Farmacologa I, Nutricin y Diettica Metodologa Semipresencial

Tema 4 Posologa y Dosificacin de los Medicamentos 1. Introduccin. 2. Dosis-Nivel Plasmtico-Efecto. 3. El Margen Teraputico 1. Introduccin Los efectos de los frmacos dependen de la dosis utilizada. La parte de la farmacologa que estudia la dosificacin de los medicamentos se conoce con el nombre de posologa. La dosis se refiere a la cantidad de medicamento que se administra de una vez, y est calculada para alcanzar las concentraciones de frmaco necesarias, en el lugar de accin para producir el efecto. Dicho de otra forma, para que los frmacos ejerzan su efecto tienen que alcanzar una determinada concentracin en el lugar de accin y sta depende de la dosis administrada. En la prctica es casi imposible medir la concentracin de frmaco en el lugar de accin. Sin embargo, la concentracin alcanzada en el plasma est bien relacionada con la concentracin alcanzada en el lugar de accin, adems, el plasma es asequible a la medicin. Para seguir la evolucin del frmaco en el organismo, se miden sus niveles plasmticos en diferentes momentos, obteniendo as la curva de concentraciones. La curva nos permite observar que cuando se administra una dosis de medicamento, se obtienen diferentes concentraciones de frmaco en plasma, estas concentraciones o niveles oscilan entre picos mximos y mnimos, durante todo el tiempo que el frmaco permanece en el organismo. La curva de niveles plasmticos es la representacin grfica de la evolucin temporal de la concentracin de frmaco en plasma. La medicin de los niveles plasmticos de un frmaco nos da informacin sobre la dosis que se debe utilizar y permite ajustarla de forma individualizada al paciente y a su enfermedad. 2. Dosis-Nivel Plasmtico-Efecto En la mayora de los medicamentos, la dosis se expresa en peso del principio activo (por ejemplo, miligramos), si bien en la prctica y dado que las formas farmacuticas vienen dosificadas por la industria, el mdico suele prescribir un nmero determinado de comprimidos, cpsulas, supositorios, cucharadas, etc., por da o por toma (ejemplo, un comprimido al da, una cpsula cada 12 horas, etc.) La dosis es la cantidad de medicamento que se administra al paciente. La dosis siempre se refiere de forma exclusiva a la cantidad de principio activo. Otros medicamentos, cuya actividad se mide por mtodos biolgicos (por ejemplo, la insulina o la penicilina) se dosifican en Unidades Internacionales (UI). Estas unidades indican la actividad real del medicamento. 31 La dosis de medicamento debe calcularse para alcanzar niveles plasmticos que produzcan el efecto buscado, sin que se llegue a niveles txicos. La dosis debe ser individualizada. Una dosis excesiva puede tener consecuencias graves. Una dosis insuficiente, tambin. La concentracin plasmtica del frmaco depende de la dosis administrada y de los

parmetros farmacocinticos (LADME). Ya hemos estudiado en el tema 2 que estos parmetros se superponen unos a otros, y mientras el frmaco se est absorbiendo, una porcin de lo absorbido se est distribuyendo, otra se est metabolizando y otra se est excretando por las vas naturales de eliminacin. Esto sucede con todas las vas de administracin, exc epto con la intravenosa. Por esta va, no hay fenmenos de absorcin porque el frmaco se deposita directamente en el torrente circulatorio. La primera dosis es la dosis inicial. Las siguientes dosis son las dosis de mantenimiento. stas se administran a intervalos regulares de tiempo, "intervalos de administracin" (cada 6 horas, cada 12 o 24 horas, etc.). Las dosis de las formas farmacuticas y la dosis del paciente no tienen por qu ser las mismas. Es habitual preparar la dosis del paciente, disolvindola en un volumen de suero, agua destilada, u otros disolventes acuosos. 3. El Margen Teraputico Para cada frmaco, existe una concentracin plasmtica por debajo de la cual no aparece el efecto, denominndose concentracin mnima eficaz (CME). Tambin existe para cada uno de ellos, una concentracin mnima txica (CMT), por encima de la cual aparece toxicidad. En consecuencia la dosis de medicamento que se administre deber alcanzar concentraciones plasmticas que se encuentren comprendidas entre ambas concentraciones, pues este rango incluye todas las posibles concentraciones de frmaco capaces de producir el efecto sin que aparezca toxicidad. Este rango de concentraciones se conoce con el nombre de margen teraputico. 32 Concentracin Mnima Txica Se refiere a la concentracin de frmaco en plasma, a partir de la cual se inicia un efecto txico. Concentracin Mnima Eficaz Es aquella concentracin de frmaco en plasma, a partir de la cual se inicia el efecto farmacolgico. Concentracin Mxima Es la mxima concentracin que se alcanza en plasma tras la administracin de una dosis de medicamento. Periodo de Latencia Es el periodo de tiempo que transcurre entre la administracin del medicamento y la aparicin del efecto. Duracin del Efecto Tiempo transcurrido desde el momento en que se alcanza la concentracin mnima eficaz hasta el momento en el que desciende por debajo de dicha concentracin. Intensidad del Efecto Suele guardar relacin con la concentracin alcanzada por el frmaco en el plasma. 4. El Intervalo de Administracin y la Vida Media Plasmtica En la prctica la mayora de los medicamentos se usan a dosis fijas y a intervalos de tie mpo regulares, por ejemplo, 500 mg al da 30 mg cada 8 horas. Estos intervalos de tiempo se ajustan de acuerdo con el tiempo necesario para que desaparezca el efecto (tiempo de eliminacin) El intervalo de administracin es el tiempo transcurrido entre una dosis y la siguiente. Este tiempo se mide generalmente en horas y est calculado de acuerdo con el tiempo de eliminacin del frmaco. El clculo debe asegurar la obtencin y mantenimiento de niveles eficaces tras la administracin de dosis sucesivas (dosis de

mantenimiento). La administracin repetida de dosis iguales alcanza concentraciones plasmticas que a partir de la cuarta dosis sufren oscilaciones regulares. Estas concentraciones se denominan concentraciones estacionarias. La concentracin estacionaria mxima corresponde al nivel m ximo de frmaco en plasma (pico mximo de concentraciones) cuando las concentraciones han alcanzado su nivel estacionario. La concentracin estacionaria mnima es el nivel mnimo de frmaco en plasma (pico mnimo de concentraciones), cuando las concentraciones han alcanzado su nivel estacionario. Cuando administramos un medicamento, debemos tener en cuenta que las concentraciones estacionarias de frmaco en plasma deben estar comprendidas dentro del margen teraputico, asegurando as niveles eficaces sin toxicidad (pico mximo) ni falta de respuesta (pico mnimo). 33 Es muy importante que pacientes y familiares estn informados de las circunstancias a tener en cuenta para la correcta administracin. Normalmente la receta establece la pauta o intervalo de administracin pero no indica las horas a las que debe administrarse el tratamiento. Esta informacin tampoco est recogida en el prospecto del medicamento. Como hemos dicho, el intervalo de administracin debe haber sido calculado de acuerdo con el tiempo de eliminacin del frmaco. La obtencin y mantenimiento de niveles eficaces depende del tiempo de vida media plasmtica. La vida media plasmtica, es el tiempo necesario para que los niveles plasmticos mximos obtenidos tras una dosis desciendan a la mitad. Si los intervalos de administracin son mayores que la vida media, se pasar fcilmente a niveles subteraputicos (curva de niveles 2 en la grfica). Por el contrario si estos intervalos son menores, en pocas vidas medias se alcanzarn concentraciones txicas por acumulacin (curva de niveles 1). 5. Factores que Influyen en los Niveles Plasmticos del Frmaco 5.1. Sistema de Cesin del Principio Activo y Caractersticas Fisicoqumicas del Frmaco. El sistema de cesin del frmaco que se encuentra incorporado a la forma farmacutica de presentacin, influye en la concentracin del principio activo en los lugares de accin. El nivel de frmaco alcanzado en sangre, su distribucin por los diferentes compartimentos orgnicos y su concentracin biofsica dependen en gran medida de la cantidad de frmaco liberado de su excipiente y del tiempo necesario para su total liberacin-absorcin. La eficacia puede variar de acuerdo con estos parmetros, de manera que dos formas farmacuticas que contengan exactamente la misma cantidad de principio activo no tienen por qu presentar la misma eficacia. Veamos un Ejemplo: Consideremos tres formas diferentes de un medicamento; una se presenta en forma de sobres (forma a), otra en forma de cpsulas (forma b) y otra en forma para administracin intravenosa (forma c). Estas tres formas contienen exactamente la misma cantidad de principio activo, 500 mg. El

60 % de la forma a es liberada completamente de su sistema de cesin en 2 horas, el 65 % de la forma b lo hace en 3 horas, y la forma c considera la administracin directa del 100 % de la dosis por va endovenosa. La grfica ayuda a comprender mejor el concepto. 34 Las caractersticas fisicoqumicas del frmaco (peso molecular, composicin, liposolubilidad, constante de disociacin y en general todos los factores celulares y moleculares del principio activo que influyan en la absorcin del medicamento) influyen de forma determinante en las concentraciones alcanzadas en el lugar de accin. No debemos olvidar que la absorcin se refiere a la cantidad de frmaco que alcanza la sangre y a la oscilacin de las concentraciones plasmticas del mismo, en funcin de la dosis y del tiempo transcurrido. 5.2. Caractersticas de la va de administracin Cuando se administra un medicamento en una nica dosis por va oral, la concentracin plasmtica aumenta progresivamente hasta que alcanza un mximo y desciende despus. Al principio hay predominio de la velocidad de absorcin sobre los procesos de distribucin y eliminacin (ascenso de la curva). Despus, la intensidad de eliminacin supera a la absorcin (descenso). Si el medicamento se administra por va intravenosa, la velocidad de eliminacin es mayor que la de absorcin desde el principio (tiempo de absorcin = 0) y la concentracin plasmtica del frmaco descender a partir del momento en que se ha administrado. 5.3. Farmacocintica del medicamento Los procesos de LADME, en especial la velocidad de absorcin y la velocidad de eliminacin (aclaramiento plasmtico, depuracin plasmtica, o eliminacin) tienen influencia fundamental en las concentraciones de frmaco en plasma y en el lugar de accin, de acuerdo con el tiempo transcurrido tras la administracin de una dosis. 6. La Pauta de Administracin El principal objetivo de la pauta de administracin es conseguir que la respuesta teraputica sea ptima, alcanzando en todo momento concentraciones estacionarias eficaces, es decir, las concentraciones plasmticas de frmaco, una vez alcanzado el equilibrio estacionario, deben encontrarse dentro del rango teraputico para prevenir la aparicin de toxicidad (concentraciones mximas tras la administracin de nuevas dosis por debajo de la concentracin mnima txica), y la falta de respuesta (concentraciones mnimas justo antes de las dosis siguientes, siempre por encima de la concentracin mnima eficaz) Por tanto, el diseo de la pauta debe estar adaptado a cada paciente, de acuerdo con la respuesta que se pretende obtener (dosis suficiente que alcance niveles ptimos en el lugar de accin), a intervalos de administracin adecuados (stos se establecern teniendo en cuenta la vida media plasmtica), y con una duracin del tratamiento ajustada de acuerdo con la respuesta al mismo (aparicin de reacciones adversas, falta de respuesta, coste econmico, etc.) La pauta deber incluir la dosis, la va, el intervalo y tipo de administracin, as como la duracin del tratamiento. 35

Dicho de otra forma, una pauta teraputica racional es aquella que obtiene en el paciente un nivel estacionario eficaz y adecuado en el lugar de accin (indirectamente en el plasma) que se mantenga todo el tiempo que dure el tratamiento y que prevenga en lo posible la aparicin de toxicidad y falta de respuesta. 7. Monitorizacin de Niveles Plasmticos Es la prctica clnica que mide la cantidad de frmaco en el suero o plasma de un paciente para ajustar la dosis de forma individualizada y para evaluar la eficacia del frmaco en relacin con la dosis. No se usa si hay otras formas de valorar la eficacia (observacin clnica o pruebas de laboratorio). Por ejemplo, la dosis de un frmaco antihipertensor puede ajustarse tras una simple maniobra exploratoria (toma de la tensin arterial), o la de un anticoagulante mediante un estudio de coagulacin. En estos casos no es necesario monitorizar los niveles plasmticos. En la actualidad slo se justifica la monitorizacin de niveles, para aquellos grupos teraputicos en los que es difcil ajustar la dosis mediante criterios exclusivamente clnicos. Indicaciones de la Monitorizacin de Niveles A veces es muy difcil prever la intensidad de efectos tras la administracin de la dosis, porque el metabolismo del frmaco es variable. Un ejemplo de este tipo es la medicin de niveles plasmticos de teofilina en pacientes asmticos. La existencia de cintica de saturacin como ocurre con algunos antiepilpticos (fenitona), puede originar que pequeos incrementos de la dosis originen elevaciones desproporcionadas de la concentracin de frmaco libre en plasma, con riesgo de toxicidad. Hay frmacos que tienen un estrecho margen teraputico, estos frmacos pasan con facilidad a niveles txicos o a niveles infrateraputicos en pocas vidas medias. La tcnica de medicin de niveles plasmticos para ajustar la dosis es muy til en estos casos. Algunos ejemplos son digoxina, teofilina, sales de litio, antiepilpticos (carbamazepina, fenitona), antiarrtmicos y aminoglucsidos. La existencia de patologa heptica o renal hace que los frmacos que se eliminen por estas vas alcancen con facilidad niveles txicos y es necesario hacer continuos ajustes de la dosis de acuerdo con la cantidad eliminada. Las interacciones medicamentosas por las modificaciones farmacocinticas que producen y ante la sospecha de falta de cumplimiento, en especial por pacientes sometidos a tratamiento crnico y por ancianos son indicaciones para monitorizar los niveles plasmticos.