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patologia istologica

Alterazione dellequilibrio Idro Elettrolitico


Lacqua Corporea C.a il 60% del peso corporeo dovuto allacqua: si tratta (in un maschio adulto) di 70 Kg tot di c.a 42 Kg. Questa percentuale varia con - et: nei neonati si arriva all80%. Nellanziano al contrario cala (40-50%) - struttura corporea: il tessuto adiposo povero di acqua. Gli obesi avranno meno acqua % - sesso: a causa di progesterone ed estrogeni la donna ha o pi tessuto adiposo o meno massa muscolare (ricca dacqua) compartimenti intracellulare: 36% (del 60% di riferimento) comprende tutte le cellule, comprese quelle endoteliali, del sangue extracellulare: 24% o a rapido scambio intravascolare plasma interstiziale p.d. separato dal plasma soltanto dallendotelio o a lento scambio, per linterposizione di epiteli o tessuti connettivi rispettivamente: trans cellulare nelle cavit preformate (pleure): si ha una delimitazione epiteliale. sequestrata: nel tessuto connettivo, osseo in tessuti densi. Calcolo dei vari compartimenti Tramite diluizione: si utilizza un indicatore, cio una sostanza scelta in base a determinate caratteristiche, in una certa quantit nota Q, da distribuirsi uniformemente nel volume V che ci interessa conoscere. Ovviamente poi il rapporto (Q - x) =V C La x corrisponde alla quantit della sostanza che viene persa durante lesperimento Come si diceva, la sostanza deve 1) distribuirsi rapidamente e uniformemente nellambiente (impiega c.a 2ore) 2) rimanere nel compartimento analizzato 3) non venir escreta o metabolizzata 4) non essere tossica 5) essere facile da misurare (prelievo di plasma p.es) Alcuni compartimenti saranno misurati, altri calcolati. Le sostanze possono essere 1) VTOT : si utilizzano indicatori che oltrepassino la membrana plasmatica, generalmente ioni radioattivi: a. deuterio b. trizio c. antipirina 2) VPLASMATICO: la misura nel plasma dellalbumina marcata, o il Blue-Evans, un colorante che: a. non penetra nelle cellule b. si distribuisce nel giro di 10min lasciando il circolo con un tasso del 5% orario 3) VINTERSTIZIO : si usano sostanze che passino la membrana endoteliale, distribuendosi uniformemente e rapidamente tra plasma ed interstizio, consentendoci di misurare la somma di questi due. Per sottrazione da quello plasmatico si ottiene il volume interstiziale. a. inulina b. saccarosio c. tiosolfato 4) VINTRACELLULARE : si ottiene per sottrazione

Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010)

Gli elettroliti sono importanti per lequilibrio osmotico. Le pompe ioniche sono in grado di interferire attivamente, determinando una distribuzione di ioni non omogenea: interstizio & plasma: molto simili, lNa+ lelemento pi importante, seguito da Cl- e HCO3spazio intracellulare: povero di Na+ ma ricco di K urine (1,5 lt. c.a) cute & ventilazione (700ml) sudore (variabile) feci (poca)
+

Ogni giorno lorganismo andrebbe incontro alla perdita fisiologica di 2 -2,5 lt:

Il ripristino deve avvenire attraverso i cibi, le bevande, ed una piccola parte deriva dal metabolismo (p.es scissione dei grassi). Lo stesso discorso vale per gli elettroliti, che vengono ogni giorni persi e reintegrati. Lo scambio di metaboliti necessario alle cellule avviene a livello interstiziale;

capillari linfatici Sono tubicini a fondo cieco presenti nello spazio interstiziale, delimitati da cellule endoteliali, prive di giunzioni strette, bens giustapposte. Microfilamenti ancorati nello spazio interstiziale le mantengono in sede, e sono presenti valvole tese ad impedire il reflusso. Questi vasi si muovono ritmicamente grazie allattivit muscolare. Il 10-15% che non entra in circolo viene drenato da questi vasi, dove grazie alle valvole il liquido non pu retrocedere, venendo trasportato fin nel dotto toracico e quindi nella cava.

liquido

spazio extracellulare

stiramento microfilamenti

apertura giustapposizioni

sequestro del liquido nei linfatici

PHYDR arteriolare E approssimativa, e pu variare molto in diversi distretti: glomerulo renale: p.es si ha una filtrazione per cui si ha un grande sbilancio (PHYDR>PONC): 50mmHg intestino: il contrario, si ha ovviamente grande riassorbimento polmoni: PMEDIA 8mmHg (13 alla base, 3 allapice), con funzione protettiva, per evitare edemi. Volemia ed Osmolarit Il Plasma per primo esposto a variazioni; lanalisi viene fatta in prima battuta sullambiente extracellulare, dove si ha quindi un controllo maggiore: sullosmolarit: extracellularmente determinata dallNa, ovviamente. Nella regione antero ventrale del III ventricolo si trova la lamina terminalis, dove si situa lorganum vasculosum le cui cellule fanno da osmocettori; questo uno degli organi circumventricolari: la BBB disorganizzata. Allaumento dellosmolarit (anche solo dell1%) si ha un raggrinzimento che stimola linvio di segnali al nucleo preottico mediano, e tramite questo ad elementi quali o o organo della sete SON e PVN ADH (secreto per i 5/6 dal SON), precedentemente immagazzinato in vescicole 2

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Ricordiamo in particolare due recettori dellADH: V1a muscolatura liscia vasale, da cui il ruolo vasale dellADH, nota appunto anche come vasopressina, ma ha anche azione centrale. V2 tubulo renale distale: AC (adenilato ciclasi) cAMP PK AQP2 Sappiamo che si tratta del riassorbimento dellacqua facoltativa, riassorbita solo in caso di bisogno, grazie alliperosmolarit dellambiente peritubulare.

Questa reazione pu essere quindi indotta da (4): - osmolarit (organum vascolosum) - volemia: le variazioni devono essere pi marcate di quelle osmotiche - emozioni (tramite E e NE, pare..). - freddo & alcool ( produzione di acqua metabolica) ruolo di controllo negativo sul rilascio Condizioni patologiche legate allADH Diabete Insipido E una condizione patologica data da ADH non prodotto o non funzionante: si ha poliuria e polidipsia. Ovviamente una condizione totalmente diversa dal diabete mellito, pu essere neurogeno: se ci sono problemi a carico di SON e PVN. nefrogeno: incapacit di funzionare dellADH, nonostante una normale produzione o condizioni congenite: correlate a mutazioni genetiche: del recettore: X correlata dellAQP2: autosomica dominante condizioni acquisite patologie renali litio (danneggia il rene)

SISADH: Sindrome da Inappropriata Sintesi di ADH Si avranno eccessi di recupero dacqua. E il caso p.es di tumori secernenti. Aumento della volemia A livello di grossi vasi e cavit cardiache sono presenti i volocettori, che sono ovviamente recettori da stiramento, che mandano quindi opportuni segnali tonici. Angiotensina (AT) volemia segnale interpretato come un calo volemico centro vasomotore: simpatico RAAS Il simpatico provoca vasocostrizione periferica, soprattutto renale, a livello delle arteriole, che viene percepita dalle cellule juxta glomerulari, miociti secernenti renina: un enzima proteolitico..

1) 2) 3) 4) 5) 6)

muscolatura vasale vasocostrizione centro vasomotore simpatico organo sub fornicale (sempre circumventricolare) centro della sete, SON e PVN corticale surrenale aldosterone tubulo prossimale assorbimento sodico GFR feedback tubulo glomerulare riassorbimento. Questo tramite due meccanismi: a. arteriola EFFErente glomerulare vasocostrizione b. arteriola AFFerente glomerulare prostacicline (vasodilatatori)

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Aldosterone Sia la renina che laumento del potassio ne provocano il rilascio: si lega alle cellule del tubulo collettore distale, passando nel nucleo assieme al recettore, dove favorisce la codifica di proteine che mediano la sua funzione biologica: prod. canali al sodio Na/K ATPasi baso-laterale H ATPasi delle cellule intercalate essendo mediate dalla sintesi, queste azioni si attuano nel giro di molte ore. Esiste anche la cos detta fase rapida, cio unazione immediata, rapida dellaldosterone, che nel giro di qualche minuto provoca unapertura leggermente pi prolungata di canali gi esistenti e lincremento dattivit della Na/K Reazione allAumento della Volemia 1) para-s RAAS 2) dilatazione camere cardiache PAN o ANP a. costringe larteriola efferente e dilata lafferente renina b. corticale surrene aldosterone c. sintesi di meccanismi bioregolatori comunque vasodilatatori in grado di incrementare la perdita di sodio - dopamina - PGE2 diuresi, natriuresi. Infatti, pur aumentando la GFR, viene sabotato il feedback glomerulo tubulare grazie allaumentato circolo nei vasa recta, che lava linterstizio diminuendo cos il riassorbimento (sempre su azione dellANP). Alterazioni Alcune alterazioni possono sfuggire allequilibrio omeostatico: 1) nel rapporto organismo - ambiente: perdita / aggiunta di tali quantit di sali da non poter essere reintegrate senza assunzione esterna a. disidratazioni b. iperidratazioni 2) alterazione di una o pi forze che determinano la distribuzione di acqua nei compartimenti a. edemi Disidratazioni Perdita patologica di acqua che pu essere o meno accompagnata da perdita di sali. La disidratazione pu interessare tutti i compartimenti o pi specificatamente lambiente extracellulare. Sono particolarmente serie in bambini, neonati ed anziani, e possono essere suddivise in: ipotoniche: natrium loss. Oltre a perdere acqua si ha perdita di sali, sproporzionata a quella di acqua. La perdita di sodio lascia lambiente extracellulare ipotonico rispetto allintracellulare. Si ha iper idratazione cellulare (lacqua tende ad entrare nella cellula) alterazioni renali come necrosi tubulare acuta ipoaldosteronimo (morbo di addison) perdita renale di sodio (sproporzionato rispetto alla perdita dacqua) sudorazione o ustioni estese: per la sudorazione, solo se profusa (molto marcata) con reintegrazione di sola acqua (con pochi elettroliti) diabete mellito I (giovanile) corpi chetonici: acetone a parte (volatile), acetacetato e a.idrossibutirrico sono filtrati a livello renale come sali di Na, il che porta ad una perdita di Sodio. questo porter a emoconcentrazione: ematocrito iponatriemia mancanza di sete (osmocettori non stimolati) shock ipovolemico
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ipertoniche: water loss. Interessa principalmente lacqua, che viene persa in quantit non proporzionata (superiore) ai sali. Lambiente extracellulare ipertonico rispetto a quello intracellulare perdita di acqua cellulare. Se la perdita di piccole intensit si ha mantenimento di VCE e sofferenza cellulare. mancata reintegrazione giornaliera, che pu essere banale in adulti indipendenti, ma non altrettanto in neonati ed anziani. aumentato fabbisogno poliuria: p.es nel diabete mellito II, avendosi glicosuria si ha disidratazione ipertonica. Nel diabete insipido manca lADH. sofferenza soprattutto nervosa: convulsioni, stato soporoso, coma emoconcentrazione ipernatriemia sete isotoniche: sar interessato principalmente lambiente extracellulare diarrea vomito shock ipovolemico Iperidratazioni Ipotonica: assunzione eccessiva di acqua. Se il rene funziona si ha il ripristino progressivo alla normalit. Se invece si ha disfunzionalit renale si possono avere risvolti patologici, per cui lambiente extracellulare rimarr ipotonico lacqua passer consistentemente nelle cellule, al punto di generare edema intracellulare (e quindi ad aumento di peso) emodiluizione iponatriemia danno cellulare globale: insufficienza multiorgano. La sofferenza nervosa in particolare torna a generare gli effetti di cui sopra Ipertonica soluzioni saline eccessivamente concentrate (bere acqua marina) iperaldosteronismo disidratazione cellulare emodiluizione notevole sete Isotonica: la situazione patologia eccessiva assunzione di liquidi isotonici acquisizione di H2O / Na+ extracellulare, cellule piuttosto indifferenti ipertensione edema Edema Accumulo di liquido in un determinato compartimento, che potr essere extracellulare o intracellulare. Quella intracellulare pu avvenire, causando danni cellulari, soprattutto in due casi: 1) iperidratazione ipotonica marcata 2) ipossia: Na/K ATPasi Na+, Ca2+, fosfati Quello pi comune e conosciuto ledema per accumulo di liquido interstiziale: ovviamente dato dallalterazione di una o pi forze agenti a livello di riassorbimento / filtrazione a livello del microcircolo. Non si tratta di alterazioni endoteliali! trasudato: povero di proteine, testimonia lintegrit dellendotelio e lo scompenso delle forze regolanti il flusso. E ledema che di interessa ora essudato: ricco di proteine, tipico delle reazioni infiammatorie; si ha una permeabilizzazione dellendotelio.

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Alterazioni delle forze 1) PHYDR arteriosa tanto elevata da mantenere lefflusso anche a livello venulare: a. vasodilatatori b. inibizione simpatica 2) PVENOSA (iperemia passiva) a. ostruzioni b. CHD 3) PONC a. b. c. d. patologie epatiche che compromettano al sintesi di albumina albuminuria (sindrome nefrosica) ustioni estese che provocano perdita di plasma ( proteine): disidratazione ipotonica denutrizione

4) compromissioni linfatiche: quel 15% che viene drenato dai linfatici si pu accumulare a. occlusioni b. mal funzionamenti c. asportazioni Non basta una leggera trasudazione per avere edema: i linfatici inizialmente compensano infatti, grazie alla pressione negativa ed al loro riassorbimento. Effetti raggio di Korg carenze di nutrizione cellulare fibrosi: alla lunga si crea uno stimolo di proliferazione dei fibroblasti acqua libera: lacqua non risulta pi imbrigliata tra le molecole di proteoglicani. Questo si pu verificare con la prova della fossetta: premendo una zona edematosa, rilasciando il dito si dovrebbe vedere un certo avvallamento (fossetta), cosa che non pu verificarsi in un essudato fibroso, o se ledema intracellulare. Endotelio integro (trasudazione)
Causa Pressione idrostatica Effetto

Ritenzione idrica e sodica (VCE) Compromissione del deflusso venoso Vasodilatatori Ipotono simpatico

Aumento eccessivo della pressione idrostatica intracapillare. Il riassorbimento reso impossibile Vasodilatazione, quindi aumento del flusso, quindi aumento della pressione idrostatica capillare
Pressione colloido osmotica

Ipoalbuminemia Ustioni

Riduzione della pressione colloido osmotica intracapillare con conseguente mancato (o ridotto) riassorbimento di liquidi
Vasi linfatici

Ostruzione linfatica (es. tumori, compressioni, ecc.) Asportazione linfatica Malfunzionamento vasi linfatici

Il liquido interstiziale non viene correttamente drenato e si accumula

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Nomenclatura dei Trasudati Diciamo che in generale, se ledema interessa una specifica cavit preformata o tutto lorganismo assumer nomi diversi (7) tutto lorganismo anasarca cavit peritoneale ascite articolazioni idrato cavit pericardica idropericardio cavit pleurica idrotorace tonaca vaginale del testicolo idrocele ventricoli cerebrali idrocefalo Tipi ed Origini di edema 1) da iperemia passiva: differentemente da quella attiva (vasodilatazione metabolismo dipendente), quella passiva dovuta ad ostruzione venosa
sofferenza ischemica tissutale permeabilit endoteliale passaggio di proteine (essudato)

PHYDR

trasudato

2) da ostruzione linfatica: sia locale che distrettuale. a. elefantiasi: in questa condizione c uninvasione da parte di un parassita, un ematode (fam. Wukereria Bantrofi) di tipo filiforme. Linfezione avviene tipicamente tramite una zanzara. Il parassita va dunque a localizzarsi preferenzialmente sui linfatici inguinali, scatenando una risposta infiammatoria, che porta ad linfangite, con vera e propria occlusione linfatica sia per le cellule infiammatorie che per via del parassita, che molto grande edema ad arti inferiori e genitali esterni; ci sono diverse fasi della malattia a gravit ingravescente:. tardivamente si ha una ipercheratosi con deposito di connettivo fibroso nel derma e nel sottocutaneo, che porta ad un inspessimento della cute che pare simile alla zampa di un elefante, da cui il termine elefantiasi. b. asportazione di linfatici: condizione molto frequente nelladenocarcinoma della mammella. Questo pu portare ad un edema dal lato corrispondente, che porta larto interessato ad una cute a buccia darancia. c. ridotta attivit muscolare: lattivit contrattile ritmica dei linfatici sostenuta dai muscoli. Questo si potr tradurre in edemi pi o meno marcati. d. alterazioni congenite: tipicamente degli arti inferiori 3) cerebrale: distrettuale per definizione. E importante sia per lorgano che colpisce, sia perch avviene allinterno di un contenitore rigido, il che comporta danni da compressione, spesso sono peggiori di quelli che hanno provocato ledema. a. vasogenico: colpisce prevalentemente i vasi ovviamente, associato a patologie con componenti infiammatorie, dove si ha un aumento della permeabilit con formazione di essudato che interessa prevalentemente la sostanza bianca che va a comprimere quella grigia. b. citotossico: interessa prevalentemente la sostanza grigia (le cellule): un edema cellulare. Sappiamo che questo tipo di edema pu derivare da ipossia o iperidratazione ipotonica; nel caso dellipossia coinvolto anche lendotelio ovviamente. c. idrocefalo: liquido cerebrospinale (cavit ventricolari). Sappiamo che nei ventricoli si forma il liquido cerebrospinale, accolto poi nella zona subaracnoidea, cui accede attraverso il forame di Magendie (centrale) e quelli di Luschka (laterali). Si pu avere idrocefalo per eccessiva produzione ostruzione delle vie di reflusso PHYDR trasudazione di liquido (aree peri-ventricolari) 7

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4) polmonare: spesso distrettuale, ma non sempre. La Pressione capillare nei polmoni di c.a 8mmHg di media (24-4 / basi-apici). Bisogna tenere presente: attivit linfatica: a livello polmonare molto versatile ed efficace, tanto che pu spingersi fino a - 24-30mmHg in caso di necessit lattivit dei capillari alveolari aumenta efficacemente rifornimento di O2: le cellule a questo livello si riforniscono direttamente dallaria surfattante: ha la capacit di inibire passaggio di liquido dallalveolo al vaso e viceversa. Normalmente nel settore interstiziale intra alveolare il surfattante e i linfatici impediscono ledema. Ci sono fondamentalmente due tipi di edemi polmonari a. emodinamico/idrodinamico Questo tipo di edema acuto, senza intervento il soggetto va incontro a morte per soffocamento, espellendo liquido schiumoso (surfattante) ma rosato (globuli rossi). Il processo pu essere anche molto lento, quasi cronico: se ledema rimane confinato nello spazio interstiziale. Se perdura nel tempo per ci sar unattivazione fibroblastica con produzione di connettivo; si andr incontro ad una fibrosi interstiziale, che influir sulla compliance del polmone.
-

PHYDR nei capillari trasudato nello spazio interstiziale


che negli alveoli molto ridotto, quasi virtuale: trover spazio nelle diramazioni dei vasi e dei bronchioli (stiamo parlando di una condizione in cui siamo gi oltre le capacit di drenaggio linfatico).

Saturazione degli spazi trasudato alveolare problemi di ossigenazione (cellule della membrana respiratoria) aumento di permeabilit passaggio di proteine e globuli rossi negli alveoli: inizialmente il trasudato nello spazio
interstiziale, poi sfondando lepitelio si riversa nellalveolo peggiorando la situazione e creando un circolo vizioso.

Dispnea paura simpatico flusso


Peggiora ulteriormente la situazione.

Laumento di PHYDR polmonare pu essere dovuto a insufficienze ventricolari sinistre - volume (insufficienza aortica con reflusso p.es)
pressione (stenosi aortica) ischemia miocardica miocardite sostanze tossiche alterazioni del ritmo (fibrillazioni, tachiaritmie)

stenosi mitralica trombi occludenti a livello atriale stenosi allorigine delle polmonari b. tossico: si verifica quando c unaggressione diretta alla membrana respiratoria. Questo provoca direttamente un essudato nellalveolo. dallesterno: inalazione di anidride solforosa, rigurgiti gastrici dallinterno: mediatori dellinfiammazione, CID
Sindrome da distress respiratorio nelladulto il danno alla membrana fa si che nellalveolo si riversino cellule infiammatorie, proteine, detriti derivanti dal danno cellulare dei pneumociti I in particolare. Oltre a questo c anche fibrina, cos che si va a formare una sostanza definita membrana ialina, che contiene quindi vari detriti cellulari e fibrina. Questa situazione degenera poi tramite la proliferazione dei pneumociti II, associata a produzione collagenosa (fibroblasti) creando una fibrosi che ostacola molto la ventilazione.

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5) Edema Generale: coinvolge, bene o male, sempre e comunque il rene, direttamente o indirettamente.

a. Edema renale compromissione della filtrazione glomerulare


porta ovviamente a ritenzione di liquidi, come nel caso della glomerulonefrite post streptococcica acuta. E una condizione in cui c larrivo delle cellule infiammatorie, la proliferazione delle cellule endoteliali e anche delle cellule mesangiali. Gi i capillari hanno un lume molto piccolo, inoltre questo accumulo cellulare compromette le capacit di filtrazione. Questo pu essere associato al deposito degli immunocomplessi1 dovuti alla malattia, che innesca un processo infiammatorio generalizzato che nel rene genera delle complicanze.

stenosi dellarteria renale


si crea una fittizia riduzione di VCE, per quanto riguarda il rene, che attiva il RAAS renina . Laumento di VCE porta quindi alledema generalizzato. sindrome nefrosica in questa sindrome c una alterazione ultrastrutturale della membrana basale del glomerulo. Questa alterazione consente (se di piccola entit) il passaggio dellalbumina nelle urine. Difatti in questa sindrome si ha ipoalbuminemia, albuminuria, edema generalizzato e dislipidemia (aumento di lipidi nel sangue). Questo ovviamente porta ad un calo della pressione osmotica, che aumenter il trasudato interstiziale dellorganismo. Edema generalizzato. Questo porta al ciclo della morte, dove c sempre pi liquido, ma che non circolante, e continuer ad alimentare ledema. Finch il danno piccolo si perde solo albumina, se peggiora si ha anche perdita di globuline, che porta ad una peggiore condizione del paziente.

b. edema cardiogeno insufficienza sinistra:


gittata PHYDR barocettori centro vasomotore simpatico vasocostrizione periferica e renale RAAS ADH Questo sicuramente levento principale che giustifica ledema generalizzato in corso di insufficienza ventricolare sinistra. vasocostrizione venosa, che porta ad un aumentato ritorno venoso, che non pu essere smaltito da un cuore gi insufficiente PVENOSA PHYDR microcircolo ritenzione / edema generale PHYDR polmonare edema polmonare delle proteine plasmatiche, in particolare dellalbumina, che determinante nei confronti della PONCOTICA. Ci sono numerosissime patologie cirrosi si ha il completo sovvertimento della struttura del fegato. In questo contesto si ha steatosi, nonch fibrosi, che va a comprimere i lobi. Questa forse la componente pi dannosa. Si ha anche alterazione del sistema vascolare, dove la vena centro lobulare pu essere assente o schiacciata contro i limiti del lobulo. E una situazione irreversibile. In una situazione normale nel lobulo si riversa il sangue derivante dalle arterie epatiche (alta pressione) e il sangue dalla vena porta. Si pu quasi dire che il sangue derivante dalla arteria epatica faccia quasi da risucchio, traino per la vena porta. Nella cirrosi per gli sfinteri non funzionano: la vena porta compressa dal connettivo fibroso, e la situazione molto cambiata: dai rami dellarteria epatica il sangue fluisce e si accumula nelle zone sinusoidali; la vena porta non pu cos scaricare sia per la presenza di sangue accumulato, sia per la fibrosi ipertensione portale, solo in parte responsabile della trasudazione e della formazione del liquido ascitico.

c.

edema epatico: si pu avere in diverse circostanze. Il fegato responsabile della sintesi

Questi andrebbero ad accumularsi a livello di humps, cio degli accumulo gobbiformi a livello della parete del glomerulo.

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In parte perch la vena porta ha dei collaterali a vari livelli (gastrica esofaga azygos, plessi emorroidari, vene ombelicali: caput medusae) Il risultato prima unascite poi unansarca: a. la compressione fibrosa compromette la funzionalit capillare, cos che il trasudato passa in peritoneo trapassando la capsula epatica. Quindi si ha un accumulo di un liquido detto ascitico (anche > 10 litri) b. diminuzione dellalbumina PONC edema generalizzato RAAS presenza dalbumina nel liquido ascitico: i sinusoidi epatici sono infatti fenestrati e lasciano normalmente passare lalbumina, recuperata fisiologicamente dal linfatico capacit di produzione epatica iperefficacia di ADH e Aldosterone, normalmente smaltiti dal fegato. d.

Malnutrizione
ancora una volta viene ad essere compromessa la pressione colloido osmotica. In un soggetto mal nutrito inoltre questo facile perch la consunzione del tessuto adiposo lascia un connettivo lasso, facilmente soggetto ad edema

e.

Edema Idiopatico
colpisce tipicamente le donne in periodo premestruale, con aumento di peso. Non si consoce bene la causa, si pensa ad alterazioni della capacit di ritenzione dellNa+ da parte del rene albuminuria aumentato catabolismo dellalbumina

f.

Edema Gravidico
in gravidanza, pu rientrare nella norma, se modesto: per necessit organiche c un aumentata ritenzione idrica (c bisogno del liquido amniotico p.es). Anche se contenuta pu esserci una perdita di albumina, nonch una compressione delle iliache da parte dellutero, che possono giustificare un moderato edema agli arti inferiori. Ovviamente ci sono gli eccessi, come nella preeclampsia: una situazione di tossicit gravidica, con aumento marcato della PARTERIORSA, ed importante albuminuria. Se c un aumento di PHYDR in gravidanza infatti la paziente viene attentamente monitorata: arrivati alla eclamspia (superata la fase di pre) si pu avere anche coma.

g.

Edema da Altitudine
se ne riparler, comunque si verifica raggiungendo alte quote senza aver preparato precedentemente lorganismo. Inizialmente si hanno fastidi (mal di testa, confusione) e si pu arrivare quindi alledema polmonare e cerebrale. polmonare: vasocostrizione ipossica PHYDR polmonare cerebrale: PO2 aumento ipossico della permeabilit. Quando cominciano i sentori di edema polmonare bisogna immediatamente farsi portare ad inferiori altitudine

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Shock Condizione patologica in cui si abbia ipoperfusione tissutale, che se protratta nel tempo porta ad alterazioni delle funzioni cellulari fino alla morte cellulare, quindi insufficienza dorgano e morte dellindividuo. Lipoperfusione dovuta ovviamente alla caduta della pressione arteriosa, che pu essere legata o ad alterazione della pompa cardiaca a. infarto b. aritmia c. tamponamento cardiaco ipovolemia: VCE a. emorragia (shock traumatico) b. disidratazione c. massiccio reclutamento edematoso (asciti da decine di litri p.es) vasodilatazione non compensata Spesso lo shock si sviluppa in eventi acuti in modo piuttosto rapido. Diciamo che p.es un infarto cardiaco o unemorragia consistente >30% che avvenga in modo rapida, la morte pu incorrere prima dellora. Non sempre cos, a volte levoluzione pi lenta, con un maggior tempo per intervenire. Stadi dello Shock Lo shock devessere inteso come un evento progressivo, che una volta innescato si sviluppa: se in una prima fase in cui non ancora vero e proprio shock, una volta ingranato, senza intervento esterno il processo si evolve in modo drammatico. Da un certo momento in poi non si pu nemmeno intervenire; si attraversano diversi stadi (p.es nello shock ipovolemico): I. ipotensione compensata: se lorganismo ne ha il tempo, attiva i meccanismi omeostatici. (simpatico2, RAAS, ADH). Se non avviene troppo rapidamente, questa fase si pu risolvere autonomamente grazie ai meccanismi fisiologici si omeostasi.

II. ipoperfusione tissutale: linizio vero dello shock. In questo stadio le cellule iniziano a risentire della scarsa disponibilit di ossigeno. Si ha quindi metabolismo lattacido acidosi lattica. Questo vero in tutti i tipi di shock. Il rallentamento del circolo porta a vasodilatazione arteriolare metabolismo dipendente, fino a portare ad una dilatazione arteriolare cronica, a fronte di una venulocostrizione (dovuta allattivazione simpatica), che provoca in ultima analisi iperemia passiva. Da qui inizia la sofferenza cellulare. Senza intervento si arriva al danno e morte cellulare. III. danno irreversibile cellulare: dopo un certo punto non si torna pi indietro. Quando la cellula va in necrosi si arriva alla infiammazione, che segnala il fatto di essere in una fase tardiva. In questa fase si ha la liberazione di sostanze che possono provocare danni a distanza, come la liberazione di sostanze pancreatiche con effetti negativi sul cuore. In questa fase tutti i tipi di shock possono sussistere contemporaneamente. Spesso levoluzione talmente rapida che questi stadi non sono nemmeno individuabili, senza contare che organi pi sensibili possono trovarsi in stadi pi avanzati di altri e viceversa.

vasocostrizione periferica, che interessa prevalentemente cute, muscoli, distretto splancnico c infatti la necessit di mantenere lirrorazione di cuore e cervello per il mantenimento di una pressione sufficiente, anche diminuendo cos la PHYDR nel microcircolo. Il paziente sar pallido, freddo, sudato (adrenalina..), tachicardicoQuesto ovviamente non vale per lo shock vasodilatativo. Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010) 11

Tipi di shock 1) embolia polmonare massiva: si ha (per forza di cose) un minor riempimento cardiaco sinistro compromissione della gittata cardiaca 2) pneumotorace ipertensivo: si ha aria nella cavit pleurica. Il danno che porti a questa evenienza porta a shock nel caso in cui laria non riesca pi a fuoriuscire (con un effetto a valvola), definendosi, appunto ipertensivo: in questo caso di ha compressione delle vene cave. 3) shock traumatico: in questo caso il recupero tramite meccanismi omeostatici particolarmente difficoltoso, perch il dolore inibisce il centro vasomotore. 4) aneurisma dissecante dellaorta: si ha linfiltrazione di sangue nello spessore della parerete dellaorta. Questo oltre a sottrarre sangue dal circolo principale, pu portare ad una riduzione del lume arterioso. 5) shock cardiogeno: ovviamente sono sempre le stesse situazioni: infarti, aritmie, tamponamenti linefficienza della pompa porta ad una minor gittata, e quindi una diminuita perfusione. 6) shock neurogeno: lesioni a carico cerebrale o midollare, o lanestesia profonda, o ancora luso di farmaci anti adrenergici. In altre parole in caso di compromissione dellattivit del simpatico: vasodilatazione e quindi reclutamento di sangue in periferia. In questo caso non si ha la tipica risposta simpatica ovviamente: il paziente avr la pelle rosata, calda a. feocromocitoma: tumore della gh. surrenale. Si ha una grande produzione noradrenergica, con una vasocostrizione tale da essere inaccettabile dalle cellule. 7) shock anafilattico: pu avvenire in un individuo ipersensibile nei confronti di un determinato Ag ovviamente. Si ha iperproduzione di IgE che si trovano gi legati sulla superficie delle mastocellule. La reazione sar PAZZSESCA: lAg si legher alle IgE, determinando la degranulazione di questi elementi cellulari. Listamina in particolare generer aumento di permeabilit vascolare e vasodilatazione, con conseguente formazione di essudato. 8) shock ipossico: se ne parler diffusamente. Lipossia inevitabile in corso di shock, ma pu anche esserne causa. Comunque un evento fortemente associato, con conseguente danno tissutale. a. ipossia ipossica (PO2) b. ipossia istotossica: avvelenamento mitocondriale: la cellula pur avendolo non pu utilizzare lO2. 9) shock settico: si verifica quando si ha infezione batterica, sostanzialmente. E causato da detriti batterici, lLPS in primis. Si ha stimolazione dei mastociti e dei macrofagi alla produzione di TNF cascata dellinfiammazione, con produzione di citochine come le interleuchine. Si ha una tempesta di mediatori dellinfiammazione, che vanno ad agire a livello di a. permeabilit vascolare b. vasodilatazione c. sist. macromolecolari circolatori (complemento & coagulazione CID) d. fattori deprimenti lattivit cardiaca e. risposta sistemica (febbre, proteine della fase acuta: IL-6/8, NO)

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Equilibrio A/B
Il pH del sangue arterioso normalmente 7.4 0,04. Queste minime oscillazioni sono dovute alle secrezioni alcaline e acide di pancreas e stomaco. I valori limite compatibili con la vita sono tra 6,8 e 8 (+/- 0,6). In una dieta normale (non vegetariana) c una produzione di acidi superiore a quelle delle basi, che possono essere volatili: la CO2 metabolica si comporta come se fosse un acido fissi: p.es gli acidi chetonici che si producono in emergenza, come il lattato Meccanismi Fisiologici per mantenere lequilibrio A/B 1) tamponi chimici: minimizzano la variazione di pH in seguito allaggiunta di A e B. Ovviamente lintervento di questi sistemi immediata 2) tamponi fisiologici a. renale b. respiratorio tamponi chimici Per essere efficaci devono avere un pK compreso tra 6,4 - 8 tampone bicarbonato tampone osseo tampone fosfato: sar particolarmente importante a livello cellulare proteine: sappiamo che sono sostanze anfotere, a pH fisiologico in particolare si comportano come anioni.. lHb importantissima come tampone a livello dei globuli rossi tampone fosfato pK = 6.8. Sulla carta sarebbe ottimo, ma le scarse concentrazioni extracellulari dello ione lo rendono poco influente a livello plasmatico; molto di pi a livello intracellulare Proteine Plasmatiche pK = 7 c.a. Sono un buon tampone, da questo punto di vista, soprattutto lalbumina. A livello di globuli rossi importantissima lHb, che varia il suo comportamento nel caso sia o meno ossigenata: Hb si comporta da acido debole; tende a legare ioni H+ HbO2 si comporta da acido forte, cio cedere ioni H+ questo diverso comportamento cruciale, fisiologicamente parlando. tampone bicarbonato pK = 6,1. E sicuramente il tampone pi importante dellorganismo. Questo lo pone teoricamente fuori dal range ideale, ma comunque il migliore: molto disponibile (CO2 e H2O sono continuamente prodotte) un sistema aperto: cio uno dei due componenti pu essere allontanato modificando lequilibrio della reazione. Risulta infatti influenzabile fisiologicamente tramite rene e polmone.

Secondo il principio isoidrico i tamponi ovviamente reagiscono tutti contemporaneamente e immediatamente, ciascuno secondo le proprie possibilit. Henderson Hasselback E una reazione generale che si sfrutta per valutare in particolare loperato del tampone bicarbonato pH = pK + log HCO3PCO2

Lacido carbonico si trova in equilibrio nel plasma con la CO2 disciolta fisicamente, che secondo la legge di Henry direttamente proporzionale alla PCO2 corretta per il coefficiente di solubilit ([CO2]d).
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La reazione riscrivibile quindi come pH = 6,1 + log Per un fisiologo questo vuol dire rene/polmone. Sussiste una relazione tra H+, Albumina e Ca2+, dal momento che lazione tamponante della proteina avviene con il rilascio di un Ca2+, e viceversa: H+ + Albumina HAlbumina + Ca2+ Le reazioni allinterno del globulo rosso avvengono ad una velocit soddisfacente grazie alla presenza dellanidrasi carbonica: la CO2 prodotta nei tessuti verr cos trasportata - disciolta fisicamente nel plasma (10%) - bicarbonato (60%): reagendo con lacqua (lentamente) e formando acido carbonico, che libera i suoi H+ che vengono tamponati prontamente - Hb (30%): allinterno del globulo rosso, dove si trova lanidrasi carbonica, che catalizza la reazione tra acqua + CO2 a.carbonico. In questo frangente lo ione H+ che deriva da tale reazione viene captato dallHb, che ha perso lO2 e ed in grado di legare la CO2. Nb: lHCO3- che viene quindi rilasciata dalla reazione passa poi nel plasma scambiandosi con Cl-, per equilibrare le cariche. Respirazione E in grado di generare il compenso polmonare, tramite la stimolazione di chemocettori centrali da parte della PCO2. E un intervento che richiede qualche minuto. Si ha PCO2 pH e viceversa Rene Il suo intervento relegato in una dinamica di giorni, attraverso meccanismi quale: 1) riassorbimento di bicarbonato Filtra normalmente attraverso il glomerulo e si trova quindi nel tubulo, dove presente una anidrasi carbonica (AC): quello che succede che a livello del tubulo prossimale lNa+ viene riassorbito in scambio con lH+, che viene rilasciato nel tubulo. A questo punto lazione dellAC genera da HCO3- e H+ H2O e CO2. Questo fa si che per ogni H+ secreto c un riassorbimento di CO2 che generer bicarbonato consumando un altro H+. Pi disponibilit di CO2 c, maggiore sar il riassorbimento del carbonato. Questo evita che avvenga una acidificazione delle urine. 2) Tampone Fosfato Avviene a livello del tubulo distale collettore. Se il riassorbimento del bicarbonato avvenuto il pi possibile e resta H+ disponibile. Il pH delle urine pu scendere solo fino a 4.5, in quanto il valore massimo fino al quale le pompe riescono ad aggiungere ioni H+. Per impedire questo esistono dei tamponi a livello delle urine. In particolare si individuano a questo livello due tipi di cellule, tra cui le cellule intercalate pompa H+ ATPasi stimolata dallaldosterone. Anche in queste cellule disponibile lAC, ed avvengono le reazioni tra CO2, H2O e HCO3-. Gli ioni H+ ottenuti dallazione dellAC a partire dalla CO2 vengono cos espulsi e si combinano quindi con lNaHPO42- generando NaH2PO4. Il bicarbonato cos ottenuto di nuova sintesi, non di riassorbimento come nel tubulo prossimale. Questo fa si che possa andare ad influire attivamente sulla riserva alcalina. Si ottiene quindi una acidificazione tamponabile3 delle urine, grazie alla presenza del fosfato. 3) Tampone Ammoniaca Per opera dellenzima glutaminasi sulla glutammina si ha la formazione dellammoniaca a livello delle cellule del tubulo prossimale. Questa si combina nel tubulo con lH+ generando ioni ammonio, il tubulo ad essi permeabile fino ad arrivare alla porzione distale, dove avverr il suo intrappolamento. HCO3[CO2]d

infatti lacidificazione cos ottenuta pu essere titolata con NaOH, grazie alla pKa del tampone fosfato. Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010)

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Nellequilibrio della reazione (NH3 + H+ NH4) nelle fasi terminali del tubulo si ha la sottrazione di NH3 dallinterstizio che entra nel tubulo secondo gradiente, grazie allazione delle cellule intercalate che forniscono H+. Questo fa si che nonostante il pK sfavorevole dellammoniaca (c.a 9), la reazione sia spostata dallintrappolamento dello ione ammonio in senso utile al tamponamento delle urine. Inoltre, essendo la glutammina disponibile quanto si vuole (deriva dal nomale metabolismo muscolare), un tampone inducibile e virtualmente infinito, cio attivo a seconda delle necessit dellorganismo. Alterazioni dellequilibrio A/B Tecnicamente si parla di acidemia o alcalinemia quando si al di fuori dei limiti accettabili di pH (< 7,35), mentre se le variazioni rientrano ancora nella norma ma sono compensate, si ha quasi un set point spostato e mantenuto, si ha alcalosi e acidosi. Alterazioni Respiratorie 1) acidosi: PCO2 a. ipoventilazione: dipende da meccanica respiratoria e centri del respiro a livello bulbare. b. riduzione degli scambi alveolari: in patologie polmonari, edema polmonare c. ostruzione delle vie aeree tamponi non bicarbonato: se il problema respiratorio, evidentemente il paziente non pu aumentare la ventilazione, quindi per ripristinare il pH (o meglio, evitare brusche variazioni) si agir al numeratore delleq. di H.Hasselback grazie al tampone Hb, che in grado di rilasciare bicarbonato. Questo a breve termine. Poi se il quadro non cessa, entrer in campo il rene nella regolazione a lungo termine. rene: incremento di bicarbonato grazie allalta disponibilit di CO2. Gli effetti negativi di unacidosi di questo tipo si riflettono soprattutto su cervello: la CO2 un potente vasodilatatore, e si rischiano situazioni edematose cuore 2) Alcalosi: PCO2 Ovviamente pu dipendere da eventi metabolici, ma considerando solo il sistema respiratorio si parla di iperventilazione, che elimina troppa CO2 a. b. c. d. e. influenze sul SNC (meningiti, ) ormoni farmaci (salicilati, paraldeide) origine psicogena ipossiemia e stimolo dei chemocettori periferici tamponi non fosfati: come al solito sono la prima linea dazione rene: ci sar meno H+ disponibile della norma: non si recupera tutto il bicarbonato, inoltre le cellule intercalate eliminano bicarbonati. Effetti negativi SN: Il tampone albumina in particolare consuma il calcio, aumentando leccitabilit delle membrane, e determinando contrazioni tetaniche

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Acidosi Metabolica o non respiratoria 1) acidi fissi endogeni, cio di produzione dellorganismo a. diabete mellito I (giovanile o insulino dipendente), di tipo autoimmune. Linsulina normalmente esercita una funzione di controllo sulle cellule del pancreas condizionando la produzione di glucagone: mancando linsulina si perde questo controllo e il glucagone va alle stelle. Questormone.. - lipolisi: favorisce il distacco degli a.grassi dai trigliceridi depositati NEFA - gluconeogenesi: viene sottratto ossalacetato a Krebs - ossidazione degli a.grassi: perch avvenga la ossidazione, lACoA deve passare dal citoplasma al mitocondrio, grazie alla carnitina acil trasferasi. Lattivit di questa normalmente regolata dal malonil CoA, down-regolato dal glucagone. Quello che succede per, che lACoA che si ottiene incontra un ciclo di Krebs rallentato dalla sottrazione di ossalacetato. Si finisce quindi a produrre a.acetacetico, acetone e quindi dellacido idrossi butirrico, cio corpi chetonici. b. acidosi lattica: ovviamente si ha nelle situazioni in cui il normale meccanismo NAD dipendente della catena respiratoria ed il ciclo di Krebs vengano inibiti o bloccati: in carenza di ossigeno o in stati di intossicazione. In questa situazione si ha aumento del rapporto NADH/NAD e lutilizzo alternativo del piruvato nel meccanismo lattacido per produrre comunque energia. Ci sono due tipi di acidosi lattica: di tipo A: scarsa disponibilit dO2 dei tessuti dovuta p.es a ipoperfusione, intossicazione da CO, iperlavoro muscolare. di tipo B: si innesca il metabolismo lattacido a prescindere dalla disponibilit di ossigeno, dovuta ad intossicazioni p.es da cianuro, che blocca la catena respiratoria. glicogenosi ereditarie: iperproduzione di piruvato che non riesce ad essere completamente smaltito dal ciclo di Krebs. leucemie: si ha sempre anemia, cos che le cellule leucemiche finiscono per entrare in metabolismo lattacido.

c. digiuno: venendo a mancare lapporto di carboidrati lorganismo ricorre agli acidi grassi, che non possono alimentare la gluconeogenesi, ma vengono sfruttati sempre per produrre corpi chetonici. Anche il cervello li utilizzer, in questa circostanza, mentre nel diabete, essendo avulso dal controllo dellinsulina, il cervello riesce comunque ad utilizzare il glucosio. Questo meccanismo sinnesca nelladulto in un digiuno prolungato, mentre nel neonato anche nelle pause tra i pasti. 2) acidi esogeni a. acido salicilico: che abbiamo gi visto, provoca anche iperventilazione b. metanolo: dal suo metabolismo4 si forma lacido formico, che realmente tossico, andando ad inibire la catena respiratoria. Inoltre ha come bersaglio privilegiato il nervo ottico, portando a cecit. c. glicoletilenico: tipicamente lantigelo. Porta alla formazione di acido glicolico ed ossalico. acido glicolico provoca acidosi acido ossalico: tossico per il SN, tanto da portare potenzialmente al coma, crea anche gravi problemi cardiaci e soprattutto renali, con deposito di sali di ossalato di calcio. 3) eliminazione di acidi
4

lalcool DH il primo enzima che interviene nelle vie metaboliche che interessano tutti e tre gli alcool: etilico, metilico, etilenico.

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4) perdita di basi 5) Acidosi Renale Acidosi Uremica: si ha quando lo ione H non viene tamponato a sufficienza in quanto si ha una lesione glomerulare che porta a meno nefroni a soddisfare le esigenze dellorganismo. In un solo glomerulo lammoniaca secreta non basta per tamponare lacidit, e non si riescono pi a secernere ioni H+ Acidosi Tubulare: a livello del tubulo prossimale avviene il riassorbimento della maggior parte degli elementi (aa, glucosio, proteine). Nella porzione distale si ha invece principalmente il processo di acidificazione. Alterazioni tubulari che portano ad acidosi: a. tubulo distale (I tipo) viene compromessa la H ATPasi. Viene meno la secrezione di ioni H, e quindi anche lacidificazione delle urine, che hanno pH basico. Entra in gioco in questo contesto anche il tampone osseo5, che proprio nelle tubulari va incontro a dissoluzione, con liberazione di Ca2+, fosfato che potranno essere rilevati nelle urine. I sali di fosfato di calcio sono favoriti a precipitare dallambiente acido e dallalta concentrazione: si hanno quindi precipitati di fosfati di calcio sia livello di parenchima (nefrocalcinosi) che la formazione di calcoli (nefrolitiasi) b. tubulo prossimale (II tipo) Lelemento di interesse il bicarbonato, che ha un livello soglia di riassorbimento di 26mEq/l, che il massimo che in genere si pu trovare nel sangue (25 1mEq/l), in quanto il surplus viene eliminato (normalmente non si ha bicarbonato nelle urine). Il danno tubulare che avviene in questo caso porta il livello soglia a 17 mEq/l; Lattivazione del tampone osseo per, in questa situazione non genera gli stessi fenomeni, in quanto il Ca2+ si associa ad altri elementi (AA, citrato..) e non si hanno precipitazioni di sali di calcio, per cui ci si differenzia dal I tipo. Ci saranno comunque problemi ossei dovuti allinsufficienza renale, infatti viene a mancare lazione della 2-idrossilasi (attivante la vit.D), con una compromissione nellassorbimento intestinale di Calcio e Fosfati, dinamica che conduce ad osteoporosi, e rachitismo (bambino) o osteomalacia (adulto). c. via di mezzo tra i due tipi d. tubulo distale (tipo IV) - ipoaldosteronismo Non sussiste per un problema funzionale, ma perch non viene prodotto aldosterone: viene meno lo scambio Na/K, Na/H. Questo comporta un aumento di K e di H (ipercaliemia e acidosi), che come si sa sono molto legate. La potassiemia critica per lorganismo: in condizioni di iperpotassiemia questo entra nella cellula scambiandosi con lH+ pHCELL (alcalosi cellulare) glutaminasi NH3 pHURINE pHSIST (acidosi) 6) Acidosi Diarroica: sussiste per perdita di HCO3-, e solo se lepisodio acuto.

pu intervenire per scambio semplice: nella matrice dellosso si trovano chiusi in un guscio acquoso i cristalli di idrossiapatite. Gli ioni in causa sono quelli di questa capsula dissoluzione dellosso: si ha assottigliamento dellosso con rilascio di ioni; pu avvenire direttamente dallosso o per azione degli osteoclasti.

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Risposta allacidosi metabolica Nel corso di acidosi metabolica lorganismo deve tamponare queste grandi variazioni, fino anche ad attivare il tampone osseo. Un ruolo chiave ce lha il tampone bicarbonato, che si avvale anche del compenso respiratorio (entro 10min), che tende ad eliminare leccesso di CO2. Il rene interviene tramite il riassorbimento di bicarbonato, ma che agisce con una disponibilit ridotta, in quanto il bicarbonato stato utilizzato per il tamponamento (<25mEq/l). Il meccanismo cruciale in questo momento sar quindi la produzione di NH3, che inducibile, e che crea bicarbonato neoprodotto, che va a reintegrare la riserva alcalina. Il GAP anionico rappresentato dallapparente disequilibrio elettrico che risulta dallanalisi di routine del plasma, limitata della concentrazione di alcuni ioni e non di tutti: [Na+] - ([HCO3-] + [Cl-]) = 12 +/- 4 Questo indice pu aumentare o meno nellacidosi, aumentando o rimanendo costante: acidosi con scarto aumentato: p.es in quella lattica. Si ha il tamponamento del bicarbonato ( HCO3 GAP), con la formazione di lattato, che non viene misurato. acidosi con scarto invariato: p.es nellacidit data da HCl, per tanto bicarbonato consumato si ha produzione di ione Cl-, che va a equilibrare il GAP (HCO3- / Cl- gap ). Alcalosi metabolica Quando si ha eccessiva perdita di acidi o assunzione di base. 1) eccessiva perdita di Acidi via renale: a. iperaldosteronismo, dove viene recuperato Na, ma vengono persi K e H. Lipocaliemia provoca lattivazione della K/H cellulare, che ristabilisce la [K] ma aggrava lalcalosi, in quanto diminuisce la [H] per via di questo antiporto, e a livello renale la acidosi cellulare porta ad una un suo maggiore rilascio. via gastroenterica a. vomito: comporta al perdita di acidi, Na+, K+. Se il vomito protratto nel tempo la prima preoccupazione dellorganismo lo ristabilimento della VCE, che provoca ulteriore perdita di K e H ed un irrigidimento della situazione. b. uso sconsiderato di diuretici: sempre per lattivazione di meccanismi per reintegrare la VCE si ha un eccesso di liberazione di K + e H +.

2)

assunzione di Bicarbonato di Ca eccessiva. LHCO3- incrementa il numeratore di H.A. pH. a. compenso respiratorio: porta a bradipnea. Questo porta ad un calo dellossigeno, cos che questo compenso non potr essere costante. b. compenso renale: normo volemia perdita di bicarbonato. in ipovolemia (diarrea p.es) scambio H/Na gioca sfavorevole: aumenta il rilascio di H e quindi aumenta il riassorbimento di bicarbonato. Il circolo va rotto dallesterno (fisiologica VCE)

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Situazioni miste Si associano alterazioni metaboliche ad alterazioni respiratorie si dividono in 1) concomitanti: tutte e due le alterazioni spingono il pH nella stessa direzione 2) opposte: quando le alterazioni spingono in direzioni opposte. pH ac.respiratoria ac.metabolica tot pH alcalosi respiratoria alcalosi metabolica pH acidosi resp alcalosi metabolica ~ pH alcalosi resp acidosi metabolica ~ valori fisiologici: pH: 7.4 (7,35 - 7,45) PCO2 : 40mmHg (46-44) HCO3- : 25meq/l (24-26) a. b. c. si guarda il pH. Consente di definire se ci si trova in acidosi o alcalosi. respiratoria ? si verifica la PCO2; Se i dati sono congruenti, la PCO2 alta o bassa cio giustifica il pH, lalterazione (anche) comunque respiratoria metabolica ? si guarda anche il bicarbonato: se p.es alto in una acidosi un problema solo respiratorio: il suo aumento dipende dal funzionamento del tampone. pCO2 pCO2 pCO2 pCO2 HCO3 ~ HCO3
il problema il suo aumento

~ HCO3 HCO3

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Il Diagramma di Davenport somma tutti questi aspetti:

Ipossiemia
Sintende una diminuita disponibilit di O2 ai tessuti, o perch ce n meno o perch non si riesce ad usarlo. The Long Way Home
(dallatmosfera ai mitocondri: il magico viaggio dellossigeno)

1) deve essere presente nellatmosfera 2) arrivare negli alveoli (ventilazione) 3) per diffusione arrivare al sangue 4) legarsi allHb passando per diffusione attraverso il capillare e la membrana del globulo rosso 5) sempre per diffusione (secondo gradiente) ripassa dal sangue alla cellula 6) nel mitocondrio avverr la vera e propria respirazione Ossigeno nellaria Al livello del mare PATM = 760mmHg, e i suoi componenti principali sono N2 (79%) e O2 (21%). Secondo Dalton la pressione parziale di un gas in una miscela che occupi un certo volume la stesa che un gas avrebbe se occupasse da solo quel volume. Per conoscere la PO2 sufficiente calcolare 0,21 760 = 159mmHg. 1) alta quota: la carenza di O2 (ipossia) porta ad una stimolazione dei chemocettori periferici, che stimolano la ventilazione. Questo provoca una alcalosi respiratoria, che a sua volta porta ad una stimolazione centrale (la CO2 passa la BBB, nellacqua si forma HCO3- e H+: il pH un indice indiretto della PCO2) che blocca i segnali periferici e blocca liperventilazione. Si ha quindi un oscillare delle situazioni fino allintervento renale (5-6gg), che elimina bicarbonato ristabilendo il pH. Questa lacclimatazione. compenso a lungo termine: EPO (ematocrito ) 2,3DPG: si lega reversibilmente alla catena della Hb parzialmente deossigenata (in condizioni di ipossiemia), modificandone la conformazione e riducendo laffinit per lO2 e favorendo il rilascio delle altre molecole di ossigeno.

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Passaggio nelle vie aeree 1) riscaldano e umidificano 2) sistema muco ciliare: difendono lorganismo da particelle disperse allesterno Si sa che allinterno della cavit pleurica la pressione negativa rispetto quella atmosferica (757mmHg, 3mmHg in meno), detta trans polmonare, mantenuta grazie al tono dei muscoli respiratori, che esercita unazione di tiraggio del polmone impedendone il collasso. Ogni atto respiratorio si avvale di due fasi ovviamente fase inspiratoria: inizia con la contrazione dei muscoli inspiratori (intercostali esterni e diaframma). Questo tende ad ampliare la gabbia P TRANS POL VINTRA ALV PALV flusso dallesterno allinterno fino alla equiparazione della pressione alveolare ed esterna fase espiratoria: rilassamento dei muscoli PTRANS POL il polmone si rilassa PALV = flusso int ext. Questo di solito passivo, pu altrimenti essere sostenuto dallazione di muscoli espiratori (diaframma, intercostali interni, addominali)

La quantit di aria ventilata si pu verificare con un esame spirometrico e corrisponde normalmente a 500ml. Normalmente quindi la ventilazione polmonare si attesta sugli 8lt / min (500ml x 16 c.a), attraverso un test spirometrico si possono definire: volume corrente: 500ml, con una normale respirazione 350ml sono quelli effettivamente ventilati: 150ml sono fissi nelle vie aeree come spazio morto fisiologico. capacit funzionale residua (vol. espiratorio + residuo.. quello che resa dopo lespirazione tranquilla) capacit vitale: massima escursione volumica tra volume di riserva inspiratorio: quello inspirabile forzatamente oltre uninspirazione tranquilla volume di riserva espiratorio: quello espirabile forzatamente oltre ad una espirazione tranquilla volume residuo: rimane nei polmoni dopo unespirazione forzata massima capacit totale: capacit vitale + volume residuo

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Cause di Ipoventilazione 1) compromissione del SNC (4) lesioni ai centri respiratori (traumatica, ischemica, emorragica) droghe: barbiturici, narcotici, anestetici apnea notturna (depressione durante la fase REM) turbe della trasmissione neuromuscolare (6) a. b. lesioni midollari poliomelite: sono danneggiate le corna anteriori del midollo: si ha atrofia muscolare, fino ad arrivare ad un blocco neuromuscolare (paralisi flaccida) lesioni nervose: intossicazione da metalli pesanti (piombo: danneggia la mielina) problemi metabolici: la vit.B12 richiesta per la corretta formazione della mielina autoimmunit: Guillain Barr: uninfezione provoca la formazione di auto Ab, cross reagenti per la mielina. Miastenia Gravis: auto Ab contro il recettore dellACh f. tossine botulinica: danneggia proteine importanti per la fusione delle vescicole AChergiche con la membrana paralisi flaccida tetanica: inibisce il rilascio degli antagonisti dellACh paralisi tetanica. 2) Patologie Muscolari miopatie a. b. c. ischemica traumatica metabolica: come nella glicogenosi, se laccumulo riguarda particolarmente il muscolo, andando a sostituire la fibra. Questo avviene quando manca la miofosfatatsi, che specificatamente nel muscolo distacca il glucosio dalla catena del glicogeno..

c. d. e.

distrofia: una malattia progressiva che porta a degenerazione della fibra muscolare ed alla sostituzione con tessuto fibroso. La pi nota quella di Duchenne, dove viene a mancare la distrofina, che fa da ponte tra la linea Z e il sarcolemma: se manca, si ha una disorganizzazione delle fibre actomiosiniche degenerazione, necrosi, sostituzione con connettivo fibroso

3) Patologie della gabbia toracica cifoscoliosi: una alterazione della posizione della colonna vertebrale fratture delle costole impedimenti allespansione polmonare a. aumento della P addominale (Pickwick, ascite) b. idro/pneumo - torace 4) Patologie polmonari restrittive: condizionano la distensibilit (compliance) del polmone a. edema b. fibrosi idiopatica edemi persistenti associazione a malattie granulomatose (Nb)
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c. atelettasia: quando si ha occlusione completa di una via aerea. Il polmone a valle resta escluso dalla ventilazione: laria viene man mano riassorbita e il polmone va in collasso. si riduce la superficie di scambio, e la distensibilit viene compromessa. ostruttive: aumenta la resistenza delle vie aeree al flusso. Ne risente di pi lespirazione che normalmente sarebbe passiva a. bronchite cronica: quando il soggetto presenta tosse produttiva per almeno tre mesi allanno e per almeno due anni:
stimolo dannoso alla mucosa respiratoria iperplasia delle gh.mucipare iperproduzione di muco viscoso compromissione della funzione del'epitelio ciliare metaplasia squamosa sostituzione con epitelio cubico restringimento della via aerea

b. asma bronchiale: la parete bronchiale risponde in modo esagerato a diversi stimoli (allergeni, freddo, attivit sportiva..). Si manifesta con.. bronco costrizione edema della mucosa iperproduzione mucosa viene quindi compromessa lespirazione in particolare per restrizione della via aerea c. enfisema: pu essere dovuto ad uno sbilancio tra lattivit protesica ed anti proteasica fumo: provoca flogosi della parete, e si ha il richiamo di PMN. Lelastina quindi viene danneggiata / digerita da enzimi da essi esocitati, che rinforzano anche la flogosi. La nicotina e i prodotti ossidanti dei PMN hanno nel complesso unazione inibitrice sull1-antitripsina, che normalmente inibirebbe lelastasi, che quindi pu digerire i setti interalveolari.

Insufficienza Respiratoria & volumi respiratori 1) malattia restrittiva a. CPT diminuita b. CV diminuita c. VEMS6 diminuito (in modo proporzionale al CV) 2) malattia ostruttiva a. VR aumenta: si ha difficolt ad espirare, ergo, il volume residuo aumenta b. CV diminuita c. VEMS drasticamente diminuita (tralaltro relativamente ad una CV comunque diminuita) Passaggio dellO2 dagli alveoli al sangue PO2 ARIA 159 mmHg (atmosfera) PO2 VIE AEREE 150mmHg (mescolamento col vapor acqueo) PO2 ALVEOLI 104 mmHg (mescolamento con gas deossigenati ivi presenti) PO2 SANGUE VENOSO 40mmHg

Volume Espiratorio Massimo Secondo: cio la % della CV espulsa nel primo secondo di una espirazione forzata massima. Normalmente attorno al 70%.

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Il rapporto 40 / 104 mmHg crea un gradiente alveolo-sangue. La quantit di diffusione dagli alveoli al sangue regolata dalla legge di Fick: la velocit di diffusione a P & superficie disponibile agli scambi, ed inversamente proporzionale alla distanza tra i due ambienti Normalmente il sangue attraversa lalveolo in c.a 1sec, ma ne basta 1/3 per ossigenarlo completamente. La PO2 passa quindi rapidamente a zero. Perch lossigenazione sia perfetta, la ventilazione e la perfusione devono essere in perfetto rapporto: V/P = 1. Questo non vero per tutto il polmone:

questo comporta un certo grado di shunt fisiologico, quindi la PO2 arteriosa < PO2 alveolare, anche perch le vene bronchiali si riversano direttamente nel sangue arterioso. Questo fa si che PO2 arteriosa = 97 mmHg. Compromissione passaggio alveolo - sangue 1) PO2 ALVEOLARE a. ipossia ipossica 2) superficie di scambio a. enfisema: che riduce anche la superficie capillare disponibile b. atelettasia 3) distanza degli ambienti a. edema alveolare b. fibrosi alveolare Trasporto dellO2 nel sangue Viene trasportato in parte disciolto ed in parte legato allHb. La quantit disciolta fisicamente controllata dalla legge di Henry: questa quantit coefficiente di solubilit (0,03ml/100ml/mmHgPO2) ed alla PO2 (alveolare). Quindi si ottiene che il trasporto equivale a 0,3 ml / 100ml sangue. E poco, ma responsabile della PO2 arteriosa (percepita dai chemocettori periferici) consente il legame Hb-O2

Il legame O2-Hb chimico, e non crea (teoricamente) pressione, il che consente il persistere del gradiente e quindi il passaggio dellO2 nel globulo rosso (ovviamente poi in biologia nulla 0 o 1)

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Il rapporto PO2 arterioso / %Hb saturata equivale ad una sigmoide (come ben si sa):

Il 97% c.a di Hb saturata a normali valori di PO2 ARTERIOSA (40mmHg). Laffinit per lO2 ovviamente condizionata anche da altri fattori: pH aff Sarebbe leffetto Bohr. E utile nei tessuti, dove lacidosi permette di slegare lO2. Nellalveolo leffetto Haldane sfrutta levento opposto t aff Questo utile durante lattivit muscolare, per lo stesso motivo. PCO2 aff Influisce indirettamente (formando i composti carbammidici) e direttamente (formando HCO3- abbassa il pH intracellulare, favorendo la cessione di O2) 2,3 DPG aff In condizioni di ipossia va ad aumentare, legandosi alla catena dellHb deossigenata, diminuendo laffinit dellO2. NellHb fetale manca la catena (si ha la ), ergo, laffinit enormemente aumentata, ragion per cui utile nellambiente placentare, dove le PO2 sono pi basse. 1g di Hb 1,34-1,36 ml di O2. Si hanno 15g di Hb/dl 20 ml O2. In realt i numeri sono pi piccoli, perch la saturazione del 97%, appunto. 15x0,8x1,34 19,5ml O2 + 0,3ml trasportati fisicamente disciolta 19,8 ml O2 Compromissioni della funzione dellHb 1) carenza di Hb (che il vero mezzo di trasporto dellO2) compromette il trasporto di ossigeno, come valutabile numericamente. Questo spiega laumento di ematocrito in seguito ad ipossiemia: si incrementa anche la possibilit di trasporto. 2) meta emoglobina: il Fe nellHb bivalente, mentre nella meta viene ossidato a trivalente. Come tale non pu trasportare lO2. Normalmente questa Hb < 1%, anche grazie allazione di reduttasi che controllano lo stato del ferro. Se queste non funzionano si ha un aumento di meta Hb, che d problemi pi o meno seri (dalla cianosi allincompatibilit con la vita) 3) monossido di Carbonio (CO): inodore, incolore.. porta alla dolce morte. Ha una affinit con lHb centinaia di volte superiore con lHb (250x), e va a formare cos la carbossi-Hb, che conferisce al sangue una colorazione rosso-ciliegia (no cianosi). Negli incendi si arriva rapidamente a valori di CO molto elevati.

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Per una buona ossigenazione dei tessuti bisogna sempre considerare gli elementi della legge di Fick. Normalmente non tutti i capillari sono aperti, ed un aumento di flusso favorir gli scambi. Una buona ossigenazione dei tessuti sar condizionata dalla [Hb], ed anche dalla affinit dellHb per lO2. flusso metabolismo dipendente; rallentamenti del flusso possono dare problemi [Hb] aumento dellematocrito in condizioni di ipossia; affinit Hb-O2 modificazioni del 2,3 DPG; modifica dellaffinit senza ragioni valide patologica. Lultima meta (Go home !!!) Il mitocondrio lultima stazione, dove lossigeno si fa accettore finale degli elettroni. La respirazione mitocondriale la principale fonte di energia della cellula. La glicolisi anaeroba lalternativa in caso di carenza di ossigeno, ed anche lunica fonte di energia dei globuli rossi. Un avvelenamento della catena mitocondriale pu compromettere questo meccanismo: cianuro CO barbiturici (bloccano il passaggio dal Cit.c al NADPH) pellagra: una malattia caratterizzata dalle 3D: Demenza, Diarrea, Dermatite. Manca il nicotin ammide (vit. PP) e quindi la produzione di NAD. cloramfenicolo: antibiotico dai gravi effetti collaterali ed utilizzato il meno possibile disaccoppiamento: ipertiroidismo, la termogenina

Classificazione finale dellipossiemia (Nb! esame) 1) ipossia ipossica o ipossiemica: PO2 ATM, ipoventilazioni, ridotta diffusione attraverso la parete respiratoria % sat Hb, [Hb] normale. 2) ipossiemia anemica: PO2 normale, ma [Hb] la saturazione normale, a livello periferico la desaturazione sar maggiore 3) ipossiemia stagnate: in caso di rallentamento del circolo. normale PO2 ARTERIOSA, normale la [Hb], normale la %sat dellHb, PO2 VENOSA 4) ipossiemia istotossica: la disponibilit di O2 c, ma non pu essere usato: avvelenamento della catena respiratoria. %sat Hb Cianosi E un segno (non un sintomo) in cui la cute e le superfici mucose assumono colorazione bluastra. Si ha quando la Hb deossigenata arriva a 5g / 100 ml di sangue capillare (o pi). Allestremit arteriosa del capillare lHb satura al 96% il 4% desaturato, se saturata al 70% nel venoso, avremo il 30% desaturato. mediamente siamo al 17% di Hb desaturata 15g x 0.17 = 2,55 g / 100ml. [Hb] x %Hb desat media = [Hb]D es: ipossia ipossica: gi a livello arterioso siamo al 30% di HbD siamo al 6,75; cianosi ipossia stagnate: facilmente d cianosi: la venosa arriva a 70% di HbD 5,55 ipossia anemica: varia [Hb]. Consideriamo una situazione media come esempio: p.es con 10 di [Hb], 10%sat HbVENOSA e 90%sat HbARTERIOSA si ha 4g/100 ml: d difficilmente cianosi poliglobulia: tanti globuli rossi, porta facilmente a cianosi. 24x (10%+40%/2)=6 26

La cianosi viene generalmente distinta in


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centrale tutte le condizioni in cui c PO2 ARTEIROSA periferica: dovuta ad un rallentamento del circolo, distinta in a. generale: p.es in insufficienza cardiaca b. locale: p.es nellostruzione di un vaso Nel caso di meta Hb si pu avere cianosi: ne bastano 1,5 g. Mentre la carbossi Hb non d cianosi (color ciliegia), la solfi-Hb invece la d facilmente (0,5g).

Anemie
Anche lanemia una segno: si estrinseca nel pallore. Dovuta ad una diminuzione dellHb. I valori normali sono diversi nelluomo e nella donna, anche per via dellazione del testosterone. Classificazioni Ce ne sono diverse, che fanno riferimento agli indici corpuscolari ed alle cause. Indici corpuscolari valori che consentono di valutare meglio i globuli rossi. Possono essere calcolati una volta noti: - numero di globuli 4,5 - 6 mln/l 4 - 5,5 ml/l - ematocrito 40 - 50 % 35 - 45 % - [Hb] 13-18g / 100ml 12,5 - 16g / 100ml Corrispondono a: 1) MCV (V corpuscolare medio) = ematocrito / n di globuli rossi. E espresso in fL (femto litri: 10-15L). Siamo tra gli 82-92 fL in normocitosi. Variazioni possono portare a microcitosi (<60 fL) o macrocitosi (>120 fL). Nellanisocitosi i globuli rossi hanno volumi irregolari (scarto medio) 2) MCH (Mean Corpuscolar Hb) = [Hb] / numero di globuli rossi E espressa in pg (picogrammi), cio 10-15g. Siamo tra i 26-32 pg. Esprime la quantit di Hb presente nel globulo rosso. 3) MCHC (Mean Corpuscolar Hb Concentration) = [Hb] / ematocrito. E espressa in %, e il suo valore 32-36%. 4) HCMC: E lo stesso valore, ma misurato invece che calcolato: corrisponde alla concentrazione dellHb in 100ml di globuli rossi impacchettati (centrifugati). Se il globulo rosso normale, si parler di normocitocromia. Gli estremi sono di ipocromia ma non esiste lipercromia, in quanto lHb sovrabbondante non sarebbe solubile e semplicemente precipiterebbe. In genere quanto di parla di ipercromia ci si riferisce erroneamente alla MCH, come potr succedere nei macrociti (dove ci sar, a parit di [Hb], quantitativamente pi molecola, perch c pi volume). Quando nellambito della popolazione c alterazione di dimensioni, si parler di anisocitosi, con alterazione della forma si avr poichilocitosi. Difficilmente le due cose sono separate, come nella talassemia. Se la vita media delle RBC di 120gg, c.a l1% degli elementi in circolo sono reticolociti. In seguito a perdite di sangue, nel giro di qualche giorno si ha una reticolocitosi, che va a sfalsare li volume medio.

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Sistematica (classificazioni) 1) anemia da ridotta produzione di globuli rossi a. aplastica: compromissione della cellula totipotente interesser tutti i citotipi b. aplasia eritroide pura: compromissione della proliferazione e differenziazione del blasto eritroide (abbastanza rara) blocco della proliferazione e maturazione dei precursori eritroidi c. megaloblastica: compromissione della sintesi del DNA (carenza di folato e/o B12) d. sideropenica: manca Fe e. sideroblastica: c il Fe ma non pu venir utilizzato 2) anemie emolitiche o da aumentata eritrocateresi a. causa globulare: problemi a livello del globulo rosso alterazioni della membrana (test di resistenza a stress osmotici) eritroenzimopatie: carenze / mutazioni di enzimi dei globuli (favismo p.es) alterazioni dellHb - qualitative Hb patie - quantitative talassemie (ASO, elettroforesi) b. causa non globulare: dipendono dallambiente cause immunitarie - autoimmuni (auto Ab) - an. emolitiche post-trasfusionali - ittero emolitico o an. emolitica fetale (incompatibilit materno - fetale) cause non immunitarie - meccaniche - fisiche - chimiche - infettive 3) anemia post emorragica a. acuta b. cronica Anemia Aplastica Il midollo sar poverissimo di cellule, e il sangue periferico lo sar altrettanto. Si parla di pan citopenia, che mette ad elevato rischio la sopravvivenza (se la situazione abbastanza grave). Il midollo produttivo sar sostituito da altre cellule estranee o da tessuto adiposo. Normalmente il tessuto adiposo presente nel midollo in proporzioni di 1:1 con le cellule, e gli estremi saranno di iper / ipo - cellulairt del midollo. esempio di valori incompatibili con la vita: piastrine < 20 mila /cc (200-300mila /cc normalmente) ematocrito < 20% leucociti < 500 /cc Esempi di Cause (5) anemia di Fanconi nellomonima sindrome: una situazione gravissima, dove lanemia solo uno degli aspetti. Il portatore ha una grave instabilit cromosomica, con una incapacit riparativa. Si hanno in questa sindrome alterazioni dello sviluppo di.. reni pancreas ossa alterazioni ossee (in particolare di radio e pollice) SNC microcefalia Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010) 28 -

} eme non prodotto

intossicazione con solventi / vernici radiazioni antiblastici cloramfenicolo (gi visto)

Aplasia eritroide pura (5) in associazione col timoma (tumore del timo) EPO resistenza dei precursori eritroblastici: lEPO infatti stimola vari passaggi, compreso linserimento di Fe nelleme. farmaci malattie virali possono indurla, ma in forma reversibile. nefropatia - EPO - vita media RBC a causa del persistere di alcuni metaboliti di scarto eritrotossici Carenze di Folato e B12 Questa carenza crea asincronia tra maturazione del nucleo e del citoplasma: la cellula si ingrandisce senza dividersi. Si ha quindi un enorme precursore eritroide: anemia megaloblastica, data da una eritropoiesi inefficace : precursori eritroidi apoptotici > 15% (fisiologico fino al 10%). Un segno particolare di questa situazione sono PMN con 8-9 lobi (tanti, quindi). Lanemia derivante da questa situazione sar normocromica macrocitica: MCHC normale, ma quantit di MHC eritrocateresi(milza) bilirubina (ittero) vit.B12 La si trova in tutte le carni: le avitaminosi sono rare in occidente, inoltre lorganismo ha cospicue riserve. 1) fattore intrinseco (FI): essenziale per lassorbimento; rilasciato dalle cellule gastriche (del fondo), un chelante che protegge la vitamina dallacidit 2) recettori per il FI: a livello dellileo la B12 viene rilasciata dal FI ed assorbita 3) transcobalamina-2: trasporta la vitamina in circolo, portandola nei siti di deposito (fegato, adipociti) Le carenze di vitamina B12 hanno diversi effetti: anemia perniciosa: patologia dove vengono colpite le cellule gastriche del fondo, e si ha quindi una carenza dio B12 da mancato assorbimento predisposizioni genetiche: pi frequenti in Scandinavia gruppi sanguigni: il gruppo A sarebbe facilitante predisposizioni immunitarie: nel 95% dei casi si hanno autoAb contro il fondo parietale o per i recettori ileali pazzia megaloblastica: la B12 importante anche nel passaggio dallL-metil-malonil-CoA al Succinil-CoA. In questo caso c produzione di a.grassi anomali degenerazione della mielina: sia a livello di nervi periferici che di sostanza bianca cerebrale. test di Shilling: ci possono essere altre cause di inefficacia nellassorbimento di B12 : batteri che la sottraggano, carenza di transcobalamina-2 - somministrazione di una piccola aliquota di B12 con cobalto marcato per o.s. - somministrazione parenterale di una dose saturante di vit.B12 non radioattiva, che va a saturare i recettori epatici assicurando che se assorbita, la B12 radioattiva dal sangue passi nelle urine senza venir assorbita e trattenuta dal fegato.

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Se avviene un corretto assorbimento, tra le 24-72h si trova c.a il 36-34% di radioattivit nelle urine; se non la si trova vuol dire che la B12 non stata assorbita. Ripetendo lesperimento con la somministrazione di FI, si capisce se il problema sono i recettori o il FI stesso. Folato Assorbito nel digiuno, contenuto in frutta e verdura. I problemi possono derivare da elevata richiesta (prima infanzia, gravidanza, iperattivit midollare..) danni al digiuno: possono provocare mal assorbimento (flogosi, operazioni) Farmaci: il metatrexato in particolare un anti tumorale che interferisce con le diirofolato reduttasi, impedendo la formazione di THF contraccettivi orali alcolismo: in particolare viene ad essere colpito il corretto deposito Ferro & Anemia Metabolismo del Ferro E fondamentale nella produzione dei globuli rossi, come si visto nelle anemie da blocco di maturazione dei precursori eritroidi per mancata sintesi di eme (sideroblastica e sideropenica) Per il 95% viene recuperato dalleritrocateresi: la piccola parte persa dipende dalla desquamazione a livello intestinale, dal ciclo mestruale si tratta di c.a 1-2mg al giorno ( / ). Il ferro strettamente controllato: un eccesso di ferro risulta infatti tossico. Il Fe lo si pu trovare nei cibi sotto forma di eme (carni) e viene regolarmente cos assorbito tramite un particolare canale. Viceversa, il ferro legato a composti biologici viene da questi distaccato grazie allacidit gastrica (HCl) e si ottiene Fe3+(trivalente) 1) Fe reduttasi: Fe3+ Fe2+(bivalente). Infatti quello che si osserva che per il trasporto (sangue, lume intestinale..) il Fe devessere trivalente, mentre per passare le membrane bivalente. 2) canali per i metalli bivalenti (che funziona anche per il Mg2+ p.es): assorbimento 3) ferroportina: grazie a questo canale passa nel sangue; deve transitare allinterno della cellula intestinale: per passare le membrane deve essere bivalente, ragion per cui a. reduttasi lo trasforma per lingresso nella cellula (a livello apicale dellenterocita) b. ferro ossidasi (efestina) lo ritrasforma in trivalente dopo lazione della ferroportina 4) transferrina: il suo carrier: ogni transferrina lega due ioni ferrici. In questo modo veicola il Fe nei siti di utilizzo, in particolare i precursori eritroidi. 5) Recettori per la transferrina: la transferrina satura viene internalizzata in un endosoma, dove viene da essa estratto il ferro (la transferrina sar riciclata quindi sulla membrana); quindi il Fe pu andare incontro a due destini: a. entrare nel mitocondrio: per essere incluso nella proto porfirina 9 a formare leme b. venir immagazzinato nella cellula: nuovamente ossidato si lega allapoferritina, che former poi la ferritina, dove sar immagazzinato, pronto allutilizzo. Lemosiderina unaltra forma di deposito pi grossolana, dove per il Fe non prontamente rilasciato; valori di riferimento transferrinemia: 200 - 400 mg/100ml (ma si trova di tutto di pi): 1/scorte di Fe sideremia: 50 - 150 g/100ml (siero) Nb: Loscillazione piuttosto marcata deriva dal fatto che la donna meno, lanziana in particolare, ha valori molto pi bassi rispetto luomo. Ferritinemia: 20-200 ng/ml. Una piccolissima quantit dunque, ma indicativa in quanto in proporzione con la quantit endocellulare. 1mg di transferrina = c.a 1,3 mg di Fe3+ = capacit di trasporto della transferrina satura. La % saturazione dipende dalla TIBC (Total Iron Binding Capacity): saturazione TIBC. In condizioni normali solo 1/3 di transferrina satura, (TIBC = 250 - 460 g/dl) in eccesso/carenza di ferro sar pi o meno satura.
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Diciamo che la sideremia sarebbe la quantit di ferro legata alla trasferrina circolante, essendo la TIBC un test che misura quanto spazio ha ancora la transferrina, quanto satura, chiaro la sideremia un dato che emerger dallincrocio di transferrinemia e della TIBC. Epcidina Lormone del ferro o epcidina stato scoperto nel 2000 (relativamente recente), una piccola molecola di produzione epatica, che controlla lassorbimento del ferro legandosi alla ferroportina (ed inattivandola). Di fatto rende inservibile il canale, e solo al rinnovamento della cellula si ha di nuovo una ferroportina libera. Questa presente in - enterociti - epatociti - macrofagi in questi ultimi in particolare avviene leritrocateresi, per cui per uscire il Fe ha bisogno di ferroportina attiva: eccessi di epcidina possono provocare quindi blocchi nel riciclo del ferro. La regolazione della sintesi dellepcidina (che epatica) dipende da.. (6) HFE (proteina la cui carenza provoca lemocromatosi): simile allMHCI, si lega al recettore della transferrina regolandone lattivit. emojuvelina: interagisce sempre nel contesto dellHFE recettori per la trasferrina-2: in grado di rilevare la % si saturazione della transferrina: quando i livelli salgono troppo, cooperando con le altre due proteine di cui sopra manda un segnale per la produzione dellepcidina. EPO: lepcidina prodotta dal fegato, la sua sintesi regolata in modo complesso. Durante unattiva eritropoiesi (ed un aumento di EPO), viene inibita la sintesi di epcidina. IL-6: durante la flogosi la produzione di IL-6 stimola la produzione di epcidina. In una situazione cronica questo porta ad una impossibilit di riciclaggio del ferro eritrocateretico, che provoca una anemia sideropenica. cerulo plasmina: in grado di ossidare il ferro a trivalente permettendo il legame con la trasferrina Regolazione degli elementi interagenti col Fe Nei vari mRNA c sempre una parte dinizio e finale di blocco, dipendenti da elementi regolatori che possono essere bloccati da proteine regolatrici, modulando la traduzione dellRNA secondo le necessit. 1) Sideremia aconitasi a. ferritina: si lega infatti al 5 dellmRNA specifico e lo blocca b. transferrina: si lega al 3 invece dellmRNA della transferrina stimolandone la produzione 2) Sideremia si forma un legame Fe-aconitasi, che inattiva la proteina, provocando effetti opposti Anemia Sideroblastica Tralasciando lanemia da mancanza di ferro (sideropenica), pi banale, pi interessante quella che si ha nellimpossibilit di utilizzare il ferro: lanemia sideroblastica. In questo caso si rilevano depositi di ferro nei mitocondri, perch la sintesi delleme vi avviene in parte (Nb. immagine). Se la sintesi si blocca, si ha laccumulo di intermezzi che porta a delle malattie dette porfirie. Ci sono forme ereditarie di an.sideroblastiche rare, legate al cromosoma X . Per lo pi si tratta di - forme acquisite primarie - forme secondarie allassunzione di sostanze tossiche, piombo in primis, alcool, farmaci, cloramfenicolo..

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Ci sono diverse ipotesi per giustificare lanemia, ma la presenza di due popolazioni di RBC microcitici ipocromici e normocitici normocromici porta a pensare che ci sia un precursore patologico, che si sarebbero individuati nei sideroblasti ad anello, che presentano attorno al nucleo i mitocondri ripieni di ferro, e che sarebbero un altro esempio di eritropoiesi inefficace. Ci sono anche altre teorie, di carenze enzimatiche p.es. Quindi si pu avere carenza di Fe in caso di 1) carenza alimentare assoluta: non riesce a reintegrare 2) carenza relativa: aumentato fabbisogno non soddisfatto a. crescita b. gravidanza (normalmente i depositi bastano per per non avere anemia, quindi si tratta di donne con problemi pregressi che provochino desaturazione delle riserve) 3) piccole perdite croniche di sangue inosservate: portano ad un depauperamento di Fe 4) carenza di HCl gastrico: senza lacidit non si stacca il Fe dai composti 5) problemi alla mucosa del duodeno Lanemia sideropenica quindi rappresentata da globuli piccoli e con carenza di Hb Anemia emolitica I globuli rossi vivono normalmente 120gg, ma possono intervenire fattori intriseci od estrinseci alle RBC ad accelerare questi tempi.
RBC anemia

carenza di ossigeno EPO stato emolitico compensato;

Se il midollo non in grado di compensare laliquota persa si entrer nella classificazione di anemia emolitica. Test al cromo 51 Si pu utilizzare un marker per determinare se la causa dellanemia (intrinseca o estrinseca), che deve avere determinate caratteristiche, cui risponde bene il cromo 51: deve entrare nel globulo rosso senza ucciderlo distribuirsi uniformemente (infatti si lega alla catena dellHb) non ridistribuirsi ad altre rbc: il cromo51 per entrare nel globulo devessere esavalente, poi allinterno viene ridotto in trivalente, e cos intrappolato.

Estratto un campione di sangue, lo si coltiva con cromo 51, si lava quindi per eliminare eventuali residui, si re inietta e si fa un nuovo prelievo, misurando la radioattivit di riferimento. A giorni opportuni (in base ai sospetti) si fanno dei prelievi e si confrontano i dati. Pur essendo lemivita del cromo51 di 25-28gg, stato fatto un parallelismo (comunque ben ponderato) con quella del globulo rosso (60gg): se si ha un dimezzamento di radioattivit in meno di 25gg sicuramente il globulo rosso vive di meno. Per verificare se le cause sono estrinseche o intrinseche si esegue la stessa procedura, iniettando il campione trattato in un individuo sano: se le tempistiche saranno uguali sar una causa intrinseca, altrimenti sar lambiente ostile nel sistema circolatorio del paziente a determinare lemolisi. Sede dellemolisi Lemolisi potr essere extravascolare (se a carico dei macrofagi splenici o delle cellule di Kuppfer), oppure intravascolare (come nel caso in cui si attivi il complemento). Nel caso dellextravascolare in particolare dipender dallo stimolo alleritrocateresi: 1) RBC rivestito da IgG milza 2) RBC rivestito da C3b fegato questo in virt dei recettori presenti a livello di queste diverse popolazioni di macrofagi. 3) RBC megaloblastico che si danneggia passando in sede extravascolare nella milza

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Meccanismo dellEritrocateresi

Note allimmagine: Fe la ferroportina porta la forma ridotta in circolo, dove la ceruloplasmina la ossida. Stercobilinogeno pu venir espulso con le feci o riassorbito e filtrato dal rene, comunque poi si forma stercobilina.

La bilirubina si trova sia come liposolubile (non coniugata, legata a proteine) che come idrosolubile (coniugata, ovvero glucuronata); normalmente, nellorganismo si ha bilirubina TOT: 1-1,2 mg/100ml bilirubina coniugata: 0-0,3mg/100ml bilirubina non coniugata: tutta la restante Reazione di Van der Bergh: distingue la bilirubina indiretta e diretta: diretta: bilirubina + sali di diazonio (incolore) colore; se interagisce vuol dire che solubile: coniugata cio con lacido glucuronico indiretta: per ottenere la reazione la bilirubina va prima scissa dallalbumina con del metanolo. Per questo la reazione indiretta. Ittero (eng. Jaundice) 1) pre epatico: il fegato sano, ma se c p.es emolisi, arriva talmente tanta bilirubina non coniugata che non si riesce a smaltirla. Laumento della bilirubina che arrivi a 2,5mg /100ml provoca ittero, in questo caso pre-epatico. 2) epatico: si ha comunque bilirubina indiretta, ma per ragioni attribuibili al fegato a. problemi di captazione: b. mancata glucuronazione : la bilirubina aumenta (sia tot che non coniugata) c. da colestasi (epatica): c un problema di passaggio della bilirubina nei canalicoli biliari, e viene cos riassorbiti. Sar bilirubinaTOT 3) post epatica: dovuta a stasi e mancato passaggio della bilirubina coniugata nellintestino: ostacolo del coledoco Bilirubina TOT

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Tossicit della bilirubina Riguarda in particolare la forma liposolubile, tossica per i lipidi del SNC. Trapassando la BBB si deposita elettivamente nei gangli della base, provocando Kernicterus, con il problema principale della coordinazione motoria. Un problema in questo senso emerge soprattutto per il neonato, che possiede una BBB non ancora perfettamente formata. Ad un paio di giorni dalla nascita si assiste infatti ad un ittero fisiologico, in quanto non ancora attiva la glucuronazione epatica della bilirubina. In questi casi ponendoli sotto luce blu o bianca si degrada la bilirubina. Il problema pi importante se c ittero gi alla nascita, come nella malattia emolitica del neonato, dove la bilirubina pu essere > 20mg/dl, che sfuggendo allalbumina si pu dare Kernicterus.

Emolisi intravascolare I globuli rossi vengono irreversibilmente danneggiati allinterno del vaso: lHb fuoriesce in circolo e dimerizza spontaneamente: 1) aptoglobina + dimeri ( Ag - Ab) cellule del Kuppfer (il complesso fagocitato) bilirubina difficilmente nellemolisi intravascolare laptoglobina basta, e si forma 2) eme ferrico (emina) emopessina (carrier) il complesso (emina-emopessina) viene regolarmente allontanato dal circolo da epatociti e cell di kuppfer lo sforzo di evitare lHb-uria: se lHb si accumula troppo viene filtrata dal rene e riassorbita nel tubulo: quand riassorbita, va comunque incontro a catabolismo emosiderina (prodotto del metabolismo in questa sede), lemosiderina pu alla lunga danneggiare la cellula tubulare. quadro dellemolisi intravascolare: aptoglobina Hb-emia & Hb-uria grani di emosiderina nel sedimento urinario LDH bilirubina NO in quanto - viene sottratto: Hb + NO metaHb (Fe3+) + nitrato - si hanno interferenze con la sintesi: il RBC lisato rilascia leritrocita arginasi, che sottrae quindi larginina, che alla base della pathway per la sintesi dellNO. Questa molecola, oltre ad essere un potente vasodilatatore, un inibitore allattivazione piastrinica (anti infiammatorio) e potenzia le propriet antiadesive dellendotelio (tramite linduzione alla sintesi di molecole). Questo aumenta il rischio di trombosi. Anemia emolitica da causa globulare I problemi che pu avere il globulo possono essere fondamentalmente alla membrana, agli enzimi, e allHb.. 1) Alterazioni di membrana (congenite) Tra le proteine associate alla membrana ricordiamo in particolare: proteine integrali di membrana - glicoforina - proteina della banda tre (propriet elettroforetiche) proteine citoscheletriche - spectrina Queste proteine sono connesse tra loro e sono responsabili della forma del globulo rosso: la proteina della banda 3 si aggancia alla spectrina grazie allanchirina e la proteina della banda4-2. E importante la presenza ed il rapporto tra queste proteine, pena deformazioni / alterazioni di membrana che possono portare alla lisi prematura della cellula.
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a. sferocitosi ereditaria dovuta a deficit delle proteine strutturali di cui sopra: in questa situazione il globulo tende ad assumere una forma sferica (viene a mancare lalone pi chiaro centrale) e a perdere segmenti di membrana. La forma sferica molto meno plastica, e i globuli vengono facilmente ripuliti. Questo pu generare splenomegalia, tanto che a volte si ricorre alla splenectomia. b. Hb uria parossistica notturna i globuli rossi sono particolarmente sensibili allazione del complemento a causa di deficit di inattivatori dello stesso. In particolare vengono a mancare due proteine: CD55 o DAF (Decay Accellerating Factor) accelera il decadimento della C3 convertasi di entrambe le vie (C3bBb e C4b2a). CD59 o MIRL (Membrane Inhibitor of Reactive Lysis) impedisce al C9 di polimerizzare attorno al MAC (Membrane Attack Complex: C5b,6,7,8) In questa patologia le ancore lipidiche di queste proteine non sono presenti, e quella parte di globuli derivante dal precursore con il difetto sar sensibile allazione del complemento. Di notte il rallentamento della ventilazione provoca una lieve acidosi, che facilita lazione del complemento, sicch avviene unemolisi, e la mattina si nota Hb-uria. c. Acantocitosi presentano, irregolari su tutta la superficie estroflessioni bitorzolute, dovute ad un aumento del colesterolo che rende la membrana pi rigida forma ereditaria: manca unApo-B (LDL) importante nel metabolismo degli a.grassi (si ha anche steatorrea) nelle epatiti: dove si ha un deficit in produzione di apolipoproteine. 2) Problemi Enzimatici a. carenza di piruvato kinasi fenol piruvato piruvato Reazione che produce la seconda molecola di ATP della glicolisi (o via di Embden Meyerhof Parnas). Questo porta ad una deplezione energetica e quindi ad un deficit di pompe ingresso di acqua & calcio lisi Il calcio irrigidisce la membrana formazione di protuberanze (ecchinocitosi) b. carenza di G6P DH Il glutatione ridotto (GSH) agisce facendosi ossidare da eventuali sostanze ossidanti: GSH GSSG l agenti ossidanti bersagli danneggiati a - cellule infiammatorie - lipidi di membrana - proteine di membrana (-SH) m- farmaci - alimenti (favismo) - Hb o Fe2+Fe3+: metaHb l catene globiniche7 (-SH) a La molecola deve quindi essere ricaricata dalla Glutatione Reduttasi, che usa come cofattore il NADPH, che come sappiamo rigenerato dalla G6PDH che catalizza la prima reazione della via dei pentosi. Questo enzima trascritto dal cromosoma X, e ne esistono 400+ varianti, quelle pi comuni, tra le quali varia un solo AA, sono:

precipitazione di Hb, formazione dei corpi di Heinz, precipitati pi o meno consistenti che si portano sulla superficie del globulo rosso, che passando per la milza viene aggredito dai macrofagi che strappano i corpi di Heinz, producendo cellule morsicate e a caschetto. In questultimo caso lemolisi sia intra che extra vascolare. (immagine: a sx i corpi di Heinz, a dx le bite cells). Giuseppe Marini: Patologia Generale - Prof.ssa Soranzo (aa.2009/2010)

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individui bianchi la B individui di colore la A, che nel tempo vede un calo di prestazioni pi marcato Anche il plasmodium della malaria ha bisogno di questo enzima, e i soggetti con queste carenze sono pi protetti. Esistono delle varianti patologiche: A- globuli giovani con attivit enzimatica normale, che poi cala bruscamente col passare dei giorni. Questo vuol dire che le RBC giovani si difendono facilmente da agenti ossidanti, mentre quelli pi vecchi no. G6PDH-deficienza, variante mediterranea: in questo caso tutte le RBC (giovani e vecchie) hanno bassissima attivit enzimatica, cos che di fronte agli agenti ossidanti vengono distrutti indistintamente. 3) problemi dellHb (emoglobinopatie) a. Anemia falciforme o drepanocitica o Sickle cell mutation Hb normale catena A: glutammato in posizione 6 HbS catena S: valina in posizione 6 minor solubilit a basse PO2 formazione di filamenti che tendono a precipitare - sempre reversibile forme aberranti della cellula (falcemizzazione) - reversibile fino ad un certo punto La polimerizzazione reversibile in quanto se la PO2 torna normale i filamenti si sfaldano e lHb torna solubile. Al contrario la falcemizzazione parzialmente reversibile: diciamo che dopo qualche passaggio da forma falcemica a normale si ha - ingresso di Ca irrigidimento - perdita di acqua mantenimento della forma a falce Questa poco plastica le RBC con forma irreversibile vengono eliminate dai macrofagi; omozigosi quasi tutta HbS basta una bassa PO2 per avere falcemizzazione, tanto che anche labbassamento di PO2 nel microcircolo provoca polimerizzazione: questo provoca un rallentamento del microcircolo maggior deplezione di O2 maggior falcemizzazione ostruzione. Infatti si osservano micro infarti, e con landar del tempo la milza va incontro a sclerotizzazione. eterozigosi solo met dellHb HbS levento falcemizzazione dipende fortemente dallinterazione con laltra Hb: in Africa p.es si ha una selezione positiva di questi soggetti, che sono maggiormente protetti dalla malaria, laddove il globulo malarico falcemizza molto pi rapidamente e viene quindi eliminato. Riguardo linterazione con laltro genotipo di Hb: 1. Hb normale: ininfluente riguardo la precipitazione. PO2 devessere veramente molto bassa (alta montagna). 2. HbC: Lys al posto della Val. In questa doppia eterozigosi, la falcemizzazione facilitata. 3. Hb fetale: diminuisce normalmente nel giro di 3 mesi, ma in grado di ostacolare la precipitazione. Quindi per il lasso di tempo nel quale si ha ancora questa Hb, si protetti.

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b. Talassemie sappiamo che la formula dellHb adulta . Si parler quindi a seconda di e talassemia, che pu essere in omozigosi o meno. beta talassemia - 0 0 non si ha produzione totalmente - ++ si ha produzione di catena , ma talmente ridotta da essere quasi insignificante omozigosi: talassemia major o morbo di Cooley eterozigosi: talassemia minor o anemia microcitica familiare o anemia mediterranea. Nelleterozigote si ha sempre unanemia microcitica ipocromica, e caratteristicamente troviamo lHbA2 (22) elevata, fino all8%, segno tipico delleterozigote Quello che succede che le catene da sole tendono a precipitare: - danni al precursore eritroide, in quanto interferisce con la sintesi proteica - danni alla membrana un gran numero di precursori eritroidi va incontro a morte gi nel midollo Vengono prodotti pochi globuli.. microcitici con catene precipitate allinterno, che li rende meno plastici e quindi facilmente distrutti nella milza. con poca Hb, per giunta fetale (omozigosi), particolarmente affine allO2, tanto che si ha ipossia tissutale EPO
effetti delliperproduzione di EPO: 1) eritropoiesi, ma questa inefficace 2) risveglio della funzione ematopoietica in sedi anormali: a. porzioni di midollo normalmente non attive: la stimolazione midollare tale da portare a deformazioni ossee (fronte turrita). b. fegato c. milza

Negli strisci di sangue si noteranno quindi anche precursori nucleati, dovuti alliperattivit del tessuto ematopoietico ( anisopoichilocitosi)
3) Eccesso/accumulo di ferro: che viene a generarsi a partire da due meccanismi fisiopatologici: a. facilitato riassorbimento (epcidina), sempre ad opera dellEPO b. aumentato introito: dal momento che per sopravvivere questi soggetti hanno bisogno di trasfusioni ricevono in questo modo una grande quantit di ferro Quando viene a mancare la ferritina, laccumulo porta ad emocromatosi, con varie conseguenze: (1) alterazioni della trasmissione cardiaca (2) cirrosi (il Fe stimola un enzima importante per la produzione di collagene e inibisce la collagenasi).

talassemia La catena codificata da due coppie di geni, poste sul chr 16, quindi le conseguenze (e lanemia) dipenderanno dal numero di geni coinvolti. Possono essere compromessi da uno a quattro alleli, con sintomatologia che va da una vita normale ad incompatibilit con la vita (Hb di Bart, formata da 4 catene ; la morte del feto avviene precocemente per insufficienza cardiaca, e il feto si presenta con idrope fetale, una forma di anasarca). compromissione di 2 geni fenotipo talassemia compromissione di 3 geni Hb H disease.

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Anemie emolitiche da cause extraglobulari 1) auto Ab 2) trasfusioni non corrette 3) ittero emolitico del neonato 4) cause non immunitarie 5) cause meccaniche 6) fibrina nel microcircolo 7) marcia prolungata su terreni sconnessi (Hb uria del marciatore) 8) calore (danneggiamento di proteine) 9) dopo lustione grave il 20-30% dei globuli vanno persi 10) radiazioni 11) ossidanti 12) rame: in grado di daneggiare la RBC in ogni sede 13) forme infettive (malaria, clostridi) 14) anemie post emorragiche: a. emorragia acuta: importante sicuramente lentit del sangue perso e il tempo in cui va perso, ovviamente la gravit aumenta con quantit crescenti e tempi decrescenti. b. emorragia cronica: le perdite sono di piccola entit e tendono a passare inosservate, ma col tempo facile andare incontro a sideropenia con anemia ipocitica ipocromica.

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Nota
Questa una raccolta di appunti, sintesi di materiale preso da diversissime fonti e rielaborato; come tale non impassibile di errori, ANZI. Quindi inviterei a : 1. non prendere tutto quello che c scritto per oro colato 2. contattarmi se c qualcosa di sbagliato allindirizzo theshire88@gmail.com Grazie a tutti e buono studio !!

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