MINISTERUL SNTII AL REPUBLICII MOLDOVA UNIVERSITATEA DE STAT DE MEDICIN I FARMACIE NICOLAE TESTEMIANU

Cu titlu de manuscris C.Z.U: 616.831.3-003.9-009.1+612.822.56

ALEXANDRU HANGANU

PARTICULARITILE CORELATIVE ALE SISTEMULUI MOTOR I CONEXIUNILE INTERCORTICALE N NORM I PATOLOGIE

14.00.13 NEUROLOGIE Tez de doctor n medicin

Conductor tiinific: _________________ Stanislav Groppa Membru corespondent al ARM Prof. univ., dr. hab. n medicin Autorul: _________________

CHIINU, 2012

 Alexandru Hanganu, 2012

CUPRINS FOAIA PRIVIND DREPTUL DE AUTOR ADNOTARE ANNOTATION LISTA ABREVIERILOR INTRODUCERE 1. ANALIZA SITUAIEI N DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR I A CONECTIVITII 1.1. Organizarea sistemului motor 1.1.1. Cortexul motor primar. Anatomie, conectivitate i funcie 1.1.2. Regiunile premotorii 1.1.2.1. Aria premotorie dorsal 1.1.2.2. Aria premotorie ventral 1.1.2.3. Aria motorie suplimentar 1.1.2.4. Ariile motorii cingulate 1.1.3. Secvena de activare pentru ariile motorii 1.2. Conectivitatea. Studiile de conectivitate n Epilepsie, Maladia Parkinson i Accidentul Vascular Cerebral 1.2.1. Principii generale 1.2.2. Conectivitatea n Epilepsie 1.2.3. Conectivitatea n maladia Parkinson 1.2.4. Conectivitatea n Accidentul Vascular Cerebral (AVC) 1.2.5. Aplicarea TMS i RMN n studierea conectivitii 1.3. Concluzii 2. MATERIAL I METODE 2.1. Criteriile de selecia a subiecilor sntoi 2.2. Criteriile de selecie a pacienilor 2.3. Principiile generale de funcionare ale Stimulrii Magnetice Transcraniene (TMS) 2.4. Principiile generale de funcionare ale Rezonanei Magnetice Nucleare (RMN) 2.5. Descrierea pacienilor i a voluntarilor sntoi 2.6. Studierea subiecilor sntoi 2.6.1. Conectivitatea funcional. Studiul 1. Interaciunea inhibiiei 52 53 50 49 49 36 38 40 42 46 48 19 20 24 25 26 28 32 33 2 6 6 8 9 11

transcalozale asupra facilitrii intracorticale la subiecii sntoi 2.6.2. Conectivitatea funcional. Studiul 2. Interaciunea TMS asupra modificrii timpului de reacie la subiecii sntoi 2.6.3. Conectivitatea structural. Studiul 3. Corelaia timpului de reacie cu grosimea cortical la subiecii sntoi 2.7. Studierea pacienilor cu epilepsie 2.7.1. Conectivitatea funcional. Studiul 4. orelaia ntre grosimea cortical i vrsta la pacienii cu epilepsie 2.7.2. Conectivitatea structural. Studiul 5. Modificrile de grosime cortical la persoanele cu fotosensibilitate n comparaie cu pacienii cu epilepsie i persoanele sntoase 2.8. Studierea pacienilor cu maladia Parkinson 2.8.1. Conectivitatea funcional. Studiul 6. Modificrile timpului de reacie la pacienii cu maladia Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi 2.8.2. Conectivitatea structural. Studiul 7. Modificrile de grosime cortical la pacienii cu maladia Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi. Comparaia direct i n dependen de timpul de reacie 2.9. Studierea pacienilor cu AVC 2.9.1. Conectivitatea funcional. Studiul 8. Modificrile timpului de reacie la pacienii cu AVC, n comparaie cu subiecii sntoi 2.9.2. Conectivitatea structural. Studiul 9. Modificrile de structur i grosime cortical la pacienii cu AVC n corelaie cu timpul de reacie, n comparaie cu subiecii sntoi 2.10. Metodologia de evaluare 2.11. Concluzii 3. REZULTATELE CERCETRILOR 3.1. Rezultatele studiilor subiecilor sntoi 3.1.1. Conectivitatea funcional. Studiul 1 3.1.2. Conectivitatea funcional. Studiul 2 3.1.3. Conectivitatea structural. Studiul 3 3.2. Rezultatele studiilor pacienilor cu epilepsie 3.2.1. Conectivitatea funcional. Studiul 4 3.2.2. Conectivitatea structural. Studiul 5 4

55 58 59

61

62

62

63

63

64 64 65

67 68 70 71 71

3.3. Rezultatele studiilor pacienilor cu maladia Parkinson 3.3.1. Conectivitatea funcional. Studiul 6 3.3.2. Conectivitatea structural. Studiul 7 3.4. Rezultatele studiilor pacienilor cu Accident Vascular Cerebral 3.4.1. Conectivitatea funcional. Studiul 8 3.4.2. Conectivitatea structural. Studiul 9 3.5. Concluzii 4. ANALIZA REZULTATELOR CU DATELE ALTOR STUDII 4.1. Corelaia rezultatelor la subiecii sntoi cu datele altor studii 4.2. Corelaia rezultatelor la pacienii cu epilepsie cu datele altor studii 4.3. Corelaia rezultatelor la pacienii cu maladia Parkinson cu datele altor studii 4.4. Corelaia rezultatelor la pacienii cu AVC cu datele altor studii 4.5. Analizarea rezultatelor ntre toate grupurile de pacieni 4.6. Concluzii CONCLUZII GENERALE RECOMANDRI PRACTICE BIBLIOGRAFIE DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII CURRICULUM VITAE AL AUTORULUI 85 90 93 96 99 102 103 104 105 123 124 80 82 84 76 77

ADNOTARE Hanganu Alexandru, Particularitile corelative ale sistemului motor i conexiunile intercorticale n norm i patologie, tez de doctor n medicin, Chiinu, 2012. Lucrarea este format din urmtoare compartimente: introducere, patru capitole, concluzii generale, recomandri practice i bibliografie din 256 de titluri. Teza este expus pe 104 pagini de text de baz i este ilustrat cu 34 figuri i 7 tabele. Rezultatele sunt publicate n 8 lucrri tiinifice. Cuvinte cheie: conectivitatea sistemului motor, epilepsie, parkinson, AVC. Domeniul de studiu: neurologie. Scopul lucrrii: este evaluarea corelativ a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor motorii, n norm i n patologie. Obiectivele sunt: 1. Aprecierea particularitilor generale de conectivitate structural i funcional n regiunea ariilor motorii la subiecii sntoi. 2. Determinarea tendinelor generale de modificare a conectivitii structurale i funcionale n regiunea ariilor motorii la pacienii cu epilepsie generalizat idiopatic, maladia Parkinson i cu accident vascular cerebral. 3. Aprecierea relaiilor corelative i a tendinelor generale de modificare a conectivitii structurale i funcionale n regiunea ariilor motorii la pacieni i la subiecii sntoi. Noutatea i originalitatea tiinific: Pentru prima dat sunt prezentate interrelaiile pentru conexiunile funcionale i n premier este prezentat modificarea grosimii corticale la pacienii din grupul AVC n structurale n regiunea motorie la diferite nivele de afectare cerebral. comparaie cu subiecii de control cu evidenierea micorrii grosimii n regiunea insulei pentru emisfera sntoas i mrirea grosimii n aceast regiune pentru emisfera lezionat. Problema tiinific important soluionat: Lucrarea prezint criteriile de baz pentru modificrile de plasticitate cerebral n dependen de localizarea patologiei cerebrale. Semnificaia teoretic: determinarea modificrilor de conectivitate a regiunilor motorii pentru diferite nivele de afectare cerebral. Valoarea aplicativ a lucrrii: cunoaterea criteriilor specifice de plasticitate cerebral pentru diferite nivele cerebrale i diferite patologii, cu adaptarea metodelor de reabilitare i cercetare. Implementarea rezultatelor tiinifice: adaptarea metodelor de reabilitare i de cercetare ale patologiilor cerebrale n dependen de nivelul de afectare, prin corelaia cu criteriile generale de plasticitate i adaptare cerebral. 6

 Hanganu Alexandru, , , , 2012. , 4 , , , 256 . 104 , 34 7 . 8 . : , , , . : . : . 1. - . 2. , . 3. . : . , . : . : , . : , .

ANNOTATION Hanganu Alexandru, Correlative particularities of the motor system and intercortical connections in healthy and in pathology, PhD thesis in medicine Chiinu, 2012. This work consists of: introduction, four chapters, general conclusions, practical recommendations, bibliography quotes 256 sources. Thesis is exposed on 104 pages of typed text and is illustrated with 34 figures and 7 tables. Results are published in 8 scientific works. Key words: motor system connectivity, epilepsy, Parkinson, stroke. Research domain: neurology. Aim of study: is to evaluate the correlative intercortical connections of the motor areas in health and in pathology. Objectives are: 1. Assessment of general features of structural and functional connectivity in the region of motor areas in healthy subjects. 2. Determining the general trends of change in structural and functional connectivity in the region of motor areas in patients with idiopathic generalised epilepsy, Parkinsons disease and stroke. 3. Assessing the correlative relationships and general trends of change in structural and functional connectivity in the region of motor areas, in patients and in healthy subjects. Research novelty and originality: For the first time are presented the interrelations for functional and structural connectivity As a premier is presented the change of cortical thickness in stroke patients compared

in the motor region at different levels of brain damage. with control subjects in the insular region, with thickness decreasing for the healthy hemisphere and increased thickness for the lesioned hemisphere. Important scientific problem that was solved: This work presents the main criterias for cerebral plasticity changes in dependance of the level of cerebral pathology. Theoretical value: determining connectivity changes for motor regions at different levels of cerebral damage. Applied value: knowledge of specific criteria of brain plasticity for different cerebral levels and various pathologies, with adaptation of rehabilitation and research methods. Practical implementation: adaptation of rehabilitation and research methods of brain pathologies depending on the level of damage, by correlation with general criteria for brain plasticity and cerebral adaptation.

LISTA ABREVIERILOR AVC accident vascular cerebral ACC cortexul cingulat anterior (eng. anterior cingulate cortex) APB muchiul adductor pollicis brevis AMT pragul activ de repaus (eng. active motor threshold) ANOVA analiza variaiilor AS asincronia de stimulare BA aria dup Brodmann BOLD parametru al RMNf (eng. blood oxygenation-level-dependent) CCZ zona cingulat caudal (eng. cingulate caudal zone) CMA aria motorie cingulat (eng. cingulate motor area) CP puls de conionare CL grupul de control (subieci sntoi) EEG - electroencefalografia EGI epilepsie generalizat idiopatic ELT epilepsie de lob temporal EPI grupul de pacieni cu epilepsie generalizat idiopatic F2 cortexul premotor dorsal partea caudal la primate (PMd la oameni) F4 cortexul premotor ventral partea caudal la primate (PMvc la oameni) F3 aria motorie suplimentar (SMA) la primate F5 cortexul premotor ventral partea rostral la primate (PMvr la oameni) F5ab aria F5 la nivelul prii posterioare a sulcusului arcuat inteferior F5c aria F5 la nivelul convexitii corticale adiacente a sulcusului arcuat F6 aria pre-SMA la primate F7 cortexul premotor dorsal partea rostral la primate (pre-PMd la oameni) FA anizotropia fracional (eng. fractional anisotropy) FDI primul muchi dorsal interoseu (eng. first dorsal interosseous) ICMS microstimulare intra-cortical (eng. intracortical microstimulation) IHI inhibiia interemisferic IPC cortexul parietal inferior (eng. inferior parietal cortex) ISI intervalul ntre stimulri (eng. interstimulus interval) LEV levitiracetam M1/F1 cortexul motor primar (M1 la oameni, F1 la primate) M1c cortexul motor, aria caudal 9

M1r cortexul motor, aria rostral MD difuzivitatea medie (eng. mean difusivity) MEP potenialul evocat motor (eng. motor evoked potential) MP maladia Parkinson PCC cortexul cingulat posterior (eng. posterior cingulate cortex) PE/aria 5 cortexul parietal posterior PET tomografia cu emisii de pozitroni PMC cortexul premotor PMd cortexul premotor dorsal PMv cortexul premotor ventral PPR fotosensibilitate / grupul de subieci sntoi cu fotosensibilitate QDEC denumirea modulului de analiz statistic integrat n Freesurfer RCZa zona cingulat rostral anterioar (eng. rostral cingulate zone anterior) RCZp zona cingulat rostral posterioar (eng. rostral cingulate zone posterior) RMN rezonan magnetic nuclear RMNf RMN funcional RMT pragul motor de repaus (eng. resting motor threshold) RT timpul de reacie SA substana alb SICI inhibiie intracortical de interval scurt (eng. short interval intracortical inhibition) SMA aria motorie suplimentar (eng. supplementary motor area) TMS stimularea magnetic transcranian (eng. transcranial magnetic stimulation) TP puls de testare/ test puls VA nucleul talamic ventral anterior VApc nucleul talamic ventral anterior partea parvocelular VCN velocitatea conductibilitii nervoase VBM morfometria bazat pe voxeli (eng. voxel-based morphometry) VPLo nucleul talamic ventral posterolateral partea oral VL nucleul talamic ventral lateral VLc nucleul talamic ventral partea caudal VLo nucleul talamic ventral partea oral VLP valproat

10

INTRODUCERE Actualitatea i importana Plasticitatea neuronal este abilitatea creierului i sistemului nervos de a se schimba structural i funcional ca rezultat la modificrile din mediul intern sau extern. Procesul de plasticitate implic diferite structuri neuronale, variind de la modelare celular n procesul diverselor implicri informaionale sau aptitudini noi, pn la modificri ce determin o restructurare cerebral. Dac pe parcursul secolului 20 se considera c structura cerebral este relativ imuabil dup o perioad critic din copilria timpurie, aceast viziune a fost recuzat de ctre noile descoperiri care prezint mai multe aspecte ale procesului de plasticitate chiar i n perioada vrstei adulte [1]. Un fenomen surprinztor de neuroplasticitate este c activitatea cerebral ce are o expresie pentru o anumit funcie, poate migra spre alte structuri neuronale contribuind la un proces de remodelare ulterioar a structurilor noi. Aceasta poate rezulta datorit unor experiene obinuite, dar de asemenea n procesul de recuperare. Exist evidene imperioase despre prezena neurogenezei n creierul adult, iar astfel de schimbri pot persista i pn la o vrst naintat. Evidena formrii noilor conexiuni este n special restricionat la ariile care au suferit schimbri structurale sau funcionale n urma anumitor leziuni, sau n regiunile care sunt utilizate intens n viaa cotidian. Cu toate c neuronii decedeaz iar procesul de regenerare a noilor celule nervoase este ntr-o discuie continu, actualmente exist o ampl eviden despre reorganizarea reelelor sinaptice ale creierului n dependen de anumite experiene, implicnd multiple structuri, inclusiv cortexul cerebral motor [1]. Achiziia abilitilor motorii se refer la procesul prin care micrile produse singure, sau ntr-o secven, ajung s fie efectuate fr efort n urma unor practici i interaciuni cu mediul ambiant. Astfel de comportamente motorii sunt folosite n fiecare zi i sunt astfel importante pentru activitatea noastr zilnic (e.g., a cnta la un instrument muzical, cum este pianul, apucarea obiectelor mici, practicarea sportului). Cercetrile actuale efectuate asupra proceselor cognitive i asupra substratului neuronal care mediaz capacitatea creierului de a nva aceste comportamente, au artat c procesul de nvare a acestor abiliti remarcabile urmeaz cteva faze distincte. La nceput, n faza timpurie de nvare, are loc o mbuntire considerabil a performanei n cadrul unei singure sesiuni de antrenament. Ulterior urmeaz faza trzie n care pot fi determinate mai multe acumulri de practic motorie pe parcursul mai multor sesiuni de nvare. Etapa a treia const ntr-o faz de consolidare, unde au loc creteri spontane n performan iar apoi urmeaz o perioad de ateptare de mai mult de 6 ore dup efectuarea primei sesiuni de antrenament motor, fr practic adugtoare pentru cerina motorie, sau n 11

care nu se determin interferene din partea cerinelor motorii competitive. Faza a patra const n automatizarea procesului motor, comportamentul motor achiziionat necesit resurse cognitive minimale i este rezistent la interferene i la efectele timpului. n faza a cincea are loc o retenie n care abilitile motorii pot fi executate spontan dup perioade lungi de pauz fr efectuarea practicii asupra acestei cerine. n ultimii ani, o pletor de studii au artat c anumite structuri cerebrale ce formeaz sistemele anatomice cortico-striate i cortico-cerebelare, sunt cruciale pentru medierea achiziiei i executrii performanelor motorii, n timp ce ele ating diferite nivele de nvare descrise mai sus [2]. Studiile ce au utilizat tehnologia de imagerie cerebral funcional cum este tomografia cu emisii de pozitroni (PET) i n special imageria de rezonan magnetic funcional (RMNf), au ajutat la identificarea proporiilor reelelor neuronale implicate n acest tip de restructurare motorie incremental i non-declarativ. De asemenea studiile date au contribuit la nelegerea mai bun a schimbrilor plastice care apar n cadrul acestor sisteme neuronale n timp ce are loc mbuntirea performanelor motorii cu practicarea n cadrul anumitor cerine. Cu toate c au avut loc astfel de descoperiri, totui nu a fost prezentat vreun studiu ce ar descrie tendina general de modelare cerebral care apare n timpul procesului de restructurare a regiunilor motorii la nivel de conectivitate. Un exemplu de stagnare procesului de restructurare cerebral, sunt rezultatele studiilor la pacienii cu maladia Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi, folosind PET. Rezultatele au artat c n cadrul unei cerine de nvare a unei secvene motorii de tip ncercare-eroare, pacienii cu Parkinson necesit s activeze un volum mai mare de cerebel pentru a atinge nivele de performane motorii egale cu cele ale subiecilor sntoi. Astfel se sugereaz c sistemul cortico-cerebelar este capabil de compensare a conectivitii funcionale atunci cnd funcionarea cilor nigro-striatale este alterat [3]. Restructurarea dat a fost confirmat i n alt studiu, unde s-a raportat modificarea conectivitii structurale la nivelul ariilor motorii pentru pacienii cu Parkinson, cu pierderea legturilor structurale ntre cortexul motor primar, premotor, aria motorie suplimentar i ganglioni bazali, inclusiv talamusul, iar n procesul de plasticitate s-au inclus apariie unor noi conexiuni cerebelo-corticale cu ariile cortexului motor primar i aria motorie suplimentar. Aceast discrepan de conexiuni normale sugereaz c nu doar cile eferente de la ganglionii bazali sunt ntrerupte n maladia Parkinson, dar c modelele normale de aferentri spre ganglionii bazali sunt la fel funcional deteriorate [4]. Pe de alt parte, folosind metode noi de analize ale reelei cerebrale la pacienii ce au suportat un AVC, Crofts i col. [5] au determinat prezena conectivitii structurale modificate nu doar n emisfera lezionat, dar i n emisfera sntoas. n studiul su, gruparea indivizilor n 12

conformitate cu rezultatele msurrii conectivitii structurale a difereniat larg pacienii cu AVC subcortical n emisfera stng. de subiecii de control de aceeai vrst, folosind date de la emisfera stng (lezionat) sau emisfera dreapt (contralezional), n special cnd ambele conexiuni directe i indirecte erau analizate prin folosirea unei msuri de comunicabilitate. Aceast descoperire a sugerat c n urma AVC-ului, alterrile n structura substanei albe care influeneaz valorile reelei cu privire la eficiena comunicrii, sunt prezente n ambele emisfere. Performanele comportamentale ct i n specificul conectivitii i interrelaiilor neuronale la oameni prezint o variabilitate interindividual semnificant, iar mecanismele ce stau la baza acestei variabiliti rmn pe larg necunoscute. Determinarea relaiilor ntre structura i funcia volumelor corticale ar putea aduce rspunsuri pentru aceste variabiliti. Studiile la aduli au determinat c un volum mai mare al cortexului prefrontal coreleaz cu o prezen mai mic a erorilor [6] i cu o performan mai bun n abilitile vizual-spaiale, memoria de lucru [7], performana memoriei episodice [8] i inteligena fluent [9], pe cnd leziunile frontale determin o reducere a performanelor de inhibiie a rspunsului i pentru alegerea unui scop [10]. Totui alte studii au determinat lipsa unei asocieri [7] sau o asociere negativ ntre cortexul prefrontal i diferite caracteristici cognitive [11, 12], determinnd o concluzionare c corelaia ntre structura i funcia cortexului frontal la btrnii cu patologie neurologic general este preponderent pozitiv, tinerii prezint frecvent corelaii negative iar adulii prezint corelaii mixte. Diferite explicaii au fost propuse pentru diferenele n ce privete interrelaiile observate n studiile de conectivitate structural i funcional efectuate asupra funciilor cognitive de la nivelul temporal (inclusiv hipocampal) n corelaie cu regiunile frontale. Relaiile pozitive ntre structur i funcie n prezena patologiei neurologice a fost explicat n termenii ipotezei mai mare e mai bine i.e., volumele hipocampale i corticale mai mari se consider s fie egale cu poriuni rmase mai mari de substrat neuronal funcional i respectiv ar determina o funcionalitate mai bun [13]. Totui, la adulii de vrst medie, diferenele volumetrice mai mici care au fost determinate, ar putea avea origini de dezvoltare non-patologic, care pot avea efecte mai sczute sau chiar lipsa efectelor funcionale, iar aceasta ar putea fi luat n considerare pentru lipsa asocierii ntre structur i funcie la populaiile de vrst naintat. Asocierile negative ntre structur i funcie la subiecii tineri a fost explicat n termenii unei reasamblri neurostructurale inadecvate [14]. Datorit faptului c n copilrie micorrile de volum ale substanei cenuii au loc graie reasamblrii neurostructurale, regiunile cu volum mare, rmase din timpul acestei perioade, ar putea fi datorate unei reasamblri insuficiente ce cauzeaz o comunicare neuronal mai slab. n acest context, s-a propus c la persoanele sntoase de vrst naintat, relaiile 13

dintre structur i funcie ar putea fi mai mult un rezultat al unei reasamblri neurostructurale slabe din timpul dezvoltrii [11] i/sau ali factori ce au determinat diferenele pre-existente, dect nsi declinul cognitiv asociat cu vrsta [12], i astfel, relaiile negative ar putea fi observate i la vrsta mai naintat. Studiul nostru vine s prezinte iniial criteriile generale de organizare cerebral structural i funcional la subiecii sntoi, preponderent n regiunea ariilor motorii, pentru ca ulterior s putem determina tendinele generale de modificare i adaptare a creierului la nivel de conectivitate, n cazul principalelor modele de patologii cerebrale. Unele studii arat c la persoanele sntoase, activitatea interemisferic apare sub form de inhibiie sau facilitare la intensiti specifice de stimulare i la anumite perioade temporale [1517]. Valoarea acestor intensiti i nivelul de inhibiie sau facilitare depinde direct de activitatea conexiunilor transcalozale, viabilitatea esutului cerebral i integritatea cilor transcalozale. De aceea, pentru cercetarea modificrilor de conectivitate funcional, evaluarea interrelaiilor ntre activitile de facilitare i inhibiie la nivelul cortexului motor, este una din opiunile acestui studiu. Concomitent, variabilitatea interindividual poate fi valorificat prin testarea capacitii de reactivitate la un stimul extern. Se cunoate c performana timpului de reacie (RT) variaz semnificant ntre indivizi [18], totui puin se cunoate despre bazele neuronale pentru aceast variabilitate. Determinarea substraturilor neuronale pentru diferenele interindividuale n performana RT ar furniza o viziune important n mecanismele performanei comportamentale i a vitezei de procesare a informaiei la sntoi i n anumite patologii. S-a propus c diferenele interindividuale n performana RT ar putea fi cauzate de diferenele n fiziologia substanei albe (SA), n special mielinizarea [18]. O mielinizare mrit ar determina o velocitate mai rapid (sau mai puin variabil) a conductibilitii nervoase (VCN), ceea ce ar determina un RT mai rapid, astfel fiind o viziune de modificri structurale. Interrelaia ntre VCN i proprietile fiziologice ale SA, cum este mielinizarea i diametrul axonului, este deja bine stabilit [19]. Datorit faptului c acest parametru poate fi cercetat n scopul analizrii modificrilor de conectivitate structural, noi am utilizat corelarea rezultatelor RT cu grosimea cortical utiliznd programa Freesurfer. Diferite concepte de conectivitate anatomic, funcional i efectiv au fost dezvoltate n anii receni. Neuroimageria a furnizat cunotine bogate despre schimbrile cerebrale n cazul mai multor patologii. Cu toate acestea noi nc nu nelegem dac aceste schimbri coreleaz n dependen de diferite nivele de afectare cerebral. Aceasta se datoreaz faptului c metodele actuale de cercetare au o capacitate limitat de a discerne capacitile diferitelor regiuni cerebrale 14

de a se influena ntre ele. O serie de studii au examinat conectivitatea folosind analizele n baza corelaiilor, pentru a determina similaritile n variaiile regionale ale activitii cerebrale, n baza schimbrilor aprute pentru anumite cerine concrete [20]. Dei aceste abordri asigur informaie important despre conectivitate n context comportamentului, coactivrile ar putea mai degrab reflecta relaiile ntre diferite componente ale cerinelor dect nsi adevrata conectivitate funcional. De aceea utilizarea unor cerine simple, precum timpul de reacie, pot aduce rspunsuri mai specifice pentru variaiile de conectivitate funcional la nivelul ariilor motorii. Noi am aplicat un astfel de protocol pentru a examina schimbrile de la nivelul cortexului motor primar prin cercetarea RT la subiecii sntoi, la pacienii cu maladie Parkinson i la pacienii cu accident vascular cerebral, iar ulterior am comparat aceste schimbri cu scop de a determina variaiile de conectivitate funcional. Scopul lucrrii: este evaluarea corelativ a conexiunilor intercorticale la nivelul ariilor motorii, n norm i n patologie. Obiectivele sunt: 4. Aprecierea particularitilor generale de conectivitate structural i funcional n regiunea ariilor motorii la subiecii sntoi. 5. Determinarea tendinelor generale de modificare a conectivitii structurale i funcionale n regiunea ariilor motorii la pacienii cu epilepsie generalizat idiopatic, maladia Parkinson i cu accident vascular cerebral. 6. Aprecierea relaiilor corelative i a tendinelor generale de modificare a conectivitii structurale i funcionale n regiunea ariilor motorii la pacieni i la subiecii sntoi. Noutatea tiinific Pentru prima dat sunt prezentate interrelaiile pentru conexiunile structurale n regiunea n premier este prezentat modificarea grosimii corticale la pacienii din grupul AVC n motorie la diferite nivele de afectare cerebral. comparaie cu subiecii de control cu evidenierea micorrii grosimii n regiunea insulei pentru emisfera sntoas i mrirea grosimii n aceast regiune pentru emisfera lezionat. Un rezultat original este prezentarea schimbrilor la nivelul regiunii parietale superioare i postcentrale pentru nivelul cortical de afectare cerebral i pentru cel subcortical.

15

De prim noutate este artat schimbarea particularitilor funcionale de la nivelul ariilor Un rezultat de pionierat este prezentarea rezultatelor de corelaie ntre timpul de reacie i

motorii n dependen de diferite nivele de afectare cerebral. grosimea cortical la pacienii cu Parkinson i cu AVC. Problema tiinific important soluionat Lucrarea prezint criteriile de baz pentru modificrile de plasticitate cerebral n dependen de localizarea patologiei cerebrale Importana teoretic i valoarea aplicativ a lucrrii Teoria de nvare i de schimbare plastic a creierului este bazat pe modificarea structurii i funciei cerebrale. Att timp ct creierului nu i se prohibeaz de a-i ndeplini procesele sale obinuite, el va continua s se adapteze la schimbrile externe i interne i va continua s nvee aceste schimbri. Orice modificare la nivel structural va determina o reasamblare funcional, i invers, modificrile la nivel funcional, care ating un nivel critic, determin i schimbri structurale ale creierului. Cunoaterea funciilor creierului este un lucru bun, dar cunoaterea preferinelor de adaptare a creierului este mult mai important, deoarece capacitatea de restructurare cerebral mai uor poate fi accelerat conform preferinelor creirului, dect conform unor criterii care nu-i sunt cunoscute. Avnd n vedere c manifestarea final a tuturor proceselor cognitive este actul motor, atunci nelegerea criteriilor generale de plasticitate cerebral la nivelul ariilor motorii devine o ntrebare primordial pentru tratamentul maladiilor cu localizare cerebral. Lucrarea dat permite de a obine tendinele generale de plasticitate a creierului i de remodelare a conexiunilor corticale n cadrul diferitelor nivele de afectare cortical, i corelaia acestor reasamblri la nivelul sistemului motor. Astfel, valoarea aplicativ a lucrrii date const n modificarea criteriilor generale de tratament i recuperare, n conformitate cu tendinele generale de plasticitate cerebral. Aprobarea rezultatelor Rezultatele studiului au fost discutate n cadrul mai multor forumuri naionale i internaionale: coala de var a Mrii Baltice pe Epilepsie, ediia 5, Sopot, Polonia. Prezentare tiinific Cortical thickness differences at epilepsy patients and photosensitivity subjects.

16

Simpozionul al XII-lea Iai-Chiinu al Neurologilor i Neurochirurgilor, Chiinu, Moldova. Prezentare tiinific Noiuni de conectivitate i rezultatele studiilor de conectivitate n epilepsie.

Simpozionul al XI-lea Iai-Chiinu al Neurologilor i Neurochirurgilor, Iai, Romnia. Prezentare poster Combinarea stimulrii transcraniene cu curent direct mpreun cu stimularea transcranian magnetic repetitiv de tip exploziv, asupra cortexului motor primar: studiu electrofiziologic.

Congresul al XIII-lea al Federaiei Europene a Societilor Neurologice (EFNS), Florena, Italia. Prezentare poster Combining transcranial direct current stimulation with bursty repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex: an electrophysiological study.

Simpozium Controlul Motor i Cartografia Cerebral, Centrul Helene Elsass, Copenhaga, Danemarca. Prezentare tiinific Interaction of transcallosal inhibition over intracortical facilitation.

Teza a fost discutat i aprobat la edina comun a Laboratorului Neurobiologie i Genetic Medical i a catedrei de Neurologie FECMF a USMF N. Testemianu din 10 noiembrie 2011 (proces verbal Nr 35); edina Seminarului tiinific de profil Neurologie, Neurochirurgie i Medicin tradiional (specialitatea 14.00.13) din 9 decembrie 2011 (proces verbal Nr 7). Sumarul compartimentelor tezei Capitolul 1 relateaz despre analiza situaiei n domeniul sistemului motor i a conectivitii. Sunt prezentate rezultatele studiilor tiinifice internaionale cu privire la determinarea exact a regiunilor motorii secundare, a interrelaiilor ntre aceste regiuni, criteriile de conectivitatea la nivelul lor i funcia efectuat de ariile motorii secundare i a regiunilor cingulate. n continuare sunt prezentate rezultatele studiilor de definire a noiunii de conectivitate i a cercetrilor n domeniul schimbrilor de conectivitate structural, funcional i efectiv pentru maladiile implicate n cercetare epilepsia generalizat idiopatic, maladia Parkinson i accidentul vascular cerebral. Avnd n vedere c teza dat a utilizat pentru cercetare rezultatele achiziionate cu ajutorul rezonanei magnetice nucleare (RMN) i a stimulrii magnetice transcraniene, ultima parte a primului capitol prezint metodele de abordare a cercetrilor de conectivitate cu utilizarea acestor dou metode de cercetare.

17

Capitolul 2 prezint iniial criteriile de selecie pentru grupurile de subieci sntoi i grupurile de pacieni. n continuare sunt descrise grupele de studii care au fost utilizate pentru cercetare, inclusiv vrsta medie, repartizarea pe sexe, corelaia vrstelor ntre grupele cercetate, detaliile grupelor de pacieni (e.g., doar pacienii cu epilepsie generalizat idiopatic, doar pacieni cu maladia Parkinson fr demen etc.), prezena tratamentului medicamentos la grupul de pacieni cu epilepsie, manifestarea clinic a crizelor epileptice .a. De asemenea au fost indicate metodele utilizate pentru efectuarea studiilor. La fiecare studiu este descris detaliat metoda de aplicare a stimulrii magnetice transcraniene (TMS), paradigmele de cercetare, metodele de nregistrare a semnalelor motorii, metodele de analizare a imaginilor RMN i criteriile de evaluare metodologic ale rezultatelor primite. Capitolul dat se ncheie cu prezentarea metodologiei de analizare statistic a rezultatelor primite n urma cercetrilor. Capitolul 3 este format din patru compartimente, n care se prezint rezultatele cercetrilor pentru fiecare grup de studiu aparte sntoi, epilepsie, parkinson i AVC. Rezultatele au fost prezentate iniial pentru cercetrile de conectivitatea funcional i apoi pentru rezultatele studiilor conectivitii structurale. Capitolul 4 prezint o cercetare comparativ a rezultatelor din studiul nostru fa de datele din literatur ale altor cercettori. Sunt prezentate viziuni de analiz a schimbrilor care au fost determinate i un aspect de abordare n ce privete criteriile de plasticitate cerebral n dependen de locul afectrii.

18

1. ANALIZA SITUAIEI N DOMENIUL SISTEMULUI MOTOR I A CONECTIVITII 1.1 Organizarea sistemului motor. Cercetrile iniiale asupra funciei cortexului motor au nceput n anii 1950, cnd neurochirurgul Wilder Penfield din Montreal, a elaborat o procedur chirurgical pentru a trata epilepsia [21]. Procedura lui iniial a fost de a testa electric suprafaa cortexului pacienilor pentru a gsi aria afectat. n timpul acestor investigaii el a descoperit c stimularea ariei 4 Brodmann provoac contracii musculare localizate. n continuare, a aprut o map motorie a suprafeei corpului de-a lungul girusului care cuprinde aria 4 care este cunoscut astzi ca cortexul motor primar. Urmtoarea descoperire a fost c stimularea regiunilor care sunt n faa lui M1 cauzeaz micri mai complexe, i era necesar de un curent electric mai mare pentru a iniia micrile din aceste regiuni. Aceste regiuni corticale premotorii sunt localizate n aria 6 dup Brodmann. Astzi cortexul motor poate fi divizat n felul urmtor:

Cortexul motor primar (M1), responsabil de generarea impulsurilor nervoase ce controleaz executarea micrilor. Cortexurile motorii secundare:
o

Cortexul premotor (PMC), responsabil de ghidarea motorie a micrii i controlul muchilor proximali ai corpului i muchilor trunchiului. Este constituit din:

Cortexul premotor dorsal (PMd) Cortexul premotor ventral (PMv)

Aria motorie suplimentar (SMA), responsabil de planificarea i coordonarea micrilor complexe cum ar fi cele care necesit ambele mini. Cortexul parietal posterior, responsabil de transformarea informaiei vizuale n comenzi motorii.

Alte regiuni implicate n activitatea motorie cerebelul, ganglionii bazali, regiunile cingulate.

Organizarea de baz a regiunilor motorii este urmtoarea: A. Gradientul Posterior-spre-Anterior Simplu spre Complex (mai multe surse susin acest punct de vedere) Ariile posterioare sunt active n cazul micrilor Simple (coordonri spaiale sau/i temporale de baz sau nvate. e.g., cnd micarea este o rutin) Ariile mai anterioare devin active n cazul micrilor mai Complexe (misiuni cu cerine motorii/cognitive adiionale sau noi. e.g., cnd micarea nu este o rutin) 19

B. Gradientul Ventrolateral-spre-Dorsomedial [22-24] Ghidare exteroceptiv spre ghidare interoceptiv Ariile ventrolaterale sunt folosite cnd micarea este ghidat de triggeri exteroceptivi (vizuali, auditivi) Ariile dorsomediale sunt folosite cnd micarea este ghidat de triggeri interni care ar putea reprezenta circuite interne de feedback (e.g., ganglionii bazali) i/sau proprioceptivi. Opinii alternative: Exist mai multe similariti dect diferene ntre ariile premotorii Diferite arii premotorii sunt bune pentru activiti diferite, dar nu sunt att de uor categorizate dup cum propun Passingham i col. 1.1.1. Cortexul motor primar Cortexul motor primar (M1 sau aria 4 sau F1 la maimue) este localizat n gyrusul precentral. Aici este originea pentru majoritatea fibrelor tractului corticospinal i a unui numr mare de fibre corticobulbare. Girusul precentral este n faa girusului postcentral, de la care este separat prin sulcusul central. Marginea lui anterioar este sulcusul precentral, n timp ce hotarul inferior este fisura lateral (fisura Silvius). Medial se continu cu lobul paracentral. Funcional straturile cortexului cerebral pot fi divizate n trei pri. Straturile supragranulare (I-molecular, II-granular extern, III-piramidal extern) reprezint nceputurile i terminaiile conexiunilor intracorticale. Poriunea supragranular este foarte dezvoltat la oameni i permite comunicarea ntre emisfere. Stratul granular intern (IV), recepioneaz conexiunile talamocorticale, n special de la nucleii talamici specifici i este bine evideniat n cortexul senzorial primar. Straturile infragranulare (V i VI), conecteaz primordial cortexul cerebral cu regiunile subcorticale i anume aceste straturi sunt cel mai bine dezvoltate n ariile corticale motorii. Din stratul piramidal intern (V) se pornesc toate proieciile corticale eferente principale ctre ganglionii bazali, trunchiul cerebral i mduva spinrii. Stratul fuziform, sau multiform (VI) se proiecteaz n special ctre talamus. Cortexul motor are straturi granulare extrem de mici, sau ele pot lipsi, i aceast regiune se mai numete cortexul agranular al lobului frontal. Celulele piramidale sunt tipul principal de celule din cadrul straturilor III i V. Aceste celule pot fi extrem de mari n stratul V al cortexului motor, i emit majoritatea fibrelor corticobulbare ctre nucleii motori ai nervilor cranieni i fibrelor corticospinale ctre neuronii motori inferiori alfa din cornul anterior (ventral) al mduvei spinrii. Cele mai mari dintre celulele piramidale se numesc Celule Betz (dimensiunile lor pot atinge pn la 100 m n diametru, pentru

20

comparaie, fotoreceptorii bastonae sunt de cca 3 m), care mpreun cu axonii, reprezint neuronul motor superior. Studiile asupra cortexului maimuelor din lumea nou (Aotus trivirgatus) au propus divizarea a cortexului motor n aria rostral (M1r) i aria caudal (M1c), exceptnd zona feei [25]. S-au determinat diferene de citoarhitectonic (celulele piramidale din stratul V din M1r sunt mai mici dect n M1c), de conectivitate (M1r este conectat preponderent cu cortexul motor non-primar i cu cel somatosenzorial, M1c doar cu cortexul somatosenzorial) i de proprieti electrofiziologice (pragurile de microstimulare intracortical sunt mai mari n M1r). La maimua din lumea veche (Macaca), aria 4 prezint o arhitectonic omogen, totui studiile arat c partea sa caudal i rostral au conexiuni talamice diferite [26] i posibil sunt funcional diferite [27]. La oameni, prile anterioar/rostral (4a) i posterioar/caudal (4p) ale ariei 4 sunt nu doar funcional diferite, dar de asemenea prezint o citoarhitectonic diferit i particulariti neurochimice. Aceste dou arii au fiecare cte o reprezentare somatotopic a policelui, indexului i posibil degetului mijlociu [28]. Informaia despre conectivitatea ntre ariile motorii vine n special de la studierea primatelor, i exist puin eviden direct pentru a confirma dac acelai patern de conectivitate e prezent la oameni. Partea rostral a ariei F1 primete principalele aferene talamice de la nucleus ventralis pars oralis (VLo) plus contribuii mai mici din partea nucleus ventralis posterolateralis pars oralis (VPLo), i nucleus ventralis lateralis pars caudalis (VLc). Partea caudal a F1 este inervat preponderent de VPLo, plus contribuii mai mici de la VLo [26]. Terminaiile talamocorticale sunt prezente n toate straturile ariei F1, fiind mai dense n stratul III i n profunzimea stratului V [29]. Aferenele corticocorticale spre aria mnii din F1 vin preponderent din SMA, urmate de cortexul premotor lateral i ariile 1, 2 i 5 [30]. La macaca F1 primete aferentri din partea cortexului parietal, cortexului premotor i talamus [22]. Majoritatea aferenelor vin din cortexul parietal (37%), inclusiv proieciile directe din partea cortexului somatosenzorial primar (n girusul postcentral) i de la cortexul somatosenzorial secundar (n partea superioar a sulcusului lateral). Sunt de asemenea proiecii directe de la regiunile cortexului parietal posterior care furnizeaz F1 cu informaie despre schimbarea n poziia articulaiilor. F1 de asemenea recepioneaz aferentri de la ariile corticale motorii non-primare (27%), inclusiv proieciile somatotopice de la PMC dorsal, SMA i ariile motorii cingulate (CMA). Din partea talamusului F1 recepioneaz aferentri (36%) n special din partea grupului de nuclei talamici ventroanteriori (VA) i ventro-laterali (VL). Aceste conexiuni furnizeaz indirect F1 cu informaie din partea ganglionilor bazali prin VA i din partea cerebelului prin VL. 21

Proieciile subcorticale i au originea de la celulele piramidale din stratul V (excepie unele fibre corticostriate din stratul III i majoritatea fibrelor corticotalamice din stratul VI [31]). n stratul V, este o structurare a neuronilor de la suprafa ctre profunzime, care se proiecteaz spre striat, mezencefal, trunchiul cerebral i mduva spinrii [32]. Proieciile descendente motorii i au originea din diferite regiuni ale cortexului somatosenzorial. n contrast cu studiile mai vechi [33], tractul corticospinal i are originea nu doar din aria F1. Studiile mai recente cu injectarea de aglutinin din germeni de gru au determinat c 50% din fibre provin din cortexul motor primar, 15-20% din ariile cingulate motorii, 10-20% din SMA i 10-20% din cortexul premotor lateral [34]. Rolul circuitelor din cortexul parietal posterior (aria 5, PE) ctre F1 (M1) se pare c este de a furniza F1 cu informaie despre localizarea prilor corpului, necesar pentru controlarea micrii membrelor i altor pri ale corpului. Noiunea c PE-F1 este un circuit scheletomotor, este susinut de datele anatomice, care arat c PE nu primete aferentri vizuale, n contrast cu lobulul parietal superior [35]. F1 este aria care joac un rol important n segmentarea aciunilor planificate de alte arii motorii n micri elementare, i este practic unic printre ariile motorii n controlarea independent a micrilor degetelor [23].

Fig. 1.1. Reprezentarea schematic a conexiunilor majore ntre ariile motorii corticale i subcorticale. Ganglionii bazali i cerebelul formeaz conexiuni reciproce cu ariile motorii corticale. Talamusul transmite informaia de la ariile subcorticale ctre ariile motorii ale cortexului. Informaia de la ganglionii bazali este transmis prin VA, i informaia de la cerebel prin VL. (Prescurtri: Gpi=globus pallidus, pars interna; SNpr=substantia nigra pars reticulata; SNpc=substantia nigra pars compacta; nSTR=neostriatum; PFC=cortexul prefrontal; PMC=cortexul premotor; M1=cortexul motor primar; VA=nucleul ventral anterior al talamusului; VL=nucleul ventral lateral al talamusului. Funcia. Aria M1 este organizat somatotopic. Fiecare parte a corpului ocup o anumit arie. Volumul de materie cerebral atribuit pentru o anumit parte a corpului, reprezint volumul de control pe care cortexul motor primar o efectueaz asupra acestei arii. Astfel aria

22

mnii, degetelor, limbii, buzelor au o reprezentare mai mare dect ariile pentru trunchi i picioare, ale cror muchi sunt relativ simpli. Aceast aranjare, elucidat de Wilder Penfield i col., este denumit homunculus motor (latin: omul mic). Funcia de baz a cortexului motor primar este de a genera impulsuri neuronale care controleaz executarea micrilor. Se presupune c aria M1r este preferenial implicat n stadiile timpurii ale micrii, inclusiv ajustarea postural pentru a menine echilibrul, pentru a ajunge la obiecte i n aranjarea timpurie a degetelor pentru a corespunde obiectului. M1c ar putea fi implicat preponderent n stadiile trzii ale micrii (cnd feedback-ul cutanat i kinestetic este crucial) inclusiv ajustarea fin a degetelor [25]. Experimentele lui Penfield au prezentat o structur destul de direct a relaiilor cortex periferie: scopul M1 este de a conecta creierul cu neuronii motori periferici prin intermediul mduvei spinrii pentru a determina contractarea unor muchi concrei. Acelai muchi este de obicei reprezentat pe regiuni mari ale M1, i exist o suprapunere n reprezentarea somatotopic a diferitelor regiuni ale corpului. Astfel neuronii M1 nu formeaz simple conexiuni cu neuronii motori periferici. Un singur neuron M1 formeaz sinapse i ramificri cu multiple grupuri de neuroni spinali i astfel poate determina contracia mai multor muchi [21], prezentnd o divergen de eferene. Pe de alt parte se observ o convergen, pentru c eferenele de pe un teritoriu mare al F1, se converg la nivelul neuronilor spinali care controleaz muchii i determin micarea doar a unei pri a corpului [24]. Pentru a determina modul de aciune al M1, Georgopoulos a studiat maimuele n timp ce ele foloseau o mn pentru a arta intele cu diferite localizri n spaiu. Studiul arat c unii neuroni singulari vor rspunde la o serie de direcii int dar ntr-o raz restricionat. Astfel celulele din M1 codific direcia de atingere i de asemenea activitatea muchilor unitari. Totui, o singur celul nu poate codifica cu acuratee direcia de atingere pentru c suprafaa sa de aciune este prea mare [36]. Georgopoulos a artat c pentru a efectua o direcionare specific, e necesar ca direcia int i stimularea neuronilor sa fie sumate mpreun ca vectori, iar suma va prezice cu acuratee direcia final de atingere a maimuei. El a determinat prezena unei rotaii mentale a vectorului populaional atunci cnd maimuei i s-a cerut s indice spre un unghi al intei: vectorul populaional a indicat iniial direct ctre int, i apoi s-a rotit rapid pn cnd a indicat spre unghiul cerut [36]. Geyer i col. sugereaz trei concluzii importante despre funcia F1 asupra micrilor voluntare: (1) o mare parte a cortexului motor este activ la fiecare micare, (2) activitatea fiecrei celule reprezint un vot singular pentru o anumit direcie de micare, i (3) direcia de micare este determinat de o medie a tuturor voturilor nregistrate de fiecare celul din populaie. 23

1.1.2. Regiunile premotorii M1 activeaz n asociere cu ariile premotorii pentru a planifica executarea micrilor. Aceste arii sunt implicate n planificarea aciunilor (mpreun cu ganglionii bazali) i rafinarea micrilor n baza informaiei senzoriale (mpreun cu cerebelul). Ariile premotorii n lobul frontal au substratul anatomic de a influena rspunsul motor, att prin conexiunile cu M1 ct i prin proiecii directe la nivelul mduvei spinrii (e.g. [34]). La maimue lobul frontal conine ase arii premotorii bine definite. Prezena ariilor analogice la oameni a fost determinat n urma studiilor de imagerie funcional [37, 38]. Totui definirea ariilor premotorii la oameni nc nu este finisat. Unele asocieri ntre anatomie i funcie propuse n trecut [37] au fost validate de datele recente de imagerie [39]. Tabel 1.1. Nomenclatura i Localizarea (adaptat dup Geyer, 2000 [24]): Brodmann 1909 PMd-caudal SMA PMv-caudal PMd-rostral Pre-SMA PMv-rostral 6 6 6 6 6 6 Vogt, Vogt 1919 6a 6a 6a 6a 6a 6b,b von Bonin, Bailey 1947 FB FB FBA FC FC FCBm Barbas, Pandya 1987[40] 6Dc 6Dc 6Va 6Dr MII 6Vb Matelli i col. 1991[41] F2 F3 F4 F7 F6 F5

Fig. 1.2. Schema general folosit pentru clasificarea subunitilor sistemului motor uman n aceast tez. (A) Ariile corticale umane definite conform Brodmann cu subdiviziunea adugtoare pentru aria 6, dup Vogt i Vogt. SF=sulcus superior frontal, IF=sulcus inferior frontal. (B, C) Divizarea actual aproximativ a ariilor motorii. M1=cortexul motor primar; PMC=cortexul premotor; SMA=aria motorie suplimentar, RCZ=zona cingulat rostral, CCZ=zona cingulat caudal, d=dorsal, v=ventral, r=rostral, c=caudal, a=anterior, p=posterior. Figura adaptat dup Rizzolatti i col. (1998)[23], Picard i col. (2001)[42].

24

1.1.2.1. Aria Premotorie Dorsal (PMd) Majoritatea autorilor au subdivizat PMd n dou arii, una caudal (F2 la primate i PMd propriu la oameni) i una rostral (F7 la primate i pre-PMd la oameni [42]). Limita ntre aceste arii este aproximativ la nivelul genu sulcus arcuat (la primate). Aceast parcelare este susinut de rezultatele histochimice [43], citoarhitectonice [41] i cel mai recent imunohistochimice prin distribuia proteinelor neurofilamentare cu anticorpi monoclonali SMI-32 [44]. Limita dorsal de trecere din F1 spre F2 este aproximativ la nivelul sulcusului precentral superior. Aici are loc o scdere brusc a numrului de celule gigante Betz i o cretere a pragului pentru microstimulare intra-cortical (ICMS intra-cortical microstimulation). Cortexul premotor primete conexiuni din partea cortexului senzorial asociativ la fel ca i feedback de la ganglionii bazali prin nucleii VA i VL ai talamusului. Stimularea electric a acestei arii produce micri mai complexe i este necesar o intensitate mai nalt de stimulare dect pentru micrile simple din M1. Aria F2 este inta conexiunilor din putamen i pallidum (prin nucleul VLo), pe cnd partea ventral a F7 primete aferene de la nucleul caudat (prin nucleul talamic ventral anterior partea parvocelular (VApc)). Aria dorsal a F7 este parte din circuitul oculomotor subcortical [45]. Aria F2 este conectat cu aria F1, dar nu cu cortexul prefrontal. Aria F7 este puternic conectat cu cortexul prefrontal, dar nu are conexiuni directe cu F1 [40]. F2 i F7 primesc multe aferentri corticale de la cortexul parietal posterior, care sunt baza anatomic a unor circuite parieto-frontale [23]. Aria F2 (PMd) trimite proiecii la nivelul M1 i proiecii descendente spre mduva spinrii [34, 40, 46, 47]. Aria F7 se proiecteaz la nivelul colliculus superior (preponderent de la aria dorsal a F7), spre formaiunea reticular din trunchiul cerebral [24, 48-50] i prezint interconexiuni substaniale cu cortexul prefrontal [48]. F7 nu se proiecteaz spre M1 sau spre mduva spinrii [34, 40, 46, 50] i nu prezint interconexiuni substaniale cu F2 [51], iar rezultatele studiilor de imagerie funcional sugereaz c poriunea rostral a PMd este mai mult implicat n procese cognitive dect motorii [52]. Funcia. Studiile neuroimagistice i cercetrile proprietilor neuronale indic faptul c PMd este primordial implicat n aspecte de pregtire i generare a micrii [53]. Se presupune c funcia de baz a PMd este de selectare a aciunii n baza intelor arbitrare, astfel funciile PMd sunt: 1. Primirea semnalelor proprioceptive postura static a mnii influeneaz rata impulsurilor de activare [54]. 2. Primirea semnalelor de observare - 79% din activitatea perioadei de reinere este modulat de poziia ochiului n orbit. Se aplic doar pentru F2 [55]. 25

3. Primirea instruciunilor, memorarea lor i apoi n perioada de activitii timpurii asociate cu micarea, are loc corelarea informaiei cu direcia int (dar nu coreleaz cu direcia de micare a membrului activitatea asociat cu direcia membrului este mai specific pentru M1) [56]. 4. PMd prezint activitate de localizare a stimulului chiar dac localizarea nu este o cerin a experimentului [57]. 5. PMd reflect semnificaia motorie a stimulilor vizuali nespaiali. Astfel activitatea asociat cu instruciunea i cu memorizarea micrii este influenat de necesitatea unei micri [58] i de caracteristica micrii [57]. 6. Activitatea PMd se dezvolt n timpul nvrii unei hri noi arbitrare, de rspuns la un stimul. n timpul experimentului, activitatea PMd a fost diferit pentru rspunsurile timpurii corecte (alese prin ghicire) i rspunsurile tardive (dup ce este nvat regula nou de rspuns la stimul) [59]. 7. Semnalele motorii generate n PMd (de pregtire i comand) depind de cerin i de context. Activitatea ariei PMd asociat cu micarea, are o preferin pentru secvenele vizual ghidate. Cnd aceeai secven este ghidat din memorie (i.e., fr instruciuni vizuale), puine celule PMd prezint activitate asociat cu micarea [60]. Cercetarea funciilor specifice pentru ariile F2 i F7 au artat c regiunea F2 prezint o funcie dominant pentru iniierea micrii i memorarea ei, pe ct aria F7 arat rspuns pozitiv la efectuarea instruciunilor. Rspunsurile senzoriale de asemenea au nregistrat rezultate diferite. Aria F2 analizeaz rspunsurile proprioceptive, tactile i vizualizarea membrului, pe cnd aria F7 rspunde la stimulii vizuali, dar nu cei care implic micarea propriului membru. n cazul lezrii sau inactivrii acestor regiuni, este specific dereglarea asocierii condiionare (nu are loc cartografierea arbitrar a stimulului) [61] 1.1.2.2. Aria Premotorie ventral (PMv) Cortexul premotor ventral este cortexul frontal total agranular dorsal de cmpul vizual frontal ns localizarea precis i limitele sale nu sunt bine definite [38]. Modelele de coloraie cu citocrom oxidaza au corespuns bine cu parcelarea citoarhitectonic a lui von Bonin i Bailey (1947)[43]. Folosind aceast parcelare, PMv este divizat de o linie de la nceputul sulcusului arcuat pn la ramura descendent a sulcusului precentral inferior (gropia inferioar precentral la primate [23]) n ariile F4 caudal (sau PMvc) i F5 rostral (sau PMvr). Aria F5 a fost n continuare subdivizat n baza cercetrilor citoarhitectonice i imunohistochimice n poriuni mici localizate pe partea posterioar a sulcusului arcuat inferior (F5ab arcuate bank) i pe convexitatea cortical adiacent a sulcusului arcuat (F5c, sau convexital) 26

Aria F4 a fost definit datorit prezenei unui patern de coloraie mai mult similar cu cel al M1, dar cu mai puine celule n stratul V i un strat III mai palid [44]. Microstimularea i nregistrrile unitilor singulare arat reprezentarea micrilor pentru mn, bra, gt, fa i gur. Micrile pentru bra i micrile axiale sunt localizate mai medial, micrile oral-faciale sunt localizate lateral [62]. Neuronii induc descrcri pentru anumite reprezentri oral-faciale n dependen de efectuarea micrii spre corp sau dinspre corp. Aproape c nu se nregistreaz reprezentri ale micrilor distale. Aceti neuroni sunt n mare parte bimodali (56%) somatosenzoriali (cmpuri mari de recepie pentru mn, fa sau partea superioar a corpului) i prezint cmpuri vizual receptive (n spaiul peri-personal, n nregistrrile cmpurilor tactile). Majoritatea cmpurilor vizual receptive rspund preferenial la stimulii direcionai spre cmpurile tactil receptive. Cmpul vizual receptiv de asemenea rmne asociat cu cmpul tactil receptiv cnd se schimb poziia corpului [63]. Neuronii unimodali (44%) sunt tipic tactili, nu prezint aproape nici un rspuns vizual, i au aceeai caracteristic somatosenzorie ca neuronii bimodali. F5ab ar putea fi divizat n trei pri n dependen de diferite coloraii [45]. n aceast regiune se modific grosimea stratului semigranular (IV), iar imunohistochimic se modific numrul celulelor cu anticorpi monoclonali SMI-32 n stratul III i prezena celulelor piramidale din stratul V, similare dar independente fa de cele din M1. La primate, n aria F5 au fost descrise dou tipuri de neuroni, care au rspunsuri unice la stimulii vizuali: neuronii canonici i neuronii oglind (eng. - mirror) [23, 24]. Neuronii canonici se gsesc mai mult n aria F5ab iar neuronii mirror sunt localizai preponderent n aria F5c [64]. La nivel cortical aria F5 (n special aria F5c) primete aferentri de la cortexul prefrontal, dar aria F4 nu primete. F4 este mai puternic conectat cu F3 (SMA) dect cu F6 (pre-SMA). n contrast F5 este mai puternic conectat cu F6 dect cu F3. Doar o mic subregiune din F5 trimite conexiuni spre F1, pe cnd aproape toat aria F4 se proiecteaz spre F1 [51]. La nivel subcortical F4 primete aferentri talamocorticale de la VLo i aferene striopalidale prin VLo, iar adugtor de la VLc i VPLo. n contrast, F5 recepioneaz aferene cerebelare prin aria X Olszewski (1952). Proiecii adugtoare se ridic la F5 din VPLo i VLc [24]. La nivelul truncular i medular, F4 dorsal (reprezentarea pentru mn) trimite proiecii spre formaiunea reticulat i mduva spinrii la nivel cervical. F4 ventral (reprezentarea pentru fa) trimite proiecii spre nucleul facial [34, 47]. De asemenea F4 i F5 primesc aferentri bogate de la cortexul parietal posterior. F4 primete conexiuni predominant de la aria ventral intraparietal ( localizat la fundul sulcusului 27

intraparietal). F5ab este puternic interconectat cu aria anterioar intraparietal, iar F5c primete predominant conexiuni de la aria din regiunea prii anterioare din lobulul parietal inferior (PF). Funcia. Studiile la oameni i primate sugereaz c PMv este implicat n planificarea i executarea micrilor mnii [65]. Aria F4 este organizat n mod somatotopic, micrile mnii sunt reprezentate dorsal iar ventral sunt micrile oro-faciale. La stimularea F4 pot fi provocate preponderent micri proximale ale mnii, i aceste micri sunt mai complexe, i F4 nu se activeaz la micarea distal a mnii [62]. Muli neuroni din F4 sunt bimodali i au arii de receptivitate somatosenzorial pentru fa, gt, trunchi sau mini. Apropierea obiectelor sunt cei mai eficieni stimuli vizuali, iar creterea velocitii stimulului de obicei mrete profunzimea ariei de receptivitate. Aria de receptivitate vizual se mic atunci cnd maimua i schimb poziia, astfel n aria F4 spaiul este codificat n coordonate specifice pentru prile corpului [62, 63]. n aria F5 la fel este o organizare somatotopic. Dorsal sunt micrile mnii i ventral micrile oro-faciale. n contrast cu F4, F5 codific preponderent partea distal a mnii [62]. Neuronii canonici din F5ab au fost subdivizai n clase, n dependen de aciunea care este eficient n stimularea lor: de apucare, de inere, de tragere, de manipulare [66]. Ei se descarc la prezentarea vizual a obiectelor tri-dimensionale de diferite dimensiuni i forme, chiar dac nu se permite nici o aciune asupra obiectului [67]. Astfel o funcie a neuronilor F5ab este transformarea proprietilor aproximative ale obiectelor 3D ntr-o anumit construcie a mnii. De fiecare dat cnd este observat un obiect, caracteristicile lui vizuale sunt traduse ntr-un vocabular al aciunilor motorii [67]. Inactivarea independent reversibil a F5ab provoac incapacitatea de construcie a mnii n timpul apucrii, cu o necorespundere ntre caracteristicele obiectului ce trebuie s fie apucat i aranjarea micrilor degetelor [68]. n aria F5c sunt localizai neuronii oglind care sunt activi cnd maimua privete pe altcineva cum efectueaz o anumit aciune, i atunci cnd ea singur execut o aciune similar. Simpla observare a persoanei sau a obiectului nu provoac descrcare. Rspunsul vizual necesit o interaciune ntre persoan i obiect, pentru c la apucarea obiectului cu un alt obiect (e.g. forceps) neuronii oglind nu se activeaz. Pe de alt parte, neuronii sunt activi cnd maimua va apuca obiectul n ntuneric, ceea ce arat c neuronii oglind codific un program motor care nu este provocat de un feedback vizual [64]. 1.1.2.3. Aria Motorie Suplimentar (SMA) Termenul de arie motorie suplimentar a fost introdus de Woolsey i col. n 1952 [69]. ntre 1985-1992 se face distingerea ntre SMA i pre-SMA (F3/F6 la primate) prin mai multe 28

criterii - histochimic [43], citoarhitectonic [41], de conectivitate [70] i fiziologic [71]. La primate F3 se ncepe aproximativ de la nivelul antero-posterior al gropiei superioare precentrale. Aici are loc o cretere a densitii celulare n stratul III inferior i partea superioar a stratului V. Celulele gigante Betz sunt prezente doar n partea caudal a ariei F3, la grania cu F1. n F3 este o cretere a pragului pentru ICMS cu mai mult de 15 microamperi. La primate grania ntre F3 i F6 este aproximativ la 2 mm anterior de nivelul antero-posterior al genu sulcus arcuatus, ceea ce este aproximativ la nivelul comisurei anterioare la oameni [37]. La acest nivel are loc o reducere a microexcitaiei (pragul mai mare de 30 microamperi) i o cretere a prevalenei rspunsurilor vizual senzorii. F6 este clar laminat iar una din caracteristicile sale este un strat V ntunecat i bine demarcat de straturile III i VI. La grania rostral a ariei F6 devine evident un strat IV incipient. Grania ntre F3/F6 i regiunea cingulat este la mijlocul prii dorsale a sulcusului cingulat. Un studiu prezint diferene ale caracteristicelor citoarhitectonice i proprietilor funcionale pentru regiunea SMA, i mparte aceast regiune n dou pri SMA rostral i SMA caudal [72]. Se presupune c aceste regiuni au evoluat de la acelai precursor, anatomic similar cu F3 la primate, ca consecin a procesului de difereniere a unei arii n dou arii [73]. F3 primete aferenele talamice principale de la VLo, pe cnd F6 primordial de la VApc, aria X i nucleul talamic medial dorsal [45, 74]. Ambele arii sunt elemente ale diferitelor circuite motorii subcorticale. Aria F3 este inta de la putamen i pallidum (prin nucleul VLo), iar aria F6 primete aferene de la caudat (prin VApc) [75] i de la cerebel [76]. Aferenele corticale ctre aria F3 i au originea predominant din F2 i F4 (~25%), ariile F5, F6 i F7 (~20%), cortexul somatosenzorial secundar i ariile parietal posterioare (~20%), cortexul cingulat (~20%) i F1 (~20%). Aria F6 este preponderent conectat cu aria F5 i F7 (~40%), cortexul prefrontal (~20%), cortexul cingulat (~20%), ariile F2, F3 i F4 (~15%) i ariile parietale posterioare i sulcusul temporal superior (~5%). Aria F6 nu este conectat cu F1 [24, 51, 74]. Aria F3 trimite proiecii la nivelul M1 iar proieciile descendente ajung la segmentele toracolombare din partea caudal a F3 i la segmentele cervicotoracice ale mduvei spinrii din partea rostral [34, 40, 46, 47]. SMA (F3) nu prezint interconexiuni substaniale cu cortexul prefrontal [48]. Neuronii din regiunea SMA (ca i cei din PMd) sunt primordial implicai n aspecte ale controlului motor [24]. n aria F6 i au originea doar proieciile corticobulbare. Totodat F6 nu se proiecteaz spre M1 sau spre mduva spinrii [34, 40, 46, 50] i nu prezint conexiuni substaniale cu F2 sau cu F3 [51] avnd astfel multe n comun cu aria F7. F6 (ca i F7) se proiecteaz la nivelul colliculus superior i spre formaiunea reticular din trunchiul cerebral [24, 48-50] iar rezultatele studiilor 29

de imagerie funcional sugereaz c pre-SMA (F6) i poriunea rostral a PMd (F7) prezint o implicare mai puternic n procesele cognitive dect cele motorii [52]. De asemenea SMA are conexiuni cu SMA contralateral i nu exist suprapunere n proieciile ariilor parietale cu F6 i proieciile M1-SMA [47-49, 74]. Funcia. Aria F3 este organizat somatotopic. Reprezentrile sunt sub forma a dou benzi, aria pentru mn fiind n partea rostral, iar pentru picior n partea caudal. O alt reprezentare mai mic oro-facial este localizat mai rostral, la grania cu aria F6. F6 conine doar o reprezentare somatotopic a mnii [77]. Studiile sugereaz c SMA este implicat mai mult n organizarea temporal a micrilor i planificarea secvenelor nvate [78]. Aceasta este regiunea potenialului de pregtire care ncepe cu o secund nainte ca micarea s fie iniiat. Stimularea SMA creeaz necesitatea de micare. Leziunile bilaterale ale SMA blocheaz toate micrile i cauzeaz paralizie flasc. Leziunile unilaterale provoac inabilitatea de a iniia micrile (abulia). SMA este implicat n activitatea de peri-micare (definit ca activitatea imediat nainte de micare, n timpul ei sau imediat dup [79]). O mare parte din celulele SMA (41%) au doar activitatea de peri-micare. Activitatea este similar cu cea observat n M1 (aceeai laten i direcionare [80]). Aceast regiune reflect cinematica membrului (direcia lui) sau dinamica (activitatea de tip muscular) n proporii aproximativ egale (similar cu M1) [80]. Rareori reflect inta cnd este disociat de micare. Activitatea de peri-micare este mai specific pentru SMA dect pentru pre-SMA [71]). Pentru SMA este specific selectarea intern a micrii. Neuronii SMA sunt preferenial activi la micarea selectat intern (i.e., micarea nu este ghidat de instruciile senzoriale [60]). Dar aceasta e doar o preferin, nu este o caracteristic exclusiv. Totodat potenialul sczut de la nivelul scalpului, centrat asupra regiunii SMA i msurarea lui nainte de micare (potenialul de pregtire) este accentuat cnd micrile sunt selectate intern [81]. Cercetarea rspunsului fa de secvenele deja nvate, a artat c activitatea de perimicare n SMA (61%) este specific pentru micarea concret independent de secven, iar pentru pre-SMA, activitatea reflect o micare particular ntr-o secven concret [82]. Cea mai mare parte din activitatea perioadei de reinere a SMA (80% din celule) este influenat de o secven, iar activitatea SMA de obicei (40% din celule) este selectiv la interval pentru dou micri specifice dintr-o secven [83]. Activitatea selectiv la interval unete micrile componente ale unei secvene, asociind o micare cu urmtoarea. Aproape toat activitatea regiunii pre-SMA (98%) este influenat de secven. Astfel activitatea pre-SMA de multe ori reflect poziia de ordine a urmtoarei micri (selective dup numrul de ordine) independent de 30

ce micare este fcut (40% din celule) [83] iar activitatea selectiv dup numrul de ordine indic poziia secvenei independent de micrile componente. Unele celule (<10%) din SMA i pre-SMA aveau activitate selectiv la secven fie cu scop de pregtire nainte de prima micare sau cu scop de peri-micare. i numai n pre-SMA, 18% din celule se descarc selectiv doar cnd o secven nou este prezentat vizual.Din acest punct de vedere pre-SMA este mai implicat n monitorizarea performanei sarcinii i n schimbrile ntre sarcini, n timp ce SMA este implicat n legtura ntre micrile componente ale secvenei. SMA de asemenea particip la nvarea secvenei. Studiile cu folosirea tomografiei cu emisii de pozitroni i a rezonanei magnetice nucleare funcionale, arat activarea SMA n timpul nvrii unei secvene noi [84]. Leziunile regiunii SMA bilateral, blocheaz nvarea noilor secvene. O alt funcie specific este activitatea perioadei de reinere care este reprezentativ mai mult pentru SMA (~50% din celule) dect pentru M1 (~35%) [85] i mai mult pentru pre-SMA dect pentru SMA [71]. Aceast funcie reflect direcia membrului sau a intei n proporii aproximativ egale [85]. Muli neuroni pre-SMA sunt activai n timpul perioadelor de reinere cnd subiecii schimb planul motor [86]. De asemenea pentru pre-SMA sunt mai mult specifice rspunsurile vizuale sau rspunsurile asociate cu semnalul. Studiile au artat c pre-SMA are mult mai multe rspunsuri vizuale dect SMA [71]. Un studiu a cercetat rspunsul acestor arii la nvarea prin metoda ncercare-eroare (eng. trial-error). Sarcina de lucru a constat n studierea unor serii de alegeri forate. Efectuarea corect a necesitat la nceput ghicirea i apoi amintirea rspunsului corect la prezena unui stimul (alegerea a dou inte). Rezultatele au artat c inactivarea regiunii pre-SMA blocheaz nvarea informaiei noi, dar nu are nici un efect asupra secvenelor supranvate pentru c neuronii care prefer secvenele noi sunt mai specifici pentru pre-SMA (~25% din sarcinile asociate) dect SMA (~10%). RMNf la oameni confirm activarea pre-SMA n timpul nvrii iniiale prin ncercare-eroare, dar ea nu este activ n timpul executrii secvenelor supranvate. Astfel regiunea pre-SMA ar putea fi activ n special cnd este necesar monitorizarea aciunii [2]. Studierea relaiilor cu coordonarea bimanual a artat c o mic parte din celule (5%) se descarc exclusiv mpreun cu sarcinile bimanuale (micrile coordonate ale ambelor mini), n timp ce o parte mai mare (19%) se descarc non-exclusiv cu micrile similare ipsi- contra- sau bimanuale (versus 5% n M1 [87]). Modeluri similare de activitate non-exclusiv s-a prezentat n ariile premotorii laterale i regiunile parietale. Leziunile unilaterale pe o suprafa mare ale SMA i/sau pre-SMA provoac akinezie tranzitorie (micri puine i vorbire spontan [88]) i discoordonare bimanual (asemntor cu 31

micrile n oglind [89]). Leziunile bilaterale SMA/pre-SMA provoac un deficit de durat n selectarea i iniierea micrii, atunci cnd sunt absente instruciunile senzoriale care pot spune maimuei ce s fac (cnd nu este important [90]). Micrile simple sunt dereglate. Inactivarea regiunilor pre-SMA sau SMA afecteaz de asemenea nvarea secvenelor motorii noi [91] i executarea secvenelor din memorie (fr repere vizuale) [92]. Cercetrile care au raportat rezultatele cazurilor neurologice (i.e., slab controlate) au artat c leziunile meziale unilaterale provoac dereglarea coordonrii intermanuale (sarcina de transferare a greutii), sindromul mnii strine, apraxie i micri n oglind, iar regiunea preSMA are rol n pstrarea secvenelor motorii nvate, att la primate ct i la oameni [93]. PreSMA poate fi implicat n pregtirea i executarea secvenelor de micri foarte bine practicate i memorizate, n special n programarea i executarea secvenelor de micare [91]. 1.1.2.4. Ariile motorii cingulate (CMA) Sulcusul cingulat conine trei arii motorii separate la oameni: zona cingulat rostral (RCZ) cu dou subdiviziuni (anterioar: RCZa, i posterioar RCZp) i zona cingulat caudal (CCZ) (Figura 1.2). Variabilitatea anatomic a sulcusului cingulat la oameni, complic analiza funcional a acestei regiuni [94]. Ca consecin rmne un grad de incertitudine n definirea ariilor motorii cingulate. Totui, n baza rezultatelor experimentale, paternuri importante de activare sunt prezente n CCZ. Aceast regiune este activat n primul rnd n corelaie cu executarea micrii [37, 38, 95, 96]. Stimulii dureroi activeaz o zon n interiorul sau n apropierea CCZ, ventral de aria asociat cu executarea micrii [96]. Astfel, pot exista diferite arii funcionale pentru micare i pentru stimulii de durere. Regiunea de activare asociat cu micarea localizat n CCZ este remarcabil similar n mai multe studii. Spre exemplu, n dou studii diferite, micrile degetului activeaz regiuni virtual identice n CCZ [95, 96]. n plus, activarea n CCZ este bine separat de activarea n SMA. Aceste observaii reafirm viziunea c CCZ i SMA sunt distincte, cu toate c au proximitate i au tendina de a fi coactivate n timpul activitilor manuale. Studiile recente confirm c micarea determin activarea RCZ, n partea rostral a comisurii anterioare [95, 96]. Activarea asociat cu micarea, n aceast regiune, este cel mai bine demonstrat n analizele pe subieci singulari [38, 94, 96], probabil din cauza variabilitii anatomice. Activarea n aceste studii este concentrat aproape de sulcusul cingulat sau de ramificaiile lui. Similar, activarea asociat cu RCZ prin intermediul unei programe de generare a cuvintelor, este localizat n interiorul sau n apropierea sulcusurilor cingulat i paracingulat i niciodat nu se extinde la nivelul girusului cingulat [94]. Astfel, unele funcii motorii i cognitive 32

ar putea avea substrat comun n interiorul RCZ. n contrast, activrile asociate cu atenia, sau excitaia sunt localizate mai rostral i mai ventral [96], care sunt probabil n exteriorul RCZ, la nivelul girusului cingulat. Funcia. Dou teorii predomin n privina funciei generale a acestor regiuni din cortex: monitorizarea conflictului [97] i atenia/selecia aciunii [98]. Prima teorie evideniaz funcia evaluativ a regiunii RCZ, pe cnd a doua teorie evideniaz funcia motorie [99]. Aceste teorii reflect proprietile a dou regiuni funcionale diferite: monitorizarea conflictului n cadrul RCZa i selecia pentru aciune n cadrul RCZp. Spre exemplul o serie de studii imagistice special proiectate pentru a controla monitorizarea conflictului, au determinat o activare n cortexul cingulat anterior [97, 99]. n mediu, regiunile acestor activri erau localizate cu 24 mm 7mm anterior de comisura anterioar. n contrast, cnd unii din aceti cercettori au folosit o paradigm similar care nu disocia specific monitorizarea conflictului de selecia rspunsului, ei au determinat o activare asociat cu rspunsul n aria cortexului cingulat anterior, localizat cu 1mm anterior de comisura anterioar [100]. Aceast regiune corespunde cu RCZp [37]. n concluzie ultimele studii susin existena a cel puin trei arii funcionale n poriunea anterioar a sulcusului cingulat: CCZ i dou subdiviziuni din cadrul RCZ. CCZ este activat n timpul aciunilor motorii simple, pe cnd RCZa i RCZp sunt implicate n monitorizarea conflictului i selectarea rspunsului. De asemenea CMA are rol n pregtirea i executarea secvenelor de micare care au fost bine practicate i memorizate [37]. 1.1.3. Secvena de activare pentru ariile motorii Procesarea informaiei pe care trebuie s o efectueze creierul pentru a iniia o micare voluntar poate fi divizat n trei etape. Prima etap este de a selecta rspunsul corespunztor pentru situaia curent, dintr-un ir de rspunsuri posibile. Acest rspuns, care corespunde unui obiectiv comportamental concret, este determinat printr-o manier global, simbolic. A doua etap este de a planifica micarea n termeni fizici. Ea const n definirea caracteristicilor rspunsului ales sub forma unei secvene de contracii musculare necesare pentru ndeplinire. A treia etap este executarea concret a micrii. Anume aici neuronii motori sunt activai pentru a provoca mecanica vizual a micrii. Aceste regiuni sunt organizate ierarhic ca o echip pe un vas. Spre exemplu, pe o corabie din vechime cpitanul determina destinaia de cltorie prin evaluarea diferiilor factori. Apoi locotenenii si calculeaz direcia pe care trebuia s o parcurg nava pentru a ajunge la destinaie, n dependen de condiiile meteorologice. n final, locotenenii transmit ordinele ctre membrii echipajului care conduc vslele i folosesc muchii ca s mite vasul. 33

Orice micare voluntar poate fi descris ca un efort intenionat efectuat de comun acord de ctre cortexul motor i numeroase alte sisteme neuronale, ce acioneaz ca structuri de consultare. Acest efort este organizat ierarhic. n primul rnd, nivelul superior al ierarhiei const n definirea strategiilor motorii: obiectivele micrii i comportamentele ce necesit a fi aplicate pentru a atinge scopul propus cortexul prefrontal se pregtete pentru planificarea micrii iar n acest timp, el primete informaie de la cortexul parietal, care este implicat n percepia spaial, analiza poziiei corpului i a membrelor n spaiu. Pentru asigurarea unor micri rapide, precise, coordonate, sistemul nervos recepioneaz informaia senzorial exterioar, prin intermediul cerebelului, i o folosete pentru a ajusta i corecta traiectoria micrii. Corespunztor, mesajele de control emise de cortexul motor sunt i ele stimulate de mesaje din partea altor arii corticale. Cortexul motor comunic strns cu structurile subcorticale: ganglionii bazali, cerebelul, prin intermediul talamusului, care acioneaz ca un releu. Planificarea pentru fiecare moment concret este efectuat n special n partea anterioar a lobului frontal. Apoi, ca i cpitanul corabiei, lobul frontal emite comenzi ctre Aria 6 locotenentul corabiei, aceasta decide care set de muchi s fie contractai pentru a efectua micarea cerut, apoi emite ordinele corespunztoare ctre vslai M1 (Aria 4). Aceast arie la rndul ei, activeaz muchii specifici, sau grupurile de muchi prin neuronii motori din mduva spinrii. Secvena n care ariile motorii din cortex sunt activate ar putea fi reprezentat prin secvena clasic Pregtire ? Atenie. Start !, n termenii localizrii activitii n creier. n faza Pregtire? lobii frontal i parietal devin iniial activi cu o contribuie din partea structurilor subcorticale implicate n vigilen i atenie. Fig. 1.3. Secvena de activare a micrilor. Comanda Atenie activeaz ariile corticale premotorie i suplimentar, unde sunt dezvoltate strategiile pentru micare i sunt meninute pn cnd apare semnalul Start!. Semnalul Start! ar putea veni din partea unei surse externe, sau din interior. Comanda Start! aplic informaia din structurile subcorticale, cum sunt ganglionii bazali, care vor influena Aria 6, i apoi eventual cortexul primar, care va determina efectuarea aciunii. n continuare aria motorie secundar (PMC i SMA) lucreaz cu cerebelul pentru a specifica secvena precis a contraciilor diferiilor muchi, necesari pentru a efectua micarea selectat. Pentru aceasta este necesar de transforma indicii externi (localizarea, 34

structura unui obiect) ntr-un set de coordonate intrinseci, care vor permite ajustarea unghiurilor diferitelor articulaii i implicarea n micare. La a treia etap, M1, trunchiul cerebral i mduva spinrii vor produce contraciile tuturor muchilor necesari pentru micarea aleas. M1 determin fora pentru fiecare grup de muchi, iar neuronii motori spinali i interneuronii genereaz micarea concret, precum i ajustarea postural.

35

1.2. Conectivitatea 1.2.1. Principii generale Cile fibrelor de substan alb formeaz reeaua comunicant a creierului. Condiia fizic a unei ci concrete va influena ct de eficient ea poate fi folosit pentru a transmite semnalele ntre regiunile creierului i ar putea astfel influena performana comportamentelor care se bazeaz pe acea cale [101]. Astfel este posibil ca diferenele individuale n structura substanei albe s coreleze cu variaii n performana comportamentului [102]. n plus, schimbrile n structura substanei albe pe parcursul timpului ar putea determina pierderi sau amplificri ale performanei comportamentale datorit unei maladii, recuperri sau n timpul unui proces de nvare [103]. Cu toate c multe ncercri s-au efectuat pentru a elucida structura i funcia sistemelor neuronale, la moment nu exist o hart a structurii conectivitii reelelor creierului pentru nici o specie, cu excepia nematodului Caenorhabditis elegans [104]. Sporns i col. au propus ca structura complet a conectivitii creierului unui organism s fie numit conectom, un termen ales ca analogie la complexul de informaie genetic al ntregului organism, genomul [105]. tiina care se ocup cu cartografierea conectomului, cu asamblarea i analizarea sistematic a conectivitii structurale a creierului ar putea fi respectiv numit conectomica [106]. Deoarece exist multiple metode prin care conectivitatea creierului poate fi msurat i analizat [107], este necesar de a separa i a defini cele trei categorii de baz ale sale: conectivitatea structural, funcional i efectiv. Conectivitatea structural descrie o reea fizic de conexiuni, care poate corespunde cilor de fibre sau sinapselor individuale (i.e., o reea de conexiuni anatomice). ntr-un sens mai larg, ea include caracteristicile biofizice ale conexiunilor structurale care sunt expresate n parametri precum puterea sau eficiena conexiunii [108]. Conectivitatea funcional este descris ca un modelul de abateri de la independena statistic ntre unitile neuronale distribuite i de obicei spaial distanate [20]. Conectivitatea efectiv a fost descris ca reeaua de efecte cauzale ale unui sistem neuronal asupra altui sistem [20]. S-au efectuat cteva ncercri de a cartografia conectivitatea structural a creierului uman la scara regiunilor cerebrale. Analiza grafic a evideniat caracteristici de small-world (lume mic) i existena unor comuniti locale n regiunile cerebrale. O analiz mai detaliat a modularitii sau a structurii comunitii seturilor de date de conexiuni, derivate din corelaiile grosimii corticale, a dezvluit o suprapunere semnificativ ntre modulele de reea anatomic i sistemele funcionale n cortex [109]. Nivelul conexiunilor variaz de la circuite locale pn la 36

reele inter-regionale de scar larg. Modelul lor fizic poate fi considerat ca fiind relativ static la scri temporale mai scurte (secunde pn la minute), dar poate fi plastic sau dinamic la scri temporale mai mari (ore sau zile), de exemplu n timpul de nvrii sau dezvoltrii [110]. Conectivitatea funcional poate fi empiric msurat ca o corelaie/covariat, coeren spectral sau blocare de faz. Spre deosebire de conectivitatea structural, cea funcional este foarte dependent de timp, i.e. ea se schimb la scri temporale care sunt semnificante n raport cu perturbaiile experimentale i progresia temporal a strilor cognitive. La nivelul reelelor cerebrale de scar mare, ne putem atepta ca conectivitatea funcional s se schimbe timp de sute de milisecunde. Conectivitatea funcional ofer o descriere statistic, dar legturile sale nu coincid neaprat cu efectele cauzale reale sau cu legturile modelului structural ce st la baz [110]. Determinarea conectivitii efective din datele observaionale, este n principiu posibil prin dou ci prin evaluarea efectelor unor perturbaii, sau prin efectuarea unor analize sofisticate a seriilor temporale. ncercrile de a reconstrui modelele de influen cauzal, de obicei cuantific acumularea de informaie despre starea viitoare a unei serii temporale n urma observrii strii din trecut a altei serii. Exemple de astfel de msurri includ cauzalitatea Granger [111] i entropia de transfer [112]. Alte abordri necesit specificarea prealabil a unui model cauzal inclusiv parametrii de cuplare structural. Ca i n cazul conectivitii funcionale conexiunile efective de obicei se modific la scri temporale rapide. Rezultatele arat c cortexul cerebral este alctuit din zone grupate (clustere) de arii corticale dense i reciproc cuplate care sunt global interconectate i c astfel de reele corticale de scar larg prezint unele caracteristici ale reelelor de tip small-world, inclusiv valori nalte pentru coeficienii de grupare (clustering) i lungimea scurt a cilor care este caracteristic [113]. Operaiunea care poate fi efectuat de o arie este determinat de conectivitatea ei extrinsec i intrinsec, de distribuia tipurilor de receptori, i de caracteristicile de procesare a informaiei de ctre neuronii intrinseci. Citoarhitectonica unic pentru o arie poate fi o reflecie indirect a acestor proprieti. n sistemul motor prima, existena neuronilor piramidali mari celulele Betz n stratul V al cortexului motor, reflect capacitatea de proiecii eferente prin tractul piramidal i importana vitezei de conducere prin aceast cale. Numrul i definirea straturilor corticale n diferite regiuni prefrontale poate fi asociat cu modelul laminar al conexiunilor [114].

37

1.2.2. Conectivitatea n Epilepsie O descretere a conectivitii structurale ntre zonele epileptogenice i ariile conectate s-a determinat n mai multe studii n epilepsiile pariale (folosind tractografia imagistic prin difuzie sau corelaiile grosimii corticale) [115]. Acelai tip de rezultate a fost de asemenea obinut prin utilizarea RMNf pentru studierea limbajului i memoriei [116]. Guye i col. au determinat o descretere a conectivitii n cadrul regiunilor implicate la descrcrile ictale i/sau interictale din cadrul lor [117], pe cnd o cretere a conectivitii contralaterale (potenial compensatorie) sa determinat pentru prima dat n ELT [118]. Un studiu efectuat de Bernhardt i col. la pacienii cu epilepsie generalizat idiopatic (EGI) a constatat micorarea concomitent a grosimii corticale i pierderea volumului talamic [119], ceea ce susine conceptul patofiziologic c reelele talamo-corticale sunt anormale n EGI [120]. Mai mult, ei au determinat c pacienii cu atrofie talamic au prezentat o subiere cortical mai sever dect cei cu volumul normal al talamusului [119]. Studiile imagistice precedente la oameni au artat dovezi incontestabile pentru disfuncia talamic i anomalia structural n EGI [121-124]. Studiile de morfometrie bazat pe voxeli (VBM) la pacienii cu ELT au determinat reducerea volumului materiei cenuii n talamus i cortexul prefrontal [125] i aceste date sunt susinute de observaiile dereglrilor metabolice n lobul frontal ipsilezional n epilepsiile focale [126]. Alte studii la pacienii cu ELT [127] au prezentat o descretere semnificativ a conectivitii funcionale ntre lobii temporali mediali bilaterali i o regiune ce cuprinde girusul rectus stng i girusurile orbitale medial i posterior. Aceste modificri au fost atribuite la consecinele deaferentaiei, n special leziunea axonal a tracturilor eferente de substan alb din lobul temporal [128], posibil secundar pierderii celulare la nivelul hipocampului [129]. n contrast la numrul mare de studii pe animale i parial studiile pe oameni, volumul talamusului n studiul efectuat de Seeck i col. nu a prezentat diferene ntre grupul de pacieni i grupul de control [130]. Aceste rezultate sunt n concordan cu un studiu volumetric anterior efectuat de Natsume i col. la pacienii cu EGI [131]. Astfel anomaliile reelei talamo-corticale sugerate de unele studii, nu par s coreleze cu alterrile structurale din talamus [130]. ntr-un studiu comparativ efectuat de Groppa i col. la pacienii cu EGI i subiecii cu fotosensibilitate prin aplicarea stimulrii magnetice transcraniene i stimulrii fotice, s-a determinat o schimbare a conectivitii funcionale pentru regiunea motorie primar la simularea fotic [132]. Pe de alt parte, Moeller i col. au utilizat RMNf pentru studiere i nu au gsit rezultate semnificative pentru o conectivitate funcional lezat la pacienii cu EGI n comparaie cu grupul de control [133]. Doar pentru regiunea talamic stng s-a determinat lezarea conectivitii. O sporire a conectivitii s-a detectat n substana alb adiacent ventriculului 38

lateral stng, i o micorare a conectivitii s-a determinat n cerebel, n aria nodulului i nucleul dentat drept adiacent cu ventriculul patru [133]. Alt studiu la pacienii cu EGI a determinat o sporire a puterii corelaiilor n regiunile centro-parietal, lateral temporal i occipital, ce ar putea fi cauzat de vulnerabilitatea asociat cu convulsiile [119]. n modelele pe roztoare, s-a artat c activitatea neuronal n nucleii laterali ai talamusului i n neocortexul fronto-parietal, crete simultan n timpul crizelor generalizate [134]. Mai mult, la oameni, datele recente din studiile cu SPECT asupra crizelor tonico-clonice generalizate induse prin terapia electroconvulsivant, a demonstrat o cretere timpurie n metabolismul de la nivelul talamusului, urmat de activarea centro-parieto-occipital, i deactivarea regiunilor cingulate i frontale dorsolaterale [135]. Deactivarea regiunii cingulate a fost de asemenea sugerat de studiile cu RMNf iniiat de spike-uri [136]. Pe de alt parte, corelaiile semnificativ pozitive la subiecii de control care au devenit mai slabe sau au fost absente la pacieni, erau localizate n cortexurile limbice, n special temporopolar, meziotemporal i regiunile cingulate. Aceast remodelare este probabil datorit deconectrii asociat cu leziunea axonal talamic, dup cum s-a sugerat n studiile de spectroscopie prin rezonan magnetic [121, 124]. Studiile precedente la pacienii cu EGI au artat o atrofie a ganglionilor bazali [130]. Datele experimentale la fel ca i studiile EEG-RMNf au demonstrat schimbri funcionale la nivelul nucleului caudat i putamen [133]. Putamenul prea s fie afectat predominant la pacienii cu EGI i nu s-au determinat modificri ale structurilor subcorticale la pacienii cu epilepsie extratemporal. Totui, la pacienii cu epilepsie de lob temporal cteva structuri erau afectate (nucleul caudat, putamen i talamusul), cu predominan n emisfera ipsilateral cu focarul [130]. n concordan cu aceste date, anterior au fost raportate schimbri ale substanei albe cu afectarea regiunii uncinate [137] i fornixului [138] n timp ce un alt studiu ce a folosit o sarcin de codare a imaginii, a determinat o interrelaie ntre conectivitatea funcional i fornix, dar fr coerena fibrelor uncinate [127]. Conectivitatea efectiv a determinat o abordare mult mai dinamic, cu toate c avea o rezoluie temporal relativ nceat. Prin folosirea analizelor DCM ale datelor RMNf EEGcorelate n timpul crizelor, grupul din Londra a studiat interrelaiile dinamice ntre diferite arii cerebrale n timpul crizelor pariale i generalizate [139]. La nivel global, rezultatele converg spre o cretere a lungimii caracteristice a cii, i o cretere sau o descretere n coeficientul de clustering n timpul convulsiilor. Studierea conectivitii funcionale la scar larg n epilepsie este dificil, deoarece maladia este caracterizat prin alterri dinamice complexe. Interdependenele ntre ariile

39

cerebrale implicate n crize pot s se modifice dramatic de la starea interictal la starea ictal i post-ictal [140]. Majoritatea studiile imagistice au fost efectuate n timpul strii interictale. 1.2.3. Conectivitatea n maladia Parkinson Dei principala regiune de neurodegenerare la MP este o regiune subcortical mic n ganglionii bazali, studiile neuroimagistice au artat schimbri dispersate n amplitudinea activitii neuronale att n structurile subcorticale ct i corticale. De asemenea s-au demonstrat modificri n modelurile de conectivitatea funcional i eficient la MP n timpul repausului [141], sarcinilor motorii [142] i sarcinilor cognitive [143], sugernd c reelele funcionale normale sunt ntrerupte n urma degenerrii ganglionilor bazali n cazul MP, i c reelele alternative ar putea fi activate ca o strategie compensatorie. Studiile MP folosind analizarea conectivitii sau activrile regionale (modelele general liniare cu analizarea voxelurilor) au sugerat o schimbare de la calea medie pentru aciunea voluntar (de la cortexul prefrontal prin pre-SMA i SMA spre cortexul motor) ctre o cale lateral (prin cortexul premotor lateral). Regiunile corticale pre-SMA i SMA sunt n special vulnerabile la MP. Acest lucru e parial determinat de disfuncia primar a SMA i pre-SMA [144] sau de o deconectare funcional al SMA [143], cu amplificarea compensatorie a sistemelor premotorii laterale (deficitul ce provoac schimbarea ar putea fi localizat mai jos de calea de ieire nigrostriatal disfuncional spre cortex prin talamus, sau reflect schimbrile intrinseci la nivelul SMA/pre-SMA). Mai mult, disfuncia pre-SMA i SMA rspunde la terapia dopaminergic [144] i este mai accentuat la aciunile generate n mod personal sau cele alese, n comparaie cu aciunile specificate sau cele. Palmer i col. [4] au raportat diferene ntre conexiunile determinate la subiecii de control i subiecii cu MP. Acestea au inclus conexiuni din cadrul ganglionilor bazali (ntre caudatul pe partea dreapta i talamusul drept, i de la globus pallidus pe dreapta spre talamusul drept), conexiuni de la talamus spre cortex (talamusul stng spre SMA pe dreapta i cerebel) sau de la cortex spre talamus (aria PFC dreapt spre talamusul stng, aria M1 pe dreapta spre talamusul drept), ntre cortex i direct cu alte regiuni ale ganglionilor bazali (M1 pe dreapta spre globul palidus, caudatul pe dreapta spre aria PFC stng, cingulatul posterior stng spre putamenul stng, SMA pe stnga spre caudatul stng) i ntre regiunile corticale (M1 pe stnga spre precuneus pe dreapta, precuneus pe stnga spre SMA pe stnga, aria ACC pe stnga spre aria PCC pe stnga, aria SMA dreapt spre M1 pe dreapta, aria PFC dreapt spre ACC dreapt, i aria PCC dreapt spre SMA pe dreapta). Aceast discrepan de conexiuni normale sugereaz c nu

40

doar cile eferente de la ganglionii bazali sunt ntrerupte n MP, dar c modelele normale de aferentri spre ganglionii bazali sunt la fel funcional deteriorate. Pe de alt parte exist un model unic de conectivitatea la pacienii cu MP, ce includ conexiunile interemisferice de la cerebelul stng spre M1 pe stnga, PFC pe stnga spre SMA pe stnga, aria ACC pe dreapta spre aria PFC pe dreapta, aria PFC pe dreapta spre SMA pe dreapta, cerebelul pe dreapta spre M1 pe dreapta, putamenul pe dreapta spre globus palidus pe dreapta, i globus palidus pe dreapta spre SMA pe dreapta. Conectivitatea interemisferic a fost recrutat de la aria ACC pe stnga spre caudatul pe dreapta, SMA pe stnga spre M1 i cerebelul pe dreapta, caudatul stng spre putamen i talamus pe dreapta, caudatul pe dreapta spre talamus pe stnga, putamen pe dreapta spre globus palidus i talamus pe stnga, i aria PCC pe dreapta spre putamen pe stnga. Conexiunile noi reflect mai degrab conexiunile funcionale dect cele anatomice [4]. Conform lui Helmich i col. [145], la pacienii cu MP conectivitatea funcional a fost redus ntre putamenul posterior i CMA, girusul postcentral bilateral (cortexul somatosenzorial primar; BA 1, 2, i 3b), operculum parietal (cortexul somatosenzorial secundar [146]) i girusul supramarginal (partea rostral a cortexului parietal inferior [IPC]; BA 40 [147]). Aceste clustere nu s-au extins n cortexul premotor lateral. De asemenea pacienii cu MP au prezentat o descretere a conectivitii ntre putamenul posterior i cortex (cortexul somatosenzorial primar i secundar bilateral, IPC, insula i CMA). Studiile post mortem i de imagerie nuclear au artat clar c putamenul posterior sufer cel mai mult de pe urma depleiei dopaminice nigro-striatale [148]. La pacienii cu MP nu s-au determinat regiuni cu o cuplare funcional amplificat spre

Fig. 1.4. Conexiunile specifice pentru subiecii sntoi i MP. (A): conexiunile ntre sntoi i MP (rou- sntoi i MP, albastru conexiunile absente la MP). (B): conexiunile unice prezente la pacienii MP (culorile sunt pentru difereniere vizual). PFC- cortexul prefrontal, M1cortexul motor primar, SMA-cortexul motor suplimentar, ACC- cortexul cingulat anterior, PCCcortexul cingulat posterior, PRC- precuneus, CAU- caudatul, PUT- putamen, GLP- globus pallidus, THA- talamus, CER- cerebel. Figura adaptat dup Palmer i col (2010) [4]. 41

putamenul posterior [145]. Aceste rezultate sugereaz c aceast depleie focal ar putea rezulta ntr-o deconectare funcional a putamenului posterior de la poriuni mari ale cortexului cerebral. Putamenul anterior a prezentat un model inversat. La grupul de pacieni cu MP, aceast structur a prezentat o amplificare a conectivitii funcionale cu operculum parietal i girusul supramarginal bilateral, la fel ca i clustere mai mici n regiunea insulei i girusului temporal inferior. La grupul MP, nu s-a determinat prezena unei conectiviti funcional reduse cu putamenul anterior. Aceste rezultate sugereaz prezena unei transferri n conexiunile corticostriate la pacienii cu MP, de la putamenul posterior (neurochimic fiind cel mai afectat) i spre putamenul anterior (relativ pstrat). Modificrile n cadrul conectivitii cortico-striate nu s-au extins asupra cortexurilor vizual i auditiv i nici asupra regiunilor motorii eseniale [145]. 1.2.4. Conectivitatea n Accidentul Vascular Cerebral Leziunea provocat creierului n urma AVC-ului, de obicei determin ruperea cilor substanei albe, fie direct [149] sau prin degenerare secundar [150]. Deconectarea ce apare ca rezultat al unei astfel de leziuni poate avea consecine funcionale semnificative [151]. Insuficiena motorie este de obicei prezent dup un AVC i afecteaz aproximativ 80% din pacieni, muli dintre care rmn cu dezabiliti persistente [152]. Moartea neuronal sau leziunea prilor proximale a axonului sau corpului celulei nervoase, este urmat de o degenerare gradual a prilor distale ale nervilor, un proces cunoscut ca degenerare Wallerian [153]. Att substana cenuie ct i substana alb sunt vulnerabile la o leziune ischemic primar [149] i dup faza acut, poate aprea degenerarea secundar a substanei albe i o evoluie lent a modificrilor structurale potenial reversibile. Folosind metode noi de analize ale reelei cerebrale la pacienii ce au suportat un AVC, Crofts i col. [5] au determinat prezena conectivitii structurale modificate nu doar n emisfera lezionat, dar i n emisfera sntoas. n studiul su, gruparea indivizilor n conformitate cu rezultatele msurrii conectivitii structurale a difereniat larg pacienii cu AVC-uri subcorticale n emisfera stng de subiecii de control de aceeai vrst, folosind date de la emisfera stng (lezionat) sau emisfera dreapt (contralezional), n special cnd ambele conexiuni directe i indirecte erau analizate prin folosirea unei msuri de comunicabilitate. Aceast descoperire a sugerat c n urma AVC-ului, alterrile n structura substanei albe care influeneaz valorile reelei cu privire la eficiena comunicrii, sunt prezente n ambele emisfere. Un subgrup al acestor regiuni din emisfera contralezional (caudat, planum polare, girusul Heschl) de asemenea au prezentat date pentru o comunicabilitate redus la pacieni. Aceste arii din emisfera contralezional, erau departe de regiunea leziunii primare, dar ele sunt anatomic 42

conectate, direct sau indirect, cu ariile omoloage n emisfera lezionat [154]. Acest model de comunicabilitate redus prezint unele similariti cu modelele raportate anterior cu privire la degenerarea secundar detectat cu ajutorul altor modaliti de imagerie sau alte metode. Spre exemplu studiile de difuzie ale anizotropiei fracionale (FA, eng. Fractional Anisotropy, parametru al DTI) prezint modele de degenerare ale tracturilor anterograde (Wallerian) i retrograde ale substanei albe n cile din emisfera lezionat, conectate sau intersectate cu o regiune a leziunii primare [155]. Cu toate c astfel de schimbri sunt detectate rar n emisfera contralezional, observaiile asupra diaschizis-ului transemisferic [156] susin ideea c dup o leziune focal, regiuni interconectate de scar larg, chiar i n emisfera contralezional, ar putea fi funcional i structural alterate. Diaschizis-ul transemisferic nainteaz posibilitatea c mai multe regiuni interconectate situate la distan, chiar i n emisfera contralezional, pot fi supuse alterrii ca urmare a unui AVC. Totui, faptul c schimbrile microstructurale ale substanei albe n emisfera contralezional nu sunt tipic prezente n studiile RMN, sugereaz c, chiar dac ele sunt prezente, astfel de schimbri sunt subtile sau variabile n distribuie spaial. n ce msur schimbrile de conectivitate structural ca urmare a unui AVC prezint consecine funcionale? Este bine stabilit c un factor major n recuperarea motorie dup AVC este integritatea funcional [157] sau structural [158] a tracturilor corticospinale n emisfera lezionat. Studiile funcionale au constatat c chiar i atunci cnd modelele de activare regional i comportamentul motor par s fie normale la pacieni, exist eviden pentru o conectivitate funcional redus ntre ariile premotorie i suplimentar n timpul micrii [159]. Un studiu important a examinat conectivitatea reelei motorii dup AVC folosind micri executate la comand. Grefkes i col [160] au identificat diferene reziduale n activrile regionale la fel ca i diferene n conectivitatea transcalozal ntre ariile motorii primare. n studiul lor cea mai puternic suprapunere a leziunii a fost gsit n regiunile ganglionilor bazali. Asociind aceste date anatomice cu magnitudinea modulrii inhibitorii provenit din M1 contralezional, s-a ilustrat c n special acei pacieni cu leziuni n prile mai mediale ale corpului striat i globus palidus au prezentat o cuplare negativ M1-M1 anormal de nalt. Aceast concluzie a sugerat c procesele patologice de adaptare care au fost observate, ar putea rezulta din prezena leziunilor ganglionilor bazali, care se cunoate c sunt puternic conectai cu M1 i SMA [161]. Studiul a gsit de asemenea o reducere semnificativ a cuplrii corticale ntre aria motorie suplimentar i cortexul motor primar ipsilezional, care s-a mrit odat cu mbuntirea performanei motorii. Similar, n timpul executrii unei micri, Sharma i col. [159] au constatat o reducere a conectivitii ntre aria motorie suplimentar i cortexul premotor dorsal, care este situat imediat anterior de regiunea motorie primar. Aceast mic diferen anatomic ar putea reprezenta o 43

diferen funcional semnificativ n ce privete procesele cognitive ce apar nainte de executarea micrii. Grefkes i col. [160] au artat c nu doar activitatea ariilor contralezionale asociate cu o anumit sarcin erau puternic reduse la pacienii cu AVC, dar de asemenea influena inhibitorie intrinsec ntre ambele regiuni SMA, care este observat la subiecii sntoi. Aceast dezinhibiie a regiunilor SMA, independent de o anumit sarcin, ar putea astfel facilita interaciunile interemisferice care controleaz micrile mnii. Un rol similar a fost sugerat pentru PMC ntr-un studiu ce arta c perturbarea activitii PMC n emisfera contralezional prin intermediul TMS repetitiv (rTMS), afecteaz performana motorie la pacienii cu AVC dar nu afecteaz la subiecii sntoi din grupul de control [162]. La pacienii cu AVC, performana comportamental pentru micrile bilaterale au devenit mai dificile pentru ambele mini, o constatare care este n concordan cu alte studii ce au examinat coordonarea bimanual la pacienii cu AVC [163]. Rezultatele lui Grefkes i col. [160] sugereaz c originea deficitului bimanual dup AVC ar putea fi gsit n reducerea activitii de promovare de la ariile motorii ipsilezionale ctre M1 contralezional. S-a artat c SMA este implicat crucial n coordonarea micrilor bimanuale [164]. Mai mult, aceste date au demonstrat c influena de promovare a SMA ipsilezional asupra M1 contralezional, a corelat semnificativ cu performana bimanual la pacienii cu AVC. Aceste observaii ridic ipoteza c reducerea n performana motorie pentru micrile bilaterale ale minilor apare mai degrab n urma unei interaciuni interemisferice perturbate ntre M1 i SMA n ambele emisfere, dect fiind o reflecie a adaptrii motorii la performana mnii paretice. O descoperire important la pacienii cu AVC este supraactivarea n cadrul mai multor arii motorii n dependen de sarcina efectuat. De obicei se observ o bilateralizare a activitii neuronale n timpul micrilor mnii paretice, ceea ce nu se evideniaz la subiecii sntoi sau cnd pacienii mic mna neafectat [165]. Pacienii cu o recuperare funcional mai bun, prezint totui o lateralizare progresiv a activrii neuronale spre emisfera ipsilezional [166, 167]. Activitatea neuronal amplificat pentru micrile mnii afectate de AVC a provocat discuii cu privire la rolul ariilor motorii non-primare contralezionale n recuperarea funciei motorii. [162]. S-a sugerat c creterea activitii neuronale n ariile motorii ale emisferei neafectate reprezint strategii compensatorii pentru susinerea funciei motorii a emisferei lezionate [168]. n contradicie cu aceast ipotez, experimentele TMS recente sugereaz c M1 contralezional ar putea exercita o inhibiie anormal de nalt asupra M1 ipsilezional, astfel posibil contribuind la dereglarea funciei motorii a mnii paretice [169]. ntr-adevr s-a artat c reducerea excitabilitii M1 contralezional prin metode de rTMS de frecven joas poate determina mbuntirea performanelor motorii ale mnii paretice la pacienii cu AVC, [165] 44

ceea ce arat c activitatea crescut a M1 contralezional ar putea contribui la dizabilitatea motorie dup AVC [169]. Rolul n general pozitiv al M1 contralezional fa de rspunsul motor ipsilezional este de asemenea prezentat de un studiu recent pe obolani, care arat c inactivarea tranzitorie a cortexului motor contralezional prin metoda injectrii cu lidocain ar putea deteriora performana motorie deja restabilit a membrului afectat de AVC la animalele puternic dizabilitate [170]. Aceste date arat c cel puin pentru unii pacieni M1 contralezional ar putea avea un rol de susinere pentru rspunsul motor al emisferei ipsilezionale. Mai mult ca att, rmne neclar de ce o leziune subcortical n profunzimea substanei albe ar putea provoca interaciuni transcalozale patologice ntre emisfere [169]. Astfel, sunt necesare studii longitudinale ce implic diferite modaliti i acoper ntreaga perioad de la schimbrile timpurii post-ischemice pn la stadiul cronic, pentru a explora i a evalua dezvoltarea interaciunilor patologice dup AVC [167]. Metodele pe baz de imagerie prin difuzie au fost folosite nu doar pentru detectarea degenerrii, dar de asemenea pentru a evidenia potenialele schimbri benefice ale substanei albe. n plus la regiunile de comunicabilitate redus, s-au determinat de asemenea arii de comunicabilitate mrit la pacieni n comparaie cu grupul de control: pe partea lezionat girusul temporal anterior inferior i girusul cingulat posterior i pe partea contralezional cortexul orbitofrontal, cortexul fuziform temporal anterior i girusul temporal posterior inferior [5]. O posibil interpretare a acestor schimbri este c comunicabilitatea crescut reflect schimbrile adaptive n structura substanei albe ce au aprut secundar unui AVC. Schlaechter i col. (2009) au determinat c, n timp ce pacienii cu o recuperare slab aveau un indice FA redus n ambele tracturi corticospinale, n comparaie cu grupul de control de subieci sntoi, pacienii cu o recuperare bun aveau valori ridicate ale FA n aceleai regiuni n comparaie cu grupul de control [171]. Aceste rezultate sunt foarte importante prin faptul c nu numai microstructura substanei albe poate fi aparent mbuntit dup un AVC, dar de asemenea c astfel de schimbri apar nu doar n emisfera ce a suferit un AVC, dar i n emisfera contralezional. Acest rezultat completeaz demonstraiile anterioare de plasticitate funcional n emisfera contralezional la pacienii cu AVC [162] i de plasticitatea adaptiv a substanei albe la subiecii sntoi [172] iar studiile pe animale sugereaz c creierul are o capacitate nalt pentru schimbri structurale potenial adaptive ca rspuns la leziune, inclusiv prin ramificarea dendritelor, prin sinaptogenez [173] i chiar creterea noilor conexiuni de distan lung i formarea de noi conexiuni cortico-corticale n urma leziunii [174].

45

1.2.5. Aplicarea TMS i RMN n studierea conectivitii n domeniul controlului motor, TMS a fost folosit pentru a studia funcia n dou moduri principale: prin testarea conectivitii ntre structuri sau prin interferarea n funcia unor arii cerebrale specifice. n ambele cazuri, efectele pot fi testate dup o aplicarea pentru o perioad a stimulrii TMS repetitive, care poate produce schimbri plastice pe termen scurt n organizarea sinaptic [175]. Cel mai simplu exemplu de conectivitate cu ajutorul TMS este MEP-ul ca rspuns la stimularea cortexului motor. Acesta e consecina unui impuls nervos transmis prin cel puin dou conexiuni sinaptice de la tractul corticospinal pn la motoneuronul spinal din mduva spinrii i de la axonul motor periferic spre muchi la periferie. Cu toate acestea, dei consecina activitii n tractul corticospinal este uor de msurat, multe alte eferentri sunt activate de TMS aplicat la nivelul cortexului motor. O serie de tehnici sunt acum disponibile pentru a detecta rspunsurile corticale motorii spre diferite zone n regiuni corticale, subcorticale i trunculare, toate fiind activate de acelai puls TMS. O soluie este de a combina TMS cu EEG sau RMNf: TMS aplicat la un punct pe scalp evoc activitate EEG n alte regiuni ale scalpului; similar pulsurile TMS aplicate ntr-un scaner RMNf provoac schimbri n activitatea BOLD n zone la distan de regiunea de stimulare. Considerentele tehnice arat c TMS-EEG este posibil mai simplu de a fi combinat dect TMS-RMNf, la fel ca i recepionarea unei rezoluii temporale mai mari, cu toate c RMNf are avantajul de a fi capabil s monitorizeze activitatea proieciilor pn la structuri profunde cum este talamusul, ganglionii bazali i cerebelul, care nu pot fi identificate la EEG [176]. Primul studiu TMS-EEG a fost efectuat de R.I.Ilmoniemi i col. care au artat c dup o stimulare a cortexului motor, activarea se extinde spre cortexul premotor ipsilateral, apoi spre cortexul premotor contralateral, i apoi spre ariile parietale [177]. Combinaia TMS/EEG permite de a analiza efectele locale i conexiunile corticocorticale (att intraemisferice ct i interemisferice), puterea lor i modificrile n timp [178]. Acest lucru permite monitorizarea rspndirii excitaiei i semnelor epileptice n timpul procedurilor terapeutice [179]. O alt metod important este bobina geamn (twin coil), care poate fi folosit pentru detectarea aferenelor de la alte arii ale cortexului spre cortexul motor [180]. Aceast paradigm folosete un puls TMS singular standard la nivelul cortexului motor, care evoc un MEP test n muchiul int. nainte de acest puls, poate fi aplicat un puls TMS de condiionare de ctre al doilea stimulator pe alt regiune a scalpului. Dac stimulul de condiionare schimb amplitudinea MEP-ului test, atunci (cu folosirea experimentelor de control ca de obicei) noi putem concluziona c exist o influen a zonei de condiionare asupra cortexului motor. Dac

46

intervalul de timp al acestei influene este scurt, atunci efectul este foarte probabil provocat de o cale direct ce unete aceste dou zone [181]. Civardi, Cantello, Asselman i Rothwell [182] au fost primii care au studiat conexiunile ntre ariile premotorii i cortexul motor primar (M1) prin abordarea metodei twin coil. Ei au folosit bobine mai mici pentru stimularea TMS (bobin n forma cifrei opt cu diametrul buclei interne de 4 cm), astfel ca stimularea s poat fi aplicat n regiuni foarte apropiate, i au determinat c stimularea n dou regiuni anterioare de cortexul motor pot reduce amplitudinea rspunsurilor pulsului de testare din M1 dac intervalul ntre pulsuri este de aproximativ 6 ms. Ei au speculat c aceste regiuni corespund ariilor PMd i SMA respectiv. De atunci multe studii au fost efectuate pentru cercetarea conectivitii premotorii-motorii att n cadrul aceleiai emisfere ct i ntre emisfere. Spre exemplu Mochizuki, Huang i Rothwell [16] au determinat c un puls de condiionare la nivelul ariei PMd pe dreapta la 90% sau 110% din pragul motor de repaus (RMT), au redus amplitudinea MEP-urilor n muchii mnii iniiate de un al doilea TMS test puls la nivelul M1 stng (contralateral). Efectul a fost observat cel mai bine dac intervalul ntre stimuli (eng. interstimulus interval, ISI) era de 8-10 ms. Efectul opus, facilitarea MEP-urilor contralaterale, a fost determinat de Baumer i col. [15] cnd ei au aplicat stimulul de condiionare la nivelul PMd pe stnga de o intensitate joas (80% din pragul activ de repaus [AMT]) la ISI=8 ms nainte de test MEP-ul provocat prin stimularea M1 din dreapta. Conexiunile din aria PMv au fost de asemenea cercetate: Davare i col. i Baumer i col. au artat c n repaus (la fel ca i n cazul proieciilor din regiunea PMd) este posibil de a studia att influenele de facilitare ct i de inhibiie asupra lui M1. La intensiti joase ale stimulului de condiionare efectul este de facilitare, pe cnd la intensiti nalte efectul devine inhibitor [183]. n aplicaiile de cercetare prin utilizarea RMN, au fost dezvoltate protocoale noi pentru a furniza o informaie anatomic mai bogat. Spre exemplu cartografierea cantitativ a contrastelor de relaxare, T1 i T2, poate fi acum aplicat la nivelul ntregului creier la o rezoluie rezonabil i ntr-un timp convenabil. Astfel de parametri sunt senzitivi la factorii patologici i la microstructurile anatomice. Extensiile pentru imageria convenional ponderat prin difuzie includ achiziionarea unui numr mai mare de direcii pentru difuzie, care permit o msurare a dependenei direcionale sau a FA pentru semnalul de difuzie. Aceste caracteristici de msurare sunt foarte utile, deoarece FA reflect integritatea substanei albe, i de aceea este senzitiv la schimbrile ce apar n urma dezvoltrii, vrstei sau a unei patologii. n plus, n grupurile de fibre ale substanei albe, direcia principal de difuzie corespunde cu direcia principal a fibrei i de aceea, prin urmrirea acestor estimri direcionale prin substana alb, este posibil de a reconstrui calea fibrelor, prin efectuarea tractografiei de difuzie [184] 47

1.3. Concluzii 1) Funcia de baz a cortexului motor primar este de a genera impulsuri neuronale care controleaz executarea micrilor. 2) M1 activeaz n asociere cu ariile premotorii pentru a planifica executarea micrilor. Aceste arii sunt implicate n planificarea aciunilor (mpreun cu ganglionii bazali) i rafinarea micrilor n baza informaiei senzoriale (mpreun cu cerebelul). Ariile premotorii n lobul frontal au substratul anatomic de a influena rspunsul motor, att prin conexiunile cu M1 ct i prin proiecii directe la nivelul mduvei spinrii 3) Operaiunea care poate fi efectuat de o arie este determinat de conectivitatea ei extrinsec i intrinsec, de distribuia tipurilor de receptori, i de caracteristicile de procesare a informaiei de ctre neuronii intrinseci. Citoarhitectonica unic pentru o arie poate fi o reflecie indirect a acestor proprieti. 4) Studiile la pacienii cu EGI au determinat o sporire a puterii corelaiilor n regiunile centroparietal, lateral temporal i occipital, ce ar putea fi cauzat de vulnerabilitatea asociat cu convulsiile. 5) Studiile neuroimagistice la MP au artat schimbri dispersate n amplitudinea activitii neuronale att n structurile subcorticale ct i corticale. MP prezint o insuficien de conectivitate la nivelul ariilor motorii n comparaie cu subiecii sntoi, ns are i modele specifice doar pentru MP, posibil ca urmare a procesului de plasticitate neuronal. 6) Insuficiena funcional prezent n AVC este datorat nu doar prezenei focarului distructiv, dar i din cauza insuficienei de reasamblare a conectivitii structurale i funcionale ntre emisfera sntoas i cea lezat. 7) TMS i RMN sunt metode eficiente pentru cercetarea modificrilor de conectivitate.

48

2. MATERIAL I METODE 2.1. Criteriile de selecie a subiecilor sntoi Pentru experimentele cu aplicarea TMS, s-au utilizat criteriile care permit efectuarea stimulrii i minimizeaz posibilitatea apariiei efectelor adverse. Criterile de includere: (a) probanzi sntoi, brbai i femei de vrst mai mare de 18 ani, (b) lipsa afeciunilor neurologice, (c) acordul scris al probandului. Criteriile de excludere: (a) prezena dereglrilor cardiace de ritm, (b) prezena implanturilor metalice sau electrice n corp, (c) prezena unei intervenii neurochirurgicale n anamnez, (d) prezena unei traume craniocerebrale severe n anamnez, (e) prezena obiectelor metalice pe fa sau cap care nu pot fi nlturate n timpul experimentului (e.g. piercing), (f) prezena graviditii sau presupunerea unei graviditi, (g) utilizarea aparatelor auditive de amplificare. Pentru studiile de analizare a imaginile RMN, criteriile de includere a imaginilor au fost: (a) imagini RMN de 3 i 1,5 Tesla, (b) perioada de efectuare a examenului RMN s fie ct mai apropiat posibil de ziua testrii cu TMS, (c) lipsa deficitelor neurologice, structurale sau anomalii specifice evidente pe imaginile RMN. 2.2. Criteriile de selecie a pacienilor Pacienii care au fost inclui n cercetrile cu stimularea prin TMS, au avut urmtoarele criterii de includere: (a) pacieni cu diagnosticul de maladie Parkinson i care nu au demen (b) pacieni cu diagnosticul de epilepsie generalizat idiopatic (c) pacieni care au avut diagnosticul de Accident Vascular Cerebral n ultimii 3 ani (d) acordul scris al pacientului. Criteriile de excludere au inclus principiile generale pentru excluderea la stimularea TMS: (a) prezena dereglrilor cardiace de ritm (b) prezena implanturilor metalice sau electrice n corp (c) prezena unei intervenii neurochirurgicale n anamnez (d) prezena unei traume craniocerebrale severe n anamnez (e) prezena obiectelor metalice pe fa sau cap care nu pot fi nlturate n timpul experimentului (e.g. piercing) (f) prezena graviditii sau presupunerea unei graviditi (g) utilizarea aparatelor auditive de amplificare. Pentru selecia imaginilor RMN, criteriile de includere au fost: (a) lipsa deficitelor neurologice, structurale sau anomalii specifice evidente pe imaginile RMN, (b) imagini RMN de 3 i 1,5 Tesla, (c) lipsa implanturilor intracerebrale (e.g., electrozi pentru stimulare cerebral profund n cazul pacienilor cu maladia Parkinson), (d) pentru pacienii cu AVC, prezena unui focar AVC singular, la nivel subcortical i ntr-o singur emisfer.

49

2.3. Principiile generale de funcionare a Stimulrii Magnetice Transcraniene Stimularea magnetic transcranian (TMS) este o metod important de stimulare noninvaziv a cortexului uman prin craniul intact, fr producerea unui disconfort semnificant [185]. TMS n forma folosit actualmente a fost introdus de Anthony Barker (Universitatea Sheffield, MB) n 1985. Pentru prima dat TMS a dat posibilitatea de a efectua o stimulare sigur, noninvaziv, i nedureroas n contradicie cu stimularea electric transcranian, [186] pentru activarea cortexului motor uman i evaluarea integritii cilor motorii centrale. Dup introducerea sa, folosirea TMS n neurofiziologia clinic, neurologie, neurotiin i psihiatrie s-a rspndit vast, n special n aplicaiile de cercetare, dar tot mai mult cu scopuri de aplicare clinic [187]. TMS se bazeaz pe principiul de inducie electromagnetic, descris de Michael Faraday n 1838. Dac pulsul de curent care trece prin bobina plasat deasupra capului subiectului, are suficient putere i o durat de timp suficient de scurt, se genereaz pulsuri magnetice rapid alternante care penetreaz scalpul i craniul pentru a ajunge la creier cu o atenuare neglijabil. Aceste pulsuri induc un curent ionic secundar n creier (Figura A1.1). Puterea curentului electric n bobin este de 210 kA, puterea cmpului magnetic indus este de 12 T, cmpul magnetic este prezent timp de aproximativ 200s, i aria cortical ce poate fi stimulat este de aproape 3 cm2 i 2 cm n profunzime [188]. Regiunea de stimulare a unei fibre nervoase este locul de-a lungul lungimii ei n care trece suficient curent prin membrana sa pentru a provoca o depolarizare. Capacitatea TMS de a depolariza neuronii depinde de funcia de activare [189], care determin curentul transmembranar s circule i poate fi reprezentat matematic ca derivativa spaial a cmpului electric de-a lungul nervului. Astfel, stimularea va avea loc n punctul unde derivativa spaial a cmpului electric indus este maxim (Figura A1.1) [189]. n cazul unui nerv curbat, situaia este un pic diferit: cu toate c fibra se curbeaz de-a lungul cmpului electric indus, curentul va continua ntr-o linie dreapt i va iei din fibr prin membran (Figura A 1.2). Astfel, derivativa spaial a cmpului electric de-a lungul nervului este critic, din nou determinnd ca o curb s fie punctul preferenial de stimulare a proieciilor motorii corticospinale. TMS produce o activarea sincronizat a neuronilor corticali, urmat de o inhibiie de durat.

Fig. A1.1 Micarea curenilor n bobin

Fig. A1.2 Micarea curenilor la nivelul axonilor 50

ntr-un cadru clinic, TMS este n principiu folosit pentru examinarea integritii funcionale lung. Aceasta explic de ce pulsurile unice sau stimulrile scurte repetitive de tip exploziv ale TMS pot perturba eficient procesarea neuronal activ n cortexul stimulat. Acest efect tranzitoriu de perturbare al TMS, adesea menionat ca leziune virtual [190] a fost pe larg folosit pentru a examina relevana funcional a zonei stimulate pentru comportament [190]. Totui e necesar de remarcat c efectul de ntrerupere al TMS nu ntotdeauna poate afecta negativ performana sarcinii efectuate. n anumite circumstane efectul de ntrerupere neural al TMS ar putea determina o mbuntire paradoxal a comportamentului din cauza unor interaciuni complexe la nivel de sisteme (e.g., interaciunile interemisferice sau intraemisferice) n general sunt folosite dou tipuri de bobine: bobinele rotunde i bobinele n forma cifrei opt. Bobinele sub forma cifrei opt sunt capabile s stimuleze regiunile creierului mai focalizat [191]. Dou tipuri de impulsuri pot fi aplicate n TMS: bifazic i monofazic. Impulsul bifazic este sinusoidal i permite producerea mai rapid a unui cmp electric alternativ i cu un consum energetic mai mic dect impulsul monofazic [191]. Impulsurile magnetice pot fi aplicate singure (TMS puls-singular), n pereche (TMS dublu-puls), sau n serii (TMS repetitiv, rTMS), care se caracterizeaz printr-o anumit frecven i poate fi divizat n rTMS de frecven joas sau rTMS lent (<1Hz) i rTMS de frecven nalt, sau rTMS rapid (>1Hz, pn la 50Hz; pentru terapia magnetic a convulsiilor se folosesc frecvene de pn la 100Hz) [188]. Pentru descrierea caracteristicilor de lucru ale rezultatelor TMS, n aceast lucrare s-au folosit anumii termeni specifici, care necesit a fi definii: Potenialul Evocat Motor (eng. Motor Evoked Potential, MEP) este definit ca potenialul electric nregistrat de pe muchi cu ajutorul electrozilor de suprafa ca rspuns la stimularea cortexului motor sau cilor motorii [188]. Pragul Motor de Repaus (eng. Resting Motor Threshold, RMT) este intensitatea minim de TMS (exprimat ca procent din capacitatea maxim de stimulare) care provoac MEP-uri reproductibile la un muchi complet relaxat, n 50% din 10 pn la 20 de stimulri succesive [192]. Din punct de vedere anatomic, RMT reflect excitabilitatea i densitatea local a unui nucleu central de interneuroni excitatori i neuroni corticospinali n reprezentarea muscular la nivelul M1, la fel ca i excitabilitatea motoneuronilor spinali int [193]. Pragul Motor Activ (eng. Active Motor Threshold, AMT) a fost definit ca intensitatea minim care provoac un MEP reproductibil de cel puin 200 V n muchiul primus dorsalis interossei (eng. first dorsalis interosseous, FDI) contractat tonic n cel puin 5 din 10 stimulri consecutive [194]. 51

Perioada Cortical de Tcere (eng. Cortical Silent Period, CSP) este o tcere tranzitorie n activitatea EMG voluntar continu a muchiului int, produs de TMS puls singular asupra M1 contralateral. Mecanismele ce stau la baza CSP sunt slab nelese. S-a propus c CSP ar putea reprezenta o inhibiie a celulelor corticospinale sau supresia unitii motorii voluntare, sau ambele, cu implicarea receptorilor GABA A i GABA B. n prima parte a CSP (30 pn la 50 msec) H-reflexul este modificat, artnd c aceast perioad este parial un mecanism spinal. Partea tardiv a CSP se crede c posed o origine pur cortical, care depinde substanial de inhibiia interneuronal din cadrul M1. Studiile transcalozale [195] au artat diferene n durata perioadei de tcere produs de TMS, stimularea electric transcranian i stimularea truncular periferic i susin originea cortical a CSP descris mai sus.

2.4. Principiile generale de funcionare a Rezonanei Magnetice Nucleare Rezonana Magnetic Nuclear a fost descris prima dat la molecule de Isidor Rabi n 1938. Opt ani mai trziu, n 1946 Felix Bloch i Edward Millis Purcell au rafinat tehnica pentru lichide i solide. Protonii, neutronii (componente ale nucleului) se rotesc n jurul axei sale. Prin combinarea rotaiei lor se rotete i nucleul, fenomen numit rotaie nuclear (nuclear spin). nainte ca nucleii cu numr impar de nucleoni s poat absorbi fotonii, atomii trebuie s oscileze periodic n jurul axei sub un anumit unghi de la axa cmpului magnetic, micare de oscilaie numit precesie, iar frecvena oscilaiei = frecvena angular Larmour. Nucleele care conin un numr impar de nucleoni posed un moment magnetic i un spin. Cnd astfel de nuclee sunt plasate ntr-un cmp magnetic, momentul magnetic intrinsec i spinul imprim nucleilor o micare de precesie conform axului cmpului. Spinii nucleari se aranjeaz paralel sau antiparalel fa de cmpul extern cu o majoritate a particulelor aliniate paralel fa de cmp, deoarece aceasta e stare cu energie minim. Astfel se creeaz o magnetizare a reelei n direcia cmpului static. Protonii oscileaz n jurul axei cmpului static cu o frecven (Larmour) determinat de puterea cmpului i rata giromagnetic a protonului, fixat pentru fiecare nucleu. RMN se folosete tipic de nucleii de hidrogen n ap, pentru c protonul lor are cea mai mare fracie giromagnetic i este cel mai abundent element din corpul uman. Cnd capul subiectului este plasat ntr-un cmp magnetic puternic, protonii de hidrogen efectueaz micarea de precesie de-a lungul axei cmpului extern i se aliniaz paralel sau antiparalel cu el (direcia z). Un puls de Frecven Radio (FR) se transmite subiectului de la o bobin din jurul capului. Dac frecvena pulsului FR este egal cu frecvena Larmour a protonilor n precesie, atunci apare 52

rezonana, i.e. energia este transferat la spini. Odat ce o particul (atom) absoarbe un foton, energia asociat fotonului se regsete n micarea particulei. n cazul nucleului de hidrogen, exist doar 2 nivele energetice posibile: energia fotonului e absorbit de un nucleu aflat ntr-o stare de rotaie cu energie joas, acest nucleu trece ntr-o stare de rotaie cu energie nalt (spin flip), dar aceast tranziie nu modific frecvena de precesie a nucleului. Pentru ca rezonana s aib loc, frecvena fotonului trebuie s fie egal cu frecvena de precesie a nucleului. n modelul clasic, transferarea energiei la spini poate fi conceptualizat ca un salt (flip) al protonilor de la direcia cmpului static, iar unghiul acestui salt al spinilor depinde de puterea i durata pulsului FR. Spre exemplu, un puls de 90 va inversa vectorul de magnetizare al reelei ntr-un plan perpendicular fa de direcia cmpului static (direcia x-y). Pulsul oscilator FR monocromatic determin protonii s-i modifice micarea fazal de precesie fa de cmpul x-y, rezultnd ntrun component transvers fa de magnetizarea reelei, care genereaz un semnal electric n bobina de recepie din jur. Exist diferite secvene ale RMN care furnizeaz diferite vizualizri ale structurii cerebrale. Protocoalele convenionale de imagerie structural includ cele T1-ponderate, T2ponderate, imageria ponderat prin difuzie (eng. Diffusion Weighted Imaging, DWI) i scanrile densitilor protonice. Aceste protocoale diferite apar n urma unui contrast diferit al esutului, i permit astfel vizualizarea mai lejer a unor caracteristici patologice sau anatomice concrete. n practica clinic spre exemplu, imaginile T2-ponderate sunt n special senzitive la inflamaii, cum sunt leziunile de scleroz multipl acut; scanrile ponderate prin difuzie sunt cele mai sensibile la modificrile patologice foarte timpurii aprute n urma unui AVC; pe cnd imaginile T1-ponderate furnizeaz un contrast optimal ntre substana cenuie i cea alb, de aceea ele sunt folosite cel mai des pentru cercetarea detaliilor anatomice fine. 2.5. Descrierea pacienilor i a voluntarilor sntoi Pentru aceast lucrare au fost folosite mai multe 2 loturi de pacieni cu epilepsie generalizat idiopatic, 2 loturi de pacieni cu MP, 1 lot de pacieni cu AVC i 5 loturi de subieci sntoi. Pentru studiul 1 au fost inclui 23 de voluntari sntoi (Lotul 1 de sntoi) la care s-a efectuat cercetarea cu ajutorul TMS. Grupul a fost compus din 14 femei i 9 brbai, vrsta medie s.d.: 26 5,8 ani. La studiul 2 au participat 13 voluntari sntoi (Lotul 2 de sntoi) 4 femei i 9 brbai, vrsta medie s.d.: 54,5 7,3 ani. Pentru aceast cercetare s-a utilizat TMS pentru analizarea modificrii RT. Din acest lot de voluntari sntoi, 12 persoane (Lotul 2a de sntoi) (4 femei i 8 brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani) au efectuat RMN 53

structural, iar imaginile T1 ponderate au fost utilizate pentru corelaia RT (din studiul 2) cu modificrile de grosime cortical i rezultatele au reprezentat studiul 3. n studiul 4 au fost incluse imaginile RMN structurale T1 ponderate ale 32 de subieci, 17 pacieni cu epilepsie generalizat (Lotul 1 de pacieni cu epilepsie) (10 femei i 7 brbai, vrsta medie s.d.: 13,1 3,8 ani) i 15 subieci sntoi (Lotul 3 de voluntari sntoi) (10 femei i 5 brbai, vrsta medie s.d.: 14,4 2,7 ani). O parte din aceti pacieni i voluntari sntoi au fost inclui i n studiul 5. n studiul 5 au fost la fel analizate imaginile RMN ale 41 de subieci. O parte din cei inclui n aceast cercetare au participat i la studiul 4. Avnd n vedere c aici au fost incluse imaginile RMN ale subiecilor sntoi cu fotosensibilitate (PPR), a fost necesar de corelat vrsta pentru toate grupele, de aceea o parte din subiecii sntoi care au participat n studiul 4 nu au fost inclui, iar alii au fost adugai. Din aceast cauz aici sa format un lot nou de subieci sntoi lotul 4. Astfel studiul a inclus 12 subieci sntoi cu fotosensibilitate (8 femei i 4 brbai, vrsta medie s.d.: 15,5 8,6 ani), 12 pacieni cu epilepsie generalizat i PPR (Lotul 2 de pacieni cu epilepsie) (8 femei i 4 brbai, vrsta medie s.d.: 14,9 2,7 ani) i 17 subieci sntoi fr PPR confirmat (Lotul 4 de voluntari sntoi) (11 femei i 6 brbai, vrsta medie s.d.: 15,3 3,6 ani). Studiul 6 a utilizat pentru cercetare stimularea magnetic cu scop de studiere a modificrilor de RT. Aici au participat 14 pacieni cu maladia Parkinson (Lotul 1 de pacieni cu MP) (9 femei i 5 brbai, vrsta medie s.d.: 66,5 7,6 ani) iar pentru comparaie a fost inclus lotul de voluntari sntoi folosii pentru studiul 2 Lotul 2 de sntoi, 13 voluntari, 4 femei i 9 brbai. Pentru studiul 7 s-au folosit imaginilor RMN structurale T1 ponderate, i aici au fost inclui doar o mic parte din pacienii cu MP care au participat i la studiul 6. Astfel aici au participat 84 de pacieni cu maladia Parkinson (Lotul 2 de pacieni cu MP) (28 de femei i 56 brbai, vrsta medie s.d.: 63,8 9,1 ani) i 43 subieci sntoi (Lotul 5 de voluntari sntoi) (24 de femei i 19 brbai, vrsta medie s.d.: 59,3 9,9 ani). n cadrul studiului 8 de asemenea s-a cercetat modificarea RT cu ajutorul TMS. Aici au fost inclui 12 pacieni ce au suferit un accident vascular cerebral (Lot pacieni cu AVC) (2 femei i 10 brbai, vrsta medie s.d.: 62,9 12,6 ani) i pentru comparare au participat subiecii sntoi din Lotul 2a de voluntari sntoi, pentru ca s fie aceeai grup ca i pentru cercetarea urmtoare (studiul 9) (12 voluntari sntoi, 4 femei i 8 brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani).

54

Studiul 9 a implicat analizarea imaginilor RMN structurale T1 ponderate, i aici au fost inclui pacienii cu AVC care au participat i la cercetare precedent Lotul de pacieni cu AVC (12 pacieni, 2 femei i 10 brbai, vrsta medie s.d.: 62,9 12,6 ani) i 12 subieci sntoi care au participat la studiul 3 (Lotul 2a de sntoi) (4 femei i 8 brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani).

2.6. Studierea subiecilor sntoi 2.6.1. Conectivitatea funcional. Studiul 1: Interaciunea inhibiiei transcalozale asupra facilitrii intracorticale la subiecii sntoi Douzeci i trei de voluntari (paisprezece femei i nou brbai, vrsta medie s.d.: 26 5,8 ani) au participat la acest studiu. S-au aplicat criteriile de selecie pentru voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. n timpul experimentului, voluntarii erau aezai confortabil, pe un scaun nclinat. Capul subiectului era fixat de un suport pentru relaxarea regiunii cervicale, care era ajustat individual, pentru a permite o poziionare confortabil. Ambele mini erau susinute de cte o pern, pentru a asigura relaxarea complet a muchilor braului i minilor. Subiecii erau instruii s se relaxeze dar s fie cu ochii deschii i s priveasc o int vizual din fa. Potenialul evocat motor (MEP) era nregistrat bilateral de la muchiul primul dorsal interoseu (FDI) i pentru mna dreapt de la muchiul adductor pollicis brevis (APB), folosind electrozi cu diametrul de 9 mm i cu suprafaa din AgCl. Electrodul activ era plasat pe pulpa muchiului, iar electrodul de referin la nivelul articulaiei metacarpo-falangiene a degetului indicator. Muchiul FDI drept a fost inta nregistrrilor MEP, n timp ce muchiul FDI stng era utilizat pentru determinarea i corectarea poziiei bobinei de la M1 pe dreapta. Rspunsurile erau amplificate cu Digitimer D360 (Digitimer Ltd, Welwyb Garden City, Herts, UK), prin filtrare de la 20 Hz pn la 2kHz, apoi erau nregistrate la un calculator folosind programa SIGNAL (Cambridge Electronics Devices, Cambridge, UK) cu o rat de analizare de 5kHz per canal. Pentru a capta activitatea EMG de baz din timpul msurrilor, semnalele EMG erau monitorizate acustic continuu cu ajutorul boxelor. Noi am folosit un aparat TMS Magstim 200 (Magstim Co., Whitland, Dyfeld, UK) i dou aparate P Stim 160 stimulator (MAG & More Gmbh, Mnchen, Germany). Stimulul magnetic pentru Magstim 200 avea un puls de configuraie monofazic, cu timpul de amplificare de ~100 s, i revenirea la zero n ~0.8 ms, conectat cu o bobin n form de cifra 55

opt, cu un diametru extern de ~10,5 cm (baby coil), cu mnerul perpendicular fa de aripile bobinei (branding iron style) i a fost aplicat asupra lui M1 pe dreapta. Stimulul magnetic de la aparatele MAG & More avea o configuraie bifazic a pulsului. Aparatele erau conectate cu cte o mini-bobin de configuraie special sub forma cifrei opt, cu un diametru extern de ~10 cm, care erau aplicate deasupra lui M1 pe stnga i PMd pe stnga (Figura 2.1). Geometria minibobinei folosite era modificat i a schimbat stimularea maximal n axa X de la centrul geometric al bobinei spre una din marginile ei (pentru mai multe detalii a se vedea Groppa et. al. (2011) [196]). Diametrul mic al acestor bobine i tipul mnerului, a permis plasarea fiecrei bobine deasupra regiunii int la nivel optimal, fr interferene cu poziia altei bobine. Bobinele la ambele regiuni M1 erau plasate tangenial fa de scalp sub un unghi de 45 de la linia medie a sulcusului central, inducnd un flux de curent PA n creier. Iniial s-au determinat ariile motorii ale minilor la nivelul M1 pe stnga i dreapta, ca fiind punctul n care stimularea a evocat cel mai mare MEP de la muchiul FDI contralateral. Poziia optimal pentru activarea muchiului FDI era gsit prin micarea bobinei n pai de 0,5 cm n jurul ariei motorii a mnii de la nivelul cortexului motor pentru fiecare emisfer. Regiunile unde stimulii de intensitate uor suprapragal produceau permanent cele mai mari MEP-uri cu cele mai adnci unde n muchiul FDI corespunztor (la care ne referim ca punctul motor fierbinte/motor hot spot; M1) erau marcate cu un marker rou prin colorarea marginilor bobinei. Dup aceasta se definea poziia bobinei pentru PMd pe stnga, n corespundere cu poziia punctului motor fierbinte. Un studiu de tomografie cu emisie de pozitroni (PET) a artat c localizarea cortexului premotor dorsal este cu ~2cm anterior de aria mnii de la nivelul cortexului motor [38]. Bobina a fost fixat pentru a induce un curent postero-anterior n cortexul stimulat. n bobina aplicat la nivelul PMd, direcia pulsului a fost schimbat, pentru a efectua stimularea n aceeai direcie ca i M1. Intensitatea stimulului la nivelul PMd pe stnga a fost ajustat la 70% RMT (valoare determinat la nivelul M1 pe stnga). Intensitatea stimulului pentru M1 pe dreapta a fost ajustat la nivel redus (90% RMT), sau la nivel nalt (110% RMT). Pragurile motorii au fost exprimate ca fiind procentajul din capacitatea maxim de emitere (maximum stimulator output - MSO). Pentru fiecare sesiune al experimentului, ordinea intensitilor de stimulare a variat pentru fiecare subiect n parte. Interaciunea inter- i intraemisferic a fost studiat folosind un protocol de testare condiionat. CP-urile erau aplicate asupra regiunii M1 pe dreapta i PMd pe stnga iar pulsurile de testare (TP) erau aplicate la nivelul regiunii M1 pe stnga. Intensitatea TP pentru M1 pe stnga era ajustat astfel, ca atunci cnd era aplicat un singur puls, s evoce un MEP de ~0,75 mV 56

de la vrf la vrf la muchiul FDI relaxat. Experimentul a fost format din patru pri. Preprotocolul era constituit din dou sesiuni. Fiecare sesiune a constat din 180 de pulsuri de stimulare. Prima sesiune era stimularea M1 pe dreapta (90% RMT) la 8 i 10 ms nainte de TP la nivelul M1 pe stnga, pentru a iniia inhibiia transcalozal. Aceste intervale de stimulare (ISI) ntre M1 dreapta i M1 stnga erau alese n baza studiului efectuat de Chen i col. [197], n care inhibiia transcalozal a fost determinat la 8, 10, 20 i 50 ms, fiind mai pronunat la 90% din capacitatea de stimulare. n studiul nostru 10 ms au artat o inhibiie mai puternic, de aceea am ales aceast valoare pentru cercetare. n cadrul celei de-a doua sesiuni a pre-protocolului, TMS a fost administrat la nivelul PMd pe stnga la 70% RMT, cu ISI de 1,2 i 2.8 ms, dup un TP la nivelul M1 pe stnga, pentru a iniia facilitarea premotorie-motorie. Pentru PMd, valorile au fost alese n baza studiului Groppa i col. [196], n care ISI de 2.8 ms au avut rezultate de facilitare mai nalte, i conform cruia, intensitile mai sczut au activat conexiuni neuronale specifice ntre PMd i M1. Protocolul de baz a costat dintr-o paradigm efectuat n dou pri. Pentru prima parte noi am ales 90% RMT pentru stimularea M1 pe dreapta, i pentru a doua parte 110% RMT. Paradigma a constat din 12 blocuri de stimulare, fiecare incluznd 15 pulsuri de stimulare. Aici noi am folosit dou blocuri pentru TP unice la nivelul M1 pe stnga; un bloc pentru stimularea transcalozal pentru M1 pe dreapta spre M1 stnga la ISI de 10 ms (90/110% RMT); patru blocuri de stimulare intracortical, de la PMd stnga ctre M1 stnga, cu ISI de 1.2, 2.0, 2.4, 2.8 ms (70% RMT); patru blocuri de condiionare dubl de la M1 dreapta i de la PMd stnga la aceleai ISI; i un bloc cu TP la nivelul PMd stnga i la nivelul M1 dreapta fr stimularea regiunii M1 pe stnga (pentru verificarea poziionrii bobinelor). Blocurile de stimulare erau aplicate n ordine randomizat.

Fig. 2.1. Paradigma de cercetare pentru Studiul 1. 57

2.6.2. Conectivitatea funcional. Studiul 2. Interaciunea TMS asupra modificrii timpului de reacie la subiecii sntoi Treisprezece voluntari sntoi (patru femei i nou brbai, vrsta medie s.d.: 54,5 7,3 ani) au participat la acest studiu. S-au aplicat criteriile de selecie pentru voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Pentru acest studiu s-au utilizat dou aparate P Stim 160 stimulator (MAG & More Gmbh, Mnchen, Germania). Stimulul magnetic avea configuraie bifazic a pulsului, conectat cu dou bobine de configuraie special sub forma cifrei opt, cu un diametru extern de ~10 cm, care erau aplicate deasupra regiunilor M1 i PMd din partea stng. Procedura de aplicare a bobinelor la nivelul M1 i PMd, este aceeai ca i la Studiul 1 (vezi p.3.2.1). S-a folosit procedura de stimulare TMS dubl pentru a determina conectivitatea corticocortical ntre PMd pe partea stng i M1 din stnga. Pulsul aplicat inducea un curent posteroanterior n cortex. n bobina aplicat la nivelul PMd, direcia pulsului a fost schimbat, pentru a efectua stimularea n aceeai direcie ca i M1. Dup aplicarea bobinelor s-a determinat valoarea RMT. Test pulsul (TP) a fost ajustat pentru a evoca un MEP cu amplitudinea de la vrf la vrf de 0.5 mV. Pentru ajustarea intensitii pulsului de la nivelul PMd, s-a folosit TP de la nivelul M1. Pentru stimularea ariei premotorii s-a folosit intensitatea de 90% RMT (puls de condiionare; eng conditioning pulse (CS)). CS a fost aplicat dup ce era aplicat TP la M1. MEP era nregistrat unilateral de la muchiul primus dorsalis interosseous (FDI) i de la adductor pollicis brevis (APB) pentru mna dreapt, folosind electrozi cu diametrul de 9 mm i cu suprafaa din AgCl. Electrodul activ era plasat pe pulpa muchiului, iar electrodul de referin la nivelul articulaiei metacarpo-falangiene a degetului indicator. FDI a fost inta nregistrrilor MEP. Rspunsurile erau amplificate cu un amplificator Digitimer D360 (Digitimer Ltd, Welwyb Garden City, Herts, UK), prin filtrare de la 3 Hz pn la 1kHz. Semnalele erau digitalizate folosind o interfa de laborator CED 1401 i erau salvate la frecvena de 5 kHz. Pentru a capta activitatea EMG de baz din timpul msurrilor, semnalele EMG erau monitorizate acustic continuu cu ajutorul boxelor. Amplitudinile de la vrf la vrf ale MEP au fost analizate folosind un PC i programa NuCursor (J. Rothwell, Institutul de Neurologie, Colegiul Universitar din Londra, MB). n timpul sarcinii de selecie, pentru determinarea timpului de reacie, pe un ecran din faa cmpului vizual central al subiectului, la o distan de 30 cm, erau prezentate dou forme un 58

cerc i un ptrat, i ele rmneau pe ecran pn cnd subiectul efectua un rspuns prin apsarea unei taste (utiliznd tastiera de tip CEDRUS, seria RB, Cedrus Corporation, San Pedro, SUA) cu degetul indicator al mnii drepte. Stimulii au fost modelai i prezentai folosind programa EPRIME la un calculator (Psychology Software Tools, Pittsburgh, SUA), i iniiat de CED 1401. La instalarea unei asincronii de stimulare (AS) de 100 ms sau 125 ms dup prezentarea imaginii, s-a aplicat o secven de pulsuri TMS sub form de puls singular (TP) asupra M1 de partea stng sau puls dublu M1 - PMd pe stnga la ISI de 0.8ms, 1.2ms i 2.0ms. Pentru fiecare ISI erau colectate cte 10 MEP. Adugtor s-au aplicat 20 TP-uri necondiionate. Pn la prezentarea urmtoarei imagini se pstra un interval de 5 secunde. Secvena trialurilor AS era n ordine diferit pentru fiecare subiect.

Fig. 2.2. Paradigma de cercetare pentru studiul 2. 2.6.3. Conectivitatea structural. Studiul 3. Corelaia timpului de reacie cu grosimea cortical la subiecii sntoi Pentru acest studiu s-au utilizat imaginile RMN structurale T1 ponderate ale subiecilor sntoi, voluntari ce au participat n studiul 2 (12 voluntari, opt brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecie pentru voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul 59

scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Achiziia imaginilor RMN au fost efectuate cu ajutorul scanerului Achieva de 3-Tesla (Philips Medical System, Best, Olanda), folosind o bobin cerebral de 8 canale. Datele structurale au fost recepionate folosind o secven de imagerie eco-planar de tip T1-ponderat (grosimea seciunii de 1 mm, matricea 208 x 208, TE = 3.6 ms, TR = 7.8 ms, unghiul de rotire = 8 grade). Pentru fiecare imagine s-a efectuat corecia automat pentru non-uniformitatea intensitii i standardizarea intensitii. Construcia grosimii corticale s-a bazat pe imaginile 3D MPRAGE folosind programa integrat Freesurfer versiunea 5.0 (Spitalul General Massachusetts, coala Medical Harvard, http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) pentru analizarea grosimii corticale n baza suprafeei. Procedura detaliat pentru construcia suprafeei folosind Freesurfer a fost descris i validat n alte studii [198]. Pe scurt, fiecare imagine RMN, ponderat n funcie de T1, a fost supus coreciei pentru omogenizarea intensitii i standardizarea intensitii. Imaginile RMN au fost apoi nregistrate linear ntr-un spaiu stereotactic standard n baza atlasului Talairah. Apoi s-a efectuat tergerea craniului i mozaicarea jonciunii substanei cenuii/albe cu ajutorul gradientului de intensitate i conectivitatea ntre voxeli. Clasificarea greit a tipurilor de esut a fost corectat prin ajustare manual minimal. Apoi s-a efectuat umflarea modelelor de suprafee mozaicate i corecia automat a defectelor topologice n varianta final. Aceast suprafa a fost folosit ca punctul de start pentru algoritmul suprafeei deformabile, modelat pentru a gsi suprafeele pial (Not: se refer la pia mater) i cenuie/alb cu o precizie submilimetric. Metoda dat folosete informaia de intensitate i continuitate de la suprafee n procedura de deformare cu scop de a interpola localizarea suprafeelor pentru regiuni n care imaginile RMN sunt ambigue. Pentru fiecare subiect, grosimea benzii corticale a fost calculat pe o gril uniform cu intervalul de 1mm pentru ambele emisfere, prin definirea grosimii ca fiind cea mai mic distan ntre modelul de suprafa cenuie/alb i cea pial [198], furniznd n esen estimri ale diferenelor submilimetrice. Calcularea grosimii a fost cartografiat la suprafaa umflat pentru fiecare reconstrucie cerebral a subiectului, permind vizualizarea datelor la nivelul ntregii suprafee corticale. Toate imaginile au fost aliniate la un model comun de suprafa folosind o tehnic de rezoluie nalt pentru determinarea mediei n baza suprafeei care a aliniat modelurile de pliere cortical. Prin umflarea sulcusurilor corticale, a fost creat modelul umflat de suprafa al substanei albe i a fost folosit pentru analiza statistic. Folosind un model general liniar covariat cu vrsta i sexul n modulul QDEC (Not: integrat n cadrul Freesurfer), noi am investigat structura de diferen regional a grosimii 60

corticale la subiecii sntoi prin aplicarea rezultatelor timpului de reacie fr TMS. Grosimea cortical a fost nivelat cu un kernel gaussian de 10-mm pentru a reduce variaiile locale n msurri la analizele ulterioare. Apoi s-a determinat grosimea medie a substanei cenuii corticale pentru fiecare regiune de interes la nivelul voxel-ului maximal. Noi am luat n consideraie ca fiind semnificante doar ariile corticale cu valoarea P mai mic de 0.001 necorectate pentru comparaiile multiple. 2.7. Studierea pacienilor cu epilepsie 2.7.1. Conectivitatea funcional. Studiul 4. orelaia ntre grosimea cortical i vrsta, la pacienii cu epilepsie. n studiu au fost incluse imaginile RMN ale 32 de subieci, dintre care aptesprezece pacieni cu epilepsie generalizat (apte brbai, vrsta medie s.d.: 13,1 3,8 ani) i cincisprezece subieci sntoi (cinci brbai, vrsta medie s.d.: 14,4 2,7 ani). Datele clinice i anamnestice au fost obinute prin interviu cu pacienii i rudele lor, i prin revizuirea fielor de spital. Diagnosticul de epilepsie generalizat idiopatic a fost bazat pe anamneza crizelor, semiologie i nregistrrile EEG de rutin la toi pacienii inclusiv i video-EEG telemetrie pentru unii. Din grupul de pacieni 8 erau cu absene, 5 cu mioclonii, 4 cu crize tonico-clonice. La momentul examinrii apte pacieni primeau medicaie antiepileptic (VLP, LEV). Nici unul dintre subiecii sntoi investigai nu aveau anamnez de convulsii, tulburri neurologice sau psihiatrice. Nu s-a determinat diferen de vrst ntre grupuri (t-test = 0,79). Pe imaginile RMN T1-ponderate nu s-au determinat deficite neurologice, structurale sau anomalii vizibile. S-au aplicat criteriile de selecie pentru voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Achiziia imaginilor RMN T1-ponderate i modelul de construcie a grosimii corticale este acelai descris n studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). n modulul QDEC noi am investigat diferena regional a grosimii corticale ntre grupul Epilepsie fa de grupul Sntoi n dependen de vrst. Toate imaginile au fost aliniate la acelai model comun de suprafa ca i n studiul 3. Grosimea cortical a fost nivelat cu un kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P mai mic de 0.001 necorectate pentru comparaiile multiple.

61

2.7.2. Conectivitatea structural. Studiul 5. Modificrile de grosime cortical la persoanele cu fotosensibilitate n comparaie cu pacienii cu epilepsie i cu persoanele sntoase n studiul 5 au fost analizate imaginile RMN ale 41 de subieci, inclusiv doisprezece subieci sntoi cu fotosensibilitate (PPR)(patru brbai, vrsta medie s.d.: 15,5 8,6 ani), doisprezece pacieni cu epilepsie generalizat i PPR (grupul EPI) (patru brbai, vrsta medie s.d.: 14,9 2,7 ani) i aptesprezece subieci sntoi (ase brbai, vrsta medie s.d.: 15,3 3,6 ani) fr PPR confirmat. Datele clinice i anamnestice au fost obinute prin interviu cu pacienii i rudele lor, i prin revizuirea fielor de spital. Diagnosticul de epilepsie generalizat idiopatic a fost bazat pe anamneza crizelor, semiologie i nregistrrile EEG de rutin la toi pacienii inclusiv i video-EEG telemetrie pentru unii. Grupul de pacieni EPI era format din 5 pacieni cu absene, 5 cu mioclonii, 2 cu crize tonico-clonice. La momentul examinrii cinci pacieni primeau medicaie antiepileptic (VLP, LEV). Nici unul dintre subiecii sntoi investigai nu aveau anamnez de convulsii, tulburri neurologice sau psihiatrice. Nu s-a determinat diferen de vrst ntre grupuri (t-test PPR-Sntoi = 0,72; Epilepsie-Sntoi = 0,34; PPR-Epilepsie = 0,54). Pe imaginile RMN T1-ponderate nu s-au determinat deficite neurologice, structurale sau anomalii vizibile. S-au aplicat criteriile de selecie pentru voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Achiziia imaginilor RMN T1-ponderate i modelul de construcie a grosimii corticale este acelai descris n studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). n modulul QDEC noi am investigat structura de diferen regional a grosimii corticale ntre grupul Epilepsie fa de grupul Sntoi, grupul PPR fa de grupul Sntoi i grupul PPR fa de grupul Epilepsie. Toate imaginile au fost aliniate la acelai model comun de suprafa ca i n studiul 3. Grosimea cortical a fost nivelat cu un kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P mai mic de 0.001 necorectate pentru comparaiile multiple. 2.8. Studierea pacienilor cu maladia Parkinson 2.8.1. Conectivitatea funcional. Studiul 6. Modificrile timpului de reacie la pacienii cu maladia Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi La acest studiu au participat treisprezece voluntari sntoi (nou brbai, vrsta medie s.d.: 54,4 7,4 ani) i paisprezece pacieni cu maladia Parkinson (cinci brbai, vrsta medie 62

s.d.: 66,5 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecie pentru pacieni (vezi paragraful 2.2) i voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Procedura de aplicare a bobinelor TMS la nivelul M1 i PMd, procedura de selecie a locului de stimulare, procedura de nregistrare a MEP i aplicare a electrozilor, protocolul de stimulare dubl a ariilor M1 i PMd i procedura de studiere a timpului de reacie sunt aceleai ca i la studiul 2 (vezi paragraful 2.5.2). 2.8.2. Conectivitatea structural. Studiul 7. Modificrile de grosime cortical la pacienii cu maladia Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi. Comparaia direct i n dependen de timpul de reacie Studiul a implicat analizarea imaginilor RMN ale 84 de pacieni cu maladia Parkinson (cincizeci i ase brbai, vrsta medie s.d.: 63,8 9,1 ani) i 43 subieci sntoi (nousprezece brbai, vrsta medie s.d.: 59,3 9,9 ani). S-au aplicat criteriile de selecie pentru pacieni (vezi paragraful 2.2) i voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Achiziia imaginilor RMN T1-ponderate i modelul de construcie a grosimii corticale este acelai descris n studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). n modulul QDEC noi am investigat structura de diferen regional a grosimii corticale la pacienii cu maladia parkinson n comparaie cu subiecii sntoi, i apoi n dependen de timpul de reacie (RT). Toate imaginile au fost aliniate la acelai model comun de suprafa ca i n studiul 3. Grosimea cortical a fost nivelat cu un kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P0.001 necorectate pentru comparaiile multiple. 2.9. Studierea pacienilor cu Accident Vascular Cerebral 2.9.1. Conectivitatea funcional. Studiul 8. Modificrile timpului de reacie la pacienii cu AVC n comparaie cu subiecii sntoi La acest studiu au participat doisprezece subieci sntoi (patru femei i opt brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani) i doisprezece pacieni ce au suferit un accident vascular cerebral (dou femei i zece brbai, vrsta medie s.d.: 62,9 12,6 ani), dintre care apte cu AVC n 63

emisfera stng i cinci cu AVC n emisfera dreapt. Pentru acest studiu s-au aplicat criteriile de selecie pentru pacieni (vezi paragraful 2.2) i voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Procedura de aplicare bobinelor TMS la nivelul M1 i PMd, procedura de selecie a locului de stimulare, procedura de nregistrare a MEP i aplicare a electrozilor, protocolul de stimulare dubl a ariilor M1 i PMd i procedura de studiere a timpului de reacie sunt aceleai ca i la studiul 2 (vezi paragraful 2.5.2). Adugtor pentru acest studiu a fost inclus perioada de 75ms pentru variabila AS. 2.9.2. Conectivitatea structural. Studiul 9. Modificrile de structur i grosime cortical la pacienii cu AVC n corelaie cu timpul de reacie, n comparaie cu subiecii sntoi Studiul a implicat analizarea imaginilor RMN structurale T1 ponderate a doisprezece pacieni cu AVC (zece brbai, vrsta medie s.d.: 62,9 12,6 ani) i doisprezece subieci sntoi (opt brbai, vrsta medie s.d.: 54,25 7,6 ani). S-au aplicat criteriile de selecie pentru pacieni (vezi paragraful 2.2) i voluntarii sntoi (vezi paragraful 2.1). Toi subiecii erau dreptaci, n baza Edinburgh Handedness Inventory, i toi au prezentat acordul scris pentru studiu. Procedurile experimentului erau aprobate de Comitetul de Etic al Universitii din Kiel, i au fost efectuate n conformitate cu Declaraia de la Helsinki. Achiziia imaginilor RMN T1-ponderate i modelul de construcie a grosimii corticale este acelai descris n studiul 3 (vezi paragraful 2.5.3). n modulul QDEC noi am investigat structura de diferen regional a grosimii corticale la pacienii cu AVC n comparaie cu subiecii sntoi, n dependen de RT. Toate imaginile au fost aliniate la acelai model comun de suprafa ca i n studiul 3. Imaginile pacienilor cu AVC au fost inversate, pentru a pune n acelai plan emisfera lezionat i cea nelezionat. Grosimea cortical a fost nivelat cu un kernel gaussian de 10-mm. S-au considerat a fi semnificante doar ariile corticale cu valoarea P0.001 necorectate pentru comparaiile multiple. 2.10. Metodologia de evaluare Pentru studiile 1, 2, 6, 8, noi am folosit programa Statistica 8.0 (StatSoft, Inc. 2007, SUA), pentru analizarea statistic a rezultatelor. Diferenele erau considerate semnificante dac P0.05. S-a efectuat analizarea variatelor ANOVA dup factorii inclui n studiu. La studiul 1 analizarea 64

a inclus factorul Puls la diferite nivele pentru fiecare etap n dependen de amplitudinea MEP medie obinut pentru fiecare sesiune. La cercetarea facilitrii intracorticale au fost 3 nivele: puls unic la M1 stnga, i puls dublu PMd-M1 la ISI 1.2 ms i 2.8 ms. La studierea inhibiiei transcalozale s-au inclus 3 nivele: puls unic la M1 stnga i puls dublu M1-M1 la ISI 10 ms i 8 ms. La analizarea prezenei facilitrii intracorticale din cadrul experimentului de baz, au fost 5 nivele: puls unic la M1 stnga i pulsuri duble PMd-M1 pe stnga la ISI 1.2, 2.0, 2.4, 2.8 ms, cte o analiz pentru fiecare RMT (90% i 110%). La determinarea interaciunii ntre facilitarea intracortical i inhibiia transcalozal, s-au inclus 6 nivele: puls unic la M1 pe stnga, puls dublu M1-M1 la ISI 10 ms i puls de condiionare la M1 pe dreapta mpreun cu puls dublu la PMd stnga pentru ISI 1.2, 2.0, 2.4, 2.8 ms, la fel cte o analiz pentru fiecare RMT. La studiul 2 au fost inclui 3 factori: Mna (la 2 nivele: dreapta, stnga), AS (la 2 nivele: 100, 125 ms) i factorul Puls (la 5 nivele: fr puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8, 1.2, 2.0 ms). La studiul 6 analiza a inclus 4 factori: Grupa (la 2 nivele: parkinson, control), Mna (la 2 nivele: dreapta, stnga), AS (la 2 nivele: 100, 125 ms) i factorul Puls (la 5 nivele: fr puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8, 1.2, 2.0 ms). La studiul 8, pentru a diferenia efectul AVC asupra modificrilor de conectivitate funcional, rezultatele au fost analizate n dependen de emisfera lezionat/ nelezionat la grupul AVC, iar la grupul sntoi n dependen de emisfera dreapt/ stng. ANOVA s-a efectuat n cadrul a 4 factori: Grupa (la 2 nivele: AVC i sntoi), Regiunea (la 2 nivele: emisfera lezionat/ nelezionat pentru AVC i emisfera dreapt/stng pentru grupul sntoi), AS (la 3 nivele: 75, 100, 125 ms) i Puls (la 5 nivele: fr puls, puls unic, puls dublu la ISI 0.8, 1.2, 2.0ms). Adugtor, pentru valorile semnificante, noi am efectuat comparaiile post-hoc pare dup metoda Fisher (P0.05; fr ajustare la comparaiile multiple) i Scheff (P0.05; cu corectare pentru comparaiile multiple). Evaluarea rezultatelor la studiul 4 s-a efectuat prin comparaia variaiilor grosimii corticale regionale ntre grupe n dependen de vrst, iar pentru studiile 3, 5, 7, 9, comparaia a fost testat regional vertex-la-vertex, fr interferene, folosind analiza de covarian (ANOVA) cu ajustarea pentru efectele de vrst i sex. Semnificana a fost aplicat la o valoare de P0.001 fr corectarea erorilor de grup logic acceptate. 2.11. Concluzii 1) Stimularea magnetic transcranian este o metod sigur i eficient n cercetarea conectivitii funcionale pentru subiecii sntoi ct i pentru pacienii cu maladia Parkinson i AVC.

65

2) Rezonana magnetic nuclear aduce posibilitatea de a determina schimbrile de grosime cortical i respectiv de a concluziona tendinele generale de plasticitate pentru diferite niveluri de afectare cerebral. 3) Programa Freesurfer 5.0 este o metod eficient pentru cercetarea grosimii corticale, i rezultatele sale prezint o credibilitate mai nalt n comparaie cu morfometria bazat pe voxeli. 4) Subiecii sntoi cu fotosensibilitate sunt un grup intermediar ntre subiecii sntoi i pacienii cu EGI, de aceea ei pot aduce rspunsuri importante pentru tendinele de adaptare plastic a creierului n caz de EGI. 5) Paradigma de cercetare a timpului de reacie la subiecii sntoi, prin utilizarea TMS, aduce un rspuns despre funcionalitatea regiunilor motorii i tendinele de adaptare plastic n cazul afectrii cerebrale. 6) Rezultatele timpului de reacie pot fi utilizate pentru determinarea corelaiei schimbrilor funcionale la nivel structural.

66

3. REZULTATELE CERCETRILOR 3.1. Rezultatele studiilor subiecilor sntoi 3.1.1. Conectivitatea funcional. Studiul 1. Procedurile au fost bine tolerate de toi subiecii. RMT mediu la toi participanii pentru M1 pe dreapta a fost de 65 12,5% din capacitatea maxim de stimulare. Pentru emisfera stng, RMT mediu pentru PMd a fost de 60 11,4%. TP-urile pentru M1 pe stnga au constituit 72,1 12,8% din capacitatea maxim de stimulare. Dup cum a fost raportat anterior [15-17], la toi subiecii n stare relaxat complet, stimulul de condiionare de la nivelul PMd cu AMT 80% a mrit MEP-urile evocate de la M1 pe dreapta cu 28% (control, 1.25 0.38 mV, vs condiionat, 1.55 0.44 mV; P= 0.01; t test par). n experimentele noastre, rezultatele arat c CP-urile de la nivelul PMd pe stnga la RMT 70% au mrit MEP-urile evocate de la nivelul M1 pe stnga cu 15,4% la ISI de 1.2 ms i cu 33,5% la 2.8 ms (control: 0,52 0.24 mV; vs condiionat la 1.2 ms: 0,6 0.28 mV, i la 2.8 ms: 0.690.31 mV; P= 0,004; t test par), i CP-urile de la nivelul M1 pe dreapta pentru RMT 90 % au micorat MEP-urile evocate la nivelul M1 pe stnga cu 23,6% la 10 ms i cu 24,8% la 8 ms (control: 0,66 0.33 mV; vs condiionat la 10 ms: 0,5 0.33 mV, i la 8 ms: 0.490,28 mV; P= 0,003; t test par) (Figura 3.1, 3.2).

Fig. 3.1. pre-protocol. Valorile MEP pentru stimularea PMd-stnga - M1. Efectul curent: F(2, 38)=6.39, P=0.004

Fig. 3.2. pre-protocol. Valorile MEP pentru stimularea M1 dreapta- M1 stnga. Efectul curent: F(2, 36)=6.79, P=0.003

Experimentul 1. RMT 90% pentru M1 pe dreapta. Figura 3.3 ilustreaz blocul de evoluie temporal a efectului pentru pulsurile TMS de condiionare, aplicate pentru PMd pe stnga i a rspunsurilor evocate n FDI de la M1 pe stnga. Nu s-a determinat prezena unui efect de facilitare, chiar dac pre-protocolul a artat o facilitare semnificativ. Figura 3.4 arat schimbrile efectului de mai sus, atunci cnd este aplicat un alt CP de la M1 pe dreapta la 90% RMT cu ISI de 10 ms. Chiar dac inhibiia transcalozal a determinat o descretere de 16,2% al MEP, cnd comparm cu valorile CP doar de la PMd stnga, aplicarea unui CP adugtor transcalozal, a determinat doar o uoar descretere a facilitrii MEP cu 6,9% la 2.0 ms; 5,1% la 2.4 ms i 4,7% la 2.8 ms, cu toate c 67

ANOVA unifactorial a artat un efect de baz semnificativ atunci cnd a fost aplicat inhibiia transcalozal (Figura 3.3: F=1.86, P=0.12; i Figura 3.4: F=2.4, P=0.04) i analiza post-hoc dup metoda Scheff, cu corectarea pentru diferene multiple, de asemenea a prezentat un efect inhibitor semnificativ.

Fig. 3.3. Protocol de baz. Valorile MEP Fig. 3.4. Protocol de baz. CP de la M1 pentru stimularea PMd-M1 stnga. Efectul dreapta i PMd stnga, i TP la M1 stnga. curent: F(4,76)=1.86, P=0.12 Efectul curent: F(5, 95)=2.4, P=0.04 Experimentul 2. RMT 110% pentru M1 drept. Figura 3.5 prezint blocul de evoluie temporal a efectului pentru pulsurile TMS de condiionare aplicate pentru PMd stnga i a rspunsurilor evocate n FDI de la M1 stnga. Dac n primul experiment facilitarea a lipsit, n cel de-al doilea experiment s-a determinat o uoar facilitare de 2,4% pentru ISI de 1.2 ms. n Figura 3.6 cnd au fost aplicate CP de la M1 dreapta cu o intensitate de 110% RMT, efectul de inhibiie transcalozal s-a prezentat a fi mult mai puternic, ajungnd la 37,4% la 1.2 ms; 18,7% la 2.0 ms; 21% la 2.4 ms i 27,2% la 2.8 ms. ANOVA unifactorial arat un efect de baz puternic (Figura 3.5: F=1.55, P=0.19; i Figura 3.6: F=9.81, P<0.001). Analiza post-hoc dup Scheff prezint un efect inhibitor semnificant.

Fig. 3.5. Protocol de baz. Valorile MEP pentru stimularea PMd-M1 pe stnga. Efectul curent: F(4, 84)=1.55, P=0.19

Fig. 3.6. Protocol de baz. CP de la M1 dreapta i PMd stnga, i TP la M1 stnga. Efectul curent: F(5, 105)=9.81, P<0.001

3.1.2. Conectivitatea funcional. Studiul 2. Procedurile au fost bine tolerate de toi subiecii. RMT mediu pentru toi subiecii la M1 pe stnga a fost de 58,8 10,9% din capacitatea maxim de stimulare. TP-urile pentru M1 au constituit 66,3 11,4% iar CP pentru PMd a fost de 52,9 9,7% din capacitatea maxim de 68

stimulare. ANOVA a prezentat efect semnificativ doar pentru analiza Puls (P=0,00001), cu o amplificare a RT sub influena stimulului TMS i o mrire mai slab pentru ISI 1,2 ms (Figura 3.8).
750 700
700 650

Timpul de reacie

650

Timpul de reacie

600 550 500 450

600 550 500 450

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

400

100 ms 125 ms

400

Dreapta

Stanga

fr puls ISI 0,8 ISI 2,0 puls unic ISI 1,2

Fig. 3.7. ANOVA Mna x AS x Puls (F(4, 44)=2,28; P=0,075)

Fig. 3.8. ANOVA Puls (F(4, 44)=9,64, P=0,00001)

Totodat se observ tendina unui timp de reacie mai sczut la mna stng pentru AS 100 ms, att n absena pulsului TMS ct i la aplicarea lui, pentru toate variabilele (Figura 3.7), iar pentru AS 125 ms, pulsul TMS mrete mai puin RT la aplicarea pulsului dublu cu ISI 0,8- i 1,2 ms. Pentru mna stng de asemenea se prezint o diferen vizual semnificativ ntre aciunea RT la AS 100 ms i AS 125 ms, cu o micorare esenial a RT n cazul aplicrii AS 100 ms. Analiza post-hoc dup Fisher fr corectarea pentru diferene multiple a prezentat efect semnificativ bilateral pentru AS 125 ms la variabilele puls unic, ISI 0,8ms i ISI 1,2 ms, iar pentru mna stng a prezentat efect mult mai puternic pentru AS 100 ms pentru toate variabilele Puls. Analiza post-hoc dup metoda Scheff a fost semnificativ doar pentru mna stng la AS 100 ms pentru toate variabilele. Studiile tiinifice prezint la fel o diferen de reactivitate ntre mini, cu un rspuns mai rapid pentru mna dreapt. Acest rezultat se confirm n studiul nostru, pentru variabila fr puls, unde mna stng prezint o reactivitate esenial ncetinit. Variabila Puls ne permite s determinm prezena aciunii stimulului TMS ca fiind semnificativ pentru ambele mini (Figura 3.8), cu o mrire a reactivitii n cazul aplicrii pulsului unic i pulsului dublu la ISI de 0,8 i 2,0 ms, ceea ce este n concordan cu stimularea undelor I de primul i de al doilea rang, prezentate n studiile precedente [199]. Astfel variabila ISI 1,2 ms se afl ntre dou unde I, i de aceea prezint un efect de stimulare mai sczut. Pe de alt parte acest efect nu este prezent la mna dreapt pentru AS 125 ms (Figura 3.7), dar se confirm la mna stng la

69

AS 125 ms. La aplicarea stimulului vizual cu AS de 100 ms, efectul de transmitere conform undelor I se confirm invers, pentru mna dreapt, i este absent la mna stng. 3.1.3. Conectivitatea structural. Studiul 3. Rezultatele sunt artate n Figura 3.9. Emisfera dreapt prezint o corelaie pozitiv n regiunile temporal superioar i temporal inferioar, cingulatul posterior i regiunea lingual, iar emisfera dominant (i.e., emisfera stng) arat o corelaie pozitiv pentru regiunea frontalorbital medial. Aria insulei prezint o corelaie pozitiv semnificant bilateral. n urma coreciei dup teoria cmpurilor de probabilitate, nu s-au prezentat efecte semnificante.

Fig. 3.9. Corelaia ntre grosimea cortical i RT la subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1-temporal superior, 2insula, 3-cingulat posterior, 4-lingual, 5-temporal inferior, 6-medialorbitofrontal

70

3.2. Rezultatele studiilor pacienilor cu epilepsie 3.2.1. Conectivitatea funcional. Studiul 4. Analiza dup vertexuri (Figura 3.10) a evideniat clustere cu pstrarea grosimii corticale la pacienii cu epilepsie, preponderent n emisfera dominant, regiunile frontal (pars opercularis aria 44 dup Brodmann), i temporal (temporal superioar i parahipocampal) (P<0,001). n emisfera dreapt la fel s-au determinat clustere cu grosime cortical mrit n regiunile frontal (pars opercularis, rostral-frontal mediu) i temporal (temporal superioar i parahipocampal), ns semnificana a fost mai sczut (P<0,01). Graficul de distribuie a grosimii corticale n dependen de vrst (Figura 3.11), prezint o diminuare a valorilor pentru grupul de subieci sntoi, iar la pacienii cu epilepsie se determin o uoar meninere a grosimii corticale. 3.2.2. Conectivitatea structural. Studiul 5. A) Rezultatele pentru comparaia grosimii corticale ntre grupul PPR i subiecii sntoi sunt artate n Figura 3.12. n comparaie cu grupul de control, grupul PPR avea unele regiuni localizate bilateral, cu pstrarea grosimii corticale. Sntoii prezentau o micorare a grosimii corticale n regiunile superiorparietal i superiofrontal bilateral la fel ca i n regiunea occipital bilateral ns cu predominan n emisfera stng (regiunea cuneusului i lateraloccipital). S-a observat o tendin i pentru regiunea supramarginal pe stng, care este prezent i n grupul EPI. PPR aveau atrofie n regiunile lateralorbitofrontal i polul temporal pe stnga. Noi nu am gsit efecte semnificante pentru modificrile de grosime cortical dup efectuarea coreciei conform teoriei cmpurilor de probabilitate. B) Comparaia grosimii corticale ntre pacienii cu epilepsie i subiecii sntoi este artat n Figura 3.13. Sntoii au prezentat o micorare a grosimii corticale n comparaie cu grupul EPI, n regiunile superiorparietal bilateral (ca i grupul PPR), i n regiunea paracentral pe stnga (P<0,0001). Regiunea paracentral pe dreapta avea un nivel mai sczut de semnifican (P<0,01). Totodat EPI prezentau atrofie n regiunile temporal mediu, temporal inferior i lateral-occipital pe dreapta (P<0,001). C) Rezultatele cercetrii pentru comparaia grosimii corticale ntre pacienii cu epilepsie i subiecii cu PPR este indicat n Figura 3.14. La comparaia direct ntre EPI i PPR s-au determinat regiuni cu o grosime cortical mai sczut la grupul EPI, preponderent n emisfera dreapt - superiorparietal, temporal mediu, i paracentral, iar n regiunile insulei i temporal transversal (care pot fi considerate asemntoare datorit localizrii apropiate) au prezentat o atrofie bilateral. 71

Fig. 3.10. Corelaia ntre grosimea cortical i vrst la pacienii cu epilepsie n comparaie cu subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A emisfera dreapt, B emisfera stng. 1 pars opercularis, 2 temporal superior, 3 parahipocampal.

Fig. 3.11. Corelaia grosime cortical-vrst pentru regiunea pars opercularis:

72

Fig. 3.12. Comparaia grosimii corticale ntre grupul PPR i subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1superiorparietal, 2-superiorfrontal, 3-lingual, 4-supramarginal, 5-cuneus, 6lateralorbitofrontal, 7-fusiform, 8-lateraloccipital.

Tabel 3.1. Modificrile grosimii corticale la PPR n comparaie cu subiecii sntoi Subieci PPR Subieci sntoi Diferena Talairah coordonate (mm) (mm) (%) x y z Media SD Media SD D parietal superior 19.92 -42.59 57.67 2,616 0,223 2,275 0,220 + 15,0 D frontal superior 9.97 10.09 43.54 3,211 0,154 2,934 0,151 + 9,40 D lingual 10.96 -64.23 7.47 1,826 0,163 1,615 0,108 + 13,1 S frontal superior -19.78 11.38 45.24 2,883 0,163 2,596 0,198 + 11,1 S parietal superior -30.65 -34.87 39.64 2,441 0,187 2,091 0,259 + 16,8 S supramarginal -42.45 -41.18 37.83 2,697 0,234 2,390 0,195 + 12,9 S cuneus -4.97 -81.26 16.76 2,184 0,156 1,843 0,141 + 18,5 S lateralorbitofrontal -26.61 22.54 -15.73 2,883 0,228 3,234 0,194 - 10,9 S fuziform -32.77 0.60 -32.71 2,831 0,488 3,597 0,362 - 21,3 S occipital lateral -15.25 -93.48 -6.11 2,286 0,160 2,055 0,117 + 11,2

73

Fig. 3.13. Comparaia grosimii corticale ntre pacienii cu epilepsie i subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1-superiorparietal, 2-temporal mediu, 3- temporal inferior, 4-occipital lateral, 5-supramarginal, 6-paracentral Tabel 3.2. Modificrile grosimii corticale la pacienii cu epilepsie n comparaie cu subiecii sntoi Pacieni Subieci Diferena Talairah coordonate epilepsie (mm) sntoi (mm) (%) x y z Media SD Media SD D parietal superior 22.95 -57.40 35.09 2,432 0,203 2,107 0,191 + 15,4 D temporal mediu 50.49 -29.50 -7.63 3,009 0,185 3,274 0,184 - 8,1 D occipital lateral 26.39 -81.44 -4.22 1,913 0,163 2,196 0,224 - 12,9 D temporal inferior 47.22 -44.53 -10.52 2,623 0,119 2,888 0,212 - 9,2 S parietal superior -41.62 -27.59 45.50 2,737 0,248 2,395 0,216 + 14,3 S supramarginal -51.45 -38.42 30.66 2,751 0,192 2,451 0,190 + 12,3 S paracentral -16.75 -38.29 54.39 2,493 0,157 2,224 0,149 + 12,1

74

Fig. 3.14. Comparaia grosimii corticale ntre pacienii cu epilepsie i subiecii cu PPR (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1superiorparietal, 2-temporal mediu, 3- insula, 4-paracentral, 5-transversetemporal Tabel 3.3. Modificrile grosimii corticale la pacienii cu epilepsie n comparaie cu subiecii PPR Pacieni subieci PPR Diferena Talairah coordonate epilepsie (mm) (mm) (%) x y Z Media SD Media SD D parietal superior 32.82 -59.37 43.91 2,590 0,271 3,036 0,258 - 17,2 D temporal mediu 44.42 -39.77 10.66 2,543 0,182 2,842 0,163 - 11,8 D insula 29.22 18.17 -4.42 3,293 0,218 3,630 0,208 - 10,2 D paracentral 16.23 -24.06 41.08 2,384 0,152 2,711 0,246 - 13,7 S temporal transvers -44.13 -22.02 1.96 2,469 0,169 2,833 0,182 - 14,7

75

3.3. Rezultatele studiilor pacienilor cu maladia Parkinson 3.3.1. Conectivitatea funcional. Studiul 6. Procedurile au fost bine tolerate de toi subiecii. RMT mediu pentru M1 pe stnga a fost de 58,8 10,9% (sntoi) i 68,6 17,3% (parkinson) din capacitatea maxim de stimulare. TPurile pentru M1 au constituit 66,3 11,4% (sntoi) i 74,5 17,4% (parkinson) iar CP pentru PMd a fost de 52,9 9,7% (sntoi) i 61,7 15,6% (parkinson) din capacitatea maxim de stimulare. ANOVA comparativ ntre grupele MP i sntoi pentru toi parametrii inclui n studiu: Grupa x Mna x AS x Puls (F(4, 40)=3,1623; P=0,023) (Figura 3.15) este semnificativ i permite evidenierea unei ncetiniri a RT pentru grupul MP la ambele mini. ANOVA pentru variabila Puls la fel a prezentat efect semnificativ (P0,0001; F(4, 40)=11,43), cu o amplificare a RT pentru ambele mini la aplicarea pulsului unic TMS i a pulsului dublu (Figura 3.16) ceea ce confirm influena pulsului TMS prin facilitarea transmiterii neuronale n cazul unei cerine de reacionare.

800 750

Parkinson
Timpul de reactie

700 650

Control

Timpul de reactie

700 650 600 550 500

600 550 500 450

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

450

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

100 ms 125 ms

fr puls puls unic ISI 0,8 ISI 1,2 ISI 2,0

400

100 ms 125 ms

Dreapta

Stanga

Dreapta

Stanga

Fig. 3.15. ANOVA Grupa x Mna x AS x Puls (F(4, 40)=3,1623; P=0,023)

750 700

Timpul de reactie

650 600 550 500 450 400

fr puls ISI 0,8 ISI 2,0 puls unic ISI 1,2

Fig. 3.16. ANOVA Puls (F(4, 40)=11,43; P0,0001)

76

La comparaia ambelor grupe, MP i Control (CL), se observ imediat timpul mai ncetinit de reacionare la grupul MP, att pentru mna dreapt (fr puls: MP=600 ms, CL=550 ms), ct i la mna stng (fr puls: MP=630 ms, CL=550 ms). Rezultatele pentru AS 100 ms i 125 ms arat lipsa unei diferene evidente pentru grupul MP, care ns este bine evideniat pentru grupul CL. De asemenea lipsete diferena de RT la AS 100 ms ntre mna dreapt i stng, care ns este prezent la grupul de sntoi. La MP, n lipsa pulsului TMS, RT este mai mic la AS 125 ms pentru mna stng, n comparaie cu sntoii la care AS 125 ms nu prezint diferene mari ntre mini, dar la grupul CL, RT este mai mic la mna stng pentru AS 100 ms. Analiza post-hoc dup Fisher fr corectarea pentru diferene multiple a prezentat efect semnificativ la grupul de subieci sntoi pentru mna dreapt la toate AS i pentru mna stng un efect mai puternic la AS 125 ms la toate variabilele Puls. Analiza post-hoc dup metoda Scheff a fost semnificativ doar pentru grupul Parkinson la mna stng, AS 125 ms, variabila fr puls. 3.3.2. Conectivitatea structural. Studiul 7. Comparaia direct a rezultatelor ntre pacienii din grupul MP i subiecii de control pentru determinarea modificrilor de grosime cortical, a evideniat regiuni cu atrofie sever la grupul MP (Figura 3.17), localizate att bilateral (regiunea frontal superioar i parietal inferioar) ct i unilateral n ariile temporal superioar i fusiform, istmul cingulat i precuneus n emisfera dreapt, i regiunile parietal superioar i pars orbitalis n emisfera stng. Dup efectuarea coreciei conform teoriei cmpurilor de probabilitate, nu am gsit efecte semnificante. Noi am luat n considerare doar regiunile cu P0,001, totodat micorarea valorii de semnifican evideniaz tendina de bilateralizare pentru majoritatea regiunilor (emisfera dreapt: parietal superioar P =0,012; pars orbitalis P =0,0035; emisfera stng: temporal superioar P=0,0013; fusiform P=0,0045; istmul cingulat P=0,0066; precuneus P=0,012). Corelaia RT cu grosimea cortical efectuat doar pentru grupul de pacieni MP (Figura 3.18), a prezentat n mare parte o corelaie negativ pentru regiunile - temporal medie bilateral, parietal inferioar pe dreapta, lingual pe dreapta, temporal inferioar pe stnga i o corelaie pozitiv pentru regiunile cingulat rostral anterioar pe dreapta i insula n emisfera stng. Aceeai cercetare efectuat pentru ambele grupe - pacienii din grupul Parkinson i subiecii de control (Figura 3.19), a evideniat doar corelaie negativ: regiunile insulei i polul temporal bilateral, regiunea temporal medie i lingual pe dreapta, regiunea medial-orbitofrontal n emisfera stng.

77

Fig. 3.17. Regiunile cu grosime cortical modificat la pacienii cu Parkinson, n comparaie cu subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1) parietal inferior (dreapta: P=0,0008; stnga: P=0,0004) 2) temporal superior (P=0,00009), 3) frontal superior (dreapta: P=0,0005; stnga: P=0,0004), 4) istmus cingulat (P=0,0008), 5) precuneus (P=0,0003), 6) fusiform (P=0,0002), 7) parietal superior (P=0,00006), 8) pars orbitalis (P=0,0002) Tabel 3.4. Modificrile grosimii corticale la pacienii cu Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi Pacieni subieci Diferena Talairah coordonate parkinson (mm) sntoi (mm) (%) x y Z Media SD Media SD D parietal inferior 39.77 -65.05 39.91 2,58 0,39 2,82 0,31 - 8,63 D temporal superior 41.63 11.24 -27.86 3,36 0,44 3,65 0,26 - 8,02 D frontal superior 10.28 -0.52 29.78 2,55 0,35 2,76 0,26 - 7,73 D istmus cingulat 8.52 -41.19 25.25 2,17 0,42 2,43 0,34 - 10,6 D precuneus 7.57 -65.30 38.67 2,16 0,31 2,35 0,19 - 8,00 D fusiform 34.37 -34.71 -15.66 2,48 0,33 2,70 0,27 - 8,17 S parietal inferior -38.47 -64.51 43.90 2,61 0,33 2,82 0,25 - 7,28 S frontal superior -7.35 -0.24 50.11 2,72 0,38 2,95 0,25 - 7,88 S parietal superior -20.50 -36.79 55.49 1,68 0,21 1,86 0,26 - 9,66 S pars orbitalis -43.76 29.21 -11.63 2,69 0,36 2,93 0,24 - 7,95

78

Fig. 3.18.Corelaia ntre grosimea cortical i timpul de reacie la pacienii cu Parkinson (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera dreapt, B-emisfera stng. 1-parietal inferior, 2-temporal mediu, 3-cingulat rostral anterior, 4-lingual, 5-insula, 6-temporal inferior.

Fig. 3.19. Corelaia ntre grosimea cortical i timpul de reacie la pacienii cu Parkinson n comparaie cu subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). Aemisfera dreapt, B-emisfera stng. 1-insula, 2-temporal mediu, 3-polul temporal, 4-lingual, 5-medial orbito-frontal.

79

3.4. Rezultatele studiilor pacienilor cu Accident Vascular Cerebral 3.4.1. Conectivitatea funcional. Studiul 8. Procedurile au fost bine tolerate de toi subiecii. RMT mediu pentru la M1 pe stnga a fost de 58,8 10,9% (sntoi) i 74,4 11,5% (avc) din capacitatea maxim de stimulare. TP-urile pentru M1 au constituit 66,3 11,4% (sntoi) i 85,9 12,1% (avc) iar CP pentru PMd a fost de 52,9 9,7% (sntoi) i 68,7 11,9% (avc) din capacitatea maxim de stimulare. La analizarea direct a rezultatelor, ANOVA pentru parametrii: 2x Grupa (AVC, sntoi), 2x Regiunea (Emisfera Lezionat, Emisfera Nelezionat pentru AVC i mna Dreapt, Stng pentru sntoi), 3x AS (75ms, 100ms, 125ms) i 5x Puls (fr puls, puls singular, puls dublu la ISI 0,8ms; 1,2ms; 2,0ms) semnificana rezultatului este mai mare dect valoare acceptat, ns se observ o tendin a RT de a fi mai rapid la grupul de sntoi pentru ambele mini, chiar i n comparaie cu emisfera nelezionat din grupul AVC. Variabila Puls a fost semnificativ pentru aceast comparaie (P0,001, F(4, 16)=13,89) cu o amplificare a RT pentru ambele mini la aplicarea pulsului unic TMS i a pulsului dublu (Figura 3.22) ceea ce confirm influena pulsului TMS prin facilitarea transmiterii neuronale n cazul uneri cerine de reacionare. Comparaia ntre grupele AVC i Sntoi de asemenea a fost semnificativ (P0,05, F(1, 4)=8,69), prezentnd un RT mai rapid la grupul de sntoi. La analizarea ANOVA pentru parametrii Grupa x AS x Puls, rezultatul devine puternic semnificativ (P=0,02, F(8, 32)=2,60) i putem determina din nou un RT mai rapid pentru toate AS la grupul de sntoi, att n lipsa pulsului TMS ct i la aplicarea singular i dubl (Figura 3.21). Comparaia ntre grupele AVC i sntoi pentru toate 4 variabile (Figura 3.22) prezint o micorare bilateral a RT la grupul de pacieni AVC, cu toate c aceste rezultate nu sunt semnificante, ns micorarea se confirm i la comparaia direct ntre AVC i sntoi (Figura 3.23) care este semnificant (P=0,042) prezentnd un RT de 500 ms la sntoi i 650 ms la AVC. Aceste date arat c afectarea unilateral a emisferei cerebrale n caz de AVC determin o micorare bilateral a capacitilor de reactivitate, n comparaie cu subiecii sntoi. ANOVA pentru 3 variabile Grupa x AS x Puls (Figura 3.21) este semnificant (P=0,02) i putem vedea c aciunea TMS modific timpul de reacie la ambele grupe. Totodat influena pulsului se confirm la analiza variabilei Puls (Figura 3.22) (P0,0001). n Figura 3.21 influena pulsului TMS pentru AS 75 ms este prezent la sntoi ns rezultatul la grupul AVC arat absena efectului, dar n Figura 3.20 observm c aceast divergen apare din cauza efectelor opuse ale stimulrii TMS la AS 75 ms, cu o inhibiie a RT pentru emisfera nelezionat i o amplificare a RT pentru emisfera lezionat. 80

Analizele post-hoc dup Fisher arat efect semnificativ pentru toate variabilele la grupul sntoi, iar pentru grupul AVC semnificante sunt AS 100 ms, fr puls i AS 125 ms, fr puls
75 ms la emisfera lezionat, iar la emisfera sntoas - AS 75 ms ISI 2.0 ms i AS 125 ms fr puls.

Analiza dup metoda Scheff nu prezint nici un efect semnificativ.

1200 1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200

100 ms 125 ms Control

AVC
Timpul de reacie

700 600 500 400 300

Timpul de reactie

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

Emisfera lezionata

Emisfera nelezionata

75 ms 100 ms 125 ms

Mana dreapta

Mana stanga

Fig. 3.20. ANOVA Grupa x Regiunea x AS x Puls (F(8, 32)=0,871; P=0,55)

1100 1000
1100 1000 900 800 700 600 500 400 300 200 100 0

Timpul de reactie

900 800 700 600 500 400 300 200

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

75 ms 100 ms 125 ms

Timpul de reactie

AVC

Control

fr puls ISI 0,8 ISI 2,0 puls unic ISI 1,2

Fig. 3.21. ANOVA Grupa x AS x Puls (F(8, 23)=2,607; P=0,025)

1800 1600 1400 1200 1000 800 600 400 200 0 -200 -400 -600

Fig. 3.22. ANOVA Puls. (F(4, 16)=13,89; P0,001)

Timpul de reactie

AVC

Control

Fig. 3.23. ANOVA Grupa (F(1, 4)=8,694; P=0,042)

81

fr puls puls unic ISI 0.8 ISI 1.2 ISI 2.0

3.4.2. Conectivitatea structural. Studiul 9. Comparaia direct a rezultatelor ntre pacienii din grupul AVC i subiecii de control pentru determinarea modificrilor de grosime cortical, a evideniat preponderent regiuni cu subierea grosimii corticale la grupul AVC (Figura 3.24), situat ntre regiunile occipital lateral i temporal inferioar bilateral, i n aria insular n emisfera sntoas, pe cnd n emisfera lezionat, regiunea insular/ temporal superioar prezint o mrire a grosimii corticale. Corecia dup teoria cmpurilor de probabilitate nu a prezentat efecte semnificante. Au fost considerate doar regiunile cu P0,001. Studierea interrelaiei ntre grosimea cortical i timpul de reacie efectuat doar la grupul de pacieni AVC (Figura 3.25), a prezentat o corelaie pozitiv pentru regiunile supramarginal bilateral, parietal superioar i aria cingulat rostral anterioar pentru emisfera sntoas. Pe cnd corelaia negativ s-a determinat n aria parietal superioar la emisfera sntoas i regiunile frontal superioar i lingual n emisfera lezionat

Fig. 3.24. Regiunile cu grosime cortical modificat la pacienii cu AVC n comparaie cu subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera sntoas, B-emisfera lezionat. 1-lateraloccipital / inferiortemporal 2) insula / superiortemporal Tabel 3.5. Modificrile grosimii corticale la pacienii cu AVC n comparaie cu subiecii sntoi Talairah coordonate Pacieni (mm) Sntoi (mm) Diferena (%) x y z Media SD Media SD occipital sntos 41.42 -66.43 -1.07 2,129 0,204 2,449 0,175 - 13,0 insula sntos 29.32 14.97 -8.20 3,294 0,217 3,629 0,185 - 9,2 occipital lezionat -49.55 -60.80 -1.58 2,422 0,243 2,816 0,244 - 14,0 insula lezionat -42.98 -8.80 -14.17 2,824 0,196 2,422 0,231 + 16,6 82

Fig. 3.25. Corelaia ntre grosimea cortical i timpul de reacie la pacienii cu AVC (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). A-emisfera sntoas, B-emisfera lezionat. 1parietal superior, 2-parietal superior/postcentral, 3-supramarginal, 4-cingulat rostral anterior, 5-lingual, 6-frontal superior.

Fig. 3.26. Corelaia ntre grosimea cortical i timpul de reacie la pacienii cu AVC n comparaie cu subiecii sntoi (regiunile semnificante la P<0,001 necorectate). Aemisfera sntoas, B-emisfera lezionat. 1- parietal superior, 2- postcentral, 3parietal inferior, 4-supramarginal, 5-cingulat posterior, 6-temporal superior, 7-medial orbitofrontal.

83

Studierea grosimii corticale mpreun cu timpul de reacie pentru ambele grupe pacienii AVC i subiecii de control (Figura 3.26), a evideniat mici zone de corelaie pozitiv n emisfera sntoas la regiunile parietal inferioar, supramarginal i postcentral, iar corelaia negativ sa prezentat n regiunile parietal superioar i cingulat posterioar n emisfera sntoas i temporal superioar mpreun cu medial orbito-frontal n emisfera lezionat. 3.5. Concluzii 1) La subiecii sntoi, inhibiia interemisferic este un efect puternic i activitatea sa are prioritate fa de facilitarea intracortical, astfel situnduse pe o scar ierarhic mai superioar. 2) Pacienii cu epilepsie au modele bine definite de patologie dinamic n regiunile neocorticale. Ei prezint o amplificare structural n regiunile superiorparietal bilateral (ca i grupul PPR), i n regiunea paracentral pe stnga. Totodat EPI prezint atrofie n regiunile temporal mediu, temporal inferior i lateraloccipital pe dreapta. Dar comparaia direct ntre EPI i PPR a determinat regiuni cu o grosime cortical mai sczut la grupul EPI, preponderent n emisfera dreapt - superiorparietal, temporal mediu, i paracentral, iar n regiunile insulei i temporal transversal au prezentat o atrofie bilateral. 3) Grupul MP evideniaz regiuni cu atrofie sever localizate att bilateral (regiunea frontal superioar i parietal inferioar) ct i unilateral n ariile temporal superioar i fusiform, istmul cingulat i precuneus n emisfera dreapt, i regiunile parietal superioar i pars orbitalis n emisfera stng. 4) Pacienii cu AVC prezint diminuarea conectivitii structurale n regiunile occipital lateral i temporal inferioar bilateral, iar n aria insular prezint schimbri distincte, o diminuare n emisfera sntoas i o amplificare n emisfera lezionat.

84

4. ANALIZA REZULTATELOR CU DATELE ALTOR STUDII 4.1. Corelaia rezultatelor la subiecii sntoi cu datele altor studii Unele studii arat c activitatea interemisferic apare sub form de inhibiie sau facilitare la intensiti specifice de stimulare i la anumite perioade temporale [15-17]. Valoarea acestor intensiti i nivelul de inhibiie sau facilitare depinde direct de activitatea conexiunilor transcalozale, viabilitatea esutului cerebral i integritatea cilor transcalozale. Inhibiia interemisferic (IHI) este un efect puternic i poate fi provocat prin stimularea condiionat a cortexului motor ipsilateral urmat de o stimulare de testare a cortexului motor contralateral. n studiul nostru, pulsurile de condiionare de la nivelul M1 pe dreapta cu RMT 90% au determinat o micorare a MEP-urilor evocate la nivelul M1 pe stnga (emisfera dominant) cu 23,6% la 10 ms i cu 24,8% la 8 ms. Acest efect de inhibiie a fost prezent i n urma folosirii unei condiionri electrice la pisici, de ctre Asanuma i Okuda, care au provocat IHI ntre ariile motorii primare pe o suprafa extins n emisfera condiionat, astfel artnd c IHI este un fenomen de scar larg [200]. n cteva studii la ISI ntre 6 i 50 ms, TMS de condiionare a redus MEP contralateral generat de stimulul de testare [197] i tot n acest interval s-au aflat valorile noastre de stimulare, pentru provocarea efectului de inhibiie. Noi am ales pentru stimulare emisfera stng, pentru c IHI a fost mai pronunat dup stimularea de condiionare a emisferei dominante n comparaie cu emisfera non-dominant. Totodat s-a determinat c IHI este mai redus la muzicieni [201] i la pacienii cu schizofrenie [202] fiind absent la un subiect cu agenezia corpului calos [203], ceea ce confirm dependena IHI de integritatea i funcionalitatea cilor transcalozale. Conform altui studiu, inhibiia interemisferic la ISI de valori scurte (8, 10 ms) se datoreaz cel puin inhibiiei la nivel cortical, deoarece stimulul de condiionare nu a avut nici un efect asupra rspunsurilor de testare evocate de un stimul electric anodal mic i nu au schimbat excitabilitatea spinal dup msurrile H reflexului n muchii ipsilaterali. Msurarea direct a impulsurilor corticospinale de asemenea a demonstrat c TMS aplicat la nivelul cortexului motor ipsilateral a redus excitabilitatea cortexului motor contralateral [204]. Interaciunea de facilitare i inhibiie ntre PMd i M1 ipsilateral a fost cercetat de cteva studii care au folosit condiionarea asupra PMd cu TMS puls singular sau TMS repetitiv [182]. Rezultatele au artat c efectele de condiionare asupra PMd depind crucial de intensitatea pulsurilor TMS i efectele sunt mai specifice la intensiti mici de stimulare. Majoritatea studiilor la oameni au folosit pulsuri TMS de condiionare la nivelul ariei mnii din regiunea cortexului motor primar sau la nivelul cortexului premotor contralateral. Noi am utilizat condiionarea cortexului premotor ipsilateral. 85

Studiul 1 a avut trei scopuri: (1) n baza studiilor precedente [15, 197, 200], de a cuta prezena inhibiiei transcalozale de la M1 pe dreapta ctre M1 pe stnga, indus de un puls de condiionare (CP) de intensitate joas (90% RMT), apoi de intensitate nalt (110% RMT), care a fost descrcat asupra M1 pe dreapta n direcie postero-anterioar. De asemenea s-au prezentat evidene c interaciunile interemisferice, cel puin cu privire la fenomenul de inhibiie, sunt mult mai omogene dup condiionarea emisferei stngi la persoanele dreptace [205]. (2) n baza studiilor precedente [182] de a determina prezena unui efect de facilitare intracortical premotorie-motorie prin stimularea PMd pe stnga la diferite perioade de timp dup stimularea M1 pe stnga, folosind CP de intensitate joas (70% RMT) asupra PMd pe stnga; (3) de a examina modificrile facilitrii premotorii-motorii ntre PMd pe stnga i M1 pe stnga n combinaie cu inhibiia transcalozal de la M1 pe dreapta. Majoritatea cercetrilor precedente efectuate asupra facilitrii intracorticale s-au concentrat asupra determinrii prezenei ei i a condiiilor n care ea apare. Astfel ntrebarea nu const n prezena facilitrii, dar ct de puternic este acest efect n cadrul micrilor motorii. Experimentele noastre au confirmat acest efect de facilitare din partea cortexului premotor dorsal pe stnga cu o cretere de 15,4% a MEP-urilor la ISI de 1.2 ms i cu 33,5% la 2.8 ms. ns la aplicarea concomitent a pulsurilor de condiionare de inhibiie transcalozal i facilitare intraemisferic n experimentul 1, efectul de facilitare a fost absent. Datele obinute din TMS la nivelul M1 pentru pacienii cu AVC, sugereaz c rspunsul motor de la emisfera lezionat ar putea fi afectat adugtor de ctre o amplificare patologic a inhibiiei din partea emisferei contralezionale, i.e., cortexul motor intact [169]. Din aceast cauz fenomenele interemisferice inhibitorii din partea cortexului premotor ar putea avea la oamenii sntoi o manifestare mai robust n comparaie cu facilitarea intracortical. n principiu inhibiia transcalozal este att de puternic, nct ea diminueaz chiar i facilitarea de la cortexul premotor, astfel deciziile de micare create n PMd, au o autoritate ierarhic mai sczut n comparaie cu descrcrile transcalozale [15]. Aceasta ar putea fi cauza lipsei efectului de facilitare n experimentul 1. Totodat experimentul 2 arat semnificana inhibiiei transcalozale, cu micorarea esenial a facilitrii din partea cortexului premotor, confirmnd ipoteza menionat. La studiul 2 rezultatele noastre demonstreaz c interaciunile intraemisferice ntre PMd i M1 pe partea stng care iniial au fost studiate n timp de repaus (fr puls), i schimb excitabilitatea pe parcursul perioadei de reacionare la un stimul vizual aprut n timpul cerinei de alegere. Conexiunile facilitatorii sunt evidente la AS de 125 ms dup apariia unei imagini care indic subiectului c el trebuie s apese butonul. Facilitarea la 125 ms este att de puternic, nct pulsul unic TMS administrat la M1 pe stnga, nu afecteaz timpul de reacie la mna 86

dreapt, iar administrarea pulsului dublu arat o lips de reactivitatea la mna dreapt, i prezint schimbri doar la mna stng (fr TMS), care corespund cu activarea circuitelor de inhibiie intracortical de interval scurt (SICI eng. short interval intracortical inhibition) de ctre pulsul de condiionare la valorile ISI 0,8 ms i 2.0 ms [206]. SICI este maximal cnd pulsurile TMS sunt separate de ISI la 1-1,5 ms i 3-5 ms; aceste dou intervale se consider c reflect activitatea a dou mecanisme inhibitorii disociabile de interval scurt din cadrul M1 [207]. AS 100 ms manifest conexiuni de inhibiie pentru ambele mini dup ce apare imaginea care indic necesitatea apsrii butonului. Inhibiia este diminuat la mna dreapt, fapt ce sugereaz o amplificare a timpului de reacie datorit aplicrii pulsului TMS. Aceste rezultate sunt n concordan cu studiul precedent la care s-a determinat prezena conexiunilor inhibitorii la AS 100 ms n cazul aplicrii unui stimul auditiv [17]. Conform aceluiai studiu, conexiunile de modulare din partea TMS erau prezente doar pentru muchii implicai n micarea ce urma s fie efectuat, i nu s-au observat efecte n muchii care nu erau implicai. Ca i la studiul precedent, rezultatele noastre arat apariia schimbrile la nceputul perioadei de reacionare, la un timp n care se consider c PMd contribuie la performana cerinei efectuate. Acelai studiu arat c interaciunile interemisferice ntre PMd pe dreapta i M1 pe stnga, sau PMd pe stnga i M1 pe dreapta se prezint sub form de inhibiie transcalozal n timpul perioadei de reacionare la o anumit cerin i nu s-a determinat vreun efect de facilitare [17]. Astfel se poate sugera c PMd contribuie cel puin n mic parte la controlul micrilor pentru M1 ipsilateral datorit prezenei activitii n aceste ci. Perioada specific pentru activarea PMd prezent n studiul nostru este n corespundere cu cercetrile precedente cu utilizarea TMS [162], care au artat c intervenia n performana timpului de reacie la o sarcin de alegere n baza unui stimul vizual, s-a observat atunci cnd era aplicat pulsul TMS la nivelul PMd pe partea stng la o intensitate nalt i la perioada de timp scurt n perioada de reacionare. Timpurile de reacie n ambele mini au fost crescute dac TMS a fost aplicat la o durat de 125-140 ms dup stimulul vizual, pe cnd nu s-a determinat vreun efect la perioadele mai trzii de 300 ms [162]. Cu toate c intensitile de stimulare au fost mai sczute (66,3 11,4% pentru M1 i 52,9 9,7% pentru PMd din capacitatea maxim de stimulare) n comparaie cu studiul efectuat de Schlueter i col. (1998) care a folosit TMS la 7080% din capacitatea maxim de stimulare, sau n comparaie cu Johansen-Berg i col. (2002) care au folosit 120% RMT pentru PMd pe partea stng, efectele n experimentul nostru au fost prezente. n alt studiu [17] efectuat cu intensiti de stimulare sczute (36% i 44% din capacitatea maxim de stimulare) pentru cercetarea conexiunilor transcalozale PMd-M1, efectele experimentului pentru aceleai intervale de timp nu s-au manifestat. Intensitile nalte de 87

stimulare sunt mai eficiente pentru dereglarea activitii corticale, pe cnd intensitile sczute sunt mai indicate pentru activarea cilor neuronale specifice ntre PMd i M1. Perioadele AS de asemenea sunt compatibile cu investigaia efectuat de alt studiu [208] care a artat c la primate, descrcarea neuronal n PMd la perioade de timp scurte, reflect ambele opiuni posibile n cazul aplicrii unei sarcini cu studierea timpului de reacie, iar perioadele de timp mai ntrziate reflect selecia ntre opiuni. Latena critic pentru care populaia neuronal care a fost studiat a nceput discriminarea ntre dou micri posibile, a fost de 110 ms. n baza acestor date, Cisek i Kalaska (2005) [208] au propus un model n care iniial sunt specificate mai multe opiuni de efectuare a sarcinii, iar cu timpul alte opiuni sunt eliminate, corespunztor cu acumularea informaiei. Posibil excitabilitatea conexiunilor PMd-M1 se schimb n aceast perioad, i informaia despre alegerea micrii este transmis la M1 [208]. Adugtor la rolul regiunii PMd de alegere ntre mai multe aciuni alternative, datele de asemenea demonstreaz c PMd ar putea fi implicat nu doar n facilitarea unei aciuni, dar de asemenea n suprimarea aciunilor alternative. Astfel ntr-un studiu cu aplicarea TMS la ambele PMd, subiecii de obicei micau doar una din mini, dar rareori sau chiar niciodat nu micau ambele mini, chiar i n timpul erorilor, ceea ce ar fi o explicaie dac procesele de selecie sunt provocate de ctre acelai circuit. Aceasta nu implic o simpl suprimare a tuturor micrilor din mna stng, atunci cnd mna dreapt trebuie s se mite (sau invers, n cazul implicrii PMd pe partea dreapt), dar sunt suprimate doar micrile care au avut o pregtire premergtoare [17]. Astfel rezultatele sugereaz c proieciile interemisferice de la PMd la M1 au specificitate att pentru perioada de timp ct i pentru selecia spaial. n cortexul motor primar, circuitele intracorticale joac un rol crucial din punct de vedere spaial i temporal pentru modularea rspunsului cortical, pentru a produce micrile necesare, dup cum s-a concluzionat n studiile asupra SICI [209]. Posibil proieciile interemisferice PMd-M1 au aceeai importan n selectarea ntre mai multe micri alternative n timpul unei sarcini cu studierea timpului de reacie. Oamenii manifest o variabiltatea interindividual semnificant pentru performana comportamental a timpului de reacie, i totui mecanismele neuronale ce stau la baza acestei variabiliti rmn pe larg necunoscute. Se cunoate c performana RT variaz semnificant ntre indivizi [18], totui puin se cunoate despre bazele neuronale pentru aceast variabilitate. Determinarea substraturilor neuronale pentru diferenele interindividuale n performana RT ar furniza o viziune important n mecanismele performanei comportamentale i vitezei de procesare a informaiei la sntoi i n anumite patologii. S-a propus c diferenele interindividuale n performana RT ar putea fi cauzate de diferenele n fiziologia substanei albe 88

(SA), n special mielinizarea [18]. O mielinizare mrit ar determina o velocitate mai rapid (sau mai puin variabil) a conductibilitii nervoase (VCN), ceea ce ar determina un RT mai rapid. Interrelaia ntre VCN i proprietile fiziologice ale SA, cum este mielinizarea i diametrul axonului, este deja bine stabilit [19]. Totui nu este clar dac diferenele interindividuale n fiziologia SA sunt responsabile de diferenele interindividuale n RT. Cercetarea corelrii ntre grosimea cortical i RT la subiecii sntoi a evideniat regiunea temporal superioar bilateral i regiunea insular bilateral. Aceste date sunt n concordan cu un alt studiu ce a cercetat dac performana RT la adulii tineri sntoi i FA coreleaz cu proiecia i asocierea cu SA [210]. Tuch i col. (2004) au determinat o corelare semnificant ntre RT i FA att n cile de proiecie ct i cele asociative din SA, inclusiv radiaia optic pe dreapta, talamusul posterior pe dreapta, precuneusul medial pe dreapta i regiunea temporal superioar stng [210]. Girusul temporal superior a fost implicat n contientizarea informaiei vizuale [211] i n controlul voluntar al ateniei vizual-spaiale [212]. Studiul nostru ns a prezentat o corelare la nivelul istmului cingulat, preponderent pe partea dreapt, iar studiul precedent [210] nu a determinat vreun efect semnificativ la nivelul braului posterior al capsulei interne i la nivelul corpului calos nu s-au observat corelaii semnificante. Aceste rezultate indic faptul c performanele individuale i mbuntirea RT sunt asociate cu variaiile n SA, ceea ce susine corelarea ateniei vizual-spaiale i contravine cu susinerea cilor motorii i transmiterii interemisferice, iar prezena corelrii la nivelul regiunii cingulate n studiul nostru, susine corelarea transmiterii interemisferice. Totodat Madden i col. (2004) au raportat o corelaie ntre RT i FA la nivelul splenium corpus callosum n cazul utilizrii unui stimul vizual [213]. Aceste divergene ar putea fi datorate diferenelor ntre paradigme sau protocolul experimentului. Tuch i col. (2005) au cercetat i corelarea n dependen de o anumit regiune de interes, pentru mbuntirea RT n timpul experimentelor, i au determinat o corelare n ambele emisfere la nivelul talamusului posterior i n regiunea nucleilor pulvinari i geniculai laterali. Cortexurile vizual pe dreapta i parietal pe dreapta sunt specializate n atenia vizual-spaial [214] iar nucleul pulvinar, localizat n talamusul posterior, este un nod cheie n reeaua de atenie vizualspaial [215]. Rezultatele noastre de asemenea prezint o corelaie la nivelul regiunii orbitofrontale mediale pe stnga (aria Brodmann 11), implicat n procese cognitive de luare a deciziei, integrarea senzorial i determinarea ateptrilor [216] i aceast regiune primete proiecii din partea nucleului magnocelular medial al talamusului mediodorsal [217].

89

4.2. Corelaia rezultatelor la pacienii cu epilepsie cu datele altor studii Studiul 4 a prezentat rate echivalente de grosime cortical mrit la pacienii cu epilepsie n regiunile frontal i temporal pe stnga. Aceste rezultate indic faptul c pacienii cu epilepsie au modele bine-definite de patologie dinamic n regiunile neocorticale. Cu toate c numrul de pacieni analizai este mic, i aceasta limiteaz posibilitatea de a detecta leziunile la valoarea lor total n grupul EGI, rezultatele noastre pentru dinamica neocortical susine conceptul c modificrile de vrst reprezint posibil o reflecie a efectelor secundare ale crizelor epileptice. mpreun cu rezultatele studiilor anterioare cu privire la schimbrile structurale i metabolice cumulative [119, 121-123, 135], aceste date furnizeaz eviden imperioas c EGI este o tulburare progresiv ce determin modificri de conectivitate funcional n regiunea lobului temporal, cu o semnifican mrit pe stnga (i.e., emisfera dominant). Totodat remodelarea conectivitii funcionale implic i activarea ariei operculare (aria 44 dup Brodmann, BA44), la fel cu o semnifican mrit n emisfera stng, situat anterior de cortexul premotor. Regiunea BA 44 conine aria Broca, o regiune implicat n efectuarea cerinelor semantice, n procesarea fonologic i sintactic. Totodat studiile recente de neuroimagerie arat c BA44 este implicat n supresia rspunsului selectiv al cerinelor go/no-go [218], i de aceea se crede c ea joac un rol important n supresia tendinelor de rspuns [219]. n astfel de cerine, participanii trebuie s inhibe un rspuns prepotent (spre exemplu apsarea butonului cnd apare un semnal de culoare roie). Astfel activitatea BA44 poate fi explicat ca un semnal de inhibiie fa de acceptarea unei opiuni riscante. Amplificarea conectivitii funcionale n aceast regiune la pacienii cu EGI ar implica necesitatea unei cerine amplificate de analiz n luarea deciziilor n comparaie cu subiecii sntoi. Pentru a discrimina modelele de atrofie cortical, noi am efectuat comparaii separate ntre toate trei grupuri PPR, EPI i Sntoi, i am observat o diferen sever a grosimii corticale la sntoi n comparaie cu grupurile PPR i EPI. Regiunile predominant modificate erau superiorparietal, superiorfrontal i occipital bilateral. Comparaia direct ntre grupele PPR i EPI a evideniat o atrofie marcat pentru EPI n regiunile temporal pe dreapta, la fel ca i pentru regiunea insulei bilateral. Toate aceste rezultate indic faptul c PPR i EPI au modele similare de modificri n regiunile neocorticale. Studiul nostru difer de cercetrile anterioare n ce privete criteriile clinice de selecie. Un raport a inclus pacienii cu epilepsie posttraumatic, nici unul din pacienii notri nu avea epilepsie asociat cu trauma cerebral. Aceasta exclude posibilele confundri asociate cu modificrile structurale datorit traumei. Pe de alt parte, grupurile noastre de pacieni difer n

90

privina caracteristicelor clinice inclusiv vrsta, durata epilepsiei i prevalena anamnesticului de convulsii febrile, o caracteristic de asemenea prezent n studiile precedente [125]. Rezultatele noastre prezint un numr mai mare de modificri structurale la pacienii cu EGI i PPR, n comparaie cu datele morfometriei bazate pe voxeli [220]. Dup cum sugereaz studiile RMN prin difuzie la subiecii sntoi, reelele temporo-frontale sunt mai puternic conectate n emisfera dominant (i.e., emisfera stng), posibil datorit implicrii lor n funciile de limbaj [221]. Aceast cretere a conectivitii anatomice poate fi considerat determinant n propagarea mai intens a crizelor epileptice n emisfera stng i respectiv o pierdere neuronal mai important. Un studiu efectuat la pacienii cu EGI, cu utilizarea EEG-RMNf, a prezentat o asociere puternic ntre spike-urile generalizate, activitatea undelor lente i semnalul BOLD cu mriri n talamus i descreteri n regiunile fronto-parietale [222]. Studiile precedente de imagerie la oameni au artat rezultate convingtoare pentru disfuncia talamic i dereglri structurale la pacienii cu EGI [122-124]. Studiile de morfometrie bazate pe voxeli, asupra substanei cenuii neocorticale, au furnizat rezultate conflictuale. n timp ce unele au raportat o cretere a substanei cenuii n ariile frontale [223], altele au determinat diminuri ale substanei cenuii n cortexurile frontal, parietal i temporal [224]. Aceste inconsistene ar putea aprea din cauza studierii sindroamelor heterogene de EGI. Mai mult ca att, etapa de netezire din cadrul abordrii morfometrice n baz de voxel, neglijeaz relaiile anatomice de la nivelul suprafeei corticale finale [225]. n plus variabilitatea modelurilor sulco-girale ntre indivizi ar putea reduce sensibilitatea de detectare a efectelor semnificante, chiar i dup colmatare i netezire non-liniar [226]. Dar n studiul nostru toi subiecii au fost aliniai n conformitate cu un cortex mediu standardizat. Freesurfer permite de a msura grosimea cortical prin calcularea distanei ntre punctele corespunztoare la nivelul ambelor suprafee, substana cenuie i substana alb, pe parcursul ntregului nveli cortical [227]. Msurarea grosimii este o tehnic mai direct i mai biologic, pentru cuantificarea atrofiei, n comparaie cu abordarea bazat pe voxeli, deoarece ea permite analizarea schimbrilor continue cu privire la suprafaa cortical desfurat [119]. Abordarea acestor studii se bazeaz pe ipoteza conform creia corelaiile pozitive sunt indicatori pentru conectivitate, i este avantajat de acurateea topologiei de suprafa i sensul biologic, furnizat de msurrile grosimii corticale cu ajutorul RMN de rezoluie nalt. Dup cum este artat la pacienii cu EGI i subiecii cu PPR, astfel de analize permit evaluarea reelelor care sunt supuse proceselor patologice obinuite i localizarea rupturilor n reelele cerebrale. Bernhardt i col. (2009) au determinat o subiere n regiunea supramarginal la pacienii cu EGI [119], pe cnd studiul nostru prezint rezultate inversate n aceast regiune. Totodat n 91

rezultatele noastre, regiunile prefrontale nu au prezentat semnifican la EGI, dar s-au artat a fi de o grosime cortical mai nalt la grupul PPR n comparaie cu subiecii sntoi, ceea ce ar putea intra n contradicie cu rezultatele precedente efectuate la pacienii cu epilepsie i crize generalizate tonico-clonice, care au artat o ngroare mai puternic la subiecii sntoi n regiunile prefrontale [119, 124]. n comparaie cu grupul de control, pacienii EGI au prezentat o cretere n puterea corelaiilor n regiunile superiorparietale (aceleai rezultate ca i Bernhardt i col. 2009[119]), i la subiecii cu PPR noi am determinat mrirea grosimii corticale n regiunile occipitale. Aceste corelaii crescute ar putea fi asociate cu vulnerabilitatea fa de crize. n modelele pe roztoare, activitatea neuronal n neocortexul fronto-parietal s-a artat a fi crescut simultan n timpul crizelor generalizate [134, 228]. Alt studiu SPECT asupra pacienilor cu crize generalizate tonico-clonice induse prin terapia electroconvulsivant, a artat o activare centro-parietooccipital i deactivarea regiunilor cingulate i frontale dorsolaterale [135] Regiunile temporale prezint o atrofie semnificant n ambele grupe (EPI emisfera dreapt, PPR emisfera stng), n special regiunile temporal medie, inferioar i polul temporal. Aceast remodelare este posibil datorat unei deconectri asociat cu leziunea axonal talamic, dup cum sugereaz rezultatele studiului cu spectroscopie RMN [121, 124] Pe de alt parte, studiile precedente cu RMN au artat c din perioada de copilrie pn n perioada adult, volumul structurilor din cadrul lobului temporal mediu crete [229] i substana cenuie din cadrul lobilor parietal i frontal dorsal se subiaz [230]. Se cunoate c aceste structuri joac roluri importante n funcionarea executiv i afectiv. Creterea volumului de substan cenuie care apare n majoritatea regiunilor n timpul copilriei, a fost atribuit celui de-al doilea val de sinaptogenez, i totodat ar putea fi asociat cu neurogeneza tardiv observat n modelele pe animale [230]. Subierea cortical observat la studiile cu RMN, a fost atribuit procesului de mielinizare i reasamblare neurostructural sinaptic, schimbri celulare care se cunoate c la oameni continu i n adolescen [1]. De asemenea un cortex frontal i parietal mai subire a fost asociat cu modele cerebrale de activare mult mai mature la copii i adolesceni [231]. Rezultatele noastre prezint date asemntoare cu raportrile precedente, dar i date contradictorii. Studiul nostru la pacienii cu EGI demonstreaz schimbri neocorticale sub form de mrire a grosimii corticale n regiunile frontal superioar, parietal superioar i supramarginal. Aceste date sugereaz fie o mbuntire a conectivitii structurale la nivel frontal i parietal, datorit leziunilor asociate cu crizele epileptice, fie o insuficien a procesului de maturaie la pacienii cu EGI i subiecii sntoi cu fotosensibilitate. Totodat la pacienii cu 92

EGI regiunile temporale sunt supuse unui proces de atrofiere a conectivitii structurale i amplificare a conectivitii funcionale (n regiunile parahipocampal i temporal superioar). Procesul se datoreaz posibil unei diminuri / pierderi a conexiunilor temporale structurale cu remodelarea ulterioar a conectivitii funcionale [232]. 4.3. Corelaia rezultatelor la pacienii cu maladia Parkinson cu datele altor studii Rezultatele noastre pentru cercetarea RT la gupul de pacieni MP, ne arat cert o ncetinire a timpului de reacie la pacieni n comparaie cu grupul de control pentru ambele mini. Totodat diferena de RT pentru asincroniile de stimulare de 100 ms i 125 ms observat la subiecii de control, dispare n cazul pacienilor cu MP. Subiecii de control prezint i o diferen de AS ntre mna dreapt i cea stng, pe cnd la pacienii din grupul MP nu se determin o deosebire evident ntre RT pentru diferite mini, iar n lipsa stimulrii TMS, se determin o micorare a RT pentru mna stng la AS 100 ms pentru grupul de control, care lipsete la MP, dar aceast micorare apare la AS 125 ms pentru grupul MP, care ns lipsete la sntoi. Aceste divergene confirm nu doar modificarea conectivitii funcionale la MP cu ncetinirea RT, respectiv noile conexiuni fiind mai puin eficiente, dar de asemenea are loc modificarea conectivitii de percepie a stimulului vizual, datorit ncetinirii efectului de micorare a RT la mna stng de la AS 100 ms (prezent n norm la subiecii sntoi) la AS 125 ms (absent la sntoi). Cercetarea corelaiei RT cu grosimea cortical pentru grupul de pacieni MP prezint o modificare a modelului fa de aceeai analiz pentru grupul de subieci sntoi. Ariile temporal superioar, polul temporal i regiunea lingual din emisfera dreapt prezint o corelaie pozitiv la subiecii sntoi, pe cnd la MP aceste regiuni au o corelaie negativ. Regiunea insulei n emisfera stng i pstreaz corelaia pozitiv pentru grupul MP, dar cu o semnifican mai sczut, fapt care se confirm la corelaia direct ntre RT pentru ambele grupe (Figura 3.19), unde regiunea insular arat o corelaie negativ bilateral. Totodat aceste rezultate ne arat c regiunile specifice pentru grupul de control (insula bilateral, regiunea temporal superaior i lingual n emisfera dreapt, regiunea frontal orbital medial pe stnga) prezint o corelaie puternic negativ la pacienii MP. Modificarea modelurilor de conectivitate pentru grupul MP, implic de asemenea i pierderea corelaiei pozitive pentru regiunea cingulat posterioar (prezent la sntoi) i apariia corelaiei pozitive pentru aria cingulat rostral anterioar. Regiunea temporal medie i polul temporal prezint de asemenea o schimbare important pentru grupul MP, cu apariia unei corelaii negative n aceast regiune, atunci cnd la subiecii sntoi ea lipsete. Remodelarea 93

dat arat o schimbare important la pacieni MP n special n regiunile insula, temporal superioar, temporal medie i polul temporal, cu diminuarea conectivitii funcionale pentru aceste arii. Patologia maladiei Parkinson nu este limitat la substana neagr, dar implic de asemenea muli nuclei din trunchiul cerebral i o mulime de arii cerebrale corticale. Totui studiile detaliate patologice postmortem ale modificrilor corticale cerebrale n MP sunt rare. Datorit limitrilor metodologice, majoritatea studiilor s-au concentrat asupra corpurilor incluzionale i a pierderii neuronale n ariile cerebrale selectate. De aceea natura exact i distribuia topografic total a modificrilor corticale cerebrale n MP sunt necunoscute. Rezultatele noastre pentru cercetarea modificrilor de conectivitate structural (Figura 3.17) arat o implicare puternic a lobului temporal, cu regiunile: temporal superioar, polul temporal n emisfera dreapt, i regiunea fusiform n emisfera stng. Diminuarea grosimii corticale n aceste regiuni cu cca. 8% n comparaie cu subiecii sntoi, coreleaz cu modificrile de conectivitate prezentate la includerea rezultatelor RT (Figura 3.19), unde de asemenea lobul temporal cu regiunile temporal superioar pe dreapta i polul temporal bilateral prezint o corelaie negativ. Analizarea rezultatelor de VBM mpreun cu studierea imageriei RMN de rezoluie nalt a iniiat o cercetare imparial in vivo a atrofiei cerebrale regionale [233]. Rezultatele studiile precedente cu VBM la pacienii MP non-demeni au fost variabile, prezentnd o atrofie regional a substanei cenuii n cortexul frontal, temporal sau parietal [234-236], i datele noastre vin n corespundere cu aceste rezultate. Totui analizele VBM ale cortexului cerebral pot fi influenate de intensitatea substanei cenuii, aria suprafeei i modelele de pliere cortical. De aceea VBM poate fi o metod inadecvat pentru detectarea schimbrilor anatomice care au loc n cortexul cerebral [237]. Analiza de suprafa a grosimii corticale, a fost introdus pentru a minimiza influena complexitii modelelor de pliere cortical [198]. Ea este mai avantajoas fa de VBM pentru detectarea modificrilor corticale cerebrale [198, 237]. Dup cum sugereaz studiile RMN prin difuziune la subiecii sntoi, reelele temporofrontale ar putea fi puternic conectate n emisfera dominant (i.e., emisfera stng), posibil datorit implicrii lor n funciile de limbaj [221]. Aceast conectivitate anatomic puternic ar putea determina o afectare mai puternic a emisferei stngi i respectiv o pierdere neuronal mai important. Rezultatele noastre arat de asemenea o atrofie important la MP att n regiunile temporale, ct i n regiunea frontal superioar (aproximativ regiunea SMA) n comparaie cu subiecii sntoi. Remodelarea de acest tip este determinat i n alte studii de cercetare a 94

conectivitii funcionale, care au artat pierderea conexiunilor din regiunea ariei motorii primare i ariei motorii suplimentare, ulterior prin crearea unui model de conexiuni, specifice pentru MP ntre regiunile motorii i cerebel, i regiunile motorii cu nucleii subcorticali [4]. Cteva analize precedente ale volumului cerebral n baz de RMN la pacienii cu MP au folosit scalele vizuale de atrofie sau metoda de volumetrie pentru o anumit regiune [238]. Rezultatele au prezentat atrofie hipocampal, chiar i la pacienii MP non-demeni [238]. Nagano-Saito i col. au raportat o atrofie cortical n girusurile rectus, frontal inferior i parahipocampal [236]. Burton i col. au artat prezena unei atrofii a substanei cenuii din regiunea cortexului frontal [234]. Alt studiu a artat o subiere cortical de suprafa mare n cortexurile parietal inferior, rostral frontal i orbito-frontal, i o predominan n cortexul temporal [239], iar cercetarea pacienilor MP fr demen a artat o atrofie adugtoare n cortexul prefrontal [238]. La pacienii MP fr demen Summerfield i col. au determinat atrofie n hipocamp, girusul hipocampal i girusul cingulat anterior [235]. Datele noastre prezint de asemenea modificarea conectivitii funcionale la nivelul regiunii cingulate, cu inactivarea/ reprofilarea sau pierderea conectivitii specifice pentru cingulatul posterior, i, posibil ca rspuns compensatoriu, activarea sau amplificarea conectivitii n regiunea cingulatului anterior. Schimbrile noastre la nivelul cortexului frontal implic preponderent conectivitatea structural la nivelul regiunii SMA bilateral. De asemenea reducerea cingulatului anterior, determinat de Summerfield i col. [235] ar putea fi implicat n deficitul de atenie descrise n MP [240]. Regiunea cingulat anterioar s-a artat c este n special vulnerabil la incluziunile de corpi Lewy n MP [241] i n demena cu corpi Lewy (DCL) [241]. Reducerea volumetric extins n girusul parahipocampal poate fi de asemenea asociat cu prezena unor densiti nalte de corpi Lewy n cazurile de DCL cu halucinaii vizuale bine structurate [242]. n maladia Parkinson, reducerea volumului hipocampal a fost asociat i cu dereglarea memoriei [243]. mpreun aceste rezultate sugereaz c ar putea exista un gradient de neuropatologie care afecteaz structurile cingulate i lobul temporal medial n parkinsonism [235]. Ca susinere la aceast idee, studiile postmortem au demonstrat c toi pacienii cu MP prezint un oarecare grad de patologie cortical de tipul demenei cu corpi Lewy [244]. La pacienii cu MP non-demeni, distribuia topografic a hipometabolismului i hipoperfuziei este mai mult localizat n regiunile posterioare parieto-temporale i occipitale [245]. Aceasta ar explica prezena regiunilor de atrofie la grupul nostru de studiu n regiunile parietal inferioar bilateral i regiunea precuneus n emisfera dreapt. Distribuia subierii corticale este suprapus cu aria n care corpii Lewy corticali i neuritele Lewy sunt gsite la 95

pacienii cu maladia Parkinson avansat, corespunztor cu stadiul 4 dup Braak (prozencefalon bazal i mezocortex) i stadiul 5 (asociere cortical de nivel nalt). Totui n studiile patologice postmortem pe 88 de indivizi cu MP avansat, majoritatea din cei clasificai cu stadiul 4 i 5 dup Braak aveau disfuncii cognitive i toi aveau deficite motorii parkinsonice severe cu o gradaie mai mare de stadiul 3 dup Hoehn i Yahr [246]. De aceea, noi suspectm c subierea cortical apare timpuriu n evoluia clinic. La adulii sntoi, subierea cortical ar putea aprea n ariile cerebrale unde nu s-a determinat vreo pierdere neuronal [247]. ntr-un studiu patologic postmortem la pacienii MP cu demen uoar sau moderat, numrarea neuronal stereologic cantitativ nu a artat vreo pierdere neuronal neocortical global sau regional [248]. De aceea este greu de atribuit subierea cortical observat n studiul actual la pierderea neuronal cortical cerebral. Subierea cortical ar putea fi asociat cu o reducere a mrimii corpilor celulari neuronali, reducerea arborizrii dendritice sau pierderea terminaiunilor presinaptice [247]. 4.4. Corelaia rezultatelor la pacienii cu AVC cu datele altor studii Rezultatele noastre de modificare a timpului de reacie la pacienii AVC sub influena impulsului TMS arat c leziunea cerebral n AVC, chiar i unilateral, implic modificri eseniale de conectivitate att pentru emisfera lezionat ct i cea nelezionat, fiind cuantificat prin micorarea RT la grupul de pacieni AVC pentru comparaia direct ntre AVC i sntoi (Figura 3.23), prezentnd un RT de cca. 500 ms la sntoi i cca. 650 ms la AVC. Totodat modificarea reactivitii emisferei nelezionate este confirmat prin aplicarea pulsului TMS, astfel c la sntoi pulsul TMS amplific RT la AS 75 ms, iar la grupul AVC se prezint efecte divergente, cu mrirea RT pentru n emisfera lezionat i o inhibiie a RT pentru emisfera nelezionat. Cu toate c efectul final al Figurii 3.20 nu este semnificativ, tendina de divergen a aciunii TMS pentru grupul AVC ntre emisfera lezionat i nelezionat, prezint interes datorit analizei post-hoc dup Fisher ce ne arat un efect semnificativ pentru AS 75 ms la emisfera nelezionat pentru ISI 2.0 ms. Posibil efectele de adaptare ale emisferei nelezionate mresc pragul de reactivitate ca rspuns la modificarea conexiunilor cu emisfera lezionat. Totodat se cunoate c dup AVC, emisfera nelezionat este dezinhibat, posibil datorit reducerii n inhibiia transcalozal din partea emisferei afectate de AVC [249]. Aceasta la rndul ei ar putea crete inhibiia emisferei lezionate prin intermediul emisferei neafectate dezinhibate i ar putea afecta recuperarea funcional [250]. Rezultatele de fa sugereaz c modificrile de conectivitate n urma AVC-ului, se manifest prin schimbri n cile intracorticale care determin micorarea pragului motor n emisfera lezionat i respectiv determin o mrire a RT sub 96

influena TMS, iar pentru emisfera nelezionat are loc mrirea pragului motor i n consecin micorarea RT sub influena TMS. Datele noastre prezint o corelare cu cercetrile anterioare asupra conectivitii funcionale la pacienii cu AVC. Conectivitatea funcional ntre ariile premotorie dorsal i aria motorie suplimentar a fost mult mai redus n timpul executrii micrii la pacienii cu AVC n comparaie cu grupul de control, prezentnd astfel schimbri de activare regional n comportamentul motor. Diferena funcional la acest nivel pentru pacieni cu AVC poate fi semnificativ cu privire la procesele cognitive i decizionale, n particular timpul de reacie, care apar nainte de executarea micrii. De asemenea s-a observat o reducere semnificativ a cuplrii corticale ntre aria motorie suplimentar i cortexul motor primar ipsilezional [159]. Rezultatele noastre, cu o diminuarea esenial a RT bilateral la grupul de pacieni cu AVC n corelaie cu datele altor studii, indic prezena schimbrilor la nivelul cuplrii ntre ariile motorii. Pe de alt parte, alt studiu care a cercetat micrile executate la comand, a identificat diferene reziduale n activrile regionale mpreun cu variaii n conectivitatea transcalozal ntre ariile motorii primare, iar cea mai puternic suprapunere a leziunii a fost determinat n regiunile ganglionilor bazali [160]. Totodat asocierea cu rezultatele cercetrilor de conectivitate structural, a ilustrat c cuplarea M1-M1 a fost anormal de nalt anume la acei pacieni care au prezentat leziuni n prile mai mediale ale corpului striat i globul palid. Din acest punct de vedere, procesele de adaptare funcional aprute n urma patologiei cu afectare att subcortical ct i cortical, pot rezulta din prezena leziunilor ganglionilor bazali, care sunt puternic conectai cu M1 i cu SMA. Studiile au artat c SMA este implicat puternic n procesul de coordonare a micrilor bimanuale [164], iar la pacienii cu AVC, influena inhibitorie intrinsec ntre ambele regiuni SMA este puternic redus, i dezinhibiia dat a regiunilor SMA, care se manifest independent de o anumit sarcin, poate astfel facilita interaciunile interemisferice care controleaz micrile mnii. Din aceast cauz performanele motorii bilaterale la pacieni cu AVC devin mai dificile, iar aceast viziune este n concordan cu alte cercetri care au examinat coordonarea bimanual la pacieni cu AVC [163]. Studiile de imagerie funcional ale sistemului motor efectuate la pacienii hemiparetici, au descris o supra-activare a creierului asociat cu anumite cerine de activitate n cazul pacienilor cu o recuperare post-ictal total, n comparaie cu subiecii de control, pentru cortexul premotor i senzorial contralezional mpreun cu regiunea SMA i cortexul parietal bilateral. De asemenea pacienii cu AVC cronic la care s-a determinat o recuperare mai slab dect total, rezultatele arat c ei sunt mai predispui s activeze o serie de regiuni motorii primare i non-primare la valori mai mari n comparaie cu populaia normal, pe cnd la cei cu o recuperare complet, se 97

observ modele de activare motorie imperceptibil n comparaie cu populaia normal [167]. Totui procesul dinamic de schimbare a modelelor de activare cerebral i relaia acestor procese cu recuperarea este mai slab neleas. Alt studiu n care pacienii au fost scanai n perioada timpurie dup un AVC iar apoi dup cteva luni, a demonstrat iniial o cretere urmat de o reducere general a activrii cerebrale asociat cu efectuarea anumitor cerine motorii, dar rezultatele nu au corelat cu recuperarea [166]. Armonizarea RT cu grosimea cortical pentru grupele de pacieni AVC i subiecii de control (Figura 3.26) a evideniat o corelaie negativ n regiunile frontal-orbital medial i aria insulei n emisfera lezionat, mpreun cu aria cingulat posterioar pentru emisfera sntoas. Anume aceste regiuni au semnalat o corelaie pozitiv la efectuarea aceleeai analize doar pentru grupul de subieci sntoi. Prezena AVC-ului a indus diminuarea sau pierderea structural n aceste regiuni pentru grupul de pacieni AVC, cu restructurarea compensatorie n regiunile parietal inferioar, supramarginal i postcentral, n emisfera sntoas. Determinarea corelaiei RT doar pentru grupul de pacieni AVC confirm aceast remodelare compensatorie, mpreun cu alt regiune cingulat rostral anterioar, care ar putea fi asociat cu pierderea corelaiei n regiunea cingulat posterioar, prezent la subiecii sntoi, iar corelaia pozitiv bilateral n regiunea supramarginal prezent la grupul AVC apare pe fonul lipsei efectului de corelare pozitiv n ariile insulei, prezente la subiecii sntoi. Modificarea grosimii corticale la pacienii din grupul AVC n comparaie cu subiecii de control, a evideniat micorarea grosimii n regiunea insulei pentru emisfera sntoas i o mrire a grosimii n aceast regiune pentru emisfera lezionat. mpreun cu rezultatele RT, pierderea grosimii corticale n emisfera sntoas confirm reorganizarea funcional i structural la acest nivel, pe cnd n emisfera lezionat, remodelarea conectivitii are loc prin amplificarea conectivitii structurale compensatoriu i remodelarea conectivitii funcionale prin activarea n alte arii, posibil regiunea supramarginal. mpreun cu aria insulei, diminuarea conectivitii structurale la grupul AVC are loc i n regiunile occipital lateral / temporal inferioar bilateral (aria 37 dup Brodmann) [251]. Remodelerea structural dup AVC este confirmat i de studiile precedente, care arat c n stadiul cronic dup AVC este prezent o reducere a anizotropiei n tractul piramidal. Astfel Pierpaoli i col. (2001) [252] au determinat o reducere de 32% a FA n pedunculii cerebrali la pacienii cu o perioad de mai mult de un an dup AVC, n timp ce Werring i col. (2000) [155] au detectat o reducere de 15% a FA n pedunculii cerebrali la perioada de 2-6 luni dup AVC. Alt studiu a prezentat o reducere de 13% a FA la perioada de 2-16 zile dup AVC. Aceste date arat c progresarea reducerii FA indic dezvoltarea cu timpul a unei degradri structurale de tip Wallerian. 98

4.5. Analizarea rezultatelor ntre toate grupele de pacieni Plasticitatea neuronal de la nivelul sistemului motor, determin adaptarea creierului la diferii factori intrinseci i extrinseci, pentru a-i pstra funcionalitatea. Astfel schimbrile structurale datorit unei leziuni vor determina o remodelare a conectivitii funcionale, iar ulterior, apariia unor noi structuri care vor avea capacitatea de a efectua funcia structurilor care au fost pierdute. ns noile modele de adaptare necesit timp. Achiziia abilitilor motorii prin care micrile produse singure, sau ntr-o secven, ajung s fie efectuate fr efort n urma unor practici i interaciuni cu mediul ambiant, necesit s parcurg o serie de etape de adaptare. Fazele distincte pe care le urmeaz substratul neuronal care mediaz capacitatea creierului de a parcurge cu succes etapele de reasamblare funcional i ulterior structural, includ iniial etapa timpurie de nvare, cnd are loc o mbuntire considerabil a performanei n cadrul unei singure sesiuni de activitate motorie. Ulterior urmeaz faza n care pot fi determinate mai multe acumulri de practic motorie pe parcursul mai multor sesiuni de nvare. La etapa a treia se consolideaz funciile noi formate i respectiv urmeaz o perioad de ateptare de mai mult de 6 ore dup efectuarea primei sesiuni de antrenament motor. Faza a patra const n automatizarea procesului motor, comportamentul motor achiziionat necesit resurse cognitive minimale i este rezistent la interferene i la efectele timpului. n faza a cincea are loc o retenie n care abilitile motorii pot fi executate spontan dup perioade lungi de pauz. Cunoaterea tendinelor generale de plasticitate cerebral, permite de a iniia tratamentul la momentul potrivit, i cu intensitatea necesar. Astfel se va atrage atenia asupra fazelor iniiale de renvare a comportamentelor, apoi se va avea n considerare etapa fiziologic de consolidare a informaiei achiziionate, i aici procesele de reabilitare vor fi limitate. n cele din urm, se va amplifica capacitatea de trecere a proceselor motorii la nivel automatizat, iar ulterior se poate de considerat i capacitile de modificare structural. Totui orice rezultate ale cercetrilor, devin tangibile atunci cnd ele primesc manifestri n practica clinic. Rezultatele noastre prezint criterii opuse de remodelare la nivel structural pentru maladiile cu afectare preponderent cortical (ca exemplu fiind cercetat EGI) i pentru cele cu afectare preponderent subcortical (ca exemplu maladia Parkinson). n cazul EGI remodelarea se manifest prin amplificare structural la nivelul regiunilor motorii, iar n cazul MP este prezentat o diminuare structural n regiunile frontale. Totodat la ambele patologii se determin o micorare a grosimii corticale n regiunile temporale. Un studiu a efectuat prin aplicarea chestionarelor standardizate i a interviului social, pentru a cerceta corelarea MP i a epilepsiei cu depresia, a prezentat c pacienii cu MP i cei cu epilepsie au folosit modele similare de cupare, cu toate c patologiile au puternice deosebiri ale 99

simptomelor i manifestrilor clinice asociate. Nivelul depresiei nu a fost semnificant deosebit ntre aceste grupe i a fost n diapazonul altor maladii somatice cronice [253]. Pe de alt parte, dup contribuia lui Yakovlev n 1928 [254], puine studii au fost prezentate cu privire la asocierea ntre maladia Parkinson i la epilepsie. n timp ce antagonismul este aclamat ntre aceste dou condiii, puine ipoteze despre mecanismele patofiziologice implicate au fost descrie. Un raport cu privire la manifestarea clinic a ELT i MP n acelai timp, a indicat o descretere dramatic a frecvenei crizelor epileptice atunci cnd semnele parskinsonice se manifestau, i o dispariie a fluctuaiilor motorii ca urmare a recurenei crizelor epileptice [255]. Cercetarea oscilaiilor de frecven nalt evocate somatosenzorial la pacienii cu MP i alt grup cu epilepsie mioclonic, n comparaie cu subiecii sntoi, a evideniat c la grupul MP potenialele oscilatorii erau semnificant mai mari dect la subiecii sntoi pentru latenele normale, iar la grupul de pacieni cu epilepsie mioclonic, potenialele oscilatorii erau anormal de lrgite pentru latenele mai lungi (7-14 ms), cu toate c potenialele oscilatorii timpurii erau de mrimi normale [256]. Analizele magnetoencefalografice au artat c orice poteniale oscilatorii i au originea de la cortexul senzorial primar. Rezultatele noastre prezint de asemenea schimbri la nivelul regiunii parietale superioare pentru ambele grupe, epilepsie i MP, ns modificrile structurale sunt distincte. Grupul de pacienii cu epilepsie prezint amplificarea grosimii corticale n aceast regiune bilateral, cu 15,4% n emisfera dreapt i cu 14,3% n emisfera stng. Totodat aceast schimbare se confirm i la grupul de subieci sntoi cu fotosensibilitate, cu o amplificare a grosimii corticale n regiunea parietal superioar bilateral, cu 15,0% pentru emisfera dreapt i cu 16,8% pentru emisfera stng. n contradicie cu aceste rezultate, grupul de pacieni cu MP prezint o diminuare a grosimii corticale n aceast regiune cu 9,66%, cu valoare semnificant (n studiul nostru) doar pentru emisfera stng. Rezultatul pentru emisfera dreapt a fost mai mic dect nivelul de semnifican acceptat. Aceast divergen corespunde cu rezultatele studiilor precedente, i confirm tendina de localizare diferit a nivelelor de afectare pentru aceste patologii. Regiunea parietal superioar prezint de asemenea o corelaie pozitiv a RT la grupul de pacieni cu AVC n emisfera sntoas, ceea ce evideniaz implicarea acestei regiuni n procesele de reasamblare structural cerebral n cadrul celor trei grupe de maladii (corticale, subcorticale i ambele nivele). Totodat cercetarea RT ntre AVC i grupul de sntoi a prezentat o corelare negativ la grupul de pacieni AVC n emisfera sntoas pentru regiunea parietal superioar ceea ce se armonizeaz cu tendina de micorare a conectivitii structurale la grupul de pacieni MP. ns se determin i o corelaie pozitiv pentru regiunea postcentral la emisfera 100

sntoas, iar aceasta evideniaz asemnarea cu grupul de pacieni cu epilepsie. Din aceast cauz, maladia AVC i confirm reprezentana pentru maladiile cu afectare att cortical ct i subcortical, dar de asemenea prezint tendine specifice de reasamblare structural. Divergena criteriilor de adaptare la nivelul conectivitii structurale ntre pacienii cu MP i cei cu EGI, se manifest i la nivelul SMA. Cercetrile anterioare confirm modificarea conectivitii la nivelul SMA bilateral pentru pacienii cu MP [4]. Rezultatele noastre prezint o diminuare de conectivitatea structural n aceast arie cu 7,73% pentru emisfera dreapt i cu 7,88% pentru emisfera stng. Contrar acestor schimbri, EGI prezint o amplificare a grosimii corticale n emisfera stng (dominant) cu 12,1%. Totodat grupul cu AVC nu a evideniat corelaii la acest nivel. Dup aceast viziune, se confirm rezultatele cercetrilor la pacienii cu AVC, conform crora modificrile la nivelul SMA sunt preponderent de natur funcional cu tendin bilateral [160]. Ariile motorii cingulate de asemenea sunt supuse procesului de restructurare, ns numai pentru MP (maladie cu afectare prepondernt subcortical) i AVC (respectiv subcorticalcortical) n emisfera sntoas. Corelaia pozitiv pentru ambele grupe la nivelul regiunii cingulate rostrale anterioar, indic procesele de reasamblare din aria RCZa. Aceast regiune prezint activare la sntoi n cadrul cercetrilor de monitorizare a conflictelor [97, 99], dar i activarea determinat de micare i de atenie, care este cel mai bine demonstrat n analizele pe subiecii singulari [38, 94, 96], probabil din cauza variabilitii anatomice. Pe de alt parte, corelaia negativ prezent doar la AVC n emisfera sntoas la nivelul regiunii CCZ i lipsa oricrui efect la pacienii cu MP, indic o importan mrit a implicrii regiunilor cingulate n procesul de restructurare la tipurile de maladii cu afectare subcorticale i cortical. Aceast regiune este activat n primul rnd n corelaie cu executarea micrii [37, 38, 95, 96]. Stimulii dureroi activeaz o zon n interiorul sau n apropierea CCZ, ventral de aria asociat cu executarea micrii [96]. Astfel, pot exista diferite arii funcionale pentru micare i pentru stimulii de durere. Regiunea de activare asociat cu micarea localizat n CCZ este prezentat i de rezultatele ce confirm c micrile degetului activeaz regiuni virtual identice n CCZ [95, 96]. n plus, activarea n CCZ este bine separat de activarea n SMA. Aceste observaii reafirm viziunea c CCZ i SMA sunt distincte, cu toate c au proximitate i au tendina de a fi coactivate n timpul activitilor manuale. Totodat Palmer i col. [4] au raportat la pacienii cu MP pierderea conectivitii structurale la nivelul ariei cingulate anterioare dar i a celei posterioare, mpreun cu apariia conexiunilor noi ntre RCZ i cortexul prefrontal i caudat. ns conform lui Helmich i col. [145], la pacienii cu MP modificrile de la nivelul CMA implic preponderent conectivitatea funcional. Din acest punct de vedere, datele noastre coreleaz cu 101

prezena unui efect de modificare structural preponderent la nivelul RCZa i lipsa efectului de tip structural la nivelul CCZ. 4.6. Concluzii 1) Rezultatele noastre au corespuns cu datele din literatur n ce privete interrelaia ntre inhibiia interemisferic i facilitarea intracortical la persoanele sntoase. 2) Modificrile de conectivitate la pacienii cu epilepsie prezint rezultate distincte, cu susinerea att a diminurii grosimii corticale, ct i amplificarea ei. Rezultatele sunt determinate i de grupurile de pacieni selectate pentru cercetare, dar i de metodele de analizare a schimbrilor structurale. Totodat modelul prezentat de subiecii PPR corespunde n totalmente cu rezultatele prezentate de studiul nostru. 3) Pacienii cu MP au prezentat att n studiul nostru ct i n cele efectuate de alte grupuri de cercettori, o tendin cert de diminuare a conectivitii structurale i o modificare a celei funcionale. 4) Puinele studii cu privire la schimbrile de conectivitate la pacienii care au suferit un AVC, arat rezultate contradictorii n ce privete adaptarea structural. Totodat valoarea schimbrilor funcionale este n strict relaie de volumul afectrii cerebrale. Datele noastre prezint att rezultate asemntoare ct i distincte n comparaie cu studiile internaionale.

102

CONCLUZII GENERALE 1) La nivelul sistemului motor, maladiile cu diferit nivel de afectare cerebral (cortical, subcortical i ambele nivele), prezint criterii specifice de reorganizare structural i funcional. 2) Pacienii cu EGI prezint modificri neocorticale sub form de mrire a grosimii corticale n regiunile frontal superioar, parietal superioar i supramarginal. Aceste date sugereaz fie o mbuntire a conectivitii structurale la nivel frontal i parietal, datorit leziunilor asociate cu crizele epileptice, fie o insuficien a procesului de maturaie la pacienii cu EGI i subiecii sntoi cu fotosensibilitate. 3) La pacienii cu EGI regiunile temporale sunt supuse unui proces de atrofiere a conectivitii structurale i amplificare a conectivitii funcionale n special la nivelul regiunii operculare. Procesul se datoreaz unei diminuri / pierderi a conexiunilor temporale structurale cu remodelarea ulterioar a conectivitii funcionale, iar remodelarea la nivel opercular implica necesitatea unei cerine crescute de analiz n luarea deciziilor motorii. 4) Schimbrile de conectivitate la pacienii cu maladia Parkinson implic o pierdere la nivelul cortexului motor primar, cortexului motor suplimentar i ariilor motorii cingulate, cu afectarea preponderent a emisferei drepte (dominante). Aceste diminuri/ pierderi se compenseaz prin crearea unor noi conexiuni de la cerebel cu ariile motorii i a conexiunilor intercorticale preponderent la nivelul nucleilor subcorticali. 5) Accidentul vascular cerebral este o patologie care implic deteriorarea conectivitii structurale i funcionale n ambele emisfere, la nivelul ariilor motorii M1 i SMA bilateral, dar i la nivelul ganglionilor bazali, ceea ce aduce necesitatea concentrrii procesului de recuperare att asupra emisferei lezionate ct i la nivelul emisferei contralezionale. 6) Dup AVC, emisfera nelezionat este dezinhibat (i.e., activitatea regiunilor motorii este mrit), datorit reducerii nivelului de inhibiie transcalozal din partea emisferei afectate de AVC. Acest lucru determin o amplificare a inhibiiei la nivelul regiunilor motorii din emisfera lezionat din partea emisferei neafectate dezinhibate i astfel afecteaz recuperarea funcional. 7) Regiunile motorii cingulate prezint o modificare puternic a conectivitii funcionale att la grupul de pacieni cu maladia Parkinson, ct i la cei cu AVC. La ambele grupe are loc diminuarea/ reprofilarea sau inactivarea regiunii cingulate posterioare, i, posibil ca rspuns compensatoriu, activarea sau amplificarea regiunii cingulate anterioare.

103

RECOMANDRI PRACTICE 1. Cercetarea modificrilor de grosime cortical la pacienii cu MP n perioada timpurie, ajut la determinarea gradului de afectare. Pentru aceasta este necesar ca imaginile RMN s fie de calitate de cel puin 1,5 T. 2. Pentru pacienii cu maladia Parkinson se recomand folosirea metodelor neurofiziologice de stimulare a regiunilor temporale, datorit proceselor de micorare a conectivitii structurale la acest nivel. 3. La pacienii cu maladia Parkinson, subierea cortical apare timpuriu n evoluia clinic i ea poate fi asociat cu o reducere a mrimii corpilor celulari neuronali, reducerea arborizrii dendritice sau pierderea terminaiunilor presinaptice. Criteriul dat poate fi folosit cu scop diagnostic pentru etapa evolutiv a maladiei Parkinson. 4. Se recomand de a utiliza n practica de reabilitare precoce a pacienilor cu AVC, a stimulrii magnetice transcraniene, pentru a determina micorarea influenei inhibitorii din partea cortexului nelezionat asupra cortexului lezionat. 5. Pentru pacienii cu EGI se recomand de a utiliza stimularea magnetic transcranian la nivel opercular (aria 44 Brodmann), cu scop de inhibiie a conectivitii structurale de la acest nivel.

104

BIBLIOGRAFIE 1. Sowell, E. R., Thompson, P. M.Toga, A. W. Mapping Changes in the Human Cortex throughout the Span of Life. n: Neuroscientist 2004, vol. 10, 4, p. 372-392. 2. Hikosaka, O., i al. Central mechanisms of motor skill learning. n: Curr Opin Neurobiol. 2002, vol. 12, 2, p. 217-222. 3. Mentis, M. J., i al. Enhancement of brain activation during trial-and-error sequence learning in early PD. n: Neurology 2003, vol. 60, 4, p. 612-619. 4. Palmer, S. J., i al. Joint amplitude and connectivity compensatory mechanisms in Parkinson's disease. n: Neuroscience 2010, vol. 166, 4, p. 1110-1118. 5. Crofts, J. J., i al. Network analysis detects changes in the contralesional hemisphere following stroke. n: NeuroImage 2011, vol. 54, 1, p. 161-169. 6. Head, D., i al. Age differences in perseveration: Cognitive and neuroanatomical mediators of performance on the Wisconsin Card Sorting Test. n: Neuropsychologia 2009, vol. 47, 4, p. 1200-1203. 7. Raz, N., i al. Age-Related Deficits in Generation and Manipulation of Mental Images: II. The Role of Dorsolateral Prefrontal Cortex. n: Psychology and Aging 1999, vol. 14, 3, p. 436444. 8. Head, D., i al. Neuroanatomical and Cognitive Mediators of Age-Related Differences in Episodic Memory. n: Neuropsychology 2008, vol. 22, 4, p. 491-507. 9. Raz, N., i al. Neuroanatomical Correlates of Fluid Intelligence in Healthy Adults and Persons with Vascular Risk Factors. n: Cerebral Cortex 2008, vol. 18, 3, p. 718-726. 10. Picton, T. W., i al. Effects of Focal Frontal Lesions on Response Inhibition. n: Cerebral Cortex 2007, vol. 17, 4, p. 826-838. 11. Duarte, A., i al. Volumetric correlates of memory and executive function in normal elderly, mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. n: Neuroscience Letters 2006, vol. 406, 1-2, p. 60-65. 12. Van Petten, C. Relationship between hippocampal volume and memory ability in healthy individuals across the lifespan: review and meta-analysis. n: Neuropsychologia 2004, vol. 42, 10, p. 1394-1413. 13. Gautam, P., i al. Relationships between cognitive function and frontal grey matter volumes and thickness in middle aged and early old-aged adults: The PATH Through Life Study. n: NeuroImage 2011, vol. 55, 3, p. 845-855. 14. Foster, J. K., i al. The hippocampus and delayed recall: Bigger is not necessarily better? n: Neuroimaging and memory 1999, vol. 7, 5/6, p. 715-732.

105

15. Bumer, T., i al. Magnetic stimulation of human premotor or motor cortex produces interhemispheric facilitation through distinct pathways. n: J Physiol 2006, vol. 572, Pt 3, p. 857-68. 16. Mochizuki, H., Huang, Y. Z.Rothwell, J. C. Interhemispheric interaction between human dorsal premotor and contralateral primary motor cortex. n: J Physiol 2004, vol. 561, Pt 1, p. 331-8. 17. Koch, G., i al. Time course of functional connectivity between dorsal premotor and contralateral motor cortex during movement selection. n: J Neurosci 2006, vol. 26, 28, p. 7452-9. 18. Luciano, M., i al. A genetic investigation of the covariation among inspection time, choice reaction time, and IQ subtest scores. n: Behavior Genetics 2004, vol. 34, 1, p. 41-50. 19. Jack, J. J. B., Noble, D.Tsien, R. W. Electric current flow in excitable cells. Oxford: Clarendon Press, 1975. 502 p. 20. Friston, K. J. Functional and effective connectivity in neuroimaging: a synthesis. n: Human Brain Mapping 1994, vol. 2, 1-2, p. 56-78. 21. Penfield, W.Rasmussen, T. The Cerebral Cortex of Man: The Macmillan Company, 1950. 248 p. 22. Passingham, R. E. The frontal lobes and voluntary action: Oxford University Press, USA, 1995. p. 23. Rizzolatti, G., Luppino, G.Matelli, M. The organization of the cortical motor system: new concepts. n: Electroencephalography and Clinical Neurophysiology 1998, vol. 106, 4, p. 283296. 24. Geyer, S., i al. Functional neuroanatomy of the primate isocortical motor system. n: Anatomy and Embryology 2000, vol. 202, 6, p. 443-474. 25. Stepniewska, I., Preuss, T. M.Kaas, J. H. Architectionis, somatotopic organization, and ipsilateral cortical connections of the primary motor area (M1) of owl monkeys. n: The Journal of Comparative Neurology 1993, vol. 330, 2, p. 238-271. 26. Matelli, M., i al. Thalamic input to inferior area 6 and area 4 in the macaque monkey. n: The Journal of Comparative Neurology 1989, vol. 280, 3, p. 468-488. 27. Strick, P. L.Preston, J. B. Two representations of the hand in area 4 of a primate. I. Motor output organization. n: J Neurophysiol 1982, vol. 48, 1, p. 139. 28. Geyer, S., i al. Two different areas within the primary motor cortex of man. n: Nature 1996, vol. 382, 6594, p. 805-807. 29. Sloper, J. J.Powell, T. P. S. An experimental electron microscopic study of afferent connections to the primate motor and somatic sensory cortices. n: Philos Trans Roy Soc London B Biol Sci 1979, vol. 285, 1006, p. 199-226.

106

30. Ghosh, S., Brinkman, C.Porter, R. A quantitative study of the distribution of neurons projecting to the precentral motor cortex in the monkey (M. fascicularis). n: The Journal of Comparative Neurology 1987, vol. 259, 3, p. 424-444. 31. Goldman-Rakic, P.Selemon, L. Topography of projections in non-human primates and implications for functional parcellation of the neostriatum. Cerebral cortex. A., P.Jones, E. New York: Plenum, 1986. 5: 447-466 p. 32. Jones, E. G.Wise, S. P. Size, laminar and columnar distribution of efferent cells in the sensory-motor cortex of monkeys. n: The Journal of Comparative Neurology 1977, vol. 175, 4, p. 391-437. 33. Holmes, G.May, W. On the Exact Origin of the Pyramidal Tracts in Man and other Mammals. n: Brain 1909, vol. 32, 1, p. 1. 34. Dum, R. P.Strick, P. L. The origin of corticospinal projections from the premotor areas in the frontal lobe. n: J Neurosci 1991, vol. 11, 3, p. 667-689. 35. Caminiti, R., Ferraina, S.Johnson, P. B. The sources of visual information to the primate frontal lobe: a novel role for the superior parietal lobule. n: Cereb Cortex 1996, vol. 6, 3, p. 319. 36. Georgopoulos, i al. Spatial coding of movement: A hypothesis concerning the coding of movement direction by motor cortical populations. n: Exp Br Res Suppl. 1983, vol. 7, p. 327336. 37. Picard, N.Strick, P. L. Motor areas of the medial wall: A review of their location and functional activation. n: Cereb. Cortex 1996, vol. 6, 3, p. 342-353. 38. Fink, G. R., i al. Multiple Nonprimary Motor Areas in the Human Cortex. n: J Neurophysiol 1997, vol. 77, 4, p. 2164-2174. 39. Hanganu, A. Organizarea regiunilor premotorii. n: Archives of the Balkan Medical Union 2011, vol. 46, suppl. 4, p. 129-132. 40. Barbas, H.Pandya, D. N. Architecture and frontal cortical connections of the premotor cortex(area 6) in the rhesus monkey. n: J Comp Neurol. 1987, vol. 256, 2, p. 211-228. 41. Matelli, M., Luppino, G.Rizzolatti, G. Architecture of superior and mesial area 6 and the adjacent cingulate cortex in the macaque monkey. n: J Comp Neurol. 1991, vol. 311, 4, p. 445-462. 42. Picard, N.Strick, P. L. Imaging the premotor areas. n: Current Opinion in Neurobiology 2001, vol. 11, 6, p. 663-672. 43. Matelli, M., Luppino, G.Rizzolatti, G. Patterns of cytochrome oxidase activity in the frontal agranular cortex of the macaque monkey. n: Behavioural Brain Research 1985, vol. 18, 2, p. 125-136.

107

44. Gabernet, L., Meskenate, V.Hepp-Reymond, M.-C. Parcellation of the lateral premotor cortex of the macaque monkey based on staining with the neurofilament antibody SMI-32. n: Experimental Brain Research 1999, vol. 128, 1, p. 188-193. 45. Matelli, M.Luppino, G. Thalamic input to mesial and superior area 6 in the macaque monkey. n: The Journal of Comparative Neurology 1996, vol. 372, 1, p. 59-87. 46. Muakkassa, K. F.Strick, P. L. Frontal lobe inputs to primate motor cortex: evidence for four somatotopically organized [`]premotor' areas. n: Brain Research 1979, vol. 177, 1, p. 176182. 47. He, S. Q., Dum, R. P.Strick, P. L. Topographic organization of corticospinal projections from the frontal lobe: motor areas on the medial surface of the hemisphere. n: J. Neurosci 1995, vol. 15, 5, p. 3284-3306. 48. Lu, M.-T., Preston, J. B.Strick, P. L. Interconnections between the prefrontal cortex and the premotor areas in the frontal lobe. n: The Journal of Comparative Neurology 1994, vol. 341, 3, p. 375-392. 49. Keizer, K.Kuypers, H. Distribution of corticospinal neurons with collaterals to the lower brain stem reticular formation in monkey (Macaca fascicularis). n: Neurosci Res 1989, vol. 74, 2, p. 311-318. 50. He, S. Q., Dum, R. P.Strick, P. L. Topographic organization of corticospinal projections from the frontal lobe: motor areas on the lateral surface of the hemisphere. n: J Neurosci 1993, vol. 13, 3, p. 952. 51. Luppino, G., i al. Corticocortical connections of area F3 (SMA-proper) and area F6 (preSMA) in the macaque monkey. n: J Comp Neurol. 1993, vol. 338, 1, p. 114-140. 52. Boussaoud, D. Attention versus Intention in the Primate Premotor Cortex. n: NeuroImage 2001, vol. 14, 1, p. S40-S45. 53. Horwitz, B., i al. Correlations between Reaction Time and Cerebral Blood Flow during Motor Preparation. n: NeuroImage 2000, vol. 12, 4, p. 434-441. 54. Crammond, D. J.Kalaska, J. F. Differential relation of discharge in primary motor cortex and premotor cortex to movements versus actively maintained postures during a reaching task. n: Exp Brain Res 1996, vol. 108, 1, p. 45-61. 55. Boussaoud, D. Primate premotor cortex: modulation of preparatory neuronal activity by gaze angle. n: J Neurophysiol 1995, vol. 73, 2, p. 886. 56. Shen, L.Alexander, G. E. Preferential Representation of Instructed Target Location Versus Limb Trajectory in Dorsal Premotor Area. n: J Neurophysiol 1997, vol. 77, 3, p. 1195-1212. 57. di Pellegrino, G.Wise, S. P. Visuospatial versus visuomotor activity in the premotor and prefrontal cortex of a primate. n: J. Neurosci. 1993, vol. 13, 3, p. 1227-1243.

108

58. Kalaska, J. F.Crammond, D. J. Deciding Not to GO: Neuronal Correlates of Response Selection in a GO/NOGO Task in Primate Premotor and Parietal Cortex. n: Cereb. Cortex 1995, vol. 5, 5, p. 410-428. 59. Mitz, A. R., Godschalk, M.Wise, S. P. Learning-dependent neuronal activity in the premotor cortex: activity during the acquisition of conditional motor associations. n: J. Neurosci. 1991, vol. 11, 6, p. 1855-1872. 60. Mushiake, H., Inase, M.Tanji, J. Neuronal activity in the primate premotor, supplementary, and precentral motor cortex during visually guided and internally determined sequential movements. n: J Neurophysiol 1991, vol. 66, 3, p. 705-718. 61. Kurata, K.Hoffman, D. S. Differential effects of muscimol microinjection into dorsal and ventral aspects of the premotor cortex of monkeys. n: J Neurophysiol 1994, vol. 71, 3, p. 1151. 62. Gentilucci, M., i al. Functional organization of inferior area 6 in the macaque monkey. n: Exp Brain Res. 1988, vol. 71, 3, p. 475-490. 63. Graziano, M. S. A., Yap, G. S.Gross, C. G. Coding of visual space by premotor neurons. n: Science 1994, vol. 266, 5187, p. 1054-1057. 64. Rizzolatti, G.Arbib, M. A. Language within our grasp. n: Trends Neurosci 1998, vol. 21, 5, p. 188-94. 65. Schubotz, R. I.Von Cramon, D. Y. Functional-anatomical concepts of human premotor cortex: evidence from fMRI and PET studies. n: NeuroImage 2003, vol. 20, 1, p. 120. 66. Rizzolatti, G., i al. Functional organization of inferior area 6 in the macaque monkey. n: Exp Brain Res. 1988, vol. 71, 3, p. 491-507. 67. Murata, A., i al. Object Representation in the Ventral Premotor Cortex (Area F5) of the Monkey. n: J Neurophysiol. 1997, vol. 78, 4, p. 2226-2230. 68. Gallese, V., i al. Deficit of hand preshaping after muscimol injection in monkey parietal cortex. n: Neuroreport 1994, vol. 5, 12, p. 1525-9. 69. Woolsey, C. N., i al. Patterns of localization in precentral and" supplementary" motor areas and their relation to the concept of a premotor area. n: Res Publ Assoc Res Nerv Ment Dis. 1952, vol. 30, p. 238. 70. Luppino, G., Matelli, M.Rizzolatti, G. Cortico-cortical connections of two electrophysiologically identified arm representations in the mesial agranular frontal cortex. n: Exp Brain Res. 1990, vol. 82, 1, p. 214-218. 71. Matsuzaka, Y., Aizawa, H.Tanji, J. A motor area rostral to the supplementary motor area (presupplementary motor area) in the monkey: neuronal activity during a learned motor task. n: J Neurophysiol 1992, vol. 68, 3, p. 653-662.

109

72. Vorobiev, V., i al. Parcellation of human mesial area 6: cytoarchitectonic evidence for three separate areas. n: European Journal of Neuroscience 1998, vol. 10, 6, p. 2199-2203. 73. Kaas, J. H. The evolution of isocortex. n: Brain Behav Evol 1995, vol. 46, 4-5, p. 187-196. 74. Rizzolatti, G., Luppino, G.Matelli, M. The classic supplementary motor area is formed by two independent areas. Supplementary sensorimotor area. Lders, H. Philadelphia: Lippincott-Raven, 1996. 70: 45-56 p. 75. Alexander, G. E., DeLong, M. R.Strick, P. L. Parallel organization of functionally segregated circuits linking basal ganglia and cortex. n: Annu Rev Neurosci 1986, vol. 9, 1, p. 357-381. 76. Rouiller, E. M., i al. Cerebellothalamocortical and pallidothalamocortical projections to the primary and supplementary motor cortical areas: A multiple tracing study in macaque monkeys. n: The Journal of Comparative Neurology 1994, vol. 345, 2, p. 185-213. 77. Luppino, G., i al. Multiple representations of body movements in mesial area 6 and the adjacent cingulate cortex: An intracortical microstimulation study in the macaque monkey. n: The Journal of Comparative Neurology 1991, vol. 311, 4, p. 463-482. 78. Jenkins, I. H., i al. Self-initiated versus externally triggered movements: II. The effect of movement predictability on regional cerebral blood flow. n: Brain 2000, vol. 123, 6, p. 1216. 79. Churchland, M. M., i al. Cortical Preparatory Activity: Representation of Movement or First Cog in a Dynamical Machine? n: Neuron 2010, vol. 68, 3, p. 387-400. 80. Crutcher, M. D.Alexander, G. E. Movement-related neuronal activity selectively coding either direction or muscle pattern in three motor areas of the monkey. n: J Neurophysiol. 1990, vol. 64, 1, p. 151. 81. Praamstra, P., i al. Movement-related potentials preceding voluntary movement are modulated by the mode of movement selection. n: Exp Brain Res. 1995, vol. 103, 3, p. 429439. 82. Tanji, J. New concepts of the supplementary motor area. n: Current Opinion in Neurobiology 1996, vol. 6, 6, p. 782-787. 83. Shima, K.Tanji, J. Neuronal activity in the supplementary and presupplementary motor areas for temporal organization of multiple movements. n: J Neurophysiol. 2000, vol. 84, 4, p. 2148. 84. Grafton, S. T., Hazeltine, E.Ivry, R. B. Abstract and effector-specific representations of motor sequences identified with PET. n: J Neurosci. 1998, vol. 18, 22, p. 9420. 85. Alexander, G. E.Crutcher, M. D. Preparation for movement: neural representations of intended direction in three motor areas of the monkey. n: J Neurophysiol. 1990, vol. 64, 1, p. 133-150.

110

86. Matsuzaka, Y.Tanji, J. Changing directions of forthcoming arm movements: neuronal activity in the presupplementary and supplementary motor area of monkey cerebral cortex. n: Journal of neurophysiology 1996, vol. 76, 4, p. 2327-2342. 87. Kazennikov, O., i al. Neural activity of supplementary and primary motor areas in monkeys and its relation to bimanual and unimanual movement sequences. n: Neuroscience 1999, vol. 89, 3, p. 661-674. 88. Goldberg, G. Supplementary motor area structure and function: review and hypotheses. n: Behavioral and Brain Sciences 1985, vol. 8, 04, p. 567-588. 89. Brinkman, C. Lesions in supplementary motor area interfere with a monkey's performance of a bimanual coordination task. n: Neurosci Lett. 1981, vol. 27, 3, p. 267-270. 90. Thaler, D., i al. The functions of the medial premotor cortex. I. Simple learned movements. n: Exp Brain Res. 1995, vol. 102, 3, p. 445. 91. Nakamura, K., Sakai, K.Hikosaka, O. Effects of local inactivation of monkey medial frontal cortex in learning of sequential procedures. n: J Neurophysiol 1999, vol. 82, 2, p. 1063. 92. Shima, K.Tanji, J. Both supplementary and presupplementary motor areas are crucial for the temporal organization of multiple movements. n: J Neurophysiol. 1998, vol. 80, 6, p. 3247. 93. Jenkins, I. H., i al. Motor sequence learning: a study with positron emission tomography. n: J. Neurosci 1994, vol. 14, 6, p. 3775. 94. Crosson, B., i al. Activity in the paracingulate and cingulate sulci during word generation: an fMRI study of functional anatomy. n: Cereb. Cortex 1999, vol. 9, 4, p. 307. 95. Petit, L., i al. Sustained activity in the medial wall during working memory delays. n: J Neurosci 1998, vol. 18, 22, p. 9429. 96. Kwan, C. L., i al. An fMRI study of the anterior cingulate cortex and surrounding medial wall activations evoked by noxious cutaneous heat and cold stimuli. n: Pain 2000, vol. 85, 3, p. 359-374. 97. Botvinick, M., i al. Conflict monitoring versus selection-for-action in anterior cingulate cortex. n: Nature 1999, vol. 402, 6758, p. 179-180. 98. Petersen, S. E., i al. Positron emission tomographic studies of the cortical anatomy of single-word processing. n: Nature 2004, p. 109. 99. Carter, C. S., i al. Parsing executive processes: strategic vs. evaluative functions of the anterior cingulate cortex. n: Proc Natl Acad Sci USA 2000, vol. 97, 4, p. 1944. 100.MacDonald, A. W., i al. Dissociating the role of the dorsolateral prefrontal and anterior cingulate cortex in cognitive control. n: Science 2000, vol. 288, 5472, p. 1835. 101.Fields, R. D. White matter in learning, cognition and psychiatric disorders. n: Trends in Neurosciences 2008, vol. 31, 7, p. 361-370.

111

102.Johansen-Berg, H. Behavioural relevance of variation in white matter microstructure. n: Curr. Opin. Neurol. 2010, vol. 23, 4, p. 351-358. 103.Johansen-Berg, H., Scholz, J.Stagg, C. J. Relevance of structural brain connectivity to learning and recovery from stroke. n: Front. Syst. Neurosci 2010, vol. 5, p. 12. 104.White, J. G., i al. The Structure of the Nervous System of the Nematode Caenorhabditis elegans. n: Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 1986, vol. 314, 1165, p. 1-340. 105.Sporns, O., Tononi, G.Ktter, R. The Human Connectome: A Structural Description of the Human Brain. n: PLoS Comput Biol 2005, vol. 1, 4, p. e42. 106.Hagmann, P. From diffusion MRI to brain connectomics. Tez de. Lausanne: Ecole Polytechnique Federal de Lausanne (EPFL), 2005. 127 p. 107.Lee, L., Harrison, L. M.Mechelli, A. A report of the functional connectivity workshop, Dusseldorf 2002. n: NeuroImage 2003, vol. 19, 2, p. 457-465. 108.Bullmore, E.Sporns, O. Complex brain networks: graph theoretical analysis of structural and functional systems. n: Nature Reviews Neuroscience 2009, vol. 10, 3, p. 186-198. 109.Chen, Z. J., i al. Revealing modular architecture of human brain structural networks by using cortical thickness from MRI. n: Cereb. Cortex 2008, vol. 18, 10, p. 2374. 110.Sporns, O. The human connectome: linking structure and function in the human brain. Diffusion MRI: From quantitative measurement to in-vivo neuroanatomy. Johansen-Berg, H., Behrens, T.E.J. London: Oxford: Elsevier, 2009. p. 111.Granger, C. W. J. Investigating causal relations by econometric models and cross-spectral methods. n: Econometrica 1969, vol. 37, 3, p. 424-438. 112.Schreiber, T. Measuring information transfer. n: Phys Rev Lett 2000, vol. 85, 2, p. 461-464. 113.Sporns, O., Tononi, G.Edelman, G. M. Theoretical neuroanatomy: relating anatomical and functional connectivity in graphs and cortical connection matrices. n: Cerebral Cortex 2000, vol. 10, 2, p. 127. 114.Barbas, H.Rempel-Clower, N. Cortical structure predicts the pattern of corticocortical connections. n: Cerebral Cortex 1997, vol. 7, 7, p. 635. 115.Yogarajah, M., i al. Defining Meyer's looptemporal lobe resections, visual field deficits and diffusion tensor tractography. n: Brain 2009, vol. 132, 6, p. 1656. 116.Addis, D. R., Moscovitch, M.McAndrews, M. P. Consequences of hippocampal damage across the autobiographical memory network in left temporal lobe epilepsy. n: Brain 2007, vol. 130, 9, p. 2327. 117.Guye, M., i al. Graph theoretical analysis of structural and functional connectivity MRI in normal and pathological brain networks. n: Magnetic Resonance Materials in Physics, Biology and Medicine vol. 23, 5, p. 409-421.

112

118.Bettus, G., i al. Decreased basal fMRI functional connectivity in epileptogenic networks and contralateral compensatory mechanisms. n: Human Brain Mapping 2009, vol. 30, 5, p. 1580-1591. 119.Bernhardt, B. C., i al. Thalamo-cortical network pathology in idiopathic generalized epilepsy: Insights from MRI-based morphometric correlation analysis. n: NeuroImage 2009, vol. 46, 2, p. 373-381. 120.Duncan, J. S. Brain Imaging in Idiopathic Generalized Epilepsies. n: Epilepsia 2005, vol. 46, p. 108-111. 121.Bernasconi, A., i al. Magnetic resonance spectroscopy and imaging of the thalamus in idiopathic generalized epilepsy. n: Brain 2003, vol. 126, 11, p. 2447. 122.Chan, C. H., i al. Thalamic Atrophy in Childhood Absence Epilepsy. n: Epilepsia 2006, vol. 47, 2, p. 399-405. 123.Pardoe, H., i al. Multi-site voxel-based morphometry: methods and a feasibility demonstration with childhood absence epilepsy. n: NeuroImage 2008, vol. 42, 2, p. 611-616. 124.Savic, I., sterman, Y.Helms, G. MRS shows syndrome differentiated metabolite changes in human-generalized epilepsies. n: NeuroImage 2004, vol. 21, 1, p. 163-172. 125.Riederer, F., i al. Network atrophy in temporal lobe epilepsy: a voxel-based morphometry study. n: Neurology 2008, vol. 71, 6, p. 419-425. 126.Savic, I., i al. Pattern of interictal hypometabolism in PET scans with fludeoxyglucose F 18 reflects prior seizure types in patients with mesial temporal lobe seizures. n: Arch Neurol. 1997, vol. 54, 2, p. 129. 127.Voets, N. L., i al. Functional and structural changes in the memory network associated with left temporal lobe epilepsy. n: Human Brain Mapping 2009, vol. 30, 12, p. 4070-4081. 128.Cendes, F., i al. Lateralization of temporal lobe epilepsy based on regional metabolic abnormalities in proton magnetic resonance spectroscopic images. n: Ann Neurol 1994, vol. 35, 2, p. 211-216. 129.Joo, E. Y., i al. Postoperative alteration of cerebral glucose metabolism in mesial temporal lobe epilepsy. n: Brain 2005, vol. 128, 8, p. 1802. 130.Seeck, M., i al. Subcortical Nuclei Volumetry in Idiopathic Generalized Epilepsy. n: Epilepsia 2005, vol. 46, 10, p. 1642-1645. 131.Natsume, J., i al. MRI volumetry of the thalamus in temporal, extratemporal, and idiopathic generalized epilepsy. n: Neurology 2003, vol. 60, 8, p. 1296. 132.Groppa, S., i al. Abnormal response of motor cortex to photic stimulation in idiopathic generalized epilepsy. n: Epilepsia 2008, vol. 49, 12, p. 2022-2029. 133.Moeller, F., i al. Functional connectivity in patients with idiopathic generalized epilepsy. n: Epilepsia 2011, vol. 52, 3, p. 515-522.

113

134.Blumenfeld, H. From Molecules to Networks: Cortical/Subcortical Interactions in the Pathophysiology of Idiopathic Generalized Epilepsy. n: Epilepsia 2003, vol. 44, p. 7-15. 135.Enev, M., i al. Imaging Onset and Propagation of ECT-induced Seizures. n: Epilepsia 2007, vol. 48, 2, p. 238-244. 136.Archer, J. S., i al. fMRI deactivation of the posterior cingulate during generalized spike and wave. n: Neuroimage 2003, vol. 20, 4, p. 1915-1922. 137.Rodrigo, S., i al. Uncinate fasciculus fiber tracking in mesial temporal lobe epilepsy. Initial findings. n: European Radiology 2007, vol. 17, 7, p. 1663-1668. 138.Baldwin, G. N., i al. The fornix in patients with seizures caused by unilateral hippocampal sclerosis: detection of unilateral volume loss on MR images. n: Am. J. Roentgenol. 1994, vol. 162, 5, p. 1185-1189. 139.Vaudano, A. E., i al. Causal hierarchy within the thalamo-cortical network in spike and wave discharges. n: PLoS ONE 2009, vol. 4, 8, p. 6475. 140.Arthuis, M., i al. Impaired consciousness during temporal lobe seizures is related to increased long-distance cortical-subcortical synchronization. n: Brain 2009, vol. 132, 8, p. 2091. 141.Wu, T., i al. Changes of functional connectivity of the motor network in the resting state in Parkinson's disease. n: Neuroscience Letters 2009, vol. 460, 1, p. 6-10. 142.Palmer, S. J., i al. Levodopa-sensitive, dynamic changes in effective connectivity during simultaneous movements in Parkinson's disease. n: Neuroscience 2009, vol. 158, 2, p. 693704. 143.Rowe, J., i al. Attention to action in Parkinson's disease: impaired effective connectivity among frontal cortical regions. n: Brain 2002, vol. 125, 2, p. 276. 144.Haslinger, B., i al. Event-related functional magnetic resonance imaging in Parkinson's disease before and after levodopa. n: Brain 2001, vol. 124, 3, p. 558. 145.Helmich, R. C., i al. Spatial Remapping of Cortico-striatal Connectivity in Parkinson's Disease. n: Cereb. Cortex 2009, vol. 20, 5, p. 1175-1186. 146.Eickhoff, S. B., i al. The human parietal operculum. II. Stereotaxic maps and correlation with functional imaging results. n: Cerebral Cortex 2006, vol. 16, 2, p. 268. 147.Caspers, S., i al. The human inferior parietal cortex: cytoarchitectonic parcellation and interindividual variability. n: NeuroImage 2006, vol. 33, 2, p. 430-448. 148.Brck, A., i al. Striatal subregional 6-[18F] fluoro-L-dopa uptake in early Parkinson's disease: a two-year follow-up study. n: Mov Disord. 2006, vol. 21, 7, p. 958-963. 149.Stys, P. K. White Matter Injury Mechanisms. n: Current Molecular Medicine 2004, vol. 4, 2, p. 113-130.

114

150.Kuhn, M. J., Johnson, K. A.Davis, K. R. Wallerian degeneration: evaluation with MR imaging. n: Radiology 1988, vol. 168, 1, p. 199-202. 151.Catani, M.ffytche, D. H. The rises and falls of disconnection syndromes. n: Brain 2005, vol. 128, 10, p. 2224-2239. 152.Jrgensen, H. S., i al. Outcome and time course of recovery in stroke. Part II: Time course of recovery. The copenhagen stroke study. n: Archives of Physical Medicine and Rehabilitation 1995, vol. 76, 5, p. 406-412. 153.Waller, A. Experiments on the section of the glossopharyngeal, and hypoglossal nerves of the frog, and observations of the alterations produced thereby in the structure of their primitiv fibres. n: Philos. Trans. R. Soc. Lond., B, Biol. Sci. 1850, vol. 140, p. 423-429. 154.Pandya, D. N.Rosene, D. L. Laminar Termination Patterns of Thalamic, Callosal, and Association Afferents in the Primary Auditory Area of the Rhesus Monkey. n: Experimental Neurology 1993, vol. 119, 2, p. 220-234. 155.Werring, D. J., i al. Diffusion tensor imaging can detect and quantify corticospinal tract degeneration after stroke. n: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000, vol. 69, 2, p. 269-272. 156.Andrews, R. J. Transhemispheric diachisis. A review and comment. n: Sroke 1991, vol. 22, 7, p. 943-949. 157.Brouwer, B. J.Schryburt-Brown, K. Hand function and motor cortical output poststroke: are they related? n: Arch Phys Med Rehabil 2006, vol. 87, 5, p. 627-34. 158.Jang, S. H., i al. Motor outcome prediction using diffusion tensor tractography in pontine infarct. n: Annals of Neurology 2008, vol. 64, 4, p. 460-465. 159.Sharma, N., Baron, J.-C.Rowe, J. B. Motor imagery after stroke: Relating outcome to motor network connectivity. n: Annals of Neurology 2009, vol. 66, 5, p. 604-616. 160.Grefkes, C., i al. Cortical connectivity after subcortical stroke assessed with functional magnetic resonance imaging. n: Annals of Neurology 2008, vol. 63, 2, p. 236-246. 161.Nambu, A., i al. Organization of Corticostriatal Motor Inputs in Monkey Putamen. n: J Neurophysiol 2002, vol. 88, 4, p. 1830-1842. 162.Johansen-Berg, H., i al. The role of ipsilateral premotor cortex in hand movement after stroke. n: PNAS 2002, vol. 99, 22, p. 14518-14523. 163.Rose, D. K.Winstein, C. J. The co-ordination of bimanual rapid aiming movements following stroke. n: Clin Rehabil 2005, vol. 19, 4, p. 452-462. 164.Sadato, N., i al. Role of the Supplementary Motor Area and the Right Premotor Cortex in the Coordination of Bimanual Finger Movements. n: J. Neurosci. 1997, vol. 17, 24, p. 96679674.

115

165.Nowak, D. A., i al. Effects of low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation of the contralesional primary motor cortex on movement kinematics and neural activity in subcortical stroke. n: Arch Neurol 2008, vol. 65, 6, p. 741-7. 166.Marshall, R. S., i al. Evolution of Cortical Activation During Recovery From Corticospinal Tract Infarction. n: Stroke 2000, vol. 31, 3, p. 656-661. 167.Ward, N. S., i al. Neural correlates of motor recovery after stroke: a longitudinal fMRI study. n: Brain 2003, vol. 126, 11, p. 2476-2496. 168.Gerloff, C., i al. Multimodal imaging of brain reorganization in motor areas of the contralesional hemisphere of well recovered patients after capsular stroke. n: Brain 2006, vol. 129, Pt 3, p. 791-808. 169.Murase, N., i al. Influence of interhemispheric interactions on motor function in chronic stroke. n: Annals of Neurology 2004, vol. 55, 3, p. 400-409. 170.Biernaskie, J., i al. Bi-hemispheric contribution to functional motor recovery of the affected forelimb following focal ischemic brain injury in rats. n: European Journal of Neuroscience 2005, vol. 21, 4, p. 989-999. 171.Schaechter, J. D., i al. Microstructural status of ipsilesional and contralesional corticospinal tract correlates with motor skill in chronic stroke patients. n: Human Brain Mapping 2009, vol. 30, 11, p. 3461-3474. 172.Keller, T. A.Just, M. A. Altering Cortical Connectivity: Remediation-Induced Changes in the White Matter of Poor Readers. n: Neuron 2009, vol. 64, 5, p. 624-631. 173.Biernaskie, J.Corbett, D. Enriched Rehabilitative Training Promotes Improved Forelimb Motor Function and Enhanced Dendritic Growth after Focal Ischemic Injury. n: J. Neurosci. 2001, vol. 21, 14, p. 5272-5280. 174.Dancause, N., i al. Extensive Cortical Rewiring after Brain Injury. n: J. Neurosci. 2005, vol. 25, 44, p. 10167-10179. 175.Ziemann, U., i al. Consensus: Motor cortex plasticity protocols. n: Brain Stimulation 2008, vol. 1, 3, p. 164-182. 176.Bestmann, S., i al. Mapping causal interregional influences with concurrent TMSfMRI. n: Experimental Brain Research 2008, vol. 191, 4, p. 383-402. 177.Ilmoniemi, R. J., i al. Neuronal responses to magnetic stimulation reveal cortical reactivity and connectivity. n: Neuroreport 1997, vol. 8, 16, p. 3537-40. 178.Kahkonen, S.Ilmoniemi, R. J. Transcranial magnetic stimulation: applications for neuropsychopharmacology. n: J Psychopharmacol 2004, vol. 18, 2, p. 257-61. 179.Jennum, P., i al. EEG changes following repetitive transcranial magnetic stimulation in patients with temporal lobe epilepsy. n: Epilepsy Res 1994, vol. 18, 2, p. 167-73.

116

180.Siebner, H. R.Rothwell, J. Transcranial magnetic stimulation: new insights into representational cortical plasticity. n: Exp Brain Res 2003, vol. 148, 1, p. 1-16. 181.Rothwell, J. C. Using transcranial magnetic stimulation methods to probe connectivity between motor areas of the brain. n: Human Movement Science 2010, vol. In Press, Corrected Proof. 182.Civardi, C., i al. Transcranial magnetic stimulation can be used to test connections to primary motor areas from frontal and medial cortex in humans. n: NeuroImage 2001, vol. 14, 6, p. 1444-53. 183.Bumer, T., i al. Inhibitory and facilitatory connectivity from ventral premotor to primary motor cortex in healthy humans at rest-A bifocal TMS study. n: Clinical Neurophysiology 2009, vol. 120, 9, p. 1724-1731. 184.Siebner, H. R., i al. Consensus paper: Combining transcranial stimulation with neuroimaging. n: Brain Stimulation 2009, vol. 2, 2, p. 58-80. 185.Barker, A., J, R., Jalinous, IL., Freeston. Non-invasive magnetic stimulation of human motor cortex. n: Lancet 1985, II, p. 11067. 186.Merton, P. A.Morton, H. B. Stimulation of the cerebral cortex in the intact human subject. n: Nature 1980. 187.Siebner, H.Ziemann, U. Das TMS-Buch. Handbuch der transkraniellen Magnetstimulation: Heidelberg: Springer Medizin Verlag, 2007. 638 p. 188.Maeda, 359-76. 189.Barker, A. T. The history and basic principle of magnetic nerve stimulation. Handbook of transcranial magnetic stimulation. Pascual-Leone, A., i al. London: Arnold, 2002. 3-17 p. 190.Pascual-Leone, A., Walsh, V.Rothwell, J. Transcranial magnetic stimulation in cognitive neuroscience-virtual lesion, chronometry, and functional connectivity. n: Curr Opin Neurobiol. 2000, vol. 10, 2, p. 232-237. 191.Daskalakis, Z. J., i al. Transcranial magnetic stimulation: a new investigational and treatment tool in psychiatry. n: J Neuropsychiatry Clin Neurosci 2002, vol. 14, 4, p. 406-15. 192.Rossini, P. M., i al. Non-invasive electrical and magnetic stimulation of the brain, spinal cord and roots: basic principles and procedures for routine clinical application. Report of an IFCN committee. n: Electroencephalogr Clin Neurophysiol. 1994, vol. 91, 2, p. 79. 193.Ziemann, U., i al. Effects of antiepileptic drugs on motor cortex excitability in humans: a transcranial magnetic stimulation study. n: Ann Neurol 1996, vol. 40, 3, p. 367-78. F.Pascual-Leone, A. Transcranial magnetic stimulation: studying motor neurophysiology of psychiatric disorders. n: Psychopharmacology (Berl) 2003, vol. 168, 4, p.

117

194.Rizzo, V., i al. Paired Associative Stimulation of Left and Right Human Motor Cortex Shapes Interhemispheric Motor Inhibition based on a Hebbian Mechanism. n: Cereb. Cortex 2009, vol. 19, 4, p. 907-915. 195.Rothwell, J. C. Physiological studies of electric and magnetic stimulation of the human brain. n: Electroencephalogr Clin Neurophysiol Suppl 1991, vol. 43, p. 29-35. 196.Groppa, S., i al. The human dorsal premotor cortex facilitates the excitability of ipsilateral primary motor cortex via a short latency cortico-cortical route. n: Human Brain Mapping 2011. 197.Chen, R., Yung, D.Li, J. Y. Organization of ipsilateral excitatory and inhibitory pathways in the human motor cortex. n: J Neurophysiol 2003, vol. 89, 3, p. 1256-64. 198.Fischl, B.Dale, A. M. Measuring the thickness of the human cerebral cortex from magnetic resonance images. n: PNAS 2000, vol. 97, 20, p. 11050-11055. 199.Ziemann, U., i al. Demonstration of facilitatory I wave interaction in the human motor cortex by paired transcranial magnetic stimulation. n: J Physiol 1998, vol. 511 ( Pt 1), p. 18190. 200.Asanuma, H.Okuda, O. Effects of transcallosal volleys on pyramidal tract cell activity of cat. n: J Neurophysiol 1962, vol. 25, 2, p. 198. 201.Ridding, M. C., Brouwer, B.Nordstrom, M. A. Reduced interhemispheric inhibition in musicians. n: Exp Brain Res 2000, vol. 133, 2, p. 249-53. 202.Daskalakis, Z. J., i al. Evidence for impaired cortical inhibition in schizophrenia using transcranial magnetic stimulation. n: Arch Gen Psychiatry 2002, vol. 59, 4, p. 347-54. 203.Rothwell, J. C., i al. Physiological studies in a patient with mirror movements and agenesis of the corpus callosum. n: J Physiol 1991, vol. 438, p. P34-P34. 204.Di Lazzaro, V., i al. Motor cortex excitability changes within 8 hours after ischaemic stroke may predict the functional outcome. n: Eur J Emerg Med 1999, vol. 6, 2, p. 119-21. 205.Kobayashi, M., i al. Ipsilateral motor cortex activation on functional magnetic resonance imaging during unilateral hand movements is related to interhemispheric interactions. n: NeuroImage 2003, vol. 20, 4, p. 2259-70. 206.Kujirai, T., i al. Corticocortical inhibition in human motor cortex. n: J Physiol 1993, vol. 471, p. 501-19. 207.Fisher, R. J., i al. Two phases of intracortical inhibition revealed by transcranial magnetic threshold tracking. n: Exp Brain Res 2002, vol. 143, 2, p. 240-8. 208.Cisek, P.Kalaska, J. F. Neural Correlates of Reaching Decisions in Dorsal Premotor Cortex: Specification of Multiple Direction Choices and Final Selection of Action. n: Neuron 2005, vol. 45, 5, p. 801-814.

118

209.Reynolds, C.Ashby, P. Inhibition in the human motor cortex is reduced just before a voluntary contraction. n: Neurology 1999, vol. 53, 4, p. 730-5. 210.Tuch, D. S., i al. Choice reaction time performance correlates with diffusion anisotropy in white matter pathways supporting visuospatial attention. n: PNAS 2005, vol. 102, 34, p. 12212-12217. 211.Karnath, H. O., Ferber, S.Himmelbach, M. Spatial awareness is a function of the temporal not the posterior parietal lobe. n: Nature 2001, vol. 411, 6840, p. 950-953. 212.Hopfinger, J., Buonocore, M.Mangun, G. The neural mechanisms of top-down attentional control. n: Nature Neuroscience 2000, vol. 3, p. 284-291. 213.Madden, D. J., i al. Diffusion tensor imaging of adult age differences in cerebral white matter: relation to response time. n: NeuroImage 2004, vol. 21, 3, p. 1174-1181. 214.Nobre, A. C., i al. Functional localization of the system for visuospatial attention using positron emission tomography. n: Brain 1997, vol. 120, 3, p. 515-533. 215.Petersen, S. E., Robinson, D. L.Morris, J. D. Contributions of the pulvinar to visual spatial attention. n: Neuropsychologia 1987, vol. 25, 1, p. 97-105. 216.Kringelbach, M. L. The human orbitofrontal cortex: linking reward to hedonic experience. n: Nat Rev Neurosci 2005, vol. 6, 9, p. 691-702. 217.Fuster, J. M. The prefrontal cortex. Amsterdam: Academic Press, 2008. 410 p. 218.Aron, A. R., Robbins, T. W.Poldrack, R. A. Inhibition and the right inferior frontal cortex. n: Trends in Cognitive Sciences 2004, vol. 8, 4, p. 170-177. 219.Forstmann, B. U., van den Wildenberg, W. P. M.Ridderinkhof, K. R. Neural Mechanisms, Temporal Dynamics, and Individual Differences in Interference Control. n: Journal of Cognitive Neuroscience 2008, vol. 20, 10, p. 1854-1865. 220.Bonilha, L., i al. Asymmetrical extra-hippocampal grey matter loss related to hippocampal atrophy in patients with medial temporal lobe epilepsy. n: J Neurol Neurosurg Psychiatry 2007, vol. 78, 3, p. 286-294. 221.Powell, H. W. R., i al. Hemispheric asymmetries in language-related pathways: A combined functional MRI and tractography study. n: NeuroImage 2006, vol. 32, 1, p. 388399. 222.Gotman, J., i al. Generalized epileptic discharges show thalamocortical activation and suspension of the default state of the brain. n: PNAS 2005, vol. 102, 42, p. 15236-15240. 223.Kim, J. H., i al. Regional grey matter abnormalities in juvenile myoclonic epilepsy: A voxel-based morphometry study. n: NeuroImage 2007, vol. 37, 4, p. 1132-1137. 224.Ciumas, C.Savic, I. Structural changes in patients with primary generalized tonic and clonic seizures. n: Neurology 2006, vol. 67, 4, p. 683-686.

119

225.Singh, V., i al. Spatial patterns of cortical thinning in mild cognitive impairment and Alzheimer's disease. n: Brain 2006, vol. 129, 11, p. 2885-2893. 226.Tisserand, D. J., i al. Regional Frontal Cortical Volumes Decrease Differentially in Aging: An MRI Study to Compare Volumetric Approaches and Voxel-Based Morphometry. n: NeuroImage 2002, vol. 17, 2, p. 657-669. 227.Thompson, P. M., i al. Structural Abnormalities in the Brains of Human Subjects Who Use Methamphetamine. n: The Journal of Neuroscience 2004, vol. 24, 26, p. 6028-6036. 228.Vergnes, M., Marescaux, C.Depaulis, A. Mapping of spontaneous spike and wave discharges in Wistar rats with genetic generalized non-convulsive epilepsy. n: Brain Research 1990, vol. 523, 1, p. 87-91. 229.Yurgelun-Todd, D. A., Killgore, W. D. S.Cintron, C. B. Cognitive correlates of medial temporal lobe development across adolescence: a magnetic resonance imaging study. n: Percept Mot Skills 2003, vol. 96, 1, p. 3-17. 230.Giedd, J. N., i al. Brain development during childhood and adolescence: a longitudinal MRI study. n: Nat Neurosci 1999, vol. 2, 10, p. 861-863. 231.Lu, L. H., i al. Normal Developmental Changes in Inferior Frontal Gray Matter Are Associated with Improvement in Phonological Processing: A Longitudinal MRI Analysis. n: Cereb Cortex 2007, vol. 17, 5, p. 1092-1099. 232.Hanganu, A., Groppa, S. A.S., G. Noiuni de conectivitate i rezultatele studiilor de conectivitate n epilepsie. n: Buletinul Academiei de tiine a Moldove. tiine Medicale 2011, vol. 1, 29, p. 86-90. 233.Ashburner, J.Friston, K. J. Voxel-Based Morphometry--The Methods. n: Neuroimage 2000, vol. 11, 6, p. 805-821. 234.Burton, E. J., i al. Cerebral atrophy in Parkinson's disease with and without dementia: a comparison with Alzheimer's disease, dementia with Lewy bodies and controls. n: Brain 2004, vol. 127, 4, p. 791-800. 235.Summerfield, C., i al. Structural Brain Changes in Parkinson Disease With Dementia: A Voxel-Based Morphometry Study. n: Arch Neurol 2005, vol. 62, 2, p. 281-285. 236.Nagano-Saito, A., i al. Cerebral atrophy and its relation to cognitive impairment in Parkinson disease. n: Neurology 2005, vol. 64, 2, p. 224-229. 237.Voets, N. L., i al. Evidence for abnormalities of cortical development in adolescent-onset schizophrenia. n: NeuroImage 2008, vol. 43, 4, p. 665-675. 238.Brck, A., i al. Hippocampal and prefrontal atrophy in patients with early non-demented Parkinsons disease is related to cognitive impairment. n: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2004, vol. 75, 10, p. 1467-1469.

120

239.Lyoo, C. H., Ryu, Y. H.Lee, M. S. Topographical distribution of cerebral cortical thinning in patients with mild Parkinson's disease without dementia. n: Movement Disorders 2010, vol. 25, 4, p. 496-499. 240.Salmon, D. P., i al. Neuropsychological Deficits Associated with Diffuse Lewy Body Disease. n: Brain and Cognition 1996, vol. 31, 2, p. 148-165. 241.Rb, U., i al. Parkinsons disease: the thalamic components of the limbic loop are severely impaired by -synuclein immunopositive inclusion body pathology. n: Neurobiology of Aging 2002, vol. 23, 2, p. 245-254. 242.Harding, A. J., Broe, G. A.Halliday, G. M. Visual hallucinations in Lewy body disease relate to Lewy bodies in the temporal lobe. n: Brain 2002, vol. 125, 2, p. 391-403. 243.Riekkinen, P. J., i al. Hippocampal atrophy is related to impaired memory, but not frontal functions in non-demented Parkinson's disease patients. n: Neuroreport 1998, vol. 9, 7, p. 1507-1511. 244.Braak, H.Braak, E. Pathoanatomy of Parkinsons disease. n: Journal of Neurology 2000, vol. 247, 0, p. II3-II10. 245.Abe, Y., i al. Occipital hypoperfusion in Parkinsons disease without dementia: correlation to impaired cortical visual processing. n: Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry 2003, vol. 74, 4, p. 419-422. 246.Braak, H., i al. Cognitive status correlates with neuropathologic stage in Parkinson disease. n: Neurology 2005, vol. 64, 8, p. 1404-1410. 247.Freeman, S. H., i al. Preservation of neuronal number despite age-related cortical brain atrophy in elderly subjects without Alzheimer disease. n: Journal of neuropathology and experimental neurology 2008, vol. 67, 12, p. 1205. 248.Pedersen, K. M., i al. No global loss of neocortical neurons in parkinson's disease: A quantitative stereological study. n: Movement Disorders 2005, vol. 20, 2, p. 164-171. 249.Liepert, J., i al. Motor cortex plasticity during forced-use therapy in stroke patients: a preliminary study. n: J Neurol 2001, vol. 248, 4, p. 315-21. 250.Liepert, J., i al. Training-induced changes of motor cortex representations in stroke patients. n: Acta Neurologica Scandinavica 2000, vol. 101, 5, p. 321-326. 251.Hanganu, A. Noile date despre conectivitatea n accidentul vascular cerebral i impactul lor asupra seleciei tratamentului. n: Sntate Public, Economie i Management n Medicin 2012, vol. 1, 40, p. 48-53. 252.Pierpaoli, C., i al. Water Diffusion Changes in Wallerian Degeneration and Their Dependence on White Matter Architecture. n: NeuroImage 2001, vol. 13, 6, p. 1174-1185.

121

253.Krakow, K., Haltenhof, H.Bhler, K.-E. Coping with Parkinson's Disease and Refractory Epilepsy: A Comparative Study. n: The Journal of Nervous and Mental Disease 1999, vol. 187, 8, p. 503-508. 254.Yakovlev, P. I. Epilepsy and Parkinsonism. n: The Journal of Nervous and Mental Disease 1928, vol. 67, 3, p. 261-274. 255.Laurent, V. Parkinsonism and Epilepsy: Case Report and Reappraisal of an Old Question. n: Epilepsy &amp; Behavior 2000, vol. 1, 2, p. 128-130. 256.Mochizuki, H., i al. Somatosensory evoked high-frequency oscillation in Parkinson's disease and myoclonus epilepsy. n: Clinical Neurophysiology 1999, vol. 110, 1, p. 185-191.

122

DECLARAIA PRIVIND ASUMAREA RSPUNDERII Eu, Alexandru Hanganu, declar pe proprie rspundere, c materialele prezentate n teza de doctorat se refer la propriile activiti i realizri, n caz contrar urmnd s suport consecinele, n conformitate cu legislaia n vigoare. Alexandru Hanganu Semntura: Data: mari, 3 aprilie 2012

123

CV AL AUTORULUI ALEXANDRU HANGANU Data i locul naterii: 08.11.1981, or. Chiinu, Moldova. Telefon de contact: 032 205 312 Adresa serviciu: Catedra de Neurologie, FECMF, Centrul Naional tiinificoPractic de Medicin Urgent, str. T. Ciorb 1, Chiinu, Moldova. E-mail: a.hanganu@dr.com

STUDII 11.2008 11.2011 11.2005 09.2008 09.1999 06. 2005 Doctorand la Catedra de Neurologie FECMF, USMF Nicolae Testemianu, Chiinu. Rezideniat neurologie, la Catedra de Neurologie FECMF din cadrul Centrului Naional tiinifico-Practic de Medicin Urgent, Chiinu. Facultatea Medicin General, Universitatea de Stat de Medicin i Farmacie Nicolae Testemianu Chiinu. ACTIVITATEA PROFESIONAL 11.2008 11.2011 01.2011 08.2011, 06.2008 06.2009 10.2009 12.2010 11.2005 09.2008 05.2007 01.2008 Doctorand la Catedra de Neurologie FECMF, USMF Nicolae Testemianu, Chiinu. Cercettor tiinific n cadrul laboratorului de Imagistic Funcional, Clinica Universitar de Neurologie, Universitatea Christian-Albrechts, Kiel. Medic neurolog, Centrul Naional tiinifico-Practic de Medicin Urgent, Chiinu. Medic neurolog rezident, Centrul Naional tiinifico-Practic de Medicin Urgent, Chiinu. Medic neurolog consultant, Spitalul de Traumatologie T. Ciorb, Chiinu.

124

ACTIVITATEA TIINIFIC 19.06.2011 coala de var pe epilepsie al mrii baltice, ediia 5, Sopot, Polonia. Prezentare tiinific Cortical thickness differences at epilepsy patients and photosensitivity subjects. 16.10.2009 Simpozionul al XI-lea Iai-Chiinu al Neurologilor i Neurochirurgilor, Romnia, Iai. Prezentare tiinific, poster Combinarea stimulrii transcraniene cu curent direct mpreun cu stimularea transcranian magnetic repetitiv de tip exploziv, asupra cortexului motor primar: studiu electrofiziologic 12.10.2009 Congresul al 13-lea al Federaiei Europene a Societilor Neurologice (EFNS), Florena, Italia. Prezentare poster Combining transcranial direct current stimulation with bursty repetitive transcranial magnetic stimulation of the primary motor cortex: an electrophysiological study 31.10.2008 Simpozium Controlul Motor i Cartografia Cerebral, Centrul Helene Elsass, Copenhaga, Danemarca. Prezentarea tiinific Interaction of transcallosal inhibition over intracortical facilitation 1.10.2008 Conferina a III-a Internaional pentru Stimulare Magnetic Transcranial i Stimulare cu Curent Direct, Universitatea din Gttingen,Germania. 1009 2008 Congresul Societii Germane de Neurologie i al Academiei de training avansat, Hamburg, Germania. 24.05.2008 Conferina a VIII-a Naional de Epilepsie i a V-a de Boli Cerebrovasculare, Chiinu, Moldova. 18.06.2007 Conferina a VII-a Naional de Epilepsie i a IV-a de Boli Cerebrovasculare, Chiinu, Moldova. 27.05.2006 Congresul al IV-lea al Neurologilor din Moldova. Prezentare poster Tratamentul unor maladii neurologice cu undele milimetrice. Publicaii: 1 capitol n monografie, 4 articole, 3 teze. Premii 17.10.2009 06.2008 11.2008 12.2008 05.2009 Locul 1 pentru prezentarea posterului, n cadrul Simpozionului al XIlea Iai-Chiinu al Neurologilor i Neurochirurgilor, Romnia, Iai. Bursa DAAD pentru cercetare tiinific Bursa EFNS pentru cercetare tiinific

125