SECCION II: CAPITULO 10 DROGAS ADRENERGICAS O SIMPATICOMIMETICAS

Malgor - Valsecia
DROGAS SIMPATICOMIMETICAS O ADRENERGICAS Como se mencionara anteriormente el sistema sim ptico regula o modula funciones orgnicas fundamentales para el normal d esarrollo de la vida. Se destacan las acciones sobre msculo liso, aparato cardiovascular, respiracin, sobre el SNC y metablicas. Como consecuencia son numerosas las drogas que se han ido produciendo en los ltimos 20-30 aos, que influencian estas acciones, estimuladoras o inhibidoras, y que tienen una importantsima proyeccin en teraputica farmacolgica. Las drogas simpaticomimticas, son frm acos que imitan o simulan las acciones del sistema simptico o adrenrgico. Algunas actan directamente activando los receptores adrenrgicos, a veces selectivamente. Otros frmacos actan indirectamente, de tal m anera que sus efectos dependen del estmulo a la liberacin de catecolaminas endgenas que producen. Las drogas simpaticomimticas pueden clasificarse de acuerdo con el receptor que preferentemente activan. En tal sentido sus efectos dependen de las acciones que se desencadenan como resultado de dicha activacin. A modo de ejemplo puede afirmarse que algunos agentes son predominantemente agonistas de los receptores 1 como la dobutamina y otros agonistas 2 como el salbutamol o la terbutalina, o que la noradrenalina activa preferentemente los receptores _1 de muchos msculos lisos y que no tiene efectos significativos sobre los receptores 2 localizados en msculo liso bronquial. Otros frmacos activan con intensidad similar a los receptores _ y como la adrenalina y la d opamina. Esta ltima por supuesto, activa adems sus propios receptores especficos dopam inrgicos D1 y D2. F inalmente otros agentes como la amfetamina activa receptores centrales y posee acciones preferentemente estimulantes sobre numerosas funciones del SNC. Perifericamente es adems una droga simpaticomimtica de accin indirecta. CLASIFICACION DE TICOMIMETICAS. DROGAS SIMPA-

1.ESTIMULANTES ADRENERGICOS A LFA: (Predominantemente) Noradrenalina(Levofed) Metaraminol(Aramina) Etilfenadrina(Effortil) Fenilfedrina(Neosinefrina) Nafazolina (Dazolin,Privina) Xilometazolina(Otrivina) Foledrina (Veritol) Tiramina Metoxamina 2.ESTIMULANTES ADRENERGICOS ALFA Y BETA: Adrenalina Dopamina(Inotropin) Efedrina Anfetamina(Actemina) Metanfetamina (Metedrine)

3.ESTIMULANTES ADRENERGICOS BETA (predominantemente) a.Estimulantes 1 y 2: Isoproterenol (aleudrin) Isoxuprina (duvadilan) Bametano (Vasculat) b.Estimulantes 1 (Predom.) Dobutamina (Dobutrex) c.Estimulantes 2 (Predom.) Orciprenalina (Alupent) Salbutamol (Ventolin) Fenoterol (Berotec) Terbutalina (Bricanil)

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Clembuterol (Clembural) Procaterol (Bron novo) 4.SIMPATICOMIMETICOS ADRENERGICOS O PSICOMOTORES (Accin pre dominante en SNC) Amfetamina (Benzedrina,Actemin) Dextroanfetamina (Dexedrina) Metanfetamina (Metedrine) Fentermina (Omnibex)

Clorfentermina (Presate) Dietilpropion (Alipid) Fenfluramina (Ponderal) Fenmetrazina (Preludin) Fendimetrazina (Obehistol) Mefenorex (Pondinol) Penproporex (Lineal) Mazindol (Diminex)

EFECTOS MEDIADOS POR RECEPTORES ALFA Y BETA ADRENRGICOS ADENOCEEPTORES 1 vasoconstriccin 2 1 Inhibicin liberacin Taquicardia de NA (presintico) 2 Vasodilatacin 3 Liplisis

Incremento de la resistencia perifrica Vasoconstriccin (postsintico) Incremento de la pre- Disminucin sin sangunea secrecin insulina (clulas beta islotes) Midriasis

Aumento de Broncodilala liplisis tacin

Aumento Aumento de del inotro- la glucogepismo nlisis heptica y muscular Suave disminucin de la resis tencia perifrica Contraccin esfnter Relajacin de la vejiga msculo uterino Aumento de la liberacin de glucagon ADRENALINA. NORADRENALINA tizar una des cripcin de los efectos simpati(Prototipos generales) comimticos en general, que podra hacerse analizando las acciones farmacolgicas de la Las drogas adrenrgicas o simpaticomimtiadrenalina, un estimulante alfa y beta adrenrcas tienen variadas acciones farmacolgicas, gico y jerarquizar en una segunda etapa las de acuerdo a la multiplicidad de receptores ms importantes drogas adrenrgicas actuales adrenrgicos que son capaces de activar y los de acuerdo a su utilidad teraputica. La adreefectos que estos generan al ser estimulados. nalina (AD) se constituye as en un PROTOTILas acciones farmacolgicas son diferentes si PO conveniente para la sistematizacin de las el agente adrenrgico es un estimulante alfa 1 acciones farmacolgicas, sobre todo si se o alfa 2 o si acta sobre los receptores beta comparan sus efectos con los de la noradrenasolamente. La complejidad de las acciones lina (NA). estimulante alfa (predominante) y depende entonces del tipo de receptor que el isoproterenol (ISO), catecolamina sinttica predominantemente la droga activa o bloquea (estim ulante beta predominante). y de ese conocimiento surgen las aplicaciones teraputicas. Resulta as conveniente sistema-

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I-EFECTOS VASCULARES: Los receptores adrenrgicos estn localizados principalmente en las arteriolas y esfnteres precapilares. a.En piel y mucosas: existen receptores alfa, principalmente alfa1. Su activacin por adrenalina o estimulantes de dichos recept ores provoca vasoconstric cin y disminucin de la circulacin en extremidades. En mucosas: accin descongestiva inicial, aunque es de esperar un efecto rebote, sobre todo en aplicaciones locales (gotas nasales usadas repetidamente por ej.) ya que la hipoxia tisular subsiguiente a la disminucin del flujo sanguneo por la intensa vasoconstriccin puede cambiar la reactividad vascular debido en parte a la aparicin de metabolitos, con un efecto nuevamente congestivo, vasodilatador, posterior. b.La resistencia perifrica: es controlada por los msculos lisos de la arteriolas. La NA produce un claro incremento de la resistencia perifrica por su accin alfa predominante, vasoconstrictora. La AD que activa en forma similar los receptores beta (dilatadores) y los alfa (constrictores) causan pocos cambios en la resistencia perifrica con una tendencia a la disminucin. El ISO, un estimulante beta, al actuar sobre las arteriolas de los msculos y otras estructuras, como lecho vascular renal y mesentrico, provoca un evidente disminucin de la resistencia perifrica por vasodilatacin arteriolar. c.Presin arterial: Se afecta en forma diferente de acuerdo a las acciones vasculares y cardacas de la drogas Adrenrgicas. La presin sistlica: depende fundamentalmente del Volumen minuto, de la resistencia perifrica. La NA provoca un aumento de la presin sistlica por incremento de la resistencia perifrica va activacin de los receptores alfa. La AD en dosis pequeas activa solo los receptores beta. El aumento de la presin sistlica, que sin embargo se observa se debe a un aumento del volumen minuto por estmulo beta cardaco. Con dosis mayores la AD tambin activa los receptores alfa, provocando vasocontric cin y un mayor incremento de la presin sistlica. El ISO solo activa los receptores beta, sin embargo la presin sistlica se incrementa ligeramente por aumento del volumen minuto por aumento de la frecuencia cardaca (Efecto beta 1). Con dosis altas de ISO,

la presin sistlica disminuye por la gran disminucin de la resistencia perifrica. -La presin diastlica: Sufre cambios subs ecuentes a la activacin de los receptores. La NA aumenta la presin dias tlica por vas oconstriccin arteriolar (efecto alfa). La AD causa un efecto dosis-dependiente. Una dosis pequea de AD disminuye la presin diastlica (efecto beta); dosis grandes de AD activan en forma simultnea tanto receptores alfa como beta adrenrgicos, pudiendo observarse un ligero incremento de la presin diastlica, por predominancia de los efectos alfaadrenrgicos. El ISO, por activacin beta y vasodilatacin ocasiona un descenso de la presin diastlica. La presin media: La NA causa un incremento evidente de la presin media. La AD en pequeas dosis provoca una disminucin de la presin media (efecto beta) mientras que altas dosis pueden incrementar la presin media (efecto alfa). En este caso puede o bservarse un efecto bifsico, con una cada posterior de la presin media, por persistencia mayor en el tiempo del efecto beta adrenrgico, despus de la desaparicin del efecto alfa. El ISO provoca una disminucin neta de la presin arterial media. d.Las arteriolas del msculo esqueltico: sufren una accin vasodilatadora por accin beta 2 de la AD que puede ser contrarrestada por el efecto vasoconstrictor dosis -dependiente de la activacin alfa adrenrgica (Dosis altas de AD). El ISO provoca vasodilatacin. e.La circulacin cerebral: acompaa en general a los cambios en la resistencia perifrica (efecto alfa), sin embargo mecanismos autorreguladoras centrales tienden a limitar el aumento de la resis tencia cerebro-vascular. f.Los vasos arteriolares renales: Sufren importantes acciones al activarse predominantemente los receptores alfa por la AD. La r e sistencia vascular renal aumenta, el flujo sanguneo renal disminuye significativamente, hasta en un 40% y la excrecin de Na+, K+ y CL- disminuye. Paralelamente la AD activa los receptores 1 del aparato y yuxtaglomerular, incrementando la secrecin de renina y pone en marcha el sistema renina-angiotensina IIaldosterona.

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g.La circulacin coronaria: aumenta por la estimulacin adrenrgica. Ello ocurre por m ayor duracin de la distole y aumento de la presin artica por AD por ej. Adems estn los receptores 2 (dilatadores) y alfa (constrictores), pero tal vez el ms importante factor del incremento de la circulacin coronaria es la presencia de metabolitos como la adenosina, que se producen localmente por el aumento de la fuerza de contraccin miocrdica y la hipoxia relativa que ocurre luego de la estimulacin simptica.II. EFECTOS CARDIACOS: a.Frecuencia cardaca: Todas las catecolaminas incrementan la frecuencia cardaca, activando los receptores 1 del marcapaso SA que son predominantes aunque tambin existen receptores 2 y _. La AD produce claramente los efectos aunque el ISO es en tal sentido el de mayor potencia. b.Reflejos compensatorios: Los agentes adrenrgicos que activan los receptores alfa adrenrgicos, bsicamente la NA elevan la presin arterial, va aumento de la resistencia perifrica principalmente. El incremento de la presin arterial estimula los baroreceptores del seno carotdeo y del arco artico, que de esta manera activa el centro vagal en el SNC. Se incrementa el tono vagal y disminuye el tono simptico. Es decir que en forma refleja disminuye el tono cardioacelerador simptico y se incrementa el tono cardiomoderador parasimptico como consecuencia se desarrolla una bradicardia buscando compensar el efecto hipertensor. Este reflejo puede ser de valor en el tratamiento de ciertas taquiaarritmias y taquicardias paroxsticas. Por ej. la fenifedrina o metoxamina que son estimulantes alfa (con una accin beta casi nula) pueden ser utilizados con xito en el tratamiento de taquicardias paroxsticas nodales, a travs del mecanismo mencionado. Estos agentes producen tambin un aumento de la presin arterial y desencadenan los reflejos compensatorios, bradicardizantes. Por otro lado, estimulantes beta como el ISO dilatan los vasos sanguneos producen hipotensin arterial y una disminucin de la actividad de los barorreceptores, como resultado se observa: Una activacin del tono simptico y disminucin del tono vagal. Como consecuencia se desarrolla vasoconstriccin en otras

reas, (tono simptico) y taquicardia (disminucin tono vagal) compensatoria, que se suma a la accin directa del ISO sobre el ndulo SA. c.Volumen minuto: AD y sobre todo ISO, por activacin de los receptores beta adrenrgicos, produce aumento de la frecuencia cardaca y aumento de la fuerza de contraccin. Como consecuencia aumenta el volumen minuto. La NA por el desarrollo de los reflejos compens atorios no altera el volumen minuto o este disminuye ligeramente. d.Propiedades cardacas funda mentales. Contractilidad: La estimulacin 1 incrementa la contractilidad. La sstole cardaca es ms corta, la distole se alarga, el gasto cardaco, el consumo de O2 y el trabajo miocrdico aumentan marcadamente. La eficiencia cardaca (relacin trabajo-consumo de O2) disminuye. No son por ende, agentes cardiotnicos. Conductibilidad: La velocidad de conduccin aumenta en el haz de Hiss, fibras de purkinge y ventrculos. Automatismo: Tambin se incrementa por el estmulo beta, pudiendo desarrollarse ciertas arritmias, extrasstoles (a veces ventriculares) y aparicin de marcapasos ectpicos, por accin de agentes simpaticomimticos a dosis altas. Una estimulacin intensa y prolongada de los receptores cardacos puede resultar peligrosa por los mencionados efectos sobre el automatismo, siendo factible producir una fibrilacin ventricular como respuesta mxima. e.Electro-cardiograma: La AD por ej. causa, con dosis alta, disminucin de la onda T, que puede incluso hacerse bifsica, y el segmento S-T se desva por debajo o encima de la lnea isoelctrica(S-T similar a la insuficiencia coronaria). Los cambios ECG se atribuyen a hipoxia miocrdica. La dobutamina, es un agente que posee una accin directa cardioselectiva, estimulando especficamente los receptores beta 1. Sus acciones cardacas tienen cierta utilidad teraputica y sern descriptas mas adelante. III.EFECTOS SOBRE OTROS MUSCULOS LISOS: Msculo liso bronquial: La activacin de los receptores 2 del msculo liso bronquial, produce broncodilatacin. La adrenalina y el ISO son claramente efectivos en esta accin. La AD produce adems una accin descongesti-

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va, vasoconstrictora alfa1 en la mucosa bronquial, una disminucin de las secreciones bronquiales y una accin analptica debido a estmulo del centro respiratorio, en la actualidad existen agentes agonistas selectivos de los receptores 2 como el salbutamol, orciprenalina, terbutalina, fenoterol, clembuterol y otros, que tienen importantes aplicaciones teraputicas por sus efectos broncodilatadores y en el tratamiento del asma bronquial. El msculo liso gastrointestinal, repons able de la motilidad y el tono GI, posee receptores alfa 2 y beta 2 Ambos producen relajacin, . por el contrario en los esfnteres del estmago e intestino, la presencia de receptores alfa 1 estimula su contraccin. En el ojo: el msculo radial del iris posee receptores alfa 1 y su activacin produce contraccin ( midriasis). El msculo ciliar, tiene receptores beta cuya estimulacin produce relajacin para la visin lejana. En tero: existen receptores alfa que provocan contraccin (tero no grvido) y receptores beta 2 cuya activacin produce relajacin. Los estimulantes selectivos beta 2 como la orciprenalina, terbutalina y otros se utilizan a raz de esta accin para relajar el tero y disminuir las contracciones en caso de un trabajo de parto prematuro. En la vejiga: el msculo detrusor posee r eceptores beta y su activacin produce relajacin. En cambio en el trgono y esfnter vesical existen receptores alfa que producen contraccin luego de su activacin. Estos efectos pueden ser tiles para aumentar la retencin de orina, en casos de enuresis nocturna. En cpsula esplnica: la activacin de los receptores alfa provoca contraccin y la de los beta relajacin. En el hombre la funcin de estos receptores parece ser poco importante. En la piel: son evidentes los efectos de los receptores alfa en los msculos pilomotores que son contrados por activacin de los mis mos. IV. EFECTOS METABOLICOS Y ENDOCRINOS: La AD, actuando sobre los receptores 2 de los hepatocitos, incrementa la gl ucogenlisis y aumenta la gluconeognesis, la activacin de los alfa-receptores de los islotes de Langerhans (_alfa2) disminuye la secrecin de insulina (efecto que predomina con la adminis-

tracin de AD, ya que tambin existen receptores 2 que estimulan la secrecin de insulina). A travs de estas acciones disminuye tambin la captacin de glucosa por la clula y como consecuencia de todos los mecanismos se puede desarrollar hiperglucemia. AD activa adems los receptores 1 del adipocito, estimula la actividad de lipasas especficos (sobre todo la triglicrido lipasa) aumentando la formacin de cidos grasos libres, glicerol y produciendo una hiperlipemia. Al mismo tiempo ocurre una hiperlactacidemia por liberacin del cido lctico del msculo, que a su vez incrementa la gluc oneognesis. Esto ocurre porque en el msculo no hay glucosa-6-fosfatasa, por lo que la degradacin del glucgeno termina en la produccin de lactato. Paralelamente la AD puede producir una hiperpotasemia transitoria por incremento de la liberacin de potasio desde el hgado. El potasio pasa luego al msculo estriado disminuyendo su concentracin plasmtica. Los efectos metablicos de las catecolaminas se deben a las acciones que estos agentes desarrollan sobre los tejidos adiposo, muscular, hgado y pncreas endocrino. Como resultado final y por el efec to calorignico que aparece, el metabolismo basal se incrementa en un 20% a 30% con un aumento consecutivo del consumo de O2. Como ya se mencionara en el aparato yuxtaglomerular existen receptores 2, cuya activacin provoca la liberacin de renina y del sistema renina angiotensina II-aldosterona. El bloqueo de estos receptores 2 puede ser una parte importante en el mecanismo de la accin antihipertensiva de los bloqueantes, agentes estos de amplsimo uso en la teraputica de la hipertensin arterial. En la glndula pineal la activacin de receptores incrementa la sntesis de melanina, y en el hombre la activacin de receptores alfa de testculo, con ductos y vescula seminal es el mecanismo necesario para la eyaculacin. Adems en la neurohipfisis la activacin de receptores 1 que all existen producen un aumento de la secrecin de la hormona antidiurtica. V.EFECTOS SOBRE GLANDULAS EXOCRINAS: Los efectos sobre glndulas exocrinas no son pronunciados. Sobre glndulas salivales el simptico puede provocar una secrecin rica en agua y potasio (efecto alfa), o en ami-

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lasa(efecto ). Las glndulas. sudorparas pueden estimularse produciendo una secrecin localizada en las palmas, plantas, frente y axila. La secrecin del jugo pancretico puede inhibirse ligeramente por efecto alfa. La mayora de las secreciones exocrinas, se inhiben tambin escasamente por la accin vasoconstrictora que en general las catecolaminas desarrollan.

los casos la administracin de DA debe acompaarse de un monitoreo permanente de la funcin renal, la presin arterial y funcin cardaca. La DA estimula muy escasamente los receptores 2. Como otras catecolaminas estimula moderadamente la conductibilidad A-V y el automatismo. Puede inducir la aparicin de arritmias o extrasstoles pero considerablemente menos que el isoprotenol. Farmacocintica: Solo se administra por va i.v. preferentemente en infusiones contnuas. Se distribuye ampliamente pero no atraviesa la barrera hematoenceflica. La vida media plasmtica es de 2 minutos y sus efectos duran 10 minutos. Es metabolizada por la MAO y la COMT, con la produccin de los metabolitos HVA (cido homova nlico) y c ido dihidroxifenilactico. Estos metabolitos y sus conjugados con cido glucurnico se eliminan por orina. Usos teraputicos: Shock cardiognico, incluso en el shock asociado con infarto de miocardio, la hipovolemia debe ser previamente corregida con la administracin de sangre com pleta, plasma o solucin fisiolgica. Tambin es til en otros estados de shock que cursan con oliguria intensa. El uso conjunto de dopamina con hidroclorotiazida puede producir diuresis en casos de falla con el uso individual de cada droga. Efectos adversos: En general son atribuibles a sobredosis: Taquicardia, dolor anginoso, arritmias, vasoconstriccin e hipertensin art erial, son los efectos observados. La extravasacin de la infusin de DA puede producir necrosis de la zona. Infusiones de muy larga duracin pueden producir necrosis de los dedos de las extremidades, pueden tratarse inmediatamente con infusiones locales de fentolamina.

VI.EFECTOS SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Los efectos de las drogas simpaticomimticas sobre el SNC, se observan principalmente con el grupo de las anfetaminas, aunque tambin estos efectos pueden ser evidentes con cualquier simpaticomimtico como vas oconstrictores, descongestivos, broncodilatadores y otros. Estos agentes tienen acciones perifricas alfa y y marcados efectos estimulantes en el SNC. Producen efectos estimulantes psicomotores, analpticos anorexgenos y pueden desencadenar farmacodependencia o adiccin. Son simpaticomimticos, no catecolaminas, de accin indirecta. Para describir los efectos de las drogas adrenrgicas sobre el SNC se tomar como prototipo a la amfetamina, que es la droga ms importante en tal sentido. (ver ms adelante) FARMACOLOGIA DE LOS PRINCIPALES AGENTES SIMPATICOMIMETICOS DOPAMINA Acciones farmacolgicas La dopamina acti: va receptores D1 perifricos, produciendo vasodilatacin en arteriolas renales, mesentricas, cerebrales y coronarias. Incrementa los flujos sanguneos en dichas reas. En riones a umenta el flujo sanguneo renal, la filtracin glomerular, la excrecin de Na+ y la produccin de orina. Administrada en infusin e.v., en dosis teraputicas moderadas o bajas, tambin activa receptores 1 incrementando la contractilidad miocrdica, el volumen sistlico y el volumen minuto, la frecuencia cardaca solo se incrementa ligeramente. Todos estos efectos hacen que la DA sea til en el tratamiento del shock cardiognico e hipovolmico. En dosis altas la dopamina tambin activa receptores 1, con produccin de vasoconstriccin, aumento de la resistencia perifrica y de la presin arterial. Por lo tanto con estas dosis, los efectos farmacolgicos representan un balance de efectos , 1 y D1. En todos

FENILEFRINA. Es un poderoso estimulante de los receptores 1 postsinpticos, con pocos efectos sobre los receptores del corazn y msculos lisos. Acciones farmacolgicas Su principal efecto : farmacolgico es la vasoconstriccin. La resistencia perifrica aumenta incrementndose la presin sis tlica y diastlica. Los flujos sanguneos de la piel, msculo esqueltico y posiblemente de otros sistemas orgnicos, se reduce marcadamente, en riones por ejemplo.

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Sobre el corazn su principal efecto es la bradicardia, que ocurre por un mecanismo vagal, reflejo que se inicia por la brusca hipertensin y activacin de los barorreceptores articos y carotdeos. La bradicardia puede ser bloqueada por atropina y solo es evidente con administracin parenteral. Estos efectos son tiles para el tratamiento de la taquicardia paroxstica supraventricular. La fenilfedrina puede actuar como hemosttico en piel y mucosas, suprimiendo la hemorragia de pequeos vasos o capilares por vasoconstriccin. Administrada en aerosol puede reducir el edema y la conges tin de la mucosa bronquial, por el mismo mecanismo. Tambin r e duce la congestin nasal aplicada localmente. Sin embargo frecuentemente se desarrolla una congestin rebote posterior a la vasoconstriccin. La fenilfedrina puede tambin asociarse a anestsicos locales para prolongar la duracin de accin anestsica local por disminucin de la absorcin vascular del anestsico. Puede ser ms conveniente que la adrenalina para evitar una cardioestimulacin no deseada. Este agente tambin produce vasoconstriccin y efecto descongestivo si se aplica localmente en la mucosa conjuntival, en casos de conjuntivi tis alrgica aguda y casos similares. El uso indiscriminado puede resultar en una hiperemia reactiva. La fenilfedrina tambin desarrolla efectos midriticos por act ivacin de los receptores 1 de los msculos radiales de la pupila. Farmacocintica : Administrada por va oral la fenilfedrina es rpidamente degradada en el tracto GI. Para obtener efectos cardiovasculares debe ser administrada por va i.v., tambin puede administrarse por va s.c. e i.m., en forma tpica en mucosas o por va inhalatoria. El efecto hipertensor dura 15-20 minutos por v.i.v., 30-60 minutos por v.i.m. y 60 minutos por v.s.c., aproximadamente. La fenilfedrina es metabolizada por la MAO. Las acciones predominantes de la fenilfedrina se ejercen sobre las arteriolas perifricas, causa un aumento de la presin sistlica y diastlica con una disminucin refleja de la frecuencia cardaca, lo que permite su uso en taquicardia auricular paroxstica. Se utiliza principalmente como descongestivo nasal, como midritico (no modifica la presin intrao-

cular como los anticolinrgicos), como agente presor en estados hipotensivos. NAFAZOLINA (Privina) (Cicloplegyl) (Daz olin) : Es un agonista alfa y corresponde a la familia de las imidazolinas: Clorihidrato de nafazolina, Clorihidrato de xilometazolina, Cl. de tetrahidrozolina, Cl. de oximetazolina. Se utilizan como vasoconstrictores o descongestivos nasales; la xilometazolina tambin suele utilizarse como descongestivo de conjuntiva. Producen intensa vasoconstriccin al actuar sobre receptores alfa de msculo liso vascular. Estos agentes causan vasodilatacin rebote o rinitis medicamentosa, como vimos anteriormente. ISOPROTERENOL: Acciones farmacolgicas El ISO es un ago: nista adrenrgico total (1 y 2). Por sus acciones 1 produce un incremento de la frecuencia cardaca, efecto inotrpico positivo, incremento del volumen minuto y del consumo de O2. Aunque puede producir cierta vasodilatacin coronaria, directa e indirecta, el ISO reduce la eficiencia cardaca (reduccin del trabajo cardaco/consumo de O ). En pacien2 tes que reciben grandes dosis de ISO, o sobredosis, puede observarse la aparicin de arritmias, taquicardia ventric ular, extrasstoles ventriculares e incluso fibrilacin. Por sus acciones estimulantes 2 el ISO produce relajacin de casi todos los msculos lisos: vasodilatacin en arteriolas del msculo esqueltico principalmente, y en un grado algo menor arteriolas mesentricas, intestinales, pulmonares, renales y femorales. La resistencia perifrica disminuye. Despus de administraciones parenterales la presin sistlica aumenta por incremento del volumen minuto, la presin diastlica disminuye, por vasodilatacin y la presin media disminuye ligeramente o permanece inalterada. Con dosis altas la presin media disminuye claramente. ISO tambin produce broncodilatacin, incremento de la capacidad vital, disminucin del volumen residual pulmonar y facilita la eliminacin de secreciones bronquiales. Por eso es til en asmticos y estados que cursan con broncoespasmo. ISO tambin produce relaj acin del msculo uterino y del tracto G-I, estimula la glucogenlisis y posee moderados efectos estimulantes del SNC. Farmacocintica: Por va oral es rpidamente degradado en el tracto G Por eso se admi-I.

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nis tra por va parenteral o inhalatoria. Por esta ltima va el efecto broncodilatador persiste por una hora aproximadamente. Se metaboliza en el hgado y otros tejidos por captacin axonal y por la enzima COMT. Tambin sufre glucuronoconjugacin. Se excreta por orina en forma inalterada o como metabolitos conjugados. Usos teraputicos: 1.Arritmias cardacas: Arritmias ventriculares en el sndrome de Stokes -Adams (bloqueo AV) o en otros casos de bradiacardia (resistentes a atropina). 2. Shock: en casos que cursan con volumen minuto bajo y gran vasoconstriccin, persis tente, luego de un adecuado reemplazo de lquidos. Su utilizacin debe ser prudente y cuidadosa por el incremento del consumo de O2 que produce en miocardio y otros tejidos. ISOXUPRINA (Duvadilan), RITODRINA (Ritopar) (Yutopar): Estos agentes son agonistas beta 2 selectivos; son utilizados en obstetricia debido a sus efectos tero-inhibidores o tocolticos en amenaza de parto prematuro, inhibiendo las contracciones uterinas, en operaciones quirrgicas durante el embarazo, en operaciones obsttricas etc. Se puede utilizar por va oral / parenteral. SALBUTAMOL o ALBUTEROL: La adrenalina ha sido usada desde mucho tiempo para el tratamiento del asma bronquial. Como estimula a los receptores y sus efectos son numerosos. La broncodilatacin (activacin de receptores 2) se acompaa de broncoconstriccin y efecto descongestivo de la mucosa bronquial (activacin de receptores 1). Estos efectos tiles y convenientes se acompaan sin embargo de otra serie de efectos, originados en la activacin de otros receptores y , que no son necesarios y que dan origen a una serie de efectos adversos o no convenientes. Por eso la adrenalina solo tiene un uso teraputico aceptado en los ataques agudos de asma, en urgencias y como tratamiento aislado. El isoproterenol activa selectivamente los receptores , pero en forma no selectiva, tanto 1 como 2. Ello origina efectos cardacos estimulantes que son adversos en el tratamiento del asma. En la dcada del 70 se terminaron de desarrollar unos agentes que activan selectivamente los receptores 2. Son drogas con afinidad selectiva sobre estos receptores. Pequeas modificaciones qumicas en la molcula de

adrenalina (introduccin de grupos hidroxilos, metilos, en varias posiciones) dieron origen a esa mayor afinidad, ademas esta modificaciones tambin determinaron una menor metabolizacin ya que el salbutamol y la terbutalina, por ejemplo, no son substratos para la COMT, una mayor duracin y una mejor biodisponibilidad oral. La administracin inhalatoria, en dosis pequeas por aerosolterapia permite una mayor act ivacin de los receptores 2 directamente, una escasa absorcin, niveles plasmticos pequeos y leve activacin de los receptores 1. Adems utilizando correctamente la tcnica de administracin inhalatoria el efecto broncodilatador es muy rpido (10-15 minuto) con una duracin de 3-4 horas. Las sustituciones en el grupo amino del salbutamol les confiere cierta resistencia a la desaminacin oxidativa que produce MAO, lo que tambin determina su mayor duracin de accin. Mecanismo de accin: El salbutamol y los agonistas 2 selec tivos (fenoterol, terbutalina, clembuterol, procaterol, etc) activan la enzima adenilciclasa y aumentan la concentracin celular de AMPc. Este segundo mensajero produce a su vez la activacin de v arias proteinkinasa dependientes de AMPc que producen relajacin de msculo liso. Los agonistas 2 tambin producen una disminucin del Ca++ intracelular por incremento de los depsitos intracelulares del mismo. Tambin se ha sugerido una inhibicin de la fo sforilacin de la miosina y una inhibicin de la liberacin de varios mediadores qumicos de los mastocitos (leucotrienes, histamina, prostaglandina D2). Mediante una accin separada el salbutamol tambin aumenta la actividad mucociliar que se encuentra disminuida en el asma. Finalmente es importante destacar que el salbutamol y los agonistas 2, producen broncodilatacin, cualquiera sea la causa de bronc oconstriccin y que este efecto es de rpida aparicin. Actualmente, existen en desarrollo y sometidos a ensayos clnicos algunos agonistas 2 de larga duracin como el formoterol y salmeterol, cuyos efectos duran alrededor de 12 horas. En casos clnicos seleccionados estos agentes pueden usarse en dos dosis diarias o para el tratamiento del asma nocturno.

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Usos teraputicos: Son agentes especialmente tiles para tratar el asma bronquial en casos agudos y severos. La va inhalatoria es la de primera eleccin (es tan efectiva como la va i.v.). La va oral no ofrece ventajas. El salbutamol tambin es efectivo en el tratamiento de la broncoconstriccin producida por el ejercicio fsico, la respiracin de aire fro y diversos alergenos. Usualmente debe administrarse de acuerdo con requerimientos sintomticos y en casos crnicos con administracin antiinflamatoria. Efectos adversos: En tratamientos prolongados puede observarse la aparicin de cierta tolerancia o subsensibilidad, posiblemente por down regulation de los receptores 2 (regulacin en descenso). Este efecto puede ser prevenido o anulado por la administracin de glucocorticoides. Los principales efectos adversos se deben a estimulacin de receptores , extrapulmonares. Temblores se observan con cierta frecuencia, por activa cin de receptores 2 del msculo esqueltico, los efec tos cardiovasculares pueden ser los ms importantes: taquicardia, palpitaciones, vasodilatacin perifrica, cambios en el ECG, dolor anginoso y a veces arritmias. Algunos efectos sobre el SNC, nerviosismo, excitacin, insomnio, irritabilidad. Tambin puede observarse m idriasis, mareos, vrtigo, nuseas y cefalea. En casos ms raros se han detec tado algunos efectos metablicos, (incremento de cidos grasos libres, liberacin de insulina, de glucosa, de cido lctico por aumento de glucogenlisis). Un efecto adverso importante es la hipokalemia ya que los agonista 2 incrementan la captacin de K+ por el msculo esqueltico. Ocasionalmente en pacientes con severos cuadros obstructivos crnicos pueden causar hipoxemia, debido al efecto vasodilatador que puede producir un shunt arteriovenoso en areas pulm onares mal ventiladas y un descenso de la PO2. Es un grave efecto adverso que puede prevenirse adicionando O2 al aire inspirado en estos pacientes graves. En los ltimos aos se ha postulado que el uso de los agonistas 2, crnico e indiscriminado, puede incrementar la mortalidad en pac ientes asmticos crnicos. Aunque dichos trabajos son an discutidos y las evidencias no son totalmente aceptadas ya que general mente causan el incremento de casos fatales,

ocurre en pacientes mal diagnosticados y mal medicados, deben ser sin embargo considerados especialmente, como un llamado de atencin con el uso de estas drogas. El uso de agonistas 2 no suprime el estado crnicamente inflamatorio de las vas areas de pacientes asmticos, no reduce la hiperreactividad bronquial, ni afecta los mecanismos inmunolgicos generados por alergenos. Por eso el uso concomitante de antiinflamatorios esteroides sobre todo por va inhalatoria es racional en muchos pacientes. Finalmente debe tenerse en cuenta que la supresin brusca de la administracin de salbutamol y agonistas 2, puede producir un efecto broncoconstrictor rebote.

DOBUTAMINA (Dobutrex): Es un agonista beta 1 selectivo. Se asemeja qumicamente a la dopamina, pero posee un sustituyente aromtico en el grupo amino. Es un droga efectiva para aumentar la fuerza de contraccin del corazn(aumenta el gasto cardaco) sin producir aumento significativo de la frecuencia cardaca y la presin arterial. Acta sobre receptores beta 1 para producir sus efectos inotrpicos. No es efectiva por va oral. Se administra en infusin endovenosa continua debido a que su vida media en plasma es de 2 minutos. La dobutamina es til en insuficiencia cardaca que cursa con hipotensin arterial y que no permite el uso de vasodilatadores. Dentro de los frmacos simpaticomimtico la dobutamina es el que aumenta el gasto cardaco con menor efecto taquicardizante y con menor riesgo de aumentar las demandas miocrdicas de O2.

AMFETAMINAS Y FARMACOS DERIVADOS Acciones farmacolgicas Sus acciones : centrales se relacionan con la liberacin de catecolaminas que producen en la terminacin adrenrgica. Des plazan las catecolaminas del depsito mvil extragranular hacia el espacio intersinptico con el desarrollo de una tpica accin simpticomimetica. Al mismo tiempo inhiben por competicin el proceso de recaptacin axonal. El incremento de la liberacin ocurre con NA Y DA en el SNC. Tambin estimulan mecanismos serotoninrgicos a travs de una estimulacin agonstica de los receptores a la serotonina. Las amfetaminas tambin pueden activar directamente los receptores

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adrenrgicos, desencadenando una accin simptica directa, con dosis altas. Las acciones centrales de las amfetaminas se pueden resumir de la siguiente manera: a.Estmulo del centro respiratorio: accin analptica directa sobre el centro respiratorio. b.Estmulo de la corteza cerebral y siste ma activador reti cular: Lo que provoca inquietud, insomnio, incremento del estado de alerta, agitacin psquica, aumento de la actividad motora. El EEG muestra un tpico trazado de alerta. c.Efectos psicomotores: las anfetaminas producen un estmulo a la actividad psquica e intelectual, sin incrementar el rendimiento de la actividad intelectiva. Aumento del nimo y la iniciativa. Disminucin de la fatiga por el trabajo intelectual. Una prolongada estimulacin psquica por las amfetaminas ocasiona siempre un efecto depresivo rebote posterior. Dependiendo de la personalidad del paciente puede desarrollarse euforia. Otros pueden desarrollar disforia. La pacientes por el contrario, performance personal de un individuo, tanto desde el punto de vista fsico como psquico se incrementa signific ativamente, con una tarda aparicin de la fatiga. Incluso en casos en que la fatiga ha aparecido recientemente, la misma puede ser revertida. Con respecto al trabajo intelectual debe especificarse que la inteligencia, medida a travs de distintos test, no mejora. Puede realizarse un trabajo por ms tiempo pero cometiendo los mismos errores o con las mismas dificultades. El trabajo fsico tambin puede incrementarse por el retardo en la aparicin de la fatiga y por eso las amfetaminas son utilizadas por atletas para mejorar su performance. Debe tenerse en cuenta el desarrollo de tolerancia a estos efectos. La persistencia de las acciones cardiovasculares puede ocasionar graves problemas al paciente que ha desarrollado tolerancia para los otros efectos. As, puede ocurrir t a quicardia, arritmias, extrasstoles ventriculares y ocasionalmente fibrilacin ventricular por el uso indiscriminado de amfetaminas. d.Efecto anorexgeno: Un efecto anorex geno ocurre claramente en el hombre y en animales por administracin de amfetaminas. Es notable por su intensidad en el perro, que puede llegar a morir por inanicin luego de una administracin prolongada. El efecto se debe una prdida del apetito por inhibicin del centro

hipotalmico del hambre (o del apetito, o de la alimentacin). No se ha demostrado claramente que estim ulen el centro de la saciedad de los ncleos ventromediales del hipotlamo, aunque ax ones originados en este centro liberan NA en el centro del apetito y suprimen la ingesta de alimentos. La serotonina o 5 -HT, estimula el centro de la saciedad a travs de los receptores especficos 5-HT-1 ubicados en hipotlamo, las amfetaminas son agonistas parciales de estos receptores. Algunos antagonistas de la serotonina como la ciproheptadina son estimulantes del apetito. Drogas anorexgenas: La amfetamina es la fenilisopropilamina. La forma dextrgira (dextroamfetamina) es 4 veces ms activa que la forma levgira. A fin de incrementar su uso teraputico y conociendo la estructura qumica de la anfetamina se ha tratado de disociar la accin anorexgena de las otras acciones farmacolgicas psicomotores a travs de diversas modificaciones qumicas a la estructura original. La metamfetamina: tiene un grupo metilo (CH3) en la funcin amina, reemplazando a un H.

La fentermina: Posee un 2do. grupo metilo en el mismo C de la cadena lateral de la amfetamina. La clorfentermina:tiene sobre la estructura de la fentermina un CL en el anillo bencnico.

La amfepramona: Tiene el agregado de dos grupos C2H5 en el N de la funcin amina de la amfetamina. La fenfluramina: es un derivado fluorado de la amfetamina y el dietilpropin, un derivado disustitudo en el N del grupo amnico de la amfetamina. El Mazindol: es un derivado clorado con una estruc tura cclica adicional agregada. Es ms potente que la amfetamina como anorexgeno que provoca los mismos efectos centrales y colaterales de la amfetamina. El efecto anorexgeno no parece ser disociable del efecto estimulante psicomotor, des-

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arrollandose las acciones colaterales de las amfetaminas con diversas variantes. La tolerancia se desarrolla ms rpidamente para los efectos anorexgenos de las amfetaminas (6 semanas) que para los otros efec tos centrales, por lo que al incrementar las dosis para mantener esta accin aumenta significativa mente las acciones psicomotoras y simpaticomimticas perifricas. Esto puede ocasionar hipertensin arterial, arritmias, taquicardia, angina de pecho y otros graves efectos colaterales. Farmacocintica de las amfeta minas: Los anorexgenos son drogas que se absorben bien por va oral, atraviesan la barrera hem atoenceflica y se metabolizan por hidroxilacin y conjugacin con cido glucurnico con part icipacin de enzimas microsomales. Las amfetaminas tienen un elevado pka y se reabsorben intensamente en el tbulo proximal luego de sufrir la filtracin glomerular sobre todo con orinas alcalinas. La acidificacin de la orina favorece su eliminacin por aumento de la ionizacin. Adiccin a las amfetaminas: Es comn porque provocan euforia y elacin. La drogadiccin se desarrolla con todas sus caractersticas: hay desarrollo progresivo de tolerancia. Uso compulsivo, farmacodependencia psquica y fsica y sndrome de abstinencia, ante la supresin. El uso habitual de grandes dosis conduce a un estado de psicosis txica indistinguible de una paranoia esquizofrnica, que tiende a mejorar con el retiro de la droga. Efectos colaterales y contraindicaciones:Las amfetaminas y anorexgenos relacionados pueden causar los siguientes efectos adversos: Estimulacin del SNC: irritabilidad, ansiedad insomnio pertinaz, psicosis amfetaminica; efectos simpaticomimticos perifricos: trastornos visuales, hipertensin, taqui cardia, arritmias, sequedad de boca, mareos, trastornos de la miccin; tolerancia, dependencia, adiccin. Por lo expuesto estn contraindicadas en los insufi cientes coronarios, en hipertensos, en neurosis o en psicosis ansiosas, en arteriosclerosis. Su utilizacin con IMAO est contraindicado debido al desarrollo de una interaccin farmacolgica intensa. Indicaciones de las amfetaminas: En el tratamiento de la obesidad solo puede justificarse su uso en cortos perodos (no ms de 4-

6 semanas), a dosis decrecientes y como apoyo al rgimen hipocalrico que constituye el tratamiento de fondo. La psicoterapia de apoyo es indispensable en el obeso para tomar real conciencia de su enfermedad, obtener su participacin activa en el tratamiento diettico y para reacomodar definitivamente su comportamiento alimentario. La amfetaminas tambin pueden indicarse en el sndrome hipercintico (disfuncin cerebral mnima), enfermedad de la infancia caracterizada por hiperactividad, conducta impulsiva y dificultad para concentrarse entre otros sntomas. Paradojalmente las amfetaminas calman, tranquilizan a estos pacientes. En la narcolepsia (sueo intenso, prdida del tono muscular o cataplexia, pesadillas visuales y auditivas), tambin estn indicadas las amfetaminas. En la enuresis nocturna, incrementando el estado de alerta, son tambin indicadas frecuentemente. A dems de superficializar el sueo, incrementan el tono y contraccin del esfnter vesical, con lo que se oponen a la incontinencia urinaria.

USOS TERAPEUTICOS DE LOS AGENTES SIMPATICOMIMETICOS: I. Aplicaciones cardiovasculares de las drogas adrenrgicas: 1.Hipotensin arterial: Se puede presentar en numerosas situaciones. Solo se podran usar catecolaminas presoras (metaraminol, efedrina, etc) si la hipotensin compromete la perf usin o flujo sanguneo de rganos importantes como en el caso de reac ciones adversas o agentes antihipertensivos, en infecciones graves, o graves cuadros alrgicos, o como una consecuencia de la anestesia raqudea, en hipotensin ortosttica severa. En general la hipotensin se corrige sola o colocando el paciente en decbito dorsal y elevando sus miembros inferiores. 2.Shock: en el shock hipovolmico hay un escape de lquido del compartimiento vascular e extravascular (hipovolemia) que se acompaa casi siempre de insuficiencia cardaca y resistencia vascular alterada. La r posicin de e los lquidos circulantes e intersticial es la medida teraputica primaria pero la administracin muy prudente de aminas presoras puede ser necesaria para mantener una adecuada perfusin lquido. El shock cardiognico es

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diferente ( por infarto de miocrdio por ej.) en el que puede ser necesario restablecer el volmen circulatorio y mantener la presin arterial como para asegurar la perfusin de rganos vitales, incluido el corazn. En este caso puede estar indicada la dopamina que es un agonista alfa-beta y dopaminrgico; que produce vasoconstriccin y aumento de los flujos sanguneos renales y mesentricos. La dobutamina puede ser tambin indicada por sus efectos inotrpicos con escasos efectos v asoconstrictores perifricos. El isoproterenol tambin puede ser til por sus acciones cardioestimulantes y vasodilatadoras perifricas. 3.Descongestin en mucosas y piel: En rinitis alrgicas o corizas, resfriados que cursan con gran congestin. E el asma bronquial es imn portante la accin descongestiva de las mucosas y de inhibicin de secreciones bronquiales (efecto alfa 1) y broncodilatacin (efecto beta 2) de la adrenalina. El uso abusivo e irracional de simpaticomimtico en mucosa nasal puede conducir a una hiperemia rebote, nuevamente congestiva por vasodilatacin reactiva. Los descongestivos nasales ms usados son la nafazolina, xilometazolina. 4. La combinacin de agonistas alfa 1 con anestsicos locales: prolonga la infiltracin anestsica de los nervios bloqueados. 5. En episodios de taquicardia paroxstica auricular pueden ser tiles la fenilfedrina, etilfedrina o metoxamina. La vasoconstriccin intensa por efecto alfa 1 determina una elevacin de la tensin arterial y va barorreceptores una descarga vagal compensatoria bradicardizante. 6. Ocasionalmente la adrenalina o el isoproterenol pueden ser utilizados en el manejo temporal de bloqueos A-V parciales o totales,sndrome de Stoke-Adams o paro cardaco, o en algunos casos e xcepcionales de I.C.C. (insuficiencia cardaca congestiva), dopamina o dobutamina. En el caso de los bloqueos de la conduccin, la farmacoterapia debe ser siempre transitoria hasta la colocacin de un marcapaso elctrico. II. APLICACIONES respiratorias de los simpaticomimticos: ASMA: Los estimulantes de los receptores beta 2 como el salbutamol o la orciprenalina constituyen la base del tratamiento sintomtico del asma o broncoespasmo; el efecto teraputico se obtiene rpidamente. Se utilizan

com nmente por aerosolterapia. Su utilizacin irracional puede ser peligrosa, si es muy repetitiva por la activacin de los receptores beta 1, que finalmente puede tambin ocurrir. La consecuencia puede ser la aparicin de taquicardia, extrasstoles (por aumento del autom atismo) que si son ventriculares y se insiste en la administracin puede llevar al aleteo o fibrilacin. La AD, por sus efectos alfa y beta 2 simultneo resulta de especial utilidad en el acceso asmtico agudo. III. Aplicaciones en enfermedades alrgicas: Los simpaticomimticos, en particular la adrenalina son tiles para paliar los sntomas y signos de la hipersensibilidad aguda. El edema de glotis, el broncoespasmo, el prurito y la urticaria pueden ser rpidamente alivi ados por los efectos de la AD parenteral. IV. Aplicaciones oftalmolgicas: El efecto midritico de la efedrina o fenilfedrina en colirios es til para examen de fondo de ojo y en otras patologas como en la prevencin de sinequias post-uvetis. V. Usos obsttricos: Los agonistas beta 2 como ritodrina o isoxuprina pueden ser utilizados para demorar un trabajo de parto prematuro o muy acelerado. VI. Aplicaciones en urologa : La efedrina o algunos derivados amfetaminicos (agonistas alfa y beta) pueden ser tiles en el tratamiento de las enuresis nocturna o incontinencia urinaria. La activacin de los receptores beta 2 del detrusor o msculo del cuerpo vesical que ocurre con estos simpaticomimticos, produce relajacin y mayor continencia. Adems se activan los receptores alfa 1 del trgono y esfnter aumentando su contractilidad que tambin favorece la continencia. Por ltimo, los efectos de los simpaticomimticos sobre el SNC, incrementando el estado de alerta impiden la instalacin o un sueo profundo y cierta facilidad para despertarse y evacuar la vejiga. VII. Aplicaciones por sus efectos sobre el SNC: Como vimos los simpaticomimticos, principalmente las amfetaminas, pueden ser utilizados por sus acciones en SNC para el tratamiento de la obesidad (anorexgenos); para incrementar el estado de alerta e impedir el sueo, para evitar la fatiga intelectual o fsica (accin psicomotora) y en el sndrome de dficit de atencin en nios hiperkinticos: la in-

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quietud intensa, la falta de atencin, la hiperactivi dad anormal y la conducta impulsiva se reducen marcadamente.

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