Speciale Ciclosporina - Quaderni Psoriasis1

psoriasis
I Q UA D E R N I D I
La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

A. Altomare, G. Altomare
Editoriale Fernando Folini
I Quaderni di Psoriasis n. 1 La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

Andrea Altomare Unit Operativa Dermatologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi Universit degli Studi di Milano Gianfranco Altomare Responsabile Dermatologia I.R.C.C.S. Istituto Ortopedico Galeazzi Universit degli Studi di Milano
2011 Editoriale Fernando Folini un marchio di - an imprint of Fernando Folini Productions Il Battaglino, I-15052 Casalnoceto (AL) e-mail: edifolini@edifolini.com Indirizzo Internet: www.edifolini.com Progetto grafico copertina: Bob Noorda Progetto grafico interni: Emanuela Reggiani Grafica e impaginazione: TOTEM di Astolfi Andrea Segreteria editoriale: Maria-Chiara Panizza Redazione: Enrica Ferrari Finito di stampare nel mese di febbraio, 2011 presso Tipografia E. Canepa, Spinetta Marengo (AL) ISBN 9788872660898
Andrea Altomare Gianfranco Altomare
Editoriale Fernando Folini
I Quaderni di Psoriasis
Indice
Introduzione
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. Compendio pratico
La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico Meccanismo dazione Effetti avversi Impiego (registrato e off-label) di ciclosporina nelle patologie dermatologiche immunomediate Alopecia areata Dermatite atopica Dermatomiosite Granuloma anulare Lichen ruber planus Lupus eritematoso Malattia di Behet Malattie bollose autoimmuni Orticaria autoimmune Pioderma gangrenoso Pitiriasi lichenoide cronica Sarcoidosi Sindrome di Sweet Psoriasi Bibliografia consigliata
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egli ultimi venti anni la ciclosporina stata utilizzata in tutto il mondo in numerose patologie dermatologiche, dove la sua attivit immunomodulatrice o immunosoppressiva, a seconda delle dosi usate, si rivelata utile per la gestione di forme cliniche anche gravi. Talora, anzi, ha rivoluzionato lapproccio terapeutico di forme particolarmente gravi, dove il rapporto rischio/beneficio risultato molto favorevole. Fra la gran mole di lavori scientifici originali prodotti, manca tuttavia un buon compendio degli usi dermatologici della ciclosporina ed da questa constatazione che siamo partiti per realizzare questo lavoro, che trae origine dalla somma delle nostre esperienze cliniche con una estesa metanalisi della lettera-
Compendio pratico
tura scientifica. Il suo scopo fornire indicazioni pratiche per la gestione clinica del paziente, rimandando a specifici approfondimenti gli aspetti pi puntuali e le analisi minute. Abbiamo quindi cercato di fare cosa utile corredandolo di una bibliografia consigliata, dove presentiamo i lavori che riteniamo pi interessanti e/o importanti su ogni specifico argomento.
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Introduzione
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a ciclosporina (originariamente denominata ciclosporina A o CsA) un undecapeptide a conformazione ciclica (da qui il prefisso ciclo-) (figura 1) per la prima volta descritto agli inizi degli anni Settanta nelle spore (-sporina) del fungo Tolypocladium inflatum. La prima e tuttora principale indicazione allimpiego di ciclosporina nellambito della trapiantologia allogenica come farmaco immunosoppressivo antirigetto; lesperienza ottenuta in questo campo ha per permesso nel corso degli anni di estendere il suo impiego nel trattamento di svariate patologie immunomediate. In ambito dermatologico, per esempio, la ciclosporina trova valida applicazione nella terapia di numerose malattie, oltre che in virt dei diversi e articolati effetti sul sistema immunitario che verranno discussi in seguito, anche in funzione dellottimo rapporto rischio/beneficio, dellestrema duttilit delle indicazioni e soprattutto della scarsit di effetti avversi. noto che la ciclosporina rappresenta il farmaco di prima scelta per la terapia della psoriasi volgare di grado da moderato a grave, in pazienti che non rispondano pi ai trattamenti topici e/o alla fototerapia. La sua approvazione per tale indicazione risale al 1993. Sarebbe per estremamente riduttivo non considerare lampio spettro di possibilit di impiego di tale farmaco in numerose altre patologie autoimmuni con manifestazioni esclusivamente dermatologiche e sistemiche con coinvolgimento cutaneo. Di seguito presentiamo un elenco (in ordine alfabetico) delle principali malattie autoimmuni di interesse dermatologico, nelle quali la terapia con ciclosporina indicata o per le quali stato proposto un suo impiego: Alopecia areata Dermatite atopica Dermatomiosite Granuloma anulare Lichen planus Lupus eritematoso Malattia di Behet Malattia di Darier Malattie bollose autoimmuni Orticaria autoimmune Pioderma gangrenoso Pitiriasi lichenoide cronica Pitiriasi rubra pilare Prurito nodulare Reazioni avverse da farmaci Sarcoidosi Sindrome di Sweet Sindrome ipereosinofila Stomatite aftosa Vasculiti leucocitoclasiche La presente trattazione si focalizza sulla gestione pratica, con riferimenti anche allesperienza personale, di quelle patologie autoimmuni con interessamento cutaneo (esclusivo e non) nelle quali limpiego di ciclosporina si dimostrato efficace, sia in monoterapia sia in associazione ad altri trattamenti.
Fig. 1 Struttura della ciclosporina.
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Meccanismo dazione
a ciclosporina (CsA) in grado di diffondere passivamente attraverso le membrane cellulari, legandosi quindi a un recettore citosolico, la ciclofillina (CpN), proteina appartenente alle immunofilline. Il complesso CsA-CpN si lega, a sua volta, alla calcineurina inibendola. La calcineurina una proteina citosolica con attivit fosfatasica dipendente dalla concentrazione intracellulare di calcio. Attraverso il suo legame con la calmodulina infatti il calcio presente allinterno della cellula attiva la calcineurina, la cui attivit fosfatasica principale quella di defosforilare il fattore di trascrizione NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells). In condizioni fisiologiche, la defosforilazione di NFAT provoca un cambiamento conformazionale del fattore stesso, tale da consentirne il legame con unimportina, che
ne determina il trasferimento nel nucleo. Allinterno del nucleo (in presenza di cofattori derivati dallattivazione di altre cascate di segnale) NFAT si lega al DNA inducendo la trascrizione di numerosi geni tra cui per esempio quello per linterleuchina 2 (IL2) e quello per la catena del recettore per lIL2 (che passa dalla forma costitutiva a bassa affinit alla forma ad alta affinit ), entrambi fondamentali per lattivazione dei linfociti T. Linibizione farmacologica della calcineurina, operata dalla ciclosporina, blocca lattivazione delle cellule linfocitarie e causa uno stato di immunosoppressione selettiva che previene per esempio lo sviluppo di reazioni di rigetto nei pazienti trapiantati. Tale effetto della ciclosporina reversibile e il farmaco non ha n propriet mielotossiche n propriet mutagene.
La calcineurina pressoch ubiquitaria nellorganismo (costituisce lo 0,1-0,4% di tutte le proteine del citosol), il che spiega gli effetti terapeutici molteplici (e quelli indesiderati) della ciclosporina. Oltre alla gi descritta inibizione della sintesi di IL-2 e alla conseguente inibizione dellattivazione dei linfociti T, tale farmaco riduce anche lattivazione delle cellule B T-dipendenti e quindi la produzione di anticorpi; riduce inoltre ladesione allendotelio vascolare dei neutrofili, con conseguente effetto antinfiammatorio, e inibisce lattivit dei mastociti. Conseguentemente vi riduzione di tutte le citochine prodotte dalle cellule immunitarie la cui attivit, come abbiamo visto, viene inibita dalla ciclosporina (TNF, IFN, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-17, etc.).
Effetti avversi
li effetti indesiderati legati allimpiego di ciclosporina sono tempo- e dose-dipendenti. I pi frequenti e conosciuti sono sicuramente quelli a carico del rene. Laumento della creatininemia e della kaliemia sono segni di danno renale (reversibile) e devono essere perci controllati frequentemente. Se la creatininemia supera del 30% i valori di base (e la filtrazione glomerulare ridotta di oltre il 20%), la CsA andr ridotta di 0,5-1 mg/kg/die finch i valori rientrano nella normalit, altrimenti il trattamento dovr essere sospeso. Una volta sospeso il farmaco, la nefropatia non progressiva. Alterazioni strutturali a livello renale sono
state dimostrate dopo periodi di almeno 2 anni di trattamento continuo al dosaggio di 2,5-6 mg/kg/die e la loro gravit correlava con la durata del trattamento. Per tale ragione, si raccomanda di evitare cicli estremamente prolungati di terapia continuata o, in caso contrario, di controllare pi assiduamente la funzione renale. Lipertensione arteriosa unaltra condizione frequentemente causata dalla CsA. Se la pressione diastolica presenta stabilmente valori uguali o superiori a 95 mmHg, necessario ridurre il dosaggio; in caso di mancato rientro alla normalit si pu ricorrere a un trattamento anti-
pertensivo, preferibilmente con nifedipina. Anche se la CsA considerata un agente immunosoppressivo, il rischio di infezione o di neoplasie non sembra frequente, per lo meno in base ai dati finora disponibili. Neoplasie cutanee maligne sono state descritte solo in soggetti che erano stati precedentemente sottoposti a vari cicli di fototerapia o PUVA-terapia. Pertanto, in pazienti trattati con queste modalit terapeutiche si sconsiglia luso, contemporaneo o in tempi diversi, della CsA. La frequenza di neoplasie nei soggetti trapiantati che fanno uso di CsA non superiore a quella osservata per altri trattamenti. Il ri-
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schio di neoplasia nei trapiantati potrebbe tra laltro essere condizionato dagli alti dosaggi del farmaco e dallassociazione con altri agenti immunosoppressivi. La tossicit della CsA spesso legata alluso contemporaneo di altri presidi terapeutici che possono ridurne il metabolismo e aumentarne di conseguenza i livelli plasmatici. Di contro, altre sostanze capaci di esaltare il metabolismo epatico della CsA ne abbassano le concentrazioni attive e possono quindi ridurne lefficacia.
La formulazione in microemulsione (Sandimmun-Neoral) rende pi costante e regolare lassorbimento della CsA e maggiore biodisponibilit. In tal modo vengono mantenute elevate per pi tempo concentrazioni farmacologicamente attive del farmaco, consentendo unazione pi rapida ed efficace, ma allo stesso tempo pu aumentare il rischio di tossicit. La determinazione della ciclosporinemia non considerata attualmente utile n necessaria, anche grazie al miglior profilo farmacocinetico
raggiunto con la nuova formulazione, e pu essere riservata tuttal pi a pochi casi selezionati (per esempio in caso di sospette interazioni con altri farmaci). Il trattamento con CsA di solito ben tollerato e accettato dai pazienti. Il farmaco non n mielotossico n teratogeno, anche se sconsigliato in gravidanza, ancorch non si abbiano segnalazioni di danni fetali (terapia raccomandata).
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Impiego (registrato e off-label) di ciclosporina nelle patologie dermatologiche immunomediate

Alopecia areata
on il termine alopecia si indica in senso letterale la completa assenza di peli in un distretto corporeo che normalmente li possiede, ma per estensione viene usato anche per indicare un semplice diradamento dei peli stessi o, in regioni come il capillizio, una loro trasformazione in peli folletti cosmeticamente insignificanti. Lalopecia areata (o area celsi) appartiene al gruppo delle alopecie acquisite non cicatriziali, insieme ad altre patologie quali, per esempio, lalopecia androgenetica e il telogen effluvium. Presenta unincidenza di 17 casi/100.000 abitanti/anno, senza predilezioni di sesso; circa il 60% dei casi si manifesta prima dei 20 anni, eccezionalmente pu essere presente alla nascita. Lincidenza aumentata nei soggetti atopici e in questi casi la prognosi pi sfavorevole. probabilmente una malattia multifattoriale ed eterogenea, im-
plicante una predisposizione genetica e meccanismi autoimmunitari diretti contro antigeni espressi dai componenti dellannesso pilifero. Il soggetto con alopecia areata pu presentare altre affezioni a patogenesi autoimmune, come la vitiligine, lanemia perniciosa e malattie a carico della tiroide. In alcuni pazienti la componente psicologica partecipa inconfutabilmente allo scatenamento della patologia. Aspetti clinici La malattia si manifesta con una caduta improvvisa dei capelli e/o dei peli a livello di ununica chiazza (nel 20% circa dei casi) o in pi zone (60%); tali chiazze appaiono ben circoscritte, solitamente di forma circolare (figure 2 e 3), di dimensioni variabili, con tendenza allestensione centrifuga. Per effetto della progressione della patologia, lintero cuoio capelluto pu risultare denudato (alopecia areata tota-
le, 5% dei casi). Questa forma pu associarsi alla caduta di tutti i peli del corpo, definendo cos il quadro clinico denominato alopecia areata universale (5% di tutti i casi). In generale, la cute alopecica non presenta alcun segno di infiammazione o di alterazione epidermica. Manca la sintomatologia soggettiva. Nelle forme gravi sono frequenti le alterazioni ungueali: depressioni puntiformi, striature, opacit e avvallamenti delle lamine, e talora perdita completa di una o pi unghie. Reperti di laboratorio La diagnosi clinica. Possono essere eseguiti nei casi dubbi (molto rari) lesame istologico e/o il tricogramma. Non si accompagna ad alterazioni degli esami ematochimici, da richiedersi unicamente per escludere la presenza di una concomitante tiroidite autoimune.
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Fig. 3 Localizzazione alla barba. Fig. 2 Alopecia areata del capillizio.
Impiego di ciclosporina Levoluzione della malattia imprevedibile; senza trattamento si osserva la guarigione spontanea in circa un terzo dei casi delladulto, pertanto opportu-
no astenersi in un primo tempo da trattamenti potenzialmente nocivi. La persistenza delle chiazze per oltre 1-2 anni riduce la possibilit di ricrescita, oltre i 5 anni si consiglia lastensione terapeutica.
La terapia con ciclosporina, sebbene rapidamente efficace, poco utilizzata perch gravata da effetti collaterali e da una frequente altrettanto rapida ricaduta alla sospensione del trattamento. Recentemente sono stati proposti nuovi schemi terapeutici per le forme pi gravi (alopecia totale e universale) che prevedono limpiego associato di ciclosporina e metilprednisolone. Risultati incoraggianti sono stati osservati soprattutto con la somministrazione di ciclosporina al dosaggio di 2,5 mg/kg/die per un periodo di 5-8 mesi in associazione a metilprednisolone 500 mg e.v. per 3 giorni/mese. Tale trattamento si dimostrato efficace e non gravato da recidiva della patologia alla sospensione.
Dermatite atopica
a Dermatite Atopica (DA) unaffezione di natura eczematosa, geneticamente determinata, con andamento cronico o cronico-recidivante, con caratteristiche cliniche eterogenee e variabili a seconda dellet del paziente, ma sempre intensamente pruriginosa. I primi sintomi compaiono solitamente durante linfanzia (50-60% dei casi diagnosticati entro il 1 anno di vita). La patologia persiste fino allet adulta in meno di un terzo dei pazienti colpiti in et pediatrica. La dermatite atopica ha pertanto una prevalenza del 10-20% nei bambini e dell1-3% negli adulti; questi dati sono in progressivo aumento. Esiste una lieve predilezione per il sesso femminile. La patogenesi della dermatite atopica risulta essere molto complessa e non ancora del tutto chiarita. Fattori genetici collaborano con fattori ambientali nel determinare quelle che sono le 3 caratteristiche principali di
questa patologia, e cio: labnorme sensibilit al prurito, le anomalie immunologiche (predominanza dei linfociti Th2 sui Th1) e le alterazioni della barriera epidermica (come vedremo in seguito, la DA colpisce prevalentemente le aree dove lo strato corneo pi sottile). Questi elementi generano uno stato di iperattivit infiammatoria della cute a stimoli esterni e interni al paziente: i cosiddetti fattori scatenanti, i quali con meccanismi immunomediati e non provocano le riacutizzazioni della patologia. I principali fattori scatenanti sono: gli aeroallergeni, gli agenti infettivi, sostanze o materiali irritanti a contatto con la cute, fattori climatici e ambientali, lo stress psichico. Discusso ancora il ruolo degli alimenti. Aspetti clinici Come accennato in precedenza, il quadro clinico della DA estremamente variabile a se-
conda dellet del paziente. Criterio diagnostico fondamentale per la presenza del prurito che accompagna sempre questa patologia, indipendentemente dagli anni di vita del soggetto affetto (figura 4). Dermatite atopica del lattante e dei primi 2 anni di vita Caratteristica di questa fase sono le classiche chiazze di eczema acuto, che si presentano come lesioni eritematose, edematose, con desquamazione fine e a volte essudanti, ricoperte da squamo-croste, a margini sfumati. Le sedi tipiche sono il viso (fronte, guance e mento) e il capillizio, ma anche il tronco e gli arti (figure 5 e 6). In rari casi si instaura uno stato eritrodermico. Frequente a questa et la sovrainfezione batterica (solitamente da Stafilococco aureo) delle chiazze (impetiginizzazione); in questo caso lessudazione si presenta sierosa e gialla-
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Fig. 4 Lesioni da grattamento in paziente affetta da DA; cute diffusamente secca (xerotica) e lichenificata.
Fig. 5 DA dellet infantile: lesioni eczematose del volto nelle sedi tipiche; da notare il caratteristico risparmio dellarea determinata dalle pieghe naso-labiali.
Fig. 6 DA dellet infantile: lesioni eczematose del volto e degli arti superiori.
stra, raramente si accompagna a rialzo termico. Le riacutizzazioni hanno una durata variabile da alcuni giorni a settimane, e la patologia procede a pousses senza laspetto di affezione cronica, tipica delle epoche successive.
Dermatite atopica del bambino e delladolescente Le lesioni eczematose in questepoca della vita interessano pi spesso le pieghe (pieghe dei gomiti, cavi poplitei e collo) e/o determinate sedi tipiche, come il dorso delle mani, i polsi, le caviglie, i ca-
pezzoli e i solchi retroauricolari. Le lesioni assumono un aspetto meno essudante e pi infiltrato (lichenificazione = aumento di spessore dellepidermide, la quale risulta dura, secca, con accentuazione dei normali solchi e rilievi), perch sono pi persistenti e spesso croniche (figure 7, 8, 9 e 10).
Fig. 7-10 DA del bambino e delladolescente: lesioni e sedi tipiche.
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Sono tipiche le riaccensioni stagionali, per lo pi in autunno e in inverno. Dermatite atopica delladulto La malattia assume ancora maggior tendenza alla persistenza. Si osservano placche lichenificate a volte accompagnate da papule eritematose di pochi millimetri, ben definite, ecoriate alla sommit per il grattamento intenso (figure 11 e 12). In questa fase il prurito pu infatti interessare lintera superficie cutanea, che appare xerotica. Oltre alle sedi gi citate per le altre epoche della vita, che comunque possono essere interessate anche nellet adulta, in questa fase le regioni corporee maggiormente interessate sono: il dorso delle mani, la nuca, lo scroto e le caviglie. Le forme pi gravi possono assumere, nei casi estremi, aspetti eritrodermici o pi frequentemente di prurigo lichenificata (figura 4). A qualsiasi et, poi, possono essere presenti alcuni segni clinici caratteristici che si accompagnano alle classiche lesioni eczematose. Questi segni sono secondari rispetto alle manifestazioni cliniche fin qui descritte, ma sono molto utili per porre la diagnosi definitiva di dermatite
atopica e a volte rappresentano delle vere e proprie stigmate per il paziente atopico. Secondo la vecchia classificazione di Hanifin e Rajka del 1980, oggi non pi utilizzata, questi segni venivano raccolti sotto il nome di criteri diagnostici minori. Tra questi ricordiamo: la piega sottopalpebrale di Dennie-Morgan (figura 13), la gi citata secchezza/xerosi cutanea diffusa, lipercheratosi follicolare (figura 14), la pitiriasi alba (figura 15) e il dermografismo bianco (figura 16).
Fig. 11-12 DA delladulto: placche lichenificate accompagnate da papule eritematose di pochi millimetri di diametro, escoriate alla sommit a causa del grattamento cronico.
Fig. 15 Pitiriasi alba del volto.
Fig. 13 Piega di Dennie-Morgan.
Fig. 14 Ipercheratosi follicolare.
Fig. 16 Alopecia areata del capillizio.
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Reperti di laboratorio I livelli sierici di IgE totali sono aumentati nella maggior parte dei pazienti (PRIST test) e approssimativamente l85% risulta positivo al RAST test, cio la ricerca di IgE specifiche dirette verso determinati allergeni. In questo caso, la dermatite atopica viene definita estrinseca, ma esiste anche la possibilit che il paziente affetto presenti valori normali di IgE totali o specifiche: si parler allora di dermatite atopica intrinseca. La maggior parte dei pazienti presenta anche aumento del numero di eosinofili nel sangue periferico, rilevabile con un semplice emocromo. Sono stati studiati molti altri marcatori solubili di patologia, come citochine, leucotrieni, molecole di adesione e proteine contenute nei granuli dei polimorfonucleati e dei mastociti, ma nessuno di questi ha attualmente un ruolo codificato nella pratica clinica. Impiego di ciclosporina Nelle fasi di quiescenza della malattia, il paziente dovr evita-
re i fattori scatenanti e mantenere la giusta idratazione della cute con emollienti specifici. Per riacutizzazioni modeste molto utile limpiego di steroidi locali e soprattutto degli inibitori topici della calcineurina. Nelle forme pi gravi e non controllabili con la sola terapia locale, trovano indicazione svariati trattamenti sistemici e la fototerapia. Lefficacia e la sicurezza della terapia con ciclosporina nella dermatite atopica grave ben documentata sia negli adulti sia nei bambini, anche a lungo termine. Il farmaco viene impiegato a una dose iniziale dattacco di 4-5 mg/kg/die per 2 settimane, per poi passare alla terapia di mantenimento a dosaggio inferiore (1,5-3 mg/kg/die) per 6-12 mesi. In alcuni soggetti la malattia recidiva alla sospensione del farmaco, ma losservazione secondo la quale tali recidive sarebbero meno gravi rispetto allesordio della patologia ne suggerisce la somministrazione intermittente (cicli di 8-12 settimane al dosaggio di 2,5-5 mg/kg/die). La terapia delle forme gravi di dermatite atopica stata lette-
ralmente rivoluzionata dallintroduzione della ciclosporina. Il suo meccanismo dazione nella DA ancora in gran parte sconosciuto, tuttavia possibile ritenere che il farmaco agisca a livello dei fenomeni di trascrizione delle citochine coinvolte nei processi infiammatori cutanei. Appare infatti ormai chiaro che, come accennato in precedenza, lelemento fisiopatologico fondamentale della malattia essenzialmente rappresentato dallespansione di cellule Th2 e dalla produzione delle relative citochine (IL-4, IL-13, IL-5). Tuttavia, se queste ultime sono cruciali per dare inizio a un quadro di DA, durante i fenomeni di cronicizzazione diventano determinanti anche altre citochine, quali IFN, prodotte dai linfociti Th1. I gi citati effetti della ciclosporina sul sistema immunitario, tra cui linibizione dellespansione e della proliferazione dei linfociti T, della sintesi di alcune citochine (tra cui IL-4 e IL-5) e della liberazione dei mediatori da parte dei mastociti, possono pertanto spiegare la sua efficacia nel trattamento di questa patologia.
Dermatomiosite
a dermatomiosite una malattia rara (5 casi per milione di abitanti, con prevalenza del sesso femminile) ma grave; si colloca al terzo posto tra le connettiviti maggiori, dopo il lupus eritematoso (vedi in seguito) e la sclerodermia. In realt con il termine dermatomiosite si fa riferimento a un gruppo eterogeneo di malattie infiammatorie che interessano la muscolatura scheletrica e la cute con differenti manifestazioni cliniche e reperti di laboratorio. La classificazione di queste patologie comprende 5 quadri principali (polimiosite, dermatomiosite
delladulto, dermatomiosite paraneoplastica, dermatomiosite giovanile, dermatomiosite associata ad altre patologie del connettivo) e altre forme pi rare. Anche per questa patologia stata dimostrata una predisposizione genetica la quale, in associazione allesposizione ai raggi ultravioletti e/o a infezioni virali (o alla presenza di una neoplasia nelle forme paraneoplastiche), alla base di una perdita di tolleranza verso il self da parte del sistema immunitario del paziente, con formazione di autoanticorpi ed espansione dei linfociti T autoreattivi; questa sregolazio-
ne immunitaria, attraverso vari processi patogenetici, porta alle manifestazioni cliniche della patologia. Aspetti clinici Manifestazioni cutanee Linteressamento cutaneo un elemento indispensabile per poter porre diagnosi di dermatomiosite; quando questo assente, si parla di polimiosite. Nel 70% dei casi lesordio della patologia cutaneo. Le lesioni elementari caratteristiche sono: leritema eliotropo (cos chiamato per il peculiare
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Fig. 17 Eritema eliotropo palpebrale associato ad edema in paziente con dermatomiosite.
Fig. 18 Nella stessa paziente di Fig. 17, papule di Gottron localizzate sulla cute sovrastante le articolazioni interfalangee prossimali e distali.
colorito rosso-lilla), che predilige le zone fotoesposte, in particolare le palpebre, ledema periorbitale (figura 17), lipercheratosi, localizzata soprattutto alle mani, le teleangectasie periungueali e le papule di Gottron (figura 18). Queste ultime sono piccole papule violacee, rotondeggianti, localizzate alla superficie dorsale o dorso-laterale delle articolazioni interfalangee o metacarpofalangee; vengono considerate patognomoniche e sono presenti nel 70% dei pazienti affetti da dermatomiosite. Altre manifestazioni cutanee tipiche della dermatomiosite sono le chiazze eritemato-violacee associate ad aree atrofiche o teleangectasiche, localizzate pi frequentemente in modo simmetrico a gomiti, ginocchia e regioni malleolari mediali (segno di Gottron). Con il termine segno dello scial-
le si indica invece la presenza di chiazze eritematose, con alterazioni pigmentarie, teleangectasie e aree atrofiche (poichilodermia) nelle regioni del collo, delle spalle e alla radice degli arti superiori. Possono completare il quadro clinico cutaneo della dermatomiosite alcune manifestazioni comuni anche alle altre connettiviti e quindi aspecifiche, come il fenomeno di Raynaud (spasmo arteriolare che interessa le estremit del corpo), la calcinosi cutanea (depositi sottocutanei di sali di calcio), la formazione di bolle, la presenza di porpora cutanea, di chiazze sclerodermiche, di lesioni mucose, etc. Manifestazioni muscolari e sistemiche La debolezza muscolare un elemento essenziale, ma linte-
ressamento della muscolatura scheletrica pu essere assente (10% dei casi) o subclinico, quindi rilevabile soltanto per mezzo degli esami di laboratorio (vedi capitolo seguente). Nella fase acuta pu essere doloroso. Sono tipicamente coinvolti in modo simmetrico i muscoli prossimali, in particolare quelli del cingolo scapolare e pelvico. Solo in fase tardiva sopraggiunge atrofia muscolare. La miosite pu colpire la muscolatura mimica e interessare anche i muscoli che governano la deglutizione, provocando disfagia, e la respirazione. Non esiste alcuna correlazione con lestensione delle lesioni cutanee e la gravit del coinvolgimento muscolare. Il quadro clinico generale della dermatomiosite pu essere complicato da manifestazioni extracutanee (pi frequenti nella forma giovanile); possono essere interessati in particolare lapparato respiratorio (polmonite interstiziale, bronchiolite obliterante, etc.), quello cardiaco (anomalie della conduzione, aritmie, miocarditi, etc.), il tratto gastroenterico e lapparato oculare. Reperti di laboratorio Il rilevamento di alterazioni degli enzimi di derivazione muscolare uno dei presupposti principali per poter porre diagnosi di dermatomiosite. I livelli di creatinafosfochinasi (CPK) correlano anche con landamento clinico della malattia. Linnalzamento della concentrazione ematica di tale enzima per non specifico, perch CPK aumenta anche in seguito a traumi o a esercizio muscolare, e nelle fasi iniziali della malattia i suoi livelli possono essere normali. Pi sensibile, soprattutto agli esordi, la determinazione dellescrezione urinaria di creatina, che pu raggiungere anche 1g/24 ore. Per la diagnosi corretta del coinvolgimento muscolare sono fondamentali lelettromiografia (EMG),
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che presenta tracciati caratteristici, e la biopsia muscolare, da eseguirsi su un muscolo colpito clinicamente o il cui coinvolgimento sia stato rivelato dallEMG. La ricerca di anticorpi circolanti specifici presenta scarso interesse dal punto di vista diagnostico; gli anticorpi anti-Mi-1 e anti-Mi-2 sono altamente specifici per la dermatomiosite, ma sono presenti solo nel 10 e nel 20% dei casi, rispettivamente; gli anticorpi anti-Jo-1 sono invece pi specifici per la polimiosite. Il quadro istologico cutaneo non caratteristico e anche limmunofluorescenza diretta riveste un ruolo secondario per la diagnosi. In definitiva, per poter formulare la diagnosi di dermatomiosite utile il ricorso ai criteri diagnostici di Bohan et al. (1977), che in pratica riassumono quanto detto finora. Secondo tali criteri possibile porre una diagnosi certa se, oltre alle lesioni cutanee tipiche, il paziente presenta altri 3 dei seguenti aspetti peculiari della malattia: astenia progressiva della muscolatura simmetrica prossimale, miopatia infiammatoria alla biopsia muscolare, livelli elevati degli enzimi mu-
scolari e quadro compatibile con miopatia allesame elettromiografico. La diagnosi di dermatomiosite invece probabile se vengono soddisfatti altri 2 dei suddetti criteri, ed infine possibile se ne viene soddisfatto solo 1, sempre in presenza di lesioni cutanee tipiche. Dal momento che la forma paraneoplastica rappresenta circa il 60% di tutte le dermatomiositi, dobbligo eseguire uno screening per escludere eventuali neoplasie associate in tutti i pazienti affetti, da ripetersi ogni 6 mesi per 3 anni dalla diagnosi. I tumori pi frequentemente rilevabili in associazione a dermatomiosite sono: carcinoma ovarico, polmonare, mammario, gastrico, uterino e del colon. Per definizione, la dermatomiosite paraneoplastica presenta unevoluzione legata al trattamento del tumore. Impiego di ciclosporina Lapproccio terapeutico condizionato dallentit del quadro clinico cutaneo e muscolare, dalleventuale associazione di una neoplasia e dalla presenza di coinvolgimento viscerale. In prima battuta, la terapia della dermatomiosite fondata sullimpiego di corticosteroidi siste-
mici per periodi di tempo anche prolungati (2-3 anni); qualora gli effetti indesiderati della corticoterapia si facciano troppo impegnativi e/o si manifesti una certa resistenza allazione degli steroidi, necessario ricorrere ad altri trattamenti, quali il metotressato, lazatioprina o la ciclofosfamide. Il razionale biologico alluso della ciclosporina nella dermatomiosite/polimiosite rappresentato dallinibizione della proliferazione dei linfociti T e delle citochine da questi prodotte. La ciclosporina viene impiegata soprattutto nei bambini al dosaggio di 2,5 mg/kg/die e nelle dermatomiositi acute delladulto, non rispondenti ai corticosteroidi e ai farmaci immunosoppressivi sopraindicati, alla dose di 5 mg/kg/die, rappresentando una valida alternativa terapeutica. In particolare lefficacia di questo farmaco stata dimostrata sulla componente muscolare. Altre opzioni sono rappresentate dalla somministrazione e.v. di immunoglobuline e dal micofenolato mofetile; recentemente sono state proposte terapie con i farmaci anti-TNF o anti-CD20 (rituximab).
Granuloma anulare
l granuloma anulare una dermatite granulomatosa cronica, che si manifesta con elementi nodulari, pi spesso localizzati alle mani, ai gomiti e alle ginocchia, frequentemente raggruppati in configurazioni ad anello. di riscontro abbastanza comune e si osserva nel sesso femminile con una frequenza lievemente maggiore rispetto a quello maschile. Qualsiasi epoca della vita pu essere colpita, ma circa i due terzi dei casi compaiono prima dei trentanni.
unaffezione che viene classificata nei granulomi cutanei a palizzata, cos definiti perch si presentano istologicamente come reazioni infiammatorie granulomatose nodulari che si dispongono a palizzata attorno a focolai di alterazione del tessuto conettivo dermo-epidermico. Leziologia del granuloma anulare ignota. Esistono forme familiari. Nelle forme generalizzate o a evoluzione prolungata, opportuno un dettagliato inquadramento diabetologico, dal mo-
mento che in queste forme appare frequente lassociazione di un diabete mellito latente o clinicamente manifesto. Levoluzione delle lesioni imprevedibile, ma sempre benigna. Le forme tipiche guariscono spontaneamente nel volgere di alcuni mesi (fino a 2-3 anni). Aspetti clinici La presentazione clinica molto variabile. Nella sua forma tipica localizzata, il granuloma anulare costituito da piccoli noduli duri,
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Fig. 19 Granuloma anulare localizzato.
Fig. 21 Granuloma anulare disseminato.
Fig. 20 Localizzazione tipica al dorso della mano.
intradermici, rotondeggianti, ben delimitati, non dolenti, del colorito della cute normale, eritematosi o violacei. Con il tempo le lesioni si moltiplicano e si dispongono in anelli, completi o incompleti, che si allargano in senso centrifugo (figura 19). Queste lesioni si localizzano abitualmente sulle superfici dorsali e sui lati delle dita, sul dorso delle mani (figura 20) e dei piedi, sulle sporgenze articolari degli arti, sulle orecchie, sulla nuca. La forma localizzata frequente nei bambini e negli adolescenti. Il granuloma anulare generalizzato si osserva solitamente nei bambini piccoli o negli adulti con pi di 40 anni di et e si manifesta con decine o centinaia di ele-
menti di 1-2 mm di diametro che vanno dal colore della cute normale al violaceo. Talora queste lesioni rimangono isolate, altre volte formano molteplici anelli completi o incompleti, che si allargano in senso centrifugo. Leruzione abitualmente simmetrica; sono colpiti le superfici flessorie degli arti, il collo, le spalle e il dorso, molto pi raramente il volto, le regioni palmo-plantari e le mucose visibili (figura 21). Esistono altre forme pi rare, che sono il granuloma anulare sottocutaneo, perch le lesioni sono pi profonde rispetto alle forme fin qui descritte, e il granuloma anulare perforante, in cui sono presenti ulcerazioni. Esiste anche una forma fotosensibile, che si localizza nelle zone fotoesposte. Eccezionali le forme eritematose circinate, in cui manca una chiara infiltrazione. Reperti di laboratorio I risultati degli esami di laboratorio sono solitamente normali,
sebbene si possa riscontrare, come accennato in precedenza, unintolleranza glucidica o un franco diabete mellito, soprattutto nei pazienti con le forme generalizzate. Listologia variabile a seconda delle diverse fasi di evoluzione delle lesioni. Impiego di ciclosporina In ragione del carattere spontaneamente risolutivo delle lesioni, raramente richiesta una terapia. Per le forme estese e/o atipiche i trattamenti pi efficaci e sicuri, secondo lesperienza della nostra Clinica, sono la fototerapia UVA-1, eccezion fatta ovviamente per le forme fotosensibili, e la ciclosporina, al dosaggio di 4 mg/kg/die per 8-12 settimane, riducendo gradualmente la dose ogni 2 settimane prima della sospensione, con un miglioramento clinico atteso dopo 6 settimane di trattamento.
Lichen ruber planus
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l Lichen Planus (LP) unaffezione cutanea e/o mucosa benigna, frequente (prevalenza 0,5%), spesso cronica e recidi-
vante; abitualmente sulla cute si manifesta con papule violacee di forma poligonale, che possono confluire in placche e che risolvo-
no con transitori esiti pigmentari. Il prurito sempre molto intenso. Non ha predilezione n di razza n di sesso e si osserva di solito
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Fig. 22-23 Lichen ruber planus: lesioni papulari tipiche nelle sedi classiche; le singole papule confluiscono in placche di varie forme.
nata con luce radente, di colore variabile dal rosso-rosa al violaceo scuro, a seconda della fase di evoluzione, del diametro di 1-3 mm. La superficie appare lievemente depressa al centro ed percorsa da esili strie grigiastre, formanti il cosiddetto reticolo di Wickam. Dopo la regressione della papula, compare una pigmentazione peculiare di colore grigio-brunastro persistente. Le papule possono rimanere isolate o possono confluire in placche ovalari dai contorni irregolari, policiclici, a volte disegnando anelli (lichen anulare), strie (lichen lineare e lichen zosteriforme) o arabeschi. Le sedi corporee pi colpite sono la superficie anteriore dei polsi e degli avambracci, gli arti inferiori e la regione lombare; il viso generalmente risparmiato (figure 22 e 23). Il prurito, come abbiamo detto, uno dei sintomi cardinali della malattia. Il grattamento da esso indotto favorisce linsorgenza di nuove papule disposte in strie lineari (fenomeno di Koebner). Esistono forme atipiche, cos definite perch possono presentare morfologia atipica delle pa-
pule (follicolari, vescico-bollose, erosive, etc.), per la disposizione delle lesioni e per la sede in cui si manifestano. Il lichen planus colpisce le mucose nei due terzi dei casi, pi frequentemente quelle buccali; questa localizzazione pu rappresentare anche lunica manifestazione della patologia. Linteressamento mucoso spesso evolve pi cronicamente rispetto a quello cutaneo. Si manifesta con lesioni bianche di aspetto reticolato, soprattutto a livello della porzione postero-inferiore delle guance e sulla lingua (figura 24). Nel 10% dei pazienti sono presenti, infine, alterazioni ungueali; occasionalmente si verifica la caduta di una o pi unghie. Reperti di laboratorio La diagnosi solitamente facile in base ai soli dati clinici. Nelle forme clinicamente atipiche, laspetto istologico, che patognomonico, conferma la diagnosi. Non esistono altri criteri diagnostici. raccomandato eseguire la ricerca dellHCV-RNA nel siero dei pazienti per i quali si formula la diagnosi di lichen planus.
in individui adulti, con un picco di incidenza intorno alla quarta decade; molto rara in soggetti con meno di 10 anni di et. Leziologia non nota; i casi familiari sono di eccezionale riscontro. Le argomentazioni pi convincenti attualmente sono a favore di una causa autoimmune. Lassociazione con unepatopatia cronica di frequente riscontro, in particolar modo con lepatite cronica attiva HCV-correlata. Aspetti clinici La lesione elementare una papula di consistenza dura, poligonale, di aspetto brillante se illumi-
Fig. 24 Lichen planus mucoso: localizzazione alla porzione postero-inferiore delle guance.
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Impiego di ciclosporina La prognosi favorevole nella maggior parte dei casi; le lesioni regrediscono, a volte spontaneamente, dopo un decorso di 12-15 mesi; le recidive, talora a distanza di diversi anni, insorgono nel 15-20% dei casi. Esistono tuttavia forme croniche che decorrono a tempo indefinito, con possibili evoluzioni ipertrofiche o erosive a livello della cute e delle mucose. In queste forme e, in generale, nelle forme pi gravi si rende necessaria la terapia sistemica.
La ciclosporina viene impiegata con successo nelle forme recidivanti o particolarmente aggressive (lichen erosivo) di lichen planus e rappresenta una valida alternativa nei casi che non rispondono alla terapia steroidea o nei quali tale terapia controindicata. Il dosaggio consigliato di 5 mg/ kg/die per 6-8 settimane, riducendo la dose di 50 mg ogni due settimane prima della sospensione, con miglioramento atteso dopo 4 settimane di terapia. La ciclosporina particolarmente indicata, secondo la nostra
esperienza, anche nelle forme HCV-correlate, poich stato dimostrato che tale farmaco in grado di indurre la riduzione della carica virale. Questa azione inibitoria sulla replicazione virale dose-dipendente e sembra non essere correlata allazione immunosoppressiva del farmaco, che invece andrebbe a inibire direttamente lattivit enzimatica della ciclofillina, cruciale nel processo di maturazione delle proteine virali.
Lupus eritematoso
l Lupus Eritematoso (LE) una malattia autoimmune a eziologia sconosciuta, ma certamente multifattoriale, intervenendo in essa fattori genetici, immunologici e anche ambientali, in particolar modo le radiazioni UV. In base al decorso della patologia, si distinguono tre forme di lupus eritematoso, cronico, subacuto e acuto, che presentano differenze per quanto riguarda le manifestazioni cliniche, i criteri diagnostici, limpegno sistemico e di conseguenza lapproccio terapeutico. Sono possibili evoluzioni dalluna allaltra forma e quadri clinici overlap. Il Lupus Eritematoso Cronico (LEC), nella sua forma classica discoide, presenta manifestazioni esclusivamente cutanee, mentre il Lupus Eritematoso acuto o Sistemico (LES) pu colpire pressoch tutti gli organi. Nel LES linteressamento cutaneo presente nel 20% dei pazienti allesordio della malattia, mentre pu comparire durante il suo decorso nel 60-70% dei casi. Nello SCLE (Subacute Cutaneous Lupus Erythematosus), o lupus eritematoso subacuto, possono essere presenti segni di im-
pegno sistemico, ma di minor gravit rispetto al LES. Esistono peraltro forme di LEC, come il lupus panniculitis/lupus profundus o il chilblains lupus, in cui sono rare o possibili le manifestazioni internistiche. Aspetti clinici Nelle varie forme di lupus si distinguono, secondo la classificazione di Gilliam, manifestazioni cutanee specifiche, i cui aspetti clinici e istologici sono patognomonici della malattia, consentendo una diagnosi sicura di LE, e non specifiche, in quanto possono presentarsi al di fuori della malattia lupica, soprattutto ma non esclusivamente, nel contesto di altre connettiviti (dermatomiosite, sclerodermia). Le manifestazioni specifiche sono lespressione dellaggressione della giunzione dermo-epidermica e dello strato basale da parte del processo autoimmune. Quelle aspecifiche, invece, sono dovute a una vasculite da immunocomplessi, a una vascolopatia di tipo differente o ancora a una reazione tissutale pi complessa; esse sono a volte indicatrici dellattivit sistemica della malattia, e la loro presenza impone pertanto la necessit di un
attento screening per un possibile coinvolgimento sistemico. Le manifestazioni legate ad alterazioni vascolari, in particolare, sono sempre associate a un LES con possibilit di impegno splacnico grave e prognosi infausta; appartengono a questo gruppo le vasculiti leucocitoclasiche, le tromboflebiti, il fenomeno di Raynaud, lorticaria vasculite, le ulcerazioni, le gangrene periferiche, la livedo reticularis e le teleangectasie. Altre manifestazioni non specifiche, non associate ad alterazioni vascolari, sono le alopecie non cicatriziali (telogen effluvium, alopecia areata), la sclerodattilia, lorticaria, le calcinosi cutanee, le lesioni mucose (ulcerazioni), le alterazioni della pigmentazione, il lichen planus, etc. Di seguito tratteremo le manifestazioni cutanee specifiche per ciascuna forma di lupus eritematoso. Lupus eritematoso cutaneo cronico Il LEC non una malattia rara nella pratica dermatologica. La forma pi comune, non solo tra quelle cutanee, ma in generale tra le diverse variet di lupus eritematoso, il LED (Lupus Erite-
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matoso Discoide), cos definito per laspetto tipico delle lesioni. Il sesso femminile pi frequentemente coinvolto e per questo motivo si ritiene che fattori ormonali contribuiscano alleziopatogenesi della malattia. Colpisce soprattutto gli adulti, in particolar modo tra i 30 e i 50 anni, ma nel 2% dei casi esordisce sotto i 10 anni di et. Fattori scatenanti, oltre ai gi citati raggi UV, possono essere il freddo, i traumi fisici e il fumo di sigaretta. Lesordio progressivo e il decorso , per definizione, cronico con evoluzione cicatriziale delle lesioni. Le manifestazioni specifiche del LED sono chiazze rotondeggianti e ben delimitate (discoidi), non dolenti, localizzate nelle zone fotoesposte. Si distinguono una forma localizzata, con una o pi lesioni in genere non simmetriche al volto, al capillizio (dove provocano sempre unalopecia cicatriziale) e al collo, e una forma disseminata che coinvolge anche le spalle, gli arti superiori e il dorso delle mani; questa variante pu evolvere nel 20% dei casi in un LES. Le chiazze del LED comprendono tre lesioni fondamentali che si combinano variamente tra loro: leritema, che di tipo congestizio e a volte si associa a teleangectasie, lipercheratosi localizzata in corrispondenza degli osti follicolari, che punteggia leritema e conferisce alla chiazza un aspetto picchiettato bianco e ruvido alla palpazione, e latrofia cicatriziale, pi tardiva, che predomina al centro delle lesioni ed la causa dellalopecia (figura 25). Nel 25% dei casi sono presenti manifestazioni mucose, pi raramente ungueali. Varianti pi rare di LEC sono il lupus tumidus nel quale le lesioni sono eritemato-edematose, ma mancano sia lipercheratosi follicolare sia latrofia, il lupus ipertrofico/verrucoso con lesioni papulo-nodulari ipercheratosiche, il lupus panniculitis in cui
Il lupus eritematoso discoide diviene spontaneamente inattivo nel 40% dei pazienti dopo un periodo da 1 a 5 anni. Lupus eritematoso subacuto Si tratta di un aspetto anatomoclinico di LE, che si manifesta in pazienti presentanti particolari caratteristiche genetiche (HLADR3) e sierologiche (presenza di anticorpi anti-Ro/SS-A nel 7090% dei casi). Lo SCLE 4 volte pi frequente nel sesso femminile, con un rapporto ancor pi sbilanciato rispetto al LEC. Le lesioni cutanee possono essere papulo-desquamanti o placche anulari policicliche (a volte le due manifestazioni coesistono nello stesso paziente) e sono disseminate, spesso simmetricamente, nelle zone fotoesposte: volto, scollato, parte superiore del dorso e superfici estensorie degli arti superiori (figura 26). Contrariamente al LED, manca lipercheratosi follicolare e le lesioni risolvono senza esiti cicatriziali. Nei pazienti anziani spesso pu essere causato dallassunzione di farmaci, quali: i diuretici tiazidici, i calcio-antagonisti, gli ACEinibitori, i beta-bloccanti, i sali doro, la penicillamina, linterferone, la terbinafina, la procainamide, gli anti-TNF. Malgrado la possibile presenza di segni clinici o biologici di diffusione sistemica, il rischio di manifestazioni internistiche gravi
Fig. 25 Lupus eritematoso discoide: lesioni classiche. Ben visibile leritema e lipercheratosi osteofollicolare in alcune chiazze; assenza di atrofia (pi tardiva).
sono presenti esclusivamente noduli sottocutanei fissi (panniculite lobulare), il lupus profundus, che associa alla panniculite della forma precedente le tipiche lesioni del discoide, e il chilblains lupus caratterizzato da chiazze violacee, infiltrate, pruriginose o doloranti alle estremit del corpo esposte al freddo (dita di mani e piedi, talloni, naso, padiglioni auricolari). Il 20% dei pazienti con questultima forma sviluppa un LES. importante sottolineare che circa il 25% dei pazienti affetti da LES manifesta lesioni cutanee tipo LED e che nel 15% dei casi queste lesioni ne costituiscono la manifestazione clinica desordio. Infine, un paziente con LED localizzato ha comunque il 5-10% di possibilit di evoluzione verso la forma sistemica.
Fig. 26 Lupus eritematoso subacuto: placche policicliche confluenti.
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(renali o neurologiche) minore che nel LES. Lupus eritematoso sistemico una malattia multisistemica con interessamento di diversi organi viscerali. Le manifestazioni cutanee nel LES (specifiche e non) sono presenti nel 20% dei casi al momento della diagnosi e si possono presentare durante il decorso della malattia nel 60-70% dei pazienti. Anche questa forma pi frequente nel sesso femminile, con una prevalenza 8 volte superiore a quella maschile nei soggetti di pelle chiara e 5 volte in quelli di pelle scura. La fascia di et pi colpita quella che va dai 18 ai 35 anni. Le lesioni cutanee specifiche sono rappresentate da chiazze eritematose o eritemato-edematose, a volte maculo-papulose, senza atrofia n ipercheratosi follicolare, localizzate tipicamente al dorso del naso e agli zigomi (aspetto a farfalla), ma anche alla fronte, al mento e allo scollato; caratteristico il risparmio delle pieghe nasolabiali (figura 27). Talora linteressamento monolaterale. Possono essere colpite anche le regioni palmo-plantari e le superfici interne di gomiti e ginocchia. Queste lesioni provocano una sensazione di cociore ma non sono mai pruriginose; sembrano seguire il ritmo dellattivit della malattia,
che ha un decorso acuto, e scompaiono senza lasciare cicatrici. Talvolta sono possibili addirittura scollamenti bollosi (forme bolloso-necrotiche). Come gi accennato in precedenza, nel LES sono frequenti le lesioni cutanee aspecifiche, soprattutto quelle legate ad alterazioni vascolari. Tutti gli organi e apparati possono essere coinvolti nel LES, in particolar modo lapparato muscolo-scheletrico, con mialgie, artralgie e artriti non erosive (il 90% dei pazienti lamenta sintomi articolari), il cuore, con pericarditi ed endocarditi, il polmone, con pleuriti e polmoniti interstiziali, il rene, con il quadro caratteristico della nefropatia lupica, il sistema nervoso, con polineuropatie, epilessie e psicosi, e il sistema emolinfopoietico, con anemia emolitica, leucopenia, linfopenia, trombocitopenia e linfadenopatia. Si associano quasi sempre astenia, cefalea, febbre, perdita di peso e disturbi gastrointestinali. Reperti di laboratorio Il laboratorio di fondamentale importanza per il clinico nella diagnosi e nella gestione del lupus eritematoso in tutte le sue forme. La diagnosi si avvale di criteri clinici, istopatologici e immunopatologici. Nel LED la clinica solitamente sufficiente per formulare una diagnosi definitiva; nei casi dubbi, lesame istologico pu essere dirimente. Nelle forme tipiche, gli esami ematochimici non mostrano alterazioni di rilievo perch, come abbiamo detto, limpegno sistemico generalmente assente. Possono essere presenti anticorpi anti-nucleo (ANA) a basso titolo nel 30-40% dei pazienti; in percentuale maggiore (70-75%) nelle forme pi gravi, come il lupus profundus. Questo non esime il medico dalleffettuare comunque delle indagini di laboratorio perch esiste, come gi riferi-
Fig. 27 Lupus eritematoso sistemico: eritema a farfalla tipico, con coinvolgimento del dorso del naso e degli zigomi, risparmiate le pieghe nasolabiali.
to, la possibilit che un LES si manifesti con le lesioni cutanee del LED e che un LEC evolva in una forma sistemica. I pazienti da monitorare con maggiore attenzione, perch presentano il rischio di evoluzione in LES, sono quelli con proteinuria maggiore di 0,4 g/l, con ematuria, con artralgie (2 volte alla settimana per almeno 3 mesi) e con presenza di ANA ad alto titolo (maggiore o uguale a 1:320). Inoltre laumento della VES e/o la comparsa di alterazioni dellemocromo (anemia, leucopenia, trombocitopenia, etc.) possono essere indicativi di un iniziale coinvolgimento sistemico. perci fondamentale la sorveglianza clinica e paraclinica con visite e controlli annuali in tutti i pazienti con diagnosi di LEC. Un esame importante per porre diagnosi di lupus eritematoso e per differenziarlo nelle sue varie forme limmunofluorescenza diretta (lupus band test). Questa indagine risulta positiva in sede di lesione cutanea nell80-90% dei pazienti con LEC e con LES, mentre solo nel 50% dei pazienti affetti da SCLE. Reperto specifico per il LES (e, con minore frequenza, per lo SCLE) la positivit del test anche su cute sana fotoesposta (50% dei casi) e coperta (30% dei casi). Anche la diagnosi lupus eritematoso subacuto si basa sulla clinica e sullesame istologico ma, rispetto al LEC, di fondamentale importanza anche la sierologia. Il marker sierologico specifico per lo SCLE la presenza degli anticorpi antiRo/SS-A, che sono positivi nel 70-90% dei pazienti. Gli ANA sono solitamente presenti nel 60-80% dei casi, con positivit degli anticorpi anti-DNA nativo (anti-ds-DNA) nel 10% dei casi; tali anticorpi sono sempre assenti nel LEC. Nello SCLE vi pu essere positivit anche per gli anticorpi anti-La/SS-B, con una frequenza del 30-50%, e del fattore reumatoide (30%
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dei pazienti). Molto importante la ricerca di segni clinici e biologici di un possibile coinvolgimento sistemico; pi frequente rispetto ad altri indicatori di interessamento viscerale il riscontro nello SCLE di leucopenia. Questo dato, insieme alla presenza di lesioni papulo-squamose, di ANA maggiori di 1:160 e di anticorpi anti-ds-DNA, sono segni prognostici sfavorevoli di possibile evoluzione in LES. La diagnosi di lupus eritematoso sistemico si basa invece sulla presenza, contemporanea o successiva, di elementi atti a soddisfare almeno 4 degli 11 criteri proposti dallAssociazione dei Reumatologi Americani (ARA), che sono: leritema a farfalla, leritema discoide, la fotosensibilit (rash conseguente allesposizione a raggi UV, osservata dal paziente o dal medico), le ulcere mucose, le artriti non erosive interessanti almeno 2 articolazioni periferiche, le sierositi (pleurite o pericardite), le
alterazioni della funzionalit renale, le alterazioni neurologiche (convulsioni o psicosi), le gi descritte alterazioni ematologiche, la presenza di anticorpi anti-dsDNA ad alto titolo o di anticorpi anti-SM (specifici per il LES) o anti-fosfolipidi, la presenza di ANA ad alto titolo. La sorveglianza dei pazienti affetti da LES si basa essenzialmente sulla clinica, sulla valutazione delle condizioni del rene, sui livelli sierici del complemento e degli anticorpi anti-DNA nativo. Impiego di ciclosporina Lapproccio terapeutico alle varie forme di lupus eritematoso sostanzialmente simile e deriva, innanzitutto, dal riscontro di un eventuale coinvolgimento degli organi viscerali. I pazienti devono essere primariamente istruiti sui rischi legati alla fotoesposizione e al fumo di sigaretta, raccomandando lastensione da entrambi. La terapia locale si basa sulluso di
corticosteroidi a media/elevata potenza, mentre quella sistemica si avvale di molte alternative, quali gli antimalarici di sintesi (attivi nella prevenzione e nel trattamento delle lesioni cutanee), i corticosteroidi, il dapsone, la talidomide (che sono i farmaci di scelta), il metotressato, laziatropina, la ciclofosfamide, il micofenolato mofetile e pi recentemente il rituximab. La ciclosporina trova indicazione nel trattamento di tutte le forme di lupus eritematoso, svolgendo il suo effetto terapeutico mediante linibizione della IL-2 e di numerose altre citochine coinvolte nella patogenesi della malattia. Viene impiegata al dosaggio di 3-5 mg/kg/die spesso in associazione con altri farmaci antinfiammatori o immunosoppressivi, e offre il vantaggio di limitare luso dei corticosteroidi. La ciclosporina si dimostrata efficace anche nel trattamento della nefropatia lupica e dellanemia emolitica lupica.
Malattia di Behet
a malattia di Behet unaffezione plurisistemica, considerata come una vasculite a eziologia ignota. Deve il nome al dermatologo turco Hulusu Behet che nel 1937 descrisse una triade che associava aftosi orale, aftosi genitale e uveite. Da allora numerosi altri segni e sintomi sono stati associati a questa patologia, soprattutto per quanto riguarda le localizzazioni viscerali, ma le manifestazioni cutaneo-mucose costituiscono tuttora elementi fondamentali dei criteri diagnostici internazionali attualmente definiti. una sindrome rara, con una prevalenza di 5-10 volte maggiore nel sesso maschile e con esordio pi frequente nella terza
decade. ubiquitaria, ma particolarmente frequente nel bacino del Mediterraneo e in Giappone (la via della seta). Lesistenza di forme familiari e persino neonatali sottolinea limportanza dei fattori genetici (HLA-B5 riscontrato nel 60-80% dei casi, a seconda degli studi). Lintervento di fattori ambientali possibile: lipotesi che la malattia sia la conseguenza di uninfezione virale oggi abbandonata a vantaggio della possibilit che tale sindrome sia il risultato di una reazione ritardata a uninfezione da streptococco, con un meccanismo di reattivit crociata. La malattia di Behet evolve per imprevedibili riaccensioni successive, pi o meno regressive,
nel corso delle quali un nuovo organo pu essere interessato. Il rischio maggiore la possibile cecit dovuta alluveite. La patologia pu anche portare a delle conseguenze mortali. un elemento prognostico favorevole ladesione rigorosa del paziente alla terapia farmacologica per tutta la durata del trattamento. Aspetti clinici La malattia di Behet causa afte orogenitali e manifestazioni diverse: cutanee, oculari, nervose, articolari e vascolari. Le manifestazioni cutaneo-mucose comprendono laftosi buccale, quelle genitali, le pseudofollicoliti e i noduli dermo-epidermici a tipo eritema nodoso.
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Fig. 28 Malattia di Behet: aftosi della mucosa orale.
Le afte della mucosa orale sono costantemente presenti e possono restare a lungo le uniche manifestazioni della malattia; sono indistinguibili dalle afte volgari, non cio correlate alla sindrome di Behet (figura 28). Le afte genitali colpiscono il 60% dei pazienti e interessano prevalentemente lo scroto; lasciano cicatrici permanenti, che costituiscono un importante elemento per la diagnosi quando la malattia quiescente. Le pseudofollicoliti necrotiche sono pustole non follicolari, sterili precedute da uno stadio papulovescicolare; sono lequivalente cutaneo delle afte e si localizzano sia sugli arti sia sul tronco (figura 29). Possono essere riprodotte da iniezioni durante la fase attiva (test patergico). Per quanto riguarda le altre manifestazioni, luveite, per lo pi generalizzata, presente nel 60% dei pazienti e rappresenta un aspetto tipico e grave della malattia di Behet, in quanto le sue riaccensioni progressive la-
sciano esiti irreversibili che sono causa di cecit. Si possono inoltre avere manifestazioni a livello neurologico (meningoencefalite o meningoencefalomielite), articolare, vascolare (trombosi venose), cardiaco, pleuropolmonare e intestinale (lesioni simili al morbo di Crohn). Reperti di laboratorio Nella malattia di Behet non vi sono alterazioni specifiche degli esami ematochimici, se non come indice del coinvolgimento sistemico e quindi dipendenti dalle manifestazioni cliniche della patologia. Esistono dei criteri che permettono di formulare con certezza la diagnosi di malattia di Behet; questi prevedono la presenza obbligatoria di ulcerazioni orali ricorrenti, recidivanti almeno 3 volte in un anno, in associazione ad almeno 2 delle seguenti manifestazioni: ulcerazioni genitali ricorrenti, lesioni oculari (uveite o vasculite retinica), lesioni cutanee (eritema nodoso o pseudofollicoliti) e positivit al test della patergia descritto in precedenza. Impiego di ciclosporina La patogenesi della malattia ancora in gran parte sconosciuta. Alcuni dati suggeriscono un ruolo fondamentale giocato dai linfociti T. Questi ultimi, stimolati da antigeni di probabile origine batterica (o virale), come accennato
Fig. 29 Malattia di Behet: pseudo follicoliti.
precedentemente andrebbero incontro a espansione, producendo IFN e chemochine (in collaborazione con i macrofagi) in grado di reclutare granulociti neutrofili in sede di lesione, la cui degranulazione provocherebbe il danno tissutale. facile comprendere come la ciclosporina possa avere un ruolo determinante nellinibire questo tipo di processo, dato il suo pi volte citato meccanismo dazione. Il farmaco in grado di intervenire infatti non solo nelle prime fasi della risposta immunitaria, inibendo la risposta delle cellule T, ma anche successivamente riducendo lafflusso dei neutrofili. Da un punto di vista clinico, la terapia della malattia di Behet deve essere sostanzialmente volta a ridurre linfiammazione, specialmente durante i primi anni di malattia ovvero quando possono insorgere pi frequentemente i danni dorgano irreversibili. Accanto ai corticosteroidi sistemici vengono pertanto impiegati diversi immunosoppressori, fra cui la ciclosporina che rientra tra i farmaci di prima scelta per il trattamento di molte manifestazioni della patologia, in particolare le localizzazioni oculari e vascolari. Limpiego di ciclosporina deve essere il pi precoce possibile, iniziando generalmente con dosi di 4-5 mg/kg/die che verranno gradualmente ridotte fino a identificare la dose minima efficace. La sospensione del trattamento va effettuata molto gradualmente, per evitare fenomeni di rebound, e soltanto quando vi siano evidenze a favore di una reale quiescenza della malattia. In generale, pertanto, la terapia viene sospesa dopo 2 anni dalla remissione, ma spesso bisogna continuare anche per periodi pi lunghi, il che comporta la necessit di seguire con estrema attenzione il paziente per il maggior rischio di insorgenza di effetti indesiderati.
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Malattie bollose autoimmuni
a formazione di una bolla pu dipendere da un difetto del sistema di coesione tra il derma e lepidermide (bolla sottoepidermica) o tra i cheratinociti (bolla intraepidermica). Tale difetto pu essere primario, e quindi di origine genetica, o secondario, cio di origine immunologica, metabolica o tossica. Le malattie bollose autoimmuni sono un gruppo eterogeneo di patologie che riconoscono come momento eziopatogenetico primario proprio un difetto del sistema di coesione (dermo-epidermica o intracheratinocitaria) su base immunologica. Appartengono a questa categoria di affezioni: il pemfigo nelle sue varie forme, tutte caratterizzate da bolle intraepidermiche, le malattie del gruppo del pemfigoide, la dermatosi a IgA lineari, la dermatite erpetiforme di Dhring e lepidermiolisi bollosa acquisita (cos definita per differenziarla dalle epidermolisi bollose ereditarie), che invece presentano scollamenti bollosi a livello della giunzione dermo-epidermica. I sistemi di coesione intracellulari o sottoepidermici sono strutture molto complesse, costituite da varie componenti proteiche che, nel caso delle suddette malattie, diventano bersaglio (antigeni self) di un processo autoimmune (autoanticorpi di classe IgG o IgA), in grado di provocare, sia direttamente sia indirettamente, un danno tissutale che si manifesta clinicamente con la formazione di bolle. Pemfigo Si distinguono due tipi di pemfigo autoimmune secondo la sede preferenziale del clivaggio intraepidermico: il pemfigo profondo, che comprende il pemfigo volgare e il pemfigo vegetante, nel quale il clivaggio situato a livello sovrabasale dellepider-
mide, e il pemfigo superficiale, che si distingue in pemfigo eritematoso (o seborroico) e pemfigo foliaceo, nel quale lo scollamento pi alto nel contesto dellepidermide, e cio a livello dello strato granuloso. Ci avviene a causa dellintervento di autoanticorpi con specificit diversa in ciascuna delle due forme, cio per antigeni espressi, rispettivamente, negli strati basali e in quelli pi alti dellepidermide. I differenti livelli del piano di clivaggio rendono ragione dei differenti aspetti dei due tipi clinici di pemfigo autoimmune. Il pemfigo volgare una malattia cutaneo-mucosa grave, mortale prima dellavvento della corticoterapia, che colpisce soprattutto i soggetti tra i 40 e i 70 anni di et. Esordisce solitamente in modo insidioso con lesioni erosive al cavo orale (figura 30), pi frequentemente, alle mucose genitali o in sede congiuntivale, oppure con lesioni cutanee essudative e crostose. Il riconoscimento di tali manifestazioni e una conseguente diagnosi precoce possono modificare radicalmente il decorso della patologia, grazie allimpiego di trattamenti farmacologici aggressivi che in questa fase risultano molto pi efficaci. Dopo settimane o mesi dallesordio localizzato, si manifesta la classica eruzione bollosa generalizzata. La bolla del pemfigo
Fig. 31 Pemfigo volgare: bolla flaccida, a contenuto limpido, che insorge su cute non eritematosa.
Fig. 30 Pemfigo volgare: erosioni al cavo orale.
volgare caratteristicamente a contenuto limpido e insorge su cute non eritematosa (figura 31), si rompe rapidamente e lascia unerosione la cui riparazione pu essere molto lenta. Leruzione poco pruriginosa e si distribuisce a tutto il tegumento, prediligendo le aree sottoposte a maggior pressione. Nel pemfigo infatti la pressione o lo sfregamento della pelle determinano il distacco degli strati epiteliali superficiali (segno di Nikolski). Lo stato generale compromesso, talora in maniera sproporzionata allestensione delle lesioni cutaneo-mucose. Gli antigeni epidermici bersaglio degli autoanticorpi del pemfigo volgare sono la desmogleina 3 presente a livello sia cutaneo sia mucoso, e la desmogleina 1 presente solo nella cute, che sono due proteine costituenti i desmosomi, cio uno dei principali complessi di adesione dei cheratinociti. Il pemfigo vegetante invece una variante della patologia caratterizzata da chiazze ipertrofiche umide, essudanti e crostose, localizzate prevalentemente alle pieghe maggiori; pu essere colpita anche la mucosa orale. Le lesioni ipertrofiche possono essere la conseguenza della riepitelizzazione delle erosioni postbollose del pemfigo volgare (forma di Neumann), oppure possono essere successive a chiazze
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pustolose (forma di Hallopeau). Come nel volgare, gli anticorpi IgG circolanti sono rivolti contro le desmogleine 1 e 2. Il pemfigo eritematoso, definito anche seborroico per le localizzazioni tipiche al volto e al tronco (zone seborroiche), si presenta solitamente con chiazze eritemato-squamo-crostose, talvolta pruriginose, che rappresentano levoluzione di effimere bolle superficiali. Le mucose sono generalmente rispettate. Il segno di Nikolski spesso nettamente evidenziabile nelle vicinanze delle suddette chiazze. Gli autoanticorpi IgG, in questo caso, sono diretti contro la desmogleina 1, che viene espressa preferenzialmente negli strati pi superficiali dellepidermide ed assente a livello delle mucose. Questo spiega il clivaggio a livello del granuloso e le conseguenti bolle sottocornee tipiche di questa forma, che abbiamo definito superficiale, e anche lassenza di manifestazioni mucose. Il pemfigo eritematoso pertanto considerato meno grave di quello volgare ed generalmente localizzato. Secondo molti Autori, il pemfigo foliaceo altro non sarebbe se non una forma disseminata di pemfigo eritematoso. di eccezionale riscontro in Europa; esistono delle forme endemiche in alcune regioni del Brasile, della Colombia e del Nord Africa. Nel pemfigo foliaceo le chiazze eritematose essudanti squamocrostose, descritte in precedenza, diffuse su tutto il tegumento, confluiscono fino a determinare un quadro di eritrodermia esfoliativa essudativa. Anche in questo caso le mucose sono rispettate. Lantigene bersaglio degli autoanticorpi IgG sempre la desmogleina 1. La gravit di questa forma simile a quella del pemfigo volgare. Esistono delle variet di pemfigo che si possono presentare con le caratteristiche sia delle
forme profonde sia di quelle superficiali, anche nello stesso paziente; si tratta del pemfigo erpetiforme, del pemfigo IgA e di quello paraneoplastico. Il pemfigo erpetiforme si presenta clinicamente come la dermatite erpetiforme di Dhring (che tratteremo pi avanti), dalla quale si differenzia per il tipo di autoanticorpi coinvolti IgG e non IgA come nella dermatite erpetiforme e per il livello del clivaggio, che intracheratinocitario come nelle altre patologie del gruppo del pemfigo autoimmune. La diagnosi differenziale tra le 2 forme possibile per mezzo dellesame istologico e di indagini immunopatologiche (discusse in seguito). Il pemfigo a IgA unentit rara che si pu presentare con quadri clinici variabili, tipo pemfigo foliaceo o volgare, o anche come una pustolosi subcornea. La grossa differenza rispetto alle forme fin qui descritte rappresentata dalla classe di autoanticorpi coinvolti che sono IgA, sempre diretti contro la desmogleina 1 e 3. Infine, il pemfigo paraneoplastico caratterizzato dalla presenza di autoanticorpi diretti contro un particolare complesso di antigeni epidermici appartenenti principalmente alla famiglia delle plachine, proteine che insieme alle desmogleine contribuiscono alla composizione dei desmosomi. Viene denominato paraneoplastico in ragione della sua frequente associazione a proliferazioni linfoidi maligne, in particolare, e anche a tumori solidi. una patologia grave sia per la neoplasia associata che per lentit e la resistenza ai trattamenti delle lesioni cutanee e soprattutto mucose. Malattie bollose autoimmuni sottoepidermiche Le dermatosi bollose autoimmuni sottoepidermiche costituiscono un gruppo di malattie acqui-
site caratterizzate dalla presenza di autoanticorpi che vanno a fissarsi in vivo a livello delle proteine di struttura che assicurano la coesione dermo-epidermica; la conseguenza clinica principale di questo fenomeno , come gi spiegato, la formazione di bolle, dovute allo scollamento focale non pi intracheratinocitario come nelle varie forme di pemfigo ma a livello della giunzione tra derma ed epidermide. Si distinguono attualmente 6 diverse patologie appartenenti a questa categoria. Il pemfigoide bolloso sicuramente la patologia pi frequente di questo gruppo, rappresentando oltre il 70% di tutte le malattie bollose autoimmuni sottoepidermiche; caratteristico dellet avanzata (oltre i 70 anni). Dopo un esordio con manifestazioni aspecifiche, tipicamente prurito, chiazze eczematose od orticariodi, insorgono le bolle che, a differenza di quelle del pemfigo, appaiano tese, sono spesso di grandi dimensioni e generalmente insorgono su cute eritematosa. Si associano macule, papule, croste ed erosioni conseguenti alla rottura delle bolle (figure 32 e 33). Il prurito molto marcato. Le lesioni insorgono simmetricamente pi spesso sulle regioni flessorie degli arti, sulla superficie anteromediale delle cosce e sulladdome. La mucosa orale colpita nel 10-20% dei casi. Il se-
Fig. 32 Pemfigoide bolloso: tipiche bolle tese, a contenuto limpido, insorte su cute eritematosa. Il tetto delle bolle costituito dallintera epidermide.
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Fig. 33 Pemfigoide bolloso: lesioni orticariodi diffuse ed erosioni crostose conseguenti alla rottura delle bolle.
gno di Nikolski negativo. La prognosi del pemfigoide bolloso tendenzialmente riservata, sia per quanto concerne le manifestazioni cutanee (possibilit di resistenza alla terapia e di recidive), sia in termini generali (mortalit a 1 anno compresa tra il 12 e il 30%). Nel pemfigoide bolloso ormai chiaramente dimostrato che il bersaglio degli autoanticorpi lemidesmosoma, che il costituente fondamentale delle strutture che assicurano la coesione dermo-epidermica. In particolare, le molecole riconosciute a livello dellemidesmosoma dagli autoanticorpi, che anche in questa patologia sono di classe IgG, sono denominate BP230 e BP180. Il pemfigoide cicatriziale invece caratterizzato dalla predilezione per le mucose e dal susseguente sviluppo di cicatrici atrofiche (da qui il nome). pi raro, ma anchesso pi frequente nelle et avanzate. Ha evoluzione cronica, lentamente ingravescente. La mucosa del cavo orale interessata nell80-90% dei casi da un aspetto di gengivite erosiva, nella maggior parte dei casi, alla quale si possono aggiungere elementi bollosi i quali, rompendosi, lasciano erosioni che ripa-
rano con esiti cicatriziali e talora con formazione di sinechie. Pu aversi inoltre unestensione alla faringe e/o alla laringe con sintomi di disfagia, disfonia e difficolt respiratorie. La localizzazione congiuntivale (50-70% dei casi) esordisce con una congiuntivite con marcata iperemia per poi evolvere verso una forma erosiva, con possibile comparsa di aderenze fra congiuntiva bulbare e palpebrale. Col tempo viene coinvolta la cornea, che si vascolarizza e va incontro a opacizzazione, con rischio di cecit. Quelle oculari sono sicuramente le manifestazioni potenzialmente pi gravi del pemfigoide cicatriziale. Discretamente frequente (15% dei pazienti) infine la localizzazione ai genitali esterni, che si pu manifestare con una balanite o una vulvite bollosa, a volte bollosa e successivamente sinechiante. Per quanto riguarda le lesioni a carico della cute (osservate nel 23% dei casi), esse possono essere analoghe a quelle del pemfigoide bolloso, ma in genere meno numerose e localizzate; la loro evoluzione sempre atrofico-cicatriziale. Lherpes gestationis (o pemfigoide gravidico) una forma clinica particolare di pemfigoide bolloso che insorge durante la gestazione (dopo il primo trimestre) o dopo il parto, solitamente nel corso della prima gravidanza. Tende a regredire spontaneamente a distanza di 1 o 2 mesi dal parto. Pu recidivare, generalmente con forme pi gravi e pi precoci, alle gravidanze successive. Non sono stati dimostrati incrementi del rischio di aborto n di mortalit perinatale. Gli autoanticorpi coinvolti in questa forma sono IgG rivolti contro lantigene BP180, che rappresentato anche nella placenta, ma espresso solo dopo il primo trimestre; lautoimmunizzazione potrebbe conseguire, pertanto, alla perdita della tollerabilit nei suoi confronti.
Fig. 34 Dermatite erpetiforme: eruzione simmetrica tipica ai gomiti.
La dermatite erpetiforme (di Dhring) viene classificata in questo gruppo di affezioni, anche se in realt una patologia con lesioni cutanee di tipo vescicolare pi che bolloso. Nella quasi totalit dei casi si associa allenteropatia glutine-sensibile (celiachia), seguendone il decorso. una patologia caratterizzata da intenso prurito e da uneruzione papulo-vescicolare simmetrica, che predilige le superfici estensorie degli arti, i gomiti (figura 34), le ginocchia e i glutei. Le bolle vere e proprie sono rare, per lo pi di piccole dimensioni e disposte in raggruppamenti erpetiformi. Le manifestazioni cliniche del malassorbimento (diarrea cronica, dolori addominali, dimagramento) sono nella pratica di raro riscontro. La malattia cronica, con rare remissioni spontanee; se non trattata, procede per riaccensioni successive. Leziopatogenesi della dermatite erpetiforme non del tutto chiarita. noto che il danno tissutale innescato da anticorpi di classe IgA che si depositano nel derma; probabile che IgA anti-gliadina e anti-transglutaminasi tissutale, prodotti a livello enterico, riconoscano a livello della giunzione dermo-epidermica degli antigeni simili (transglutaminasi epidermica, reticolina) e pertanto si localizzino a questo livello. La dermatosi a IgA lineari , tra le malattie bollose autoimmuni
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sottoepidermiche, la pi frequente nellinfanzia. Il deposito di immunoglobuline a livello della giunzione dermo-epidermica lineare (da qui il nome), mentre nella dermatite erpetiforme il deposito granulare allapice delle papille dermiche, come vedremo in seguito nei reperti di laboratorio, a proposito dellimmunofluorescenza diretta. Nel bambino soprattutto laspetto clinico molto stereotipato, con lesioni per lo pi a carattere vescicolare disposte a coccarda o in piccoli raggruppamenti erpetiformi, senza particolare predilezione di sede. Nelladulto, oltre a questa presentazione tipica, leruzione cutanea pu essere pi polimorfa, con bolle di dimensioni variabili, a volte disposte in raggruppamenti erpetiformi che possono insorgere su cute sia indenne sia eritematosa. Il prurito non costante e linteressamento mucoso, se presente, solitamente grave, con manifestazioni che ricordano il pemfigoide cicatriziale. LEpidermolisi Bollosa Acquisita (EBA), infine, unaffezione molto rara, caratterizzata dalla sintesi di autoanticorpi (IgG) diretti contro il collagene di tipo VII, che un componente delle fibrille di ancoraggio del derma superficiale: il clivaggio in questa patologia pertanto molto profondo. LEBA una malattia che interessa soprattutto ladulto, sebbene siano stati descritti casi pediatrici. La presentazione tipica dellEBA la forma definita cronica acrale, che si manifesta con lesioni bollose insorgenti su cute indenne, soprattutto nelle aree del corpo sottoposte a sfregamento, come il dorso delle mani (figura 35), i gomiti, le ginocchia e i calcagni. Tali bolle possono essere indotte anche da traumatismi minimi e risolvono lasciando cicatrici atrofiche. Frequentemente si associano distrofie ungueali e interessamento delle mucose. LEBA si
Fig. 35 Fig. 35a - Dermatosi ad IgA lineari: lesioni a coccarda del dorso. Fig. 35b - Epidermolisi bollosa acquisita: forma acrale cronica.
associa nel 70% dei casi al morbo di Crohn. Reperti di laboratorio La diagnosi delle malattie bollose autoimmuni si avvale di accertamenti peculiari che devono essere effettuati in laboratori specializzati. In primo luogo, utile eseguire lesame citologico del materiale raccolto per raschiamento dal fondo di unerosione e dal tetto di una bolla (citodiagnostico di Tzanck). Questo esame pu servire come elemento orientativo prima della biopsia e fornisce informazioni importanti in tempi molto brevi. Nelle patologie del gruppo del pemfigo sono visibili le cosiddette cellule acantolitiche, cio cellule arrotondate con nucleo grande e citoplasma condensato alla periferia, che derivano dai cheratinociti che hanno perso la loro coesione con le altre cellule epidermiche per lisi primitiva dei desmosomi (fenomeno che stato descritto in precedenza). Nelle altre patologie bollose autoimmuni si rilevano principalmente cellule infiammatorie, in particolare gli eosinofili nel pemfigoide e i neutrofili nella dermatite erpetiforme. Lesame istologico effettuato su prelievo bioptico proveniente da una lesione bollosa permette di distinguere tra i differenti livelli del clivaggio ed sempre necessario per una diagnosi differenziale definitiva tra le varie patologie bollose.
Lesame allimmunofluorescenza diretta (IFD) di un frammento bioptico escisso da cute peribollosa e congelato in azoto liquido riveste unimportanza fondamentale nella diagnosi di queste malattie che, come abbiamo visto, sono tutte caratterizzate dalla presenza di depositi di immunoglobuline (e anche di frazioni del complemento) a livello delle diverse strutture cutanee. Gli anticorpi vengono coniugati con fluoresceina e quindi cimentati con il pezzo bioptico, che viene poi analizzato al microscopio ottico a luce ultravioletta. Gli autoanticorpi marcati si depositano a livello della specifica struttura cutanea contro la quale sono diretti, andando a delineare dei pattern caratteristici per ciascuna affezione bollosa. Nelle patologie del gruppo del pemfigo si rinvengono depositi di immunoglobuline (soprattutto IgG, o IgA nel pemfigo a IgA) alla superficie dei cheratinociti, configurando il tipico aspetto a maglie di rete (figura 36). Nelle forme superficiali, lo stesso aspetto riscontrabile prevalentemente negli strati alti dellepidermide, mentre nel pemfigo paraneoplastico si associano anche depositi lineari o granulosi, discontinui, di IgG e frazione 3 del complemento (C3) lungo la giunzione dermo-epidermica. Nella dermatite erpetiforme possiamo osservare, come gi anticipato, depositi granulari di IgA allapice delle papille dermiche (figura 37). La dermatosi a IgA lineari deve in-
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Fig. 36 IFD nel pemfigo volgare: le IgG marcate si depositano lungo la superficie dei cheratinociti (aspetto a maglie di rete).
Fig. 37 IFD nella dermatite erpetiforme: le frecce indicano i depositi granulari di IgA allapice delle papille dermiche.
vece il nome proprio al suo aspetto immunopatologico, caratterizzato da un deposito lineare e continuo di IgA lungo la giunzione dermoepidermica. Infine, la diagnosi differenziale mediante IFD tra pemfigoide bolloso ed EBA, entrambi caratterizzati da depositi lineari di IgG lungo la giunzione, possibile attraverso alcuni particolari accorgimenti nellesecuzione della tecnica. Limmunofluorescenza indiretta concettualmente simile al test precedente, ma tecnicamente lopposto dellIFD. In questo caso il siero del paziente a essere saggiato con un substrato (solitamente un tessuto eterologo) che esprima tutti i possibili (auto-)antigeni bersaglio. Pertanto gli autoanticorpi eventualmente presenti nel siero si fissano ai loro bersagli (le proteine cutanee) presenti nel substrato. Rispetto allIFD, che solo qualitativa, limmunofluorescenza indiretta anche quantitativa perch, attraver-
so diluizioni progressive del siero da saggiare, consente di definire il titolo degli anticorpi circolanti. Oltre a rappresentare una conferma dei risultati ottenuti con lesame diretto, questa tecnica permette quindi di monitorare landamento clinico della patologia e la risposta al trattamento attraverso la fluttuazione del titolo stesso. Le tecniche di immunostampa (Western blot, ELISA, etc.) sono invece impiegate per determinare la specificit degli autoanticorpi circolanti nei confronti degli antigeni cutanei in esame (desmogleina 1 e 3 nel pemfigo volgare, BP180 e BP230 nel pemfigoide bolloso, etc.). Queste tecniche sono molto sensibili e specifiche, e superiori allimmunofluorescenza indiretta sia per la diagnosi sia per il followup delle varie affezioni. Nella dermatite erpetiforme, la ricerca di anticorpi circolanti anti-membrana basale epidermica risulta costantemente negativa tanto allimmunofluorescenza indiretta quanto con il Western blot. La presenza di enteropatia associata, che risulta asintomatica nel 95% dei casi, confermata dallesame istologico sulla mucosa intestinale, ma pu essere spesso messa in evidenza con la ricerca nel siero del paziente di anticorpi anti-transglutaminasi, anti-endomisio e antigliadina.
Le indagini ematochimiche standard non presentano alterazioni utili alla diagnosi o al follow-up delle patologie bollose autoimmuni; solo nel pemfigoide bolloso si pu frequentemente riscontrare unipereosinofilia anche marcata, talvolta associata a un innalzamento delle IgE sieriche. La clinica, lesame istologico e limpiego mirato delle tecniche immunopatologiche rendono possibile la diagnosi differenziale tra le diverse forme. Impiego di ciclosporina Prima dellavvento dei corticosteroidi, il pemfigo volgare era quasi inevitabilmente mortale; il pemfigo foliaceo, invece, aveva esito infausto nel 60% dei casi. La terapia steroidea rappresenta tuttora il trattamento di scelta per queste forme. La ciclosporina indicata nelle forme resistenti o per ridurre limpiego di corticosteroidi. Nel pemfigo paraneoplastico la ciclosporina invece proposta da alcuni Autori come trattamento di scelta da preferire, cio, in prima istanza agli steroidi. La figura 38 presenta un caso di pemfigo erpetiforme resistente alla terapia steroidea, trattato efficacemente con ciclosporina al dosaggio di 4 mg/kg/die; i primi risultati sono riscontrabili gi dopo 2 settimane.
Fig. 38 Pemfigo erpetiforme (a sinistra): limmagine di destra mostra la stessa paziente dopo solo 2 settimane di terapia con ciclosporina al dosaggio di 4 mg/kg/die.
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Per quanto riguarda le patologie bollose sottoepidermiche, la ciclosporina svolge un ruolo secondario rispetto agli steroidi o, per alcune forme, al dapsone, a esclusione dellepidermolisi bol-
losa acquisita. LEBA generalmente molto complessa da trattare, poich i pazienti sono spesso refrattari a tutti i trattamenti proposti (corticosteroidi, azatioprina, colchicina, metotressato e
ciclofosfamide). La ciclosporina, al contrario, ha dimostrato una buona efficacia, portando a un rapido controllo delle manifestazioni cutanee e mucose al dosaggio di 4-6 mg/kg/die.
Orticaria autoimmune
e dermatiti del gruppo dellorticaria (dal latino urtica, che significa ortica) sono patologie di frequente riscontro, accomunate sul piano clinico da una tipica manifestazione eruttiva cutanea caratterizzata dal pomfo, lesione elementare che corrisponde a edema dermico circoscritto. Lorticaria il risultato di meccanismi complessi, al centro dei quali intervengono i mastociti e listamina. Il primo passo dal punto di vista patogenetico infatti la degranulazione dei mastociti e la conseguente liberazione da parte di queste cellule dei cosiddetti mediatori, tra cui appunto listamina. I meccanismi attivanti la degranulazione mastocitaria vengono distinti in immunologici (ipersensibilit reaginica, IgG anti-recettore ad alta affinit per le IgE, immunocomplessi e attivazione del complemento, citochine) e non immunologici (farmacologico, attivazione del complemento, difettosa regolazione dei mediatori, fenomeni locali). Una volta liberati, i mediatori, soprattutto listamina, determinano linsorgenza e levoluzione delle lesioni orticariose attraverso modificazioni vascolari (vasodilatazione) e infiltrazione locale di diversi tipi di cellule infiammatorie (linfociti, polimorfonucleati neutrofili ed eosinofili). Sulla base dei vari meccanismi implicati nella degranulazione mastocitaria, lorticaria pu quindi presentare numerose cause, che in alcuni casi sono banali e facilmente riscontrabili, mentre
altre volte risultano poco accessibili agli accertamenti diagnostici. Una volta che sono state scartate tutte le possibili cause note, lorticaria viene definita idiopatica, che in realt un termine che testimonia linsufficienza delle nostre conoscenze. Per esempio, levidenziazione nel siero di pazienti affetti da orticaria cronica di autoanticorpi IgG diretti contro il recettore ad alta affinit per le IgE (FcRI) o contro le IgE fissate sulla superficie dei mastociti (vedere sopra nei meccanismi attivanti la degranulazione) ha permesso di definire autoimmuni circa la met delle orticarie prima classificate come idiopatiche. Lorticaria autoimmune una forma di orticaria cronica che pu essere, nelle sue forme pi gravi, estremamente invalidante per il paziente e inoltre risulta spesso resistente ai trattamenti. Aspetti clinici Lorticaria autoimmune si manifesta con eruzioni pomfoidi non distinguibili dalle altre forme tipiche di orticaria cronica. Per definizione, tali eruzioni sono monomorfe, fugaci, migranti e pruriginose. Leruzione viene definita monomorfa in quanto costituita esclusivamente da pomfi che confluiscono a formare lesioni pi estese ma ben delimitate, dai contorni arrotondati e policiclici. Variabili nelle dimensioni (da alcuni millimetri a 10, 20 o anche pi centimetri) e di numero, queste lesioni assumono un colorito roseo, pi mar-
cato alla periferia che al centro (figura 39). La palpazione consente di apprezzare una superficie liscia e una consistenza elastica, legata allimportante componente edematosa. Ciascun elemento compare improvvisamente e persiste per alcuni minuti o per qualche ora prima di scomparire senza lasciare traccia: leruzione pertanto definita fugace (N.B.: la cronicit della manifestazione si riferisce esclusivamente al decorso dellaffezione e non allevoluzione dei pomfi). Mentre su una zona del tegumento le lesioni risolvono, ne compaiono altre in altri distretti: tale comportamento clinico viene definito migrante. I pomfi sono sempre accompagnati da intenso prurito. possibile, cos come in altre forme di orticaria, la presenza di angioedema, cio la diffusione delledema nellipoderma, pi frequentemente nei distretti caratterizzati da lassit del tessuto
Fig. 39 Eruzione orticariosa: lesioni pomfoidi classiche.
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sottocutaneo (palpebre, labbra, genitali esterni, mucose), ma anche in altre sedi. Questa orticaria profonda caratterizzata da tumefazione consistente alla palpazione e colorito pallido, pu essere estesa e persistente e si accompagna a sensazione di tensione pi che a prurito. Linsorgenza di angioedema allestremit cefalica deve far temere un coinvolgimento faringolaringeo potenzialmente letale se non trattato tempestivamente. Reperti di laboratorio Dopo aver posto diagnosi di orticaria cronica ( fissato arbitrariamente a 6 mesi il limite temporale che separa le forme acute da quelle croniche), importante ricercare il fattore causale, essendo per consapevoli del fatto che la maggior parte dei casi di orticaria cronica rimane idiopatica. Non esiste un consenso riguardante gli accertamenti da eseguire in tal senso; opportuno pertanto effettuare
scelte adeguate ai singoli casi e aggiungere opportunamente di volta in volta ulteriori accertamenti in funzione delle circostanze. Cos, se esistono argomenti in favore di unorticaria da cause sistemiche, sono raccomandate una biopsia cutanea per esame istologico e una per immunofluorescenza, come anche valutazioni pi generali (emocromo con formula, funzionalit epatica e renale, marker dellepatite, marker neoplastici, ANA, anticorpi anti-tiroidei, RX torace, etc.). Se lanamnesi o le manifestazioni associate suggeriscono unorticaria da causa allergica o fisica (orticaria da pressione, solare, acqua genica, etc.) sono rispettivamente indicate una valutazione allergologica e i test di provocazione. Test rapido e affidabile per lorticaria autoimmune quello eseguito tramite iniezione intradermica di siero autologo del paziente (test intradermico con siero autologo). Il procedimento
semplice: si esegue un prelievo ematico in una provetta e si attende che la parte liquida (siero) si separi da quella corpus colata, quindi si procede con liniezione intradermica di 0,1 cc di siero non diluito del paziente. Dopo 30 minuti si effettua la lettura della reazione. Se il test positivo, possibile porre diagnosi di orticaria autoimmune con una sensibilit che va dal 65 al 71% e con una specificit che va dal 78 all81%, a seconda dei diversi Autori. Lentit della risposta correla con la gravit della malattia. Impiego di ciclosporina La ciclosporina rappresenta una valida alternativa terapeutica nei casi di orticaria autoimmune refrattaria alla terapia con antistaminici. Il dosaggio iniziale consigliato di 4-5 mg/kg/die e la terapia deve essere protratta per almeno 6 mesi. La risposta clinica attesa entro 4 settimane dallinizio del trattamento.
Pioderma gangrenoso
l pioderma gangrenoso una patologia rara che viene classificata, insieme a diverse altre condizioni morbose (tra cui la sindrome di Sweet, che verr trattata successivamente), tra le dermatosi neutrofile, cos definite in quanto accomunate dallinfiltrazione cutanea quasi esclusiva da parte di polimorfonucleati neutrofili, in assenza di agenti infettivi. Le dermatosi neutrofile sono spesso associate a una malattia sistemica, specialmente emopatie e malattie infiammatorie intestinali, oppure si accompagnano a lesioni neutrofile a localizzazione viscerale (ascessi asettici degli organi profondi); pertanto, vengono oggi considerate come manifestazioni cutanee di una cosiddetta malattia neutrofila,
il che impone unattenta ricerca del possibile coinvolgimento sistemico. Il livello della localizzazione dellinfiltrato nel contesto della cute e lintensit delle distruzioni tissutali ad opera delle diverse sostanze liberate dai neutrofili determinano la presentazione clinica delle varie dermatosi neutrofile, che potranno manifestarsi come pustolosi superficiali, scollamenti vescico-bollosi dermoepidermici, edemi subepidermici massivi e conseguenti placche infiammatorie (come nella sindrome di Sweet) oppure, infine, come una necrosi tissutale che distrugge lepidermide e il derma superficiale, come avviene nel pioderma gangrenoso. Il pioderma gangrenoso rappresenta pertanto la forma ulcerati-
va delle malattie neutrofile, in quanto caratterizzata da una o pi ulcerazioni croniche della cute; si associa molto spesso a una patologia interna e a volte pu rivelare la malattia sottostante. Aspetti clinici Ciascuna lesione allesordio solitamente si presenta come un nodulo doloroso, che successivamente si ulcera al centro, o come una pustola di grosse dimensioni, che evolve sempre in senso ulcerativo. Lulcerazione che progredisce per estensione centrifuga superficiale, a contorni circolari nettamente delimitati da un orletto che sembra tracciato con il compasso e margini sottominati. Mancano le linfoadenomegalie e la linfangite. Il dolore variabile, talvolta molto
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intenso; le mucose sono raramente interessate. Le lesioni possono insorgere in sede di trauma (patergia). Le lesioni risolvono lentamente, in diversi mesi o anni, con esiti cicatriziali (cicatrice cribriforme, che consente la diagnosi retrospettiva). Il quadro clinico del pioderma gangrenoso piuttosto variabile in relazione alla sede, allestensione, alla profondit e allevoluzione delle lesioni. Esiste una forma ulcerativa caratterizzata in genere da un unico elemento di grandi dimensioni (fino a 10-20 cm), che spesso risulta associata a una patologia infiammatoria cronica dellintestino (morbo di Crohn o rettocolite ulcerosa). La cosiddetta forma pustolosa invece costituita da uneruzione pustolosa con lesioni multiple, con aspetti simili alle pustolosi neutrofile subcornee accennate in precedenza, ma connotata da maggior aggressivit ed evoluzione ulcerativa (figura 40), per la componente vasculitica; anche questa forma risulta pi spesso associata a malattie intestinali. Si distingue poi una forma pi profonda nodulare, una forma bollosa ed emorragica, cui si pu associare unemopatia (leucemia) e una forma granulomatosa superficiale localizzata (a volte definita vegetante), caratterizzata da ulcerazione superficiale a margini non sottominati, non dolorosa e scarsamente evolutiva. Tutte le regioni corporee possono essere colpite, ma esiste una predilezio-
ne per gli arti inferiori; le mucose sono generalmente risparmiate, ma un loro coinvolgimento possibile e a volte massivo. In pi della met dei casi il quadro clinico complicato dallassociazione di una patologia interna, senza una relazione patogenetica apparente. Il pioderma a volte rivela la malattia sottostante, in altri casi costituisce un evento intercorrente nel decorso di una patologia gi nota, della quale pu seguire il decorso. Il controllo della malattia associata non sempre porta alla guarigione delle manifestazioni cutanee. Le associazioni pi comuni sono rappresentate da patologie gastroenteriche (colite ulcerosa e morbo di Crohn), artrite reumatoide e artriti sieronegative, gammopatie (in particolare gammopatia monoclonale a IgA) e leucemie, soprattutto mieloide acuta o cronica; pi raramente tumori solidi, diabete ed epatiti croniche. Sono state descritte associazioni poco comuni o rare con svariate altre patologie. Reperti di laboratorio La diagnosi di pioderma gangrenoso essenzialmente clinica e si basa sulla presenza di lesioni ulcerative sterili (almeno allesordio, perch poi sono possibili sovrainfezioni) con i tipici bordi sottominati, sullesclusione di altre patologie ulcerative (infezioni, ulcere trofiche, vasculiti, etc.), sullevidenziazione allesame istologico di un infiltrato dermico ricco di neutrofili con segni di vasculite e sulleventuale presenza di una patologia interna associata. La risposta clinica delle lesioni a un trattamento sistemico immunosoppressivo rappresenta unimportante conferma della diagnosi. Non esistono alterazioni specifiche degli esami di laboratorio. Sono sempre presenti un aumento della velocit di eritrosedimentazione (VES) e del numero dei leucociti circolanti.
Impiego di ciclosporina Nei pazienti con una sottostante patologia interna, il trattamento deve focalizzarsi non solo sulle manifestazioni cutanee, ma anche e soprattutto sul disordine sistemico anche se, come gi anticipato, non sempre alla risoluzione di questultimo consegue la guarigione del pioderma gangrenoso. Le terapie locali delle ulcere sono poco efficaci, a esclusione dellimpiego degli inibitori topici della calcineurina. Sebbene i corticosteroidi sistemici rappresentino il trattamento di scelta, la ciclosporina risulta molto efficace nel trattamento del pioderma gangrenoso, anche nei casi pi gravi e/o non rispondenti alla corticoterapia. Miglioramenti significativi sono visibili gi entro poche settimane (figura 41) di trattamento al dosaggio 4-6 mg/kg/die, con una remissione della malattia prevista in 1-3 mesi. Alcuni casi richiedono una terapia di mantenimento a basso dosaggio. Molto efficace anche lassociazione di ciclosporina a 3 mg/kg/die con cortisonici sistemici. Recentemente stato anche descritto il caso di una forma acuta e progressiva di pioderma gangrenoso refrattario alla terapia steroidea, trattato con successo tramite infusione endovenosa di ciclo-
Fig. 40 Pioderma gangrenoso, forma pustolosa: le pustole rompendosi esitano in ulcerazioni emorragiche; localizzazione al malleolo interno in un paziente affetto da morbo di Crohn.
Fig. 41 Pioderma gangrenoso: limmagine raffigura lo stesso paziente di figura 40 dopo solo 15 giorni di terapia con ciclosporina al dosaggio di 4 mg/kg/die.
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sporina al dosaggio di 3 mg/kg/die per 7 giorni consecutivi. Una prospettiva interessante rappresentata dalle terapie con
anticorpi anti-TNF; attualmente impiegati con successo nel trattamento della colite ulcerosa e del morbo di Crohn, questi agen-
ti si sono dimostrati efficaci anche nel pioderma gangrenoso.
Pitiriasi lichenoide cronica
a pitiriasi lichenoide una malattia a eziologia ignota caratterizzata dallinsorgenza di una particolare manifestazione cutanea di tipo papuloso. Tale manifestazione pu essere cronicamente presente e si parla allora di Pitiriasi Lichenoide Cronica (PLC), pu insorgere acutamente (Pitiriasi Lichenoide e Varioliforme Acuta - PLEVA), oppure pu decorrere in forma iperacuta (PLEVA ulceronecrotica). Esistono forme intermedie di questi differenti aspetti della medesima malattia e lesioni caratteristiche delle diverse forme possono coesistere nello stesso paziente. Leziologia ignota. Diversi Autori hanno sottolineato la possibile associazione con alcuni agenti infettivi (infezioni virali o batteriche delle alte vie respiratorie, mononucleosi da EBV, toxoplasmosi e infezione da HIV), ipotizzando il coinvolgimento di una reazione immunologica e/o da ipersensibilit allagente infettivo stesso nel determinismo delle lesioni cutanee, che sono il risultato di una vasculite linfocitaria superficiale. La PLC sicuramente la forma pi frequente; caratteristica del giovane adulto, con una certa predilezione per il sesso maschile. Aspetti clinici La lesione fondamentale della pitiriasi lichenoide cronica una papula asintomatica di consistenza relativamente dura, di colore rosso-brunastro, del diametro da 2 a 10 mm e superficie liscia che, evolvendosi, tende ad allargarsi e ad appiattirsi, e
viene ricoperta da una squama aderente al centro e distaccata ai margini, che pu essere rimossa in blocco con un colpo di curette. Ogni singola lesione risolve in 4-6 settimane, talvolta lasciando un esito ipocromico, soprattutto nei pazienti di pelle scura (figure 42 e 43); le lesioni possono confluire in elementi di maggiori dimensioni. Leruzione delle papule procede per gettate subentranti e pertanto, nello stesso soggetto, coesistono lesioni a vari stadi evolutivi. Il decorso cronico e recidivante. Le sedi del corpo maggiormente interessate sono il tronco e le regioni prossimali degli arti, in modo simmetrico, generalmente con risparmio delle regioni palmo-plantari e del volto; occasio-
nali le localizzazioni mucose e al cuoio capelluto. Non vi compromissione delle condizioni generali. La dermatosi insorge spesso durante il decorso di uninfluenza o di una malattia batterica febbrile. La PLEVA (o malattia di MuchaHabermann) esordisce in modo improvviso ed caratterizzata da papule edematose, a volte con aspetto emorragico, che evolvono in piccole lesioni ulcerative e quindi crostose, e risolvono con cicatrici varioliformi. Dopo uno o pi accessi la malattia tende alla risoluzione, ma possibile la transizione alla forma cronica. La PLEVA ulcero-necrotica una forma iperacuta, rara, che colpisce soprattutto i bambini e rappresenta una variante grave della precedente, con compromissione dello stato generale. Reperti di laboratorio La diagnosi di pitiriasi lichenoide in tutte le sue forme clini-
Fig. 42 Pitiriasi lichenoide cronica: lesioni papulose in vari stadi evolutivi ed esiti ipopigmentari in una paziente somala; localizzazione tipica alla radice degli arti inferiori [Clinica Dermatologica della Fondazione I.R.C.C.S. Policlinico San Matteo Universit di Pavia].
Fig. 43 Pitiriasi lichenoide cronica in paziente caucasico: papule rossobrunastre in diverso stadio evolutivo.
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ca. Il quadro istologico caratteristico e simile in tutte le forme, anche se nelle varianti acute le compromissioni sono maggiori; permette la conferma diagnostica. Nella forma iperacuta il laboratorio mostra aumento aspecifico degli indici di flogosi. utile la ricerca delleventuale focolaio infettivo.
Impiego di ciclosporina In primo luogo bisogna ricercare ed eliminare i possibili fattori scatenanti. Le possibilit terapeutiche sono molteplici: fototerapia UVB-nb o UVA-1 (se disponibile, fotochemioterapia [PUVA-terapia]), cortisonici topici, tetracicline o eritromicina, metotressato, ciclosporina e retinoidi.
La ciclosporina e gli altri trattamenti sistemici sono riservati alle forme pi gravi o estese. Nella PLC limpiego di ciclosporina a dosaggi bassi (3 mg/kg/die) porta a una riduzione graduale delle manifestazioni e accorcia il decorso della malattia, che senza trattamento pu protrarsi anche per 1 o 2 anni; il miglioramento atteso dopo 3 settimane dallinizio della terapia.
Sarcoidosi
a sarcoidosi una patologia sistemica nella quale le lesioni cutanee sono presenti nel 1040% dei casi; a volte costituiscono lunica manifestazione della malattia. Nelle forme con coinvolgimento interno, le manifestazioni dermatologiche possono essere molto importanti per la diagnosi. universalmente diffusa, ma pi frequente in alcune parti del mondo (paesi nordici, razza negroide, Antille); colpisce pi spesso la donna con un picco di frequenza tra i 40 e i 50 anni. Sono possibili anche se rare le forme familiari, soprattutto nella razza nera. Le forme a insorgenza giovanile sono pi gravi, sebbene fortunatamente poco frequenti. Istologicamente si pu osservare che tutte le lesioni cutanee e viscerali della sarcoidosi sono costituite da piccoli noduli di cellule epitelioidi circondati da una fitta corona di linfociti e macrofagi; questa struttura prende il nome di granuloma. Il granuloma una lesione proliferativa che si forma in risposta a uninfiammazione cronica di tipo infettivo, come per esempio nella tubercolosi, o non infettivo, come i granulomi da corpo estraneo. Solitamente lagente che ha causato linfiammazione cronica e quindi il granuloma si trova al centro dello stesso, sia esso un agente infettivo (micobatterio
delle tubercolosi) o un corpo estraneo. Non ancora stato identificato per lantigene che causa la formazione dei granulomi sarcoidei. Nelle forme attive di malattia si pu osservare un aumento dei linfociti T CD4+ attivati negli organi colpiti, con aumentata produzione di IL-2. In contrasto si osserva un deficit di linfociti T circolanti; questo spiegabile con il sequestro di queste cellule (insieme ai macrofagi) nei siti di infiammazione, dove vanno a costituire il granuloma sarcoideo. Aspetti clinici Linteressamento cutaneo nella sarcoidosi si distingue in lesioni specifiche e aspecifiche. Le manifestazioni specifiche sono di tipo nodulare o in placca, di consistenza dura, a superficie liscia o moderatamente desquamante, di colorito dal giallo ocra al rosso-bruno, al violaceo, non pruriginose. Esistono anche forme pi rare in cui la sarcoidosi si presenta con lesioni maculari desquamanti, papulo-necrotiche, ulcerative, alopeciche. Le lesioni nodulari possono essere micronodulari (1-3 mm di diametro), isolate o multiple, talvolta eruttive, oppure macronodulari (5-10 mm). In entrambi i casi i noduli sono duri e lisci, di colorito rosso-bruno o violaceo,
ma appaiono giallastri alla vitropressione; interessano prevalentemente il viso, le spalle, il torace e gli arti superiori e possono assumere disposizione anulare (figura 44) o serpiginosa.
Fig. 44 Sarcoidosi cutanea: lesioni nodulari; a sinistra: micronoduli del viso, a destra: le lesioni disposte in forma anulare.
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Fig. 45 Sarcoidosi: lupus pernio.
Risolvono con cicatrici piane teleangectasiche. Talora possono essere presenti noduli di grosse dimensioni, solitamente in numero di 1 o 2, di forma emisferica, localizzati ai lati della piramide nasale, sulla fronte o sulle guance, disseminati di teleangectasie; questa variante prende il nome di angiolupoide (di Brocq-Pautrier). Le placche invece si localizzano prevalentemente sulle spalle, in regione glutea e sulle cosce; sono infiltrazioni diffuse, con superficie spesso disseminata da noduli e con bordi abitualmente serpiginosi. Il lupus pernio (figura 45) una manifestazione specifica di pi raro riscontro. costituito da noduli o placche di colorito violaceo, distribuiti simmetricamente sul naso, sulle guance, sui padiglioni auricolari e, talora, anche sul dorso delle mani e delle dita.
Altre manifestazioni specifiche sono le nodosit profonde (sarcoidi ipodermici) e le forme posttraumatiche, cio sarcoidi che si manifestano in sede di pregressi traumatismi o cicatrici chirurgiche. Possono essere presenti alterazioni ungueali. Leritema nodoso invece una manifestazione aspecifica di sarcoidosi. Pu rappresentare lesordio della malattia e, in questo caso, generalmente la sarcoidosi ha unevoluzione pi benigna. Leritema nodoso una piodermite con andamento acuto o subacuto che si manifesta con sintomi generali (febbre, dolori articolari, astenia, etc.) e con nodosit ipodermiche, pi spesso localizzate agli arti inferiori. Oltre che alla sarcoidosi, pu associarsi a infezioni batteriche, virali o micotiche, allassunzione di determinati farmaci e ad altre malattie sistemiche, come per esempio la colite ulcerosa e il morbo di Crohn. La malattia pu colpire qualsiasi organo o apparato, ma pi spesso i polmoni (adenopatie ilari bilaterali e alterazioni parenchimali), il fegato (epatomegalia), la milza (splenomegalia), i linfonodi, gli occhi (cheratocongiuntivite, uveite posteriore e iridociclite), le ghiandole salivari (ipertrofia) e le ossa delle mani e dei piedi. Reperti di laboratorio Il 60% dei pazienti con malattia attiva presenta un innalzamento dei valori dellenzima angiotensin-convertasi (ACE), i cui livelli correlano con lestensione della
malattia, ma pu dare falsi positivi nel 10% dei casi. Esiste un test, non ancora entrato nella pratica clinica, denominato di Kveim-Siltzbach, che risulta essere positivo fino al 92% dei casi di sarcoidosi. un test cutaneo in cui tessuto splenico proveniente da un paziente con sarcoidosi viene iniettato nella cute del soggetto che si sospetta essere affetto. Questo test, insieme alla determinazione dei livelli sierici dellACE, dovrebbe permettere di risolvere i casi dubbi, in cui la clinica e listologia non sono sufficienti a porre diagnosi definitiva. Anche la radiografia del torace un esame importante, sia per la diagnosi sia per la prognosi della malattia. A seconda degli organi e degli apparati coinvolti, si renderanno necessarie ulteriori indagini da valutare caso per caso. Impiego di ciclosporina Il trattamento di scelta per le forme di sarcoidosi con coinvolgimento viscerale la corticoterapia sistemica. Sono stati proposti numerosi trattamenti generali, tra cui gli antimalarici di sintesi, il metotressato e la talidomide, con risultati molto variabili. Alcuni Autori hanno proposto anche la terapia con ciclosporina, ma anche in questo caso i risultati non sono concordi. Nella sarcoidosi tale trattamento deve essere impiegato alla dose di 5 mg/kg/die con risultati attesi almeno 3 settimane dopo linizio della terapia.
Sindrome di Sweet
efinita anche dermatosi acuta febbrile neutrofila, la sindrome di Sweet caratterizzata da uninfiltrazione improvvi-
sa del derma superficiale da parte di polimorfonucleati neutrofili in assenza di infezione. La patogenesi ignota. Laffezione
spesso isolata ma pu associarsi, come gi detto a proposito del pioderma gangrenoso e delle altre dermatosi neutrofile,
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a diverse condizioni patologiche interne. La sindrome di Sweet diffusa in tutto il mondo e non ha predilezione di razza. Si riconoscono 3 varianti di questa patologia, caratterizzate da differenze epidemiologiche e di presentazione clinica: la forma classica, o idiopatica, che la pi frequente e pu associarsi a infezioni delle alte vie respiratorie o del tratto gastroenterico, a malattie infiammatorie croniche intestinali o alla gravidanza; la forma paraneoplastica, che viene cos definita in quanto lesordio e/o le riaccensioni della patologia si associano alla presenza di una neoplasia; e la forma farmaco-indotta che consegue allassunzione di determinati farmaci, in particolare con fattori di crescita emopoietici (per il trattamento delle leucemie), ma anche antibiotici, antiepilettici, antipertensivi, contraccettivi orali o retinoidi. La sindrome di Sweet idiopatica e farmaco-indotta colpiscono prevalentemente le donne tra i 30 e i 50 anni. La forma paraneoplastica invece non ha predilezione di sesso e solitamente si associa a leucemia mieloide acuta o ad altre emopatie maligne, ma anche a tumori solidi. Leziologia della sindrome di Sweet non nota. Aspetti clinici Le lesioni cutanee tipiche sono rappresentate da papule o noduli di colorito rosso o rosso-violaceo (figura 46) o anche da placche dermiche e ipodermiche infiltrate. Queste lesioni sono dolorose, limitate di numero o molteplici, asimmetriche allesordio e poi simmetriche. Queste manifestazioni sono spesso accompagnate da sintomi sistemici quali febbre (fino a 40 C), artralgie e congiuntivite. Le condizioni generali possono essere molto compromesse, tanto che a volte il paziente vie-
pigmentazione residua rivela lubicazione delle pregresse lesioni cutanee. Le ricadute non sono eccezionali (quasi il 50% dei pazienti); in caso di recidiva le lesioni si riproducono nelle medesime localizzazioni. Manifestazioni extracutanee possono coinvolgere le ossa, il sistema nervoso centrale, il tratto gastroenterico, la milza, il fegato e il polmone. Reperti di laboratorio Le alterazioni classiche rilevabili con le indagini di laboratorio sono laumento della VES e la leucocitosi periferica con aumento dei neutrofili. Nelle forme paraneoplastiche vi pu anche essere anemia e anormalit del numero di piastrine, mentre i neutrofili possono essere in percentuale normale o addirittura ridotta. Nelle forme con coinvolgimento renale spesso evidenziabile proteinuria. La diagnosi si basa sulla presenza di lesioni cutanee tipiche per aspetto e sede e sullesame istologico, che mostra un infiltrato dermico costituito soprattutto da neutrofili in assenza di vasculite. Questi dati rappresentano i 2 criteri maggiori ai quali, per una diagnosi certa, si devono aggiungere almeno 2 criteri minori tra: presenza dei prodromi descritti o di una patologia associata (malattia infiammatoria cronica intestinale, emopatia maligna, infezioni, tumori solidi) o di gravidanza, febbre maggiore di 38 C e malessere generale, aumento degli indici di flogosi (VES o PCR) leucocitosi e neutrofilia e, infine, risposta rapida al trattamento con corticosteroidi o con ioduro di potassio. Impiego di ciclosporina Solitamente i cortisonici sistemici esercitano un effetto immediato e spettacolare. Altri farmaci attivi sono lo ioduro di potassio, la colchicina, lindometacina e lacitretina. Anche la ciclospo-
Fig. 46 Sindrome di Sweet: papule e noduli multipli con localizzazioni, nella stessa paziente, al tronco e alla superficie estensoria dellarto superiore.
ne ricoverato durgenza in ospedale. Una fase prodromica con febbre e malessere generale pu precedere leruzione cutanea di circa 1-3 settimane. Le sedi predilette sono il viso e la nuca, la superficie estensoria degli avambracci, il dorso delle mani e delle dita, il tronco (pi raramente il dorso) (figura 46). Nelle forme farmaco-indotte e paraneoplastiche vi anche interessamento degli arti inferiori e della mucosa orale. Pu essere presente patergia con lesioni che insorgono in sede di iniezioni o di traumi recenti. In generale le manifestazioni della sindrome di Sweet associata a neoplasie sono pi gravi. La fase di stato dura 4-5 settimane. La guarigione spontanea si realizza in 4-6 settimane; una
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rina, da sola o in associazione ai corticosteroidi, mostra una buona efficacia nel controllo delle manifestazioni della sindrome di Sweet. Il dosaggio raccomandato, se impiegata da sola, di 4-5 mg/kg/die (figura 47).
Qualsiasi trattamento deve essere proseguito per almeno 3-4 settimane, quindi il dosaggio deve essere ridotto lentamente e in modo progressivo per evitare le recidive o leffetto rebound, entrambi molto frequenti.
Fig. 47 Sindrome di Sweet: limmagine mostra la stessa paziente della figura 46 dopo 4 settimane di terapia con ciclosporina al dosaggio di 4 mg/kg/die.
Psoriasi
alattia infiammatoria a carattere cronico-recidivante, su base genetica, condizionata dal sistema immunitario, caratterizzata da unaumentata proliferazione epidermica che nella forma volgare, cio la modalit espressiva pi comune, porta alla formazione di chiazze eritematose tondeggianti o ovalari, a margini netti, ricoperte da squame argentee, lamellari, compatte, poco aderenti e facili a sfaldarsi. Tutte le parti del corpo possono essere interessate dalla psoriasi, esistono per delle zone in cui la malattia si localizza elettivamente, come capillizio, gomiti, ginocchia, regione lombo-sacrale (zone estensorie), e pu essere associata a prurito e bruciore. Considerata fino a qualche tempo fa una patologia di esclusivo interesse dermatologico, viene giustamente interpretata oggi come una malattia a carattere sistemico per il coinvolgimento di molteplici organi e apparati con pesanti ripercussioni sulla vita sociale e di relazione. La psoriasi viene riscontrata nello 0,3-4,6% della popolazione mondiale. Risulta essere meno frequente nelle popolazioni che vivono nelle aree tropicali e subtropicali rispetto a quelle che risiedono alle latitudini pi temperate. La razza bianca appare pi colpita, mentre lo sono meno quella orientale e in particolare la razza nera. Dai pochi dati epi-
demiologici italiani pare che circa il 2,7% della popolazione adulta sia colpito dalla psoriasi e di questi circa il 10% sia colpito da una forma grave con un impatto significativo sulla qualit della vita dei pazienti. La storia naturale della malattia prevede possibili peggioramenti nei mesi invernali e in seguito a stress psicologici, mentre i mesi estivi con lesposizione al sole possono indurre anche miglioramenti clinici consistenti. Alla comparsa della psoriasi concorrono infatti una predisposizione genetica e linfluenza di fattori ambientali, quali il fumo di sigaretta, lassunzione di alcuni farmaci specifici, il consumo di alcol, gli agenti infettivi, etc. I traumi possono indurre la comparsa delle lesioni (isomorfismo reattivo o fenomeno di Koebner). La patogenesi immunomediata con coinvolgimento del sistema immunitario innato (cellule presentanti lantigene: Plasmocitoid Dendritic Cells, neutrofili, monociti) e adattativo (attivazione linfociti T-memoria e secrezione di citochine e monochine di tipo Th1, Th17, Th22, IL 12, IL23, TNF, IFN, con attivazione di altri stipiti cellulari e altre citochine a formare un network cellulare-molecolare molto complesso) in cui fattori genetici di suscettibilit interagiscono con fattori ambientali scatenanti che portano a uniperproliferazione ed errata
differenziazione dei cheratinociti. Dal punto di vista genetico, la psoriasi deve essere considerata un modello poligenico con una modalit di trasmissione ereditaria complessa. I loci associati con la malattia sono stati definiti PSORS (PSORiasis Susceptibility), si trovano sul braccio corto del cromosoma 6 (p21), contengono geni HLA-B e HLA-C (Cw6) e alcuni codificano per proteine espresse a livello dellepidermide (come la corneodesmosina). Una recente scoperta, alla quale hanno contribuito genetisti italiani, ha permesso di individuare nel cromosoma 1 lassenza dei geni LCE3B e LCE3C, ai quali attribuita limportante funzione di protezione da aggressioni esterne da parte di batteri, virus, stress chimici e fisici, con ripristino delle funzioni di difesa della cute. Tale scoperta deve essere considerata una conferma che la malattia sia geneticamente trasmessa e che i traumi svolgano un ruolo importante nellinsorgenza delle lesioni (isomorfismo reattivo) (figura 48). Aspetti clinici Psoriasi volgare Come gi accennato in precedenza, rappresenta la forma di psoriasi pi comune (80% dei casi). caratterizzata da chiazze o placche eritematose con tonalit variabile dal roseo al
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Fig. 48 Lesione psoriasica su cicatrice da parto cesareo: fenomeno di Koebner.
Fig. 50 Psoriasi del cuoio capelluto.
Fig. 49 Psoriasi volgare: lesione tipica.
rosso intenso, a margini arrotondati netti, sovente riconoscibile alla periferia, ricoperte da squame di colorito biancastro madreperlaceo, tipicamente pluristratificate, di dimensioni e spessore ineguali: piccole e fini di tipo pitiriasico pi frequentemente lamellari o rupioidi (figura 49). Il numero e le dimensioni delle lesioni estremamente variabile e in casi estremi pu coinvolgere tutto il tegumento (PsO eritrodermica). Le lesioni possono presentarsi in ogni regione della superficie corporea, ma tipicamente si riscontrano sulle superfici estensorie, spesso in maniera simmetrica. La malattia per comprende diverse forme alle quali corrispondono altrettante diverse manifestazioni. Psoriasi del cuoio capelluto Il cuoio capelluto frequentemente coinvolto nei pazienti affetti da psoriasi volgare e pu rappresentare lunica sede colpita. Le lesioni eritematose, arrotondate a margini netti, sono ri-
coperte da squame bianco-argentee ma possono confluire a formare una vera e propria calotta che riveste tutto il capillizio spesso associate a lesioni squamo-crostose da grattamento (figura 50). A volte le lesioni si possono presentare come una corona eritematosa in sede frontotemporale e retroauricolare con diffusa desquamazione pitiriasica secca simil-furfuracea, tanto da rendere difficile la diagnostica differenziale dagli stati seborroici semplici del cuoio capelluto. Psoriasi del volto Il coinvolgimento del volto considerato un indice di malattia estesa-grave. Caratteristico il coinvolgimento delle palpebre con piccole chiazze ricoperte da fine desquamazione; raramente si possono osservare piccole lesioni guttate isolate specie in corso di psoriasi eruttive. Manifestazioni esclusivamente localizzate nelle aree seborroiche (solchi naso-genieni, gabella, sopracciglia, conca del padiglione auricolare e regione retroauricolare), a volte accompagnate da interessamento presternale e mediodorsale (seboriasi), sono considerate come forme legate allirritazione da parte di lieviti (Malassezie: specie globosa e restricta) in pazienti con evidente seborrea (fenomeno di Koebner). Psoriasi palmo-plantare Localizzazione frequente e a volte di difficile differenziazione da altre dermatiti quali quelle da
contatto irritativo o allergico e ipercheratosi di varia natura. Le lesioni insorgono specialmente nelle aree di pressione con chiazze nettamente delimitate ricoperte da squame giallastre o con elementi lenticolari (chiodi psoriasici) circondati da alone eritematoso. A volte laspetto ipercheratosico diffuso, rendendosi pi evidente in sede calcaneare o nelle eminenza tenar e ipotenar fino alla cute del polso, complicandosi con fissurazioni profonde dolorose e invalidanti. Il coinvolgimento della superficie dorsale delle dita frequente e interessa il perionichio comportando una maggiore gravit delle alterazioni ungueali. Psoriasi ungueale Il coinvolgimento delle unghie molto frequente (40-45% dei pazienti affetti da psoriasi volgare e fino all87% di quelli con artropatia, dove pu rappresentare lunica manifestazione cutanea). Secondo alcuni Autori, lunghia risulta funzionalmente legata alle strutture distali ossee, tendinee e legamentose delle falangi. Il tendine estensore delle dita in particolare, continuandosi con la matrice ungueale, dopo la sua inserzione nellosso forma un sistema integrato con i legamenti. Il coinvolgimento dellunghia pu suggerire quindi un importante link tra psoriasi e artrite, spiegando cos la gravit di alcune manifestazioni articolari. Le alterazioni pi frequentemente interessano la lamina, con depressioni puntiformi (unghia a ditale da cucito, nail pitting) o con striature trasversali legate alla desquamazione di cellule paracheratosiche nelle porzioni prossimali della matrice. Si possono evidenziare inoltre discromie (leuconichie e aree rotondeggianti di colorito giallo-brunastro a goccia dolio), ipercheratosi subungueale con sollevamento distale dellunghia e aree di onicolisi fino alla completa distruzione della lamina.
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Psoriasi delle mucose Di rara osservazione. Pu essere colpita la mucosa linguale in sede dorsale con aree di disepitelizzazione o aree eritematose e lisce per perdita delle papille, pi frequente nelle psoriasi pustolose generalizzate (lingua a carta geografica) o con profonde solcature longitudinali (lingua scrotale). Il coinvolgimento delle (pseudo)mucose colpisce frequentemente il glande e/o il solco balano-prepuziale o la vulva, con lesioni eritematose a margini netti in genere non desquamanti e non infiltrate. Psoriasi delle pieghe (o invertita) Le lesioni in questa forma colpiscono le pieghe inguinali, sottomammarie, interglutee, ombelicali e con minor frequenza i cavi ascellari, specie nei soggetti obesi a causa del maggior sfregamento delle superfici cutanee. Le chiazze appaiono francamente eritematose, lisce, poco o nulla desquamanti. Psoriasi pustolosa La psoriasi pustolosa pu essere localizzata o generalizzata. La lesione elementare una pustola di grandezza variabile da 1 a 5 mm, biancastra, amicrobica, che generalmente evolve in una crosta giallastra. Esistono due varianti di psoriasi pustolosa localizzata: la psoriasi palmo-plantare di Barber e lacrodermatite continua di Hallopeau. La prima caratterizzata dalla comparsa a pousses di elementi pustolosi sul palmo delle mani e sulla pianta dei piedi, circondati da un alone eritematoso, associati a intenso prurito e sintomatologia urente; la seconda inizia generalmente con pustole peri- e subungueali che in un secondo momento convergono fra loro, formando delle squame che coinvolgono interamente le unghie e le falangi distali. Nelle forme pi gravi si possono verificare feno-
meni di osteolisi che portano alla mutilazione dellultima falange. La psoriasi pustolosa generalizzata invece una grave variante clinica che comprende un gruppo eterogeneo di manifestazioni, la pi importante delle quali la forma acuta di von Zumbush. Essa si manifesta con la comparsa improvvisa di numerose pustole superficiali bianco-giallastre, amicrobiche, che si raggruppano in ampie raccolte di pus alla periferia delle chiazze psoriasiche con evoluzione in croste brunastre. La superficie cutanea interessata solitamente estesa anche per pi del 60%, portando spesso a una condizione di sub-eritrodermia. comune una forte compromissione dello stato generale con febbre elevata, poliartralgie, alterazioni elettrolitiche e ipoalbuminemia. Altre pi rare forme pustolose generalizzate sono limpetigo erpetiforme (tipica del terzo trimestre di gravidanza), la psoriasi pustolosa generalizzata anulare e la psoriasi pustolosa generalizzata esantematica. Psoriasi eritrodermica Scatenata principalmente da reazioni a farmaci (litio, -bloccanti, interferon-, antimalarici, antinfiammatori, tetracicline e ACE-inibitori), sospensione improvvisa di terapia steroidea topica e sistemica, infezioni acute o stress emozionali molto intensi. La psoriasi eritrodermica colpisce pi del 90% della superficie corporea. Clinicamente caratterizzata da eritema generalizzato, fine desquamazione superficiale, edema diffuso, fissurazioni e grave distrofia ungueale. Vi intensa sintomatologia associata, con prurito, senso di freddo, limitazione nei movimenti e malessere generalizzato, talvolta complicato da febbre, linfoadenopatia superficiale, perdita di peso, disidratazione e oliguria. Se leritrodermia
persiste per alcuni giorni, si possono manifestare ipoalbuminemia, iposideremia, iponatriemia, con ripercussioni importanti per la termoregolazione e lemodinamica, fino ad arrivare a uno scompenso cardiocircolatorio. Temibili complicanze sono le infezioni sistemiche da stafilococco, che possono portare a uno shock settico, e le polmoniti di origine virale o batterica. Psoriasi del bambino Raro lesordio nel primo decennio di vita e in questi casi lanamnesi familiare spesso positiva. La clinica simile a quella delladulto, anche se le dimensioni delle lesioni sono di solito minori e vi una prevalenza delleritema rispetto alla desquamazione (figura 51). Il volto pi colpito che nelladulto, cos come le aree intertriginose, gomiti, ginocchia, unghie e cuoio capelluto. Una variante tipica ed esclusiva dei bambini al di sotto dei due anni di et la psoriasi dellarea del pannolino, con lesioni a margini netti, eritematose e che coinvolgono le pieghe inguinali. La forma pi comune nei bambini la psoriasi guttata, spesso preceduta da uninfezione faringea da streptococco.
Fig. 51 Psoriasi del bambino: lesioni di minori dimensioni rispetto alle forme delladulto e predominanza della componente eritematosa su quella desquamativa.
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Leritrodermia, la psoriasi pustolosa e lartrite psoriasica sono rarissime nellinfanzia. Psoriasi artropatica (PsA) Pu essere definita come una osteo-artro-entesopatia infiammatoria associata con la psoriasi o con una predisposizione per la psoriasi, che pu coinvolgere il compartimento osteoarticolare sia assiale sia periferico. classificata fra le spondiloartriti sieronegative e presenta una vasta eterogeneit per tipo di presentazione (sintomi comuni ad altre spondiloartriti, allartrite reumatoide o ad altre artropatie), decorso clinico e articolazioni colpite. Fino a qualche anno fa si riteneva che la PsA fosse unartropatia relativamente benigna, con sinovite di breve durata e scarso danno articolare residuo. Oggi considerata una malattia invalidante, associata a una significativa progressione radiologica e a una rilevante compromissione dello stato funzionale. I pazienti, nelle forme pi comuni, presentano allesordio un coinvolgimento asimmetrico delle articolazioni interfalangee distali, entesiti a vari livelli, con possibile interessamento della colonna vertebrale e/o delle articolazioni sacroiliache. Il coinvolgimento cutaneo e articolare spesso non sono contemporanei perch pi frequentemente la psoriasi precede anche di anni linteressamento delle articolazioni. Dal punto di vista radiografico, lartrite psoriasica si manifesta principalmente con erosioni e apposizioni ossee che interessano le articolazioni distali, associati talvolta a infiammazione ed edema del periostio. Il coinvolgimento assiale pu rimanere asintomatico per anni, colpendo pi frequentemente il rachide cervicale e meno quello lombare. Il processo infiammatorio si estende alle articolazioni interapofisarie e ai legamenti intervertebrali con comparsa di ponti ossei fra
una vertebra e laltra (sindesmofiti) con marcata perdita della mobilit del rachide. Sono stati proposti diversi criteri diagnostici, quelli di Moll e Wright del 1973 sono stati per anni i pi utilizzati e discussi per la classificazione di questa forma di artrite. Ultimamente la Classification criteria of psoriatic arthritis (CASPAR) ha sviluppato dei nuovi e pi adeguati criteri per definire la psoriasi artropatica con una specificit del 98,7% e una sensibilit del 91,4%. La PsA presente in circa il 30% dei pazienti affetti da psoriasi e in un elevato numero di casi responsabile di disabilit e riduzione della qualit della vita. Reperti di laboratorio La diagnosi si basa quasi esclusivamente sugli aspetti clinici della malattia e nei casi dubbi sullesame istologico, non essendoci indagini specifiche di laboratorio. Impiego di ciclosporina La terapia sistemica della psoriasi viene riservata alle forme pi gravi con estensione a pi del 10% della superficie cutanea o allinteressamento di zone particolari (problematiche) come il volto, le mani e i genitali. I farmaci maggiormente impiegati sono: i retinoidi (acitretina), il metotressato, la ciclosporina A e da qualche anno i farmaci biologici anti-TNF (etanercept, infliximab, adalimumab e ultimamente il golimumab solo per la psoriasi artropatica) o anti-IL12/23 (ustekinumab). Lutilit della CsA nel trattamento della psoriasi fu scoperta casualmente nel 1979 e da allora, in oltre 30 anni, si sono raccolte numerosissime testimonianze attestanti la sua efficacia in tutte le varianti cliniche della malattia. Le indicazioni principali sono rappresentate da: psoriasi eritrodermica, psoriasi pustolosa generalizzata, artropatia psoriasica e psoriasi generalizzata persistente.
Risultano responsive anche la psoriasi pustolosa palmo-plantare, le forme localizzate al cuoio capelluto e le distrofie ungueali. Al dosaggio di 3-5 mg/kg/die un farmaco molto attivo e rapido nellazione. Alcuni autori preferiscono partire da dosi quotidiane di 2,5 mg/kg, aumentandole gradualmente di 0,5 mg/kg/die ogni 2 settimane in caso di mancata risposta. Pi elevato il dosaggio, pi rapida la risposta clinica. Considerati gli studi pi significativi, PASI 75 viene raggiunto in oltre il 76% dei pazienti trattati con 4-5 mg/kg/die in 1-2 mesi. Comunque consigliabile non superare la dose di 5 mg/kg/die, al di sopra della quale aumenta notevolmente il rapporto rischio/beneficio. Una volta ottenuta la remissione clinica, che al dosaggio medio di 4 mg/kg/die si osserva in media entro 1-2 mesi di terapia, si deve passare a un dosaggio di mantenimento. In seguito la dose viene ridotta progressivamente fino a raggiungere quella pi bassa ancora dotata di efficacia, cercando di mantenere il grado della malattia entro livelli contenuti. La CsA pu essere utilizzata anche in modo intervallato, soprattutto in casi meno gravi. In ogni caso si consigliano cicli di trattamento per un periodo non superiore ai 6 mesi, da ripetersi successivamente in caso di recidiva, utilizzando il dosaggio che in precedenza si mostrato efficace e tollerato. PASI 75 viene raggiunto invece in circa il 50% dei pazienti dopo 8 settimane di trattamento alla dose di 3 mg/kg/die. Recentemente sono stati pubblicati i risultati incoraggianti di uno studio (denominato PREWENT) riguardante limpiego di ciclosporina al dosaggio di mantenimento di 5 mg/kg/die per 2 giorni consecutivi alla settimana per un periodo totale di 24 settimane, allo scopo di prolungare il periodo di remissione dalla patologia in pazienti gi in terapia con tale farmaco.
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I Quaderni di Psoriasis n.1 - Speciale ciclosporina
egli ultimi venti anni la ciclosporina stata utilizzata in tutto il mondo in numerose patologie dermatologiche, dove la sua attivit immunomodulatrice o immunosoppressiva, a seconda delle dosi usate, si rivelata utile per la gestione di forme cliniche anche gravi. Talora, anzi, ha rivoluzionato lapproccio terapeutico di forme particolarmente gravi, dove il rapporto rischio/beneficio risultato molto favorevole. Fra la gran mole di lavori scientifici originali fin qui prodotti, mancava tuttavia un buon compendio degli usi dermatologici della ciclosporina, e dalla constatazione di questa lacuna nato il compendio pratico sugli usi dermatologici della ciclosporina che viene qui pubblicato come Quaderno della rivista Psoriasis. La sua realizzazione stata possibile sommando le esperienze cliniche degli Autori con una estesa metanalisi della letteratura scientifica, e il suo scopo dichiarato fornire utili indicazioni pratiche per la gestione clinica del paziente, corredate da una sintetica bibliografia consigliata. Uno strumento di reference agile, ma senza dubbio prezioso per il clinico, quasi un prontuario da mantenere a portata di mano.
Quaderni di Psoriasis nascono nel 2011 per ospitare lavori monografici di maggiore consistenza rispetto ai lavori clinici abitualmente pubblicati nelle pagine della rivista, ma soprattutto hanno lo scopo di costruire nel tempo una serie di strumenti utili come reference e aggiornamento organico per lo specialista. Revisioni critiche di temi specifici, strumenti clinici per la diagnosi, la terapia, la gestione del paziente; approfondimenti su classi di farmaci o farmaci singoli, protocolli e linee guida. Lambito di partenza il medesimo della rivista Psoriasis, e come questa vede un necessario allargamento di prospettiva. Determinato dalla evoluzione delle ricerche sulla psoriasi, che hanno condotto a inquadrarla come manifestazione di una malattia sistemica che pu presentarsi con psoriasi cutanea, artropatia, onicopatia, sindrome metabolica, malattie infiammatorie a carico dellapparato digerente. I Quaderni di Psoriasis rifletteranno quindi lo stato delle conoscenze acquisite, con un approccio interdisciplinare utile a ricondurre i differenti approcci disciplinari allunicit del paziente e della sua malattia.
ISBN 9788872660898 euro 30,00
0 3 0 0 0
788872 660898

Speciale Ciclosporina - Quaderni Psoriasis1

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La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

I Quaderni di Psoriasis n. 1 La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

Andrea Altomare Gianfranco Altomare

Editoriale Fernando Folini

La ciclosporina nelle patologie autoimmuni di interesse dermatologico

Impiego (registrato e off-label) di ciclosporina nelle patologie dermatologiche immunomediate

Fig. 3 Localizzazione alla barba. Fig. 2 Alopecia areata del capillizio.

Fig. 7-10 DA del bambino e delladolescente: lesioni e sedi tipiche.

Fig. 15 Pitiriasi alba del volto.

Fig. 13 Piega di Dennie-Morgan.

Fig. 14 Ipercheratosi follicolare.

Fig. 16 Alopecia areata del capillizio.

Fig. 17 Eritema eliotropo palpebrale associato ad edema in paziente con dermatomiosite.

Fig. 19 Granuloma anulare localizzato.

Fig. 21 Granuloma anulare disseminato.

Fig. 20 Localizzazione tipica al dorso della mano.

Lichen ruber planus

Fig. 26 Lupus eritematoso subacuto: placche policicliche confluenti.

Fig. 28 Malattia di Behet: aftosi della mucosa orale.

Fig. 29 Malattia di Behet: pseudo follicoliti.

Malattie bollose autoimmuni

Fig. 30 Pemfigo volgare: erosioni al cavo orale.

Fig. 34 Dermatite erpetiforme: eruzione simmetrica tipica ai gomiti.

Fig. 39 Eruzione orticariosa: lesioni pomfoidi classiche.

ti si sono dimostrati efficaci anche nel pioderma gangrenoso.

Pitiriasi lichenoide cronica

Fig. 45 Sarcoidosi: lupus pernio.

Fig. 48 Lesione psoriasica su cicatrice da parto cesareo: fenomeno di Koebner.

Fig. 50 Psoriasi del cuoio capelluto.

Fig. 49 Psoriasi volgare: lesione tipica.

Malattie bollose autoimmuni

with intravenous cyclosporine. J Am Acad Dermatol 2010;63(3):e72-4.

Pitiriasi lichenoide cronica

I Quaderni di Psoriasis n.1 - Speciale ciclosporina

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