Bolile genetice

Boli ereditare Mostenite

-

fie sub aceeasi forma fie ca susceptibilitate, predispozitie

Tipuri de boli ereditare

1. Bolile cromozomiale

Monosomii (45, X; 5p-) Trisomii (47XXY; sindroamele Down, Edwards, Patau)

2. Bolile monogenice

Autozomale:

- dominante - recesive
- dominante - recesive

Gonozomale:

3. Bolile multifactoriale (boli cardiace, autoimune) 4. Bolile mitocondriale 5. Boli cauzate de mutatii dinamice

CURIOSI?

Bolile genetice

erau considerate raritati, intalnite intamplator de catre medici evidentierea lor este o urmare:

a diminuarii frecventei bolilor ce nu au origine genetica si

a dezvoltarii tehnologiei necesare studiului cromozomial si genic/molecular

impactul asupra sanatatii populatiei nu este nesemnificativ se cunosc peste 10.000 de boli conditionate genetic Afecteaza cel putin 5 8% dintre nou-nascuti (nn)

Bolile genetice

Au devenit o importanta cauza de morbiditate si mortalitate Sunt boli cronice Genereaza handicap fizic si/sau psihic Sunt o problema majora de sanatate publica Impun actiuni concrete si eficace de diagnostic (dg.), un

program national de profilaxie, bazat pe sfat genetic,

screening pre- si neonatal, registre nationale si dg. presimptomatic in familiile cu risc crescut

Genetica medicala

este o parte a geneticii umane este in Romania o specialitate clinica distincta se ocupa de:

dg. si ingrijirea pacientilor cu boli genetice familile pacientilor

anual aproximativ 12.000 nn vor fi afectati de boli genetice inainte de varsta de 25 ani in Romania acest fapt a necesitat crearea unei retele nationale de Centre de Genetica Medicala Regionale si Cabinete Judetene

BOLILE MONOGENICE

SUNT AFECTIUNI PRODUSE DE MODIFICARI (MUTATII) ALE UNEI SINGURE GENE

SE TRANSMIT IN SUCCESIUNEA GENERATIILOR

RESPECTA TRANSMITEREA MENDELIANA FIIND DE ACEEA NUMITE SI BOLI MENDELIENE ONLINE MENDELIAN INHERITANCE IN MAN (OMIM) initiat de regretatul prof. Victor McKusick cuprinde circa 12.000 de intrari (gene) si explica evolutia cercetarilor corelatiei dintre fenotip si genotip se estimeaza a fi peste 4000 de boli genetice cauzate de defecte monogenice

BOLILE MONOGENICE

Sunt numite boli moleculare, daca se cunosc mutatia genica si proteina pe care aceasta o codifica

Majoritatea devin evidente clinic deja din perioada neonatala sau din copilarie (ex.fenilcetonuria, mucoviscidoza) Dupa pubertate debuteaza clinic doar aprox. 10% dintre bolile mongenice cunoscute (ex.distrofia musculara Becker)

1% devin manifeste clinic dupa sfarsitul perioadei

reproductive (ex. boala Huntington) Desi rare, frecventa lor globala la copii este de aprox. 2 3%

In continuare numai cateva dintre bolile monogenice

PREVALENTA UNOR BOLI MONOGENICE HIPERCOLESTEROLEMIA FAMILIALA (AD) 1 la 500 nounascuti

ANEMIA FALCIFORMA (AR)

RINICHIUL POLICHISTIC (AD) MUCOVISCIDOZA/FIBROZA CHISTICA (AR) COREEA HUNTINGTON (AD) DISTROFIA MUSCULARA DUCHENNE/BECKER (XR) HEMOFILIA (XR) FENILCETONURIA (AR) SINDROMUL MARFAN (AD)

1 la 650 nn afroamericani
1 la 1.250 nn 1 la 2.000 nn caucazieni 1 la 2.500 nn 1 la 7.000 nn 1 la 10.000 nn 1 la 12.000 nn 1 la 20.000 nn

Caracteristicile bolilor autozomal recesive

Ele se manifesta la persoanele homozigote pentru mutatia cauzatoare a patologiei De obicei persoana afectata are parinti sanatosi clinic, dar heterozigoti, purtatori ai mutatiei

Un cuplu format din heterozigoti pentru una si aceeasi

mutatie, are un risc de 25% de a avea un copil afectat de boala produsa de acea mutatie

Transmisia nu este pe verticala, caci sare generatii, dar

este pe orizontala, putandu-se manifesta la mai multe persoane intr-o generatie

Parinti
1) AA 2) AA 3) AA 4) Aa 5) Aa
x x

Genotipul descendentilor
AA 100% AA (homozygotes) Aa aa 50% AA ; 50% Aa (homo-; heterozygotes)

Fenotipul descendentilor 100% A

100% A

100% Aa (heterozygotes) 100% A 50% Aa; 50% aa (homo- 50% A; 50% a ; heterozygotes) 25% AA; 50% Aa; 25% aa (homo-; heterozygotes) 100% aa (homozygotes) 75% A; 25% a

x x

aa Aa

6) aa

aa

100% a

Hemoglobinopatiile

reprezentate in principal de talazemii si anemia falciforma (drepanocitoza, sicklemia sickle- cell anaemia)

sunt raspandite pe tot globul

aproape 5% din populatia globului este purtatoare de gene responsabile de aparitia hemoglobinopatiilor

in fiecare an aproape 300.000 de copii se nasc cu hemoglobinopatii, dintre care peste 200.000 sunt bolnavii din Africa cu drepanocitoza
mondial sunt insa mai multi purtatori de modificari generatoare de talazemii decat de drepanocitoza prezenta mutatiei punctiforme ( A T = transversie) in codonul 6 al genei -globinei este insa foarte mare in anumite zone, ceea ce are drept urmare o rata crescuta a drepanocitozei comparativ cu talazemiile (prin casatorii se intalnesc mai frecv. heterozigotii)

Anemia falciforma

De exemplu, in Nigeria 24% din populatie poarta mutatia, iar prevalenta anemiei este de aproape 20 la 1000 nn. Ceea ce inseamna ca numai in Nigeria, se nasc anual aproape 150 000 de copii bolnavi!

Boala este prezenta mai ales in Africa Sahariana, India, Arabia Saudita si tarile din jurul Mediteranei
Initial s-a crezut ca originea mutatiei este in Peninsula Araba, de unde

s-ar fi raspandit catre Asia si Africa.

Astazi se stie, ca au fost cel putin 4 evenimente mutationale diferite, 3 in Africa si al patrulea fie in Arabia Saudita fie in centrul Indiei. Aceste evenimente independente au avut loc in urma cu 3.000 - 6.000 de generatii, adica cu aproximativ 70-150.000 de ani. Distributia reflecta faptul ca boala confera avantaj selectiv impotriva malariei, cauzata de Plasmodium (malariae, falciparum, etc)

Moleculele de Hb din eritrocite transporta oxigen catre toate tesuturile.

Hb (S) = hemoglobina anormala, ce cristalizeaza in interiorul hematiei conferindu-i forma de secera, ea pierzand capacitatea de a se deforma pentru a strabate capilarele sanguine; aa 6 al -globinei (ac. glutamic) este inlocuit de valina Aceste celule in forma de secera sunt fragile, nu pot transporta suficient O2 si nu pot traversa peretele capilarelor, pentru a ajunge la tesuturi.... producand dureri (osoase,viscerale), anemie, stare generala alterata, ajungand fara tratament chiar la deces. Ocluzia capilarelor de catre hematiile anormale conduce la microinfarcte Hemoliza este urmata de splenomegalie si scaderea imunitatii infectii bacteriene

(a se vedea cursul 9!)

Diagnostic molecular

Folosind enzime de restrictie (endonucleaze)

RFLP-uri produse din fragmente ale genei pt beta globina

RFLP = restriction fragment length polimorphism /polimorfismul lungimii fragmentului de restrictie
http://www.bio.davidson.edu/Courses/Molbio/MolStudents/spring2003/Williford/assignment1_home.htm

Tratamentul

Analgezice in crizele vasculo-ocluzive dureroase Penicilina, alte antibiotice mai ales pana la varsta de 5 ani

Acid folic zilnic

Transfuzii Transplant medular

Alte tratamente: Hidroxiuree, cianat

Terapia genica: speranta de a reactiva genele in vederea sintezei HbF, cu afinitate mare pentru oxigen Diagnostic prenatal si sfat genetic pentru cupluri la risc

http://thalassemianme.webs.com/apps/blog/show/ 3949609-life-span-of-thalassemia-major-patients

Talazemiile

Hemoglobinopatii cauzate de mutatii ale genelor si globinei, de pe cz.16 si respectiv 11, ce au ca urmare sinteza deficitara a lantului polipeptidic corespunzator Predomina in jurul Mediteranei, in Tailanda, Malaezia, Filipine si Africa

Exista 3 mecanisme de aparitie a talazemiilor;

Deletii mari al ambelor gene (1 si 2) Crossing-over inegal Foarte rar mutatii: fie de tip nonsens (apare un codon stop pozitionat anormal), fie de tip frameshift (decaleaza cadrul de lectura)

Relatia dintre severitatea talazemiei (fenotip) si numarul de gene nefunctionale (genotip)

fenotip normal Purtator silentios; htz. 2 Caracter talazemic; htz. 2 si 1 Caracter talazemic; homoz. 2 Hemoglobinoza H (Hb H = 4) Anemie hemolitica; neletala Hidrops fetal (Hb Bart = 4 lanturi gamma) genotip (cz. 16/ cz. 16) 1 2 / 1 2 1 - / 1 2 - - / 1 2 1 - / 1 1 - / - -- /--

Aceeasi clasificare dupa Ed Uthman, MD Genele mutante sunt bad guys

http://web2.airmail.net/uthman/hemoglobinopathy/hemoglobi nopathy.html

 talazemia

Deletia dublu homozigota conduce la deces perinatal:

- FAT NASCUT MORT - DECES NEONATAL PRECOCE

Celelalte forme nu sunt grave, deoarece se mai sintetizeaza Hb A In cazul hidropsului fetal, Hb fetala majoritara este un tetramer al lanturilor numit Hb Bart, pe cand in cazul hemoglobinozei tetramerul prezent la adulti este 4 Hb Bart are capacitate extrem de redusa de transport a oxigenului, astfel tesuturile fetale sunt putin oxigenate prin oxigenul dizolvat in sangele periferic. Asociaza o anemie severa. Pompa miocardica, deja deficitar oxigenata, utilizeaza un surplus de energie pentru a face sa circule putinul oxigen dizolvat in sangele periferic; acest travaliu conduce la o insuficienta cardiaca, ce se manifesta prin edeme importante (hidrops fetal), ce sunt incompatibile cu supravietuirea.

HIDROPS FETAL

- Talazemiile

Spre deosebire de cele , care sunt mai ales produse prin deletii,

acestea apar in urma mutatiilor punctiforme

Intre 1982 1992 s-au studiat si descoperit peste 90 de mutatii diferite, ce pot determina talazemii, demonstrand

heterogenitatea alelica (diferite mutatii produc acelasi fenotip)

prezenta in acest caz.

De fapt, majoritatea pacientilor cu talazemie majora sunt

heterozigoti compusi, mostenind de la fiecare parinte cate o alela

talazemica purtatoare a unei mutatii diferite.

Mutatiile sunt dispersate pe toata lungimea genei globinei, inclusiv la nivelul promotorului (exceptie face cutia CCAAT)

Tipuri de mutatii in beta-talazemii:

1.
1. 2. 3.

Mutatii la nivelul promotorului (substitutii) precum:

Prima cutie CACCC are ultima CT A doua cutie CACCC are a doua CT si a treia C G In cutia ATAA apare substitutia A G

2. 1. 2.

Mutatii (in principal la nivelul exonilor) de tip

nonsens (TAA, TAG,TGA pozitionati anormal) frame-shift
(decaleaza cadrul de lectura)

Ele se produc precoce in secventa ADN a.i.mai mult de din structura proteica este absenta, conducand la un produs genic nefunctional, extrem de instabil, ce este degradat rapid in hematii. Persoanele homozigote pt aceasta mutatie au 0- talazemie
3.

Mutatii la nivelul situsurilor de clivare

GT si AG conduc tot la 0- talazemii

In tarile mediteraniene exista o mutatie in intronul 1 pozitia 110, G A; astfel apare un nou situs acceptor de matisare (AG), ARNm matur va contine 19 nucleotide suplimentare ( de multiplu de 3) producandu-se un decalaj al cadrului de lectura. Surprinzator, desi in 90% din cazuri este luata in considerare pozitia cu mutatia, raman 10% din ARNpm care vor citi corect a.i. un individ chiar homozigot pt aceasta mutatie, va avea un fenotip +- talazemic, deoarece se poate detecta o cantitate redusa de - globina.

In talazemia intermediara: fie ambele gene ale globinei sunt anormale, fie una este anormala si cealalta lipseste

Beta talazemia majora (anemia Cooley)

Boala nu se evidentiaza la nastere, ci progresiv in cursul primului an de viata apare o anemie severa, urmare a scaderii Hb F si respectiv deficitului din ce in ce mai mare de globina.

Ca raspuns la aceasta anemie, maduva osoasa in care hematiile

sunt distruse, adica inainte ca ele sa ajunga in sange este sediul

unei eritropoieze care este intensa dar ineficienta. Ficatul si splina se maresc (hiperplazie);

Hipotrofie staturo-ponderala, anomalii scheletice si fragilitate

osoasa (oase subitri), facies usor mongoloid

Analizele de laborator arata o anemie hemolitica, hipocroma cu sideremie crescuta, poliglobulie si microcitoza

Modificari craniene (bose) datorita expansiunii maduvei rosii hematogene la acest nivel

Icter: o colorare galbena a pielii si sclerei

TABLOUL CLINIC ANEMIA COOLEY

SPLENOMEGALIE ANEMIE (nr. redus de hematii) HEPATOMEGALIE ICTER MODIFICARI OSOASE (fracturi frecvente)

Rx: hiperplazia maduvei osoase la nivelul craniului MODIFICARI ALE FORMEI SI MARIMII FETEI SI CRANIULUI
http://www.unc.edu/courses/2007spring/nurs/842/00 1/Week%205/Thalessemia.html

http://medicinembbs.blogspot.com/2011/01/thalassemia.html

Beta talazemia majora (anemia Cooley)

Fara tratament decesul survine inainte de varsta de 10 ani, cu alterarea starii generale, paloare, lipsa poftei de mancare, cu anemie severa si infectii grave.
Complicatiile ce conduc la deces sunt: ciroza, insuficienta hepatica si cea cardiaca. Cu tratament se poate atinge varsta adulta

TRATAMENT - TRANSFUZII - TRANSPLANT MEDULAR

-TERAPIE CU CHELATORI AI FIERULUI (Deferoxamine) - Acid Folic - Splenectomie

SFAT GENETIC

- Terapie genica in vederea stimularii

sintezei de gamma globina

Tratamentul -talazemiei

Tratamentul conventional:

Transfuzii (risc in timp, de acumulare a Fe ce se depune in diferite organe: inima, ficat, pancreas) Deferoxamina (Desferal) chelator al Fe, favorizeaza excretia urinara a acestuia

Tratamente posibile:

Grefa medulara (din 1981, dar nr. mic de pacienti gasesc donor corespunzator; procedura in sine este si ea riscanta) Transplant de celule stem din cordonul ombilical

Splenomegalie; Splenectomia evidentiaza o splina giganta de 1 kg

Dar trata-

mentul nu
este lipsit de complicatii

Rareori ajung la varsta adulta

http://www.nejm. org/doi/full/10.105 6/NEJMra050436

Tratamentul -talazemiei
Tratamentul genic (speranta pt. viitor):

Transferul unei gene normale de globina in celulele stem, imature ale maduvei osoase, care sunt precursorii tuturor celorlalte celule sanguine. O alta forma de terapie genica ar putea implica folosirea unor medicamente sau a altor metode de reactivare a genelor globinei in vederea producerii de Hb F ceea ce ar compensa deficitul de Hb A al pacientilor