-HT

NA PERIFERIA: . Peristalse (5-HT3) . Vmitos (5-HT3) Agregao plaquetar microvascular . Hemostase

. Mediador Inflamatrio . Sensibilizao de nociceptores . Controle

Aactivao dos receptores 5- HT3 nas terminaes vagais est associada ao reflexo de Bezold-Jarisch NO SNC: . Controle do apetite . Controle movimentos estereotipados . Sono . Percepo da dor . Humor . Vmitos

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Subtipo 5-HT 1A 5- HTB

Distribuio Raphe nuclei, Hippocampus

SUBTIPOS DE RECEPTORES DE 5-HT

8-OH-DPAT Substantia nigra,Globus pallidus, Basal ganglia Crebro Cortex, putamen, hipocampo Plaquetas, m.liso, cortex cerebral Fundo gstrico Coroide, Hipocampo,Substncia nigra Area prostema, Nervos -Metil-5-HT -Metil-5-HT -Metil-5-HT 2-Metil-5-HT, m-clorofenil-biguanida CP 93129 Sumatriptano e os outros triptanos Sumatriptano e os outros triptanos

Agonistas parciais selectivos

Antagonistas selectivos parciais WAY 100635

5-HT1D 5-HT 1E 5-HT 1F 5-HT 2A 5-HT 2B 5-HT2C 5-HT3

Cetanserina SB204741 Mesulergine Tropisetron Ondasetron,granise-tron

5-HT4 5-ht 5 5-HT6, 5-HT7

SNC, neurnios mesentricos,msculo liso Crebro Crebro

5-Metoxitriptamina, metoclopramida

Clozapina (5-HT7)

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EFEITOS FARMACOLGICOS DA SEROTONINA

5-HT1 - controlo eferente da sensibilidade dolorosa - regulao de funes vegetativas (presso arterial e actividade 5-HT2 - agregao plaquetar respiratria)

5HT1 e postural;

5-HT2 regulao: do sono, da posio e tnus

da actividade dos gnglios basais; da secreo de ACTH, hormonas gonadtropa,

41 do

SEROTONINA E SISTEMA NERVOSO PERIFRICO

Estimula as terminaes sensitivas da dor e sensoriais (prurido); Activa as terminaes quimiossensitivas do leito vascular coronrio; Estimula as terminaes vegetativas (receptores 5-HT3), com reflexos respiratrios e cardiovasculares do tipo reflexo Bezold - Jarish com:

Bradicardia

Hipotenso por vasodilatao

Apneia
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OUTRAS ACES da 5-HT

Aumento da motilidade gastro-intestinal ( 5-HT3) e estimulao do centro do vmito na medula (importncia nos agentes anticancerosos) Contraco de outros msculos lisos (brnquios e tero) e hiperventilao Contraco vascular (directa e via inervao simptica vasos pulmonares e renais) e dilatao vascular (no corao e msculo esqueltico) Estimulao das terminaes nervosas nociceptivas perifricas Excitao / inibio de neurnios do SNC Aumento da permeabilidade microvascular.
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Agonistas da 5-HT
Agonistas 5-HT1A:
BUSPIRONA ansioltico

FENFLURAMINA e DESFENFLURAMINA supressores do apetite (Retirados do mercado por problemas cardacos)

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Agonistas 5-HT1B e 5-HT1D

TRIPTANOS : Almotriptano Elitriptano Frovatriptano (t1/2>25h ) Naratriptano (t1/2=6h ) Sumatriptano (t1/2=2-3h ; tambm s. c. ) Zolmitriptano

Os receptores 5-HT1B e 5-HT1D esto presentes nos vasos cerebrais e menngeos e medeiam vasoconstrio; tambm esto presentes na via da dor trigeminal; so teis na enxaqueca (tratamento sintomtico).
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Reaces Adversas dos Triptanos

Reaces Adversas: Calor, formigueiros, zumbidos, cansao muscular, dor na nuca, dor cutnea no local de injeco (o sumatriptano o nico que tem uma forma injectvel) Contra-indicaes: Angina de peito, doena heptica, renal, ou sindroma vascular perifrico.

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Agonistas 5-HT4
Cisapride til no refluxo gastro-esofgico e alteraes da motilidade gastrointestinal Tegaserod agonista parcial sndroma do clon irritvel Fluoxetina e outros inibidores da recaptaousam-se no tratamento da depresso e alteraes do comportamento.

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ANTAGONISTAS da 5-HT
5-HT3: - Ondansetrom - Granisetrom - Tropisetrom ( anti-vomitivo ) (anti-vomitivo ) (anti-vomitivo)

(certos anti-neoplsicos e radioterapia abdominal nuseas e vmitos, tratados com estes frmacos) 5-HT2: Cetanserina (na hipertenso arterial mas em desuso) OUTROS: - Antipsicticos: Fenotiazinas e Butirofenonas - Inibidores da libertao de Histamina : Pizotifeno, Cetotifeno e Ciproheptadina (esto fora do mercado)

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SINDROMA CARCINIDE
Estado clnico associado a tumores das clulas enterocromafins: (libertam 5-HT, substncia P, PGs, bradicininas) Rubor, diarreia, broncoconstrio, hipotenso, fibrose cardaca (insuficincia cardaca) Medida do 5-HIAA ( o aumento at 10 vezes confirma a hiptese diagnstica)

Interessa bloquear estas substncias

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SINDROMA SEROTONINRGICA
O excesso de 5-HT na fenda sinptica causa uma sndroma grave e potencialmente fatal. precipitada pela administrao de um frmaco serotoninrgico ou, principalmente, pela associao de frmacos serotoninrgicos (Inibidores da recaptao da 5-HT, IMAO, Tramadol, Sumatriptano, Ondansetrom, MDMA, Erva de S. Joo, LSD e outros); Quadro Clnico: Hipertenso, hiperreflexia, tremor, clnus, hipertermia, diarreia, midrase, agitao, coma dentro de horas. Teraputica: Benzodiazepinas, clorpromazina, eventualmente, intubao traqueal
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