Interaccin entre genes de alcoholismo y marcadores de psicopata

XIII Congreso Nacional de la SET Las Palmas, 10 de abril de 2008

Guillermo Ponce Unidad de Alcoholismo y Patologa Dual. S de Psiquiatra Hospital Universitario 12 de Octubre. MADRID CIBERSAM

Alta prevalencia de adicciones en individuos antisociales

por qu son los antisociales ms vulnerables a la adiccin?

Existe una elevada comorbilidad entre adicciones y personalidad antisocial

Frecuencia de Trastorno Antisocial de la personalidad (TAP) en poblacin (1-4%) TAP con abuso/dependencia de alcohol: 14.3% (OR=21) TAP con abuso/dependencia de otras drogas: 17.8 % (OR=13.4) TAP con abuso/dependencia de opiceos: 36.7% (OR=24.3) Trastorno por alcohol en TAP: 73.6% (OR=21) - Dependencia: 51.5% - Abuso: 22.1% Trastorno por otras drogas en TAP: 42% (OR=13.4) Trastorno por cualquier sustancia en TAP: 83.6% (OR=29.6) Trastornos por sustancias en poblacin reclusa con TAP: 90%
Estudio ECA: Regier et al, 1990 (DIS-DSM-III, UM-CIDI-DSM-IIIR)

Exceso de adicciones en personalidades antisociales

Consecuencia psicosocial del trastorno de personalidad
Transgresin, temeridad, socializacin marginal

Efecto del TDAH

Alta prevalencia en adicciones
(Wood et al, 83; Wilens et al, 94; Ponce et al, 2000)

Caractersticas especiales de la adiccin

(Carroll y Rounsaville, 93; Ponce et al, 2000)

Conductas similares a los criterios de TAP

Los pacientes con TDAH pueden presentar comportamientos antisociales, pero no se caracterizan por una mayor psicopata
ALCOHOLISMO, TDAH Y TRASTORNO ANTISOCIAL DE PERSONALIDAD (TAP). EMPLEO DE LA ESCALA DE HARE (PCL-R) PARA DETERMINACIN DE PSICOPATA EN PACIENTES ALCOHLICOS. Snchez J, Ponce G, Jimnez-Arriero MA, Mingote C, Denia C, Rubio G, Palomo T. I Congreso Europeo de Conductas Adictivas. Alicante, 2003.

60

50

40

*
NO TAP TAP

30

20

10

NO TDAH

TDAH

Los pacientes con TDAH pueden presentar comportamientos antisociales, pero no se caracterizan por una mayor psicopata
ALCOHOLISMO, TDAH Y TRASTORNO ANTISOCIAL DE PERSONALIDAD (TAP). EMPLEO DE LA ESCALA DE HARE (PCL-R) PARA DETERMINACIN DE PSICOPATA EN PACIENTES ALCOHLICOS. Snchez J, Ponce G, Jimnez-Arriero MA, Mingote C, Denia C, Rubio G, Palomo T. I Congreso Europeo de Conductas Adictivas. Alicante, 2003.

60

50 45

50

40

*
NO TAP TAP

40 35 30

30

25 20 15

SF1 HARE<4 SF1 HARE>4

20

10

10 5

NO TDAH

TDAH

NO TDAH

TDAH

Exceso de adicciones en personalidades antisociales

Consecuencia psicosocial del trastorno de personalidad
Transgresin, temeridad, socializacin marginal

Efecto del TDAH

Alta prevalencia en adicciones
(Wood et al, 83; Wilens et al, 94; Ponce et al, 2000)

Caractersticas especiales de la adiccin

(Carroll y Rounsaville, 93; Ponce et al, 2000)

Conductas similares a los criterios de TAP

Factores etiopatognicos comunes (genticos)

Psicopata y aprendizaje

Existe evidencia de una implicacin de los sistemas cerebrales de aprendizaje en la psicopata Ausencia de culpa: ausencia de castigo interno ante el sufrimiento causado a otros
Dificultad para aprender del castigo
Alteracin de los procesos de condicionamiento Alteracin en el procesamiento de emociones negativas

Dficit de empata

Sensibilidad mayor a las recompensas inmediatas Bsqueda de sensaciones

Existe evidencia de una implicacin de los sistemas cerebrales de aprendizaje en la psicopata

Ausencia de culpa como ausencia de castigo interno ante el sufrimiento causado a otros
Dificultad para aprender del castigo Dficit de empata

Alteraciones funcionales en estructuras relacionadas con sistemas de recompensa y aprendizaje:

a. Corteza frontal b. Amgdala

Sensibilidad mayor a las recompensas inmediatas Bsqueda de sensaciones

Endofenotipos de la psicopata
1. Niveles

bajos de actividad de dopa-betahidroxilasa y MAO plaquetaria.

(Zuckerman et al, 89; Ellis, 1991)

2. Niveles bajos de 5-HIAA, de noradrenalina y sus metabolitos en orina

(Raine, 1993; Magnuson, 1985)

Endofenotipos de la psicopata
3. Neuroimagen: a. Volumen reducido de la amgdala b. Reactividad de la amgdala disminuida al procesar palabras con sentido aversivo
(Kiehl y cols, 2001)

4. Disminucin en marcadores biolgicos de respuesta emocional ante estmulos aversivos a. Baja respuesta electrodermal
(Brennan et al., 1997; Raine, et al 1995; 1998

b. No potenciacin del reflejo de parpadeo

(Patrick, et al 1993; 1994)

Psicopata

Adicciones

SISTEMA DE APRENDIZAJE

Factores hereditarios comunes

Herencia y adicciones: Valores de heredabilidad para las adicciones entre 40 y 75%

Heredabilidad en alcoholismo comprobada por estudios familiares, de gemelos y de adopcin
Cotton, 1979; Goodwin, 1988 Schuckit, 1981 Goodwin et al, 1973 y 1975

Heredabilidad en drogadiccin comprobada por estudios familiares, de gemelos y de adopcin

Rounsaville et al, 1991; Merikangas et al, 1998 Grove et al, 1990 Cadoret et al, 1986 y 1995

Herencia y adicciones:
Marcadores genticos en adicciones
Variantes genticas que afectan el aprendizaje basado en recompensa: SISTEMA DOPAMINRGICO
El alelo A1 del polimorfismo TaqI-A ha sido el ms consistentemente asociado con alcoholismo
(Blum y cols, 1990; Noble y cols, 2003)

La presencia del alelo A1 se ha asociado tambin a: otras adicciones (Noble et al, 93; Comings y cols, 96) rasgos impulsivos de carcter (Comings y cols 96; Noble y cols, 98) Rasgos fisiolgicos relacionados con el sistema dopaminrgico
Nmero de receptores D2 en estriado (Hietala y cols, 1994) Niveles de Ac. Homovanlico en orina (Ponce y cols, 2003) Alteraciones de la onda p300 (Noble y cols, 94; Hill y cols, 98)

Herencia y psicopata:
Elevada heredabilidad en trastorno antisocial y psicopata Estudios familiares, de gemelos y de adopcin
(Cadoret y cols, 1980, 1991)

Mayor concordancia en gemelos monocigticos (51%) que en dicigticos (22%)

(McGuffin y Gottesman, 1985)

Alta heredabilidad de rasgos de frialdad emocional

(Viding y cols, 2005)

Genetic and environmental bases of childhood antisocial behavior: a multi-informant twin study.
Baker LA, Jacobson KC, Raine A, Lozano DI, Bezdjian S
J Abnorm Psychol. 2007 May;116(2):219-35 .

605 familias de gemelos o tripletes Informadores mltiples (familia, cuidadores, profesores y autoinforme)

Factor de heredabilidad: 0.96

Psychol Med. 2007 Jan;37(1):15-26.

A common genetic factor explains the association between psychopathic personality and antisocial behavior.
Larsson H, Tuvblad C, Rijsdijk FV, Andershed H, Grann M, Lichtenstein P.

1480 parejas de gemelos Factor gentico comn para Rasgos Psicopticos y comportamiento antisocial Factor ambiental compartido slo para comportamiento antisocial

Herencia y psicopata:
El TaqI-A en trastornos antisociales

Alcoholismo y TAP
Asociacin con rasgos de gravedad en alcohlicos antisociales.
Hill y cols.(1999)

Asociacin con inicio temprano de sntomas de TAP.

Bau y cols. (2000)

Ms frecuente A1 en alcohlicos con TAP comrbido

Lu y cols. (2001)

TaqI-A y trastornos antisociales Estudios de nuestro equipo El alelo TaqI-A1 es ms prevalente en alcohlicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comrbido
(Ponce et al, 03)

El alelo A1 se asocia con puntuaciones ms altas en el factor 1 de la escala de psicopata PsychopathyChecklist-Revised (PCL-R) (Jimnez-Arriero, 04) En alcohlicos varones existe un efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y otras variantes genticas relacionadas con el sistema dopaminrgico en la expresin de rasgos psicopticos (Hoenicka et al, 2007)

TaqI-A y trastornos antisociales Estudios de nuestro equipo El alelo TaqI-A1 es ms prevalente en alcohlicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comrbido
(Ponce et al, 03)

El alelo A1 se asocia con puntuaciones ms altas en el factor 1 de la escala de psicopata PsychopathyChecklist-Revised (PCL-R) (Jimnez-Arriero, 04) efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y variantes genticas de los genes CNR1 y FAAH en la expresin de rasgos psicopticos (Hoenicka et al, 2007)

TaqI-A y trastornos antisociales Estudios de nuestro equipo El alelo TaqI-A1 es ms prevalente en alcohlicos con Trastorno Antisocial de la Personalidad comrbido
(Ponce et al, 03)

El alelo A1 se asocia con puntuaciones ms altas en el factor 1 de la escala de psicopata PsychopathyChecklist-Revised (PCL-R) (Jimnez-Arriero, 04) efecto aditivo de la presencia del alelo A1 y variantes genticas de CNR1 y FAAH en la expresin de rasgos psicopticos (Hoenicka et al, 2007)

Comorbid Psychopatic Traits in Spanish male alcoholic patients are associated to the additive effect of the presence of the A1 together with CNR1 and FAAH gene variants
Hoenicka et al, Neurotoxicity Research 2007

137 pacientes varones alcohlicos agrupados segn el nmero de genotipos de riesgo

16 14 12 10 8 6 4 2 0
7,6

Abscence of risk genotype

13,6

One risk genotype Two risk genotypes Three risk genotypes

7,5 6,5 3,8 2,6 0,7 5,6 5,5 5,8

10 8,4

PCL-R total

PCL-R factor 1

PCL-R factor 2

Interacciones genticas

El polimorfismo TaqI-A en el gen ANKK1, y su relacin con el receptor D2

ANKK1 gene 1
5 5

DRD2 gene
8 7 6 5 4 3
2 1
3

2 3 4 56 7 8

TaqIA

C957T

Diferencias en la produccin de receptores (CC vs. CT/TT) Densidad receptorial atribuida al alelo A1 se asocia con C957T
Duan y cols, 2003; Hirvonen y cols, 2004

El polimorfismo TaqI-A en el gen ANKK1, y su relacin con el receptor D2

ANKK1 gene 1
5 5

DRD2 gene
8 7 6 5 4 3
2 1
3

2 3 4 56 7 8

TaqIA

C957T

Asociacin con actividad de L-decarboxilasa

Laakso y cols, 2005

Diferencias en la produccin de receptores (CC vs. CT/TT) Densidad receptorial atribuida al alelo A1 se asocia con C957T
Duan y cols, 2003; Hirvonen y cols, 2004

DRD2 and ANKK1 genotype in alcoholic patients with psychopathic traits: Association and interaction study
Ponce G, Hoenicka J, Jimnez-Arriero MA, Rodrguez-Jimnez R, Arags M, Martn-Su N, Huertas E, Palomo T. Br J of Psychiatry, 2008
19.7

24 21 18 15 12 9 6 3 0

11.7 9.5 9.0 7.9 8.1 6.6 5.4 2.9 2.9 3.9 4.4

Puntuacin

no

A1

CC ambos

no

A1

CC ambos

no

A1 CC ambos

PCL-R total
p < .001

PCL-R factor 1
p < .001

PCL-R factor 2
p = .003

La presencia de ambos genotipos de riesgo se asocia a puntuacin ms elevada en la PCL- R

DRD2 and ANKK1 genotype in alcoholic patients with psychopathic traits: Association and interaction study
Ponce G, Hoenicka J, Jimnez-Arriero MA, Rodrguez-Jimnez R, Arags M, Martn-Su N, Huertas E, Palomo T. Br J of Psychiatry, 2008

% TDP
63

60 p < .001 40

20
13

16 11

ninguno Slo A1 Slo CC ambos

La presencia de ambos genotipos de riesgo se asocia con prevalencia ms elevada de TDP

Corteza rbito-frontal

Accumbens
rea tegmental ventral

amgdala

Dopamina

CC A1

CC A1

X, Y, Z

CC A1

R, S, T

CC A1

psicopata

alcoholismo

Alcoholismo PSICOPATA + psicopata

Alcoholismo EN psicopata

psicopata EN Vulnerables al alcoholismo

Posibilidades de interaccin
Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos
Conjuncin de polimorfismos que determinan menor actividad (Kraschewski et al, 2009) TaqI-A est en desequilibrio con polimorfismos funcionales del DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

Interaccin de la funcin de sus productos

C957T se relaciona con el nmero de receptores (Hirvonnen et al, 2007) ANKK1 se relaciona con produccin dopaminrgica? equilibrio receptores pre/post?

Interaccin de los fenotipos?

Posibilidades de interaccin
Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos
Conjuncin de polimorfismos que determinan menor actividad (Kraschewski et al, 2009) TaqI-A est en desequilibrio con polimorfismos funcionales del DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

Interaccin de la funcin de sus productos

C957T se relaciona con el nmero de receptores (Hirvonnen et al, 2007) ANKK1 se relaciona con produccin dopaminrgica? equilibrio receptores pre/post?

Interaccin de los fenotipos?

Posibilidades de interaccin
Haplotipos funcionales: efecto de otros polimorfismos en desequilibrio con estos
Conjuncin de polimorfismos que determinan menor actividad (Kraschewski et al, 2009) TaqI-A est en desequilibrio con polimorfismos funcionales del DRD2 (Hoenicka et al, Biol Psy, in press)

Interaccin de la funcin de sus productos

C957T se relaciona con el nmero de receptores (Hirvonnen et al, 2007) ANKK1 se relaciona con produccin dopaminrgica? equilibrio receptores pre/post?

Interaccin de los fenotipos?

Estudios endofenotpicos

C957T y variacin en el condicionamiento aversivo (aprendizaje del castigo)

Hirvonnen et al, 2005

Frank et al, 2007

C957T y variacin en el condicionamiento aversivo (aprendizaje del castigo)

DIFFERENTIAL CONDITIONING TEST TRIALS

CS+

+
12 SQRT [1 + PC SCR] 10 8 6 4 2 0 1 2 CC 3

Aversive shock

tone + Neutral CS-

C957T DRD2 SNP

12 10 8 6 4 2

TaqIA ANKK1 SNP

CS+ CS-

**

1 2 3 CT/ TT

0 1 2 3 CC

1 2 3 CT

Huertas et al, in press

Polimorfismo TaqI-A de ANKK1 y modulacin afectiva del reflejo de sobresalto

20 15 10 5 0

A1+ A2A2

-10 -15 -20

Variacin media de la respuesta de parpadeo ante la visin de imgenes con carga afectiva, en porcentaje respecto a la respuesta ante imgenes neutras

Imgenes negativas de amenaza

Imgenes negativas de empata

-5

Imgenes negativas

LOS PORTADORES DEL ALELO A1 PRESENTAN UNA INHIBICIN DEL REFLEJO DE SOBRESALTO ANTE LA VISIN DE IMGENES CON CARGA EMOCIONAL NEGATIVA
20
%NEGA A1+ N=5 A2A2 N=7 Sig U de M-W -10,65 % 16,16 % 0,007 %AMEN -6,49 % 15,74 % 0,123 %EMPA -14,97 % 14,32 % 0,202

15 10 5 0 -5 -10 -15 -20

A1+ A2A2

No hay diferencias en la respuesta a las neutras. No se encuentran diferencias, ni tendencia, con C957T

Variacin media de la respuesta de parpadeo ante la visin de imgenes con carga afectiva, en porcentaje respecto a la respuesta ante imgenes neutras

Imgenes negativas de amenaza

Imgenes negativas de empata

Imgenes negativas

RELATION BETWEEN THE MACHIAVELLISM AND THE GENES DRD2 AND ANKK1 IN A GROUP OF SEEMINGLY HEALTHY INDIVIDUALS.

79 individuos controles No asociacin TaqI-A con puntuacin escala MACH-IV Puntuacin ms alta en los portadores del genotipo CC para C957T (p=0.02)

conclusiones
En el alcoholismo y la psicopata pueden estar implicados los mismos sistemas cerebrales Existen marcadores genticos comunes para alcoholismo y psicopata Los genes ANKK1 y DRD2 pueden estar relacionados a nivel fisiolgico ANKK1 y DRD2 pueden intervenir de forma diferencial en las funciones de aprendizaje Las interacciones entre estos marcadores pueden ser mltiples, complejas y dificultar la deteccin