Boli inflamatorii ale esutului conjunctiv (colagenoze, conectivite)

Introducere
Termenul definete un grup de afeciuni diferite, care au n comun existena unor mecanisme patogenice autoimune.

LUPUSUL ERITEMATOS SISTEMIC (LES)

Epidemiologie. 15% din cazurile de LES la adult debuteaz la vrsta copilului. Debutul LES la copil este (n general), peste vrsta de 10 ani (doar n 6% sub vrsta de 6 ani!). Predominana feminin este net (raportul F/M = 4/1). Incidena la copil = 0,4/10.000 fete i 0,1/10.000 biei anual. Exist o variaie rasial (boala este mai frecvent la rasa neagr i n Extremul Orient).

Etiopatogenie.
Perturbarea de baz = o disreglare imun, care conduce la activarea policlonal nespecific a limfocitelor B; ca rezultat, se produce depunerea tisular extensiv de complexe imune (CI). Natura CI care se depun n esuturi este determinat att de factorii genetici, ct i de expunerea la factorii de mediu, ceea ce explic variabilitatea expresiei clinice a LES. Leziunile tisulare (n special acelea de la nivel renal i al SNC) sunt legate de depozitarea excesiv de CI (coninnd anticorpi anti-ADN), asociate fraciunilor complementului. Complexele imune mediaz inflamaia imun, care st la baza leziunilor la nivelul organelor int.

Factori predispozani:
terenul genetic (antecedente autoimune familiale), prezena cu frecven crescut a LES i a sindroamelor lupice, tiroiditei autoimune, PTI cronice, autoanticorpilor serici la rudele de gr. 1, deficitele componentelor complementului seric (n special C2 i C4), factorii de mediu (heliotropismul i infeciile virale) i factorii hormonali recrudescena bolii n cursul sarcinii, efectele nefaste ale contracepiei cu estrogeni.
5

Tablou clinic
DEBUT
Manifestri, frecvente, necaracteristice: febr, astenie, scdere ponderal, alterarea strii generale. Semnele cutanate tipice, avnd la baz o vasculit cu localizare facial (masca lupic") la nivelul palmelor i plantelor se ntlnesc la mai puin de 1/3 din bolnavi. Fotosensibilitatea. Alopecie zonal. Artralgii acompaniate frecvent de artrit. Hepatosplenomegalie i adenopatii. Manifestri mai puin caracteristice (uneori): artrit (care mimeaz RAA sau AJ), citopenii iniiale (anemie hemolitic autoimun, rar aplazie medular), manifestri neurologice (coree, tulburri psihice, mai rare), afectarea cardiovascular (endocardit, miocardit, pericardit). Atingerea renal iniial, manifestat prin proteinurie i/sau hematurie, este observat n 30-40% din cazuri.
6

Perioada de stare
Manifestri polimorfe : A. Manifestrile renale constau n: proteinurie izolat, sindrom nefrotic impur, insuficien renal. Afectarea renal este prezent, n perioada de stare, la 2/3 din cazuri este evident n primele 6 luni de la debut. Glomerulitele difuze uoare i glomerulita focal i segmental pot fi controlate numai cu corticoterapie, formele histopatologice mai severe (glomerulit membranoproliferativ, glomerulit difuz proliferativ) au un rspuns variabil la corticoterapie, cele mai multe cazuri necesitnd terapie imunosupresiv.

Perioada de stare
B. Manifestrile neurologice, dei destul de rare, pot fi foarte semnificative pentru evoluia i prognosticul bolii. Sunt rezultatul vasculitei, al depozitrii tisulare de complexe imune, dar i al autoanticorpilor fa de constituenii sistemului nervos. Manifestrile neurologice sunt, cel mai des, centrale (psihoz, coree, convulsii, com, deficit neurologic localizat) i mult mai rar sub forma neuropatiei periferice. Localizrile cardiopulmonare sunt reprezentate de: Pericardit (cel mai frecvent), Endocardita Liebmann-Sacks i de Miocardit, cu semne de insuficien cardiac, pneumonie i pleurezii. Alte localizri viscerale : afectarea hepatic, adenopatii, splenomegalie, afectri gastrointestinale polimorfe, manifestri hematologice (AHAI, leucopenie, trombocitopenie, aplazie medular) manifestri trombotice (inclusiv accident vascular cerebral trombotic) (apar la copiii cu anticorpi antifosfolipidici).

C.

D.

Tablou biologic
Testele de laborator de rutin
sunt utile pentru identificarea unor probleme specifice de patologie ex: HL: evideniaz anemia hemolitic sau anemia de tip inflamator cronic, leucopenia i trombocitopenia) VSH, PCR i ali reactani de faz acut, complementului seric, CIC .a.(utile i pentru urmrirea evoluiei bolii ).

Evidenierea autoanticorpilor

are valoare n

special pentru diagnostic. AAN sunt utili, dar au o specificitate redus. Specificitatea testelor pentru auto-anticorpi crete dac ele identific Ac anti-ADN i fa de o serie de antigene extractabile.

Tablou biologic (2)

puncia biopsie renal
examen n microscopie optic, n imunofluorescen i n microscopie electronic permite precizarea leziunilor n funcie de clasificarea OMS; pot fi stabilite i corelaii anatomoclinice. PBR trebuie repetat n cursul evoluiei iar terapia trebuie adaptat n funcie de rspuns.

CRITERII DE DIAGNOSTIC
( American College of Rheumatology ACR ) 1. 2. 3. 4. 5. 6. Erupie facial n fluture, Lupus discoid, Fotosensibilitate, Ulceraii mucoase (cavitate bucal, mucoas nazal), Artrit neeroziv, afectnd articulaiile mici ale minii i piciorului Nefropatie: Proteinurie > 0,5 g/zi Modificri ale testului Addis (cilindrurie) 7. Encefalopatie: Criz convulsiv, Psihoz 8. Pleurezie sau pericardit 9. Citopenii (anemie i/sau leucopenie i/sau trombocitopenie) 10. Manifestri autoimune Serologie fals pozitiv pentru sifilis Prezena celulelor LE (fenomen LE) Anticorpi anti-SM AAN 11. Anticorpi anti-ADN nativ dublu catenar Cel puin 4 criterii sunt necesare pentru diagnosticul LES

Tratament
1. Msurile generale:
repaus n perioadele active ale bolii, protecia contra radiaiilor ultraviolete (creme cu protecie total), evitarea medicamentelor lupogene, proscrierea contracepiei cu estrogeni i tratamentul energic al infeciei. Datorit aspleniei funcionale a copiilor cu LES sunt indicate vaccinrile antipneumonice i antiHIb, ca i antibioticoprofilaxia.

12

Tratament
2. Corticoterapia
rmne mijlocul terapeutic de baz. Se utilizeaz, n special, prednisonul, n doze de 1-2 mg/kg/zi, administrat n 2-3 prize zilnice. Nu se recomandat regimul alternativ (favorizeaz recderile). Bilanul biologic trebuie repetat lunar, apoi la intervale progresiv mai mari. O scdere foarte lent a dozelor de prednison se iniiaz indat ce se obine controlul clinic i biologic al bolii. Scderea dozelor trebuie s fie cu att mai lent, cu ct dozele cotidiene sunt mai mici.

13

Tratament
3. Imunosupresivele
Sunt indicate n cazurile cu atingere visceral sever. Ciclofosfamid i.v. (1 g/m2/administrare) au demonstrat rezultate ncurajatoare, n GN lupic difuz proliferativ

Azatioprina (1-2 mg/kg/zi) este n mod egal activ pentru unii autori (injecie i.v. n caz de urgen).

Aceste doze se administreaz lunar timp de 7 luni, apoi la interval de 3 luni pentru nc 30 luni. Dozele se menin pentru un numr de leucocite > 4000/mm3 i un numr absolut de polimorfonucleare > 2000/mm3. Dac numrul absolut de polimorfonucleare scade sub 1000/mm3, dozele se reduc cu 125 mg/m2. n cursul terapiei imunosupresive se ncearc scderea progresiv a dozelor de prednison, la un minimum de 0,25 mg/kg/zi. Reducerea ulterioar a dozelor de prednison se ncearc numai dup mplinirea a 36 luni de terapie cu ciclofosfamid.

14

Tratament
4. Transplantul renal
a fost efectuat n unele cazuri de nefrit lupic sever, dar recurena atingerii renale s-a semnalat uneori.

5. Terapiile experimentale cuprind :

ciclosporina A i plasmaferezei (n nefropatia i cerebrita lupic la copil), Anticorpii monoclonali nu sunt recomandai n pediatrie.
15

EVOLUTIE SI PROGNOSTIC

LES = boal sever, cu mortalitate de 10-20%. Problemele de complian terapeutic la adolesceni constituie un factor de prognostic nefavorabil.

Infeciile prima cauz de deces i , sunt favorizate de imunosupresie i de asplenia funcional, care favorizeaz evoluia grav a infeciilor cu stafilococ, germeni gramnegativi, Pneumocystis carinii i fungi. Insuficiena renal afecteaz peste 50% din copii cu LES n cursul evoluiei. Progresia se face deseori spre uremie terminal, necesitnd dializ. Unele cazuri care evolueaz favorabil pot prezenta HTA rezidual cu proteinurie minim. Supravegherea evoluiei afectrii renale impune repetarea PBR. Prognosticul la distan este corelat cu anomaliile histopatologice.

Evoluia LE este grevat i de unele complicaii ale corticoterapiei, dintre care redutabile sunt osteopenia sever, necrozele osoase aseptice, tulburrile de cretere .a

16

DERMATOMIOZITA / POLIMIOZITA (DM)

Definiie Este o boal inflamatorie a esutului conjunctiv particular copilului ce const n atingerea inflamatorie nesupurativ a muchilor i/sau a pielii n prezena unei vasculite.

Epidemiologie Incidena = 3,2/1.000.000 de copii pe an, 73% din cazuri fiind la rasa caucazian. Vrsta medie la debut este situat ntre 8 i 12 ani, pacienii cu vrsta la debut sub 7 ani au totui o form mai uoar de boal, sexul feminin este predominant (F/M = 2 : 1)
17

Clasificarea miozitelor (Pearson)

Tipul Tipul Tipul Tipul Tipul Tipul I: Polimiozita tipic. II: Dermatomiozita tipic. III: DM/PM n cursul afeciunilor maligne. IV: DM cu debut juvenil. V: Rabdomioliza acut. VI: Polimiozita n cursul conectivitelor

18

Etiopatogenie
Boala este declanat de un antigen ce acioneaz pe un teren susceptibil genetic (HLA-DQA1). Factori infecioi incriminai Enterovirusul Coxsackie B pare s fie implicat in debutul DM la copil. Alte studii sugereaz apariia bolii dup infecia cu streptococ de grup A. Expresia pozitiv pentru gena bolii HLA-DQA1, n biopsia muscular de la copiii netratai cu DM, evideniaz o cretere marcat a expresiei genei pentru IFN i IFN .

19

Morfopatologie
n esutul muscular se evideniaz: ocluzia capilarelor i arteriolelor, infarcte locale, atrofie perifascicular i infiltrat celular mononuclear. La nivelul epidermului i dermului: edem i inflamaie vascular. Cazuri cu DM netratate la debut prezint CD56 (celule NK) de 4 ori mai mari dect normal n muchi i celulele periferice, sugernd rolul celulelor NK n patogenia bolii.
20

Manifestri clinice
Debutul bolii este adesea insidios, primele simptome fiind fatigabilitate, subfebrilitai, scdere ponderal. Manifestri musculare domin tabloul clinic. Se noteaz:
deficit muscular simetric al muchilor proximali persistent i progresiv (dificulti la urcatul scrilor, la ridicarea braelor, la ridicarea din clinostatism sau chiar de a susine poziia extremitii cefalice); mialgiile (spontane sau la presiune) se ntlnesc la 72% din cazuri. La palpare se percepe o senzaie de edem i induraie a muchilor; Afectarea muscular este focal; n formele grave afectarea musculaturii toracelui asociat fibrozei pulmonare duce la instalarea insuficienei pulmonare restrictive. Sechele: atrofia muscular, calcificrile parilor moi la 30% din cazuri.
21

Manifestri clinice
Semnele cutanate:

prezente la 100% din cazuri, dar de intensitate variabil, tipic este eritemul heliotrop (92% din cazuri) ce apare ca un edemul facial cu edem i eritem violaceu al pleoapelor; eritemul n V (leziuni eritemato-scuamoase ce apar pe fa, gt i toracele anterior dup expunere la soare rash-ul apare i pe suprafeele de extensie ale membrelor, pe faa de extensie a degetelor (dar i la nivelul coatelor, genunchilor, maleolei interne i regiunii fesiere) pot fi prezente leziuni violacee, atrofice, scuamoase (nodulii Gottron) apar n faza activ a bolii. unii copii dezvolt calcinoza tegumentar n timp.

22

Manifestri clinice
Disfagia (45% din cazuri) este un semn de prognostic sever; Constipaia reflect scderea funciei musculare gastrointestinale. Afectarea cardiac poate aprea ca anormalitai de conducere sau cardiomiopatie dilatativ. Alte manifestri clinice: ulceraii bucale, hepatosplenomegalia, adenopatiile, durerile abdominale, afectarea sistemului nervos central. Manifestri oculare: exudate retiniene tranzitorii, ocluzia vaselor retiniene i atrofia optic. Forme clinice Forme musculare pure Forme cutanate pure pot evolua ani de zile i nu necesit terapie agresiv
23

Investigatii biologice i paraclinice

Sindrom inflamator nespecific (VSH , hipergamaglobulinemie).

nivelului seric al enzimelor musculare (CK, aldolaza, GOT, LDH) la 90% din cazuri. anticorpi antinucleari (ANA) pozitivi la 10-50% Elecromiograma nu este specific pentru diagnostic. Modificrile EMG mbrac aspect de traseu miogen (traseu hipovotat, polifazie, fibrilaii spontane, descrcri repetate de nalt frecven). Biopsia muscular demonstreaz activitatea bolii i modificrile histologice specifice (necroz focal, proliferare endomisial, infiltrate mononucleare perivasculare interstiiale, vasculit i zone de atrofie muscular)

24

( Bohan and Peter-1975, Blackburn 1999)

Criterii de diagnostic pentru dermatomiozit / polimiozit

1. 2.

3. 4. 5.

Deficit muscular la rdcina membrelor, muchii gtului i muchiii abdominali Modificri tegumentare: rash heliotrop (obligatoriu), vasculit a feelor de extensie ale micilor articulaii ale degetelor (nodulii Gottron) i la nivelul marilor articulaii (genunchi, coate) Nivel seric crescut al enzimelor de citoliz muscular. EMG : traseu miogen Biopsia muscular: miozit focal, leziuni de vasculit

Diagnostic de miozit = semne cutanate + alte 3 criterii

25

Diagnostic diferenial
Miozite acute inflamatorii (virale ). Miopatiile din alte boli inflamatorii ale esutului conjunctiv la copil n care vasculita este un component important: - Lupus, - conectivite mixte, - sindrom Sjgren.

26

Tratament

1. Msuri generale:
ngrijirea leziunilor cutanate (inclusiv helioprotecie), terapie fizic, reducerea riscului poziiilor vicioase i a deformrilor articulare; ventilaie asistat n caz de insuficien respiratorie sau tulburri de deglutiie; reeducarea funcional: n perioadele active ale bolii sunt indicate micri pasive i atele posturale. n perioadele de ameliorare i de inactivitate a bolii, terapia se intensific (micri active, practicarea unor sporturi etc)
27

Tratament
2. Corticoterapia Se introduce n tratament imediat dup biopsia muscular; a). Prednison se folosete n doze: doza de atac = 2 4 mg/kg/zi n 2-4 prize zilnice dac funcia muscular se amelioreaz evident se poate reduce doza la 1-2 mg / kg c / zi (scderea se face cu pruden ajungndu-se la 1 mg / kg c / zi la 6 luni de corticoterapie !) ulterior reducerea dozelor se va face i mai lent; regimul alternativ se ncepe din al 2-lea an de tratament ! ntreruperea cortizonului se poate ncerca dac nu apar recderi dup 2 ani de tratament. b). Puls terapia cu metilprednisolon poate normaliza rapid nivelul enzimelor musculare serice (DAR, titrul enzimelor musculare nu reprezint un criteriu de supraveghere a rspunsului la terapie). Dup puls terapia cu metil prednisolon de atac (30mg/kg/zi, trei zile consecutiv), se continu cu puls terapie de ntreinere.
28

Tratament
3. Terapia imunopsupresiv a. Metotrexat 20-30 mg / m2 / sptmn, injectabil i.m. (la cazurile corticorezistente) sau sau ciclosporin A n doz de 3-5 mg / kg / zi. b. Imunoglobulinele n doze mari i.v. acioneaz printr-un mecanism complex i par a fi benefice n terapie. c. Administrarea de inhibitori de TNF alfa la copii este nc n studiu.
29

Evoluie
1/3 din cazuri evolueaz spre vindecare dup un singur puseu inflamator (tipul monociclic de evoluie), 1/3 din bolnavi nregistreaz o succesiune de pusee, 1/3 evolueaz cronic, invalidant 1% din bolnavi au evoluie fatal.

30

Complicaii i prognostic
Dei este o boal cronic, consecinele pe termen lung ale inflamaiei vasculare persistente sunt greu de apreciat. Factori de gravitate:
intensitatea i brutalitatea debutului, ntarzierea terapiei, existena tulburrilor respiratorii i de deglutiie.

Calcinoza (depuneri calcare n derm i intramuscular) apar la 20-50% din cazuri i poate fi precoce sau tardiv. Uneori pot interfera cu mobilitatea articular cnd sunt voluminoase i situate n vecintatea articulaiilor. Vasculita poate conduce la ulceraii i atrofii cutanate dar i la afectri viscerale (n special afectri ale mucoasei gastrointestinale cu: malabsorbie, perforaii parietale)
31

SCLERODERMIA
Etiopatogenie. Etiologia este necunoscut. Boala se caracterizeaz printr-o anomalie a metabolismului colagenului (proliferare fibroblastic cu depunere excesiv de colagen n piele i alte organe), asociat cu anomalii vasculare (hiperplazia intimei arteriale i susceptibilitate crescut la vasospasm). Se presupune c: macrofagele, limfocitele B i n special limfocitele T elibereaz n exces citokine care sunt responsabile de producerea leziunilor locale (la nivelul pielii acestea sunt similare acelora din reacia gref contra gazd !)
32

CLASIFICAREA SCLERODERMIILOR (SD) LA COPIL

(Y. Uriel, M.L. Miller, 1995)

A. SD sistemice 1. Forma difuz - Fibroz cutanat difuz, afectnd inclusiv segmentele proximale ale membrelor, trunchiul i faa. Afectare visceral precoce 2. Forma limitat (CREST) - Interesare cutanat distal; afectare frecvent i a feei. Afectare visceral posibil, dar tardiv 3. Forme de suprapunere - Modificri cutanate de SD asociate cu alte manifestri de colagenoz sau cu alt colagenoz major definit B. SD localizate 1. Morfea 2. Morfea generalizat 3. SD liniar 4. la nivelul feei (en coup de subre") 5. la nivelul extremitilor C. Fasciita cu eozinofile (sindromul Schulmann) D. Forme secundare 1. Induse medicamentos (bleomicin, pentazocin) 2. Induse chimic 3. Dup transplantul de mduv osoas (reacie gref contra gazd") E. Pseudosclerodermii 1. Scleromixedemul 2. Dup ntreruperea tratamentului dietetic n fenilcetonurie i reversibile la reintroducerea acestuia

SD n plci (morfea)
se prezint sub forma unei plci cutanate, rotund, de culoare roie-violacee, care devine apoi albicioas i se indureaz progresiv. Leziunile predomin pe trunchi i evolueaz n timp ctre o pigmentare brun caracteristic, n numr de pn la 10, aceste plci pot fi mai frec vente la copil. Diagnosticul se poate stabili clinic i nu necesit biopsie sau explorare visceral, n general, tratamentul nu este indicat; corticoizii topici cu aciune puternic ar putea avea valoare n limitarea extensiei leziunilor cutanate.

34

SD n band
cea mai frecvent form localizat la copil. Se prezint ca o band tegumentar scleroas (n lovitur de sabie"), care se poate extinde progresiv, blocnd un segment de membru sau o articulaie. Poate antrena o tulburare de cretere localizat a membrului. Uneori, leziunile sunt mai extinse (afecteaz hemifaa sau un hemicorp). nu comport riscul extensiei sistemice. Tratament, la debut se poate administra prednisolon, 1 mg/kg/zi, asociat kineziterapiei. Corecia chirurgical este indicat dup ce procesul expansiv lezional s-a oprit.
35

Formele sistemice.
Sunt rare la copil. Debutul este precedat uneori de manifestrile sindromului Raynaud. Leziunile cutanate debuteaz la extremiti, printr-un edem al pulpei degetelor. Pierderea elasticitii pielii se extinde la dorsul minii i antebra. Pot aprea ulceraii tegumentare, tulburri pigmentare (aspect sare i piper") i calcificri subcutanate. La nivelul feei, scleroza centrofacial d un aspect foarte particular. Anomaliile micro vascularizaiei epiteliale sunt obiectivate prin capilaroscopie.

36

Atingerile viscerale
a. esofagit, afecteaz 1/3 distal, se manifest prin disfagie i reflux gastroesofagian; afectare articular; afectare pulmonar: pneumonie, hipertensiune pulmonar, fbroz pulmonar.
Conduce la instalarea unei insuficiene pulmonare cronice restrictive, asociat unei perturbri de difuziune a gazelor. Probele funcionale respiratorii obiectiveaz cel mai precoce afectarea pulmonar;

b. c.

d.
e.

afectare cardiac (pericardit, fibroz miocardic, insuficien cardiac, ndeosebi secundar hipertensiunii pulmonare, tulburri de ritm i conducere); afectare renal (proteinurie, hipertensiune arterial malign, sindrom hemolitic uremic, insuficien renal acut sau insuficien renal rapid progresiv). PBR arat ngroarea intimei arterelor interlobare, necroza fibrinoid a arterelor de calibru mic i prezena de infarcte corticale.

Tablou biologic.
testelor inflamatorii nespecifice pozitive, prezena autoanticorpilor Examenul vaselor sanguine la nivelul patului ungheal arat dilataia capilarelor, dezorganizarea reelei, neoformare capilar i prezena de zone avasculare.

38

TRATAMENT
La debut, corticoterapia sistemic poate preveni extensia leziunilor. Nu s-au obinut rezultate notabile la copil nici cu terapia imunosupresiv (ciclo-fosfamid, metotrexat, azatioprin, ciclosporin A) i nici cu ageni antifibrotici (D-penicillamina, colchicina) sau cu factorul XIII. Fotofereza, preconizat la adult (fotochimioterapie extracorporal, care poate suprima clonele patologice de celule T), are riscul lezrii ADN, indezirabil la copii i tineri

39

Evoluia i prognosticul formelor sistemice.

Evoluia este sever, deseori fatal. Cauze de deces sunt insuficiena cardiac, hipertensiunea pulmonar i insuficiena renal.

40