FACULDADES PEQUENO PRNCIPE CURSO DE GRADUAO EM BIOMEDICINA

CITOLOGIA EM BASE LQUIDA VERSUS CITOLOGIA CONVENCIONAL: UMA REVISO

CURITIBA 2012

OCTVIO AUGUSTO DA CRUZ DE BRITO

CITOLOGIA EM BASE LQUIDA VERSUS CITOLOGIA CONVENCIONAL: UMA REVISO

Projeto de Monografia apresentado como requisito parcial de avaliao da Disciplina TCC II, para a Concluso do Curso de Graduao em Biomedicina da Faculdades Pequeno Prncipe FPP. Professora Orientadora: Profa. Msc. Luciane Tucholski

CURITIBA 2012

AGRADECIMENTOS

Agradeo minha me, Maria de Jesus e minhas irms, Aline e Karin, pelo apoio e por sempre estarem do meu lado nos momentos bons e ruins que passamos juntos at hoje. Sem vocs no estaria aqui hoje, sem dvidas. Aos meus tios, Fbio e Silvana, por cederem-me, alm de casa, comida e roupa lavada, muito amor. Por tudo o que me tornei nesses quatro anos morando aqui. Com certeza essa conquista no s minha. Vocs tm culpa em grande parte do sucesso que j conquistei e que ainda almejo na vida. professora Luciane Tucholski, pela pacincia, dedicao e tempo despendido para me auxiliar nessa conquista. Letcia, pela compreenso, apoio, por sempre estar ao meu lado em todas as minhas decises, por dar foras para continuar, por sempre me encorajar e dizer palavras de apoio sempre que precisei. Aos meus colegas e amigos que estiveram comigo durante toda a minha trajetria acadmica. Aos professores, mestres e doutores que participaram diretamente da minha formao, ensinando tudo o que foi necessrio para alcanar mais essa vitria. Aos membros da gesto 2011/2012 do Centro Acadmico de Biomedicina das Faculdades Pequeno Prncipe, Alysson, Augusto, Pedro, Brbara, Rafaela, Egon, Anna e Josieli, vocs sero sempre lembrados por mim. Aos meus amigos veteranos, com certeza sem vocs no teria conquistado muitas coisas na faculdade. A todos que, de alguma forma, participaram de tudo o que passei nos ltimos anos. Muito obrigado!

H pessoas que choram por saber que as rosas tm espinho, H outras que sorriem por saber que os espinhos tm rosas. Machado de Assis

LISTA DE SIGLAS

ACCP ASCUS ASC-H BIREME DCS FDA HPV HSIL INCA JEC LILACS LSIL NCI NICE SciELO STM TBS UCM

- Alliance for Cervical Cancer Prevention - Atypcal Squamous Cells of Undetermined Significance - Atypcal Squamous Cells cannot exclude HSIL - Biblioteca Regional de Medicina - DNA-Citoliq System - Food and Drugs Administration - Human papillomavirus - High Grade Squamous Intraepithelial Lesion - Instituto Nacional do Cncer - Juno Escamocolunar - Literatura Latino-americana e do Caribe em Cincias da Sade - Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion - National Cancer Institute - National Institute of Health & Clinical Excellence - Scientific Electronic Library Online - Specimen Transport Medium - The Bethesda System - Universal Collection Medium

LISTA DE FIGURAS E TABELAS

FIGURA 1 Coleta, extenso e fixao do material cervical no mtodo convencional FIGURA 2 Escova e frasco fabricados pela ThinPrep

TABELA 1 Comparao entre metodologia convencional e em base lquida

SUMRIO

1 INTRODUO ......................................................................................................... 8 1.1 OBJETIVO GERAL ............................................................................................. 10 1.2 OBJETIVOS ESPECFICOS ............................................................................... 10 2 REVISO DE LITERATURA ................................................................................. 11 2.1 HISTRICO ........................................................................................................ 11 2.1.1 Citologia crvico-vaginal................................................................................... 11 2.2 O SISTEMA DE BETHESDA............................................................................... 12 2.3 CITOLOGIA CONVENCIONAL ........................................................................... 16 2.3.1 Tcnica. ............................................................................................................ 17 2.4 CITOLOGIA EM BASE LQUIDA......................................................................... 18 2.4.1 Thin Prep ........................................................................................................ 19 2.4.2 AutoCyte ......................................................................................................... 21 2.4.3 DNA-Citoliq ..................................................................................................... 21 2.5 TRATAMENTO DO CNCER DO COLO DO TERO ........................................ 22 3 MATERIAS E MTODOS ...................................................................................... 24 4 RESULTADOS E DISCUSSO ............................................................................. 25 5 CONSIDERAES FINAIS ................................................................................... 28 REFERNCIAS ......................................................................................................... 29

1 INTRODUO

Citologia o estudo da estrutura morfolgica e funcional das clulas. Citologia esfoliativa o nome dado ao exame feito em clulas obtidas por procedimentos de lavagem, de aspirao, de esfregao ou de raspagem, os quais podem ser realizados a partir de diversos stios anatmicos como a crvice uterina, o sistema respiratrio, as glndulas mamrias, o sistema urinrio, e a partir de lquidos corpreos (FERREIRA, 2004; TATTI et al., 2010). Com relao crvice uterina, a metodologia de escolha para anlise laboratorial a citologia esfoliativa crvico-vaginal, tambm conhecida como exame de Papanicolaou. Considerada um mtodo simples e relativamente econmico, capaz de fornecer informaes importantes sobre a sade da mulher durante grande parte de sua vida, inclusive permite avaliar, como triagem, a presena de cncer e de leses pr-neoplsicas no colo do tero (FERREIRA, 2004; RUSSO, 2008; TATTI et al., 2010). O cncer de colo uterino o segundo tipo de cncer mais comum entre as mulheres em todo o mundo. Desde seu descobrimento, o cncer foi considerado uma doena de pases desenvolvidos e, nos ltimos quarenta anos, a grande parte do nus global do cncer foi observado nos pases em desenvolvimento. Nos pases de grande movimentao financeira, a incidncia predominante de cncer de pulmo, mama, prstata e clon. Em pases de menores recursos, predominam os cnceres de estmago, fgado, cavidade oral e colo de tero. Aproximadamente 85% das mortes ocorrem nos pases em desenvolvimento. No Brasil, a estimativa para 2012 de 385 mil novos casos de cncer, excluindo os casos de pele no melanoma. Na regio Norte do Brasil, o tipo de cncer mais incidente, com 24 casos por 100 mil habitantes. Os tipos mais incidentes no sexo feminino so cnceres de pele no melanoma, mama, colo de tero, clon e reto e glndula tireoide. Para o cncer do colo do tero, a estimativa para 2012 de 17.540 novos casos (MICHALAS, 2000; ACCP, 2004; INCA, 2011). Nos ltimos cinquenta anos, a taxa de mortalidade do cncer de colo uterino apresentou um decrscimo significativo em nosso pas, possivelmente associado criao e prtica mais ostensiva do exame de triagem pela metodologia de Papanicolaou, porm as taxas de incidncia desta neoplasia infelizmente, at o

momento, encontram-se longe de patamares aceitveis, em muito associado falta de informao ou acesso aos sistemas de sade por boa parte da populao, e tambm pelas limitaes do mtodo citolgico (MICHALAS, 2000; INCA, 2011). As limitaes da tcnica citolgica na deteco de leses pr-neoplsicas do colo uterino esto relacionadas subjetividade do observador, que implica em dificuldade em se conseguir reprodutibilidade de resultados entre diferentes citologistas, ndices elevados de falso-negativos, os quais giram em torno de 20% a 30%, incentivo ineficiente ou inexistente por parte do governo aos programas de preveno e rastreamento. Vale ressaltar, que as limitaes inerentes tcnica no ocorrem apenas por conta da leitura da lmina, mas tambm pela falta de informaes clnicas relevantes nos pronturios, bem como pela fixao inadequada do material que torna a avaliao limitada por dessecamento, pela presena de fatores de obscurecimento como em esfregaos purulentos, hemorrgicos e com reas espessas, que tornam os esfregaos insatisfatrios para anlise e, sobretudo, pela coleta adequada do material que precisa trazer representao celular endocervical e/ou metaplsica, por ser esta a localizao de mais de 90% das leses pr-neoplsicas do colo uterino (FERREIRA, 2004; AMARAL, 2006; RUSSO, 2008; TATTI et al., 2010). Em razo destes inconvenientes, buscou-se uma alternativa metodologia convencional com a inteno de solucionar todos ou boa parte destes fatores limitantes e assim possibilitar a reduo de falsos resultados e elevar a qualidade na anlise citolgica. Em meados de 1990, houve o lanamento comercial da citologia em base lquida que parte do princpio da conservao celular em um lquido especfico at o momento do preparo do esfregao citolgico por parte do laboratrio que far a anlise, com a promessa de melhora efetiva destes inconvenientes (ELIK et al., 2008; LEGOOD, WOLSTENHOLME, GRAY, 2009; BEERMAN et al., 2009). Neste contexto, estudar as limitaes da tcnica citolgica pela metodologia convencional na deteco de clulas displsicas em amostras do colo uterino, bem como avaliar as melhorias e inconvenientes que a introduo da metodologia em base lquida pode vir a ocasionar torna-se de relevante importncia.

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1.1 OBJETIVO GERAL

O objetivo principal deste trabalho foi avaliar os principais exames citolgicos utilizados atualmente no rastreio e preveno do cncer de colo uterino, mtodo convencional e mtodo em base lquida, atravs de uma reviso bibliogrfica.

1.2 OBJETIVOS ESPECFICOS

Descrever a metodologia da citologia convencional. Descrever a metodologia da citologia em base lquida. Estabelecer as principais diferenas entre as duas metodologias. Avaliar as principais vantagens e desvantagens da anlise citolgica

pela metodologia convencional. Avaliar as principais vantagens e desvantagens da anlise citolgica

pela metodologia em base lquida.

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2 REVISO DE LITERATURA

2.1 HISTRICO

2.1.1 Citologia crvico-vaginal

O ponto de partida para o estudo das clulas e tecidos normais do corpo humano se deu a partir da inveno do microscpio na primeira metade do sculo XIX. At o incio do sculo XX as descries morfolgicas dos elementos normais estavam completas e se iniciaram as investigaes das alteraes patolgicas, especialmente do cncer (KOSS; GOMPEL, 2006). O mdico grego George Nicholas Papanicolaou e o patologista romeno Aureli Babs foram os primeiros a observar e relatar as alteraes sofridas pelas clulas cervicais e vaginais. Ambos publicaram trabalhos em 1928, Babs em uma revista francesa e Papanicolaou em um encontro cientfico. Babs j havia divulgado seu trabalho em um encontro em Bucareste, em 1927, no entanto no foi uma publicao cientfica, o que deixou Papanicolaou com o mrito pela tcnica (MICHALAS, 2000; KOSS; GOMPEL, 2006). Aps a publicao no III Race Betterment Conference, em 1928, Papanicolaou se desanimou e abandonou o estudo por muitos anos, devido falta de entusiasmo de seus colegas no encontro. Porm, graas a esses eventos, Papanicolaou conheceu Herbert F. Traut, com quem retomou os estudos das alteraes das clulas cervicais e fez a correlao com o carcinoma uterino. Esses estudos culminaram na publicao do trabalho de Papanicolaou e Traut, em 1941, intitulado The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus. Aps esse trabalho, Traut e Papanicolaou continuaram com as pesquisas e publicaram a antolgica monografia que consolidou os fundamentos da citopatologia ginecolgica em 1943, com o ttulo Diagnosis of uterine cancer by vaginal smear (MICHALAS, 2000; KOSS; GOMPEL, 2006; COELHO et al., 2008).

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2.2 O SISTEMA DE BETHESDA

Surgido no final de 1988, o Sistema de Bethesda (The Bethesda System TBS) tem substitudo a antiga classificao de Papanicolaou na anlise do esfregao cervical nos Estados Unidos da Amrica e em grande parte do mundo. O Sistema de Bethesda utilizado como padronizador de notificaes de diagnsticos citolgicos cervicais ou vaginal, usado para relatar resultados citopatolgicos. Foi introduzido em 1988, e foi revisto em 1991 e 2001. O nome vem do local Bethesda, Maryland EUA, onde foi realizada a conferncia que instituiu o sistema (BOLLMAN et al., 2001; NCI, 1989). O Instituto Nacional do Cncer dos Estados Unidos da Amrica (National Cancer Institute NCI), em 1988, patrocinou a criao de nova e atualizada terminologia a ser utilizada nos laudos da colpocitologia onctica, a "Classificao de Bethesda". Este sistema visava a corrigir as falhas existentes na classificao de Papanicolaou e a imprimir mais uniformidade aos laudos citolgicos dos esfregaos de colo uterino. As recomendaes passaram a ser chamadas de Sistema de Bethesda (NCI, 1989). Com o TBS foram introduzidos os termos citolgicos de leses intraepiteliais escamosas de baixo grau (LSIL) e leses intra-epiteliais escamosas de alto-grau (HSIL). As LSIL compreendem os achados citopatolgicos sugestivos de infeco pelo HPV e as neoplasias intra-epiteliais de grau leve (NIC I). J as HSIL incluem as neoplasias intra-epiteliais de grau moderado (NIC II) e de grau acentuado (NIC III). Embora essa nomenclatura no substitua os termos histolgicos, os diagnsticos de LSIL ou HSIL apresentam correspondncia com a possibilidade de progresso da patologia (NCI, 1989). Aps alguns anos de ensaios clnicos, em 1991, o TBS foi revisto. Nessa nova classificao foi criada uma nova classe, a ASCUS (atipias escamosas de significado indeterminado), que veio ocupar lacuna existente na antiga classificao de Papanicolaou, composta pelas alteraes nas quais o citopatologista evidencia distores citolgicas mais intensas do que as verificadas em alteraes inflamatrias, sem, entretanto, preencher os critrios para sua classificao como displsicas ou neoplsicas (KURMAN et al., 1991).

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No TBS, as alteraes reativas e de reparo so classificadas como dentro dos limites normais e como alteraes inflamatrias, somente aquelas que no estiverem relacionadas com a infeco pelo HPV (atipia coilocittica). A categoria ASCUS inclui apenas esfregaos que tm a possibilidade de serem anormais, mas no podem ser classificados como reativos ou neoplsicos (KURMAN; SOLOMON, 1993). Essa categoria representa as limitaes, luz do microscpio, seguindo critrios precisos e uniformes para a doena pr-maligna, em predizer a associao entre as aparncias citolgicas e a infeco pelo HPV, NIC e carcinoma invasivo do colo uterino. A categoria ASCUS representa, portanto, os achados citolgicos que so de significncia verdadeiramente indeterminada (KURMAN et al., 1991). A frequncia dos laudos de ASCUS aps a anlise do esfregao normalmente vista como indicador da qualidade dos exames de um laboratrio. Com as normatizaes recentes nos critrios diagnsticos, os resultados de ASCUS devem estar entre 3% e 5% do total dos esfregaos. Caso a porcentagem seja maior, deve-se pensar em excesso de diagnstico das alteraes reativas benignas, inflamatrias e de reparo, comumente secundrias presso mdico-legal, resultando encaminhamentos desnecessrios para exame colposcpico (DAVEY et al., 1994). Mesmo na presena de rigorosos critrios usados para o diagnstico de ASCUS, o adequado manejo clnico diante desses resultados permanece controverso. Cerca de 70% das mulheres portadoras de esfregao com diagnstico de ASCUS no possuem leso cervical visvel ao exame colposcpico (FERRIS; WRIGHT Jr; LITAKER, 1998). Importante tambm o fato de que 20% a 40% das pacientes com diagnstico de ASCUS tero NIC associado, sendo que em 5% a 15% das vezes essa associao ser com a leso de alto grau (COX et al., 1995). Embora seja evento raro, o esfregao com diagnstico de ASCUS pode estar associado presena de um cncer oculto em cerca de 0,1% das vezes (SLAWSAON; BENNETT; HERMAN, 1993). A recomendao clnica para o seguimento de paciente com diagnstico colpocitolgico de ASCUS a repetio da colpocitologia em seis meses. A segurana nessa conduta falha, pois, embora seja raro confundir achados citolgicos de ASCUS com os de cncer invasor, a correspondncia com HSIL pode chegar a 15%. Nesses casos, as possibilidades de a leso evoluir para o carcinoma invasivo so bem maiores do que quando comparadas a todos os demais resultados

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possveis, e essa espera pode alterar o prognstico da paciente (KINNEY et al., 1998). Apesar dos avanos e das correes feitas no TBS, a categoria ASCUS permaneceu problemtica para a prtica dos patologistas. Vrios autores passaram a demonstrar a fraca correlao entre as anlises de diferentes observadores e a grande variao na frequncia nos diagnsticos de ASCUS, alm de observarem que os achados de LSIL no eram confirmados em grande parte das vezes em que as lminas eram revisadas (KURMAN; SOLOMON, 1994). De acordo com essas dificuldades, o NCI estabeleceu trs frentes de tentativa de correo dessas distores. Primeiramente, desenvolveu orientaes provisrias para o acompanhamento e conduta em face de citologia cervical anormal. Em segundo lugar, organizou um grande estudo prospectivo, o ASCUS LSIL Triage Study, a fim de determinar a melhor forma de conduzir esfregaos minimamente alterados. Por ltimo, criou um atlas ilustrado contendo todas as categorias dessa classificao, bem como os critrios a serem avaliados para o diagnstico citopatolgico (KURMAN; SOLOMON, 1994). Uma terceira reunio na cidade de Bethesda ocorreu no ano de 2001, aps o incio deste estudo. A categoria de ASCUS foi novamente modificada, passando a ser denominada de ASC (clulas escamosas atpicas) e tendo importncia clnica apenas quando seguida da letra H, indicativa de suspeita de leso de alto grau. Essa alterao, instituda na categoria de ASCUS na ltima reviso da classificao de Bethesda, refora as concluses obtidas durante as anlises dos resultados deste estudo (BOLLMANN et al., 2001; INCA, 2006). Esta reviso objetivou a valorizao dos resultados cuja atipia indeterminada pudesse estar associada a achados compatveis com leses de alto grau, por seu risco potencial de invaso em perodo inferior a um ano, intervalo indicado e usado nos programas de rastreio do cncer do colo uterino. Em todas as demais especificaes da categoria de ASCUS, introduzidas durante a primeira reviso de Bethesda, permaneceu a indicao de acompanhamento da paciente seguindo-se as orientaes habituais do programa de rastreio (BOLLMANN et al., 2001; INCA, 2006). A publicao Nomenclatura Brasileira para Laudos Cervicais e Condutas Preconizadas foi elaborada no Brasil com base no Sistema de Bethesda com a finalidade de orientar a ateno s mulheres, subsidiando tecnicamente os

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profissionais de sade, disponibilizando conhecimentos atualizados de maneira sinttica e acessvel que possibilitem tomar condutas adequadas em relao ao controle do cncer do colo do tero (INCA, 2006). Os tipos de amostras contemplados na Nomenclatura Brasileira

compreendem amostras convencionais e em meio lquido. Com a recente introduo da citologia em meio lquido, em suas diferentes apresentaes, indispensvel que seja informada a forma de preparo, uma vez que a adequabilidade do material avaliada de forma diversa para cada meio. , ainda, de fundamental importncia que o laboratrio informe, em caso de citologia em meio lquido, que sistema foi usado (INCA, 2006). A adequabilidade da amostra, ao longo do tempo, suscita inmeros questionamentos e modificaes, comprovando ser essa uma matria conflitante e de difcil conceituao. A disposio, em um sistema binrio (satisfatria e insatisfatria), caracteriza mais facilmente a definio da viso microscpica da colheita. No atual TBS, a adequabilidade da amostra tambm est colocada nesses dois parmetros, entretanto, nesse sistema, a caracterizao da juno escamocolunar (JEC) faz parte dessa definio, o que no adotado nas normas brasileiras (INCA, 2006). considerada satisfatria, a amostra que apresenta clulas em quantidade representativa, em boa distribuio na lmina, bem fixadas e coradas, de modo que sua visualizao permita um diagnstico correto. A adequabilidade pela

representatividade competncia exclusiva do responsvel pela paciente, que dever levar em considerao condies como: idade, perodo menstrual, limitaes anatmicas, objetivo do exame, dentre outras. A atual nomenclatura que define a adequabilidade da amostra estabelece o sistema binrio: satisfatrio e insatisfatrio. Portanto, o termo satisfatrio, mas limitado foi abolido (INCA, 2006). considerada insatisfatria para avaliao, a amostra cuja leitura esteja prejudicada por: material acelular ou hipocelular (<10% do esfregao), ou leitura prejudicada (>75% do esfregao) por presena de sangue, picitos (leuccitos), artefatos de dessecamento, contaminantes externos e/ou intensa sobreposio celular. Esses aspectos so classificados por natureza tcnica e outros de amostragem celular. Insatisfatria a amostra cuja leitura esteja prejudicada pelas razes expostas acima, todas de natureza tcnica e no de amostragem celular. Na conduta clnica a ser tomada, a paciente dever ser convocada para repetir o exame

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de imediato, devendo ser explicado mesma que o motivo tcnico e no por alterao patolgica (INCA, 2006).

2.3 CITOLOGIA CONVENCIONAL

A citologia onctica convencional uma tcnica bem conhecida e utilizada h mais de cinquenta anos, sendo empregada com sucesso na preveno e rastreio do cncer do colo do tero. George Nicholas Papanicolaou (1883-1962) introduziu a tcnica e at hoje reconhecido pela solidez dos conceitos e utilidade na prtica mdica (DIAS, 2008; COELHO et al., 2008). Antes da publicao da tcnica, em 1941, Papanicolaou havia abandonado seu experimento, por no ter demonstrado relevncia significativa. Ento, aps uma reviso com o ginecologista Herbert F. Traut, publicaram o trabalho no American Journal of Obstetrics and Gynecology, intitulado The diagnostic value of vaginal smears in carcinoma of the uterus, que culminou na publicao da monografia dos dois autores em 1943 e consolidou os fundamentos da citopatologia ginecolgica. Desde ento, este exame tem sido utilizado como ferramenta de preveno e rastreio do cncer de colo uterino, detectando precocemente leses pr-cancerosas no crvix e diminuindo significantemente as taxas de incidncia e mortalidade desta neoplasia, principalmente nos pases desenvolvidos (MICHALAS, 2000; COELHO et al., 2008; BERNSTEIN et al., 2001). Segundo Beerman et al. (2009), a citologia convencional possui grande ndice de resultados falso-positivos e falso-negativos. Siebers et al. (2010) consideram um teste de qualidade inferior, devido aos resultados falso-positivos e falso-negativos. Alm disso, declaram que isso ocorre devido m qualidade da amostra (obscurecimento por sangue, inflamao, m fixao celular, e distribuio no homognea das clulas), erros na interpretao e deteco. elik et al. (2008) constataram que a taxa de resultados falso-negativos podem chegar a 50% na citologia convencional, em estudo feito em Hong Kong com dados de quase 191.581 exames. Tambm relataram que tal mtodo possui sensibilidade que varia entre 30% e 87% e especificidade que pode variar entre 86% e 100%.

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O fato de ser uma metodologia menos sensvel e mais trabalhosa, em relao outros mtodos, impulsionou a pesquisa para o desenvolvimento uma nova tecnologia de rastreamento que servisse como alternativa ou coadjuvante deteco precoce do cncer do colo do tero: a citologia em base lquida (WHITLOCK et al., 2011).

2.3.1 Tcnica.

A qualidade desta tcnica est diretamente relacionada ao modo como feita a coleta e o esfregao. Deve-se fazer o uso combinado de esptula de Ayre e a escova endocervical para obteno de melhores resultados. O exame se inicia com a introduo do espculo bivalve na vagina em sentido longitudinal-oblquo, afastando os pequenos lbios e imprimindo um trajeto direcionado ao mesmo tempo em que se gira o instrumento para o sentido transversal. Depois de introduzido e aberto, com a extremidade em rabo-de-peixe da esptula de Ayre, faz-se a coleta com a parte maior da esptula colocada no orifcio cervical, girando 360 a fim de coletar as clulas de toda superfcie da zona de transio (juno escamocolunar [JEC] e ectocrvice). A escova endocervical deve ser empregada posteriormente esptula, especialmente nos casos em que a JEC se localiza internamente no canal cervical, a fim de se evitar a grande quantidade de hemcias e leuccitos, que prejudicam a avaliao citopatolgica. O material coletado deve ento ser espalhado e fixado imediatamente sobre a lmina, de maneira delicada e uniforme (FIGURA 1), evitando-se a formao de artefatos para posterior anlise ao microscpio ptico (BOON; GUILLOUD; RIETVELD, 1989; FREITAS, et al., 2006; PLEWKA, 2007).

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FIGURA 1. COLETA, EXTENSO E FIXAO DO MATERIAL CERVICAL NO MTODO CONVENCIONAL. FONTE: RUSSO, 2008

Em uma coleta adequada de material crvico-vaginal, so obtidas entre 600 mil e 1,2 milho de clulas epiteliais. Apenas 20% dessas clulas vo para a superfcie da lmina, sendo o restante, aderido esptula e escova, descartado aps a coleta e transporte para a lmina. A retirada do muco e restos celulares da superfcie cervical, com um swab de celulose antes da coleta da amostra, aumenta a sensibilidade do exame (HUTCHINSON et al., 1994; OBWEGESER; BRACK, 2001).

2.4 CITOLOGIA EM BASE LQUIDA

A citologia em base lquida foi introduzida como uma alternativa utilizao do mtodo convencional, com o propsito de melhora na especificidade e qualidade da amostra na lmina. Como neste mtodo feita uma suspenso de clulas, criase a possibilidade de fazer outros testes que no apenas a leitura da lmina no microscpio tico, na colorao de Papanicolaou (BEERMAN et al., 2009; DAVEY et al., 2006). Consiste em um mtodo em que as clulas cervicais so imersas em um lquido conservante antes do processamento da amostra. Tal metodologia retm, atravs de uma pelcula de filtro, hemcias e clulas inflamatrias, alm de evitar artefatos como excesso de muco, ressecamento provocado pelo ar e sobreposio celular (CAMATA et al., 2010). At a alguns anos atrs, ainda se discutia se a citologia convencional era de fato superior citologia em base lquida, que j no to jovem, contando com pelo menos duas dcadas de plena atividade. Mas o que detm o avano do mtodo em

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base lquida no Brasil apenas uma questo conjuntural: o sistema nico de sade ainda no paga pelo mtodo. Critrios de incluso devem ser definidos por autoridades competentes (LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2010). H evidncias de que a citologia em base lquida tem dificuldades de implementao em razo do custo elevado, em relao ao mtodo convencional. Porm, no ano de 2000, o Instituto Nacional de Sade e Excelncia Clnica (National Institute of Health & Clinical Excellence NICE), com sede em Londres no Reino Unido, analisou a implementao desta tcnica neste pas, como alternativa semiautomatizada ao mtodo convencional. A insero de vrios projetos piloto, avaliaram em um relatrio provisrio que seria possvel a implementao teste por 5 anos. Isso ocorreu em 2003 e em 2007, 85% dos laboratrios da Inglaterra haviam convertido sua tcnica para a citologia em base lquida, ou tinham planos firmes para tal (LEGOOD; WOLSTENHOLME; GRAY, 2009). Diversas tcnicas de citologia em base lquida vm sendo desenvolvidas, baseadas na utilizao de uma soluo estvel para a preservao do material coletado e no preparo da lmina no laboratrio, no mais nos consultrios de ginecologia, onde geralmente ocorre a coleta da amostra. Mais recentemente, um grupo de pesquisadores do Brasil desenvolveu um mtodo de citologia em base lquida (DNA-Citoliq), que utiliza como soluo conservante Universal Collection Medium (UCM), o qual demonstrou performance comparvel a outros mtodos (Thin Prep e AutoCyte) desenvolvidos e aprovados anteriormente (GIRIANELLI; THULER, 2007).

2.4.1 Thin Prep

Aprovado em 1996 pela FDA (United States Food and Drugs Administration), foi o primeiro exame Papanicolaou em meio lquido aceito pela instituio e o mais utilizado pelos laboratrios de citologia hoje em dia, juntamente com o concorrente AutoCyte. Em comparao com a citologia convencional, existem evidncias suficientes que este mtodo reduz a proporo de amostras insatisfatrias. No entanto, ainda restam dvidas quanto sua eficcia, tambm em relao ao mtodo

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convencional, na deteco precoce de cncer do colo do tero (FDA, 1996; GIRIANELLI; THULER, 2007). A coleta do material crvico-vaginal para este mtodo semelhante coleta pelo mtodo convencional, alterando apenas o instrumento utilizado (FIGURA 2) e a quantidade de giros feitos para a obteno da amostra. Ao invs da esptula de Ayres e a escova cervical, utilizada uma escova especial, fabricada especialmente para o mtodo. Neste caso, a escova introduzida quase que completamente no canal cervical, ficando apenas as cerdas mais proximais em contado com o orifcio externo e superfcie do colo. Procede-se girando no mesmo sentido cerca de cinco vezes para posteriormente fazer o destaque de sua extremidade e depsito no frasco com o meio lquido especfico para anlise (FREITAS et al., 2006).

FIGURA 2. ESCOVA E FRASCO FABRICADOS PELA ThinPrep FONTE: KELUARGA, 2010

Para a confeco da lmina para o exame, o ThinPrep System utiliza um sistema de centrifugao com filtros e vcuo, preparando a lmina por impresso do material coletado. Depois de pronta, a lmina processada pelo ThinPrep Imaging System. Trata-se de um sistema computadorizado de leitura de lminas, o qual identifica 22 campos de interesse com a maior probabilidade de conter clulas anormais, posteriormente examinados pelo citologista (FDA, 2003; DAVEY et al., 2007; PLEWKA, 2007).

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2.4.2 AutoCyte

Foi o segundo mtodo em meio lquido aprovado pelo FDA, em 1999. Como o ThinPrep, este produto utiliza o meio lquido com a suspenso das clulas coletadas com escova especfica (Cervex-Brush) e converte essa suspenso celular em uma homognea monocamada de clulas na lmina. O processo completo para a confeco da lmina inclui preservao celular, randomizao, enriquecimento do material de diagnstico, pipetagem automatizada e colorao. (HOWELL et al., 1998; FDA, 1999). Aps coletada a amostra, ao invs de espalh-la e fix-la sobre a lmina de vidro, toda a extremidade da escova removida e depositada num frasco contendo o fluido conservante (CytoRich Preservative Fluid). O frasco fechado, identificado com etiqueta e enviado para o laboratrio para ser processado. No laboratrio, a amostra preservada homogeneizada com agitador vrtex, dispersada com o uso de AutoCyte PREP CyRinge e transferida para o frasco com reagente de densidade (CytoRich Density Reagent). A etapa de enriquecimento consiste em centrifugar a amostra imersa no Density Reagent, com o intuito de remover parcialmente os detritos, artefatos e clulas inflamatrias da amostra. Depois dessa centrifugao, o tubo contendo o material celular enriquecido colocado no instrumento que far a confeco da lmina atravs de trs etapas: ressuspenso, homogeneizao e revestimento, esta ltima com o intuito de melhorar a adeso celular lmina. Por sedimentao, as clulas so fixadas na lminas e coradas com o procedimento de colorao de Papanicolaou (HOWELL et al., 1998).

2.4.3 DNA-Citoliq

Trata-se de um sistema de citologia em base lquida desenvolvido por pesquisadores brasileiros, no qual as clulas so armazenadas no UCM. Tal meio lquido foi desenvolvido para substituir o Specimen Transport Medium (STM) que, embora fosse de grande valia, devido ao uso em diversos testes para pesquisa de Papilomavrus Humano (HPV) e outros micro-organismos como Chlamydia

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trachomatis e Neisseria gonorrhoeae, no era adequado para anlises morfolgicas (TAHA et al., 2006; LONGATTO-FILHO et al., 2005c). O Sistema DNA-Citoliq (DCS) possui um meio lquido que, como os demais, permite na mesma coleta, a avaliao diagnstica morfolgica (ausncia de muco, hemorragia e infiltrado inflamatrio) e testes moleculares (pesquisa de HPV). Foi desenvolvido com o intuito de otimizar o desempenho de programas de escrutnio do cncer de colo uterino (LONGATTO-FILHO et al., 2005c). A coleta ocorre da mesma forma como nas demais metodologias em base lquida citadas anteriormente. No entanto, o UCM possui uma escova especfica em seu kit de coleta, que posteriormente tambm acondicionada no tubo com a soluo de UCM. No laboratrio, a amostra agitada em vrtex, a fim de desprender as clulas da escova de coleta. O material coletado, evitando-se os grumos que estiverem presentes, e pipetado uniformemente sobre uma membrana de policarbonato (25mm de dimetro) em contato com a lmina. Aps a filtrao e transferncia para lmina, esta colocada em soluo alcolica a 95% e segue-se com a colorao de maneira usual (LONGATTO-FILHO et al., 2005c).

2.5 TRATAMENTO DO CNCER DO COLO DO TERO

No incio da descoberta do cncer do colo do tero, o tratamento era feito atravs da extirpao completa do tero, via abdome. Esse mtodo foi praticado primeiramente por Freund, em 1878, e aperfeioado por outros autores at Wertheim, que realizou sua primeira cirurgia de extirpao radical do tero em 1898. Em 1912, Wertheim publicou uma srie de 500 casos de histerectomia radical, que serviu de base para o avano do tratamento do cncer do colo do tero (COELHO et al, 2008). Em 1917, Meigs relatou que existia um enorme dilema entre duas formas de tratamento das pacientes acometidas pelo cncer de colo uterino: cirurgia ou irradiao. Essa dvida ainda no foi bem sanada, porm houve uma evoluo significativa nos conhecimentos a respeito do cncer do colo do tero. O prprio Meigs em 1944 publicou uma tcnica combinada entre a histerectomia descrita por Wertheim, em 1912, e a linfonodectomia publicada por Taussig, em 1943, que ficou

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conhecida como a histerectomia radical de Wertheim-Meigs, praticada at hoje em todo o mundo (COELHO et al, 2008).

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3 MATERIAS E MTODOS

Trata-se de uma reviso de literatura, de carter exploratrio com pesquisa bibliogrfica, pretendendo-se maior aproximao e familiaridade com os temas relacionados citologia cervicovaginal, cncer do colo do tero e os mtodos diagnsticos de triagem e rastreamento convencional e em base lquida. Partindo das afirmaes e constataes dos autores, buscou-se apresentar de forma clara a importncia do incentivo preveno contra o cncer de colo uterino. Para tanto, utilizou-se pesquisa em livros e artigos publicados nas base de dados LILACS, BIREME, SciELO, MEDLINE e PUBMED, entre os anos 1989 e 2011.

Palavras-chave: Citologia; Citologia em base lquida; Citologia convencional; Cytology; Conventional cytology; Liquid-based cytology.

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4 RESULTADOS E DISCUSSO

Nos ltimos anos, a maior indagao entre os citologistas tem sido a respeito da soberania de um mtodo em relao ao outro. O mtodo convencional obteve, e ainda obtm, muito sucesso por fazer parte de vrios programas de rastreio envolvendo educao das pacientes e dos profissionais, programas de infraestrutura de sade, educao continuada dos profissionais e controle de qualidade dos diagnsticos (LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2007). Uma meta-anlise mostra que para deteco de leses de alto grau, o desempenho diagnstico do mtodo de base lquida no apresenta vantagens muito significativas ao do mtodo convencional. Isso um ponto importante normalmente explorado pelos que defendem a manuteno do mtodo convencional, mas que por si s no basta para alimentar a iluso de que o mtodo convencional bem feito ser um dia a melhor opo de rastreio (ARBYN et al., 2008). Os mtodos de seleo dos trabalhos selecionados para esta anlise parecem ser muito criteriosos e deixam de lado trabalhos que no satisfaam exigncias cientficas nem sempre detalhadas. Como consequncias, sobram trabalhos feitos em pases desenvolvidos ou em cidades desenvolvidas de pases em desenvolvimento que, em geral, apresentam baixa prevalncia de leses graves. Por isso, no surpresa que num universo de poucas leses, ambos os mtodos tenham desempenho similar (ARBYN et al., 2008; SIEBERS et al., 2010; LONGATTO-FILHO et al., 2005b). Apesar de a citologia convencional ser o mtodo de escolha por muitos anos, a citologia em base lquida vem a substituindo em muitos pases. So trs as principais vantagens desta tcnica: diversos testes com uma mesma amostra; menor tempo de leitura das lminas; e possibilidade de automao (DAVEY et al., 2007). Dados egressos de populao de alto risco mostram que o mtodo de citologia em base lquida pode ser uma poderosa ferramenta para aumentar o diagnstico de leses graves. Esses dados, entretanto, no entraram at hoje nas meta-anlises publicadas. No entanto, o mesmo o rigor matemtico dessas publicaes evidenciou o grande desempenho dos mtodos citolgicos preparados em base lquida para identificao de leses de baixo grau (geralmente com menor celularidade que as de alto grau) em comparao ao mtodo convencional, alm de

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terem superioridade na obteno de amostras satisfatrias para anlise, com importantes ndices de adequabilidade e homogeneizao de colorao

(LONGATTO-FILHO et al., 2005a, 2005b). Koss (1989), no encara o mtodo citolgico convencional como um mtodo barato e eficaz. Para o autor, trata-se de um mtodo geralmente mal remunerado e limitado, com ndices de sensibilidade em torno de 50%. Os altos ndices de falsonegativos comprometeram sua existncia em passado recente. Para Montemor et al. (2007), os mtodos manuais so caros por demandarem tempo para a reavaliao, exigirem perfil apropriado do citologista responsvel por essa atividade e no garantem satisfatoriamente a reduo dos falso-negativos. A TABELA 1 resume alguns resultados encontrados por elik et al. (2008), que elucidam melhor algumas diferenas entre as duas tcnicas.

Citologia Convencional Citologia em Base Lquida Custo Menor Maior Falso-negativos Maior Menor Sensibilidade 68% 79% Especificidade 76% 86% 74,30% Adequabilidade 97,40%
TABELA 1. COMPARAO ENTRE METODOLOGIA CONVENCIONAL E EM BASE LQUIDA FONTE: Adaptada de ELIK et al., 2008.

A criao de um mtodo de preparo, que evitasse erros de coleta e preparao, foi introduzida pela extrema preocupao com a reprodutibilidade dos diagnsticos citolgicos. Devido fragilidade da reprodutibilidade diagnstica e pela necessidade de padronizar-se o significado das alteraes citolgicas, criaram-se diferentes sistemas de controle de qualidade que visam diminuir os casos falsonegativos (MONTEMOR et al., 2007; ALDERISIO et al., 2007). Nosso pas tem muita dificuldade em implementar o mtodo em base lquida, por conta do custo elevado e falta de interesse do governo. Mas enquanto isso, no mundo da cincia, ambos os mtodos convivem sem grandes atritos, pois no se trata de excluir uma tcnica para repor por outra, mas sim, avaliar de forma sensata as virtudes e limitaes de cada opo. importante tambm definir o que melhor para a populao feminina, at agora excluda do embate (LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2010).

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Atualmente, novas opes de controle de qualidade com mtodos que privilegiem a leitura computadorizada das lminas, parecem ser uma opo objetiva para superar os obstculos da observao subjetiva. Tais mtodos so ainda mais vigorosos em leses glandulares (MOREIRA et al., 2008; WILBUR et al., 2009).

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5 CONSIDERAES FINAIS

De acordo com as pesquisas realizadas, pde-se concluir que de extrema importncia a elaborao de medidas preventivas, principalmente atravs de iniciativas dos rgos governamentais, para o controle do cncer do colo do tero. Esta neoplasia um problema de sade pblica e nos ltimos anos tem demonstrado diminuio em seus ndices de incidncia e mortalidade, devido implementao de ferramentas de triagem e rastreio, como o teste criado por Papanicolaou (ACCP, 2004; INCA, 2011). O mtodo convencional do exame de Papanicolaou foi uma pea chave para o incio dos estudos e programas de preveno, que diminuram significativamente a incidncia e mortalidade do cncer de colo uterino. Deve continuar sendo utilizado, apesar da desvantagem de apresentar nveis mais elevados de resultados falsonegativos em relao citologia em base lquida, pois quando comparadas as duas tcnicas na identificao de leses de alto grau, no apresentam diferena significativa (ACCP, 2004; AMARAL, 2006; LONGATTO-FILHO; SCHMITT, 2007). Deve-se ressaltar tambm que de acordo com os dados apresentados no estudo, ficou claro que nos pases desenvolvidos, onde existem mais programas de rastreamento e conscientizao, as taxas de incidncia e mortalidade do cncer do colo do tero esto significativamente inferiores quando comparadas s de pases em desenvolvimento. Isso aponta a grande importncia da implementao de programas de preveno e rastreio (INCA, 2011; ARBYN et al., 2008). Foi de fundamental importncia a elaborao desta reviso, pois evidenciou que o profissional biomdico pode atuar em diversas reas, onde seu conhecimento valorizado independentemente dos instrumentos utilizados.

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