BENZODIAZEPINAS

R1

MELGOZA

Tratado de anestesiologa y reanimacin LUIS TORRES EDIT ARAN. Farmacologia medica ed. Interamericana.

HISTORIA
1949 LEO STERNBACH CLORDIAZEPOXIDO.METOAMINODIAZEPOXIDO SINTETIZADA 1955 LAB ROCHE 1957 PROPIEDADES FARMACOLOGICAS NITRAZOLAM TRANS SUEO. 1965 1960 Y 70 PARA ESTRS BAJAS DOSIS HIPNOSIS
3000 DESARROLLADO 150 APROBADAS 50 EN USO

OXAZEPAM 1963 FLURAZEPAM 1970 CLORAZEPATO 1972 CLONAZEPAM 1974 LORAZEPAM, PRAZEPAM 1977 TEPAZEPAM, HALAZEPAM ALPRAZOLAM 1981 TRIAZOLAM 1983 MIDAZOLAM 1986

ESTRUCTURA QUIMICA
Bases orgnicas compuestas por un anillo benceno fusionado a 7 miembros diazepina. Con 1 sustiyente 5 arilo y sustituciones varios en R1, R4 y en R5 confiere mayor potencia de la molcula. Donde se activa su antagonista.

PROPIEDADES
Sedante Hipntico Ansioltico Anticonvulsivante Miorelajante muscular.

 Accin Antiepilptica tallo cerebral neuronas corticales Relajacin Muscular medula espinal
Efecto Hipntico formacin reticular Efectos Adversos amnesia-hipocampo ataxia cerebelo

Clasificacin
Accin Larga Accin Intermedia Accin Corta Accin ultracorta

Bromacepam Clonazepam Cloracepato Flunitrazepam Diazepam Nitrazepam Flurazepam ClordiazepoxidCl obazam

Lorazepam Oxacepam Temacepam Alprazolam

Triazepam Midazolam

MECANISMO DE ACCION
Sistema limbico
Si la actividad neuronal se comparara con un caballo desbocado, el GABA es la rienda que permitira controlarlo...

RECEPTOR NEUROTRASMISOR GABA

UNION MAYOR AFINIDAD GABA

CANAL DE CLORO

TRASM INHIB GABA ENERGICO

RECEPTORES W1 SUBU a1
7 SUBUNIDADES

RECEPTORES 2 (W2) SUBUNIDADES A1,A3,A5

SEDANTE

AMNESIA

ANSIOLITICO

ALFA 4
ALFA 1 SEDACION CONVILSIONES ANMESIA ANTEROGRADA

ALFA 2 SENSIBILIDAD CONDUCTUAL COCAINA, ANSIEDAD

CONVULSIONES, TERAPIA ELECTROCONV. SX PREMENOP. ESTRES

BETA 3 ALFA 6 CONTROL MOTOR TEMBLOR CAMINAR ESPOASMODICO, SENSIBILIDAD COCAINA

GAMA 2 CONVULSIONES ANSIEDAD CANIMO ANORMAL

FARMACOCINETICA
DEPENDE SUSTITICION ANILLO PRINCIPAL QUE DETERMINA SU LIPOSOLUBILIDAD Y METABOLISMO.

Administracin: Oral, parenteral

Se absorben TGI a excepcin del clorazepato que se descarboxila en los jugos gstricos a nordazepan El prazepam y flurazepam llegan a la circulacin general en forma de metabolitos

Distribucin:
Se fijan a las protenas plasmticas en una alta proporcin (ejemplo: diazepam 99%) Tienen elevado coeficiente de distribucin lpido/agua salen tejidos dependiendo del flujo sanguineo grad concentracin y permeabilidad.

 Biotransformacin: hepatica
La primera fase oxidativa microsomal que origina metabolitos farmacolgicamente activos

En la segunda fase conjugacin constituyndose metabolitos inactivos que son excretados por la orina
Algunas benzodiacepinas no requieren pasar por fase I A La fase I le puede ocurrir lo siguiente:
estar disminuida por la edad, enfermedades hepticas, administracin simultnea de estrgenos, isoniacida, disulfirn, fenitoina, alcohol y cimetidina. Activarse por: humo del tabaco y frmacos que inducen el sistema microsomal (fenobarbital)

METABOLISMO
GRUPO
Ceto BZ

DROGA
Diazepam Clordiazepxido Clorazetato dipotsico Flurazepam

VIA PRINCIPAL

METABOLITOS

T1/2

Oxidacin

Activos

Larga (>30 hs)

Nitro BZ

Nitrazepam Flunitrazepam Clonazepam Reduccin Activos Intermedia (15-30 hs)

Hidroxi BZ

Lorazepam

Oxazepam
Bromazepam Triazolo BZ Triazolam Alprazolam

Conjugacin

Inactivos

Corta
(8-15 hs)

Ultracorta Oxidacin Activos (4-8 hs)

Imidazolo BZ

Midazolam

AC 2010

2-3 min sedacin, disminucion nivel conciencia, Sueo relacin dosis. Verborrea y desinhibicin psicomotriz Amnesia Disminucin dosis dependiente de O2 y flujo cerebral (proteccin isquemia cerebral). No PIC. Disminuye necesidad de opioides, CAM A. inhalados Efecto de techo Accin Anticonvulsivante

SNC.

CARDIOVASCULARES
No atena R= hemodinmica intubacin traqueal RVS T/A = FC, GC.

Depende del Edo Gral. paciente. Con hipovolemia severa . Mayor inestabilidad.

respiratorio
Depresin respiratoria apnea = dosis velocidad de inyeccin patologas respiratorias asociacin de opioides Reduccin volumen minuto PaCo2 petCO2 Disminucion de la contraccin diafragmtica Hipoxia.x hipercapnia sedacin IV ..O2

Musculo estriado
Relajacin fibras musculares inhibicin de los reflejos polisinapticas nivel supraespinal y medular no.. Unin neuromuscular.
- Prolonga la accin de BMND. Pero no influye en su dosis.

Otros efectos
Disminucion de la respuesta hipofisaria al estrs qx. Sin incremento de ACTH sin mod cortisol.

La anestesia
Dosis altas deprimen SNC. Usado para induccin por comprobar efecto completo. La CAM no puede reducirse con la sustitucin por BZD. A dosis. Efecto curva C02 . Disminuyendo la repuesta. . Depresin.

INFRASEDACION DOLOR ANSIEDAD HIPERTENSION TAQUICARDIA

SOBRESEDACION COMA DEPRESION RESPIRATORIA HIPERCARBIA HIPOXIA HIPOTENSION BRADICARDIA ILEO

USO EN EL EMBARAZO
Clasificacin clase D mayor incidencia malformacin. Atraviesa fcilmente la placenta concentraciones superiores a la de la madre Preparto. Sx del bebe disquete en R.N. (hipotona muscular) Dependencia fetal hasta 10 dias posparto Lactancia evitarse por trasferencia y dependencia.

USO EN ANCIANOS.
DEFIC. BIOTRANF HEPATICA ACUMULACION DUPLICAR LA V.M. FLURAZEPAM. MAYOR SENSIBILIDAD ACC. FARMACOLOGICA, EXPERIMENTANDO DOSIS MAS BAJAS. EVITAR SUSTANCIAS ANSIEDAD.

NO USAR SI DUERME MAS DE 6 HRS

A DOSIS BAJAS.

Benzodiacepinas en sedacin peditrica

FARMACO MIDAZOLAM ORAL IV IM RECTAL NASAL SUBLINGUAL DIAZEPAM ORAL IV IM RECTAL LORAZEPAM FLUNITRAZEPAM ORAL RECTAL VIA DOSIS (MG/KG) 0.5 -0.75 0.05 0.15 0.05 0.15 0.5 0.75 0.2 0.5 0.2 0.5 0.1 0.3 0.1 0.3 NO RECOMENDABLE 0.2 0.3 0.05 0.05 0.08

 Depresor SNC: Etanol, propofol. Sitio unin modulador positivo del GABA Sedantes: zolpidem, zaleplon zopiclona. Disminuye la sedacin inducida por benzodiacepinas: metilxantinas, antibiticos. Disminuye el aclaramiento: probenecid. las

EFECTOS ADVERSOS
FRECUENTES: SEDACION, SOMNOLENCIA, ATAXIA OCASIONAL: MAREO, SEDACION, CEFALEA, DEPRESION, DESORIENTACION, DISARTRIA, TEMBLOR, CAMBIOS LIBIDO, ALT URINARIAS, DIARREA, O ESTREIMIENTO.

EXCEPCIONALES: HEPATITIS, ICTERICIA, DERMATITIS, URTICARIA, PRORITO, ALT. VISUALES. PUEDE PRODUCIR: INCOORD MOTORA, ANMESIA RETROGRADA, DIF. CONCENTRACION. CONDUCTA AGRESIVA,

CONTRAINDICACIONES
PAC. ALERGICOS
GLAUCOMA ANGULO CERRADO PIC

HIPOTONIA MUSCULAR
INSUFICIENCIA RESPIRATORIA SEVERA Y APNEA DEL SUEO INSUFICIENCIA HEPATICA SEVERA . ENCEFALOPATIA

INTOXICACION ETILICA, COMA O SINCOPE .. DEPRESION ADICTIVA

Leve:
Somnolencia Mareos Nistagmus Ataxia Diplopa Debilidad Logorrea Disartria Relajacin muscular Atiende estmulos verbales

Moderada:
Depresin mas intensa Responde a estmulos dolorosos pero no despierta

Grave:
Coma Hipotona muscular Arreflexia Depresin respiratoria Piel seca caliente Midriasis Taquicardia Retencin urinaria

DEPENDENCIA
USO CONTINUO DE BZD DOSIS 2-5 V DURACION DE TX. 6-8 M SX ABSTINENCIA CARACT: PSICOLOGICAS: INSOMNIO, IRRITABILIDAD, DISARTRIA. SOMATICOS: TEMBLOR, ESPASMO MUSCULAR. PALPITACIONES, VERTIGO, SUDORACION,

TRASNT PERCEPCION: INTOLETANCIA AL RUIDO, LUZ, SABOR METAL.

INSOMNIO DE REBOTE EN HIPNOTICOS DE ACC CORRTA.

 Frmaco hidrosoluble, accin corta. Ventaja ausencia de irritacin tisular y venosa, dolor y flebitis. Menor deterioro psicomotor.

Barash. Seccion 1 anestesia general.

8-cloro-6- 2 fluotofenil-1-metil- 4H. imidazol.

Qumica

Anillo imidazol Sal de maleato del midazolam cristal incoloro, Peso molecular 362 mol PH 3.5 ..admn. PH fisiolgico 7.4 (plasma) LIPOFILICIDAD. Incompatible con Tiopental . (alcalino) Compatible con Na Cl, glucosa

INDICACIONES

TERAPUTICAS:

Solucin inyectable para administracin intravenosa, intramuscular y rectal. inductor del sueo de corta accin, que est indicado en el paciente adulto, peditrico y neonatal para: Sedacin del estado de conciencia Premedicacin antes de la induccin de la anestesia Induccin y mantenimiento de la anestesia. Ataralgesia en combinacin con ketamina en los nios (administracin I.M.). Sedacin a largo plazo en Unidades de Cuidados Intensivos (administracin I.V. como inyeccin en bolo o infusin continua).

Farmacodinamia:
derivado del grupo de las imidazobenzodiacepinas.

sustancia lipoflica
El (N) en la posicin 2 del anillo de la imidazobenzodiacepina, le permite formar sales con cidos solubles en agua. La accin rpido inicio de efecto y, debido a su rpida transformacin metablica, una accin de corta duracin.

baja toxicidad, midazolam tiene un amplio rango teraputico.

Despus de la admn I.M. o I.V. amnesia antergrada de corta duracin (el paciente no recuerda eventos que ocurrieron durante la actividad mxima del compuesto).

Farmacocintica:
Absorcin despus de la inyeccin I.M.: La absorcin rpida y completa. Las concentraciones mximas en plasma se alcanzan 30 minutos. La biodisponibilidad absoluta mayor del 90%. Absorcin posterior a la administracin rectal: La absorcin rpida. La biodisponibilidad absoluta es cercana al 50%. Distribucin: . El volumen de distribucin en el estado estable es de 0.7 a 1.2 l/kg. Del 96 al 98% del midazolam se une a las protenas plasmticas. albmina.

 Metabolismo: El midazolam se elimina casi completamente por biotransformacin. Menos del 1% de la dosis se recupera en la orina en forma inalterada. Es hidroxilado por la isoenzima del citocromo P-4503A4. El alfahidroximidazolam es el principal metabolito plasmtico y urinario.

Del 60 al 80% de la dosis es excretada en la orina como conjugado glucurnido-alfa-hidroximidazolam. Las concentraciones plasmticas del alfa-hidroximidazolam. La V.M. eliminacin del metabolito -1 hr. El alfa-hidroximidazolam es farmacolgicamente (10%) a los efectos del midazolam intravenoso.
Eliminacin: v.m. de eliminacin es entre 1.5 y 2.5 horas. La depuracin plasmtica rango de los 300 a 500 ml/min.

EFECTO
HIPNOTICO ANSIOLITICO

SNC

AMNESIA ANTEROGRADA 30MIN A DOSIS 10-20MG

APNEA 20 SEG AUMENTA PREMEDICACION OPIOIDES.

EFECTO 30-100SEG PROM 1MIN

DISMINUYE LOS VALORES DE CAM

CARDIOVASCULAR
DE PAM, PAS, PAD, G.C.

NO RVS DEMANDA DE 02 MIOCARDICA

NO ALT. RV CORONARIA (DIAZEPAM)

ALTERACION GRADUAL - INTENSIDAD

 ENDOCRINO Atena incremento Adrenalina con el estrs Disminuye el cortisol en plasma de 12.5 a 7.5mcg7100ml MUSCULOESQUELETICO No determinado (GAMMA) Uso RMND MRD, no refuerza ni prolonga al bloqueo. Respiratorio.

Depresion respiratoria moderada, apnea induccion,

Oftalmo

Disminuye PIO y flujo sanguineo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS
El metabolismo de midazolam est predominantemente mediado por la isoenzima del citocromo P4503A4 (CYP3A4). Inhibidores de CYP3A4: Itraconazol y fluconazol: prolonga 2.9 a 7.0 horas (itraconazol) o 2.9 a 4.4 horas (fluconazol) la vida media del midazolam Eritromicina:prolonga la vida media de eliminacin del midazolam Cimetidina, increment el estado estable de las concentraciones plasmticas del midazolam en 26%. Saquinavir: La administracin concomitante de una dosis intravenosa nica de 0.05 mg/kg de midazolam despus de 3 5 das de administrar saquinavir 1,200 mg cada 8 horas.

Anticonceptivos orales: La farmacocintica del midazolam intramuscular =

Otras interacciones:
Valproato de sodio: El desplazamiento del midazolam de sus sitios de unin a las protenas del plasma, puede incrementar la respuesta. Lidocana: NO efecto sobre la unin a las protenas plasmticas de la lidocana, en pacientes sometidos a terapia antiarrtmica. El alcohol puede intensificar los efectos sedantes del midazolam. La administracin I.V. disminuye la concentracin alveolar mnima (MAC) del halotano, requerida para la anestesia general

 MIDAZOLAM (AMPOLLAS 15 MG/ML) Va sc:

Induccin: 2.5-5 mg Perfusin: 0.4-0.8 mg/h Rescate: bolos 2.5-5 mg. Doblar dosis si toma previa de BZD.

 Va iv: MIDAZOLAM 0,1-0,2 MG/KG

Induccin: 1.5-3 mg cada 5 min hasta que est sedado (la dosis requerida ser la dosis de induccin). Perfusin: dosis de induccin x 6. Rescate: dosis de induccin.

Dosis mxima: 200 mg/da.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO:

Consrvese a menos de 30C en lugar seco. Protjase de la luz. Incompatibilidades: dextrosa, Midazolam se precipita en bicarbonato de sodio. Almacenamiento: Solucin inyectable no debe congelarse debido a que puede explotar. Adicionalmente se puede producir precipitacin, la cual se disuelve al agitar los frascos a temperatura ambiente.

ANTAGONISTA
flumazenil LANEXAT
Derivado imidazolico sintetizado en 1979 Acta. Receptores especificos de las benzodiacepinas dosis dependiente y de alta afinidad Tolerancia aguda, subaguda. Vida media mas corta y aclaramiento mas largo Riesgo de resedacin Escasa unin a protenas rpida accin aclaramiento elevado 3 metabolitos inactivos N- desmetilflumazenil, acido Ndesmetilflumazenilo y acido flumazenilo.

 Antagoniza todos los efectos conocidos de las benzodiacepinas sobre el SNC Dosis respuesta Responda y alerta pero con total amnesia. Evala neurolgica, ayuda al destete V.M. Antdoto en sobredosis o intoxicacin Coma heptico asociados act GABA Ansiedad sx abstinencia

AGENTE REVERSION POTENCIAL VIA SC. SL. IM. RECTAL. INTRANASAL, ENDOTRAQUEAL, .I.V. EPILEPSIA. ENCEFALOPATIA HEPATICA.

VOL DISTRIBUCION 1,1 L/K

40-50% proteinas Liposoluble v.m. 5 min iv. Accion 1-2 min

INDICACIONES TERAPUTICAS:
reversin completa o parcial de los efectos sedantes centrales de las benzodiazepinas. En la anestesia: Terminacin de la anestesia general inducida y mantenida con las benzodiazepinas en los pacientes hospitalizados. Reversin de la sedacin con benzodiazepina en los procedimientos teraputicos y de diagnstico cortos, tanto en los pacientes ambulatorios como en los pacientes hospitalizados. En cuidados intensivos y en el manejo de la inconsciencia de origen desconocido. diagnstico de la intoxicacin con benzodiazepinas o descarta dicha intoxicacin. tambin puede utilizarse para la reversin especfica de los efectos centrales de las benzodiazepinas con la sobredosis del frmaco (regreso a la respiracin espontnea y a la conciencia con el objeto de proporcionar una intubacin innecesaria o permitir la extubacin).

Flumazenil (Dosis)
0,2 mg a pasar en 30 segundos Si no se obtiene nivel de conciencia deseado nueva dosis de 0,3 mg en 30 segundos. Si es necesario pueden darse dosis posteriores de 0,5 mg durante 30 segundos a intervalos de 1 minuto hasta dosis mxima acumulativa de 3 mg ( en casos raros hasta 5 mg )

Flumazenil efectos adversos

Convulsiones ( + frecuente de los serios )
Muerte ( en pacientes con dependencia a BZD o ingesta de grandes cantidades de otras drogas) Nusea y vmito (4%)

Flumazenil efectos adversos

Vrtigo y ataxia (10%) Dolor en sitio inyeccin, sudoracin profusa cefalea, visin borrosa, agitacin (3-9 %) Vasodilat. cutnea, parestesias, labilidad emocional ( 1-3 %)

PRESENTACIONES: RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO.

Caja de cartn con 1, 5 y 25 ampolletas con 0.5 mg/5 ml o 1 mg/10 ml. Cuando diluye con solucin salina normal o dextrosa al 5%, debe desecharse despus de 24 horas

Consrvese a menos de 30C en lugar seco.