Insulinorresistencia e hiperinsulinemia

como factores de riesgo para enfermedad cardiovascular

Joselyn Rojas; Valmore Bermdez; Elliuz Leal; Raquel Cano, Yettana Luti, Luis Acosta; Freddy Finol; Daniel Aparicio, Nailet Arraiz, Sergia Linares, Edward Rojas, Roger Caneln, Snchez Deisiree. Centro de Investigaciones Endocrino-Metablicas Dr. Flix Gmez. Facultad de Medicina. La Universidad del Zulia. Maracaibo-Venezuela e-Mail: vbermudez@hotmail.com

Recibido: 06/01/2008

Aceptado: 05/03/2008

Resumen La Insulinoresistencia se define como un estado metablico en el cual los efectos perifricos titulares de la insulina se encuentran disminuidos. La resistencia a la accin de esta hormona se compensa mediante un aumento en su secrecin por parte de la clula , resultando en la llamada hiperinsulinemia compensadora. Desde hace varios aos se ha acumulado suficiente evidencia de que la insulinoresistencia y la hiperinsulinemia estn involucradas en el desarrollo de hipertensin arterial, obesidad y diabetes. Igualmente, la hiperinsulinemia esta altamente relacionada con el desarrollo de de dislipidemia caracterizada por aumento de las VLDL y TAG y una disminucin de las HDL favoreciendo la aparicin de ateroesclerosis. Otra de las patologas que se ha encontrado fuertemente relacionada con la hiperinsulinemia y la insulinoresistencia es la isquemia miocrdica, tanto en su gnesis como en su evolucin, ya que se ha demostrado que las posibilidades de supervivencia del miocito se ven reducidas por la disminucin de la captacin de glucosa durante el perodo isqumico. La hiperinsulinemia tambin se relaciona con la hipertrofia miocrdica, probablemente debido al efecto directo de la insulina sobre la elevacin de la presin arterial, bien por incremento en la reabsorcin de Na+ o por hiperactividad simptica. Finalmente, la resistencia a la insulina es muy prevalente en pacientes no diabticos que han padecido TIA o ACV sin secuelas. Este hallazgo tiene importantes implicaciones teraputicas si el tratamiento de esta condicin es capaz de reducir la prevalencia de enfermedad cerebro-vascular y enfermedad coronaria. Palabras clave: insulinoresistencia, hiperinsulinemia, insulina, enfermedad cardiovascular

Abstract Insulin resistance is defined as a metabolic state in which insulin peripheral effects are diminished. This condition is compensated by an insulin secretion increase called compensatory hyperinsulinemia. Several years ago several authors are agree with the fact that insulin resistance and hiperinsulinemia are involved in hypertension, obesity and diabetes. Equally, hyperinsulinemia is related with a plasmatic lipidic pattern characterized by a decrease in HDL cholesterol and increases in triglyceride and VLDL levels that in turn conduces to atherosclerosis development. In this sense, myocardial ischemia has been related with these conditions in both, genesis and further evolution because accelerated atherosclerosis and myocyte survival reduction by angiogenesis blockade at insulin-signalling level. Hyperinsulinemia is related with myocardial hypertrophy. One hypothesis that has been designed to explain this association is that insulin may directly increase blood pressure and therefore left ventricular work. In support of this, insulin has been shown to activate the sympathetic nervous system in patients with essential hypertension. Finally, impaired insulin sensitivity is highly prevalent among non-diabetic patients with a recent TIA or non-disabling ischemic stroke. This finding has important therapeutic implications if treatment to improve insulin sensitivity is shown to reduce risk for subsequent stroke and heart disease. Key words: insulin resistance, hiperinsulinemia, insulin, cardiovascular disease.
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Introduccin La insulinorresistencia1 (IR) se define como el estado metablico en el cual los efectos tisulares de la insulina se encuentran disminuidos. El trmino se aplica desde 1936, cuando Himsworth y colaboradores2 describieron los diferentes rangos de sensibilidad para la accin de esta hormona. La insulinorresistencia incluye defectos en las acciones metablicas y no metablicas de la insulina, tales como la homeostasis de la glucosa, de los lpidos y de las protenas, efectos mitgenos, diferenciacin celular, las modificaciones electrofisiolgicas cardacas y la regulacin del tono arterial.

La resistencia a la accin de sta hormona anablica, se compensa con un aumento en su secrecin por parte de la clula pancretica, de lo cual resulta hiperinsulinemia, que prolonga el estado de IR fundamentalmente por regulacin en bajada de sus receptores. Sealizacin insulnica La Insulina y su receptor La insulina es una hormona proteica de 51 aminocidos (aa), con un peso de 5.800 kDa, constituida por dos cadenas, una de 21aa y una de 30aa. Ambas cadenas estn unidas mediante dos puentes disulfuro (Cis7 Cis6; Cis19 Cis20), y un puente disulfuro intracatenario entre las cadena (Cis11 Cis6). El receptor de Insulina3 (RI) es un complejo heterotetramrico, constituido por cuatro cadenas, 2 y 2 , con un peso molecular total de 480 kDa. Las cadenas son totalmente extracelulares y sirven como anclaje a la insulina mediante regiones ricas en cistena (Cis524, Cis682, Cis683, Cis685), que adems son reguladoras de la funcin cataltica de las cadenas , las cuales son extra, trans e intracelulares, y constan de cuatro dominios: 1) Un dominio transmembrana que sirve de anclaje, el cual contiene aa hidrofbicos en forma de hlice. 2) Un dominio juxtamembrana, que sirve para la internalizacin del receptor. 3) Un dominio con capacidad cataltica tipo tirosincinasa, que presenta tres residuos tirosina (Tir1158, Tir1162, Tir1163), autofosforilables, ms un residuo de lisina (Lis1018), capaz de unir al ATP. 4) Un dominio carboxilo terminal, el cual contiene los residuos de serina y treonina (Ser1294, Ser1315 y Tre1336), que sirven de reguladores junto a dos residuos de tirosina (Tir1376 y Tir1388), igualmente capaces de autofosforilarse. Al unirse la insulina al receptor se activa su propiedad intrnseca de tirosincinasa de autofosforilacin de los residuos de tirosina de las cadenas , lo cual prepara al receptor para iniciar la cascada de fosforilacin4,5. Para ello utiliza los residuos de tirosina ya fosforilados como sitios de anclaje. Las primeras molculas en interactuar con el receptor es el IRS-1 (insulin receptor substrate 1). Los IRS son molculas que contienen mltiples residuos de tirosina y regiones reguladoras a base de sitios de serina y treonina (Ser/Tre), todos capaces de fosforilarse. Existen cuatro tipos IRS, de los cuales el 1 y 2 comparten un 80% de homologa estructural, una de las cuales est representada por la regin PTB (unin a Tir-fosfato), que sirve de unin al patrn NPXY (Asparagina-Prolina-XTirosina) de la regin juxtamembrana del RI. La molcula de IRS contiene tambin varios sitios con residuos de tisrosina (Tir), que funcionan como anclaje para otras protenas, con regiones tipo Homlogo a Src-2 (SH2). Ejemplo de esto es la regin p58 de la fosfatidilinositol-3-cinasa (PI3k), protena de unin al receptor de crecimiento 2 (Grb2), entre otras, las cuales finalmente favorecen las funciones metablicas y de crecimiento celular dependientes de la insulina. Los eventos de sealizacin postreceptor involucran dos vas principales: 1) La va de la PI3k6. 2) La proteincinasa activada por mitgenos (MAPK)7 (Ver Figura 1).

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La Va de la PI3k La va de la PI3k se inicia con la asociacin de esta enzima con el IRS-1 en la regin SH2 del complejo p58/p110 de la PI3k, lo que da como resultado la activacin de esta enzima (PI3k) y la produccin de 3,4,5-fosfatidilinositol (PIP3). El PIP3 activa a la cinasa dependiente de PI3k (PDK-1) mediante su unin con la regin PH de dicha cinasa, la cual a su vez fosforila a la enzima Akt (una cinasa Ser/Tre tipo B). Se ha implicado a la Akt en la traslocacin de los GLUT4 y en la estimulacin de la sntesis de glucgeno mediante la modificacin covalente por fosforilacin de la glucgeno sintetasa cinasa 3, cuyo resultado final es su inactivacin, por lo que la glucgeno sintetasa queda libre para iniciar la produccin de glucgeno. Adems, por intermedio de esta va se incrementa la sensibilidad de los miofilamentos al Ca++, se estimula la traslocacin de la bomba de Na+ y los canales de K+ a la membrana y aumenta la sntesis de xido ntrico (ON) por la induccin de la ON sintetasa9. Va de las mapcinasas (MAPK) La va de las MAPK, tambin denominadas va de las ERK, constituye una de las vas de la activacin final de las proteincinasas activadas por mitgenos llamadas ERK (extracellular-signal receptor kinase) tipo 1 2. Estas molculas se encargan de la modificacin de la expresin de ciertos genes (c-fos, Elk-1), implicados en varios procesos biolgicos, como el crecimiento y la diferenciacin celular. La cascada se inicia con la unin del IRS-1 al dominio SH2 de la protena Grb2, que se encuentra unida previamente al SOS (Son of Sevenless), una pequea protena de intercambio de nucletidos que cataliza el intercambio de guanosindifosfato (GDP) por guanosintrifosfato (GTP) en la protena

Ras. Esta protena es una GTPasa que se encuentra adosada a la cara interna de la membrana plasmtica, unida en su extremo amino a Raf (Ras activating factor), favoreciendo la fosforilacin de sta ltima en sitios Ser/Tre, con activacin de su funcin de cinasa (Raf-1). La molcula Raf-1 estimula a la MAPKcinasa, una enzima dual tambin conocida como MAPKcinasa/ERKcinasa por la fosforilacin de dos sitios de serina reguladores. Estas enzimas tienen como funcin la activacin de las ERK mediante la fosforilacin de residuos de Tir y Tre. La regulacin de sta va es probablemente realizada por la propia insulina, que estimula el funcionamiento de la MAPKfosfatasa (MKP-1)8, la cual desfosforila a la MAPK, deteniendo la cascada. Otras Vas La cara interna de la membrana celular est en contacto con mallas de fibras derivadas del citoesqueleto, que se ensamblan como puntos de adhesin focal (PAF), los cuales adems de controlar la forma celular son capaces de transmitir seales extracelulares hacia el citosol. La regulacin de stos PAF es relativamente sencilla, mediante dos protenas principales la Paxilina y la FAK (cinasa de adhesin focal), que se activan cuando son fosforiladas por cascadas de receptores con propiedad de tirosincinasa. Al ser estimuladas ocurre un reordenamiento del citoesqueleto, que propicia el ensamblaje de los PAK, generando las fibras de estrs. La insulina es capaz de producir ruptura de las fibras de estrs mediante la desfosforilacin de FAK y paxilina, por la unin del IRS-1 con la protena Csk (cinasa de la porcin carboxilo terminal de Src)10. Bases moleculares y celulares de la insulinorresistencia La IR es un fenmeno que se observa en la diabetes mellitus tipo 2 (DM2), obesidad, sndrome de ovario poliqustico, infeccin crnica y el sndrome metablico1. Para explicar el origen de la insulinorresistencia se han postulados varias teoras, entre ellas tenemos: Obesidad y cidos Grasos Libres La obesidad es una enfermedad que se ha convertido en un problema de salud pblica11 tanto por su prevalencia como por su elevada relacin con muchas enfermedades crnicas degenerativas (cncer, DM2, hipertensin y aterosclerosis y sus complicaciones). Los estudios observaciones y clnicos que correlacionan estos aspectos12,15 han demostrado que la obesidad androide se asocia con un flujo elevado de cidos grasos libres (AGL) en el lecho esplcnico (portal), asociado a la disminucin de la inhibicin de la liplisis en el tejido adiposo dependiente de la insulina. Se conoce que los AGL contribuyen tanto a la aparicin como a la progresin de la IR e hiperinsulinemia en pacientes obesos16,17, lo cual se produce por varios mecanismos: disminucin de la captacin y utilizacin de glucosa, inhibicin del ciclo de Krebs y alteracin en el patrn de secrecin de insulina. En 1963, Randle y colaboradoes18 propusieron el ciclo glucosa-cidos grasos para explicar la relacin inversa entre la sensibilidad a la insulina y el nivel de AGL sricos en ayuno, postulando que los AGL compiten con la glucosa como substrato energtico en el msculo estriado (Ver Figura 2). Recientemente esta teora ha sido cuestionada19,20, presentndose hiptesis alternativas como la postulada por Shulman y colaboradores21, en la cual el aumento de AGL conduce a un incremento de ciertos metabolitos intracelulares, como el diacilglicerol, Acil-Coa y ceramidas, que son capaces de activar

Ser/Trecinasas (proteinacinasa C), que fosforila en sitios de Ser/Tre al IRS 1 y 2, lo que reduce la habilidad del receptor para iniciar la va de la PI3k y de esta forma la disminucin del transporte de la glucosa (ver figura 3).

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Sin embargo, el papel de los AGL no slo involucra el metabolismo oxidativo de la glucosa, sino tambin la modificacin del patrn de secrecin de la insulina. El equipo de Stein22 analiz el papel de los cidos grasos saturados e insaturados de cadena larga sobre el patrn de secrecin de insulina durante una administracin endovenosa rpida de glucosa, concluyendo que el papel insulinotrpico de los AGL depende de la longitud de la cadena (positivamente) y del grado de insaturacin (negativamente). 2. Factor de Necrosis Tumoral- El factor de necrosis tumoral (TNF-) es una protena de 26 kDa, sintetizada por fagocitos, adipocitos y por el msculo cardaco y esqueltico, en pequeas cantidades. Esta hormona tiene varias clulas blanco, formando as parte de los mecanismos de defensa inmunolgica, del proceso inflamatorio, caquexia y de IR6,23. Como es producida abundantemente por los adipocitos, los niveles de TNF- se correlacionan positivamente con el grado de obesidad y la concentracin de insulina plasmtica, disminuyendo cuando mejora la sensibilidad a la insulina6. El TNF- tiene 2 receptores (TNFR-1 y 2) pertenecientes a la superfamilia de receptores para citocinas24 que incluye el factor de crecimiento neuronal (NGF) y el antgeno de superficie CD40. Se ha sugerido que el TNF- interfiere tanto la sealizacin insulnica como la sntesis de los transportadores de glucosa23,24 produciendo IR en los adipocitos, mediante la fosforilacin de residuos Ser/Tre en el IRS-1, gracias a la activacin de Ser/Treonincinasas (subtipos de protenas cinasas C). 3. Leptina La leptina es el producto del gen Ob/Ob sintetizadas por el tejido adiposo blanco. Dentro de su espectro de acciones fisiolgicas25 est la de inhibir la secrecin de insulina por intermedio de su receptor ObRb, localizado en la clula pancretica. Tambin son capaces de disminuir el gasto energtico y la ingesta de alimentos mediante la estimulacin de sus receptores en el hipotlamo. La leptina reduce tanto la secrecin como la sntesis de insulina mediante a travs de tres mecanismos: A) El complejo JAK/STAT3-5 que acta a nivel nuclear. B) La activacin de la fosfodiesterasa 3B que reduce la disponibilidad de AMPc. C) Por la apertura de canales de K+ATP-sensibles, que impide la secrecin de la insulina. En el hgado, la leptina disminuye la capacidad de la insulina para inhibir la fosfoenolpiruvato carboxicinasa26 (PEPCK), enzima clave en la gluconeognesis. Muchos autores sugieren que la obesidad es un estado de resistencia a la leptina, en el cual se crea un crculo vicioso hiperleptinemia-hiperinsulinemia/leptinoresistencia-insulinoresistencia, que precede y luego acompaa a la DM2). 4. Glucosa y va de las hexosaminas Es bien sabido que la hiperglicemia ejerce efectos adversos sobre la sealizacin insulnica, y uno de los mecanismos (y quiz el principal) es la derivacin de la glucosa hacia la va de las hexosaminas (Ver Figura 4). La enzima clave de esta va es la glutamina:fructosa-6-fosfato aminotransferasa (GFA), y su producto final el Uridin Difosfato N-acetil-glucosamina (UDP-GlcNAc) es protagonista de la O-glicosilasin de factores de transcripcin en clulas y adipocitos27. Estos productos estimulan la expresin y sntesis de leptina. Sin

embargo, ste no es el nico mecanismo ya que las reorganizaciones genticas disminuyen la sntesis de las protenas encargadas de la traslocacin de los GLUT428 (superfamilia de transportadores SNARE). La glucosamina produce IR en el msculo estriado, cardaco, hgado y tejido adiposo, as como hiperinsulinemia compensadora29. Finalmente, Vosseller y colaboradores30 demostraron que un aumento de la O-glicosilacin de la UDP-GlcNAc (O-GlcNAc) disminuye la fosforilacin de Akt en el residuo de Tre308, lo cual detiene el paso final de la va de la PI3k.
Insulinorresistencia, hiperinsulinemia e hipertensin arterial En 1987 Reaven y Hoffman31 propusieron que la IR, y ms especficamente, la hiperinsulinemia, podran estar involucradas en el desarrollo de la hipertensin arterial. Esta correlacin persiste, especialmente por la asociacin de enfermedad hipertensiva esencial (EHE) con elevacin de la insulina en ayunas y postprandial32, en comparacin con sujetos normotensos sin importar su ndice de masa corporal. Adems, se ha observado que los modelos animales para hipertensin (ratas hipertensas Dahl33, la rata espontneamente hipertensa34 y la rata obesa e hipertensa Zucker35) presentan IR e hiperinsulinemia. Se ha propuesto la intervencin de varios mecanismos para explicar esta relacin (Ver Figura 5):

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constriccin en las mismas. Para explicar este fenmeno se ha propuesto una alteracin en los mecanismos regulatorios del canal de K+ que impide su apertura, ya sea por disminucin de la disponibilidad de Ca++ o debido a que las arterias de las ratas insulino-resistentes producen otro metabolito del cido araquidnico, el cido 20-hidroeicotretaenico, el cual inactiva los canales de K+ dependiente de Ca++, reportado en otros estudios con resultados semejantes47,48. 3. Alteracin del metabolismo de cationes bivalentes Calcio: La insulina reduce el tono vascular mediante sus efectos en el metabolismo catinico49, debido a: I) Atena el influjo de Ca++ en los miocitos lisos vasculares, disminuyendo los canales de Ca++ operados por voltaje y los mediados por receptor. II) Aumenta la actividad de la ATPasa de Ca++ en la membrana plasmtica y organelos intracelulares; III) Activa los canales de K+ dependientes de Ca++ por intermedio del ON. IV) Estimula la bomba ATPasa Na+/K+, tanto de forma transcripcional como posttranslacional. As mismo, en estados de IR se observa aumento en la resistencia vascular y respuesta vasoconstrictora, lo cual se asocia a defectos en la corrientes de Ca++, especialmente si adems hay disminucin de la actividad de la bomba ATPasa Na+/K+. En las ratas espontneamente hipertensas se ha observado una disminucin de la subunidad cataltica de la bomba ATPasa Na+/K+ junto a un aumento de Ca++ intracelular50. Magnesio: El Mg++ es el segundo catin ms abundante a nivel intracelular, formando parte de todas las reacciones de transferencia del ATP. En la IR se observa deplecin de Mg++ libre intracelular, hipertensin esencial y aumento de la resistencia vascular perifrica49. Los eritrocitos y miocitos lisos vasculares de estos sujetos presentan niveles elevados intracelulares de Ca++ con bajos niveles de Mg++ ms pH alterado51. Igualmente, la deficiencia de Mg++ demostrada en estos estados puede contribuir a deprimir y hasta suprimir el metabolismo de la glucosa y la accin insulnica52,53, la cual depende de varias transferencias de ATP. 4. Oxido ntrico y adenosina La insulina es capaz de activar la ON sintasa para producir ON54, el cual realiza su funcin vasodilatadora mediante la generacin de GMPc y el secuestro de Ca++. Estudios recientes demuestran que la insulina puede inducir a la produccin de adenosina55, la cual, mediante sus receptores A1 y A2, produce hiperpolarizacin de la clula muscular lisa por activacin de los canales de K+, produciendo vasodilatacin. Por lo tanto en estados de IR la accin de stos dos poderosos vasodilatadores est comprometida, aumentando as la resistencia vascular perifrica. 5. Endotelina-1 Las endotelinas son potentes vasoconstrictoras de 21 aa codificadas por 3 genes en diferentes tejidos del cuerpo. Endotelina 1 (ET-1) es la principal generada por el endotelio, actuando de forma paracrina y autocrina sobre los receptores ETA y ETB y sus efectos dependen del lecho vascular donde se encuentren. En miocitos lisos vasculares ambos inducen contraccin, proliferacin e hipertrofia celular, mientras que en el endotelio el ETB estimula la produccin de ON y prostaciclina. En otros lechos, como en la circulacin coronaria, el ET-1 acta como vasoconstrictor56 debido a la ausencia

1. Hiperactividad simptica Se conoce que la infusin de insulina e ingestin de carbohidratos estimula la actividad nerviosa simptica y que este efecto simpaticoexcitatorio es mediado centralmente36,38, ya que la insulina atraviesa la barrera hematoenceflica activando sus receptores en el hipotlamo medial. En ratas, cuando la insulina se administra intraventricularmente (no hay accin sistmica), solo se detecta aumento de la actividad simptica nerviosa39. El efecto simpaticoexcitatorio de la insulina se ha observado en sujetos insulino-resistentes no obesos, mientras que en los obesos pareciera estar abolida40, pudiendo este fenmeno ser producido por un efecto excitatorio sostenido41,42, que no obstante, se ha observado en sujetos obesos hiperinsulinmicos. Por otra parte, en estos ltimos pacientes, infusiones de corta duracin no producen el mismo efecto que en sujetos no obesos. 2. Defecto de Vasodilatacin Usando el modelo animal de ratas alimentadas con fructosa se ha documentado deterioro de la relajacin dependiente del endotelio, definido como una respuesta disminuida a la acetilcolina y a la bradicinina. Este defecto en la relajacin est relacionado con un factor que es independiente del ON y de la prostaciclina, sustancias ambas que inducen vasodilatacin mediante la activacin de canales de K+ dependientes de Ca++, y que se ha denominado factor hiperpolarizante derivado del endotelio43 (EDFH). La identidad de EDHF es desconocida pero se sospecha que es un metabolito del cido araquidnico sintetizado por intermedio del citocromo P450 epoxigenasa, llamado cido epoxieicosatrienoico44,45 (EET). Se ha demostrado en estudios con arterias mesentricas de ratas insulino-resistentes que stas no se relajan cuando son expuestas al EET46, de hecho se encontr un pequea vaso-

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de ETB en el mismo. Se ha establecido correlacin entre los niveles de insulina, ndice de masa corporal y ET-157, por lo tanto en hiperinsulinemia la ET-1 se encuentra elevada, adems en estados de IR los receptores ETA se encuentran incrementados58, por ende la respuesta vasoconstrictora se encuentra aumentada en este cuadro clnico. 6. Sistema renina-angiotensina Hay evidencia sobre las acciones hipertensinognicas de la insulina y de la angiotensina II (AII). Brands y colaboradores59 reportaron que era necesario un sistema renina-angiotensina (RAS) intacto para que la insulina pudiese inducir hipertensin, ya que la AII tiene mejor respuesta presora en presencia de hiperinsulinemia. As mismo, Rocchini y colaboradores60 reportaron que la insulina incrementa la respuesta de AII en clulas mesangiales murinas y que las ratas Zucker presentan mayor sensibilidad a la AII61. Existe un grupo especial de hipertensos denominado los No Moduladores caracterizados por un sistema RAS ms sensible de lo normal con mayor sensibilidad a la sal; se cree que sta modalidad tiene un fuerte componente gentico62 ya que los no moduladores son homocigotos para Tre235 en el gen de angiotensina. Los no moduladores se caracterizan por la conjuncin: IR/hiperinsulinemia/ anormalidades lipdicas/historia familiar de infarto del miocardio/incremento en la actividad del transportador Na+/Li+ en el eritrocito63, por lo cual se ha postulado a la IR como marcador gentico de dislipidemia familiar e hipertensin. Insulinorresistencia, hiperinsulinemia y arritmias La IR ocurre en tejidos usualmente insulino sensibles, como el hgado, tejido adiposo y msculo esqueltico. Actualmente se sabe que el msculo cardaco tambin exhibe IR en diferentes patologas como obesidad, hipertensin y enfermedad coronaria. Dentro de la esfera cardiovascular, se ha descubierto que la insulina es capaz de modular el flujo sanguneo, el funcionamiento de la bomba cardaca y ciertos canales inicos, incluyendo el canal L de Ca++.
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desde la infancia (aunque muchos afirman desde la etapa prenatal) con la formacin de la estra grasa y los sucesivos eventos (Ver Figura 6).

En el ventrculo de ratn se han caracterizado 4 tipos de canales para el potasio64: 1) Los canales de K+ rectificadores hacia dentro (IKI). 2) Los canales de K+ independientes de calcio con direccin hacia fuera (Ito). 3) Los canales rectificadores tardos ultrarrpidos (IKur). 4) Los canales de K+ steadysteate (Iss) que acta como una corriente sostenida del in. Shimoni y colaboradores65 han determinado cambios en los Iss en estados de hiperinsulinemia con una elevacin crnica de las magnitudes de mismo, patrn que el metformin es capaz de revertir parcialmente. Este hallazgo es de particular importancia ya que la repolarizacin del cardiomiocito depende de un flujo inico de Cl-, Ca++, Na+ y K+ adecuados. Segn Shimoni, el prolongamiento de la repolarizacin mediado por defectos en la modulacin insulnica del canal, producira un alargamiento del intervalo QT con modificacin del patrn de dispersin del QT67. Insulinorresistencia, hiperinsulinemia y aterosclerosis La aterosclerosis es un proceso que involucra varios sistemas y procesos celulares, como son: inmunolgico, inflamatorio, crecimiento y proliferacin celular, metabolismo de lpidos y trombosis y coagulacin, todos los cuales puede conducir a la oclusin progresiva o sbita de la luz de la arteria que padece de la placa ateromatosa. Es un proceso que comienza

La base del proceso aterosclertico es una injuria sostenida del endotelio gracias a un gran nmero de factores, entre los cuales se citan: cigarrillo, alcohol, hipercolesterolemia, complejos inmunes, estrs de la pared arterial por aumento de la presin arterial (sheer stress) y otros. El dao endotelial se manifiesta en un sin nmero de formas, sin embargo, lo ms relevante es la prdida de sus propiedades antiagregantes, la retencin masiva de partculas lipdicas de tipo LDL en el subendotelio y el fallo de la maquinaria antioxidante. Con el tiempo, las LDL son oxidadas por radicales libres producidos por el propio endotelio (LDL-ox). Las LDL-ox son capaces de inactivar a la ON sintasa, inducir la quimiotaxis de los polimorfonucleares y de las clulas musculares lisas de la capa media, y produccin de matriz extracelular. Por su parte, los macrfagos que se encuentran en la subntima tienen en su membrana un receptor barrendero denominado Scavenger, capaz de detectar y fagocitar a las LDL-ox, las cuales se van acumulando hasta que el macrgafo se encuentra lleno de stas (clulas espumosas) y muere por explosin. Al morir, el macrfago libera LDL-ox a medio digerir y material oxidativo derivado de su lisosomas, agravando el escenario oxidativo subendotelial. A continuacin, comienzan a depositarse detrito celular, LDL-ox, clulas inmunolgicas y matriz extracelular en el lugar de la injuria, formndose la placa ateromatosa. Segn la American Heart Association on Vascular Lesions, las placas pueden dividirse en 6 tipos69, donde la estra grasa es el tipo III, las placas vulnerables son tipo IV-Va, y la placa complicada es tipo VI. De particular inters son los tipos IVVa, ya que ligeros cambios en su microambiente causaran

lo que se denomina accidente de la placa (cambio de geometra ms trombosis aguda) transformndolos en tipo VI. Este tipo de fenmeno es el primero de una serie de eventos trombticos que llevarn al infarto del miocardio y a enfermedades cerebrovasculares de tipo isqumico-trombtico. Entre los factores implicados70 en estos accidentes tenemos hipercolesterolemia, Lp(a), aumento de fibringeno y del inhibidor del activador de plasmingeno-1 (PAI-1). Se ha sugerido que niveles elevados de insulina (o reflejados en elevados niveles de IR) se relacionan con el desarrollo de aterosclerosis71, tanto por efecto directo sobre la pared arterial, como indirectamente a travs de sus efectos en lpidos y presin arterial. A continuacin se presentan los principales efectos de la IR e hiperinsulinemia para el desarrollo acelerado de la aterosclerosis: 1. Dislipidemia La insulina es la encargada de inhibir la maquinaria lipoltica en el tejido adiposo, lo cual indirectamente inhibe la secrecin de VLDL/TAG a partir del hgado. Sin embargo, en estados de hiperinsulinemia aunque al principio existe la supresin, luego aparece una estimulacin de la secrecin de estas partculas lipoproticas. Se postula que este fenmeno de estimulacin hiperinsulinmica se debe a la presencia de cidos grasos no esterificados (NEFA) los cuales provienen de un tejido adiposo IR, capaces de estimular la gluconeognesis, favorecer la secrecin de VLDL a partir del hgado, favorecer a la acumulacin de TAG en la clula , lo cual produce una secrecin inadecuada de insulina y por ltimo, iniciar la apoptosis de la misma72. La IR se caracteriza por un patrn lipdico73 generalmente constante: niveles elevados de VLDL, LDL de pequeo tamao y Lp(a) ms una disminucin de las HDL. El incremento de triacilglicridos (TAG) en forma de VLDL puede entrar a la pared vascular acumulndose en las placas aterosclerticas, adems estas lipoprotenas pueden recibir steres de colesterol (EC) a travs de la CETP (protena de transferencia de esteres de colesterol), capaz entonces de transportar ms colesterol a la pared vascular. Bajos niveles de HDL y apo A-I reflejan la incapacidad de stas para ejercer sus funciones antiaterognicas, entre ellas, recolectar el colesterol de las paredes vasculares hacia el hgado y actuar como antioxidante. Cuando la balanza se encuentra a favor de los VLDL, las HDL se empobrecen de EC por lo que su receptor scavenger B1 en el hgado, encargado de llevar el ncleo lipdico hacia el hepatocito sin necesidad de endocitosis ni degradacin de la partcula completa, disminuye su capacidad de captacin. Las partculas de LDL pequeas y densas son ms aterognicas ya que son ms propensas a oxidacin y son ms fciles de adherirse a las clulas endoteliales de la pared, por lo tanto aceleran el proceso aterosclertico. La dieta CAP (cronobiolgica, antioxidante y polarizante) ha demostrado su utilidad al permitir que se complete el ciclo de eliminacin heptico, que sucede, coincidentemente en el mismo horario del ritmo circadiano, el de mayor susceptibilidad cardaca, de 4:00 AM a 12:00 M. 2. Hiperhomocisteinemia La homocistena es un aa que deriva de la metionina, la cual puede ser transformada a su aa de origen por accin de la metioninsintetasa74, pero sta enzima depende de la produc-

cin de 5-metil tetrahidrofolato mediante la 5,10-metilentetrahidrofolato reductasa (MTHFR). El nivel de insulina influye en el metabolismo de la homocistena75, probablemente por estimulacin de la MTHFR de la cistation -reductasa. Por ende, en estados de IR, la activacin dada por la insulina se ver aplacada, favoreciendo a la hiperhomocisteinemia. La homocistena es capaz de producir disfuncin endotelial, por inhibicin de la relajacin inducida por el endotelio76, que depende de la produccin de ON, relacionada a su vez con la produccin de radical anin superxido (O2-), el cual parece provenir de la propia molcula de homocistena. Se sabe que el O2- se une al ON formando peroxinitrito, que adems de favorecer a la disfuncin endotelial es capaz de inducir apoptosis76. 3. Perfil de Coagulacin Se han observado ciertos disturbios en el sistema de la coagulacin asociados a IR e hiperinsulinemia, entre ellos tenemos:
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PAI-1: El PAI-1 es sintetizado por hepatocitos, adipocitos y clulas endoteliales. La insulina estimula la sntesis de sta protena mediante una correlacin interesante entre la va de la PI3k y la MAPK. En efecto, al unirse la insulina con su receptor fosforila a IRS-1, ste se une a PI3k, la cual activa a varios subtipos de proteincinasa C (, , , ), todas capaces de fosforilar y activar a la MEK-1, que a su vez induce la actividad de ERK2. La ERK2 se une a la regin Sp177, complejo nuclear de factores de transcripcin, estimulando as la sntesis de ARNm de PAI-1. Abbasi y colaboradores78 determinaron de forma inequvoca que los niveles del PAI-1 eran ms elevados en mujeres insulinorresistentes, sin considerar edad, status menopusico, terapia de reemplazo hormonal, obesidad (IMC), distribucin del tejido adiposo ni presin arterial. Gracias a ste y otros estudios78,79, se considera que el grado de hiperinsulinemia se correlaciona con los niveles sricos de PAI-1. El Sistema Fibrinognico: Dentro del cuadro clnico de la IR se ha determinado que existe un estado de hipercoagulabilidad, caracterizado por niveles elevados de fibringeno80 junto a una deficiencia de los factores C y S de la antitrombina III49, encargados de inhibir la formacin del cogulo. 4. Protena C reactiva La protena C reactiva (PCR) es una protena de fase aguda la cual se une a vesculas que contienen isofosfatidilcolina y lipoprotenas. La PCR aparece en la enfermedad cardiovascular con dao a tejido miocrdico (isquemia y necrosis miocrdica) o sin l81, indicando la extensin y gravedad de la aterosclerosis. Se ha determinado que la PCR se asocia a IMC, TAG, HDL (inversamente) y presin arterial82. Aunque se ha establecido una relacin entre los niveles de sta protena e IR/hiperinsulinemia, no se conocen muy bien los mecanismos. Sin embargo, se ha postulado varias hiptesis82: I) La inflamacin crnica es el factor detonante del sndrome IR/hiperinsulinemia, lo que eventualmente llevar a diabetes mellitus 2. De acuerdo a sta teora la sobrenutricin produce una hipersecrecin de citocinas (TNF- IL-1 y IL-6) que interfieren el metabolismo intermediario y son capaces de estimular la sntesis de PCR. II) La disminucin de la sensibilidad a la insulina aumenta la sntesis de PCR por falta de de inhibicin de la sntesis de protenas de fase aguda. III) La inflamacin tiene relacin con los TAG y con el tejido adiposo

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corporal, porque la produccin de TNF- ser mayor o menor de acuerdo al tipo de cidos grasos que compongan los TAG. 5. Disfuncin plaquetaria La insulina sensibiliza las plaquetas a la accin antiagregante del ON y de la prostaciclina, a la vez que disminuye sus propiedades proagregantes. Se sabe que en stas clulas existen receptores de insulina funcionantes, los cuales regulan en alta los receptores para prostaciclina, al mismo tiempo que regulan en baja los -adrenrgicos. Adems la insulina impide la unin de las plaquetas al colgeno in vivo, efecto que se ve abolido en estado de IR83. Por lo tanto, las plaquetas en este ambiente presentan incremento del nmero de receptores para agonistas y para protenas de adhesin, disminucin de la fluidez de la membrana plasmtica, alteracin del recambio de fosfolpidos de membrana y respuestas defectuosas ante antagonistas, caractersticas que favorecen a los fenmenos trombticos oclusivos a nivel de las placas ateromatosas.
Insulinorresistencia, hiperinsulinemia e isquemia miocrdica El metabolismo normal del miocardio involucra la oxidacin de AGL durante el ayuno, y oxidacin de la glucosa durante el estado postprandial. El primer paso del metabolismo de la glucosa en el cardiomiocito es su paso a travs del sarcolema, el cual realiza mediante transportadores de glucosa tipo GLUT 1 y 4. El GLUT1 es el responsable del transporte basal del la glucosa en los cardiomiocitos, para luego ser traslocados velozmente al sarcolema en respuesta a la isquemia. Por otro lado, el GLUT4 se trastoca a la membrana desde su pool intracelular gracias al estmulo de la insulina, mientras que durante la isquemia miocrdica84 lo hace por otros mecanismos activados por la hipoxia.

1 (HIF-1)87. Sin embargo, durante la hipoxia esta degradacin es limitada, dejando libre a esta protena, la cual forma un heterodmero con el llamado traslocador nuclear arilhidrocarbono (ARNT). Este complejo HIF-1/ARNT es el encargado de estimular la sntesis y traslocacin de GLUT1, GLUT4, enzimas de la va glicoltica y factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) cuando el lecho isqumico se recupera. Todas estas inducciones van a permitir la regeneracin de vasos sanguneos que ayudarn a una revascularizacin efectiva y a poner en marcha la maquinaria glicoltica mientras se recupera la funcin contrctil. Un mecanismo modulador del complejo HIF1/ARNT es producido por la insulina. Zelzer y colaboradores88 comprobaron que la insulina es capaz de mediar parte de sus efectos angiognicos mediante la activacin del complejo HIF1/ARNT, aunque no se ha sido esclarecido su mecanismo. Por lo tanto, el xito de la revascularizacin total y la supervivencia del cardiomiocito dependen de una cascada insulnica ntegra. Iozzo y colaboradores89 demostraron que en la hiperinsulinemia hay una respuesta disminuida con respecto a la toma de glucosa, asociado a una disminucin de ARNm para GLUT1 y GLUT4, por lo tanto se puede inferir que en los primeros minutos de hipoxia, la traslocacin inicial de las vesculas con transportadores presintetizados se ve comprometida, reduciendo las posibilidades de supervivencia del miocito isqumico. Adems, el estimulo angiognico necesario para la formacin de nuevos vasos que permitan restituir un flujo acorde a las demandas energticas del msculo se ve disminuido porque la cascada insulnica no podr estimular la formacin y estabilizacin del complejo HIF1/ARNT. La radical importancia de un sistema insulnico intacto y mecanismos que permitan un aporte de glucosa se evidencian en los efectos beneficiosos de las perfusiones de glucosa-insulina-potasio (GIK)90 en pacientes con infarto del miocardio, en el cual se observa una reduccin del tamao del infarto y mejora de la funcin ventricular. Insulinorresistencia, hiperinsulinemia y otras patologas cardiovasculares 1. Enfermedad Cerebrovascular Las enfermedades cerebrovasculares (ECV) son una de las principales causas de dficit neurolgico y muerte en los ltimos aos a pesar de un gran avance en las tcnicas de manejo agudo del cuadro. Las ECV puede ser de tipo isqumico (trombtico in situ o emblico cardaco, carotdeo o artico) o hemorrgico. Los arteriales se originan en placas ateromatosas, mientras que los de origen cardaco se relacionan con la formacin de trombos murales en las paredes atriales o ventriculares (izquierdas) de sujetos que padecen trastornos cardacos como arritmias, cardiomiopatas o infarto del miocardio. El infarto lacunar (silencioso) es un subtipo de ECV isqumico el cual se caracteriza por lesiones pequeas, menores de 5mm, que suceden en las arteriolas que irrigan los ganglios basales, tallo cerebral, cerebelo y materia blanca profunda. Este tipo de infarto se asocia a hipertensin de larga data, por degeneracin hialnica y necrosis fibrilar de sus arteriolas. Entre los principales factores de riesgo para ECV91 estn: EHE, hiperlipidemia, DM2, hbito tabquico, enfermedad cardaca, SIDA, abuso de drogas, alcoholismo e historia familiar de ECV.

La hibernacin86,87 es un proceso adaptativo que aparece cuando existe un desequilibrio entre la funcin contrctil miocrdica y el flujo sanguneo, alcanzando un estado metablico que previene la necrosis. Durante la isquemia el tejido cardaco se caracteriza por:
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Disminucin tanto en la produccin como en el almacenamiento de ATP. Incremento de glucgeno Acidificacin del citosol mediante el lactato producido por la gluclisis anaerobia Liberacin de Ca++ por parte del retculo sarcoplsmico asociada a una mayor activacin de los canales de K+ dependientes de ATP por estimulacin de la adenosina y el aumento de lactato. Acumulo de Fosfato (Pi) el cual reduce la funcin contrctil del cardiomiocito mediante su unin a protenas contrctiles e inhibicin de la ATPasa miofibrilar. Activacin de enzimas lisosmicas y produccin de radicales libres. Reduccin de ms de 50% de la funcin contrctil del miocardio mientras se lleva a cabo un cambio en el metabolismo energtico a base de glucosa, el cual consume menos energa y produce menos cantidad de especies reactivas de oxgeno. En estados de normoxia existe la degradacin permanente dependiente de la ubiquitina del factor inducible por hipoxia-

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2. Hipertrofia ventricular izquierda (HVI) El remodelamiento cardaco94 ocurre en respuesta a un reordenamiento de las estructuras ya presentes en el miocardio del ventrculo izquierdo, trmino que se ha relegado para hablar de enfermedad cardiovascular (ECV). El reordenamiento (mejor que remodelamiento) abarca tanto el miocardio como los vasos sanguneos, estrs mecnico, isquemia, hormonas, pptidos vasoactivos, aumento de la precarga y cicatrices miocrdicas. La hipertrofia ventricular izquierda95 tambin forma parte del espectro de ese reordenamiento cardaco, caracterizado por una hipertrofia del cardiomiocito (reorganizacin sarcomrica) e hiperplasia de fibroblastos y clulas endoteliales. El aumento del nmero de fibroblastos produce fibrosis debido a un incremento en la produccin de colgeno (sobre todo el Tipo I), lo que conduce a un aumento de la rigidez miocrdica (falsa hipertrofia), heterogeneidad elctrica (dispersin del QT) y actividad arritmognica, especialmente por ser una de las formas ms comunes del mecanismo de la reentrada. Se ha relacionado la IR e hiperinsulinemia como factores asociados a la hipertrofia ventricular. McNulty y colaboradores96 demostraron que la hiperinsulinemia se corresponda con una disminucin del metabolismo proteico miocrdico (medido por el balance de la fenilalanina), que conduce a un enlentecimiento del recambio de las fibras colgenas. Las colagenasas destinadas a degradar el colgeno son activadas principalmente por la plasmina, cuya accin depende del activador de plasmingeno tisular. Por otra parte, en IR la sntesis del PAI-1 est aumentada, que compromete el trabajo efectivo de las colagenasas. Por ltimo, Abel y colaboradores97 utilizando modelos animales knock-out y heterocigotos para el gen de GLUT4 concluyeron que la hiperinsulinemia y el defecto de la bomba cardaca inducen y agravan la hipertrofia ventricular de stos animales. Hasta el presente muchos autores manifestaron predileccin por la ecocardiografa para establecer el diagnstico de HVI.

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Si tomamos en cuenta los principales factores de riesgo mencionados anteriormente, la IR y la hiperinsulinemia prolongan y dificultan el tratamiento de dichos factores, por lo tanto, un estado insulinorresistente incrementara indirectamente las posibilidades para ECV. Shinozaki y colaboradores92 analizaron 34 pacientes con ECV de tipo trombtico, cardioemblico y lacunar, determinando que la hiperinsulinemia se correlacionaba con los ECV isqumicos y no con los lacunares. Adems, establecieron que la contribucin de la IR y la hiperinsulinemia en la aparicin de estos cuadros era la de iniciar y mantener niveles elevados de TAG, aumento de la presin arterial y disminucin de la HDL. Por su parte, Erdos y colaboradores93 examinaron el sistema de canales inicos de las arterias de mediano calibre a nivel cerebral y establecieron que la IR influye en el metabolismo de los canales de K+ATP y K+Ca++, por lo que la regulacin del tono vascular se ve afectado. Por tanto, no es de sorprender que dentro de unos aos, la IR y su hiperinsulinemia compensatoria sean factor de riesgo para ECV de tipo hemorrgico.

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