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TEMAS DE

MEDICINA INTERNA

TEMAS DE

MEDICINA INTERNA
Tomo 3
DR. REINALDO ROCA GODERICH Dr. Varan V. Smith Smith Dr. Eduardo Paz Presilla Dr. Jorge Losada Gmez Dra. Bertha Serret Rodrguez Dr. Narciso Llamos Sierra Dr. Ernesto Toirac Lamarque Dra. Mara E. Noya Chaveco Dr. Ricardo Morales Larramendi Dra. Dania Cardona Garbey

4ta. edicin

La Habana, 2002

Datos CIP-Editorial Ciencias Mdicas Roca Goderich, Reinaldo Temas de Medicina Interna / Reinaldo Roca Goderich, Varan V. Smith Smith, Eduardo Paz Presilla... [y otros]. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2002. 3t. 1815p. ilus. Incluye bibliografa al final de cada parte. Cada tomo tiene un ndice. ISBN: 959-7132-82-6 959-7132-85-0 1. MEDICINA INTERNA 2.EDUCACIN MDICA 3. LIBROS DE TEXTO I. Smith Smith Varan V. II. Paz Presilla Eduardo. WB 18

EDICIN: Zeila Robert Lora Guadalupe Hechavarra Rivera DISEO: Orlando Hechavarra Aylln COMPOSICIN: Virginia Pacheco Lien El trabajo editorial fue realizado por la Editorial Oriente del Instituto Cubano del libro.

Primera edicin, 1967 Segunda edicin, 1975 Tercera edicin, 1985

Reinaldo Roca Goderich, 2001 Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2002

Editorial Ciencias Mdicas Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado Ciudad de La Habana, 10400, Cuba. Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Fax: 333063. Tlex: 0511202 Telef: 325338, 324519 y 324579

AUTORES

DR. REINALDO ROCA GODERICH


Director del libro. A cargo de las secciones de enfermedades cardiovasculares, renales y de geriatra. Dr. en Ciencias Mdicas. Profesor de Mrito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Provincial Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clnicas del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dr. Varan V. Smith Smith


A cargo de la seccin de enfermedades infecciosas. Dr. en Ciencias Mdicas. Profesor de Mrito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dr. Eduardo Paz Presilla


A cargo de las secciones de enfermedades del sistema nervioso, reumticas y del colgeno, e inmunolgico y alergia. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Jorge Losada Gmez


A cargo de la seccin del sistema hemolinfopoytiico. Profesor Titular de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Hematologa y Jefe del Servicio de Hematologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Bertha Serret Rodrguez


A cargo de las secciones de biotica, gentica y atencin primaria. Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Profesora de la Divisin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Enfermera de la Universidad Autnoma de Quertaro, Mxico.

Dr. Narciso Llamos Sierra


A cargo tambin de la seccin de enfermedades infecciosas. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Toirac Lamarque


A cargo de la seccin de enfermedades del sistema respiratorio. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mara E. Noya Chaveco


A cargo de la seccin de enfermedades digestivas. Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ricardo Morales Larramendi


A cargo de las secciones de medio interno, de las intoxicaciones y de las enfermedades por agentes fsicos. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna verticalizado en Medicina Intensiva y Urgencias. Jefe de Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Dania Cardona Garbey


A cargo de la seccin de enfermedades del sistema endocrino y del metabolismo. Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado y Jefa del Servicio de Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

COLABORADORES

Dr. Ramn Abella Linares


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Oxigenacin Hiperbrica del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dra. Soraida Cndida Acosta Brooks


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neurologa. Jefe del Servicio de Neurologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Carlos M. Angulo Elers


Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Responsable de Ecocardiografa del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Alfredo Aput Majfud


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Oncolgico Conrado Bentez, Santiago de Cuba.

Dra. Sandra Ayala Serret


Especialista de Primer Grado en Gentica del Hospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba.

Dra. Mabel Blanco Granda


Profesora Auxiliar de Anatoma Patolgica del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Anatoma Patolgica. Jefa del Departamento de Anatoma Patolgica del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Blasco Casanova


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Reumatologa. Jefe del Servicio de Reumatologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Max Santiago Bordelois Abdo


Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.

Dr. Jos Orlando Bosch Castellanos


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dra. Omaida Candebat Fernndez


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Nefrologa. Jefa del Servicio de Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Castellanos Tardo


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Lilian Cordis Jackson


Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.

Dra. Mara Teresa Cordis Jackson


Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Sixto B. Corona Mancebo


Profesor Titular de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.

Dra. Eva Crespo Mengana


Asistente de Pediatra del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Pediatra. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dr. Juan de la Cruz Fernndez


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Hemodinmica del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Mauro Cuba de la Cruz


Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Luca iguez, Holgun.

Dr. Hctor del Cueto Espinosa


Doctor en Ciencias Mdicas. Profesor TitularConsultante de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General. Director del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Oscar Cuti Bresler


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector de Epidemiologa Clnica del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Humberto Daz Garca


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Daz Trujillo


Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.

Dr. Carlos Felipe Domnguez Eljaiek


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Departamento de Especializacin de la Direccin Provincial de Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Rafael Domnguez Pea


Especialista de Primer Grado en Neurociruga del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Guido Elas Leyva


Asistente de Ciruga de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.

Dra. Nilia Victoria Escobar Yndez


Profesora Titular de Medicina Interna y Vicerrectora de Investigaciones del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Presidenta del Consejo Cientfico Provincial de la Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Antonio Felizola Rodrguez


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Reina Genellys Fernndez Camps


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Farmacoepidemiloga del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Jos Ferrer Ramos


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Justo Fili Ferrera


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clnico del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Juana Adela Fong Estrada


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Geriatra. Jefa del Servicio de Geriatra del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Francisco Gmez lvarez


Especialista de Primer Grado en Neurologa del Hospital Clinicoquirgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Omar Gonzlez de la Cruz


Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dr. Pedro O. Gonzlez Corona


Profesor Auxiliar de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Laboratorio Clnico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Orestes Gonzlez Martnez


Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Docente del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dra. Florngel Guasch Saint-Flix


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clnicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Xiomara Hechavarra Masabeau


Especialista de Primer Grado en Gastroenterologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Enrique Emilio Jimnez Lpez


Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mirtha Laguna Delisle


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Romn Lannes Sans


Especialista de Primer Grado en Anestesiologa y Reanimacin, verticalizado en Medicina Intensiva, Nutrologo de la Unidad de Cuidados Intensivos e Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Jos Antonio Lamotte Castillo


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Sanatorio del SIDA, Santiago de Cuba.

Dra. Anelis Rosala Len Columbi


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Gastroenterologa. Jefa del Servicio de Gastroenterologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Walter Lizardo Len Goire


Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Jefe del Departamento Docente de Ciruga de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Aniceto Len Moreno


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Responsable de Ergometra y Rehabilitacin del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Jos Ramn Malleuve Palancar


Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Eduardo Mrquez Capote


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Jorge Miranda Quintana


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clnico del Hospital General Santiago de Santiago de Cuba.

Dr. Carlos Miyares Rodrguez


Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dr. Noel L. Moya Gonzlez


Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Daysi Antonia Navarro Despaigne


Doctora en Ciencias Mdicas. Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Endocrinologa del Instituto Nacional de Endocrinologa, Ciudad de La Habana.

Dr. Artemio Ortiz Snchez


Asistente de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Cristina Julieta Past Pomar


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Mster en Atencin Primaria de Salud. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dra. Cecilia Teresa Pea Sisto


Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Doris Perdomo Leyva


Profesora Auxiliar de Farmacologa del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Farmacologa de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dra. Olga Lidia Pereira Despaigne


Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Arstides Prez Prez


Doctor en Ciencias Mdicas. Profesor Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dr. Ernesto Piferrer Ruiz


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Roberto Pia Prieto


Instructor de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Marjoris Piera Martnez


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Carolina Plasencia Azorey


Doctora en Ciencias Mdicas. Instructora de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dra. Cecilia del Pozo Hessing


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizada en Medicina Intensiva. Jefa de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. ngel Prado Legr


Profesor Auxiliar de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Laboratorio Clnico. Jefe del Servicio de Laboratorio Clnico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Adolis Puig Rivas


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Alberto Manuel Puig Rosell


Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mara Caridad Pujadas Figueras


Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Modesto Quiala Romero


Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.

Dr. Delmar Ramos Arias


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumologa. Jefe del Servicio de Neumologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Agustn Jorge Ravelo Viuela


Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Orestes Rodrguez Arias


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Endocrinologa. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clnicas del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.

Dra. Zoraida Rodrguez Bell


Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Aurelio Rodrguez Fernndez


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Mster en Toxicologa Clnica. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Zenn Rodrguez Fernndez


Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Ins Mara Rodrguez Hechavarra


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirectora de Asistencia Mdica de la Direccin Provincial de Salud, Santiago de Cuba.

Dr. Inocente Rodrguez Reyes


Especialista de Primer Grado en Hematologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis P. Rodrguez Snchez


Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General. Jefe del Servicio de Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Nicols Rojas Aldana


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Felipe Rosillo Correa


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.

Dr. Arturo Snchez Borges


Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mara Teresa Santiago Sierra


Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Justo Tamayo Velzquez


Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Mara Victoria de la Torre Ross


Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo.

Dr. Sergio del Valle Daz


Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dra. Monserrat Vzquez Snchez


Asistente de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Mster en Atencin Primaria de Salud. Vicedecana de Atencin Primaria de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.

Dr. Miguel Ernesto Verdecia Ross


Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Geriatra. Jefe del Servicio de Geriatra del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Luis Vergs Callard


Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Reumatologa. Reumatlogo del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Juan Enrique Yara Snchez


Profesor Titular de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Angiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.

Dr. Ren Zambrano Gonzlez


Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Centro de Atencin al Diabtico, Santiago de Cuba.

NDICE

Primera parte. PRINCIPIOS DE INMUNOLOGA 1. Introduccin a la inmunologa/ 25 2. Inmunoglobulinas/ 31 3. Complemento/ 35 4. Respuesta inmune/ 38 5. Alergia/ 43 6. Alergia medicamentosa/ 49 Shock anafilctico/ 54 Enfermedad del suero/ 56 7. Aspectos inmunollogicos del trasplante de rganos/ 58 Bibliografa/ 62 Segunda parte: ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLGENO 8. Aspectos generales de las artropatas/ 65 9. Inflamacin/ 70 Inflamacin aguda/ 71 Inflamacin crnica/ 74 10. Artritis reumatoidea/ 83 11. Artritis infecciosa aguda/ 95 Algunas formas etiolgicas de artritis infecciosa/ 98 Artritis tuberculosa/ 98 Artritis viral/ 99 Artritis pigena crnica/ 99 12. Osteoartritis, artrosis o enfermedad degenerativa articular/ 101 13. Gota e hiperuricemia/ 107 Artritis gotosa aguda/ 109 Gota tofcea crnica/ 111 14. Artritis reactivas/ 115 Sndrome de Reiter/ 116 Otras artritis reactivas/ 119 Artritis reactivas de origen gastrointestinal/ 119 Artritis reactivas trasmitidas sexualmente/ 119 15. Aspectos generales de las colagenosis/ 122 16. Lupus eritematoso diseminado/ 127 17. Esclerodermia/ 135 18. Dermatomiositis y polimiositis/ 140 19. Sndromes vasculticos/ 146 Poliarteritis nudosa/ 147

Arteritis temporal/ 150 Granulomatosis de Wegener/ 151 Angetis alrgica granulomatosa o enfermedad de Churg-Strauss/ 153 Sndrome de superposicin/ 154 Angetis por hipersensibilidad/ 154 20. Prpura trombocitopnica trombtica/ 156 21. Enfermedad mixta del tejido conectivo/ 159 Bibliografa/ 162 Tercera parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO 22. Regulacin neuroendocrina/ 167 23. Acromegalia/ 171 Gigantismo/ 175 24. Diabetes inspida/ 177 Diabetes inspida central o neurognica/ 177 Diabetes inspida nefrognica/ 178 25. Bocio eutiroideo/ 181 Bocio endmico/ 182 Bocio espordico/ 184 26. Hipertiroidismo/ 185 Bocio txico difuso/ 185 Tiroiditis silente (Hashitoxicosis)/ 187 Otras formas de hipertiroidismo/ 187 Tiroiditis posparto/ 187 27. Hipotiroidismo en el adulto/ 192 28. Tiroiditis/ 197 Tiroiditis subaguda, granulomatosa o De Quervain/ 197 Tiroiditis autoinmune/ 198 29. Neoplasias del tiroides/ 200 30. Enfermedades de las paratiroides/ 204 Hipoparatiroidismo/ 204 Hiperparatiroidismo primario/ 208 31. Diabetes mellitus/ 211 Cetoacidosis diabtica/ 234 Coma diabtico hiperosmolar no cetsico/ 243 Acidosis lctica/ 246 Diabetes y embarazo/ 248 Diabetes y ciruga/ 251 32. Hipoglicemia/ 253 33. Hiperfuncin corticosuprarrenal/ 257 Sndrome de Cushing/ 257 34. Insuficiencia corticosuprarrenal/ 264 Enfermedad de Addison/ 265 Insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Crisis adrenal/ 268 35. Enfermedades de las gnadas/ 270 Hipogonadismo masculino/ 271 Hipogonadismo masculino primario/ 272 Disgenesia de los tbulos seminferos/ 272

Hipogonadismo masculino secundario/ 274 Hipogonadismo femenino/ 276 Hipogonadismo femenino prepuberal primario/ 277 Disgenesia gonadal/ 277 Hipogonadismo femenino pospuberal secundario/ 280 Sndrome de Sheehan/ 280 Hirsutismo y virilizacin/ 281 Ginecomastia/ 282 36. Obesidad/ 284 37. Trastornos del metabolismo de los lpidos. Las hiperlipoproteinemias/ 289 Lipoprotenas/ 289 Alteraciones del metabolismo de las lipoprotenas. Hiperlipoproteinemias/ 293 Hiperlipoproteinemias secundarias/ 294 Hiperlipoproteinemias primarias/ 294 Hiperlipoproteinemias mixtas primarias/ 295 Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipmicas/ 295 38. Esteroides corticosuprarrenales/ 303 Glucocorticoides/ 303 Mineralocorticoides/ 305 Sexosteroides/ 306 Bibliografa/ 307 Cuarta parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYTICO 39. Recuento anatomofisiolgico del sistema hemolinfopoytico/ 315 40. Anemias/ 318 41. Anemias ferropnicas/ 321 42. Anemias megaloblsticas/ 327 Dficit de vitamina B12/ 329 Dficit de cido flico/ 330 43. Anemia aplstica/ 333 44. Sndrome mielodisplstico/ 338 45. Neutropenia/ 341 Agranulocitosis/ 342 46. Anemia poshemorrgica aguda/ 344 47. Anemias hemolticas/ 346 48. Anemias hemolticas intracorpusculares/ 351 Anemias por defecto del hemate/ 351 Esferocitosis hereditaria/ 351 Ovalocitosis o eliptocitosis/ 353 Anemias por defecto de la hemoglobina/ 354 Anemia drepanoctica/ 355 Enfermedad por hemoglobina C/ 363 Talasemias/ 364 Talasemia alfa/ 364 Talasemia beta/ 365 Estado heterocigoto o talasemia menor/ 365 Estado homocigoto o talasemia mayor/ 365 Talasemia beta-delta/ 366 Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal/ 366

Hemoglobinuria paroxstica nocturna/ 366 49. Anemias hemolticas extracorpusculares/ 369 Anemias hemolticas isoinmunes/ 369 Enfermedad hemoltica del recin nacido/ 369 Transfusin de sangre incompatible/ 369 Anemias hemolticas autoinmunes/ 369 AHAI por anticuerpos calientes/ 370 AHAI por anticuerpos fros/ 372 Hemoglobinuria paroxstica a frigore/ 373 AHAI inducidas por drogas/ 373 Anemia hemoltica por trauma mecnico/ 374 50. Anemias hemolticas mixtas/ 376 Anemias hemolticas enzimopnicas/ 376 Deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa/ 377 Deficiencia de piruvatoquinasa/ 378 51. Policitemia/ 379 Policitemia absoluta primaria/ 379 Policitemia absoluta secundaria/ 381 Policitemia relativa/ 382 Metaplasia mieloide agnognica/ 382 52. Hemostasia/ 385 53. Ditesis hemorrgicas/ 390 Prpura de Schnlein-Henoch/ 391 Prpura trombocitopnica idioptica/ 392 Hemofilia/ 396 Enfermedad de von Willebrand/ 400 54. Coagulacin intravascular diseminada/ 402 55. Transfusin de sangre/ 406 56. Leucemias/ 413 Leucemias agudas/ 414 Leucemia mieloblstica aguda/ 418 Leucemia promieloctica aguda (M3)/ 419 Leucemia linfoblstica aguda/ 423 Leucemia mieloide crnica/ 426 Leucemia linfoide crnica/ 429 Leucemia de clulas vellosas/ 433 57. Linfomas/ 435 Enfermedad de Hodgkin/ 442 Linfomas no Hodgkin/ 447 Linfomas no Hodgkin de identidad especial/ 449 Linfomas MALT/ 449 Linfomas del manto/ 449 Linfoma de Burkitt/ 449 Linfomas no Hodgkin cutneos de clulas T/ 450 Micosis fungoide / sndrome de Szary/ 450 Linfoma / leucemia de clulas T del adulto/ 450 Linfadenopata angioinmunoblstica/ 451 58. Hiperesplenismo/ 453 59. Discrasia de clulas plasmticas/ 455

Macroglobulinemia de Waldenstrm/ 456 Mieloma mltiple/ 457 Enfermedad de cadenas pesadas/ 466 Gammapata monoclonal de significacin indeterminada/ 466 Amiloidosis/ 467 60. La teraputica de las enfermedades malignas/ 471 Bibliografa/ 478 Quinta parte: ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS 61. Mecanismos de defensa contra las infecciones/ 485 62. Sndrome febril/ 494 63. Infeccin nosocomial/ 503 64. Ttanos/ 514 65. Fiebre tifoidea/ 518 66. Enfermedad diarreica aguda/ 524 Shigelosis/ 524 Amebiasis intestinal/ 526 67. Brucelosis/ 533 68. Actinomicosis/ 536 69. Sepsis/ 538 70. Clera/ 551 71. Peste bubnica/ 555 72. Un acercamiento a las enfermedades virales y su tratamiento/ 558 73. Mononucleosis infecciosa/ 561 74. Rabia o hidrofobia/ 564 75. Fiebre amarilla/ 570 76. Dengue/ 573 Fiebre por dengue/ 575 Dengue secundario/ 576 77. Infeccin-enfermedad por VIH/SIDA/ 579 78. Paludismo/ 596 79. Algunas enfermedades producidas por distintos tipos de grmenes que no existen en Cuba/ 604 Filariasis/ 604 Filariasis linftica/ 605 Oncocercosis y filariasis cutneas/ 606 Toxoplasmosis/ 607 Leishmaniasis/ 608 Leishmaniasis visceral o kala-azar/ 608 Esquistosomiasis o bilharziasis/ 609 Pinta/ 611 Tripanosomiasis/ 611 Tripanosomiasis africana/ 611 Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas/ 613 Tracoma. Conjuntivitis granular. Oftalma egipcia/ 614 80. Parasitismo intestinal/ 616 Ascariasis/ 616 Enterobiasis/ 617 Tricocefaliasis/ 618

Necatoriasis y anquilostomiasis/ 619 Enfermedades causadas por tenias/ 621 Teniasis/ 621 Equinococosis/ 622 Giardiasis/ 623 81. Leptospirosis/ 625 82. Micosis profundas o sistmicas/ 630 Histoplasmosis/ 632 Candidiasis (moniliasis)/ 633 Aspergilosis/ 636 Criptococosis o torulosis/ 638 83. Antibiticos/ 640 Bibliografa/ 651

Primera Parte

PRINCIPIOS DE INMUNOLOGA

1 INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA

La inmunidad, concebida primitivamente como la propiedad del animal vivo de defenderse y vencer las infecciones, comprende hoy, adems, los mtodos para prevenirlas, el estudio del trasplante de rganos, el uso de la sangre y sus derivados, as como la determinacin de hormonas, medicamentos, etc., en los lquidos corporales. La patologa humana y la animal estudian las enfermedades que tienen un sustrato etiopatognico en la inmunidad alterada, bien sea por exceso (enfermedades por hipersensibilidad) o por defecto (enfermedades por inmunodeficiencias), y an ms, el cncer, en algunas de cuyas variedades se demuestra un factor inmunolgico presente. El cuerpo humano posee un sistema especializado al cual corresponden las funciones inmunolgicas. stas permiten al organismo reconocer y responder especficamente a las sustancias o clulas nocivas (antgenos) que proceden del exterior, o que surgen dentro de l (clula cancerosa, por ejemplo). Cuando el sistema inmunolgico entra en contacto por primera vez con un antgeno, generalmente "guarda memoria" de ste, y en encuentros futuros con l, la respuesta es ms intensa y rpida. La inmunidad se logra por la concatenacin de una serie de factores, celulares y humorales, que han ido apareciendo progresivamente en el desarrollo filogentico. Estos factores o mecanismos inmunitarios son especficos (linfocitos, clulas plasmticas, inmunoglobulinas) e inespecficos (properdina, activacin del complemento, fagocitosis y las citocinas). Los linfocitos son las clulas inmunocompetentes. Se han identificado dos grandes grupos de ellos: los B y los T. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral, mediante la produccin de anticuerpos directamente y mediante su transformacin en clulas plasmticas. Los anticuerpos son inmunoglobulinas que interaccionan con el antgeno.

Los linfocitos T son los encargados de la inmunidad celular, e interactan de forma directa con el antgeno o por medio de la elaboracin de sustancias qumicas que no son anticuerpos. Tanto los linfocitos B como los T reaccionan especficamente con un antgeno determinado, el cual tiene regiones moleculares de configuracin especial que se conocen como epitopos, de las que depende su especificidad. Entre los linfocitos B y T, los macrfagos, las clulas dendrticas y las clulas de Langerhans, se establece una cooperacin funcional que se estudiar ms adelante. En la figura 1.1 se resume lo que se conoce en la actualidad acerca del origen, el desarrollo y la diferenciacin de los linfocitos B y T. Las clulas mayores multipotenciales se convierten en linfocitos B o T inmaduros, y otras clulas hematopoyticas. Los linfocitos T inmaduros emigran al timo, donde maduran. Las clulas B inmaduras se transforman en linfocitos B maduros en la mdula sea. Cada clula inmunocompetente tiene programado en su gnesis el antgeno contra el cual debe reaccionar. Esta propiedad se la otorga el receptor de antgeno, cuyo gen tiene la capacidad de reorganizarse y combinarse de manera potencialmente ilimitada. El contacto con el antgeno trae aparejada la activacin de clulas T o B mediadoras de la inmunidad celular y humoral, respectivamente. Algunos linfocitos T necesitan la participacin de los macrfagos u otra clula presentadora de antgeno para su activacin, mientras que algunos linfocitos B requieren de linfocitos T como auxiliares de la respuesta inmune, o como supresores de sta. Los mecanismos inmunolgicos son fisiolgicos, y por lo tanto, protectores. Sus alteraciones producen enfermedades. La inmunologa clnica se encarga del estudio de stas y constituye uno de los campos de ms impetuoso avance de la medicina contempornea.

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Clula madre autorregeneradora Progenitora mieloide

Clula madre pluripotencial

Progenitora linfoide

Megacariocito

Linfocito B

Timo

Clula NK

Eritrocito

Eosinfilo

Linfocito T

Basfilo

Granulocitomonocito

Neutrfilo

Monocitomacrfago

Fig. 1.1. Origen, desarrollo y diferenciacin de los linfocitos B y T.

Todo rgano o sistema puede ser afectado por una enfermedad o por alteracin de la inmunidad.

Tolerancia y autoinmunidad
Un carcter esencial y bsico del sistema inmunocompetente es el reconocimiento de las sustancias propias del organismo y la distincin de las ajenas, por lo cual reacciona destruyendo stas y respetando y tolerando aqullas. Este reconocimiento de lo propio se desarrolla durante la vida fetal y en el neonato, perodos en que va madurando el sistema inmunitario paralelamente a la "presentacin" de todos los antgenos propios. En la experimentacin animal, durante la vida fetal o al nacimiento, si a un animal se le injerta piel de otro de la misma especie, posteriormente en la vida de este animal aceptar y tolerar injertos de piel del mismo donante porque su sistema inmunolgico reconoce como propios los antgenos que le fueron presentados mientras no haba alcanzado la madurez. Cuando se rompe este estado de reconocimiento de lo propio o tolerancia se desarrolla la enfermedad autoinmune. A finales del siglo XIX y comienzos del XX, Ehrlich expres el concepto del "horror autotxico", queriendo significar con ello la no produccin de anticuerpos dirigidos contra los tejidos propios del organismo, que actuaran como antgenos (autoant-

genos y autoanticuerpos). Sin embargo, el estudio y desarrollo posterior de la inmunologa han permitido demostrar la existencia de autoanticuerpos, aun en condiciones, si no fisiolgicas, al menos no relacionadas con enfermedad, hecho observado con relativa frecuencia en las edades avanzadas de la vida. Adems, la patologa y en particular la etiopatogenia se han enriquecido con el conocimiento de los mecanismos y las lesiones autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes se consideran como el resultado de una perturbacin de la tolerancia inmunolgica, que no es ms que el estado de no respuesta especfica a sustancias que normalmente la producen. Esta tolerancia es un proceso activo fisiolgico y depende de dos factores fundamentales: la forma fsica y la dosis del antgeno. Los antgenos cuya molcula es un nanmero inducen tolerancia con mayor facilidad que aqullos en que dicha molcula est constituida por polmeros. Cuando las cantidades de antgeno son muy bajas o muy grandes se produce tolerancia; a la primera se le conoce como tolerancia de zona baja y a la segunda, tolerancia de zona alta o parlisis inmunolgica. En el hombre, la respuesta de clulas B necesita de clulas T inductoras o auxiliares, de donde se deduce que la produccin de autoanticuerpos implica directamente un trastorno del control inmunorregulador de las clulas T.

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Se logra tolerancia con ms facilidad en el recin nacido que en el adulto, por inmadurez y desarrollo incompleto del sistema inmunolgico. El "horror autotxico" se explica hoy como una tolerancia inmunolgica desarrollada en el feto y en el perodo posnatal, al entrar en contacto todos los antgenos corporales con el sistema inmunitario inmaduro. En el ratn MRL (laboratorio), que padece una enfermedad autoinmunitaria parecida al lupus eritematoso, se ha demostrado un defecto en la molcula de superficie (fas/APO-1) de la clula T, necesaria para la muerte en el timo de linfocitos autorreactivos, que se "siembran" en los rganos linfoides perifricos. Se piensa que en el ser humano pudiera ocurrir algo similar en sndromes lupoides del nio. Probablemente la reaccin autoinmune sea reprimida por la accin de poblaciones especficas de clulas T supresoras, que al fallar en sus funciones permiten a la autoinmunidad manifestarse. Otro mecanismo propuesto es una perturbacin en la regulacin de la actividad de los anticuerpos antidiotipo (anticuerpo dirigido contra el sitio de combinacin de un anticuerpo y el antgeno). Los factores genticos tienen importancia en la autoinmunidad: los familiares de enfermos tienen una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes con el mismo tipo de anticuerpos; las enfermedades autoinmunes son ms comunes en gemelos idnticos; las mujeres se afectan ms que los hombres; la influencia gentica es de predisposicin y sobre ella deben actuar factores ambientales e inmunolgicos. Los autoanticuerpos se producen despus del dao a los tejidos (por ejemplo, anticuerpo antimsculo cardaco despus de un infarto, o tambin cuando el sistema inmunitario entra en contacto con antgenos corporales que fueron aislados anatmica y funcionalmente durante el desarrollo fetal, por ejemplo, la tiroglobulina y la mielina. Todos estos antgenos quedan expuestos en ocasin de un traumatismo, una infeccin, etc.). Los virus influyen mucho en el desarrollo de la autoinmunidad, pues lesionan el sistema inmunolgico y estimulan la produccin de autoanticuerpos. Los antgenos virales tambin suelen quedar expuestos en las membranas de las clulas infectadas y ser el blanco de anticuerpos, que destruyen la clula. En resumen, tericamente la autoinmunidad se desarrolla por cuatro mecanismos posibles.

1. Antgenos ocultos o aislados del sistema inmunitario liberados por un traumatismo, una infeccin u otra causa. Es el caso de la oftalma simptica, los anticuerpos antimsculo cardaco, etc. 2. Alteracin fsica, qumica o biolgica de lo propio que se convierte en autoantgeno. Por ejemplo, la fotosensibilidad en el desarrollo de autoanticuerpos a una protena cutnea alterada por los rayos ultravioleta de la luz solar. 3. Antgenos exgenos que comparten similitud qumica con componentes orgnicos normales, por ejemplo, el antgeno estreptoccico y el corazn, en la fiebre reumtica; la vacuna antirrbica y el encfalo, en la encefalitis posvacunal. 4. Cambio estructural y funcional de clulas inmunocompetentes con produccin de autoanticuerpos por factores conocidos como, por ejemplo, en el lupus eritematoso, o los anticuerpos monoclonales que se observan ocasionalmente en enfermos con linfoma. El fenmeno autoinmune es a veces un epifenmeno, y la patogenia primaria, el resultado de una respuesta inmune a un antgeno no conocido (virus, por ejemplo). Las enfermedades autoinmunes pueden ser de rganos, como la hepatitis crnica, la tiroiditis de Hashimoto, etc.; o sistmicas, como el lupus eritematoso diseminado. No siempre la reaccin autoinmune implica un dao anatmico. En ocasiones los problemas son funcionales, como en la enfermedad de Graves-Basedow, en la que un autoanticuerpo, el estimulador tiroideo de accin prolongada (LATS), contra un antgeno especfico de la membrana celular, estimula la produccin de hormonas tiroideas. El antgeno sobre el que se fija el LATS es el receptor de la tirotropina.

Clulas inmunocompetentes
Las clulas inmunocompetentes se organizan en rganos especficos del tejido linfoide, como el timo, los ganglios linfticos y el bazo. Tambin hay gran acumulamiento de estas clulas en rganos no propiamente linfoides, como las amgdalas, las placas de Peyer del intestino delgado y el apndice; adems, se las encuentra en los lugares de actividad inflamatoria.

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Hay dos variedades de linfocitos, los que dependen del timo o linfocitos T y los que dependen de la bursa de Fabricio, rgano de las aves, cercano a la cloaca o linfocitos B. Si a un pjaro se le extirpa el timo, las funciones de inmunidad celular cesan y el nivel de inmunoglobulinas desciende algo; pero si se le extrae la bursa, las funciones de la inmunidad celular se conservan y prcticamente desaparecen las inmunoglobulinas. Se acepta que en el ser humano la mdula sea es el equivalente de la bursa de Fabricio de las aves. Linfocitos B Son las nicas clulas capaces de producir anticuerpos. En su membrana portan los receptores de antgeno. En el 75 % de los linfocitos B el receptor es IgM e IgD, en el 24 % IgG, y en el 1 % IgA. Estas inmunoglobulinas se fijan por el fragmento Fc de su molcula y queda disponible la parte que reacciona con el antgeno. Esta interaccin del antgeno con el receptor de membrana activa la clula B, que se desarrolla y secreta activamente anticuerpos. La forma ms evolucionada de la clula B activada es la clula plasmtica, verdadera fbrica para la sntesis y secrecin de anticuerpos. La diferenciacin y multiplicacin del linfocito B forma un clono de clulas plasmticas que sintetizan el anticuerpo especfico para el antgeno con que tiene programado reaccionar. El antgeno, por lo tanto, selecciona al linfocito B que puede responder a su estmulo (teora de la seleccin clonal). Adems de los receptores de membrana para el antgeno, que son inmunoglobulinas, los linfocitos B poseen receptores del componente 3 activado del complemento (C3b), as como de otros componentes de ste (C4, C1g). Los receptores de membrana no son fijos, y cuando se unen al antgeno se reorganizan en zonas de los polos celulares (capping); desde aqu son incorporados y estimulan la sntesis de Ig y la multiplicacin y diferenciacin clonal. Algunos linfocitos (T y B) estimulados por el antgeno evolucionan a clulas de memoria (linfocitos de memoria), capaces de sobrevivir 20 o ms aos, quizs mantenidas por una estimulacin crnica de baja intensidad por antgenos ambientales persistentes, que presentan reaccin cruzada con el antgeno original. El desarrollo de estas clulas es esencial para el xito de la vacunacin como mtodo preventivo de las infecciones.

Los linfocitos B constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes en la sangre, el 75 % de la mdula sea y el 50 % del bazo. Son las clulas principales de los centros germinales de la corteza y los cordones medulares de los ganglios linfticos. Se identifican mediante la tincin inmunofluorescente, que permite definir los receptores y las inmunoglobulinas a ellos adheridas. Linfocitos T Son ms pequeos que los B, y a ellos corresponden la inmunidad celular y la regulacin de la respuesta inmune humoral por accin auxiliar facilitadora o supresora de sta. Son las clulas responsables del rechazo de trasplantes y de la eliminacin de las clulas tumorales. Junto a los macrfagos, actan contra el bacilo de la tuberculosis, las infecciones por hongos, los virus, los protozoarios y en general, contra microrganismos intracelulares. Sus receptores para antgenos son molculas de membrana estructuralmente relacionadas con los anticuerpos, pero diferentes. El receptor de antgeno de la clula T (TCR) est codificado por los genes de la superfamilia de las Ig. Este receptor reconoce slo antgenos peptdicos unidos a protenas codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan en la superficie de otras clulas. Cuando entran en contacto con el antgeno, los linfocitos T sensibilizados elaboran sustancias qumicas conocidas como citocinas, que al actuar sobre los macrfagos, neutrfilos, linfocitos B y otras clulas T, regulan y amplifican la respuesta inmunitaria. Las citocinas son producidas tambin por los macrfagos, los linfocitos B y otras clulas ms. Las principales son: Interfern, especialmente el gamma. Factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNT y FNT). Interleucina (IL), de las cuales se conocen perfectamente 18 variedades. Factor transformador de crecimiento. Factores estimulantes del crecimiento de las clulas hematopoyticas (son las CSF, del ingls Colony Stimulator Factor).

Las que actan sobre los macrfagos:


a) Factor quimiotctico.

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b) Factor inhibidor de la migracin. c) Factor activador. Las que actan sobre los granulocitos: a) Factor quimiotctico. b) Factor inhibidor de la migracin. Factor activador de los osteoclastos. Factor inhibidor del crecimiento de las clulas diana (clulas sobre las que se ejerce la accin inmunolgica). Quemocinas: Inducen quimiotaxia y emigracin de leucocitos, de las que se conocen 4 variedades. Los linfocitos se subdividen en poblaciones funcionalmente distintas y las mejor definidas son las clulas T colaboradoras o auxiliares (TH, del ingls helper) y las T citolticas o citotxicas. Las clulas T supresoras no parecen ser una poblacin distinta a las anteriores, pues no est aclarado si la supresin de la respuesta inmunitaria est mediada por clulas T, que en dismiles situaciones funcionan como clulas supresoras, citolticas o colaboradoras. Ha sido muy importante el descubrimiento de estas clulas T, que al mostrar en sus membranas protenas diversas permiten su identificacin. As, la mayora de las clulas T colaboradoras expresan la protena CD4, y la mayora de las citolticas la protena CD8 (CD significa "agregados de diferenciacin", del ingls cluster of differentiation). De la ruptura de linfocitos T sensibilizados y del sobrenadante del cultivo de dichos linfocitos, se obtiene una sustancia de bajo peso molecular, llamada factor de transferencia porque cuando se administra a otro organismo le trasmite inmunidad celular. En cultivo las clulas T se transforman en clulas blsticas cuando se las pone en contacto con el antgeno. Los linfocitos T poseen receptores de membrana para los eritrocitos de carnero. Cuando ambos se incuban juntos se observa una roseta de hemates alrededor de un linfocito T. En la superficie de la membrana de algunos de ellos existe un receptor molecular del fragmento Fc de la IgM; otros, tienen adems un receptor de membrana para el fragmento Fc de la IgG. De estas clulas, que son citotxicas o citolticas, depende una variedad de inmunidad celular particular mediada

por anticuerpos, que algunos atribuyen a la clula citocida natural (clula NK, del ingls natural killer). Los linfocitos T constituyen el 70 u 80 % de los linfocitos circulantes en la sangre y el 90 % de los del conducto torcico. Se sitan en las reas corticales profundas de los ganglios linfticos y en las periarteriolares de la pulpa blanca esplnica.

Clulas citocidas naturales (clulas NK)


Estas clulas siempre han sido consideradas linfocitos que al carecer de marcadores de membrana B o T, fueron llamadas clulas "nulas". Son linfocitos grandes, con numerosos grnulos citoplasmticos, capaces de producir la lisis de diferentes clulas tumorales y las infectadas por virus y por Salmonella tiphy. No requieren de anticuerpos o complemento para ejercer su accin ltica, y su receptor para el antgeno es miembro de la superfamilia de las Ig, que tienen un receptor de Fc de la IgG, identificado con el CD16. Constituyen el 10 % de los linfocitos de la sangre y el bazo, y son raras en los ganglios linfticos. No necesitan expresin de productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con la clula diana, y si se logra que sta exprese dichos productos puede inhibirse la accin de la clula NK.

Clulas presentadoras de antgeno


Son clulas que reciben el antgeno, lo procesan, lo mezclan con productos del CMH y lo exteriorizan en su superficie donde es reconocido por el linfocito T. Las principales clulas presentadoras de antgeno son las siguientes: Macrfagos Son clulas que provienen de la estirpe monoctica de la mdula sea. Los monocitos circulantes (3 a 8 % de los leucocitos) estn incompletamente desarrollados. Hay ms monocitos adheridos a las superficies endoteliales que circulando (3 a 1). Cuando ellos pasan a los tejidos se convierten en macrfagos. Aqu reciben nombres especiales que designan localizaciones especficas. As, son las clulas de la microglia del sistema nerviosos central; las clulas de Kupffer en los sinusoides hepticos; macrfagos alveolares en los pulmones y los osteoclastos en el hueso. Pueden activarse por una gran variedad de estmulos, especialmente por las citocinas. Ellos a su vez producen y segregan citocinas.

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Los macrfagos destruyen bacterias, hongos y clulas tumorales. Poseen receptores de membrana para IgG y C3b por medio de los cuales fijan e incorporan complejos inmunes. Ellos procesan y presentan el antgeno a los linfocitos T y B. Se ha observado como un puente entre ambas clulas por el que pasara ARNm del macrfago al linfocito para "informarlo e instruirlo" sobre la molcula del antgeno. Clulas dendrticas Se identifican morfolgicamente por tener proyecciones membranosas o espinosas. La variedad interdigitante est presente en el intersticio de la mayora de los rganos, en las zonas donde abundan las clulas T en los ganglios linfticos y el bazo,

y estn dispersas por la epidermis, donde reciben el nombre de clulas de Langerhans. Se originan a partir de precursores en la mdula sea de estirpe mononuclear. Son las clulas presentadoras a los linfocitos TCD4+ colaboradores y a las clulas T inmaduras. Las clulas de Langerhans captan el antgeno en la piel y lo transportan al ganglio linftico vecino. La otra variedad de la clula dendrtica es la folicular. Se encuentra en los centros germinales de los folculos linfoides de los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linftico, asociada a mucosas. Estas clulas no derivan de precursores de la mdula sea y no estn emparentadas con las clulas interdigitantes. Atrapan antgenos unidos a anticuerpos o productos del complemento y las presentan a las clulas B.

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2 INMUNOGLOBULINAS

Desde los trabajos de Tiselius (1937) se conoce que cada protena srica tiene una carga elctrica especfica, as, si se coloca suero en un campo elctrico, se podrn separar unas protenas de otras; a la albmina corresponde la mayor movilidad y a la gammaglobulina la menor. Con este mtodo, Tiselius logr separar cuatro fracciones: albmina, alfaglobulina, betaglobulina y gammaglobulina. Posteriormente, con la introduccin del papel como medio de soporte (electroforesis de zona), este mtodo se populariz. En un inicio se pens que la fraccin gamma era ms o menos homognea, pero con el advenimiento de la ultracentrfuga, ideada por Svedberg (1940), fue posible el estudio del peso molecular de estas protenas. Se encontraron gammaglobulinas con un peso molecular de alrededor de 1 000 000 que correspondan a una constante de sedimentacin de 19 a 20 s (unidades ultracentrfuga Svedberg), mientras que otras, con un peso molecular distinto, tambin tenan diferentes constantes de sedimentacin. Por lo tanto, se comenz a considerar que estas gammaglobulinas no eran tan homogneas como se crea al principio. En 1953, Grabar y Williams elaboraron un nuevo mtodo y lo denominaron inmunoelectroforesis, el cual permiti demostrar definitivamente la heterogeneidad de las gammaglobulinas. Al conocerse su importancia fundamental en el funcionamiento del sistema inmunolgico humoral, se les dio el nombre de inmunoglobulinas.

Tipos de inmunoglobulinas
La inmunoelectroforesis ha permitido identificar hasta el momento cinco tipos de inmunoglobulinas. Al inicio hubo una gran confusin en relacin con la nomenclatura, hasta que un comit se reuni en Praga (1964) y recomend designar las inmunoglobulinas con el smbolo Ig seguido con una letra especfica para cada clase, as: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. IgG. Constituye cerca del 70 % del total de inmunoglobulinas (700 a 1 500 mg %). Tiene la propiedad de atravesar la placenta, y por lo tanto, es esencial en la defensa contra las infecciones en las primeras semanas de la vida. Difunde bien al espacio extravascular, donde es el arma principal para neutralizar toxinas bacterianas. La IgG es la inmunoglobulina ms importante en la respuesta inmune secundaria, y de ella existen cuatro subtipos denominados IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. No todos ellos pueden fijar complemento, pues se ha demostrado que slo lo hacen la IgG1 e IgG3, y dbilmente, la IgG2. IgM (macroglobulina). Representa alrededor del 7 % de las inmunoglobulinas (50 a 190 mg %). Est compuesta por cinco subunidades que contienen diez cadenas pesadas y diez cadenas ligeras (Fig. 2.1). Los anticuerpos IgM son los primeros que aparecen en el desarrollo humano, se producen precozmente en la respuesta inmune y estn en especial bien dotados para la aglutinacin y la fijacin del complemento. En este grupo se encuentran las isohemaglutininas (Anti A y Anti B), las aglutininas en fro y el factor reumatoideo. Son las inmunoglobulinas de mayor peso molecular. Es probable que tengan un papel de particular importancia en los casos de bacteriemia. IgA. (Fig. 2.2). Constituye cerca del 21 % de las inmunoglobulinas (140 a 420 mg %). Est presente

Concepto
Las inmunoglobulinas constituyen un grupo complejo de protenas con actividad de anticuerpo, que varan en sus funciones de acuerdo con la diferencia en su estructura qumica.

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IgD. Compone cerca del 0,2 % de las inmunoglobulinas (3 a 40 mg %) y tiene una vida media muy corta en el plasma (2,8 das). El descubrimiento de

Fig. 2.1. Representacin esquemtica de la molcula de IgM.

Fig. 2.3. Representacin esquemtica de la molcula de IgA con la pieza secretora (azul oscuro).

en el suero, principalmente en forma de monmero, pero tiende a formar polmeros con la llamada cadena J. Existe una forma de IgA llamada secretora con propiedades antibacterianas y antivirales, que predomina en la mayor parte de las secreciones corporales (saliva, lgrima, calostro, secreciones intestinales y respiratorias) y que consiste en dos molculas de IgA (Fig. 2.3) y una estructura proteica adicional llamada pieza secretora. La IgA se sintetiza en las clulas plasmticas de la lmina propia de la mucosa y la pieza secretora, en las clulas epiteliales. Los anticuerpos IgA recubren a los microrganismos e inhiben su adherencia a la superficie de las clulas de la mucosa y de esta manera impiden su entrada a los tejidos del organismo. Los agregados de IgA pueden activar la va alternativa del complemento. En la actualidad se describen dos subtipos, denominados IgA1 e IgA2.

IgD en la superficie de algunos linfocitos, a menudo con IgM, ha hecho pensar que ambas molculas actan de manera coordinada como receptoras de antgenos y controlan la activacin o supresin del linfocito. Funciona casi exclusivamente como una inmunoglobulina unida a las membranas y muy poca es secretada en el plasma. IgE. Se encuentra en tan pequeas cantidades que ha sido difcil su identificacin. Tiene un papel importante como mediadora de una serie de reacciones alrgicas en el hombre. Se une a receptores de superficie de los mastocitos, con desgranulacin de stos y liberacin de aminas vasoactivas. Sus niveles aumentan en la infeccin por ciertos parsitos, particularmente helmintos.

Estructura de las inmunoglobulinas


Hay tres categoras de variaciones estructurales de las inmunoglobulinas que forman determinantes antignicos, y que son usados para clasificarlas. Isotipos: Sirven para distinguir entre las principales clases de anticuerpos de una especie dada y son los mismos en todos los individuos normales de esa especie. Por lo tanto, son reconocidos por anticuerpos de una especie distinta (suero heterlogo) pero no por anticuerpos de la misma especie (suero homlogo). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D y E) y dos isotipos de cadenas ligeras (kappa y lambda). Alotipos: Son determinantes distintos que reflejan pequeas diferencias entre individuos de la mis-

Fig. 2.2. Representacin esquemtica de la molcula de IgA.

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ma especie, en la secuencia de aminocidos de inmunoglobulinas similares. Estas diferencias estn determinadas por genes allicos. Idiotipos: Son nicos para las molculas generadas por un clono de clulas productoras de anticuerpos. Cada molcula de IgG (Fig. 2.4) consta de cuatro cadenas de polipptidos: dos son cadenas ligeras y dos son cadenas pesadas. La unin entre estas cadenas se efecta fundamentalmente a travs de puentes disulfuro ( S S ) y estn alineadas de tal manera que las regiones variables son adyacentes. Hay dos tipos de cadenas ligeras en los seres humanos, que se han designado como ( kappa ) y ( lambda ). Ambas pueden estar presentes en todas las clases de inmunoglobulinas, pero una molcula de inmunoglobulina intacta estar compuesta por un solo tipo de cadena ligera, es decir, de dos cadenas kappa o de dos cadenas lambda, pero no de una kappa y una lambda.
Cadena ligera NH2 Cadena pesada NH2 S S Cadena pesada S Cadena ligera S CO

Cada cadena, tanto las ligeras como las pesadas, tiene una regin constante y una variable (Fig. 2.5), especificadas por genes distintos, sintetizadas separadamente y ensambladas en una molcula intacta de anticuerpo.
regiones variables regiones hipervariables cadena ligera cadena pesada regiones hipervariables puente disulfuro Fc regiones constantes

Fab

Fig. 2.5. Prototipo de IgG con sus regiones constantes y variables.

CO S S

Las regiones variables forman el sitio de reconocimiento del antgeno de la molcula de anticuerpo y su estructura nica tiene un particular ordenamiento de determinantes, o idiotipos, que son marcadores seguros de un clono especfico de clulas, ya que cada anticuerpo es creado y secretado por un solo clono celular. Para especificar las regiones variables de las inmunoglobulinas cada clono produce un reagrupamiento gnico secuencial nico, cuyo resultado es una nica molcula de inmunoglobulina.

Fig. 2.4. Representacin esquemtica de la molcula de IgG.

IgG como prototipo de inmunoglobulina


En el modelo de Edelman-Gally de la molcula de IgG, que se representa en la figura 2.6, se observa en la parte superior la molcula completa con sus cadenas pesadas ( H ) y ligeras ( L ). Poster demostr que la hidrlisis con papana la divide en tres fragmentos, dos de los cuales se denominan fragmentos Fab y el otro fragmento Fc. Como se puede observar, el fragmento Fc est compuesto por fragmentos de ambas cadenas pesadas, mientras que el fragmento Fab se compone de una cadena ligera y del resto de una de las cadenas pesadas, cuya otra porcin es parte del fragmento Fc. La reduccin y alquilacin del fragmento Fab lo fracciona en sus dos componentes: por una parte, una cadena ligera completa (que puede ser kappa o

Las cadenas pesadas son especficas para cada clase de inmunoglobulina y determinan la particularidad inmunoqumica de sta. Su denominacin es la siguiente: IgG IgA IgM IgD IgE (gamma) (alfa) (my) (delta) (psilon)

A su vez, cada tipo de cadena pesada tiene varios subtipos, como se observa a continuacin:
Tipo Subtipo 1; 2; 3; 4 1; 2 1; 2 1; 2 __

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lambda ) y una parte mayor de cadena pesada que se ha denominado fragmento Fd.
H
L

Especificidad antignica
Hay especificidades antignicas presentes en las molculas de inmunoglobulinas, diferentes entre los individuos de una misma especie, que representan la diversidad gentica de ellas. De la misma manera que existen varios grupos sanguneos, con una particularidad antignica del eritrocito de un ser humano dado, tambin hay distintas especificidades antignicas para cada inmunoglobulina. Existen dos grandes grupos de factores antignicos de las inmunoglobulinas: 1. Grupo Gm, presente slo en la cadena pesada de la IgG. 2. Grupo Km, presente slo en las cadenas ligeras. Se ha descrito tambin un grupo adicional (Oz) en las cadenas ligeras. Dentro de cada grupo existen varios subgrupos, cada uno de ellos gobernados por factores genticos.

H
L

fragmento Fab

fragmento Fc fragmento Fd
L

fragmento Fab

Fig. 2.6. Modelo de Edelman-Gally de la molcula de IgG.

El fragmento Fab es el que posee el sitio de unin con el antgeno, mientras que el fragmento Fc, es el responsable de una serie de propiedades biolgicas de las inmunoglobulinas (interaccin con el complemento, fijacin a la piel y a los macrfagos, regulacin del catabolismo de las inmunoglobulinas, etc.).

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3 COMPLEMENTO

Concepto
El sistema del complemento comprende un grupo de ms de 30 protenas sricas y de la superficie celular, que interactan entre ellas mismas y con otras molculas del sistema inmunitario. Poco despus del descubrimiento de los anticuerpos, Bordet demostr que si a las bacterias se les aada un suero fresco que contena un anticuerpo bacteriano a 37C, se produca la lisis de stas. Pero si el suero se calentaba a 56C o ms, perda su capacidad de producir lisis. Como los anticuerpos son termoestables, Bordet concluy que el suero deba contener un componente termolbil que ayudaba o complementaba la funcin de producir lisis de los anticuerpos, y a este componente lo denomin complemento. Estas protenas sricas interactan de una manera altamente especfica y a pesar de su baja concentracin, constituyen un sistema biolgico de extrema complejidad e importancia. Su mecanismo de accin recuerda a la cascada enzimtica de la coagulacin, pues la activacin del primer componente C1 provoca la activacin en secuencia y amplificada del resto de los componentes, de manera que la entrada al sistema de una sola molcula de C1 origina la activacin de miles de molculas de los ltimos componentes. Como se ver ms adelante, existen dos vas de activacin del complemento. La va filogentica ms antigua de ambas se denomina va alternativa porque fue la segunda que se descubri. La otra va se denomina va clsica y ambas convergen en una va final comn que da lugar al llamado complejo de ataque a la membrana. El componente ms importante es el C3, punto de unin comn para la va clsica y la alternativa, como se expone en el esquema siguiente:

Va clsica
C1 C4 C2 C3

C5;6;7

C8

C9 (lisis celular)

Va alternativa

En 1968, un comit internacional de nomenclatura defini 11 componentes del complemento, que se designan con la letra C y un nmero arbigo del 1 al 9. El C1 est formado por 3 subunidades que se denominan C1q, C1r y C1s. El nmero indica su posicin en la secuencia de activacin, con excepcin del C4, que acta entre el C1 y el C2. Los componentes enzimticos activos se designan con una barra encima de los smbolos (C1s significa C1s activado). Los fragmentos que provienen de los componentes originales se designan con una letra minscula (C3a, C3b, C4a, etc.) y a las formas inactivas se les agrega la letra i (C3bi). Los componentes que intervienen en la va alternativa han sido denominados B, D y P (properdina). Todos los componentes tienen bajas concentraciones sricas y entre ellas el de ms alta concentracin es el C3 (1 200 mg /ml). Los genes que intervienen en la regulacin de la sntesis de los componentes del complemento, tienen relacin con los que regulan la sntesis de los antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad.

Activacin del complemento


Los componentes del complemento estn presentes en el plasma de una forma no activada. Su activacin sucesiva se efecta por dos vas: la clsica y la alternativa. Va alternativa. Se activa en ausencia de anticuerpos y es, por lo tanto, un mecanismo de la inmunidad

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innata. Se pone en marcha cuando el C3 es hidrolizado por el agua y se forma un complejo inestable denominado C3i. La protena llamada factor B, unida al C3i, se hace susceptible a la protena factor D, que escinde al factor B y libera un fragmento pequeo Ba y otro ms grande Bb, que est asociado al C3i. El complejo C3Bb es inestable, pero se estabiliza si se une a otra protena, la properdina. El C3b es generado continuamente en la circulacin, a travs de la fase fluida de la va alternativa. El complejo C3bBb es la convertasa de C5 de la va alternativa. Despus de esta fase, las vas clsica y alternativa convergen y ocurre la misma secuencia terminal en la activacin del complemento. Va clsica. Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Es activada por la unin del C1 a la porcin Fc del anticuerpo que se ha unido al antgeno. La IgA, IgD e IgE no pueden activar la va clsica. Por otra parte, slo ciertas subclases de IgG son activadores eficaces de C1; las IgG3 e IgG1 tambin lo son. La IgG2 es un activador dbil y la IgG4 no activa al complemento. Una sola molcula de C1 debe unirse a la vez, como mnimo, a dos porciones de Fc de la IgG. La IgM, que es un pentmero, puede asociarse con mucha ms eficacia al complemento que la IgG, que es un monmero. nicamente los complejos antgeno-anticuerpo, y no los anticuerpos libres, activan al complemento. El C1 es un complejo trimolecular formado por las subunidades C1q, C1r y C1s, el cual necesita de iones de calcio. El C1q es la pieza de unin de este complejo a la inmunoglobulina; despus de la cual se activa C1r, que a su vez activa al C1s y le confiere actividad de esterasa. Existe un grupo de molculas, denominadas agrupinas, que se asemejan al C1q y pueden activar el complemento independientes del anticuerpo, o bien se unen a receptores de C1q de los leucocitos, plaquetas, clulas endoteliales, etc., y estimulan la actividad fagoctica de los leucocitos. El C1s activa el C4, que es escindido en C4a y C4b; este ltimo tiene una importancia particular, pues se une a las superficies celulares y garantiza la activacin del complemento de una manera estable y eficaz en el lugar donde se localiza el anticuerpo. A continuacin, C4b activa el C2 que posteriormente es escindido en C2a y C2b. El complejo C4b2a es la

convertasa de C3 de la va clsica, que actuando sobre este ltimo lo escinde en C3a y C3b. Esto da lugar a un nuevo complejo, el C4b2a3b, convertasa de C5 en la va clsica. sta inicia la activacin de los componentes terminales del sistema del complemento, que culmina con la formacin del complejo de ataque de la membrana. Este proceso se inicia por la escisin de C5 en C5a y C5b por la ya descrita convertasa de C5. El C5b activa consecutivamente a C6, C7, C8 y C9, forma el complejo C5b; 6; 7; 8; 9; con capacidad de lisis, y poros en la membrana celular, que permiten la entrada de potasio y calcio, y provocan un flujo de agua al interior de las clulas, con su lisis osmtica o muerte por las altas concentraciones de calcio.

Acciones biolgicas del sistema del complemento


Las acciones biolgicas del sistema del complemento son aspectos individuales de un sistema integrado, que es capaz de producir inflamacin y de facilitar la localizacin del agente infeccioso. Los fragmentos C3a, C4a y C5a son conocidos como anafilotoxinas, los cuales favorecen la permeabilidad vascular, la liberacin de aminas vasoactivas, tales como la histamina de las clulas cebadas y de los basfilos, e inducen la liberacin de enzimas lisosomales de los granulocitos. Adems, el C5a induce la migracin de leucocitos en el rea de activacin del complemento.
EFECTOS BIOLGICOS DE PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO C3a, C4a, C5a Liberacin celular de aminas vasoactivas Facilitacin de la permeabilidad vascular Contraccin del msculo liso Induccin de la liberacin de enzimas lisosomales C5a Quemotaxis Agregacin granuloctica Estimulacin del metabolismo oxidativo

Evidencia de la importancia biolgica de este sistema de defensa del organismo, es la marcada susceptibilidad a las infecciones y a procesos inmunolgicos, que caracterizan a las deficiencias congnitas o adquiridas de componentes del complemento.

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La activacin del complemento exige una adecuada regulacin en el lugar de la infeccin. Si sus componentes son consumidos, no habr activacin de stos en otros lugares de infeccin y por otra parte, en un individuo normal puede haber una activacin inadecuada que produzca la destruccin de las clulas. En otras ocasiones el fallo reside en el sistema regulador. Por ejemplo, un dficit congnito del

inactivador del C1, lleva a una incontrolada activacin de la va clsica que produce el cuadro clnico del edema angioneurtico en estos enfermos. Deficiencias de otros componentes se observan en el lupus eritematoso diseminado, en algunas glomerulonefritis y en pacientes con infecciones repetidas.

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4 RESPUESTA INMUNE

Cuando una sustancia extraa penetra en el campo de las defensas inmunolgicas del organismo, el sistema inmunitario responde y produce anticuerpos especficos, activa linfocitos T mediadores de la inmunidad celular o provoca tolerancia. La sustancia extraa es el antgeno y reacciona con anticuerpos o linfocitos T. Algunos compuestos qumicos de peso molecular bajo (< 2 000) no pueden inducir por s solos una respuesta inmune, pero su unin con una protena transportadora les confiere antigenicidad. Estas sustancias se conocen como haptenos. La respuesta inmune depende de varios factores, como la dosis del antgeno y su va de entrada, as como de la respuesta del husped. Por ejemplo, cuando se administra la vacuna antipoliomieltica por va oral, la respuesta inmune se origina en el intestino mediante la produccin de anticuerpos IgA, mientras que, administrada por va parenteral, los anticuerpos creados son IgG. La respuesta del husped al antgeno est bajo el control gentico del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El linfocito T es incapaz de reconocer los antgenos en su forma natural, y reconoce slo a aquellos que se le presentan como pequeos pptidos lineales unidos a molculas clase I y clase II del CMH en la superficie de la clula presentadora de antgeno (CPA). Como es lgico, esto requiere de una elaboracin conocida como procesamiento antignico, mediante el cual las protenas son en parte digeridas en el interior de la CPA; se seleccionan luego los fragmentos capaces de unirse a las molculas clase I o clase II y se traslada el complejo as formado a la superficie de la CPA para su posterior presentacin al linfocito T. En el organismo, como ya se expuso, existen 3 tipos celulares que se comportan como CPA profesionales, que son el monocito macrfago, las clulas dendrticas y de Langerhans y el linfocito

B, aunque este ltimo es fundamentalmente productor de anticuerpos. Estas clulas que expresan en su superficie molculas clase II del CMH, se encargan del procesamiento de antgenos extracelulares y su presentacin a los linfocitos TCD4. Por otra parte, casi todas las clulas nucleadas del organismo son capaces de expresar molculas clase I del CMH, comportarse como CPA y participar principalmente en la presentacin de antgenos intracelulares a los linfocitos TCD8. El complejo antgenoproducto clase I del CMH, en la superficie de la CPA, es reconocido por el receptor (TCR) del linfocito TCD8, que se activa convirtindose en clula diana a travs de citotoxicidad directa o por activacin de los mecanismos de apoptosis de dicha clula. Estos mecanismos revisten especial importancia en la defensa antiviral y antitumoral. En el caso de antgenos unidos a molculas clase II del CMH en la superficie de la CPA, el complejo as formado ser reconocido por el linfocito TCD4, que al activarse se convertir en clula productora de citoninas, encargadas de activar otros grupos celulares participantes en la respuesta inmune (macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, etc.), a los linfocitos B para su transformacin en clulas plasmticas productoras de Ig, y a linfocitos TCD8 (clulas citotxicas), cuyo crecimiento y maduracin favorecen las interacciones producidas entre los distintos subgrupos. Por las citocinas que segregan servirn de autorregulacin dinmica de todo el proceso. Una subpoblacin pequea de clulas TCD4 puede transformarse en clulas citotxicas con funciones similares a los linfocitos TCD8. Como se expuso anteriormente, la capacidad de diferenciar lo ajeno de lo propio es una cualidad inherente a las clulas T, hecho que justifica su posicin determinante en la regulacin y control de ambas vertientes de la respuesta inmune (humoral y celular). Aunque el linfocito B es capaz de reconocer

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antgenos a travs de sus inmunoglobulinas de superficie, no podr activarse del todo para la produccin de anticuerpos sin la cooperacin de la clula TCD4; dicha cooperacin se lleva a efecto mediante las interleucinas IL-4, IL-5 y otras. Estos mecanismos de la respuesta inmune, que se han expuesto de forma general, son muy complejos; funcionan cohesionadamente estableciendo un sinnmero de relaciones funcionales que escapan a los objetivos de este libro.

En estudios recientes se ha demostrado la existencia de mltiples familias de cadenas beta en la porcin variable de la molcula del TCR, algunas de las cuales son capaces de reaccionar con este superantgeno. La expresin selectiva de ciertas familias de cadena beta en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Kawasaki, ha hecho pensar que los microrganismos pudieran inducir el desarrollo de estas enfermedades.

Mecanismos de dao inmunolgico


La respuesta inmune, celular o humoral, representa filogenticamente una etapa superior en las defensas orgnicas a la respuesta inflamatoria y la fagocitosis, mecanismos defensivos primitivos cuyas bases son la opsonizacin, la activacin del complemento y la desgranulacin de las clulas cebadas. Esta respuesta debe concluir con la eliminacin de la materia ajena que la origin, a travs de la interaccin dinmica producida entre los elementos del sistema inmune y las clulas y sustancias solubles mediadoras de la respuesta inflamatoria (fagocitos, cascada de la coagulacin, complemento, etc.). Este mecanismo consta de cuatro etapas: a. Migracin de leucocitos. b. Reconocimiento especfico y no especfico del antgeno por los linfocitos, macrfagos y complemento. c. Amplificacin de la respuesta inflamatoria por la activacin de efectores especficos e inespecficos. d. Destruccin del antgeno con participacin de linfocitos, macrfagos y neutrfilos, seguida de la fagocitosis. La disfuncin de cualquiera de estas fases puede producir daos a los tejidos del husped. Incluso, una respuesta normal es capaz de producir dao hstico, como ocurre en los casos de la meningoencefalitis TB y la neumona por Neumocistis carinii. La llegada de los linfocitos y de las otras clulas de la inflamacin y la fagocitocis, est mediada por la expresin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales y los linfocitos. Bajo el influjo del factor de necrosis tumoral (FNT) y otras citocinas originadas por las clulas T y los macrfagos, se producen sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el xido ntrico; en

Variedad de respuesta inmune


Cuando una clula inmunocompetente, B o T, se expone por primera vez al antgeno especfico, pasan varios das antes de que pueda detectarse una respuesta inmune, humoral o celular: es la respuesta primaria. Una vez pasada sta, el organismo guarda memoria (clula de memoria B o T). Una segunda exposicin al antgeno provoca una respuesta inmune poderosa, humoral o celular, en 4 o 5 das, a base de anticuerpos IgG o de clulas efectoras. Es la respuesta anamnsica o secundaria. Los linfocitos B que reaccionan ante su antgeno especfico, durante los primeros das de la respuesta inmune primaria, producen IgM, que va siendo sustituida progresivamente por IgG. El ttulo de anticuerpos alcanza su acm entre la segunda y la cuarta semanas, y luego desciende poco a poco; aunque se conservan pequeos niveles por meses o aos. El cambio de IgM a IgG, IgA e IgE requiere la cooperacin de linfocitos T. Si sta no tiene lugar, el nico anticuerpo que se produce es IgM. Algunos antgenos provocan respuesta inmune humoral sin que sea necesaria dicha cooperacin. Son polmeros lineales y se degradan con lentitud en el organismo. Ejemplo de ellos son polisacridos de neumococo, antgeno polimerizado de salmonella y lipopolisacridos. Ellos nada ms estimulan a linfocitos B productores de IgM. Generalmente, los antgenos son capaces de activar un linfocito T por cada 10 000. Pero hay molculas antignicas capaces de activar a ms del 20 % de las clulas T perifricas: son los superantgenos. En este grupo se incluyen las enterotoxinas estafiloccicas, productos bacterianos diversos y protenas de retrovirus. Este fenmeno es el responsable del shock txico por estafilococos, pues provoca una liberacin masiva de citocinas.

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una regin especializada de la vnula (llamada en ingls high endothelial venule = HEV), se expresan molculas de adhesin, que unen los leucocitos al endotelio y facilitan su retencin y posterior salida al tejido a travs de ste. La clula endotelial, por accin del FNT, produce quemocinas, favorecedoras de dicha adhesin y de la migracin linfocitaria. La induccin anormal de molculas de adhesin ha sido relacionada con la aparicin y mantenimiento de la inflamacin en varias enfermedades inflamatorias crnicas. El tratamiento con bloqueadores de estas molculas ha evitado el desarrollo de diabetes mellitus tipo I experimental, lo que abre un horizonte promisorio en esta enfermedad y otras, como la artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis mltiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa idioptica. El interfern gamma, la IL-1 e IL-10 son citocinas que con el FNT inducen la expresin de molculas de adhesin.

Resolucin de la respuesta inmune


La respuesta inmune necesita un control crtico, de lo contrario la activacin de los linfocitos T y B llevara a la autodestruccin. El paso fundamental de esta regulacin es la eliminacin del antgeno. Al cesar la estimulacin antignica cesa la activacin del linfocito T (CD8 y CD4) y del linfocito B, y por tanto, cesa tambin la produccin de inmunoglobulinas y citocinas. Como regulacin adicional est el desarrollo de anticuerpos antidiotipo, ya conocido por el captulo introductorio a la inmunologa. Cada uno de ellos tiene idiotipos generadores a su vez de anticuerpos, que llegan a bloquear los receptores de las clulas B y T. Este fenmeno es la base de la prevencin de la enfermedad por incompatibilidad Rh del recin nacido. Otro mecanismo, al que se le da mucha importancia, es la muerte celular programada o apoptosis, que prolifer durante la respuesta inmune. La apoptosis es muy comn en los invertebrados y en el embrin de animales superiores. La clula que sufre este proceso pasa por diversos cambios morfolgicos; el primero es la condensacin de la cromatina por la activacin de una endonucleasa endgena que degrada el ADN; a esto sigue la ruptura del ncleo colapsado en pequeos fragmentos.

En este momento puede observarse el desarrollo de ampollas en la membrana plasmtica (zeiosis), que constituye una seal para la fagocitosis por los macrfagos. No se produce derrame del contenido celular al exterior y por ende no hay inflamacin. La apoptosis es un proceso activo, capaz de sufrir alteraciones y ocasionar enfermedad. Hay una enzima, la Bcl-2, que la inhibe. Si un linfocito expresa la enzima, no se afecta por apoptosis, no muere y persiste. Se piensa que ste sea el mecanismo operante en el linfoma de clulas B. En la apoptosis participa una molcula de unin, que la favorece. Muchas clulas la expresan y se le denomina Fas, identificada con el CD95. La combinacin de molculas de Fas la activa y es ste el mecanismo principal por el cual el linfocito citotxico mata la clula diana. Tericamente, la ausencia de Fas en el linfocito puede llevar a su persistencia y a linfadenopata masiva y autoinmunidad. El sndrome de Canale-Smith se presenta en seres humanos que tienen anormalidad del Fas linfocitario. Ciertos rganos, como la retina y el testculo, expresan una densidad alta de portadores de Fas en la superficie celular. Al linfocito que ataque estos rganos le sobrevendr la combinacin de su Fas con estos ligandos (portadores) de Fas, y sufrir apoptosis. Se piensa que esta facultad de evasin inmunolgica es utilizado en muchas clulas cancerosas.

Reacciones por hipersensibilidad


Los mecanismos especficos de la inmunidad amplan y activan a los inespecficos (inflamacin, fagocitosis, etc.) y de esa manera cumplen su funcin de proteccin y defensa. La entrada al medio interno de los antgenos es impedida por una serie de barreras, anatmicas y funcionales, pero cuando stas son franqueadas, el antgeno es destruido por los procesos inmunolgicos. Sin embargo, estos procesos fisiolgicos a veces se hacen patolgicos por exageracin de la respuesta inmune y producen entonces dao inflamatorio en los tejidos. Se habla as de reaccin hipersensible o reacciones por hipersensibilidad. Desde 1960 las reacciones por hipersensibilidad se clasificaron en cuatro tipos o variedades, aunque posteriormente se le aadi un quinto tipo, no aceptado por todos:

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1. Reaccin tipo I o anafilctica. 2. Reaccin tipo II citotxica o citoltica. 3. Reaccin tipo III o por complejos inmunes. 4. Reaccin tipo IV o mediada por clulas. 5. Reaccin tipo V o por interferencia de sustancias biolgicas. Las reacciones tipo I, II, III y V se denominan reacciones de tipo inmediato, mientras que las de tipo IV, por tener un curso ms demorado, se conoce como hipersensibilidad retardada. Las manifestaciones clnicas de las reacciones por hipersensibilidad dependen de uno de los tipos expuestos anteriomente o de la combinacin de varios. Reaccin tipo I. Este tipo de reaccin es mediada por anticuerpos IgE, producidos por el sistema inmunocompetente cuando se establece contacto con el antgeno por primera vez, los cuales se unen a la superficie de la clula cebada o mastocito y al basfilo. El prximo encuentro con el antgeno provoca la desgranulacin de los mastocitos y la liberacin de sustancias mediadoras preformadas (triptasa, histamina) o generadas de novo (leucotrienos, prostaglandinas), adems de interleucinas 4 y 13. Estas sustancias producen vasodilatacin, permeabilidad capilar aumentada, hipersecrecin glandular, espasmo del msculo liso e infiltracin hstica por eosinfilos y otras clulas inflamatorias. Son ejemplos de enfermedades mediadas por la reaccin tipo I, el shock anafilctico, el edema angioneurtico, la urticaria, la rinitis alrgica, el asma bronquial, la dermatitis atpica y otras. Reaccin tipo II. En esta variedad, el antgeno se sita en la superficie de la membrana de una clula. Puede ser un antgeno endgeno (autoantgeno) o exgeno. De estos ltimos son muy importantes los medicamentos que adquieren categora de hapteno. El sistema inmunolgico responde con la produccin de anticuerpos IgM e IgG. Cuando el IgM reacciona con el antgeno, se activa el complemento, lo cual conduce a la inflamacin y la fagocitosis. Cuando el anticuerpo IgG reacciona con el antgeno puede que no se produzca activacin del complemento, ya que los fagocitos (macrfagos y neutrfilos) poseen receptores de membrana para la porcin Fc de la IgG, con lo cual se promueve la fagocitosis y la muerte celular. Tambin la citotoxicidad mediada por anticuerpos tiene importancia en esta reaccin. En este ltimo caso, la clula efectora es la citocida natural (linfocito NK).

La clula diana puede sufrir lisis por el complejo de ataque de la membrana (C5b-9) del complemento. Ejemplos de enfermedades mediadas por la reaccin tipo II son la anemia hemoltica autoinmune, la reaccin por transfusin de sangre incompatible, la eritroblastosis fetal, la prpura trombocitopnica inmunolgica, el sndrome de Goodpasture y otras. En el caso de la citotoxicidad hematolgica, la clula forme de la sangre es destruida por la fagocitosis en los rganos reticuloendoteliales. Los hemates a su paso por el bazo u otro rgano rico en elementos reticuloendoteliales, son atacados por los macrfagos y pierden porciones de su membrana, por lo cual adquieren forma esfrica, que los hace vulnerables por la disminucin de la resistencia mecnica y osmtica. El sndrome de Goodpasture se caracteriza por vasculitis pulmonar y glomerulonefritis. Estos cambios inflamatorios del glomrulo y de los vasos pulmonares son producidos por la reaccin antgeno-anticuerpo que ocurre a nivel de la membrana basal glomerular y los vasos pulmonares. Reaccin tipo III. La reaccin antgeno-anticuerpo forma complejos inmunes que circulan en la sangre, hasta que son atrapados por el filtro renal o se depositan en los tejidos y las paredes vasculares. Al depositarse se activa el complemento, lo que provoca inflamacin de los tejidos. Los neutrfilos fagocitan a los complejos inmunes y se liberan enzimas lisosmicas potentes, responsables del grave dao de los tejidos. La relacin que haya entre la cantidad de antgeno y anticuerpo es decisiva. En caso de exceso de anticuerpos el complejo inmune formado precipita en el rgano donde se localiza el antgeno o es fagocitado por los macrfagos y no hace dao. En presencia de exceso de antgenos el complejo inmune es ms soluble, causa reaccin sistmica o se deposita y se produce inflamacin. La enfermedad del suero es el prototipo de la reaccin por hipersensibilidad tipo III. El lupus eritematoso diseminado agudo, la neumona por hipersensibilidad y la endocarditis infecciosa subaguda, son otros ejemplos de enfermedades con mecanismo patognico de este tipo. Reaccin tipo IV. Esta reaccin de hipersensibilidad es la mediada por clulas T, que cuando se ponen en contacto con el antgeno, se activan y se convierten en clulas efectoras o productoras de citocinas, que en definitiva ocasionan inflamacin y

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promueven la fagocitosis, lo que resulta en dao de los tejidos. La capacidad de activar a los macrfagos es la base de la reaccin tipo IV. Son ejemplos de enfermedades por ella la sinovitis de la artritis reumatoidea, la tiroiditis de Hashimoto, la dermatitis de contacto, el rechazo de trasplante renal, la enfermedad de transplante contra husped (trasplante de mdula sea y otras). Este tipo de reaccin de hipersensibilidad desempea un papel fundamental en enfermedades como la tuberculosis, lepra, histoplasmosis, linfogranuloma venreo, infecciones helmnticas como la esquisto-

somiasis y reaccin a toxinas como la beriliosis; adems de las citadas ms arriba. Reaccin tipo V. Esta ocurre por la formacin de anticuerpos que reaccionan con sustancias biolgicamente activas que estimulan o anulan su funcin. Es lo que sucede con los autoanticuerpos contra el factor intrnseco (anemia perniciosa), contra el receptor de acetilcolina en la unin neuromuscular (miastenia grave), anticuerpos de la membrana celular (resistencia a la insulina), el estimulador prolongado tiroideo (enfermedad de Graves-Basedow), etctera.

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5 ALERGIA

Las reacciones alrgicas son eventos orgnicos en los cuales los tejidos normales son daados por reacciones de hipersensibilidad, similares a los mecanismos por los que el sistema inmune defiende al organismo. Los linfocitos y las otras clulas del sistema inmunocompetente, y los anticuerpos, son los causantes de ellas, como en la transfusin sangunea, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de rganos, etc. Cuando se usa este trmino, la mayora de los autores quiere significar reacciones mediadas por anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E, unidos a los basfilos de la sangre y a los mastocitos de los tejidos, que al encontrarse con su antgeno especfico (en este caso llamado alergeno), liberan sustancias qumicas que lesionan los tejidos vecinos. Un alergeno puede ser una partcula de polvo, el polen de una planta, un medicamento, un alimento, etc., que estimula una respuesta inmune.

pus de la administracin de algunos medicamentos, ser picados por una abeja o comer ciertos alimentos.

Diagnstico
Nunca se insistir bastante en la importancia de una buena historia clnica en el diagnstico de las enfermedades alrgicas. Los antecedentes patolgicos personales y familiares deben investigarse exhaustivamente. La modificacin de los sntomas y signos segn la estacin del ao, el cambio de domicilio, etctera, tienen una importancia excepcional. Los medicamentos que ha usado el paciente antes de la enfermedad alrgica y durante sta, son de obligatorio conocimiento. Con la orientacin previa recogida en la historia clnica se realizan las pruebas diagnsticas in vivo e in vitro. Las pruebas in vivo en las enfermedades por hipersensibilidad, comprenden: A. Pruebas cutneas. 1. Dentro de la piel. a) Directas. Escarificacin. Puncin. Intradrmicas. b) Indirectas. Prausnitz Kustner (P-K). 2. Sobre la piel. a) Epicutnea. b) Parche. B. Conteo de eosinfilos. 1. En la sangre. 2. En secreciones mucosas. a) Conjuntival. b) Nasal. c) Bronquial.

Enfermedad atpica (atopia)


Comprende un grupo de entidades, generalmente hereditarias, mediadas por IgE, como la rinitis y el asma bronquial alrgicas. La enfermedad atpica es notable por su tendencia a producir anticuerpos IgE a inhalantes inofensivos, como plenes, caspas de animales, hongos, caros del polvo, etc. La dermatitis atpica es una enfermedad de esta clase, aunque el papel de los anticuerpos IgE en ella es menos evidente. Las reacciones alrgicas varan desde ligeras a muy severas. La mayora consiste en prurito ocular, lagrimeo, estornudos, etc., pero otras pueden poner en peligro la vida del enfermo por dificultad respiratoria, disfuncin cardiovascular, hipotensin arterial y estado de shock. Este ltimo tipo de reaccin es la anafilaxia, que tiene lugar en personas sensibilizadas en situaciones variables, por ejemplo, des-

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Las pruebas in vitro son: 1. Radioalergeno absorbencia (RAS). 2. Prueba de transformacin blstica. A continuacin se describirn algunas de las pruebas mencionadas. Pruebas in vivo Pruebas dentro de la piel. Consisten en la inyeccin dentro de la piel de soluciones acuosas esterilizadas del extracto alergnico en diferentes concentraciones, las que se ponen en contacto con el tejido reactivo del corion. Las ms utilizadas en la prctica diaria son la escarificacin, la puncin y la prueba intradrmica. La escarificacin. Previa limpieza de la piel con alcohol y secado con una torunda estril, se raspa la capa superficial de la epidermis, sin que llegue a sangrar, con una aguja, un bistur o una lanceta y se hacen una serie de escarificaciones de 3 a 5 mm de longitud con una distancia de 2,5 cm entre ellas; despus se coloca el extracto especialmente preparado para escarificacin y se realiza la lectura a los 5 o 20 minutos. La puncin (prick test) requiere enmarcar con un bolgrafo la zona de la piel (cara interna de los brazos) donde se har la prueba y aplicar en ella una gota del extracto alergnico. A continuacin se realiza la puncin en el centro de la gota y se esperan 20 minutos para hacer la lectura. La prueba intradrmica consiste en inyectar en la dermis 0,02 ml de un extracto alergnico diluido adecuadamente. Para ello se utiliza una serie de jeringuillas de tuberculina y agujas nmero 26 de 6 a 7 mm de longitud, colocadas en un orden riguroso de acuerdo con el extracto que contenga cada una, en una bandeja de acero inoxidable de diseo especial para este trabajo. Se aplican las inyecciones sin pasar de 15 a 18 y se hace la lectura a los 20 o 30 minutos. El sitio de eleccin para realizarla puede ser la espalda o la cara externa de los brazos. Para interpretar las pruebas cutneas se requiere una prueba de control con el diluente de los extractos, que debe ser negativa, y otra con histamina, que debe ser positiva; su lectura arroja los resultados siguientes:

Tamao del habn (la presencia de seudpodos aumenta la positividad en una cruz) Del tamao del control (4 mm) Algo mayor que el control (4,5 mm) Entre 4,5 y 9 mm Entre 10 y 14 mm De 15 mm o ms

Resultado

Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++)

Pruebas sobre la piel. La ms utilizada es la de parche, que consiste en poner la superficie de la piel en contacto con los alergenos que rodean al individuo, o en relacin directa con l cotidianamente: perfumes, cosmticos, metales, colorantes, vegetales, medicamentos, etc. Sobre el lado adherente de un pedazo de esparadrapo de 3 cm2, se coloca un pedazo de celofn de 1 cm2 y sobre ste una cantidad de la sustancia de prueba (si es lquida, se aplica con una motica de algodn en el celofn); se adhiere entonces el esparadrapo a la piel con la que queda en contacto el alergeno. El sitio de eleccin para esta prueba es la espalda, aunque tambin se puede aplicar cerca de la zona lesionada y su lectura se realiza a las 24; 48 y 72 horas. Debe tenerse cuidado con las sustancias irritantes y aplicar las diluciones apropiadas. La lectura de esta prueba ofrece los resultados siguientes:
Magnitud del enrojecimiento en el rea de la prueba Igual al parche de control Enrojecimiento dbil Enrojecimiento uniforme Enrojecimiento y ppula Enrojecimiento, ppula y vescula Enrojecimiento, ppula y vescula que sobrepasan el rea de la prueba Resultado Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++) Positivo (++++)

Pruebas in vitro Estas pruebas slo se realizan en centros altamente especializados. Radioalergeno absorbencia o radioinmunovaloracin. Utilizada para determinar el contenido de IgE total y especfica contra un alergeno, se hace en el suero o en las secreciones. Su determinacin per-

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mite establecer una mejor correlacin con los sntomas del paciente que la de IgE total. Esta tcnica es til solamente en los casos de reacciones por hipersensibilidad inmediata. Prueba de transformacin blstica. Los linfocitos sanguneos son portadores de informacin inmunogentica que les permite reconocer al alergeno especfico, y al cultivarse con ste pueden transformarse en clulas blsticas; esta propiedad sirve como medio de diagnstico para muchas enfermedades alrgicas donde las pruebas cutneas bsicas han fallado: alergia microbiana, alimentaria y medicamentosa. La prueba es muy fiel, sensible, especfica y reproducible, y ofrece la gran ventaja de que tambin se realiza in vitro, lo cual es muy valioso en alergia medicamentosa, ya que el paciente no corre riesgos. Es til en los dos tipos de hipersensibilidad: inmediata y retardada.

cin de la sensibilidad de forma transitoria o duradera. A esta IgG se le denomina anticuerpo bloqueador. La hiposensibilizacin especfica est indicada cuando el agente causal de la enfermedad resulta imposible de eliminar del medio donde se desenvuelve el paciente, por varios motivos: ubicuidad del agente (perenne o estacional), razones de ndole profesional, o de ndole teraputica. Este mtodo tiene las contraindicaciones siguientes: 1. Procesos inflamatorios de causa infecciosa. 2. Embarazo. 3. Tuberculosis, particularmente ocular, pues puede desencadenar fenmenos inespecficos de tipo Swartzman-Sanarelli. 4. Algunas enfermedades internas, sobre todo las asociadas a mecanismos autoinmunes que afectan hgado, rin, tiroides o encfalo, por el mismo motivo que en la tuberculosis. El tratamiento difiere en cuanto a las vas de administracin, concentracin del alergeno que se utiliza, intervalo entre las dosis y duracin de stas. Generalmente se aplican de 4 a 6 concentraciones del extracto alergnico: se comienza por la ms diluida, hasta llegar a la mxima concentracin tolerada por el paciente, la cual se utiliza como dosis de mantenimiento por un perodo no menor de 2 aos. Se inicia con 0,1 ml y se aumenta 0,1 ml cada vez, a razn de 1 o 2 inyecciones semanales hasta 0,9 ml, en que se recomienza de la misma forma con la concentracin siguiente. La dosis de mantenimiento depender de si el alergeno es perenne o estacional. Algunos autores recomiendan que sea igual o algo ms pequea que la mxima tolerada, y se administra a intervalos variables, cada 2 a 6 semanas. La va subcutnea es la ms utilizada. Debido a la posibilidad de reacciones adversas, el paciente permanecer en la consulta por lo menos 20 min despus de la inyeccin. Pueden aparecer estornudos, tos, flushing (rubor), sensacin de pinchazos, prurito, opresin torcica, sibilancias y ronchas. Las reacciones ligeras se tratan con antihistamnicos; las ms severas, con adrenalina. Antihistamnicos. Se emplean en todas las ocasiones en que est presente una reaccin de tipo I.

Tratamiento
Evitar un alergeno es mejor que tratar una reaccin alrgica. Las medidas profilcticas son: suspender un medicamento, instalar acondicionadores de aire con filtros, prescindir de un animal domstico, eliminar de la dieta un alimento, cambiar de centro de trabajo y de actividad laboral, de domicilio y de lugar de residencia, etc. Otras medidas consisten en reducir la exposicin al alergeno, por ejemplo, eliminar en la habitacin del enfermo el mobiliario que guarda el polvo casero con facilidad, as como cortinas y alfombras; forrar colchones y almohadas con material plstico; limpieza de la habitacin con frazadas humedecidas, reducir la humedad en toda la casa con deshumectador, instalar filtros de aire de alta eficiencia, etc. Debido a que no todos los alergenos son evitables, es posible bloquear la respuesta alrgica y suprimir o aliviar los sntomas mediante la inmunoterapia y los medicamentos antihistamnicos. Inmunoterapia o hiposensibilizacin especfica Cuando un individuo es hipersensible a un antgeno dado, se ha demostrado que al administrarle dosis pequeas y repetidas de ste, se estimula la generacin de IgG que se une a l e impide su vnculo con la IgE de los mastocitos y basfilos; as se evita la aparicin de una reaccin anafilctica o la disminu-

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Son efectivos en el alivio del prurito y se pueden utilizar por va oral o parenteral. Todos los antihistamnicos realizan la misma accin teraputica, pero difieren en sus efectos colaterales adversos, por ejemplo: algunos producen mayor sedacin que otros, aunque en este caso es importante la susceptibilidad individual; los llamados efectos anticolinrgicos, especialmente la sequedad de las mucosas, se aprovechan para suprimir o aliviar la rinorrea serosa del catarro comn; casi todos tienden a causar somnolencia, confusin, sensacin de cabeza ligera, boca seca, constipacin, trastornos miccionales y visin borrosa, sobre todo en el adulto mayor. Estos efectos colaterales suelen ser minimizados si se inicia la teraputica con pequeas dosis, y se aumentan progresivamente hasta controlar los sntomas. La industria farmacutica ha desarrollado antihistamnicos de accin prolongada, que facilitan la aceptacin del tratamiento por el paciente. Los principales y sus dosis se exponen a continuacin.

Algunos de los antihistamnicos citados deben ser administrados con precaucin y en menor dosis, si el enfermo padece de insuficiencia heptica o renal (soratidina, astemizola, cetirizina). Otros medicamentos Los corticosteroides son muy tiles por sus propiedades antinflamatoria e inmunodepresora en las reacciones por hipersensibilidad de tipo II, III y IV; en las de tipo I acortan el tiempo de duracin de los sntomas; no obstante, su uso se limitar a situaciones de respuesta nula a los otros medicamentos y cuadro clnico que presagie gravedad y peligro para la vida del enfermo. Los broncodilatadores (aminofilina, salbutamol y similares, etc.) deben utilizarse segn la necesidad. En cuanto a la teraputica analgsica y antinflamatoria, hay que tomar todas las precauciones necesarias cuando se vayan a utilizar, debido a la relativa frecuencia con que estos enfermos reaccionan de manera adversa a estos medicamentos.

Difenhidramina: va oral, 25 a 50 mg cada 6 u 8 h;


va parenteral, 10 a 50 mg cada 3 o 4 h.

Enfermedades causadas por reacciones alrgicas


Rinitis alrgica estacional. Rinitis alrgica perenne. Conjuntivitis alrgica. Alergia alimentaria. Anafilaxia. Urticaria. Edema angioneurtico o angioedema. Asma bronquial alrgica. Dermatitis atpica. Otras enfermedades que tienen como base patognica la desgranulacin de los mastocitos y basfilos, con la liberacin de histamina y otras sustancias vasoactivas, pero no por reaccin antgeno-anticuerpo IgE, son las siguientes: Angioedema hereditario. Mastocitosis. Alergia fsica. Reacciones alrgicas inducidas por el ejercicio. Intolerancia alimentaria. A continuacin se describirn someramente las alergias por intolerancia alimentaria, la fsica y la

Clorfeniramina: va oral, 2 a 4 mg cada 4 o 6 h. Dexclorfeniramina: va oral, 2 mg cada 6 u 8 h. Triprolidine: va oral, 2,5 mg cada 4 o 6 h. Bromofeniramina: va oral, 4 a 8 mg cada 4
o 6 h; va parenteral (IM o EV), 5 a 20 mg cada 6 a 12 h. Clemastine: va oral, 1,34 a 2,68 mg cada 8 o 12 h. Tripelenamina: va oral, 25 a 50 mg cada 4 o 6 h. Hidroxicina: va oral, 25 a 100 mg cada 6 u 8 h; va parenteral, 25 a 100 mg cada 4 o 6 h. Prometazina: va oral, 12,5 a 25 mg cada 6 h; va rectal, 12,5 a 25 mg cada 4 o 6 h; parenteral, 12,5 a 25 mg cada 6 h. Metilhidilazina: va oral, 8 mg cada 6 a 12 h. Trimeprazina: va oral, 25 mg cada 6 h. Ciproheptadina: va oral, 4 mg cada 6 u 8 h. Difenilpiralina: va oral, 5 mg cada 12 h. Azatadina: va oral, 1 a 2 mg cada 12 h. Astemizola: va oral, 10 mg cada 24 h. Terfenadina: va oral, 60 mg cada 12 h. Soratidina: va oral, 10 mg cada 24 h. Fexofenadina: va oral, 60 mg cada 12 h. Cetirizina: va oral, 5 a 10 mg cada 24 h. Ketotifeno: va oral, 1 mg cada 12 h.

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inducida por el ejercicio. Las dems entidades alrgicas, verdaderas y falsas, se estudian en otros captulos de este libro y en diferentes asignaturas de la carrera. Intolerancia y alergia alimentaria Una alergia alimentaria es una reaccin de hipersensibilidad a un alimento en particular. La intolerancia alimentaria, mucho ms comn, es un efecto indeseable que se produce al consumir un alimento dado. Los enfermos con intolerancia suelen carecer de una enzima necesaria para la digestin del alimento en cuestin, y experimentan sensacin de malestar, gases intestinales o gstricos, nuseas, diarreas, etc. En general la reacciones alrgicas no producen estos sntomas. La alergia alimentaria con frecuencia comienza en la infancia y es frecuente la alergia atpica en los familiares. La primera sospecha de una predisposicin alrgica es un rash cutneo que se acompaa o no de sntomas digestivos. Con frecuencia, el rash consiste en una dermatitis atpica y para el primer ao de vida la situacin ha mejorado mucho, pero ciertos nios a medida que crecen desarrollan otras enfermedades atpicas (asma, rinitis alrgica estacional). Los mayores de 10 aos y los adultos excepcionalmente desarrollan sntomas respiratorios; sin embargo, las pruebas cutneas continan siendo positivas. Algunos pacientes tienen una severa reaccin ante alimentos con alergenos especficos potentes (como nueces, legumbres, semillas y mariscos) capaz de llegar al shock anafilctico, aun ante la ingestin de cantidades mnimas. Las sustancias que se adicionan a los productos para conservarlos, a veces provocan reaccin alrgica o intolerancia; determinados alimentos contienen toxinas o sustancias, como la histamina, que son responsables de reacciones adversas no alrgicas. Compuestos como el monoglutamato de sodio no causa alergia; en cambio, el metabisulfito y la tartrazina han desencadenado crisis de asma y urticaria en personas sensibles. Otros desarrollan crisis de migraa cuando ingieren ciertos alimentos. La digestin aparentemente previene respuestas alrgicas a muchos alergenos ingeridos, sobre todo en adultos; ejemplo de esto es el asma del panadero, que provoca crisis de asma al inhalar el polvo de harina de la panadera, en cambio, no sufre mo-

lestia cuando come el pan u otro alimento elaborado a base de harina. Diagnstico. Las pruebas cutneas a veces son tiles; un resultado negativo prcticamente niega la hipersensibilidad a ese alimento en particular, pero un resultado positivo no significa de necesidad que el enfermo sea alrgico a dicha sustancia. Despus de tal resultado debe realizarse una prueba oral para el diagnstico definitivo; si luego de ella no se desarrollan los sntomas, el paciente no es alrgico al alimento en cuestin. Una dieta de eliminacin ayuda a identificar la causa de la alergia. El paciente detiene la ingestin de los posibles alimentos causantes de los sntomas. Luego stos son reintroducidos, uno cada vez. La dieta inicial debe ser estrictamente a base de alimentos puros naturales, durante 5 a 7 das. Los alimentos ms alergizantes son mariscos, pescado, huevos, chocolate, tomate, frutas ctricas, leche, maz, trigo, pltanos, man y nueces. Tratamiento. No hay otro tratamiento posible para la alergia alimentaria que dejar de comer el producto alergnico. Desensibilizar al paciente exponindolo a pequeas cantidades del alimento o extractos de ste no ha dado resultados satisfactorios. Los antihistamnicos no son tiles como preventivos, pero s lo son en caso de urticaria, angioedema, prurito, etc. Alergia fsica Es una reaccin en la que los sntomas se presentan en respuesta a un estmulo fsico, como el fro, la luz solar, el calor o un pequeo traumatismo. Los ms frecuentes son prurito, ronchas y manchas cutneas. El rbol bronquial puede tener espasmos y se auscultan estertores secos. Una reaccin intensa a la luz solar produce signos de fotosensibilidad, a veces favorecida por el uso de ciertas sustancias y medicamentos aplicados a la piel. La sensibilidad al calor desarrolla en ocasiones lo que se conoce como urticaria colinrgica, que consiste en la aparicin de pequeas ronchas individuales, muy pruriginosas, rodeadas por un halo eritematoso. Esta urticaria surge por el ejercicio, el stress emocional o cualquier actividad que provoque sudoracin. Los sntomas de sensibilidad al fro son ronchas, induracin edematosa de la piel, asma, rinorrea serosa y obstruccin nasal, que aparecen despus de exposicin al fro.

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Tratamiento. No se deben usar cosmticos, cremas, lociones y aceite, y observar si algunos de stos estn agravando la alergia. Puede tomarse un antihistamnico para alivio de los sntomas. La ciproheptadina se recomienda para las ronchas causadas por el fro, y la hidroxicina es efectiva para aqullas provocadas por el stress. Pero la mejor manera de suprimir o aliviar la alergia fsica es evitar el agente que la causa. Reacciones alrgicas inducidas por el ejercicio El ejercicio causa a veces en algunas personas un episodio de asma o una reaccin anafilctica. El asma inducida por l ocurre en enfermos que padecen la afeccin, pero nada ms la sufren cuando hacen ejercicios. La crisis se presenta 5 o 10 minutos despus de concluidos stos, y ocurre con ms facilidad cuando el aire es fro y seco.

La anafilaxia inducida por la ejercitacin es mucho ms rara; en ciertos casos ocurre solamente despus de comer un alimento especfico antes de realizarla. Tratamiento. En los asmticos, el control de su enfermedad casi siempre previene la crisis inducida por el ejercicio. La inhalacin de un medicamento beta adrenrgico 15 min antes de comenzar, por lo general previene el asma. El cromoglicato de sodio es efectivo en algunos pacientes. El enfermo con anafilaxia provocada por el ejercicio debe evitar ste y el alimento que la induce. Algunos recomiendan la realizacin de ellos con intensidad lentamente creciente, con resultados beneficiosos. Quien padezca esta reaccin anafilctica debe llevar consigo una jeringuilla con epinefrina para autoadministracin, como tratamiento de emergencia.

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6 ALERGIA MEDICAMENTOSA

Los medicamentos son sustancias biolgicamente activas, preparadas mediante tcnicas farmacolgicas adecuadas para su utilizacin con fines profilcticos o curativos. En la actualidad la mayora de las enfermedades se tratan con ellos. Las reacciones medicamentosas indeseables se producen por interacciones de los medicamentos, sus metabolitos y sus productos de conservacin, con los enfermos a quienes se les administran. stas, tanto por sus efectos adversos como por las modificaciones que producen en los cuadros clnicos de las enfermedades, conducen a errores diagnsticos y teraputicos; contribuyen a la aparicin de dichas reacciones el surgimiento de frmacos nuevos cada da ms potentes y la gran diversidad de stos, que dificulta su conocimiento en detalle por el mdico, as como la automedicacin y el uso profilctico de ellos. Las reacciones medicamentosas alrgicas comenzaron a diferenciarse de otras reacciones medicamentosas a principios del pasado siglo, con la aparicin de la llamada enfermedad del suero en los individuos a los cuales se les administraba suero antidiftrico heterlogo equino. Actualmente la posibilidad de estas reacciones en la poblacin general es del 3 % y en pacientes hospitalizados, alrededor del 6 %.

a) Por idiosincrasia. b) Por mecanismo inmunolgico o alrgico. Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Reaccin que depende del medicamento Por efecto farmacolgico. Es el efecto relacionado con la actividad biolgica del medicamento en dosis teraputicas para el promedio de la poblacin. El efecto principal es el buscado y el colateral el no deseable, como la somnolencia causada por los antihistamnicos. Por efecto txico. En general hay dosis por encima de las cuales los medicamentos son txicos. La dosis teraputica mxima es variable en cada enfermo o para un medicamento dado y depende de una serie de circunstancias, entre ellas, la propia enfermedad, otros frmacos usados, etc. Por ejemplo, la teraputica anticoagulante produce efectos txicos cuando hay afectacin heptica o renal, o cuando se administra con antiagregantes plaquetarios. Reaccin que depende del enfermo Por idiosincrasia. Es una interaccin no deseable entre un medicamento y algunos individuos que constituyen una pequea parte de la poblacin con caractersticas diferentes, manifestada por una susceptibilidad exagerada y alterada para el medicamento, el cual resulta inocuo cuando se administra en iguales cantidades y condiciones a la poblacin general. La idiosincrasia est determinada en general genticamente. Otras veces la causa es desconocida. A continuacin se mencionan ejemplos de esta caracterstica particular de algunos individuos. La succinilcolina es hidrolizada con rapidez por la seudocolinesterasa del suero, y su efecto bloqueador neuromuscular dura pocos minutos, pero existen

Clasificacin
La clasificacin ms aceptada de las reacciones medicamentosas es la que tiene en cuenta si la reaccin depende del medicamento o del enfermo. 1. Reaccin que depende del medicamento. a) Por efecto farmacolgico. Principal Colateral b) Por efecto txico. 2. Reaccin que depende del enfermo.

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enfermos con una variante de esta enzima determinada por un gen autosmico recesivo, que hidroliza con lentitud el medicamento, por lo cual los efectos de ste se prolongan durante horas. La hidralacina, la isoniacida y la procainamida son metabolizadas por acetilacin. La enzima acetiladora depende de un gen autosmico dominante, pero hay enfermos con una enzima inactiva determinada por un gen recesivo, que padecen reacciones de idiosincrasia (hepatopatas, neuropatas, sndrome lupoide). Los enfermos con dficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, padecen de crisis hemolticas cuando se les administran medicamentos como la quinina y sus derivados, sulfonamidas, nitrofurantona, cloranfenicol, aspirina y azul de metileno, entre otros. Por mecanismo inmunolgico. Se trata de reacciones no deseables producidas por la interaccin entre un medicamento y los individuos de un pequeo grupo de poblacin con caractersticas inmunolgicas especficas, que se manifiestan por una respuesta alterada de stos al medicamento, inocuo en iguales cantidades y condiciones para la poblacin general. Se diferencia de la idiosincrasia por la necesidad de una exposicin previa al medicamento, y porque el mecanismo de produccin de la reaccin es de tipo inmunolgico. La alergia medicamentosa puede adoptar cualquiera de las variedades de la clasificacin de Yell y Coombs de las reacciones de hipersensibilidad.

son ms susceptibles al desarrollo de alergia medicamentosa de tipo I. Estados morbosos. Las infecciones y las hipogammaglobulinemias (por la frecuencia con que predisponen a las infecciones) han sido sealadas como responsables de la alergia a los agentes antimicrobianos. Lo contrario ocurre con la sarcoidosis, en la que la susceptibilidad a la alergia tipo IV est disminuida. Factores de riesgo que dependen del medicamento Estructura qumica. Los medicamentos, sus metabolitos o las impurezas derivadas de su preparacin, son sustancias generalmente de bajo peso molecular, que para producir sensibilizacin necesitan unirse a una macromolcula (protena y tal vez polisacridos o polinucletidos) mediante enlaces covalentes estables e irreversibles, dentro o fuera del organismo. Los enlaces reversibles, como los que se producen en la sangre entre los medicamentos y la seroalbmina que les sirve de transporte, no inducen sensibilizacin. Alergenicidad cruzada. Es la que se produce entre sustancias qumicas diferentes, pero con grupos qumicos idnticos. Estas reacciones pueden ocurrir entre sustancias medicamentosas y no medicamentosas, y el ejemplo ms tpico lo constituye la alergia al grupo para, de grupos aminos en el anillo bencnico como las sulfonamidas, tolbutamida, PAS, PABA, parafenienodinamina, algunos colorantes para el cabello, colorantes sintticos, reveladores fotogrficos y anestsicos locales derivados del cido paraaminobenzoico (benzocana, procana, novocana y pantocana). Otros ejemplos de sensibilizaciones importantes son las que ocurren entre la penicilina y las cefalosporinas; entre la neomicina, kanamicina, framicetina, paromomicina y la bacitracina; o entre la neomicina y la estreptomicina, as como entre los derivados de la fenotiacina (cloropromacina) y compuestos anlogos. La amplitud de una sensibilidad cruzada no se puede predecir en un individuo determinado. Se llama alergeno primario a la sustancia que originalmente crea la sensibilizacin, y secundario, al que reacciona posteriormente. Cuanto ms intensa es la sensibilizacin al alergeno primario, mayor ser la posibilidad de sta a uno o varios de los alergenos secundarios. Dosificacin. La posibilidad de sensibilizacin a un frmaco es mayor cuanto ms elevada sea la dosis y ms prolongada la administracin.

Factores de riesgo en la alergia medicamentosa


Los factores de riesgo son de dos tipos: los que dependen del enfermo y los que dependen del medicamento. Factores de riesgo que dependen del enfermo Edad. La alergia por medicamentos ocurre en todas las edades, aunque se observa con mayor frecuencia en los nios y en los adultos entre 40 y 50 aos. Sexo. Ambos sexos son afectados, sin embargo, se ha encontrado un predominio en el femenino, lo que se ha relacionado con factores hormonales. Antecedentes atpicos personales y familiares. Las personas con antecedentes personales o familiares de rinitis, asma bronquial o dermatitis atpica,

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Va de administracin. No suele tener importancia, a menos que sea la cutnea en caso de una dermatitis de contacto medicamentosa. Vehculos de depsito. Sensibilizan por las caractersticas de sus estructuras qumicas; por ejemplo, la protamina, protena de pescado usada como depsito en los preparados de insulina. Hormonas. En este caso, los riesgos de sensibilizacin, y por lo tanto de resistencia al medicamento, pueden deberse a factores como la especie, el tamao y la estructura. Las hormonas procedentes de especies animales difieren en sus estructuras qumicas, lo que favorece la antigenicidad, y por tanto, las reacciones alrgicas a ellas. La insulina porcina, con una constitucin de aminocidos muy parecida a la humana, es menos antignica que la de carnero. La insulina humana obtenida por nudos de ingeniera gentica no es alergnica, pero su costo es alto. Las hormonas de bajo peso molecular (ACTH, insulina, glucagn), suelen ser menos alergnicas que las de mayor peso, como la de crecimiento. No se ha encontrado sensibilizacin a la gonadotropina corinica, tal vez porque la exposicin a sta durante la vida fetal desarrolla un estado de tolerancia etiolgica.

que al actuar en enfermos predispuestos (idiosincrasia), producen una respuesta de tipo I (shock, asma, urticaria, rinitis, conjuntivitis) que no est mediada por reaccin antgeno-anticuerpo en los mastocitos y basfilos. Los medicamentos citados y los contrastes yodados provocan la liberacin de histamina y otros mediadores que actan directamente sobre la membrana mastocitaria. La aspirina es probable que acte influyendo en el metabolismo de las prostaglandinas. Adems, todo parece indicar que es capaz de activar directamente el sistema del complemento, con la generacin de fragmentos de ste (anafilotoxinas) que provocan liberacin de histamina.

Diagnstico
El diagnstico clnico se basa en un alto ndice de sospecha por parte del mdico, es decir, siempre, ante cualquier manifestacin clnica inesperada o poco usual en un paciente con enfermedad definida, y al que se le estn administrando medicamentos, se debe pensar que puede ser expresin de una alergia medicamentosa. Una vez surgida la sospecha diagnstica se tratar de confirmar con pruebas de laboratorio in vivo e in vitro. La reaccin alrgica medicamentosa ocurre slo en un escaso nmero de pacientes que usan el medicamento, cuyas manifestaciones no son las propias de su accin farmacolgica, generalmente hay una exposicin previa a ste o se ha usado durante 7 a 10 das previos a la aparicin del cuadro clnico; debe desaparecer de manera ms o menos rpida despus de suspender el frmaco. Pruebas in vivo. Se realizan para confirmar reacciones alrgicas medicamentosas de tipo I y III (pruebas dentro de la piel: escarificacin, puncin e intradrmica) y de tipo IV (sobre la piel: epicutnea y de parche), pero con el inconveniente de que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las pruebas dentro de la piel se hacen con los medicamentos en una dilucin, por lo general al 1/10 o mayor, si los antecedentes de la reaccin han sido graves. Los ms frecuentemente probados son penicilina, anestsicos locales y contrastes radiogrficos yodados. En relacin con los anestsicos locales, la hipersensibilidad es rara a pesar de la frecuencia con que se envan estos casos al alergista. Lo habitual

Etiologa
Todos los medicamentos son capaces de provocar una alergia medicamentosa, pero aquellos que con mayor frecuencia la producen en la prctica diaria son: penicilina, sulfas, tetraciclinas y otros antimicrobianos; fenilbutazona, sales de oro, aspirina, difenilhidantona, fenobarbital, cloroquina, quinacrina, quinidina, alfametildopa, hidralacina, procainamida, propiltiouracilo, heparina, insulina, yoduros, antitoxina tetnica y suero antirrbico. Tambin la bromosulftalena.

Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la alergia medicamentosa son variadas, y en la prctica todos los rganos y sistemas del organismo humano ocasionan sntomas y signos. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes por sistemas, junto a la reaccin de hipersensibilidad ms probable, y los medicamentos causales ms frecuentes, se resumen en la pgina siguiente. Hay medicamentos como la aspirina, la indometacina y los otros AINE, la morfina y la codena,

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Sistema

Tipo

Mecanismo probable I III, I (?) III (?), IV (?) III, IV (?) III (?) II II II (?) ? IV (?) ? IV (?) ? II (?), IV (?) ? IV IV ? IV (?) ? I, II (?) ? IV IV (?) ? ? ? ? IV

Ejemplos

Multisistmico

Anafilaxia Enf. del suero Fiebre Vasculitis LED


(3)

Penicilina Antitoxinas, Gal1 Penicilina, barbitricos, Convulsn2 Penicilina, sulfa-alopurinol Hidralacina, procainamida, isoniacida, Convulsn Penicilina, metildopa, quinidina, fenacetina Quinina, quinidina, sulfas, heparina Butacifona, penicilina, antitiroideos Convulsn Nitrofurantona Penicilina, sulfas, cromoglicato Halotano, isoniacida, metildopa Fenotiacinas Penicilina, meticilina Fenacetina, aspirina Parametadiona, tridiona, sales de oro

Hemolinfopoytico

Anemia hemoltica Coombs + Trombocitopenia Neutropenia Linfadenitis

Pulmonar

Asma Infiltrados por eosinfilos

Heptico

Hepatitis Colestasis

Renal

Nefritis intersticial aguda Nefritis intersticial crnica Sndrome nefrtico

Neurolgico

Encefalomielitis Meningitis Polineuropata Reacciones psicticas

Vacunas de virus vivos

Dermatolgica

Urticaria, angioedema Maculopapular, morbiliforme Sensibilidad de contacto Erupcin fija medicamentosa Eritema multiforme Necrlisis epidrmica txica Eritema nudoso Dermatitis exfoliativa Erupciones por fotosensibilidad

Penicilina, sulfas Ampicilln, barbitricos, sulfas Neomicina, antihistamnicos Fenolftalena, barbitricos, tetraciclina Sulfas, penicilina, barbitricos, AINE4 Sulfas, butacifona Anticonceptivos orales, yoduros Metales pesados, sulfas Sulfas

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Globulina antilinfoctica Difenilhidantona 3 Lupus eritematoso diseminado 4 Analgsico antinflamatorio no esteroideo

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son las reacciones farmacolgicas a los simpaticomimticos mezclados con los anestsicos. Los contrastes radiogrficos yodados provocan reacciones seudoalrgicas de cierto grado en todas las personas, y se manifiestan cuando la cantidad del contraste es grande o el ritmo de administracin rpido, o la persona receptora es intensamente vasorreactiva a los mediadores. Las pruebas cutneas con los medicamentos presentan al mdico un doble problema al tratar de establecer cundo una sustancia en particular est causando una reaccin alrgica o no; primero, porque la inyeccin en la piel no garantiza que el medicamento se unir a una protena para poder actuar como antgeno, en este caso, hapteno. En segundo lugar, el medicamento que se prueba quizs no sea el responsable antignico, sino uno o varios de sus metabolitos que actan como haptenos e inducen la respuesta. Pruebas in vitro. En las reacciones por hipersensibilidad de tipo I se ha utilizado la radioalergeno absorbencia (RAS), aunque sus resultados no han sido superiores al de las pruebas cutneas; en las de tipo II se emplean las pruebas de aglutinacin para detectar grupos sanguneos; en caso de anemias hemolticas se recomienda la prueba anticomplemento de Coombs y en las granulocitopenias, la determinacin de leucoaglutininas sricas, y como mtodo ms fidedigno, la opsonizacin de neutrfilos normales por el suero de pacientes neutropnicos. En todos los tipos de hipersensibilidad medicamentosa se realiza la prueba de transformacin blstica, la cual es til cuando faltan las pruebas cutneas, pues tiene un alto grado de confiabilidad, es especfica y ofrece la ventaja de que no hace correr riesgo a los pacientes. Tambin como pruebas in vitro se utilizan las de rosetas espontneas y de la inhibicin de la migracin del basfilo, as como la determinacin de IgE y las otras inmunoglobulinas, linfocinas y otras citocinas, conteo de eosinfilos, etc.

2. Extremar las medidas de precaucin cada vez que se utilicen medicamentos con capacidad potencial de producir shock anafilctico. 3. Usar frmacos que tienen menos posibilidades de producir alergia medicamentosa (sueros hiperinmunes humanos, hormonas peptdicas sintticas, insulina humana o monocomponente). 4. Utilizar con reserva los medicamentos que por la amplitud de su uso o la posibilidad de antigenicidad cruzada, puedan producir sensibilizaciones inadvertidas para el paciente o el mdico. 5. Si fuera necesario, aplicar las inyecciones preferentemente en las regiones distales, por la posibilidad de usar torniquetes. 6. En caso de antecedentes de alergia medicamentosa, sustituir la medicina que se va a utilizar por otra de estructura qumica diferente, pero con el mismo efecto farmacolgico. Cuando el medicamento alergizante es de procedencia animal se debe sustituir por uno obtenido de otra especie. 7. Usar profilcticamente los antihistamnicos en caso de sntomas sospechosos de alergia medicamentosa. 8. Explicar a todo paciente afecto de una hipersensibilidad medicamentosa, el pronstico de su padecimiento y entregar una certificacin acreditativa del tipo de enfermedad, frmacos que la producen y posibilidad de reacciones cruzadas con otros. 9. Realizar hemogramas peridicos cuando se administren drogas que acostumbran producir reacciones alrgicas hematolgicas. Tratamiento de la enfermedad Comprende tres tipos de medidas: 1. Suspensin del o los medicamentos causales. 2. Tratamiento sintomtico de urgencia inmediato, como se especifica a continuacin en el epgrafe Shock anafilctico. 3. Hiposensibilizacin.

Tratamiento
Tratamiento profilctico Comprende las medidas siguientes: 1. Prescribir los medicamentos guindose slo por un criterio cientfico.

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SHOCK ANAFILCTICO
Concepto
El shock anafilctico es una manifestacin clnica de anafilaxis, y constituye una emergencia mdica que puede llevar al enfermo a la muerte en pocos minutos. Los mediadores qumicos liberados por sbita desgranulacin de los basfilos y las clulas cebadas (mastocitos) en la circulacin de los tejidos, provocan vasodilatacin perifrica difusa, aumento de la permeabilidad capilar y espasmo de la musculatura lisa. La vasodilatacin y la disminucin del volumen sanguneo eficaz por escape de lquido hacia los tejidos, junto a la hipoxemia y la disfuncin cardaca primaria, llevan al colapso cardiovascular o shock anafilctico, generalmente secundario a la administracin parenteral de frmacos y a reaccin a txicos inoculados por picaduras de insectos.

Patogenia
La concentracin de clulas cebadas en la piel, pulmones y tracto gastrointestinal oscila entre 10 000 y 20 000 por mm3 de tejido; estas clulas y sus similares en la circulacin, los basfilos, pueden ser inducidas a liberar los mediadores qumicos de anafilaxia por la interaccin de algunos agentes con sus receptores de membrana. En individuos genticamente programados, ciertas protenas y antgenos glicoprotecos (alergenos) estimulan la produccin de anticuerpos IgE, que se fijan a los receptores de alta afinidad en las clulas cebadas y los basfilos. En una nueva exposicin al alergeno, ste se une al anticuerpo IgE en la membrana de dichas clulas y desencadena la desgranulacin y la liberacin de diversas sustancias vasoactivas. Se trata sobre todo de la histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C4, B4, D4 y E4, y el factor activador de las plaquetas. Estas sustancias vasoactivas o mediadores qumicos de anafilaxia, causan vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular, con escape de lquido hacia los tejidos, que, junto a la hipoxemia y la disfuncin cardaca, llevan al colapso cardiovascular. La histamina tiene accin inotrpica y cronotrpica directa sobre el msculo cardaco; adems, estas sustancias provocan contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y gastrointestinal, con la aparicin de laringospasmo, broncospasmo y sntomas digestivos. Tambin activan los sistemas del complemento, de la coagulacin y de las cininas. La bradicinina es un pptido que tambin contribuye al shock anafilctico y se genera por la segmentacin del ciningeno por enzimas llamadas calicrenas contenidas en los basfilos y las clulas cebadas. Las cininas son vasodilatadores perifricos, causan hipotensin sistmica y contraccin de los vasos coronarios.

Etiologa
Los agentes causales ms frecuentes son los medicamentos, sustancias de bajo peso molecular que no son antignicas por s mismas pero que actan como haptenos y se tornan antignicas cuando reaccionan con protenas del husped. Se incluyen los antibiticos, anestsicos locales, vitaminas y reactivos para diagnstico. Aunque el shock anafilctico por lo general se debe a la administracin parenteral de medicamentos en personas muy sensibles, ocurre tambin por un frmaco suministrado por va oral o por la ingestin de algn alimento. Dentro de los antibiticos estn las penicilinas, sulfonamidas, cefalosporinas, tetraciclinas, anfotericn B y los aminoglucsidos. Las protenas constituyen un grupo muy diverso de alergenos causales de shock anafilctico e incluyen sueros heterlogos, hormonas (insulina, ACTH, vasopresina y paratormona), enzimas y venenos de insectos del orden de los himenpteros. En fecha ms reciente se ha observado reaccin anafilctica al ltex de guantes quirrgicos en el personal de la salud o pacientes sometidos a intervenciones quirrgicas frecuentes.

Cuadro clnico
Se inicia segundos o minutos despus de administrarse el frmaco; los cuadros ms graves comienzan por lo comn en el transcurso de 5 a 10 minutos. Los primeros sntomas suelen ser cutneos, en forma de eritema difuso y calor, urticaria generalizada y dificultad respiratoria progresiva por edema larngeo, broncospasmo o ambos. Se presentan nuseas, vmitos, clicos y la manifestacin clnica fun-

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damental la constituye el colapso cardiovascular, que a veces concomita con isquemia del miocardio y arritmias ventriculares por efecto de la hipotensin arterial severa.

Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico del shock anafilctico resulta evidente cuando hay antecedentes de exposicin al material antignico extrao, se conoce la hipersensibilidad a dicha droga o sustancia y se presenta una secuencia de sntomas y signos compatibles con el sndrome. Para confirmarlo es necesario demostrar el anticuerpo IgE contra la sustancia, mediante pruebas cutneas o por prueba de radioabsorbencia (RAS). Diagnstico diferencial Deben considerarse como posibilidades el infarto del miocardio, la embolia pulmonar o una reaccin vasovagal. En esta ltima hay bradicardia, hipotensin, piel fra y ausencia de urticaria.

gas ocurre con ms frecuencia y gravedad con la administracin parenteral, siempre que sea posible se darn por va oral. Los enfermos por picadura de insectos sern enviados a un alergista para inmunoterapia alergena. Los individuos con alto riesgo de reaccin anafilctica deben llevar consigo un equipo para su tratamiento, con varias dosis de epinefrina y antihistamnicos masticables. Toda reaccin a drogas, alimentos o agentes biolgicos es de notificacin obligatoria a las autoridades sanitarias. Tratamiento del shock Ante una reaccin anafilctica, la utilizacin temprana de adrenalina resuelve pronto casi todas las manifestaciones. Una vez establecida la permeabilidad respiratoria, se administra adrenalina en dilucin al 1:1 000 en dosis de 0,01 ml/kg de peso, por va subcutnea (mximo de 0,5 ml) que se repetir cada 20 min segn sea necesario. Debe suspenderse la exposicin a la sustancia agresora. Cuando la reaccin anafilctica se inicia por una inyeccin en el brazo o en la pierna, se aplica un torniquete en el sitio proximal al inyectado, que se afloja cada 10 o 15 min, para limitar la absorcin del antgeno. En el shock hipovolmico se administrar rpidamente lquido EV, con preferencia la solucin de lactato Ringer o una similar. Puede darse 0,5 mg (5 ml) de adrenalina en dilucin al 1: 10 000 EV, despacio y repetirse cada 5 o 10 min. Hay que vigilar el pulso, la presin arterial, la frecuencia respiratoria y si es posible se conectar al paciente un monitor cardaco. Si la hipotensin sigue, se debe continuar con lquidos EV y se instalar un catter para determinar la presin venosa central, o mejor, la presin en cua de la arteria pulmonar. Si la presin venosa central o la presin en cua en la arteria pulmonar son menores de 5 cm de H2O o de 6 mm Hg, respectivamente, se administrar lquido EV. Si en el mismo orden son mayores de 15 cm de H2O o de 18 mm Hg, se emplearn agentes inotrpicos del tipo de la dopamina, de 2 a 20 g/kg/min. La dopamina en dosis baja aumenta el gasto cardaco y mejora el flujo sanguneo visceral, y en dosis alta estimula los receptores alfa y causa vasoconstriccin y aumento de la presin arterial. Si la hipotensin persiste, estara

Evolucin
El paciente evoluciona de forma muy rpida y si no se acta precozmente, la muerte sobreviene en poco tiempo.

Tratamiento
Tratamiento preventivo Los pacientes que han presentado episodios anafilcticos deben usar siempre un brazalete de alerta mdica e informar los detalles referentes a sus reacciones a frmacos antes de recibir cualquier droga. Cuando existen antecedentes o sospecha de alergia a un medicamento, conviene sustituirlo por otro que no tenga reaccin cruzada, siempre que sea posible. El mdico debe conocer los frmacos con antgenos de reaccin cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con alergia a las sulfas hay que evitar otras sustancias que las contengan, como los diurticos tiazdicos, furosemida, sulfonilureas y dapsone. Hay riesgo de reaccin a las cefalosporinas en pacientes alrgicos a las penicilinas, incluso las de segunda y tercera generacin, con excepcin del aztreonn. En pacientes que han tenido reaccin anafilctica al contraste yodado y requieren su uso, el tratamiento previo con antihistamnicos H1 y corticosteroides bloquea una futura reaccin. Como la alergia a dro-

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indicada la insercin de una bomba de baln intrartica. Si el paciente usaba beta-bloqueadores adrenrgicos previo a la reaccin anafilctica, est indicado el glucagn, de 1 a 5 mg EV lentamente (puede causar vmitos). Hay que administrar oxgeno para reducir la hipoxemia. Si existe cianosis por obstruccin de las vas areas superiores, se requerir la intubacin endotraqueal o la traqueotoma de urgencia para restablecer la permeabilidad respiratoria. Si aparece broncospasmo, se tratar con simpaticomimticos B2 por va inhalatoria (aerosoles o nebulizadores) y aminofilina EV en dosis de 6 mg/kg en 20 o 30 min, seguida de 0,5 a 1 mg/kg/h. La administracin de antihistamnicos por va EV al inicio del episodio agudo, suele aliviar el prurito, la urticaria y el angioedema. Se suministrar difenhidramina (Benadrilina), de 50 a 100 mg en 5 o 10 min.

los tejidos y es activado el sistema del complemento. Fragmentos del complemento activados inducen la inflamacin, la que se limita a la piel o es sistmica.

Cuadro clnico
Primero aparecen algunas manifestaciones prodrmicas (prurito y rubicundez en el sitio de la inyeccin, malestar vago y signos de deficiencia circulatoria) tras las cuales se presenta un aparatoso sndrome, rara vez completo, pues generalmente se agrupan algunos sntomas con intensidad y topografa dispares, segn sea la especial disposicin reactiva de los tejidos. Sntomas generales. Astenia y fiebre, que en ocasiones alcanza hasta 40 C. Manifestaciones cutneas. Urticaria, angioedema y rash escarlatiniforme. Manifestaciones mucosas. Tumefaccin de la lengua y faringe, con disfagia. Manifestaciones cardiovasculares. Taquicardia e hipotensin arterial. Manifestaciones artromioarticulares. Mialgia, artralgia y artritis. Manifestaciones digestivas. Nuseas, vmitos y diarrea. Tejido linftico. Las adenopatas, limitadas comnmente a las regiones ms prximas al sitio de la inyeccin, son bastante frecuentes. A veces se produce infarto esplnico. Manifestaciones renales. Oliguria y albuminuria. Manifestaciones nerviosas. Cefalalgias, raquialgias, meningismo y polineuritis. Otras. Pueden aparecer orquitis e ictericia.

ENFERMEDAD DEL SUERO


Concepto
La enfermedad del suero (ES) es un sndrome que se caracteriza por la presencia de fiebre, rash, linfadenopata, artralgias o artritis, que aparece de 6 a 14 das despus de la inyeccin de suero heterlogo o la exposicin a diversas drogas. El rash puede ser urticariano (limitado al sitio de inyeccin o generalizado) y a veces un eritema semejante al de la escarlatina. Estos sntomas duran de unos das a 2 o 3 semanas.

Evolucin pronstico
La ES suele durar alrededor de 8 das. Cuando su curso es prolongado, lo que casi nunca ocurre, evoluciona por brotes. Por lo general tiene buen pronstico, slo ensombrecido cuando despus de una segunda exposicin al agente etiolgico se produce la reaccin inmediata con cuadro de shock semejante al anafilctico y capaz de llevar a la muerte.

Etiopatogenia
La ES es causada por la inyeccin de suero heterlogo (suero hiperinmune antirrbico, antdotos contra veneno de serpientes, antitoxina diftrica, etc.) o por la reaccin a diversas drogas como penicilinas, cefalosporinas, sulfamidados, carbamazepina, hierrodextrn, etc. Esta afeccin es el prototipo de la reaccin por hipersensibilidad tipo III o de los complejos inmunes, cuando una gran cantidad de antgenos y anticuerpos en forma de inmunocomplejos solubles, se fijan a los receptores en el endotelio vascular de

Tratamiento
Tratamiento profilctico Es necesario tener en cuenta los factores de riesgo que dependen del medicamento y del enfermo, y realizar las pruebas diagnsticas de sensibilidad in vivo

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tomando siempre las precauciones necesarias con el enfermo. Si el agente causal de la reaccin est siendo administrado al inicio de los sntomas, debe ser suspendido. Tratamiento de la enfermedad Se recomiendan los antihistamnicos; en la actualidad los ms usados son los bloqueadores de receptores H1 de larga accin, como la hidroxyzine, cetivizine (Zyvtec), lonatadine (Claritn) y astemi-

zole (Hismanal). stos se pueden consumir solos, pero se prefiere la combinacin con la prednisona en dosis de 1 mg por kg por da, o dosis equivalente de otros corticosteroides. La mejora usualmente ocurre dentro de las 72 horas de iniciado el tratamiento; entonces los corticosteroides se retiran en un perodo de 2 o 3 semanas. El antihistamnico se contina por un tiempo ms largo y se suspender poco a poco. Los dolores osteomioarticulares se tratan con paracetamol, indometacina o cido acetilsaliclico.

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7 ASPECTOS INMUNOLGICOS DEL TRASPLANTE DE RGANOS


El trasplante de rganos constituye uno de los mayores logros en la historia de la medicina. Esta apasionante aventura cientfica desarrollada a lo largo del siglo XX, fue posible gracias al avance alcanzado en las distintas disciplinas de la medicina, la ciruga y la biologa. Hoy en da el trasplante es una opcin teraputica que permite mantener con vida a muchos pacientes. Las posibilidades de xito de un trasplante guardan relacin directa con el tipo de injerto del que se trate. Cuando un rgano es cambiado de posicin dentro de un mismo individuo, se dice que se ha realizado un autoinjerto. Si el trasplante se realiza entre individuos genticamente iguales (gemelos univitelinos, cepas puras), se dice que se trata de un isoinjerto. Cuando la operacin se efecta entre individuos de la misma especie pero con diferente constitucin gentica, se le denomina aloinjerto, mientras que si se realiza entre individuos de diferentes especies, se le llama xenoinjerto. Si se hace un autoinjerto o un isoinjerto, ste resulta bien tolerado por el receptor; esto no ocurre con el aloinjerto, que en la mayora de los casos es rechazado, y mucho menos con el xenoinjerto, que siempre lo es. De los diferentes tipos de injertos, el que ms importancia tiene por su mayor utilizacin, es el aloinjerto, y a l se har referencia cada vez que se emplee el trmino injerto en el resto de este captulo. Tal proceder desencadena una serie de mecanismos especficos e inespecficos encaminados a eliminar ese cuerpo extrao que para el organismo del receptor es el injerto. Como se ha expresado en captulos anteriores, es el sistema inmunolgico el responsable de reconocer lo ajeno en el contexto de lo propio y esta funcin, tan beneficiosa cuando se trata de luchar contra las bacterias y otros agentes patgenos, resulta el principal obstculo en la realizacin de aloinjertos exitosos. Numerosos estudios experimentales ponen en evidencia la participacin fundamental del sistema inmunolgico en la reaccin de rechazo; y en el humano, el estudio del trasplante renal ha permitido verificar los trabajos experimentales realizados en ratas. Sobre la base de estas investigaciones se han identificado los denominados antgenos de trasplante, responsables de la estimulacin de la respuesta inmune.

Antgenos de trasplante
El sistema ABO constituye el sistema menor de compatibilidad. Existen anticuerpos naturales contra los antgenos de este sistema, responsables de que las transfusiones de sangre incompatibles sean rechazadas rpida y bruscamente, al igual que pueden serlo los trasplantes de rganos ABO incompatibles. Los antgenos de trasplante, llamados fuertes o dominantes, constituyen el sistema principal de histocompatibilidad y por haberse estudiado en los leucocitos se le denomina HLA (human leucocyte antigens). Este sistema dota a cada individuo de una personalidad antignica propia. Estos antgenos estn codificados por genes que se localizan en el brazo corto del 6to par de cromosomas y estn repartidos en regiones cromosomales o

Rechazo de un aloinjerto
El trasplante de rganos y tejidos entre individuos de una misma especie o de especies diferentes, constituye una violacin de las leyes biolgicas, pues a excepcin de los gemelos homocigotos, cada individuo posee caractersticas antignicas diferentes.

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loci (plural del latn locus). A stos se les denomina locus A, B y C (antgenos de clase I, expresados en la superficie de todas las clulas nucleadas del organismo) y DR, DP y DQ (antgenos clase II, se encuentran restringidos a las clulas del sistema inmune, como son los linfocitos B y los monocitos). Los antgenos codificados por el locus C no tienen importancia para el trasplante, mientras que los de los locus DR y B (y algo menos A) son los ms importantes. Los genes que codifican a estos antgenos se heredan en bloque o haplotipos. De los dos haplotipos de que consta un individuo, uno es heredado de la madre y otro del padre. De esta manera, entre los hijos de los mismos padres existe un 25 % de probabilidades de que dos sean iguales para estos antgenos (HLA idnticos), un 25 % de que sean completamente distintos y un 50 % de haplotipos idnticos, es decir, iguales para la mitad de estos antgenos. En el trasplante de rganos en general se pueden postular tres leyes: 1. Compatibilidad ABO. 2. Compatibilidad entre donante y receptor para los antgenos HLA (A, B y DR). 3. Ausencia de anticuerpos anti HLA preformados en el suero del paciente, dirigidos contra antgenos del donante.

por ejemplo la ciclosporina, con propiedades nefrotxicas cuando se utiliza en altas dosis, han complicado la interpretacin histolgica de ste. El diagnstico exacto de rechazo es esencial, no slo para mantener la funcin del injerto con un tratamiento adecuado, sino tambin para comparar los resultados clnicos de las distintas modalidades de tratamiento; esto ha hecho que los criterios histolgicos utilizados por diferentes centros se hayan estandarizados. En 1993 en Banff, Canad, se reunieron nefrlogos, patlogos y cirujanos, y surgi una nueva clasificacin: clasificacin de Banff: grado I: Histologa normal. grado II: Rechazo hiperagudo. grado III: Cambios limtrofes. grado IV: Rechazo agudo. grado V: Nefropata crnica del injerto. grado VI: Otros cambios. El rechazo hiperagudo ocurre dentro de las primeras 72 horas que siguen al trasplante y se debe a la existencia de anticuerpos preformados contra el rgano injertado. Desde el punto de vista histolgico se caracteriza por la presencia de microtrombos en las arteriolas y glomrulos, as como por la infiltracin por polinucleares. Para el rechazo agudo el esquema de Banff enfatiza la existencia de tubulitis y arteritis de la ntima como criterios principales. La diferencia entre cambios limtrofes y rechazo agudo est basada fundamentalmente en el nmero de linfocitos por seccin tubular y la extensin del infiltrado intersticial; la arteritis de la ntima no est presente. Las lesiones vasculares y glomerulares ayudan a definir el tipo de nefropata crnica y la presencia de fibrosis arterial oclusiva orienta hacia el diagnstico de rechazo crnico.

Mecanismos y tipos de rechazo


El futuro de los tejidos y rganos trasplantados depende de numerosos factores, pero la respuesta del receptor a los antgenos del tejido trasplantado constituye el factor central. El estudio de la reaccin de rechazo del injerto renal ha completado las investigaciones experimentales llevadas a cabo con los injertos de piel y de tumores slidos. El rechazo es una reaccin inmunolgica y est mediada por mecanismos celulares y humorales, es decir, que en la reaccin de rechazo participan la inmunidad celular y la mediada por anticuerpos. La participacin mayor o menor de cada una de ellas depende de la existencia o no de la sensibilizacin previa y el tiempo de evolucin del injerto. Durante toda la evolucin del trasplante han existido diferentes clasificaciones del rechazo. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, como

Supervivencia de los aloinjertos


Los factores que influyen en la supervivencia de un injerto son:

Experiencia del centro o grupo de trasplante. Tipaje HLA. Tratamiento inmunosupresor. 59

Diagnstico y tratamiento precoz del rechazo. Uso de antibiticos potentes.


Est demostrado que una mayor identidad de los antgenos del sistema HLA entre donante y receptor, se acompaa de una mayor supervivencia del injerto a largo plazo. Los antgenos ms importantes, como ya se expres, son los de los locus B y DR. El efecto de las transfusiones sanguneas previas al injerto ha sido un tema muy discutido durante muchos aos y se ha sealado que el no administrarlas ejerce un efecto negativo sobre la vida del injerto; sin embargo, con el surgimiento de potentes drogas inmunosupresoras, su beneficio ha sido revalorado, aunque su uso ha disminuido por temor a la trasmisin de enfermedades virales, como hepatitis, SIDA, etc. Un elevado porcentaje de pacientes transfundidos desarrollan anticuerpos anti HLA; esto ha hecho que las transfusiones de sangre sean consideradas como un procedimiento evaluativo a la hora de seleccionar a los receptores, que pone en evidencia la existencia o no en stos de una determinada capacidad de respuesta inmune, es decir, es un proceso de seleccin que le permiti a Terasaki dividir a los receptores en dos grupos: a) Grupo I o respondedores: constituido por personas que producen ttulos muy altos de anticuerpos citotxicos y por tanto, rechazan el injerto. b) Grupo II o no respondedores, el cual incluye a personas que a pesar de ser politransfundidas producen anticuerpos en cuanta inferior; la mayor parte de ellos se denominan de facilitacin, pues bloquean las determinantes antignicas, no permiten la accin de los anticuerpos citotxicos y toleran bien el injerto. La azatioprina y los esteroides constituyeron los pilares sobre los cuales descans el tratamiento inmunosupresor del trasplante. En la actualidad se cuenta con un gran nmero de medicamentos capaces de bloquear la respuesta inmune en algunos de sus escalones, y de prolongar la supervivencia del injerto; entre ellos tenemos: la ciclosporina, rapamicina, micofenolato mofetil, anticuerpos monoclonales, globulina antilinfoctica, etc.

Los diferentes centros de trasplante de rganos han escogido sus propias combinaciones y se han creado as diferentes esquemas de tratamiento.

Aspectos clnicos del trasplante de rganos


La dificultad en la obtencin de los donantes constituye sin lugar a dudas una de las limitantes clnicas no inmunolgicas del trasplante de rganos. Los de donante cadver son los ms utilizados, aunque en el caso del trasplante renal la posibilidad de emplear donantes vivos (familiares del receptor) aumenta la supervivencia del injerto. Actualmente la demanda de rganos para trasplantes crece por ao, sin embargo, el nmero de rganos donados se ha estabilizado y en algunos lugares, incluso ha disminuido; esto ha obligado a los cientficos a investigar sobre la utilizacin de rganos procedentes de animales para trasplantar a humanos (xenotrasplante). Sin embargo, el trasplante de rganos vascularizados entre animales que son genticamente diferentes produce un rechazo hiperagudo. Esta agresiva y fulminante forma de rechazo no puede ser modificada por los medicamentos inmunosupresores disponibles, por lo que se requiere de tcnicas ms complejas. Existen aloinjertos que por tener caractersticas especiales son poco rechazados, aun sin inmunosupresin ; tal es el caso de los trasplantes de crnea y de cartlago. El renal es el ms comn, decenas de miles de pacientes han recibido un injerto renal en el mundo. La posibilidad de utilizar un solo rin para cada receptor, el hecho de que la insuficiencia renal crnica produce cierta inmunodeficiencia y la posibilidad de los donantes vivos, as como la de sustituir la funcin del rgano durante una crisis de rechazo, ha hecho posible que el trasplante de rin se convierta prcticamente en el tratamiento de eleccin de la insuficiencia renal crnica. Los injertos de corazn, hgado, pulmn y pncreas han recibido un gran impulso en la actualidad. Los de mdula sea requieren de una marcada compatibilidad del sistema HLA, por lo que se prefiere a los hermanos del paciente como donantes. La posibilidad de una reaccin del injerto contra el receptor es un hecho que hay que tener en consideracin cuando se realiza este tipo de trasplante.

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Otros aspectos biolgicos importantes del sistema principal de histocompatibilidad


El sistema principal de histocompatibilidad se ha utilizado tambin como marcador gentico en el estudio de poblaciones y como prueba de identificacin en casos de paternidad dudosa. Por otro lado, se ha demostrado que un gran nmero de enferme-

dades se encuentran relacionadas con antgenos del sistema HLA. En resumen, este sistema no slo es indispensable para la realizacin de los injertos, sino que cada da parece ganar ms relevancia en el estudio e interpretacin de las distintas enfermedades que tienen como denominador comn una alteracin de la respuesta inmune.

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BIBLIOGRAFA

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Segunda Parte

ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLGENO

8 ASPECTOS GENERALES DE LAS ARTROPATAS


Las articulaciones tienen dos funciones bsicas: promover el movimiento y estabilizar el cuerpo para que aqul sea eficiente y econmico. Los msculos realizan el movimiento y la cpsula articular, los ligamentos, los tendones y los msculos fijadores o tongenos, hacen estable el resto del cuerpo humano. Algunas articulaciones (tobillos, rodillas, caderas, sacroilacas, etc.) soportan el peso del cuerpo, lo que representa una sobrecarga funcional ms para ellas. Se conocen tres tipos de articulaciones: 1. Diartrosis o articulaciones verdaderas: son muy mviles, como el codo, la rodilla y las interfalngicas. 2. Sinartrosis: son inmviles, como la de los huesos del crneo. 3. Anfiartrosis: son semimviles; algunas no tienen cartlago articular, como la articulacin tibioperonea, pero otras s, como la snfisis pubiana y los discos intervertebrales. Recordemos sucintamente la anatoma y la fisiologa de las diartrosis, por ser las ms importantes segn los objetivos de este libro. Las articulaciones verdaderas o diartrosis estn formadas por dos o ms huesos, con un cartlago articular ms o menos importante ntimamente ligado a los extremos de stos, los que se mantienen unidos por una cpsula articular reforzada en determinados lugares por ligamentos, segn la articulacin de que se trate. La superficie interna de la cpsula est recubierta por la membrana sinovial, serosa, que secreta un lquido viscoso llamado sinovia. En algunas articulaciones existen unas formaciones denominadas bursas (o bolsas), que en forma de cojinetes se interponen entre las estructuras capsuloligamentosas y los tendones que atraviesan la articulacin. Las bursas estn tapizadas por una membrana serosa y contienen un lquido idntico al sinovial. El cartlago articular es elstico y amortigua los impactos que reciben las superficies articulares. No contiene vasos nutricios ni nervios y alcanza su mximo espesor en los puntos de ms presin. En la periferia se contina con la membrana sinovial y en el interior, con el hueso. Histolgicamente est constituido por clulas (condrocitos) inmersas en la sustancia fundamental, a la que atraviesan una serie de fibrillas que tienen direccin perpendicular a la superficie al insertarse en el hueso, pero paralela a ella en el seno de la sustancia fundamental. Esta sustancia es un condromucoide de protenas y cido condrointinsulfrico; este ltimo es el resultado de la combinacin de dos molculas de galactosamina y una de cido glucurnico. El cartlago funciona como un cojinete amortiguador y a medida que envejece pierde agua y se vuelve menos elstico y, por lo tanto, ms frgil. Su estrecha relacin con el hueso lo hace participar en los procesos patolgicos de ste. Se nutre de la difisis sea y sobre todo de la sinovia articular. La cpsula articular est formada por tejido conectivo rico en colgeno. En ciertos lugares se refuerza con ligamentos resistentes pero poco elsticos, por lo cual puede romperse. Su cara interna est tapizada por la membrana sinovial, que se refleja a nivel de la insercin de la cpsula en el hueso y tapiza los cartlagos; as se forman los fondos de sacos sinoviales. Esta membrana reviste tambin los tendones intrarticulares. La membrana sinovial forma vellosidades en su superficie, las cuales en estado patolgico constituyen la base del pannus articular. Es rica en vasos sanguneos y linfticos y en nervios, y tiene capacidad reparadora, por lo cual puede recuperarse de las lesiones, y de manera importante, en la artritis. Las clulas sinoviales tienen aspecto epitelioide, pero son

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clulas diferenciadas del tejido conjuntivo. A travs del lecho sinovial se difunde el lquido sinovial, que es un dializado de plasma con gran cantidad de mucina, la que le confiere viscosidad y a lo que se debe su funcin lubricante.

Sntomas y signos de las artropatas


Dolor: Es un sntoma muy frecuente que se localiza con relativa facilidad y suele irradiarse a lo largo de uno de los miembros que componen la articulacin. El dolor articular es de dos tipos, mecnico e inflamatorio. El primero se desencadena al entrar en funcin la articulacin y desaparece con el reposo, como en la artropata traumtica. El segundo persiste aun con el reposo, se intensifica durante la noche o al despertar por la maana y se atena con el movimiento. Impotencia funcional. Sntoma importante y frecuente, generalmente acompaante del dolor, pero que puede producirse por dficit muscular (trastornos trficos reflejos, miositis de vecindad), obstculo mecnico (osteofitos marginales), etc. Signos inflamatorios. Al igual que en otras estructuras, la inflamacin articular se identifica por los sntomas y signos cardinales: dolor, calor, rubor y tumefaccin. Las caractersticas del dolor ya fueron explicadas. La rubicundez regional se debe a dilatacin vascular. Este mismo mecanismo explica el calor o aumento de la temperatura. La tumefaccin es el aumento de volumen circunscrito, producido por edema inflamatorio y derrame sinovial. Deformidades. Son muy frecuentes en la patologa articular. Son agudas y pasajeras (hemartrosis, derrame sinovial) o crnicas y permanentes (engrosamiento e hipertrofias sinoviales, subluxaciones). Las deformaciones dependen de retracciones ligamentosas o tendinosas, que crean una actitud viciosa permanente (pie varoequino). Limitaciones de los movimientos. Los movimientos deben ser explorados y comparados con los de la articulacin simtrica. Siempre se explorar el movimiento activo y el pasivo. Ambos tienen generalmente la misma limitacin, excepto en los casos de dolor y de ruptura, en los que la motilidad activa est ms reducida. Trastornos trficos: Los msculos vecinos a una articulacin enferma tienen tendencia a atrofiarse,

sea por desuso o por afeccin muscular inflamatoria de vecindad. Todas las articulaciones deben ser sistemtica y cuidadosamente exploradas. Cuando se hace, cada una se coloca en la postura que menos dolor y espasmo provoque. La deformidad que se observe puede ser causada por inflamacin, subluxacin, contractura o anquilosis. El contorno articular se examina teniendo en mente el conocimiento previo de la localizacin de la cpsula articular. Es muy importante el color de la piel y el estado de sta sobre la articulacin. La palpacin debe ser muy delicada para determinar el dolor en la piel, msculos, bursas, tendones, ligamentos, almohadillas adiposas y cpsula articular. Normalmente la membrana sinovial no es palpable; cuando est engrosada se siente pastosa, con la consistencia del fango blando en las partes blandas articulares. En caso de derrame sinovial, hermatrosis o cualquier acumulacin lquida, se busca la fluctuacin comprimiendo con una mano un lado de la articulacin para percibir con la otra, colocada en el lado opuesto, la onda que se genera. Es necesario precisar el grado de limitacin del movimiento articular y tratar de determinar si es por espasmo muscular, fibrosis (por cuerpos slidos extraos en la cavidad) o anquilosis sea. Debe buscarse la presencia o ausencia de crepitaciones articulares.

Clasificacin de las artropatas


Este aspecto de las enfermedades articulares es muy difcil, por la diversidad de enfoques que existen segn los autores. A continuacin se expone un bosquejo que sirve como orientacin clnica al momento de abordar un enfermo con sntomas articulares. 1. Trastornos del tejido conectivo de base inmunolgica (enfermedades del colgeno). a. Fiebre reumtica b. Artritis reumatoidea c. Lupus eritematoso diseminado d. Esclerodermia e. Dermatomiositis f. Poliarteritis nudosa g. Prpura trombocitopnica trombtica h. Sndrome de Sjgren i. Enfermedad mixta del tejido conectivo 2. Artritis asociadas a espondilitis. a. Espondilitis anquilopoytica

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b. Sndrome de Reiter c. Artritis psorisica d. Artritis asociada a enfermedad crnica inflamatoria intestinal e. Enfermedad de Whipple f. Espondiloartropata seronegativa asociada al SIDA 3. Artritis infecciosas. a. Gonoccica b. Estafiloccica c. Salmonelsica d. Tuberculosa e. Brucelsica f. Posrubola g. Hepatitis viral (por virus B) 4. Enfermedad degenerativa articular o artrosis. 5. Artropatas traumticas. 6. Artropatas endocrinometablicas. a. Gota b. Seudogota c. Ocronosis d. Acropaquia e. Acromegalia f. Hiperparatiroidismo g. Enfermedad de Wilson h. Hemocromatosis 7. Artropatas neurgenas (articulacin de Charcot). a. Neuropata diabtica b. Tabes dorsal c. Siringomielia d. Mielomeningocele 8. Artropatas asociadas a enfermedades del sistema hemolinfopoytico. a. Hemoglobinopatas b. Hemofilia c. Agammaglobulinemia 9. Artropatas asociadas a reacciones alrgicas. a. Enfermedad del suero b. Prpura de Schnlein-Henoch 10. Otras. a. Reumatismo palindrmico b. Eritema nudoso c. Eritema multiforme d. Osteoartropata pulmonar hipertrfica e. Sinovitis vellosa pigmentada f. Sndrome hombro-mano 11. Tumores articulares. a. Sinoviomas

b. Tumores seos yuxtarticulares c. Metstasis d. Mieloma mltiple e. Leucemias y linfomas f. Osteocondromatosis

Consideraciones diagnsticas en las artropatas


Al establecerse el diagnstico de una afeccin articular, es til considerar dos grandes variedades atendiendo a la base histopatolgica de las artropatas: las inflamatorias y las no inflamatorias, pues tienen traduccin clnica y del lquido sinovial totalmente distintas. Las artropatas inflamatorias son las artritis, de muy frecuente observacin en la prctica y de causa mltiple. Pueden ser agudas o crnicas. En las artritis agudas son muy intensos los signos inflamatorios y frecuente el derrame articular; este ltimo se instala en el curso de pocas horas o das. Las que ms se presentan en la prctica diaria son la fiebre reumtica, la artritis infecciosa y la artritis gotosa. Es posible que a la artritis aguda sigan las crnicas y a su vez, la evolucin de stas produzca un brote inflamatorio agudo. La ms frecuente de ellas es la poliartritis crnica progresiva o artritis reumatoidea, que por lo general afecta, al comienzo, a las pequeas articulaciones de manera simtrica; otra variedad es la tuberculosa, de observacin infrecuente en nuestros das. La deformidad o tumefaccin articular de las artritis crnicas obedece ms a proliferacin sinovial, subluxaciones, formaciones patolgicas, etc., que a edema inflamatorio o derrame sinovial. El diagnstico de una artritis se enfoca tambin considerando sta desde el punto de vista de la magnitud de la articulacin daada, pues las diartrosis pueden ser grandes, como la rodilla, el tobillo, la cadera, el hombro, etc., y pequeas, como las articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas, etc. El reumatismo articular agudo o fiebre reumtica, la hemartrosis hemoflica, la artritis infecciosa pigena y otras artropatas, afectan generalmente a las grandes articulaciones, al menos al inicio de la enfermedad. La forma de afectacin de las articulaciones de la mano posee valor diagnstico importante; as, las articulaciones metacarpofalngicas son respetadas

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por la artrosis, las articulaciones interfalngicas distales se afectan caractersticamente por la artrosis y la artritis psorisica, mientras que la artritis reumotoidea ataca a las articulaciones interfalngicas proximales. En el sndrome de Reiter se producen cambios sinoviales, periarticulares y peristicos en algunas articulaciones interfalngicas distales, proximales y metacarpofalngicas de manera asimtrica. La gota tambin toma las articulaciones interfalngicas distales de forma asimtrica, y ocurren depsitos periarticulares tofceos, algunos de los cuales pueden ser vistos debajo de la piel como manchas de color carmelita plido. La osteoartropata pulmonar hipertrfica incluye los dedos en palillo de tambor y el dolor a la presin en la porcin distal del radio y del cbito por la periostitis de stos. El comienzo hiperagudo de una artritis monoarticular es propio de la gota, la seudogota y el reumatismo palindrmico. Adems de la artritis, tambin producen dolor y aumento de volumen de las articulaciones, la hemartrosis, hemoflica o no, la hidrartrosis, las fracturas seas y la rasgadura o ruptura del cartlago articular. Algunas artritis agudas son principalmente monoarticulares, por ejemplo, la artritis infecciosa supurada, la gota (en estadios tempranos) y la seudogota. Tambin ciertas artritis crnicas tienden a ser monoarticulares, tales son la artritis tuberculosa y la artritis de la sfilis terciaria (gomosa). Existen variedades de artritis migratorias y es la fiebre reumtica el prototipo de ellas. Tambin la artritis gonoccica en sus primeros das o semanas es muy semejante a la fiebre reumtica, por su carcter migratorio. Otras veces, el cuadro clnico es semejante al de la artritis reumatoidea. Cuando es supurada, generalmente afecta a una sola articulacin y el lquido sinovial debe cultivarse en medios especiales para detectar el gonococo. La tenosinovitis de las manos, muecas y pies es ms comn en la artritis gonoccica que en cualquier artropata.

Estudios diagnsticos
Los exmenes de laboratorio son tiles para el diagnstico de cada tipo especfico de artropata. La aceleracin de la eritrosedimentacin y el aumento de la protena C reactiva, son tpicos de las artropatas inflamatorias. Los niveles sanguneos de cido rico estn elevados en la gota y en la teraputica con dosis bajas de aspirina, diurticos y alcohol. La prueba

del ltex es positiva en un alto porcentaje de los enfermos de artritis reumatoidea, pero suele ser positiva igualmente en la cirrosis, sarcoidosis, endocarditis infecciosa subaguda, tuberculosis y algunas colagenosis. Los anticuerpos antinucleares son a veces positivos en la artritis reumatoidea, sndrome de Sjgren, esclerodermia, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades. Si la sospecha de lupus es muy fuerte, la determinacin de anticuerpos anti ADN de doble cadena, anti Sm, antirribonucleoprotena y los niveles de complemento srico, sern muy tiles para el diagnstico. La creatinfosfoquinasa srica y la transaminasa glutmico oxalactica se elevan en la miositis. Los exmenes radiolgicos son muy tiles para el estudio de sntomas localizados mal definidos, pues detectan tumores primitivos, metastsicos, osteomielitis, infartos seos, calcificaciones periarticulares y otros cambios de tejidos profundos. El estrechamiento del espacio articular, erosiones y quistes son tpicos de la artritis reumatoidea crnica, pero pueden observarse en la gota y en la artrosis. La TAC y la RMN se usan para aclarar imgenes complejas no bien definidas en los rayos X. Otros estudios tiles en pacientes seleccionados son la biopsia sinovial quirrgica o por aspiracin con aguja, el ultrasonido, la artroscopia, el gammagrama o scanning seo y de mdula sea, la electromiografa, la velocidad de la conduccin nerviosa, la termografa y la biopsia de msculo y hueso. El estudio del lquido sinovial brinda importantes datos de orientacin diagnstica: el lquido normal es de color claro, transparente y de una viscosidad alta; tiene una cifra de leucocitos inferior a 200 por mm3 con menos de 25 % de neutrfilos y su contenido en glucosa es similar al de la sangre extrada al mismo tiempo que el lquido sinovial. El lquido de las artropatas no inflamatorias tiene un color amarillo transparente y una viscosidad alta. El nmero de celulas es inferior a 2 000 por mm3 con menos de un 25 % de neutrfilos y la cantidad de glucosa es similar a la de la sangre extrada al mismo tiempo que el lquido sinovial. En las artropatas inflamatorias el lquido tiene un color amarillo translcido y una viscosidad baja. La cifra de leucocitos oscila entre 2 000 y 100 000 por mm3 con ms de 50 % de neutrfilos. Su contenido en glucosa es inferior en 25 mg o menos al de la sangre obtenida al mismo

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tiempo que el lquido sinovial. El color del lquido de la artritis pigena vara segn el germen y el tiempo de evolucin de la enfermedad; es opaco y por lo general poco viscoso. La cifra de leucocitos sobrepasa los 100 000 por mm3, con una proporcin de neutrfilos superior a 75 %, y la de glucosa es inferior a la de la sangre extrada al mismo tiempo, en ms de 25 mg. El cultivo microbiolgico frecuentemente es positivo.

En los captulos que siguen se describen la artritis reumatoidea (aunque es una colagenosis, predominan en ella y tienen caractersticas propias las manifestaciones articulares), la artritis infecciosa, la enfermedad degenerativa articular, la gota, las artropatas reaccionales y las enfermedades del colgeno. En otras partes de esta obra se describen la fiebre reumtica, la colitis ulcerativa, etc., y se exponen las caractersticas esenciales de la afeccin.

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9 INFLAMACIN

El mdico clnico se enfrenta diariamente a numerosos ejemplos de inflamacin en sus pacientes y que tienen muy diversas causas. Esto se pone de manifiesto, unas veces a travs de la constatacin directa de los signos clsicos inflamatorios, como sucede en la afectacin de estructuras superficiales, tales como articulaciones y piel, y en otras ocasiones, mediante sntomas indirectos que traducen inflamacin de rganos y tejidos profundos, como hgado, pulmn, etc. Una definicin exacta de la respuesta inflamatoria que abarque los muchos fenmenos que la causan, sera extensa y controvertida. Teniendo en cuenta esta caracterstica y siguiendo conceptos bsicos, se puede decir que la inflamacin es una reaccin del tejido conjuntivo vivo y vascularizado ante una agresin. Existen otros mecanismos de defensa aislados que estn presentes en los organismos vivos carentes de sistema vascular y que se conservan en el humano, como son: la fagocitosis del agente nocivo, el englobamiento de irritantes por clulas especializadas y otros, pero stos no constituyen, como tal, el fenmeno inflamatorio. Tampoco se enmarcan en este concepto las respuestas de los epitelios y parnquimas, que se limitan a dos formas principales: la degeneracin y la hiperplasia. Por ltimo, vale la pena resaltar, que para que se produzca la respuesta inflamatoria es imprescindible la presencia de los vasos sanguneos, por lo que las estructuras normalmente no vascularizadas, tales como el cartlago interarticular y la crnea, no pueden inflamarse sin vascularizacin previa. La inflamacin est en ntima relacin con el mecanismo de reparacin. Es una realidad que, mediante el proceso inflamatorio, el organismo humano se defiende de las agresiones, pues se produce una verdadera batalla no exenta de causar daos a las propias estructuras del husped, por lo que des-

de el comienzo de sta y, sobre todo una vez terminada la respuesta aguda, se ponen en marcha una serie de complejos procesos que, en lo posible, tratarn de restituir el tejido daado. Debe entonces quedar perfectamente aclarado que la inflamacin es, primero y en esencia, una reaccin de defensa. Habra que preguntarse entonces por qu ante estas circunstancias nos empeamos en combatirla con una amplia gama teraputica y a travs de diversos procedimientos. La respuesta es, como ya se dijo, que el propio mecanismo inflamatorio es capaz de daar al husped y convertirse en una reaccin peligrosa. Por ejemplo, el exudado presente en la zona inflamada es un elemento de extraordinaria importancia para combatir una infeccin bacteriana, pero se convertira a su vez, en un factor agresor muy peligroso en algunas estructuras anatmicas como la laringe, y por otra parte, en enfermedades como la artritis reumatoidea, carece de funcin til. Otro ejemplo que debe tenerse en cuenta lo constituyen las respuestas inflamatorias autoinmunes, que pueden llevar a una severa agresin de los tejidos afectados y donde los mecanismos de reparacin originan cicatrices y fibrosis deformantes que limitan la movilidad de diversas estructuras o dificultan la funcin de diferentes rganos, como ocurre en las colagenopatas y otras enfermedades autoinmunes. Por ltimo, las reacciones inflamatorias agudas son la base de la respuesta anafilctica ante las picaduras de insectos y algunos frmacos. Hunter, en 1793, estableci que la inflamacin no era una enfermedad sino una reaccin inespecfica ante una agresin. Por lo tanto, es posible considerarla, con algunas particularidades distintas en cada caso, como una respuesta estereotipada desde el punto de vista morfolgico, con caractersticas muy similares para cualquier agente etiolgico.

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En los momentos inmediatos a la accin de un agente agresor, se produce una respuesta vascular con salida de clulas y lquido del espacio intravascular hacia la zona lesionada. Este acontecimiento es denominado inflamacin aguda y continuar hasta que el agente agresor sea eliminado y los mecanismos de reparacin acten y resuelvan los daos ocasionados. Si el agente causal de la agresin no es suprimido, se perpeta el mecanismo inflamatorio y adopta caractersticas ms definidas, segn la causa y el tejido daado. Este proceso, prolongado en el tiempo, donde concomitan la respuesta inflamatoria y los mecanismos de reparacin, se conoce con el nombre de inflamacin crnica, y en algunos casos aparece desde el principio con caractersticas distintivas.

se mantiene desde algunos minutos hasta pocos das y se caracteriza, en sentido general, por la produccin de edema debido a la exudacin de lquidos y protenas plasmticas y la emigracin de leucocitos, sobre todo, neutrfilos. La forma clnica de la respuesta inflamatoria aguda pasa por dos fases consecutivas: 1. Respuesta vascular. 2. Respuesta leucocitaria. a. Respuesta leucocitaria primaria. b. Respuesta leucocitaria tarda. Respuesta vascular Los fenmenos que sucesivamente acontecen en el tejido conjuntivo vascularizado ante la presencia de un agente lesional inflamatorio, se basan en la interaccin entre diferentes agentes qumicos, tanto procedentes del propio foco inflamatorio, como presentes en el plasma, y de la expresin de diversas molculas de membrana. Los mecanismos neurognicos parecen mediar slo en las fases muy iniciales de la inflamacin (vasoconstriccin). La primera respuesta vascular durante el mecanismo inflamatorio se caracteriza por una vasoconstriccin pasajera de arteriolas. De inmediato se produce vasodilatacin (Fig 9.1), que afecta inicialmente a las arteriolas, seguida de una apertura de los esfnteres precapilares, lo que propicia un incremento del flujo sanguneo a travs de los sistemas antes establecidos y de la apertura de nuevos lechos capilares, que ocasiona la hiperemia. La hiperemia condicionar un aumento de la presin hidrosttica, responsable de la trasudacin inicial de lquido pobre en protenas hacia el espacio extravascular. Este fenmeno se asocia a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vnulas, ocasionado por las sustancias que participan en la respuesta inflamatoria y se produce un exudado rico en protenas, caracterstico de esta fase de la inflamacin. La capa endotelial, normalmente impermeable, es afectada durante el proceso inflamatorio y es entonces atravesada por lquido y protenas. Este proceso se ha tratado de explicar a travs de los siguientes mecanismos. 1. Contraccin de las clulas endoteliales, que amplan las hendiduras intercelulares. 2. Retraccin de las uniones intercelulares endoteliales.

Causas de la inflamacin
La inflamacin se produce como respuesta a los agentes agresivos que se conocen y de hecho es posible afirmar que, todo agente que sea capaz de producir lesin celular puede desencadenar el mecanismo inflamatorio. Agentes desencadenantes clsicos son: I. Exgenos. a. Fsicos (traumatismos, heridas, cambios trmicos, etc.). b. Qumicos (cidos, alcoholes, fenoles, etc.). c. Radiaciones (luz ultravioleta y radiaciones ionizantes). d. Microrganismos (bacterias, virus, hongos, etctera). II. Endgenos. a. Reacciones inmunolgicas alteradas (reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad). b. Privacin del aporte sanguneo (isquemia, tejido infartado, etc.). c. Lquidos orgnicos escapados de su lugar de origen (bilis, orina, sangre y lquido sinovial). d. Neoplasias.

INFLAMACIN AGUDA
Como se explic antes, la presencia de una agresin con independencia de su causa, originar un mecanismo de defensa conocido como inflamacin aguda. Este proceso es de duracin relativamente corta,

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Normal Flujo de lquidos

Arteria. Esfnter precapilar Lecho capilar Inflamacin

Vnula

Salida de lquidos y protenas al espacio extravascular

Dilatacin arterial

Apertura del esfnter precapilar

Dilatacin de las vnulas Expansin del lecho capilar

Fig. 9.1. Fase vascular de la inflamacin aguda.

3. Lesin endotelial directa, que produce escurrimiento vascular. 4. Lesin endotelial dependiente de leucocitos activados. 5. Incremento de la transcitosis a travs de una va vesculo-vacuolar intracelular. La salida de protenas y lquido condiciona un aumento de la viscosidad sangunea, con enlentecimiento del flujo vascular (estasis) y alteracin de la relacin espacial de las clulas sanguneas al situarse los eritrocitos en una posicin central en el vaso sanguneo y disponerse los leucocitos en la periferia de ste. Respuesta leucocitaria En la respuesta leucocitaria primaria o inicial, los leucocitos, fundamentalmente neutrfilos y monocitos, son empujados hacia la periferia del vaso sanguneo, se adhieren a las paredes de ste y se deslizan a lo largo de la supeficie endotelial, fenmeno que se conoce como marginacin y rodamiento leucocitario (como se ver ms adelante, en este paso de la respuesta inflamatoria desempean un importante papel las molculas de adhesin). A continuacin, estos leucocitos abandonarn el vaso sanguneo a travs de un mecanismo activo que los llevar a atravesar las uniones intercelulares

endoteliales, proceso que se denomina migracin (Fig. 9.2). El fenmeno de quimiotaxis lleva a los polimorfonucleares y macrfagos hacia el lugar de la lesin, los que se mueven a travs de un gradiente de concentracin de sustancias con participacin de una serie de elementos que tienen capacidad para inducir la migracin leucocitaria al interactuar con los receptores especficos en las membranas de estas clulas. La llegada de leucocitos al sitio de la lesin iniciar uno de los procesos ms importantes de la respuesta inflamatoria, la fagocitosis. Este fenmeno implica la adhesin de los leucocitos al agente patgeno y presenta varias formas de interaccin: 1. Reconocimiento de algunos elementos caractersticos de los agentes patgenos, como por ejemplo, componentes de la pared bacteriana. 2. Reconocimiento de determinadas protenas del husped, como son inmunoglobulinas, fracciones del sistema de complemento, etc., proceso que se denomina opsonizacin y que favorece la identificacin del agente inflamatorio. 3. Ingestin inespecfica del agente causal por los polimorfonucleares. Una vez fagocitado el agente agresor, la membrana limitante de la vacuola fagocitaria se fusiona

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Molculas de adhesin leucocitaria Polimorfonuclear VLA-4 Monocito MAC-1 LFA-1 Selectina (SL) Glicoprotena Sialil-Lewis (GSL) CD-34

GL y CAM-1 (GC)

PECAM-1

Selectina P (SP)

Selectina E (SE) (ELAM-1)

ICAM-1 VCAM-1

Clula endotelial 1 2 3 (SL) (GC)

(GSL)

LFA-1 MAC-1 ICAM-1

VLA-4

PECAM-1

CD-34

SP SE

VCAM-1

Fig. 9.2. Migracin leucocitaria: 1. adhesin laxa de leucocitos con participacin de molculas de selectinas, 2. adhesin firme y rodamiento leucocitario sobre la superficie endotelial con la participacin de integrinas y molculas de la superfamilia de las inmunoglubinas, 3. diapdisis con participacin de PECAM-1, molcula de la superfamilia de las inmunoglobulinas.

con la membrana limitante del grnulo lisosmico; se forma as el fagolisosoma, donde se vierten enzimas lisosmicas encargadas de destruir al elemento inflamatorio. Este sistema se considera como independiente de oxgeno y no est exento de riesgo para el husped, pues algunas de estas enzimas pueden escapar del leucocito fagocitario hacia el medio externo, ocasionar dao hstico y amplificar la respuesta inflamatoria. Otro mecanismo importante que se produce en el seno de la vacuola de fagocitosis, es la activacin del complejo enzimtico generador de radicales de oxgeno. Estos procesos unidos van encaminados a la destruccin total de la agresin. En una etapa ms tarda de la respuesta leucocitaria, se producir un estmulo inmunolgico. Si bien los neutrfilos mueren durante el enfrentamiento con el agente agresor, no sucede as con los macrfagos. Estos ltimos fragmentarn al agente inflamatorio y lo expresan en su superficie como eptopos, que se

ponen en contacto con los antgenos de histocompatibilidad de clase II; se comportan entonces los macrfagos como clulas presentadoras de antgenos. El reconocimiento de estos eptopos por los linfocitos T, unido a todo un sistema estimulador producido por el propio macrfago, pone en marcha la respuesta inmunolgica con produccin de inmunoglobulinas especficas y clulas activadas dirigidas a neutralizar y destruir totalmente al agente lesivo. Como se plante antes, en el proceso de marginacin, rodamiemto, adhesin y transmigracin de los leucocitos a travs de las clulas endoteliales en la zona inflamada, las molculas de adhesin leucocitaria (cuadro 9.1) ejercen un papel fundamental. Se han identificado tres grandes familias de estas molculas: selectinas, integrinas y superfamilia de las inmunoglobulinas. Las selectinas son glucoprotenas transmembranales constituidas por una sola cadena polipeptdica. Estas molculas desempean un rol principal en las primeras etapas de la adhesin de leucocitos

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CUADRO 9.1 PRINCIPALES MOLCULAS DE ADHESIN PARTICIPANTES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Molcula 1. Selectina L 2. Selectina P 3. Selectina E (ELAM-1) 4. LFA-1 5. MAC-1 6. VLA-4 7. ICAM-1 8. VCAM-1 9. PECAM-1 Familia Selectina Selectina Selectina Integrina Integrina Integrina Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Expresin Leucocitos Endotelio activado Endotelio activado Leucocitos Leucocitos Leucocitos Clulas endotelias y otras Clulas endotelias y otras Clulas endotelias y otras Ligando GL y CAM-1 CD-34 Mol.SialilLewis Mol.SialilLewis ICAM-1 ICAM-1 VCAM-1 LFA-1 MAC-1 VLA-4 PECAM-1 Funcin Migracin de leucocitos, adhesin laxa y transitoria. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Diapdesis de leucocitos al espacio extravascular.

polimorfonucleares, monocitos y linfocitos al endotelio y plaquetas y en el proceso de rodamiento de estas clulas sobre la superficie endotelial. El reconocimiento de sus respectivos ligandos (receptores) se produce a travs del dominio tipo lectina presente en su extremo aminoterminal (de ah su nombre de selectina), y es dependiente de calcio. Esta familia de molculas es responsable de la adhesin laxa y transitoria entre los leucocitos y las clulas endoteliales. Las principales selectinas son: selectina L, que se expresa en linfocitos, neutrfilos y monocitos e interacciona con las adhesinas GL y CAM-1 y CD-34, expresadas por las clulas endoteliales; la selectina E (tambin conocida por ELAM-1), limitada al endotelio activado por citoquinas y sus ligandos en las clulas sanguneas, manifiesta oligosacridos del grupo Lewis y Sialil-Lewis, y por ltimo, la selectina P, presente sobre el endotelio y plaquetas, y se comporta de forma similar a la selectina E. Las selectinas, en condiciones normales, se encuentran en concentraciones muy bajas o estn ausentes, y se evidencian solamente ante estmulos relacionados con el proceso inflamatorio, por lo que su accin est limitada a las zonas lesionadas del organismo. El proceso de adhesin firme y diapdesis de los polimorfonucleares y monocitos sobre las clulas endoteliales, se produce a travs de la participacin de molculas endoteliales de adhesin de la superficie de las clulas leucocitarias.

Las molculas endoteliales de adhesin, incluidas en el grupo de la superfamilia de las inmunoglobulinas ms importantes en el proceso inflamatorio, son: ICAM-1 (molcula 1 de adhesin intercelular) y VCAM-1 (molcula 1 de adhesin de las clulas vasculares). Las integrinas expresadas en la superficie leucocitaria, que funcionan como receptores para las molculas endoteliales, son: para ICAM-1, la LFA-1 y MAC-1, mientras que VCAM-1 se une a la VLA-4. A travs de la accin de estas molculas, los leucocitos se adhieren de forma estable a la superficie endotelial del vaso sanguneo en la zona lesionada y atraviesan sta hacia el espacio extravascular (diapdesis). Este ltimo paso se piensa que est mediado por PECAM-1 (molcula 1 para la adhesin de clulas endoteliales a las plaquetas, tambin conocido por CD-31), molcula perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas.

INFLAMACIN CRNICA
Ante determinadas circunstancias el proceso inflamatorio persiste semanas, meses o aos, como ocurre con algunas infecciones y reacciones inmunolgicas que se perpetan. En este caso se constituye la llamada inflamacin crnica, con caractersticas propias que la identifican; puede ser consecutiva a una inflamacin aguda que se prolonga o en algunos

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casos, comenzar con los elementos clsicos de la cronicidad. En cualquier situacin, la inflamacin activa con sus particularidades concomita con el proceso de reparacin. Los mecanismos fundamentales para explicar la aparicin de la inflamacin crnica son los siguientes: 1. Inflamacin aguda que se prolonga por persistencia del estmulo desencadenante o ataques repetidos de sta, como ocurre en las colecistitis y pielonefritis recurrentes. 2. Comienzo insidioso de un proceso inflamatorio de baja intensidad que nunca llega a presentar los elementos tpicos de la inflamacin aguda, como ocurre en las infecciones persistentes por organismos intercelulares, en la tuberculosis, en la exposicin prolongada a sustancias no degradables, en la silicosis, y por ltimo, en las reacciones inmunes contra los tejidos propios, como se observa en las enfermedades autoinmunes. A diferencia de la inflamacin aguda, donde la respuesta es estereotipada con predominio de polimorfonucleares y un tpico carcter exudativo, en la inflamacin crnica las caractersticas son ms definidas segn el agente etiolgico, su intensidad y las propiedades del husped. Las clulas que predominan en esta fase son los monocitos, macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. Acompaa a este infiltrado celular la proliferacin de fibroblastos, pequeos vasos sanguneos y aumento del tejido conectivo, procesos morfolgicos que conducen a la produccin de fibrosis. Como consecuencia de la activa participacin de macrfagos y linfocitos en la inflamacin crnica, en este proceso cobra una mayor importancia la respuesta leucocitaria tarda explicada en la inflamacin aguda, que consolida una respuesta inmunolgica encaminada a enfrentar al agente etiolgico y que en esta fase ser, lgicamente, ms prolongada. Esta interaccin macrfago-linfocito est regulada por la accin de un importante nmero de elementos donde predominan la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-), secretados por macrfagos y que son estimuladores de los linfocitos y, por otra parte, el interfern gamma (INF-), liberado por los linfocitos activados, que es un estimulador de macrfagos.

Las clulas plasmticas son las responsables de la produccin de anticuerpos contra antgenos presentes en el foco inflamatorio o contra componentes hsticos alterados. Los eosinfilos participan en el proceso de inflamacin crnica en relacin con infecciones parasitarias, ya que los grnulos de estas clulas contienen una protena bsica mayor con carga catinica elevada de alta toxicidad para los parsitos, o en reacciones inmunolgicas mediadas por IgE, como ocurre en los procesos alrgicos. Un elemento distintivo dentro de la inflamacin crnica lo constituye la inflamacin granulomatosa, producida por una agregacin de macrfagos activados que han adquirido un aspecto de clulas escamosas agrandadas llamadas epitelioides. Las causas de su formacin son variadas, y es la tuberculosis la ms distintiva de la enfermedad granulomatosa, aunque tambin se ve como respuesta a otras infecciones bacterianas como la lepra, cuerpos extraos, parsitos, o de causa desconocida, como en la sarcoidosis.

El sistema linftico en la inflamacin


Los vasos y ganglios linfticos desempean un papel limpiador del espacio extravascular donde se ha producido un proceso inflamatorio. A travs del flujo linftico aumentado en estos casos, drena el lquido acumulado por el edema que se forma consecutivo a los distintos fenmenos acontecidos durante la inflamacin, y arrastra, adems, leucocitos extravasados y desperdicios celulares. Los linfticos tambin suministran antgenos y linfocitos T y B hacia los ganglios de este sistema, donde la reunin de dichos elementos provoca el inicio de una respuesta inmunolgica. As se convierten, junto al sistema mononuclear, en una lnea secundaria de defensa que acta cuando ha fallado la reaccin inflamatoria local. Sin embargo, el drenaje linftico tambin puede tener un papel negativo al facilitar, en algunos casos, la diseminacin del agente nocivo, por lo que se desarrolla una reaccin inflamatoria capaz de abarcar tanto los vasos como los ganglios linfticos. Cuando estas lneas defensivas se vuelven ineficaces para neutralizar al agente agresor, y por lo tanto, son rebasadas por ste, los organismos infecciosos pueden alcanzar el torrente circulatorio, provocar una bacteriemia y sistematizar el proceso inflamatorio.

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Mediadores de la reaccin inflamatoria


Segn los postulados de sir Henry Dale, en 1929, las sustancias consideradas como mediadoras de la inflamacin deben reunir los siguientes requisitos: 1. Induccin de algn signo inflamatorio. 2. Liberacin durante el proceso inflamatorio. 3. Reduccin de su actividad con antinflamatorios conocidos. Siguiendo esta idea, los principales mediadores de la reaccin inflamatoria conocidos en la actualidad, son: 1. Aminas vasoactivas. 2. Proteasas plasmticas. 3. Lpidos bioactivos. 4. Citocinas. 5. Enzimas lisosmicas. 6. Radicales libres.

La histamina se produce fundamentalmente en las clulas cebadas (que predominan en las reas perivasculares) y basfilos, mientras que la serotonina se encuentra en mayores cantidades en las plaquetas. Ambas aminas se almacenan en los grnulos citoplasmticos y se liberan ante diferentes estmulos como son: agentes fsicos (traumatismos y calor), anafilotoxinas (C5a y C3a), reacciones de hipersensibilidad (participacin de IgE), citocinas (IL-1 e IL-8) y neuropptidos (sustancia P). El papel de las aminas vasoactivas en las distintas fases de la inflamacin es variado, y depende de los receptores celulares especficos sobre los que acten en cada caso, de su concentracin plasmtica y del grado de integridad del endotelio. En sentido general, se puede decir que estas sustancias ejercen su accin al provocar la vasodilatacin inicial de la respuesta inflamatoria y favorecer, por tanto, el aumento de la permeabilidad capilar al causar contraccin del endotelio y ampliacin de las uniones celulares interendoteliales.

Aminas vasoactivas
Las dos principales aminas vasoactivas liberadas durante la respuesta inflamatoria son: la histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina).

Proteasas plasmticas
Este sistema (Fig. 9.3) incluye tres factores estrechamente interrelacionados y vinculados todos con la activacin inicial del factor Hageman (factor XII de la cascada intrnseca de la coagulacin):

Factor XII Factor XIIa Sistema plasmtico de las cininas Precalicrena Bradicina Procalicrena Kalidina Ciningeno de alto PM Calicrena hstica Ciningeno de bajo PM Plasmingeno Plasmina C3a Sistema del complemento srico C3 C3b C3a Complemento de ataque de membrana C5 C5b C6 C7 C8 C9 Desdoblamiento de la fibrina Fibrinopptidos Fibrina Fibringeno Trombina Calicrena plasmtica Factor XI a Factor XI Sistema de la coagulacin Protrombina

Sistema hstico de las cininas

Fig. 9.3. Sistema de las proteasas plasmticas.

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a. Sistema de la coagulacin sangunea. b. Sistema de las cininas. c. Sistema del complemento srico. Sistema de la coagulacin sangunea El factor Hageman es una protena plasmtica sintetizada en el hgado que, en estado natural, circula en el torrente sanguneo en su forma inactiva. Es activado de manera no especfica por un gran nmero de agentes que se encuentran, frecuentemente, en los lugares donde se ha producido una lesin endotelial.
SUSTANCIAS ACTIVADORAS DEL FACTOR HAGEMAN EN LA INFLAMACIN 1. Endotoxinas. 2. Colgena. 3. Elementos de la membrana basal y plaquetas activadas. 4. Cristales de cido rico. 5. Cristales de pirofosfato de calcio. 6. Componentes degradados del cartlago articular. 7. Otras sustancias contenidas en el lquido sinovial.

1. Aumento de la permeabilidad vascular. 2. Incremento de la adhesividad del leucocito al endotelio. 3. Quimiotaxis de los leucocitos. 4. Desdoblamiento del componente C3 del complemento srico. Sistema de las cininas El sistema de las cininas est formado por dos componentes fundamentales que actan de forma conjunta: 1. Sistema plasmtico: est integrado por el ciningeno de alto peso molecular y la precalicrena, dos precursores que circulan juntos en el plasma. Ante la accin del factor XIIa de la coagulacin, la precalicrena se convierte en calicrena, enzima que a su vez acta sobre el ciningeno y lo convierte en bradicinina, que es una sustancia activa. 2. Sistema hstico: est formado por el ciningeno de bajo peso molecular y la procalicrena. Su activacin se produce ante la accin de la calicrena plasmtica sobre la procalicrena y la convierte en calicrena hstica. Esta enzima acta sobre el ciningeno de bajo peso molecular y origina la lisilbradicinina, tambin conocida con el nombre de kalidina, que es la otra sustancia activa de este sistema. Los efectos fundamentales de las cininas en el proceso inflamatorio se producen debido a su accin sobre los receptores B2, lo que ocasiona resultados similares a los de las aminas vasoactivas que incluyen: a. Vasodilatacin. b. Aumento de la permeabilidad vascular. c. Irritacin neuronal responsable del dolor. Sistema del complemento srico El sistema del complemento consta de una serie de protenas presentes en el plasma de forma inactiva, que son activadas por estmulos diversos, tales como inmunocomplejos, endotoxinas, productos bacterianos, etc. Este proceso implica la activacin del factor C3, elemento comn a las vas clsica y alternativa del complemento, lo que produce el desdoblamiento de

La activacin del factor XII desencadena una cascada proteoltica que a su vez activa a la trombina (factor II a), que por un lado desdobla al fibringeno para generar un cogulo de fibrina, mientras que por otro incrementa la adhesividad de los leucocitos al endotelio. Los fibrinopptidos resultantes del desdoblamiento del fibringeno, aumentan la permeabilidad capilar y son quimiotcticos para los leucocitos; estas acciones son parte del proceso inflamatorio. Al unsono y como un mecanismo regulador, el propio factor XIIa activa al sistema fibrinoltico para evitar una coagulacin masiva del torrente sanguneo. En el contexto de la inflamacin, el proceso de fibrinlisis tambin participa como un mecanismo facilitador de sta a travs del desdoblamiento del plasmingeno (protena unida al cogulo de fibrina) en plasmina, proteasa que adems de descomponer la fibrina, incrementa la permeabilidad vascular y desdobla el componente C3 del complemento para producir C3a (ver ms adelante). En resumen, el sistema de la coagulacin sangunea participa directamente en el proceso inflamatorio a travs del factor Hageman mediante los mecanismos siguientes:

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esta molcula en dos fragmentos: C3b, que permanece unido al agente que origin su activacin y C3a, que es liberado al plasma. Un gran nmero de clulas, pero fundamentalmente las fagocticas, poseen receptores para C3b, por lo que este factor acta como opsonina favoreciendo la fagocitosis de agentes inflamatorios. Por otro lado, esta molcula contina la activacin del complemento a travs de la va comn y produce la liberacin de otros factores colaterales, como el C5a y forma el complejo de ataque C5-Ca, capaz de producir la lisis de la clula extraa que inici la respuesta inflamatoria. Por su parte, los fragmentos C3a y C5a poseen capacidad anafilotxica y degradan los mastocitos y, por ende, favorecen la liberacin de aminas vasoactivas. Adems, estas molculas aumentan la adhesividad de los neutrfilos y de las clulas mononucleares al endotelio, actan como quimioatractantes para dichas clulas y activan la va de la hipoxigenasa del cido araquindico (AA) (ver ms adelante). Los factores C3a y C5a tambin son activados por enzimas proteolticas (hidrolasas lisosmicas y plasmina) presentes en el exudado inflamatorio y autoperpetan la respuesta inflamatoria; la parti-

cipacin del sistema del complemento como amplificador de esta respuesta, se puede resumir a travs de las siguientes acciones: 1. Favorecer la fagocitosis de agentes inflamatorios (opsonizacin). 2. Lisis directa de clulas extraas mediante el complejo de ataque. 3. Favorecer la liberacin de aminas vasoactivas. 4. Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio. 5. Quimiotaxis de los leucocitos. 6. Activacin de la va hipoxigenasa del AA.

Lpidos bioactivos
En este grupo de mediadores se destacan, en primer lugar, los productos derivados del metabolismo del AA (Fig. 9.4) conocidos como eicosanoides, los cuales desempean un papel muy activo en el mecanismo de la respuesta inflamatoria. El AA es un cido graso polinsaturado componente de los fosfolpidos de la membrana celular y es liberado debido a la accin de fosfolipasas celulares activadas por distintos factores, entre los que se destacan los estmulos mecnicos, fsicos o qumicos, o por mediadores inflamatorios, como el C5a.

Fosfolipasa A2 cido araquidnico Cicloxigenasa Lipoxigenasa

PGG2

5 HPETE 5 HETE LTA4

PGH2 Prostaglandina sintetasa Tromboxano sintetasa

LTB4

LTC4 LTD4

Prostaciclina sintetasa PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 PGI2 TXA2

LTE4

Fig. 9.4. Metabolismo del cido araquidnico.

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El metabolismo del AA incluye dos vas diferentes: 1. Va de la cicloxigenasa. 2. Va de la lipoxigenasa. La va de la cicloxigenasa incluye una serie de prostaglandinas como son: PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) y tromboxano, derivadas cada una de ellas de la accin de enzimas especficas que predominan en distintas clulas y tejidos del organismo. En sentido general, estas prostaglandinas inflamatorias tienen una potente accin vasodilatadora (a excepcin del tromboxano, que produce vasoconstriccin), potencian la formacin de edema al aumentar la permeabilidad vascular y son capaces de ocasionar fiebre y dolor por irritacin neuronal. Los estudios recientes sobre la cicloxigenasa revelaron dos tipos de esta enzima: COX1 y COX2. (Ver antinflamatorios no esteroideos en Artritis reumatoidea.) En la va de la lipoxigenasa, la 5-lipoxigenasa es la enzima predominante en los neutrfilos. A travs de la accin de esta enzima sobre el AA se forma 5HPETE (5-hidroperoxi de AA), que dar lugar a dos grupos de derivados: el 5-HETE, que tiene accin quimiotctica sobre los neutrfilos, y una familia de compuestos llamados leucotrienos (LT). El primer LT formado es el LTA4, que por un lado da lugar al LTB4, potente agente quimiotctico de neutrfilos (la sntesis de LTB4 es inhibida por la colchicina), y por otra parte, al LTC4 y sus metabolitos subsecuentes LTD4 y LTE4, causantes de vasoconstriccin, espasmo bronquial e incremento de la permeabilidad vascular. El otro biolpido importante en el proceso inflamatorio es el factor activador de plaquetas (PAF), que es un conjunto de, al menos, 16 especies moleculares que comparten un mismo esquema estructural. Durante la inflamacin, el PAF puede ser sintetizado y liberado por todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y por las clulas del sistema mononuclear fagoctico. La participacin del PAF en la respuesta inflamatoria comprende las siguientes acciones: 1. Estimula la liberacin de neuropptidos (sustancia P). 2. Aumenta la quimiotaxis de los leucocitos.

3. Aumenta la generacin de radicales libres. 4. Modula la sntesis de eicosanoides. 5. Estimula la secrecin de citocinas proinflamatorias. 6. Induce la retraccin de las clulas endoteliales, lo que aumenta la permeabilidad vascular. 7. Incrementa la adhesin de los leucocitos a travs de la integrina por cambios morfolgicos. 8. Estimula la desgranulacin del leucocito.

Citocinas
Las citocinas son polipptidos segregados por diferentes tipos de clulas (endotelio, clulas del tejido conectivo, etc.), pero fundamentalmente relacionados con la inmunidad a travs de los linfocitos y macrfagos. Tienen como caracterstica comn que actan modulando la funcin de otros tipos de clulas e incluyen las clsicas interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral alfa y los factores estimulantes de colonias. Este grupo de molculas contempla una amplia variedad de elementos muy relacionados entre s, pero en particular se consideran citocinas inflamatorias la IL-1, el FNT-, la IL6, la IL-12 y las intercrinas. La secrecin de estos mediadores es estimulada por endotoxinas, complejos inmunes, toxinas, lesin fsica y numerosos moduladores de la respuesta inflamatoria. La IL-1 y el FNT- son capaces de estimular la expresin de molculas de adhesin, secrecin de otras citocinas (sobre todo IL-6 e IL-8) y produccin de eicosanoides y de xido ntrico. Por otra parte, tambin favorecen la aparicin de respuestas sistmicas como fiebre, prdidas metablicas que pueden llevar a la caquexia, hipotensin arterial, alteraciones del ritmo sueo-vigilia y produccin de reactantes de fase aguda. Especficamente, el FNT- a altas concentraciones produce una intensa vasodilatacin con alteracin de la permeabilidad vascular, tanto por accin directa como a travs de la induccin de factores endoteliales vasodilatadores, como prostaciclina y xido ntrico. La IL-6 participa en la activacin de linfocitos T y B, estimula el crecimiento de queratinocitos (por lo que se ha vinculado a la patogenia de la psoriasis) y produce proliferacin de clulas mesangiales (puede provocar el desarrollo de una glomerulonefritis mesangial). De forma similar a IL-1 y FNT-, tambin produce respuesta sistmica y es el principal

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inductor de los reactantes de fase aguda. En cuanto a este ltimo efecto, las citocinas antes mencionadas (IL-1, IL-6 y FNT-), actan sobre los hepatocitos vigilando la produccin de varias protenas plasmticas, entre las que se destacan la protena C reactiva, 1- antitripsina, 2 globulinas y otras). Las intercrinas, atendiendo a su estructura, se dividen en dos grupos: y . Las principales intercrinas son: IL-8, factor 4 plaquetario y la tromboglobulina, que ejercen su efecto induciendo quimiotaxis y expresin de receptores de membrana en los neutrfilos. Por otro lado, las intercrinas incluyen a las protenas inflamatorias macrofgicas (MIP-1 y MIP-2) y la molcula RANTES (regulated on activation normal T expressed and secreted), que estimulan el sistema mononuclear fagoctico e inducen quimiotaxis, proliferacin de macrfagos hsticos y secrecin de otras citocinas macrofgicas.

Enzimas lisosmicas
La fagocitosis macrofgica y la destruccin de los neutrfilos polimorfonucleares en el foco inflamatorio, generan la liberacin de gran nmero de enzimas lisosmicas (proteasas). Las proteasas cidas por lo general slo son activas dentro de los fagolisosomas, pero las proteasas neutras (elastasa, colagenasa y catepsina) son activas tambin en la matriz extracelular y provocan lesiones hsticas por descomposicin de la elastina, colgena, membrana basal y otras protenas; adems, tienen la propiedad de activar otros sistemas que participan en la reaccin inflamatoria, como son: 1. Activacin enzimtica del complemento (desdoblamiento de C3 y C5 en C3a y C5a ). 2. Estimulacin de pptidos similares a la bradicinina a partir del ciningeno, al mediar en el paso de precalicrena a calicrena. Estos efectos son controlados por una serie de antiproteasas presentes en el suero y la matriz extracelular, que incluyen a la macroglobulina 2 y la 1 antitripsina. El dficit de estos inhibidores en el pulmn, por ejemplo, condiciona una activacin sostenida de las proteasas de leucocitos, lo que provoca enfisema pulmonar.

desapareado o impar en la rbita externa, lo que les confiere una configuracin espacial que genera una alta inestabilidad. La investigadora argentina Rebeca Gerschman sugiri por primera vez que los RL eran agentes txicos y plante que, el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes era capaz de generar afecciones. Entre las especies reactivas relacionadas con el oxgeno se reconocen las siguientes: anin superxido, perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y oxgeno singulete. De stas, la ms potente es el hidroxilo y el menos reactivo es el perxido de hidrgeno. Los polimorfonucleares constituyen una fuente importante de RL cuando se activan por diversos mecanismos (complemento, interleukina, etc.,) como ocurre en la inflamacin. Estos leucocitos poseen en su membrana la enzima NADPH oxidasa generadora de oxgeno, que produce radical superxido en las membranas plasmticas y en las vacuolas de los fagocitos. La interaccin de dos molculas de superxido-dismutasa, genera perxido de hidrgeno que, aunque no es un verdadero radical libre, es capaz de provocar lesin celular por su capacidad de formar hidroxilo en presencia de metales, como el hierro. Los RL pueden ejercer efectos txicos sobre las membranas celulares a travs de los siguientes mecanismos: 1. Dao endotelial (trombosis y aumento de la permeabilidad). 2. Activacin de proteasas e inactivacin de antiproteasas. 3. Lesin directa a otros tipos celulares. Como es comn en los mediadores de la respuesta inflamatoria, la generacin de RL es un fenmeno fisiolgico relacionado fundamentalmente con la defensa antibacteriana. Sin embargo, al ser vertidos en el medio extracelular son capaces de lesionar las estructuras prximas, por lo que el organismo dispone de sistemas antioxidantes como catalasa, superxido dismutasa (SOD) y glutatin, as como de sustancias exgenas, como las vitaminas E y C. Hace poco se ha demostrado que algunas clulas que participan en la inflamacin, en particular las del sistema mononuclear fagoctico, producen especies reactivas que incluyen nitrgeno en su estructura. La mejor estudiada es el xido ntrico, que es un gas soluble en forma de radical libre de accin

Radicales libres
Se considera radical libre (RL) a aquellas molculas que en su estructura atmica presentan un electrn

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fugaz, liberado en lo fundamental por el endotelio vascular. El xido ntrico desempea mltiples papeles en la inflamacin, entre los que se destacan: 1. Relajacin del msculo liso vascular (vasodilatacin). 2. Antagonismo de todas las etapas de activacin de plaquetas. 3. Agente microbicida en los macrfagos activados.

V. Destruccin celular

1. Complemento. 2. Enzimas lisosmicas. 3. Radicales libres. 4. xido ntrico. 1. IL-1. 2. IL-6. 3. FNT-. 4. PAF.

VI. Activacin de leucocitos

Resumen de los mediadores qumicos de la inflamacin


Como se ha visto anteriormente, los mediadores qumicos que participan en la inflamacin son diversos y actan en distintas etapas de sta. Por otra parte, muchos de ellos interaccionan entre s y facilitan o retardan diferentes procesos, de manera tal que elementos estimulantes de algn paso del fenmeno inflamatorio, a su vez pueden servir de mecanismos de control en otros. A continuacin se ofrece un resumen de los principales mediadores qumicos y su accin segn las distintas etapas de la inflamacin. 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. xido ntrico. 4. Cininas. 5. IL-1 y FNT- 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. IL-1 y FNT-. 4. Leucotrienos. 5. PAF. 6. Cininas. 1. Factor Hageman. 2. Complemento srico. 3. PAF. 4. IL-1 y FNT- 1. Complemento srico. 2. Leucotrienos. 3. PAF. 4. Factor Hageman. 5. IL-8.

Manifestaciones clinicobiolgicas de la inflamacin


La naturaleza inflamatoria de una lesin es reconocida por el sufijo itis (hepatitis, artritis, meningitis, etc.), y sus signos clnicos cardinales fueron descritos por Celso desde pocas tan tempranas como el ao 30 a.n.e. Estas manifestaciones clnicas son: calor, rubor, tumor y dolor, a las que posteriormente se agreg la impotencia funcional. 1. Calor. El aumento de calor en la zona inflamada es provocado por la acumulacin de sangre y el incremento de la actividad metablica. 2. Rubor. Esta manifestacin se atribuye, fundamentalmente, a la dilatacin de pequeas arterias y venas, arteriolas, vnulas y capilares, as como al estasis sanguneo caracterstico del rea de inflamacin. 3. Tumor. La tumefaccin se explica por el edema localizado en la zona inflamada debido al aumento de la permeabilidad vascular. Tambin participa en el desarrollo de este importante signo el aumento de clulas inflamatorias en la regin afectada. 4. Dolor. El dolor se produce por irritacin de las fibras nerviosas del rea de lesin, bien sea por el aumento de tensin de los tejidos distendidos por el edema, como por la accin de algunos mediadores del proceso inflamatorio, como la bradicinina, PGE2 y otros. 5. Inpotencia funcional. Todos los mecanismos explicados anteriormente, de una manera u otra, limitan la funcin del rea inflamada. Estos signos son locales y slo son evidentes en aquellas zonas que pueden ser observadas por el mdico. Junto con ellos aparecen manifestaciones sistmicas ocasionadas, en lo fundamental, por la

I. Vasodilatacin

II. Aumento de la permeabilidad

III. Aumento de la adhesin leucocitaria

IV. Quimiotaxia de leucocitos

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accin de las interleukinas y, que por regla general, son proporcionales a la intensidad y duracin del proceso inflamatorio. Entre las principales, tenemos: 1. Fiebre. La fiebre es, dentro de las manifestaciones sistmicas de la inflamacin, una de las ms frecuentes e importantes. La IL-1, el FNT- y la IL-6 actan sobre el centro hipotalmico termorregulador y desencadenan la elevacin de la temperatura por produccin de PGE2. 2. Alteracin del patrn habitual sueo-vigilia. En la inflamacin se produce la induccin de un estado de somnolencia mantenida. 3. Anemia. Se conoce con el nombre de anemia de los trastornos crnicos y habitualmente es normoctica y normocrmica. Su mecanismo de produccin no se conoce con exactitud y se ve en la inflamacin prolongada. 4. Cuadro general de astenia, anorexia y prdida de peso, en los procesos inflamatorios intensos o duraderos. 5. Neutrofilia. Por lo comn, se produce un marcado aumento de los neutrfilos circulantes por estmulo directo de la liberacin por la mdula sea de precursores inmaduros. Sin embargo, algunos procesos especficos pueden cursar con neutropenia, eosinofilia o linfocitosis. 6. Induccin de sntesis de reactantes de fase aguda. Como ya fue explicado antes, en el proceso inflamatorio agudo se produce la liberacin de protenas conocidas globalmente como reactantes de fase aguda, que incluyen la protena C reactiva, 1-antitripsina, 2-globulina y otras, medibles a travs de pruebas de laboratorio,

como la velocidad de sedimentacin globular y la electroforesis de protenas. En la produccin de estas protenas desempea un papel fundamental la cascada de citocinas inflamatorias. El FNT- induce la produccin de IL-1 y sta a su vez estimula la formacin de IL-6, elementos que actan de forma conjunta sobre el hepatocito y estimulan la sntesis de los reactantes de la fase aguda.

Consideraciones finales
Como se ha podido observar, el tejido vivo vascularizado en todo el organismo humano dispone, a travs de la respuesta inflamatoria, de un formidable mecanismo de defensa ante las diversas agresiones que suele recibir, tanto procedentes del entorno, como de su propio medio interno. Sin embargo, a pesar de todo lo que se ha avanzado en los ltimos aos en el conocimiento de la inflamacin, an persisten muchos puntos oscuros que debern ser aclarados para una mejor comprensin de los detalles de este complejo y fascinante fenmeno. El propio hecho de que los elementos que forman parte de esta respuesta puedan convertirse en determinados momentos y ante circunstancias especiales, en agresivos para el organismo, obliga a disponer de medicamentos capaces, no slo de controlar y modular la inflamacin, sino de llegar a erradicarla. Slo el mejor conocimiento de las fases del fenmeno inflamatorio y de sus mediadores permitir llegar a disponer en un futuro de las drogas antinflamatorias ideales en cada caso, de acuerdo con las etapas del proceso que ms estn imbricadas en las reacciones del tejido inflamado.

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10 ARTRITIS REUMATOIDEA

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistmica crnica de causa no precisada, cuyas caractersticas ms llamativas son las lesiones inflamatorias articulares persistentes, de distribucin simtrica, que conducen a la destruccin de las articulaciones afectadas y de las estructuras periarticulares. Evoluciona de manera progresiva en la mayora de los enfermos, tiene un curso fulminante en otros y menos frecuentemente se limita a unas articulaciones con escaso dao y curso breve. El proceso reumatoideo lleva a la anquilosis articular. Aunque el hecho ms acusado lo constituye la inflamacin proliferativa de la membrana sinovial, se observan anormalidades pulmonares, cardiovasculares, hematolgicas y neurolgicas en el curso de ella. Se le conoce tambin por poliartritis crnica progresiva, reumatismo crnico deformante, artritis crnica primaria, etc.

Frecuencia
La prevalencia es aproximadamente de 8 por 1 000 habitantes y vara segn la poblacin entre 3 y 21 por 1 000. En mayor o menor proporcin, esta enfermedad se encuentra en todas las latitudes, aunque es ms frecuente en los climas templados que en los trpicos, y su incidencia es tres veces mayor en la mujer que en el hombre. Aparece, por lo comn, entre los 30 y los 60 aos, aunque no resulta extrao encontrar casos que comiencen despus de los 60 aos. Afecta a todas las razas.

Etiopatogenia
Se desconoce la causa de la AR, no obstante, se aceptan varios factores capaces de desencadenar el cuadro, mientras otros son considerados como predisponentes. En la actualidad existen datos relevantes relacionados con la inmunopatogenia de la enfermedad y la investigacin se ha centrado en tres

puntos fundamentales: factores genticos del husped (hay pruebas de la relacin gentica de la AR y lo ms caracterizado ha sido el sistema HLA); factores iniciadores y perpetuadores (est planteado pero no demostrado un agente infeccioso como factor iniciador de la AR); y factores inmunorreguladores (los macrfagos del infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial producen citocinas, responsables en ltima instancia de la destruccin hstica caracterstica). Es relativamente frecuente encontrar que el inicio de la enfermedad est relacionado con la prdida de un familiar querido, una intervencin quirrgica u otras situaciones de stress. A veces la artritis se inicia despus de una infeccin local o general, sin que haya mayor relacin en este sentido con ningn germen en particular. Sin embargo, en la actualidad se toma en consideracin la causa viral (virus de EpsteinBarr, virus de inclusin citomeglica, parvovirus, rubola), o por micoplasma y bacterias (estafilococo, estreptococo). stos u otros agentes infectantes desencadenaran una reaccin inmunolgica en el tejido sinovial, que sera la responsable de todos los cambios histopatolgicos de la enfermedad, si la infeccin es persistente o produce sustancias que se retienen en la articulacin. A algunos de estos productos, especialmente de bacterias gramnegativas, se les ha hallado semejanza con las molculas de HLA-DR; otros actuaran como superantgenos con la capacidad de ligarse a molculas del mismo antgeno de histocompatibilidad. Pero todo lo dicho permanece en el terreno de la investigacin. El 70 % de los enfermos de AR tienen el antgeno HLA-DR4 (slo el 28 % de la poblacin sana lo porta). En los grupos poblacionales donde no se manifiesta esta asociacin, se ha comprobado, en cambio la frecuencia significativa del antgeno HLA-DR1 o

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del HLA-DW 16. stas y otras molculas del complejo mayor de histocompatibilidad asociadas a la AR, comparten la misma secuencia de aminocidos en la tercera regin hipervariable de la cadena b de la molcula en las posiciones 67 a 74. Otros genes que no pertenecen al complejo HLA tienen importancia en la patogenia de la AR. De ellos, slo se citarn los que controlan la expresin del receptor en las clulas T y de ambas cadenas, ligeras y pesadas, de la molcula de inmunoglobulina. Los factores genticos son muy importantes, pero sobre ellos deben actuar otros de tipo ambiental que tambin participan de la etiopatogenia de la enfermedad, tales como el clima y la urbanizacin. Los factores atmosfricos se encuentran entre los desencadenantes ms comunes. La exposicin al fro, a la humedad y al agua por largo tiempo, son precipitantes de la enfermedad. El primer evento que desencadena el proceso sinovial parece ser una lesin microvascular con trombosis de los pequeos vasos, edema e infiltracin de clulas mononucleares. La exposicin del endotelio vascular se produce por la accin sobre ste de las citocinas, que facilitan la entrada de las clulas en los tejidos. Hay varios tipos de clulas mononucleares, pero predomina el linfocito TCD4+, aunque tambin estn los linfocitos TCD8+. Ambos se encuentran en la proximidad de los macrfagos y de las clulas dendrticas. La gran mayora de los linfocitos TCD4+ son clulas de memoria, agrupadas fundamentalmente alrededor de las vnulas. Tanto las clulas TCD4+ como las TCD8+ muestran el antgeno de activacin CD69. Tambin los linfocitos B estn presentes en la articulacin inflamada y se diferencian en clulas plasmticas, que producen inmunoglobulinas policlonales, y el factor reumatoideo. La consecuencia de esto es la formacin de complejos inmunes. Los fibroblastos activados originan colagenasa y catepsinas, enzimas que atacan la sustancia fundamental de los tejidos articulares, y con los osteoclastos causan la erosin del hueso. Las molculas de citocinas segregadas por los linfocitos, macrfagos, fibroblastos y clulas endoteliales, son las responsables de la inflamacin de la membrana sinovial y de su proliferacin, as como del dao del cartlago y el hueso; y junto con los complejos inmunes, de las manifestaciones sistmicas de la enfermedad (cuadro 10.1).

CUADRO 10.1 PRINCIPALES ACCIONES DE LAS CITOCINAS DETECTADAS EN LA SINOVIAL REUMATOIDEA Citocina IL-1 y FNT- Acciones Hiperplasia de la capa bordeante de los sinoviocitos. Produccin de colagenasa y PGE2. Reclutamiento de clulas inflamatorias. Desmineralizacin. Activacin de macrfagos. Expresin de antgenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Inhibicin de la accin de metaloproteasas. Sntesis de protenas de fase aguda. Produccin de inmunoglobulinas. Migracin de polimorfonucleares. Estmulo de mecanismos regeneradores. Inhibicin de la funcin de las clulas T.

GM-CSF

IL-6

IL-8 TGF-B

PDGF (factores de Hiperplasia de la capa bordeante crecimiento deriva- de sinoviocitos. dos de las plaquetas)

Los complejos inmunes activan el complemento con la formacin de anafilotoxinas y factor quimiotxico de los leucocitos y estimulan la activacin de las clulas endoteliales de las venas poscapilares, que las hacen ms eficientes en la adhesin de clulas circulantes. El lquido sinovial refleja la inflamacin de la membrana, pero la clula predominante es el leucocito polimorfonuclear, que con su rica dotacin enzimtica produce metabolitos oxidantes. Las gammaglobulinas de la articulacin reumatoidea tienen caracteres similares a las del plasma, pero en cambio actan como antgenos. Estas gammaglobulinas antignicas o factor reumatoideo pueden ser IgM, IgA, IgG, IgD e IgE y reaccionan con la IgG por el fragmento Fc. La experimentacin animal ha demostrado que la IgG que acta como antgeno, est alterada (alteracin que la hace antignica) como resultado de su combinacin con un antgeno que puede haber actuado crnicamente o durante cierto tiempo. Se presume que ste sea una bacteria o ms probablemente un virus.

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El factor reumatoideo IgM es el ms abundante y al reaccionar con la IgG (cuya constante de sedimentacin es 7S) forma un complejo soluble, con una nueva constante de 22S. Los factores reumatoideos IgA e IgG tambin forman complejos solubles al reaccionar con la IgG, pero de constante de sedimentacin comprendida entre 75 y 195; ellos no son detectados por los mtodos de laboratorio clnico en uso, pero pueden estar presentes en el suero de los enfermos con factor reumatoideo negativo (seronegativos) y desempean un importante papel patognico en las manifestaciones sistmicas de la enfermedad. Algunos de estos complejos reaccionan y se forman en el lquido sinovial, donde encuentran un pH y una temperatura adecuados. La formacin de complejos inmunes consume complemento. Ellos se depositan en la sinovial y en el cartlago articular y luego son fagocitados con la consecuente liberacin de enzimas. Despus de ser fagocitados, se observan en el microscopio de fase unos grnulos redondeados, refringentes, de color verdoso y situados en la periferia del fagocito; son las clulas de la AR que, aunque se las ve con frecuencia, no son exclusivas de esta afeccin. Los hechos patognicos expuestos son muy atrayentes, mas la verdadera causa permanece oscura. No obstante, parece haber quedado demostrado que los enfermos con AR presentan una mayor incidencia de alteraciones psicosomticas e hipocondracas, y que estn mal dotados psicolgicamente para resolver situaciones emocionales fuertes.

Anatoma patolgica
Como ya se dijo, la inflamacin constituye la alteracin que inicia y domina la escena en la AR. Al principio el cuadro se caracteriza por la turgencia inflamatoria de las articulaciones y por la toma de sus estructuras: membrana sinovial, cpsulas, ligamentos, etc. El carcter proliferativo de la sinovial articular es lo habitual en la inflamacin reumatoidea. La membrana proliferada forma numerosas evaginaciones que se extienden hacia la cavidad articular y el cartlago, y lo destruye, lo mismo que ocurre posteriormente con el hueso subcondral comenzando por los bordes de la superficie articular. La extensin del proceso inflamatorio a la cpsula y los ligamentos y aun a los tendones, completa el cuadro histopatolgico.

El debilitamiento y la destruccin de estas estructuras articulares y el desequilibrio muscular que los acompaa, provoca luxaciones, inestabilidad, etc., y el desarrollo de tejido fibroso entre ambas superficies articulares lesionadas da lugar a anquilosis articular. La formacin de folculos linfocitarios en la membrana sinovial es muy caracterstica de la AR. No slo ocurre destruccin articular, sino tambin atrofia precoz de los msculos periarticulares, independientemente del desuso que imponga la enfermedad, y quizs a causa de alteraciones vasculares que se producen y que comprometen la nutricin de esas estructuras. Una lesin muy caracterstica la constituye el ndulo subcutneo y su estudio histopatolgico permite observar un tejido granulomatoso. El granuloma reumatoideo est constituido por una zona de necrosis fibrinoide central y detritus celulares, y una corona de varias cubiertas de grandes clulas mononucleares. Alrededor de esta ltima existe infiltracin linfocitaria y monoctica abundante. Este ndulo se encuentra en los pulmones, la pleura, las cuerdas vocales y el corazn (vlvulas, miocardio). La arteritis de la AR vara desde una acumulacin focal linfocitaria periarterial, en arterias de mediano y pequeo calibre, hasta una arteritis necrotizante con necrosis fibrinoide, en la que se demuestra por inmunofluorescencia el depsito de inmunoglobulina y complemento. Se observa en la piel (lceras), lecho ungueal, vasa nervorum (polineuropata) y arterias cerebrales, coronarias e intestinales. Sin embargo, no afecta a las arterias renales.

Cuadro clnico
El cuadro clnico de la AR vara considerablemente. A veces se instala en forma brusca, en ocasin de una situacin de tensin, pero por lo general las primeras manifestaciones son vagas. Casi siempre comienza con dolores errticos no muy intensos, en distintos sitios, que suelen durar semanas o meses, hasta que se localizan. Otras veces la enfermedad se inicia con un ataque articular, acompaado de sntomas generales que pueden llevar hasta la postracin y la caquexia. La anorexia es frecuente. Las manifestaciones clnicas tienen la mayor importancia y se agrupan en articulares y extrarticulares.

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Manifestaciones articulares El ataque comienza generalmente por las pequeas articulaciones, a menudo en forma simtrica, pero puede afectarlas a todas, aun las grandes. La toma articular se acompaa de signos flogsticos (aunque el eritema es de escasa observacin) y el dolor muy intenso a la movilizacin. Estos ataques acaban produciendo deformidades articulares tpicas, algunas tempranas, otras tardas, pero que siempre ocurren. Una seal muy caracterstica de actividad reumatoidea, mientras hay funcin articular til, es la rigidez matinal, de ms de una hora, y que desaparece gradualmente a medida que el enfermo mejora. Es posible conocer la actividad del proceso en las articulaciones de la mano por la fuerza de su apretn, que dbil en la artritis activa, va recuperndose con la curacin. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalngicas y las interfalngicas proximales; le siguen la mueca, el codo, la rodilla, el tobillo y el hombro. Son tan tpicas las alteraciones de la mano que se consideran como la tarjeta de presentacin del reumatoideo. Muchas veces las manos no pueden cerrarse por completo, esto constituye la mano en embudo. Otras, los dedos se desvan hacia fuera, deformidad conocida como mano en rfaga o desviacin cubital de los dedos (Fig. 10.1). Cuando las articulaciones interfalngicas toman aspecto fusiforme, se est ante los dedos en huso; y cuando se afectan las articulaciones metacarpofalngicas, stas muestran una marcada prominencia dorsal. El pulgar en Z es secundario a la toma del extensor corto del pulgar (Fig. 10.2). Los pies sufren deformidades diversas, entre las cuales el hallux valgus es una de las ms comunes. El resto de las articulaciones daadas adquiere diversas formas. Los msculos relacionados con las articulaciones se atrofian con rapidez. Esto depende de irritaciones desencadenadas por el proceso articular, vasculitis, miositis y en grado menor por la inactividad que la inflamacin impone. La columna vertebral participa escasamente del proceso, excepto el segmento cervical; en l se produce en ocasiones subluxacin de la articulacin atlantoaxoidea con compresin de la mdula por la apfisis odontoides del axis. La articulacin tem-

Fig. 10.1. Desviacin cubital de los dedos, subluxacin de las articulaciones metacarpofalngicas y ndulos subcutneos. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Fig. 10.2. Pulgar en Z en una artritis reumatoidea.

poromaxilar manifiesta la afeccin por dolor y dificultad para la masticacin y apertura de la boca. No es raro que el dolor irradie hacia el odo y la orofaringe, y a veces se perciba en estos rganos. La AR afecta a todo el organismo, por lo cual sus manifestaciones extrarticulares se encuentran en casi todos los rganos y sistemas. Manifestaciones extrarticulares Generales. Hay anorexia y adelgazamiento, en ocasiones muy marcado. No es rara una febrcula de alrededor de 380C; cuando la temperatura sea mayor debe buscarse una infeccin, articular o extrarticular. Piel. Suelen observarse eflides, vitiligo y eritema. La piel de la mano puede estar lisa, brillante y seca, con aspecto esclerodrmico, y el dorso hiper-

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pigmentado, lo que significa mal pronstico. Las manchas pardas, pequeas, agrupadas en el lecho ungueal, los pliegues cutneos periungueales y en el pulpejo digital, as como lceras isqumicas de las extremidades inferiores, necrosis de la dermis y gangrena digital, son todas manifestaciones cutneas de la vasculitis reumatoidea. Al igual que en la fiebre reumtica, aparecen ndulos subcutneos, generalmente asociados a actividad de la enfermedad y a factor reumatoideo positivo. Se localizan en las superficies extensoras (codo y carpo) y en el dorso de los dedos y de la nariz. Son poco dolorosos, a veces se ulceran y constituyen un foco de infeccin. Sistema respiratorio. El pulmn es alguna que otra vez asiento de ndulos reumatoideos susceptibles de cavitarse. Por lo general se desarrollan en zonas previamente daadas, como en el caso de AR con neumoconiosis (sndrome de Caplan), en que los ndulos asientan en las zonas de fibrosis pulmonar. La participacin pleural (pleuritis) casi siempre es tarda y cursa con un derrame serofibrinoso. El lquido pleural, al igual que el de la pericarditis reumatoidea, se caracteriza por disminucin de la cifra de glucosa (menos de 25 mg %) y aumento de la fosfatasa y de la deshidrogenasa lctica, las clulas son escasas en nmero y las protenas tienen una concentracin superior al 30 %. La cifra de complemento es baja. Se observan clulas gigantes multinucleadas. Sistema cardiovascular. Ya se ha mencionado la afectacin miocrdica y valvular por los ndulos reumatoideos, pero son raros los cuadros de valvulopata (insuficiencia artica) e insuficiencia cardaca por esta causa. El lecho coronario puede afectarse por la vaculitis reumatoidea y producirse insuficiencia coronaria. La lesin cardiovascular ms frecuente es la pericarditis con derrame, que muy rara vez causa taponamiento cardaco. Sistema neuromuscular. Se describe una polineuritis o una neuritis mltiple en el curso de la vasculitis reumatoidea. Otras veces se presentan manifestaciones de una miopata, con signos electromiogrficos. Sistema hemolinfopoytico. Aparecen adenopatas, sobre todo axilares y epitrocleares. El bazo aumenta de tamao en el 10 % de los enfermos. En algunos casos se detecta el sndrome de hiperviscosidad en asociacin con grandes complejos intermedios (polmeros macromoleculares de factor reumatoideo), el que se manifiesta clnicamente por una ditesis hemorrgi-

ca mucocutnea, retinopata con ingurgitacin venosa y hemorragia y disfuncin neurolgica con toma episdica o progresiva de la conciencia, hasta el coma. El diagnstico del sndrome se confirma con el viscosmetro de Ostwald, que arroja cifras superiores a 2. En la AR se observa tambin crioglobulinemia de tipo mixto, que se expresa clnicamente por petequias y otras manifestaciones purpricas cutaneomucosas recidivantes. En casos de larga duracin se desarrolla una hiperpigmentacin en las extremidades inferiores. El laboratorio pone en evidencia las crioglobulinas, inmunoglobulinas que precipitan a temperaturas cercanas a 0C y se disuelven al ser recalentadas. Las alteraciones del hemograma se describen en Exmenes complementarios. Manifestaciones oftlmicas. La afeccin ms frecuente es la queratoconjuntivitis seca debida a un sndrome de Sjgren secundario. En alguno de los casos se encuentra una episcleritis moderada y transitoria, o una escleritis que compromete las capas profundas; es muy seria, similar a un ndulo reumatoideo y en algunos pacientes lleva a una escleromalacia perforante. A veces se encuentra una iritis o una uvetis. Sndrome de Felty. Es toda AR con esplenomegalia y leucopenia. Tambin puede haber anemia y trombocitopenia, de patogenia compleja, pues el hiperesplenismo que se sospechaba lo produca no cura con la esplenectoma. A veces hay adenopatas mltiples. Este sndrome aparece sobre todo en pacientes seropositivos y HLA-DR4 positivos con artritis severa de larga evolucin. Sndrome de Caplan. Consiste en la asociacin de AR con fibrosis muscular y neumoconiosis. Manifestaciones renales. El rin se afecta raras veces. El deterioro de la funcin renal, cuando aparece, por lo general es causado por vasculitis, depsitos de amiloide o toxicidad farmacolgica.

Exmenes complementarios
Radiologa. Al principio ofrece pocos datos, pues slo se detecta una imprecisin de los contornos del espacio interarticular, con ligera o moderada osteoporosis de los huesos vecinos. Ms tarde, cuando en etapas avanzadas queda destruido el cartlago articular, entran en contacto las superficies adyacentes, las que parecen soldadas. Ya en este momento hay

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atrofia y rarefaccin del hueso esponjoso, por disminucin de calcio. A veces hay lesiones en sacabocados. En los estadios ms avanzados sobreviene la anquilosis y los lmites de las articulaciones se pierden. En ocasiones, sobre todo en los casos tratados con corticosteroides, se revela una necrosis asptica de la cabeza del fmur y del hmero. Reacciones serolgicas. La deteccin del factor reumatoideo se realiza por las pruebas de floculacin del ltex, la de aglutinacin de la bentonita y la de reaccin de los glbulos rojos de carnero sensibilizados (prueba de Waaler-Rose). Estas pruebas slo detectan el factor reumatoideo IgM y resultan positivas entre el 50 y 90 % de los casos, particularmente en el primer ao de evolucin de la enfermedad. Los seropositivos en general tienen mayor severidad y peor pronstico que los seronegativos. Los enfermos con ndulos y vasculitis casi siempre son seropositivos. Otras pruebas son la inmunofluorescencia, ms sencilla y que ofrece ttulos ms altos que la prueba de Waaler-Rose; inmunoabsorcin (mide todos los tipos de factor reumatoideo); test de la roseta reumatoidea; radioinmunoanlisis (mtodo muy caro y contaminante); ELISA (enzyme linked inmunoabsorbent assay), con una sensiblidad muy superior a la prueba de Waaler-Rose). El factor reumatoideo a ttulo mayor de 1/160 no es patognomnico de la AR, pues se observa en otras enfermedades del colgeno, infecciones crnicas, estados disproteinmicos y en la poblacin normal (hasta 4 % de positividad en menores de 60 aos y un mayor porcentaje en personas que sobrepasan esta edad). Protenas plasmticas. Estn normales, altas o bajas, con inversin del ndice serina-globulina y disminucin de la albmina. La electroforesis de protena muestra aumento de la alfa-2-globulina y de la gammaglobulina y la inmunoelectroforesis, lo evidencia en la IgM, la IgG y la IgA. Ya se ha expuesto lo referente a la aparicin de crioglobulinas de tipo mixto. Aparece positividad de la clula LE hasta en el 20 % de los enfermos y con mayor frecuencia son detectados anticuerpos antinucleares. As mismo, es posible encontrar anticuerpos anti ADN desnaturalizados. Hemograma. Con mucha frecuencia hay anemia normoctica hipocrmica, ms o menos intensa, muy

parecida a la de las infecciones crnicas, cuyo mecanismo reside en un bloqueo a la liberacin del hierro del sistema reticuloendotelial. Los leucocitos aumentan hasta llegar durante los brotes a 15,0 109/L y ms, con desviacin izquierda. Fuera de la crisis, la cifra se mantiene normal con ligera linfocitosis. Algunos sealan eosinofilia frecuente. Conteo de plaquetas. La cifra de plaquetas es generalmente normal. Eritrosedimentacin. Est casi siempre acelerada cuando existe actividad. Reactantes de fase aguda (protena C reactiva, ceruloplasmina). Aumentan cuando existe actividad. Examen del lquido sinovial. Es anormal durante la inflamacin articular y puede ser turbio; es estril, la viscosisdad est disminuida y el conteo celular oscila entre 2 000 y 50 000 leucocitos por ml, predominantemente polimorfonucleares, pero podra contener hasta un 50 % de linfocitos y otras clulas mononucleares. Es posible que los leucocitos tengan inclusiones citoplasmticas, que no son exclusivas de la AR. El complemento del lquido sinovial est disminuido (30 % menor que en el suero del enfermo). El factor reumatoideo es positivo con mucha frecuencia.

Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico de la AR se basa en los criterios siguientes: 1. La tendencia a aparecer en adultos jvenes. 2. La participacin articular simtrica. 3. La presencia de signos de inflamacin articular. 4. Las lesiones metacarpofalngicas y en las falanges proximales ocasionan los caractersticos dedos fusiformes. 5. La presencia de deformidades y anquilosis en los casos graves. 6. Reacciones serolgicas positivas. El American College of Rheumatology ha propuesto (y se ha aceptado universalmente) criterios para el diagnstico de la AR, dirigidos a servir como gua para el entendimiento y comunicacin entre los investigadores (clnicos y epidemiolgicos), y son utilizados tambin en el diagnstico clnico. Estos criterios son los siguientes:

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1. Rigidez matinal (de ms de una hora). 2. Artritis en 3 o ms reas articulares. 3. Artritis de las articulaciones de la mano (mueca, metacarpofalngica o interfalngica proximal). 4. Artritis simtrica. 5. Ndulos reumatoideos. 6. Factor reumatoideo por un mtodo de laboratorio que arroje resultados positivos en menos del 5 % de los sujetos controles normales. 7. Cambios radiogrficos tpicos de la AR, que deben incluir erosiones o descalcificacin sea inequvoca. Para el diagnstico de AR deben estar presentes cuatro sntomas y los del 1 al 4 permanecer durante seis semanas o ms. Algunos enfermos con artritis inducida por cristales cumplen con estos requisitos de diagnstico; en estos casos el examen del lquido sinovial aclarar las dudas. Cuando el diagnstico de AR sea dudoso, se realizar biopsia de un ndulo subcutneo, que podr diferenciarlo del tofo gotoso, la amiloidosis y otros ndulos. Diagnstico diferencial La AR tiene manifestaciones clnicas semejantes a otras colagenosis, particularmente el lupus eritematoso diseminado, del cual se diferencia por las caractersticas lesiones dermatolgicas en las regiones expuestas a la luz solar, la alopecia temporofrontal, las lesiones de las mucosas oral y nasal, el lquido sinovial con clulas por debajo de 2 000 por mm3, la toma renal y anticuerpos anti ADN de doble cadena. La poliarteritis, la esclerodermia sistmica y la dermatomiositis tienen tambin sntomas y signos que suelen observarse en la AR, por lo que es muy difcil en ocasiones llegar al diagnstico nosolgico. A estos casos se les denomina sndrome de superposicin. Cuando la enfermedad de Whipple, la amiloidosis y la sarcoidosis se presentan con toma articular, slo la biopsia de la regin apropiada diferencia a estas enfermedades. La fiebre reumtica se distingue por el carcter migratorio de la artritis, que generalmente es asimtrica y de grandes articulaciones; adems, por el antecedente de una infeccin estreptoccica, los so-

plos cardiovasculares cambiantes, la corea, el eritema marginado, etc. La artritis infecciosa es monoarticular u oligoarticular (en este caso asimtrica). EL diagnstico lo da el hallazgo del germen en el cultivo del lquido sinovial y el conteo de clulas superior a 100 000 por mm3. El sndrome de Reiter se caracteriza por la toma asimtrica del taln, articulaciones sacroilacas y grandes articulaciones del miembro inferior; adems de uretritis, conjuntivitis, iritis, lceras bucales indolentes, balanitis circinada y queratodermia blenorrgica. El complemento srico y del lquido sinovial est elevado a menudo. La artritis de la soriasis es asimtrica, afecta a veces las articulaciones interfalngicas distales y presenta artritis mutilante. La diferenciacin slo la hacen las lesiones dermatolgicas La gota es mono o poliarticular, con recuperacin completa entre las crisis. La artropata gotosa crnica puede parecerse a la AR, pero el hallazgo en el lquido sinovial de los cristales de urato monosdico, confirma el diagnstico. La respuesta a la colchicina es negativa, pero tambin ocurre en otras artropatas. Lo que se ha dicho hasta ahora se aplica por igual a diferentes artritis inducidas por el depsito de cristales. La osteoartritis con frecuencia toma las articulaciones interfalngicas distales, la primera articulacin carpometacarpiana y la primera tarsometatarsiana, las rodillas y la columna vertebral. La presencia de signos de inflamacin, inestabilidad articular, y de quistes subcondrales (a los rayos X), confunden a veces el diagnstico, pero el factor reumatoideo es negativo, no hay ndulos reumatoideos y el conteo celular en el lquido sinovial es menor de 2 000 por mm3. En la osteoartritis se nota un aumento del hueso (a los rayos X) con neoformacin. Sin embargo, debe tenerse presente que algunas apariciones tardas de la AR se instalan sobre articulaciones artrsicas, lo que es relativamente comn despus de los 50 aos. Rara vez la artritis que precede a la hepatitis viral B y la que sigue a la rubola, plantearn un problema de diagnstico diferencial, que se resolver en el primer caso, a los pocos das o semanas por la aparicin del cuadro heptico y en el segundo, por la historia clnica.

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El perodo inicial o prodrmico de fatiga, malestar, artromialgias errticas, etc., se puede confundir con los estados psicodepresivos, especialmente en la mujer. Slo la evolucin permite establecer el diagnstico de AR.

nes pigenos acaban con la vida de un importante nmero de casos. La amiloidosis secundaria los complica aunque es causa poco frecuente de muerte.

Tratamiento
Las modalidades de tratamiento disponibles consisten en: 1. Terapia fsica y ocupacional. 2. Medidas generales. 3. Tratamiento medicamentoso. 4. Terapia biolgica y drogas experimentales. 5. Ciruga. Todas se complementan, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad (aunque s lo enlentecen) ni son curativas.

Evolucin y pronstico
Cuando la enfermedad comienza en forma brusca suelen presentarse remisiones duraderas, pero cuando lo hace en forma insidiosa, es frecuente la evolucin progresiva hacia las deformidades y anquilosis. Sin embargo, cualquiera que sea su forma de comienzo, tiene tendencia a remitir por perodos ms o menos largos. De todas maneras, el resultado final de cada brote es la toma de nuevas articulaciones y la formacin de otras deformidades. Los signos pronsticos con alta probabilidad de desarrollar anormalidades articulares son:

Terapia fsica Ms de 20 articulaciones inflamadas Eritrosedimentacin muy acelerada Erosiones seas a los rayos X Ndulos reumatoideos presentes Factor reumatoideo positivo a ttulos elevados Limitacin funcional Persistencia de los signos inflamatorios Edad de comienzo avanzada Presencia de otras enfermedades Bajo nivel educacional Bajo nivel econmico Presencia de antgeno HLA- DRb1* 0401 o
HLA- DRb1* 0404 En general, del 10 al 15 % de los enfermos tendrn uno o dos brotes y curarn de la afeccin. Otro porcentaje igual seguir un curso progresivo y en pocos aos estar invlido. Entre ambos extremos se observan todas las gradaciones evolutivas posibles, que constituyen del 70 al 80 % de los casos. El embarazo mejora la AR, al extremo que la paciente generalmente puede suspender el tratamiento. Esto se debe al aumento de una mayor produccin de IL10 por la placenta, las hormonas sexuales, los corticoides y las protenas de la zona del embarazo; sin embargo, la mayora tienen una recada durante el puerperio. La expectativa de vida de estos enfermos se acorta alrededor de un 10 %. Aproximadamente el 25 % de ellos fallece por AR. Las infecciones por grmeSe encamina a mantener buenas condiciones fsicas en el enfermo: fuerza muscular, un grado mximo de movimiento de las articulaciones y la proteccin de stas. Para ello se disea un programa de ejercicios que debe ser guiado por un fisiatra con experiencia en el tratamiento de la AR.

Medidas generales
Reposo. Durante los brotes agudos se recomienda que el enfermo haga el reposo hospitalario, y si dicho brote se acompaa de fiebre, ser absoluto, en la cama hasta tanto remita sta. Luego se permitirn algunas libertades para evitar la anquilosis temprana y las atrofias por desuso. El reposo nocturno no ser nunca menor de 8 a 10 h diarias y el enfermo deber dormir en cama rgida para evitar las actitudes viciosas. Adems, descansar en cama 1 h despus de almuerzo y comida; no se colocan almohadas debajo de las regiones poplteas. Se debe proporcionar tranquilidad mental (no siempre fcil de lograr) con psicoterapia de apoyo y educacin sobre su enfermedad. Dieta. Ser equilibrada y rica en vitaminas y minerales. Como quiera que los pacientes frecuentemente estn bajos de peso, se tratar de corregir esta situacin pero evitando la obesidad. Tratamiento de la anemia. De no poderse lograr la correccin de la anemia con la teraputica marcial, se recurrir a las transfusiones de glbulos o de sangre total.

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Tratamiento medicamentoso
Antinflamatorios no esteroideos (AINE) Constituyen la piedra angular en el tratamiento de la AR. Estos frmacos reducen los sntomas y signos de la inflamacin, aunque por s mismos no eliminan las causas subyacentes de la enfermedad. Son de dos tipos: los salicilatos y los AINE no salicilatos. Salicilatos. Son relativamente seguros, baratos, analgsicos y antinflamatorios. La aspirina, que para muchos es el medicamento de eleccin, se administra en dosis de 3 a 6 g diarios, en cuatro tomas con los alimentos. Las tabletas con cubierta entrica se utilizan en caso de gastritis o hernia hiatal y se dan junto con misoprostal como profilaxis de la gastritis erosiva o de la lcera pptica sangrante. Existe la preparacin de accin sostenida, que se ingiere al acostarse; en ocasiones es necesario suministrar una dosis adicional a las 2 o 3 a.m. Los salicilatos no acetilados (salsalato, salicilato de colina y magnesio) tienen menos efectos gastrointestinales y no interfieren con la formacin plaquetaria, pero el efecto antinflamatorio es menor. Antinflamatorios no esteroideos no salicilatos (AINE). Estos AINE ms modernos no han probado superioridad sobre la aspirina en sus efectos antinflamatorios, lesin gastrointestinal y accin antiplaquetaria. Los principales se muestran a continuacin.
Medicamentos Indometacina Ibuprofn Naproxn Fenoprofn Tolmetn Sulindac Meclofenamato Ketoprofeno Flurbiprofn Diclofenac Piroxicn Dosis diaria (mg) 150-200 1 600-3 200 250-1 250 1 200-2 400 1 000-2 000 300-400 200-400 150-300 200-300 150-200 20 (una vez al da)

creatinina srica y nefritis intersticial. Los pacientes con alergia a la aspirina pueden presentar los mismos sntomas con estos medicamentos. Ninguno de ellos es superior al otro y el fracaso teraputico de uno no impide el xito con otro. Estas drogas bloquean la actividad de la enzima cicloxigenasa, lo cual parece ser la causa de muchos de los efectos inadecuados que ellas producen. Investigaciones recientes apuntan hacia la existencia de otras enzimas separadas, la cicloxigenasa 1 y 2. La primera est presente en muchas clulas y tejidos, incluyendo las plaquetas y el estmago, mientras que la segunda se activa especficamente en respuesta a estmulos inflamatorios. La inhibicin de la cicloxigenasa 2 produce los efectos antinflamatorios y la inhibicin de la cicloxigenasa 1 induce muchos de los mecanismos txicos. Los medicamentos AINE inhiben ambas cicloxigenasas, por lo que en la actualidad se trabaja en el desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores especficos de la cicloxigenasa 2, con los que se lograrn beneficios teraputicos con menos toxicidad. Medicamentos antirreumatoideos que modifican la enfermedad Estos medicamentos tienen la capacidad de alterar el curso de la AR y comprenden las sales de oro, la D-penicilamina, los antipaldicos de sntesis y la sulfasalazina. Se indican junto con los anteriores cuando stos no han sido capaces de controlar completamente la inflamacin, y ante un curso evolutivo rpido y agresivo. Cada vez son ms los que recomiendan su aplicacin temprana, solos o combinados. Sulfasalazina. (azulfidina). Se aconseja iniciar el tratamiento con 500 mg 2 veces al da, que se aumentan a 1g 2 veces al da en 7 a 14 das, si el hemograma y el examen parcial de orina son normales y no hay evidencia de reaccin alrgica. En 3 a 6 semanas la dosis llega a alcanzar 1g 3 veces al da, si la mejora es escasa o nula; muchos enfermos sanan y desaparecen todos los signos de artritis. Si a los 6 meses persiste la cura se reduce gradualmente la dosis del medicamento hasta 1g diario. Si al ao el paciente permanece en remisin, se suspende la droga con vigilancia cuidadosa. Sales de oro. Son compuestos de oro para administracin IM (Miocrisina, Solganal) y oral (Auramofn), capaces de producir remisiones clnicas y

La dosis de estos medicamentos se aumenta cada dos semanas, a partir de la mnima recomendada. El incremento concluye cuando se obtienen los resultados deseados o se alcanza la dosis mxima establecida. Estos AINE suelen producir sntomas gastrointestinales y sangramiento digestivo. Otros aspectos desagradables son cefalea, confusin, vrtigos, empeoramiento de la hipertensin arterial, edema, aumento de las enzimas hepticas, elevacin de la

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disminuir la formacin de nuevas erosiones seas. Se suministran semanalmente 10 mg la primera semana, 25 la segunda y, si no se ha producido una reaccin cutnea, y el hemograma, las plaquetas y el examen parcial de orina, son normales, se contina con 50 mg IM cada semana hasta una dosis total de 1g. El medicamento se puede seguir administrando. Otros recomiendan 20 o 25 mg semanales hasta llegar a 500 mg y mantener la dosis. La enfermedad suele quedar controlada, pero casi siempre recidiva de 3 a 6 meses despus de suspendido el frmaco. Las sales de oro estn cotraindicadas en caso de afeccin heptica, renal o discrasia sangunea. Antes del consumo semanal de stas debe hacerse un hemograma completo, un conteo de plaquetas y un examen de orina, as como un interrogatorio cuidadoso al enfermo en relacin con lesiones de la piel y prurito, durante el primer o segundo mes. Despus se har cada 15 o 21 das. Las manifestaciones secundarias son: exantemas, estomatitis, depresin medular, prpura, albuminuria, hematuria, sndrome nefrtico, dermatitis, etc. Hay que detectar la toxicidad a tiempo y el frmaco debe suspenderse a la primera seal de sta. Con el compuesto oral, en dosis de 6 mg diarios, las diarreas y otros sntomas gastrointestinales son los efectos indeseables ms frecuentes, ya desde la primera o segunda toma. El tiosulfato de sodio y oro, de uso EV, es poco recomendado en la actualidad. D-penicilamina. Su administracin a los enfermos con AR seropositiva es capaz de disminuir el ttulo de factor reumatoideo y mejorar la inflamacin y el dolor articular en un porcentaje elevado de pacientes. Se la considera tan efectiva como las sales de oro en el tratamiento de la AR. Se da por va oral a razn de 250 mg diarios durante 30 a 90 das; la dosis se incrementa a 500 mg diarios por un perodo de tiempo similar, y si no hay mejora, se aumenta a 750 mg diarios por 60 das. Cuando el paciente responde, la dosis debe ajustarse al nivel mnimo suficiente para mantenerlo sin molestias importantes. La toxicidad de este frmaco se expresa por trastornos del sentido del gusto (ageusia, sabor metlico), prurito, erupciones cutneas, clicos y diarreas, nefritis (albuminuria, hematuria, sndrome nefrtico), pancitopenia, miastenia grave, sndrome de Goodpasture, polimiositis, un sndrome parecido al lupus y pnfigo.

El medicamento se utiliza ante el fracaso de la crisoterapia, con respuesta favorable en un 50 % de los enfermos. Al igual que con las sales de oro, el paciente debe ser consultado cada 15 das cuando menos y controlado con sedimento urinario, hemograma y conteo de plaquetas. Debe suspenderse la droga a la menor seal de toxicidad. Antipaldicos. La hidroxicloroquina puede controlar los sntomas de la AR moderadamente activa. La dosis inicial es de 200 mg 2 veces al da, en el desayuno y la cena. La teraputica se contina por 6 meses. Si no hay mejora evidente se suspende, pero si hay respuesta, la dosis se reduce a 200 mg diarios y se contina mientras sea efectiva. Es necesario un examen oftalmolgico antes de iniciar el tratamiento y repetirlo cada 6 meses despus mientras se administre el medicamento, debido a las opacidades corneales que provoca (reversibles ante la suspensin del producto) y la degeneracin retiniana irreversible, su principal accin indeseable. Adems, es causa de gastritis, exantemas, cefalea, depresin medular y miopata. Otros medicamentos. Slo mencionamos la minociclina y el temidap. Medicamentos citotxicos e inmunosupresores Metotrexate. A pesar de que es un antiflico, la mayora de los autores lo utilizan como medicamento supresor o modificador de la enfermedad, por sus buenos resultados, tolerancia, rapidez en producir alivio de los sntomas y comodidad de su administracin. La dosis inicial es de 7,5 mg una vez a la semana, por va oral o IM; si a las 4 semanas no hay una mejora evidente, la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas progresivamente hasta 15 mg semanales, y se considera un fracaso teraputico si en 12 a 16 semanas no se ha obtenido alivio de los sntomas y disminucin ostensible de la inflamacin. Debe evitarse su uso en alcohlicos y diabticos. Es necesario vigilar la funcin del hgado y en ocasiones hay que practicar una biopsia de este rgano, si su uso se prolonga, para detectar a tiempo la fibrosis heptica que provoca. El hemograma y el conteo de plaquetas se realizarn cada 2 a 4 semanas, por la posible depresin medular. Una complicacin a veces fatal es la neumonitis. La dispepsia y las ulceraciones orales son manifestaciones colaterales frecuentes. Parece haber consenso en la utilizacin prematura del metotrexate, por su rapidez de accin, solo o

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combinado con otras drogas modificadoras del curso de la enfermedad, como oro, D-penicilamina, azatioprina, antimalricos y sulfazalacina. La tendencia actual es abandonar la estrategia teraputica de indicar los frmacos de forma escalonada, en piramide, y muchos autores recomiendan iniciar el tratamiento con los AINE en los casos de actividad limitada y pasar inmediatamente al uso de estos medicamentos como ya se adelant en distintas combinaciones, en aquellos pacientes que no muestren una pronta respuesta al tratamiento inicial o cuando la enfermedad presente, desde el comienzo, una importante actividad inflamatoria con tendencia a la rpida destruccin articular. Debe sealarse que la combinacin de metotrexate, sulfazalazina e hidroxicloroquina, es la nica que se ha comprobado efectiva en los ensayos teraputicos realizados. Despus de suspendido, el enfermo tiene a veces una recada severa. Azatioprina. Se inicia el tratamiento con dosis de 1 mg por kg de peso por da, en una o 2 tomas. Seis u 8 semanas despus puede aumentarse 0,5 mg por kg por da cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis mxima recomendada, que es de 2,5 mg por kg por da. Los efectos indeseados principales son los hematolgicos (depresin medular) y con el uso prolongado, el desarrollo de linfoma no Hodgkin. Ciclosporina. Se administra en dosis de 5 mg por kg de peso, por da, con efectos teraputicos buenos, pero a los 6 a 12 meses de utilizarlo, la funcin renal estar severamente comprometida. Por esta razn se ensay su uso a razn de 2,5 mg por kg por da, con lo cual se consigui menos dao renal pero tambin modestos resultados. Slo se recomienda hoy en los enfermos con formas moderadas de vasculitis reumatoidea. Corticosteroides. Despus del entusiasmo inicial con el uso de los esteroides, ste decay y fueron prcticamente proscritos en la AR. Por ltimo se les ha reconocido de nuevo utilidad con dosis bajas (5 a 10 mg diarios) en pacientes resistentes al tratamiento y en situaciones especiales, como vasculitis, pleuritis, pericarditis, etc., en las que s deben emplearse dosis mayores. En cualquier momento de la evolucin de la AR suele haber un nmero escaso de articulaciones en las que no ceda la inflamacin y es aqu donde encuentra indicacin la inyeccin intrarticular de corticosteroides. El ms recomenda-

do es la triamcinolona en su forma de hexacetnido. La dosis es de 40 a 80 mg para las articulaciones mayores (rodilla, hombro, tobillo) y de 20 a 30 mg para las medianas (codo o mueca). Se debe administrar una inyeccin cada vez y repetirla 2 o 3 veces al ao, si es necesario. Existen evidencias que sealan la utilidad de los esteroides sistmicos para tratar la erosin del hueso. La dosis es de 7,5 mg de prednisona o similar, diaria. Las dosis altas de esteroides ya no son en general recomendadas, excepto por corto tiempo en caso de intensas manifestaciones extrarticulares (pericarditis, pleuresa, vasculitis, etc.). Tampoco se recomienda la teraputica en das alternos con doble dosis.

Terapia biolgica y drogas experimentales


Las terapias radicales como plasmafresis, leucofresis, linfofresis, drenaje del conducto torcico e irradiacin linfoide total, estn en fase experimental en la AR y limitadas a unidades hospitalarias altamente calificadas. Anticuerpos monoclonales contra las citocinas, especialmente el FNT- y la inhibicin de la interleucina 1 (IL-1). Inmunomoduladores. El interfern gamma y quizs la interleucina 2 (IL-2). Terapia antignica. Contra autoantgenos (colgena de tipo II, protena de shock, proteoglicanos, etc.) y antgenos externos (bacterianos, virales). Terapia con genes. El primer tratamiento gentico en reumatologa, efectuado con 2 genes receptores de IL-1 (IL-1Ra y IRAP) por va intrarticular, produjo resultados alentadores al proteger la degradacin del cartlago articular.

Ciruga
Slo se har mencin de las diversas tcnicas que tambin son utilizadas en estos enfermos. Sinovectoma. Por artroscopia o a cielo abierto. El alivio de la inflamacin es temporal. Artroplastia con prtesis sustitutiva. Se indica cuando el dao de la articulacin limita severamente la funcin de sta. Este tipo de intervencin es muy til en la cadera y la rodilla. Intervencin sobre las articulaciones metatarsofalngicas subluxadas y dolorosas. En algunos casos permite la recuperacin de la marcha.

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Fusin del pulgar. Mejora grandemente la accin de la pinza digital. Fusin de la columna vertebral cervical. Se realiza en caso de compresin de la mdula. La plastia sobre la mano. Es capaz de mejorar grandemente la esttica y la funcin. La ciruga puede efectuarse mientras la enfermedad est activa.

Tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es muy frecuente en las artritis, por la actividad fsica disminuida y el uso de esteroides; por eso a estos pacientes debe administrrseles suplementos de calcio y vitamina D, y a los que toman esteroides, algunos de los bifosfonatos (Didronel, alendronato o pamidronato). Pueden utilizarse la calcitonina y los estrgenos.

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11 ARTRITIS INFECCIOSA AGUDA

La artritis infecciosa aguda es una afeccin caracterizada por una monoartritis u oligoartritis acompaada de manifestaciones generales tales como fiebre elevada, casi siempre superior a 39 C, escalofros, astenia y anorexia.

Factores predisponentes
Una gran variedad de factores predisponen a que se produzca una artritis infecciosa en el adulto. Tales son: Enfermedades subyacentes. Las personas con enfermedades crnicas y debilitantes estn predispuestas a padecer artritis infecciosa. Entre dichas enfermedades estn las neoplasias, la diabetes mellitus y la artritis reumatoidea. En las neoplasias, como el mieloma mltiple y la leucemia linfoctica, hay una disminucin de la capacidad de respuesta de los anticuerpos, con la consiguiente predisposicin a las infecciones. Por lo general el agente etiolgico encontrado es un gramnegativo, en especial, pseudomonas. En el caso de la diabetes mellitus, los pacientes son propensos a padecer de lceras trficas en los miembros inferiores que secundariamente se infectan; adems, la hiperglicemia inhibe el mecanismo de la fagocitosis por los neutrfilos. Est demostrado que en la artritis reumatoidea hay una disminucin de la capacidad quimiotxica de los neutrfilos, y tambin se reduce la actividad antimicrobiana del lquido sinovial. Una infeccin extrarticular puede provocar una diseminacin hematgena hasta la membrana sinovial y producir una artritis infecciosa. Alcoholismo crnico. En estos pacientes hay disminucin del complemento srico, y adems, aparece un inhibidor srico de la quimiotaxis leucocitaria debido a la hepatopata crnica que suele concomitar.

Drogadiccin. En los drogadictos la artritis infecciosa muestra predileccin por sitios atpicos, como son la articulacin sacroilaca o esternoclavicular y en segundo lugar, hay gran tendencia a la pioartrosis por grmenes gramnegativos, a pesar de que los cocos grampositivos siguen siendo el agente etiolgico ms comn. Inmunosupresin. Es consecutiva al uso de corticosteroides, drogas citotxicas o ambos, que producen depresin inmunolgica con el consiguiente riesgo de padecer infecciones generalizadas y locales, entre ellas, artritis infecciosa. Yatrogenia. La puncin intrarticular practicada sin guardar todas las condiciones de asepsia y antisepsia, as como las venipunturas femorales traumticas, son causas de artritis infecciosa.

Etiologa
En el adulto joven sigue siendo Neisseria gonorrheae el agente etiolgico ms frecuente, ya que es responsable de aproximadamente el 65 % de los casos en esta edad. En el adulto mayor se atribuye a los cocos grampositivos el 75 % de las artritis agudas. El estafilococo dorado produce ms de la mitad de las artritis spticas no gonoccicas y alcanza hasta las tres cuartas partes de los casos de artritis infecciosas que afectan a pacientes portadores de una artritis reumatoidea. Los grmenes gramnegativos son responsables de la quinta parte de las sepsis intrarticulares, sobre todo, como ya se vio en los factores predisponentes, en aquellos sujetos portadores de una enfermedad crnica de tipo consuntivo. En la artritis infecciosa que se produce en una articulacin con prtesis, lo ms frecuente es que el agente etiolgico sea un germen poco virulento, como el estafilococo epidrmico, estreptococo alfa-hemoltico o difteroides, introducidos en la articulacin durante el acto quirrgico. Pero se describen casos

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cuyos agentes etiolgicos son grmenes agresivos como el estafilococo dorado, el neumococo, estreptococo betahemoltico y grmenes gramnegativos.

Patogenia
La invasin bacteriana articular se produce por tres vas:

Va hematgena, que es la ms frecuente Por contigidad Por inoculacin directa intrarticular


En la va hematgena las bacterias invaden el capilar de la membrana sinovial, que no tiene membrana basal limitante, y en un perodo de algunas horas provocan una infiltracin sinovial por neutrfilos, los cuales junto con las bacterias penetran en la cavidad articular. Posteriormente, las bacterias se adhieren al cartlado articular, que comienza a degradarse a las 48 horas como consecuencia del aumento de la presin intrarticular, la liberacin de citocinas y proteasas procedentes de los condrocitos y la invasin del cartlago por bacterias y clulas inflamatorias.

rodilla, mientras que en la infeccin de la articulacin sacroilaca, el dolor es referido a la regin lumbar baja, las nalgas o la zona de inervacin del citico. Si se trata de la infeccin gonoccica, es frecuente la participacin de varias articulaciones. Los pacientes suelen presentarse con fiebre importante, un rash eritemato-ppulo-pustuloso distal, poliartralgia migratoria y tenosinovitis. Ocasionalmente hay predominio de la toma de una articulacin. La poliartritis sptica no gonoccica es poco comn, aunque los pacientes portadores de artritis reumatoidea, LED o aqullos que estn inmunodeprimidos, son propensos a padecerla; en este caso causada por grmenes gramnegativos o por estafilococo dorado. En estos enfermos los signos de artritis son opacados por los signos ms drsticos de la enfermedad de base. La infeccin de una prtesis articular se manifiesta de dos formas distintas: 1. Con una artritis aguda febril, purulenta, que toma una articulacin protsica que tena un buen funcionamiento. 2. Como una infeccin menos aguda, con sntomas crnicos durante meses o aos, con frecuencia secuela de organismos que fueron introducidos durante el acto quirrgico.

Anatoma patolgica
Los estudios anatomohistolgicos muestran al cartlago y la membrana sinovial recubiertos por bacterias. Adems, se observa la presencia de abscesos extendidos hacia el interior de la cavidad articular, que en los casos severos, alcanzan el hueso subcondral. La proliferacin sinovial se traduce en la formacin de un pannus sobre el cartlago y trombosis de los vasos sinoviales inflamados.

Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico positivo se plantea ante la toma de una articulacin, preferentemente grande, que se acompaa de fiebre alta, escalofros y sntomas toxinfecciosos generales. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe hacerse con todas aquellas artritis agudas monoarticulares u oligoarticulares con fiebre, escalofros y toma del estado general. Entre ellas se encuentran: Fiebre reumtica. Puede ser monoarticular u oligoarticular, aunque por lo general es poliarticular y con carcter migratorio. El antecedente de una infeccin amigdalina previa en un paciente joven, y evolutivamente la afectacin articular acompaada de fiebre, as como las posibles manifestaciones cardiovasculares, ayudarn al diagnstico diferencial.

Cuadro clnico
La artritis infecciosa aguda suele tener un comienzo brusco con dolor y signos flogsticos a nivel de la articulacin tomada; adems, se encuentra impotencia funcional. Junto a los sntomas articulares hay fiebre elevada (39 C o ms), escalofros, astenia y anorexia. stos son los signos de sepsis articular ms confiables, pero la infeccin en articulaciones profundas, como la de la cadera o la sacroilaca, con alguna frecuencia cursa oculta debido a la falta de evidencias inflamatorias superficiales. En la infeccin de la articulacin de la cadera el dolor es referido a la cara anterior del muslo o a la

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Artritis reumatoidea. Es poliarticular, muestra predileccin por las pequeas articulaciones y al evolucionar produce deformidad. Gota. La hiperuricemia y los cristales de uratos en el lquido sinovial, elementos que no se encuentran en la artritis infecciosa aguda, permiten su diagnstico. Artritis de la fiebre tifoidea. Suele presentarse ms en el perodo de convalecencia de la enfermedad; es monoarticular y muestra preferencia por la articulacin de la rodilla o la cadera. En la fase aguda de la fiebre tifoidea puede existir toma poliarticular, que no es expresin de colonizacin bacteriana sino de un fenmeno reactivo. Sndrome de Reiter incompleto (slo con artritis y uretritis). Sugiere el diagnstico de artritis gonoccica, que se rectifica al no ceder el cuadro articular con la antibioticoterapia.

Exmenes complementarios
Hemograma. Muestra leucocitosis con desviacin izquierda. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Examen del lquido sinovial. Es el estudio ms importante. El lquido es turbio, serosanguinolento o francamente purulento. El recuento leucocitario arroja una leucocitosis mayor de 100 000 por mm3, con 90 % o ms de polimorfonucleares. Los niveles de protena y deshidrogenasa lctica estn elevados, mientras que la glucosa generalmente est disminuida; a pesar de ello, no es imprescindible la determinacin de estos valores para hacer el diagnstico. En el lquido sinovial tambin debe buscarse la presencia de cristales, pues se sabe que la gota y seudogota son capaces de semejar una artritis aguda infecciosa. Por otro lado, tambin debe realizarse un frotis teido con coloracin de Gram, en el cual podr visualizarse, en un porcentaje elevado de casos, la presencia de bacterias. Es necesario recordar que la tincin de Gram es capaz de arrojar hasta un 35 % de falsos negativos, pero adems puede dar resultados falsos positivos como consecuencia del contenido rico en mucopolisacridos del fluido sinovial. El cultivo del lquido sinovial no puede obviarse, porque es positivo en un gran nmero de casos. Si se sospecha una artritis gonoccica, el lquido sinovial debe ser cultivado en medio de agar sangre, agar chocolate y medio de thioglicolato; y tambin ser

incubado en un medio para anaerobios; adems, hay que obtener y cultivar muestras de todas las posibles puertas de entrada: uretra, recto, cuello uterino y faringe. Hemocultivo. Es particularmente til en los casos de septicemia, pues permite aislar el agente etiolgico. Contrainmunoelectroforesis. En aquellos casos en que la artritis es secundaria a una diseminacin hematgena, es posible que al iniciarse la toma articular ya existan anticuerpos circulantes en el suero del paciente, y se detectan con esta tcnica. Cromatografa. Es un procedimiento sensible y especfico que permite identificar pequeas cantidades de constituyentes moleculares de las bacterias, en el suero o en el lquido sinovial. Estudios imagenolgicos. Al inicio de la enfermedad la radiografa es, por regla general, normal o muestra cambios dados por distensin de la cpsula articular y aumento de volumen del tejido periarticular. Estudios evolutivos muestran signos de dao articular: evidente desmineralizacin sea yuxtarticular, disminucin de la interlnea articular por destruccin del cartlago, as como erosiones seas; pasadas 2 o 3 semanas es posible encontrar signos de osteomielitis y periostitis. Pueden ser necesarios estudios con vistas especiales para el reconocimiento de una artritis esternoclavicular, esternocostal, sacroilaca o de la snfisis del pubis. Cuando los estudios radiolgicos no aportan datos de inters, como sucede, por regla general, en la artritis infecciosa aguda de las articulaciones antes mencionadas, es til indicar una gammagrafa sea con Tc99, la cual facilita la identificacin de la articulacin afectada. La tomografa lineal, o mejor an, la TAC, estn indicadas cuando se desea poner en evidencia lesiones destructivas articulares, sobre todo en las articulaciones esternoclavicular, esternocostal, coxofemoral, sacroilaca y de la snfisis del pubis.

Evolucin y pronstico
La evolucin y el pronstico de los pacientes con artritis infecciosa aguda han mejorado con la precocidad en el diagnstico y el uso correcto de los antibiticos. En trminos generales, los sntomas y signos clnicos comienzan a ceder a los pocos das de iniciada la teraputica, seguidos de una mejora clnica, humoral y radiolgica con recuperacin progresiva y total de la funcin articular.

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Complicaciones
Se producen cuando el diagnstico es incorrecto o tardo, o cuando el tratamiento es demorado o insuficiente. La osteomielitis se presenta entre 10 das y 2 semanas despus de iniciada la infeccin articular y se detecta mediante estudios radiolgicos seriados de la articulacin afectada, en los cuales se encuentran lesiones osteolticas o elevacin del periostio. Cuando la infeccin articular aguda tiene un mes o ms de evolucin sin tratamiento adecuado, pueden producirse una deformidad en flexin y anquilosis articular.

Tratamiento
La teraputica de la artritis infecciosa aguda descansa en el empleo adecuado de antibiticos por va sistmica y en el tratamiento local intensivo de la articulacin afectada. La eleccin del antibitico est en relacin directa con el resultado del frotis del lquido sinovial tomado al inicio, con indepedencia de que despus los resultados de los cultivos del lquido sinovial y los hemocultivos, as como la evolucin clnica, confirmen lo adecuado o no del antibitico elegido. En el caso de que la tincin de Gram no muestre grmenes de ningn tipo y se trate de un paciente joven, sexualmente activo, debe sospecharse el origen gonoccico de la artritis y en consecuencia, el tratamiento se inicia con penicilina cristalina en dosis de dos millones c/4 h por va EV. Debe recordarse que con bastante frecuencia el gonococo se muestra resistente a la penicilina y en ese caso se emplear una cefalosporina de tercera generacin, ya sea cefotaxime o ceftriaxone, en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo. Despus de 3 o 4 das de tratamiento por va parenteral, se cambia para la va oral con cefixime, 400 mg; ofloxacn, 400 mg o ciprofloxacn, 500 mg cada 12 h. En los pacientes alrgicos a las penicilinas o a las cefalosporinas, se utiliza spectinomicn, 2 g IM cada 12 h; ofloxacn, 400 mg EV cada 12 h, o ciprofloxacn, 500 mg EV cada 12 h. Si por el contrario, se trata de un paciente mayor y con algn factor predisponente, entonces se valora la posibilidad de que el agente etiolgico sea un germen grampositivo, como el estafilococo, o un gramnegativo, como una enterobacteria. Si la tincin de Gram muestra cocos grampositivos, debe iniciarse el tratamiento con penicilina cris-

talina en dosis de dos millones EV cada 4 h. Si se sospecha que el agente etiolgico sea productor de penicilinasa, entonces se utilizar meticillina (Celbenn) en dosis de 8 a 12 g diarios por va EV, subdivididos en 4 o 6 inyecciones. Una combinacin de antibiticos til es el uso de una cefalosporina de tercera generacin (cefotaxime o ceftriaxone en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo), asociado a oxacilln o nafcilln en dosis de 2 g cada 4 h. Si se trata de un estafilococo dorado meticillina resistente, se sustituye dicho antibitico por la vancomicina a la dosis de 0,5 a 1 g EV cada 12 h. Si la tincin de Gram demuestra bacilos gramnegativos (enterococo, H. influenzae, P. aeruginosa), se utilizar una cefalosporina de tercera generacin, como cefotaxime o ceftriaxone, en igual dosis que las sealadas anteriormente asociada a un aminoglucsido como tobramicina, gentamicina o amikacina, de 5 a 6 mg/kg/da, por va IM o EV, divididos en 3 dosis para cualquiera de ellos. El tratamiento local intensivo consiste en el drenaje de la coleccin purulenta intrarticular y lavado de la articulacin a fin de disminuir la presin en sta y adems, remover las enzimas proteolticas depositadas en el cartlago. Este drenaje, que debe realizarse con trcar grueso, se repite pasados varios das, pero si el proceder falla est indicado realizar artroscopia con el fin de descomprimir y lavar la articulacin. La artrotoma se hace cuando es necesario eliminar flculos purulentos o desbridar la membrana sinovial infectada, el cartlago o el hueso. La inmovilizacin no es necesaria, excepto si el dolor es muy importante. Debe hacerse fisioterapia pasiva a fin de conservar una plena movilidad articular.

ALGUNAS FORMAS ETIOLGICAS DE ARTRITIS INFECCIOSA Artritis tuberculosa


La artritis tuberculosa ocurre en el 1 % de todos los casos de tuberculosis. La infeccin llega a la articu-

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lacin por va hematgena y permanece inactiva en el hueso subcondral, hasta que al activarse el proceso se propaga a la cavidad articular. Tienen importancia los factores predisponentes, como enfermedades crnicas (diabetes), alcoholismo, etc. A diferencia de la osteomielitis tuberculosa, que tpicamente afecta la columa dorsal o lumbar, la artritis tuberculosa primaria involucra las articulaciones que soportan peso, como el tobillo, rodilla y cadera, y slo de manera excepcional las pequeas articulaciones, que no soportan peso. Clnicamente, esta artritis cursa de forma oligosintomtica o con un cuadro polisintomtico acompaado de dolor y limitacin de los movimientos de la articulacin tomada, ya que es una artritis monoarticular. La existencia de actividad tuberculosa pulmonar es poco comn. En el examen fsico se encuentra una articulacin con aumento de volumen y de la temperatura, con los msculos pararticulares atrficos; adems, pueden haber adenopatas que evolutivamente se caseifican y llegan a fistulizarse, pero con poco o ningn dolor. Si en el examen se detecta un derrame articular abundante, se debe dudar del diagnstico, mientras que el padecimiento previo de tuberculosis, aumenta la sospecha. En el 50 % de los casos es posible encontrar el antecedente de un traumatismo articular. El estudio del lquido intrarticular muestra una leucocitosis de hasta 20 000/mm3, con aproximadamente 50 % de neutrfilos. La coloracin de ZiehlNeelsen es negativa la mayora de las veces, a diferencia del cultivo del pus o del tejido sinovial obtenido mediante biopsia, que es positivo hasta en el 80 % de los casos. Los estudios radiogrficos revelan la presencia de osteoporosis, estrechamiento de la interlnea articular, reas de rarefaccin sea y tardamente aparece destruccin del cartlago y erosin subcondral y cortical. En el tratamiento se utilizan las drogas antituberculosas especficas en igual dosis, vas y tiempo de administracin que en la tuberculosis pulmonar.

2. Al provocar una reaccin inmunolgica que involucra las articulaciones En la hepatitis B, antes de que aparezca el ctero, pueden observarse episodios de rash, urticaria, fiebre y artralgia. Menos frecuente es la aparicin de artritis simtrica de las manos, muecas, codos o caderas y rigidez matinal, que recuerda la artritis reumatoidea. Dos semanas despus de haber padecido parotiditis, es posible el desarrollo de una monoartritis autolimitada o una poliartritis migratoria. Esta secuela es ms comn en hombres que en mujeres. Ms del 50 % de las mujeres presentan artritis despus de sufrir una infeccin por parvovirus B-19. En los adultos, algunas veces la artropata ocurre en ausencia de fiebre y rash. Hay dolor, y rigidez acompaada de aumento de volumen primero en las manos, pero tambin en muecas, rodillas y caderas; usualmente cura en algunas semanas, aunque un pequeo nmero de pacientes evoluciona hacia una artropata crnica. En los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con frecuencia un sndrome artrtico grave. En la poca previa a la vacunacin era tambin comn la artritis de la rubola, pero hoy resulta muy rara. Es poliarticular, simtrica, de pequeas articulaciones, semejante a una artritis reumatoidea; aparece al desvanecerse el rash y se prolonga por varios das, a veces hasta 6 u 8 semanas.

Artritis pigena crnica


Esta forma de artritis aparece a continuacin de una artritis pigena aguda que no se trat o se hizo de forma inadecuada. La artritis infecciosa crnica produce cuadros clnicos variables pero caractersticos, porque la infeccin se activa en forma continua o recurrente. En la forma continua hay dolor local perenne, as como signos flogsticos y deformidad creciente de la articulacin. En la forma recurrente el cuadro puede simular una curacin despus del tratamiento con antibiticos, pero pasado algn tiempo reaparecen los sntomas y signos con una evolucin trpida e insidiosa. Los estudios radiolgicos muestran destruccin progresiva del cartlago articular, estrechamiento de

Artritis viral
Los virus producen artritis por dos mecanismos: 1. Por afectacin del tejido sinovial en el curso de una infeccin sistmica

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la interlnea articular y erosiones o cavitaciones seas. El diagnstico diferencial se hace con la artritis infecciosa crnica no pigena (tuberculosa, brucelsica, etc.), as como con la gota y la artritis reumatoidea.

El tratamiento ser mdico-quirrgico y consistir en la administracin de antibiticos segn el resultado de los cultivos, y en la fijacin quirrgica de la articulacin (artrodesis), o la sustitucin de sta por una prtesis.

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12 OSTEOARTRITIS, ARTROSIS O ENFERMEDAD DEGENERATIVA ARTICULAR


La osteoartritis, tambin llamada enfermedad degenerativa articular o artrosis, es el resultado de cambios degenerativos del cartlago articular, espesamiento del hueso subcondral, remodelacin sea y formacin de osteofitos; constituye la forma ms comn de artropata. Algunos autores prefieren el nombre de osteoartritis cuando los cambios en la articulacin se acompaan de manifestaciones sintomticas y el de osteoartrosis cuando existen cambios anatmicos y radiolgicos sin manifestaciones clnicas. ocurrir en el momento de la contusin o con posterioridad a sta, y con el uso de la articulacin afectada el cartlago normal degenerar si la articulacin es inestable. Profesin. Est demostrado que la profesin tiene un papel importante en la aparicin de osteoartritis: es frecuente en la articulacin de la cadera en los bailarines de ballet; tambin, en el hombro y el codo de los lanzadores (bisbol) o en la mueca de los luchadores. Tabaquismo. Se ha comprobado que el hbito de fumar y la osteoporosis guardan una relacin negativa con la osteoartritis, pero se desconoce la razn.

Factores de riesgo
Hay que tener en cuenta una serie de factores que contribuyen al desarrollo de esta enfermedad, son los llamados factores de riesgo, entre los que tenemos: Edad. La enfermedad es considerada una consecuencia del envejecimiento, con la consiguiente senescencia del condrocito y descenso de su actividad metablica; no obstante, las articulaciones acumulan numerosos traumatismos durante la vida y la distincin entre el envejecimiento y la lesin por desgarramiento es imperceptible. Despus de la madurez ocurre una reduccin moderada de la celularidad en el cartlago articular normal y en general, las clulas permanecen metablicamente activas. Obesidad. Desde hace mucho tiempo este factor de riesgo ha sido asociado con una prevalencia elevada de osteoartritis de las rodillas, las caderas y las manos. En aquellos sujetos obesos que an no padecen osteoartritis, se ha demostrado que una disminucin del peso en 5 kg se asoci con la reduccin en un 50 % de la posibilidad de padecer una osteoartritis sintomtica. Traumatismos. Los traumatismos que se repiten sobre una articulacin constituyen un factor de riesgo importante. El dao al cartlago articular puede

Etiopatogenia
El cartlago articular cumple dos funciones fundamentalmente mecnicas: 1. Provee superficies articulares bruidas que permiten su movimiento armnico con el lquido sinovial como lubricante. 2. Asimila y concentra el stress, de manera que las superficies articulares no se desgarren cuando la articulacin recibe carga; esto es, acta como un amortiguador que soporta y difunde la carga hacia los tejidos vecinos. Ningn factor solitario acta como disparador del proceso, cuya traduccin clnica es la destruccin del cartlago y la neoformacin sea. La osteoartritis funciona a travs de estas dos vas: a. La carga excesiva articular causa fallo de los tejidos, independientemente de que las propiedades del hueso subcondral y el cartlago sean normales. b. El hueso subcondral y el cartlago son de calidad inferior y fallan a pesar de que la carga articular no sea excesiva.

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Clasificacin
La enfermedad degenerativa articular se clasifica en primaria y secundaria. La primaria se caracteriza porque en ella es imposible demostrar desgaste anormal o sobrecarga articular. Se piensa que es provocada por los cambios bioqumicos que se producen en el cartlago y hueso subcondral. La enfermedad secundaria es la expresin del desgaste articular resultado de tensiones anormales, que pueden asociarse con lesiones o traumatismos articulares, obesidad o cualquier otra de las afecciones ya sealadas. I. Primaria o idioptica. a. Osteoartritis circunscrita. b. Osteoartritis generalizada. c. Osteoartritis erosiva. II. Secundaria. a. Resultante de un mecanismo articular incongruente. 1. Postraumtica. 2. Congnita o del desarrollo: enfermedad de Legg-Calv-Perthes, displasias epifisarias, necrosis isqumica, osteocondritis, anormalidades del cuello del fmur. b. Resultante de una enfermedad inflamatoria previa: artritis reumatoidea, artritis gotosa, seudogota, artritis infecciosa. c. Resultante de desrdenes metablicos: hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de Wilson. d. Consecutiva a endocrinopatas: diabetes mellitus, acromegalia, anomalas de las hormonas sexuales, etc. e. De causas diversas: osteonecrosis y hemartrosis asociadas a enfermedades hematolgicas.

Evolutivamente hay prdida de condrocitos en todos los niveles. Adelgazamiento intenso de la matriz del cartlago. Desarrollo de fibrocartlago en lugar del cartlago hialino perdido. En las fases tardas de la enfermedad, los fragmentos de cartlago a veces desencadenan lesiones inflamatorias sinoviales focales sin el pannus progresivo y destructor que se observa en las artropatas inflamatorias tpicas.

Cuadro clnico
La enfermedad cursa sin sntomas clnicos y muestra solamente cambios radiolgicos, o por el contrario, evoluciona con manifestaciones clnicas entre las que sobresale el dolor, descrito con frecuencia como un malestar profundo que se intensifica cuando se utilizan las articulaciones afectadas; suele irradiarse a las estructuras vecinas y se alivia con el reposo en los estadios iniciales de la enfermedad. A veces se encuentra crepitacin a causa de la destruccin del cartlago articular y la hipertrofia sea, que producen prdida de la alineacin normal de la articulacin. En algunos casos aparece un derrame intrarticular no inflamatorio (trasudado). Puesto que la enfermedad afecta diferentes articulaciones, los sntomas y signos clnicos sern descritos en relacin con stas. Columna cervical. Los sntomas aparecen por lo comn despus de los 25 aos de edad. La enfermedad predomina en el sexo masculino, sobre todo en individuos que estn sometidos a esfuerzos, deportes rudos o que soportan grandes pesos sobre su cabeza o mantienen sta flexionada hacia adelante (leer, escribir, coser, etc.). El paciente refiere dolor cervical o en la nuca, intensificado con los movimientos, mejora con el reposo, evoluciona con perodos de remisiones y exacerbaciones; la intensidad del dolor tambin aumenta con los esfuerzos que implican una maniobra de Valsalva (toser, estornudar, defecar, etc.). El examen fsico puede mostrar rigidez en la nuca, crujidos articulares a los movimientos de sta y dolor en una de las escpulas y brazo del mismo lado, acompaado de parestesias en los dedos. Como consecuencia de la compresin de las races raqudeas a nivel del agujero de conjuncin, aparece dolor segmentario.

Anatoma patolgica
La osteoartritis es un proceso patolgico que pasa por varias etapas desde el punto de vista histopatolgico. Los cambios histolgicos consisten en:

Prdida de la matriz del cartlago articular. Prdida de los condrocitos en las capas superficiales del cartlago articular.

Cambios reactivos en los condrocitos ms profundos, que se manifiestan por divisin celular y clonacin en un aparente esfuerzo de reparacin.

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Cuando las neoformaciones seas (osteofitos marginales) son muy marcadas, se produce compresin de la arteria vertebral, y al cuadro clnico antes descrito se aaden las manifestaciones propias de la disminucin del riego sanguneo enceflico por compresin de esta arteria: prdida del equilibrio, vrtigos, parestesias, alteraciones auditivas y visuales, as como trastornos de la sensibilidad. Otras veces los sntomas que se presentan son consecuencia de la irritacin de las terminaciones simpticas del vaso comprimido: entonces se encuentra dolor retrorbitario y occipital; en los odos, garganta y ojos, acompaado de lagrimeo, obstruccin nasal y escotomas, lo que induce a veces al diagnstico errneo de migraa. En otras oportunidades la sintomatologa es consecuencia de una hernia del ncleo pulposo cervical. Los discos intervertebrales daados con mayor frecuencia, son los de los niveles C5-C6 y C6-C7, y ms raramente C7-D1. Cuando est comprimida la quinta raz cervical, el dolor no sobrepasa el codo. Si se afecta la sexta raz, ste se localiza en la regin bicipital y a lo largo del borde radial del antebrazo, y a veces llega hasta los dedos pulgar e ndice. Si est comprimida la sptima raz cervical, se produce en la regin tricipital, as como en las zonas medianas flexoras y extensoras del antebrazo, y en la mitad radial de la mano, acompaado, en esta ltima de parestesias. En algunos pacientes la hernia discal produce compresin de la arteria espinal anterior, una de cuyas ramas es la arteria surcocomisural, de la cual nacen los vasos que irrigan el cuerno anterior y el cordn lateral de la mdula. Cuando ocurre esta eventualidad, se encuentran trastornos del trofismo dados por atrofia de los miembros superiores que comienza en las manos y asciende progresivamente. La afectacin de los haces piramidales ocasiona cuadriparesia espstica con hiperreflexia osteotendinosa, clonus de la rodilla y del pie, as como signos de Babinski y de Hoffman. Columna dorsal. Los sntomas son variables. Hay dolor, intensificado con el ejercicio y se alivia con el reposo. A veces se irradia a la espalda, pero en otras oportunidades lo hace hacia la cara anterior del trax; en algunos casos se acompaa de cierto grado de opresin torcica y dificultad respiratoria que asustan al enfermo y lo obligan a visitar al mdico, en la creencia de que padece alguna enfermedad pulmonar o cardiovascular.

En el examen fsico suele encontrarse limitacin en mayor o menor grado de los movimientos articulares dorsales, as como crujidos articulares. Columna lumbar. Los sntomas pueden deberse a la formacin de osteofitos marginales y consisten en dolor que aumenta con los esfuerzos y mejora con el reposo, e impotencia funcional con limitacin en los movimientos articulares. Otras veces los sntomas son consecuencia de la protrusin de los discos intervertebrales degenerados hacia la regin posterolateral, lo que produce compresin de las races nerviosas de la cola de caballo. Los discos intervertebrales daados con mayor frecuencia son los correspondientes a los niveles L4-L5 y L5-S1. El disco herniado ocasiona dolor lumbar moderado o muy intenso o recurrente, que se irradia a cualquiera de los miembros inferiores, y crece su intensidad con los movimientos o el ejercicio, principalmente cuando el movimiento es por flexin hacia el lado del dolor. Adems, suele encontrarse hipersensibilidad paravertebral y aumento del dolor al realizar las maniobras de Rossigne y Valsalva, as como por la tos y el estornudo. Las maniobras de Lassegue y Braggard son positivas (lumbociatalgia). Hombro. La osteoartritis del hombro se ve con alguna frecuencia. Se recogen antecedentes de trabajos rudos que originan cambios degenerativos del cartlago. Otras veces, existen precedentes de traumatismos, deformaciones o malformaciones congnitas. En el hombre es importante investigar antecedentes de trabajo con martillo neumtico. El cuadro clnico se caracteriza por dolor, que aumenta en intensidad con la abduccin y rotacin externa y se acompaa de crujidos al ejecutar movimientos con la articulacin. Adems, no es raro encontrar cierto grado de atrofia del msculo deltoides. Con frecuencia la osteoartritis se asocia a retraccin del manguito rotador y periartritis. Codo. Los cambios degenerativos en esta articulacin se presentan aislados o junto con manifestaciones de lesin en otras articulaciones, como las del hombro o la mueca. Generalmente hay pocos sntomas clnicos. Es ms frecuente en el sexo masculino en la mediana de la vida, en pacientes que refieren historia de sobrecarga en esta articulacin, como ocurre en carpinteros, herreros, trabajadores con martillo neumtico, pitchers, etc. Manos. La manifestacin clsica de la enfermedad degenerativa articular en las manos est representada por los ndulos de Heberden (Fig. 12.1).

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stos consisten en prominencias seas que se encuentran en el borde dorsal de las articulaciones interfalngicas distales. Inicialmente muestran una consistencia qustica y son dolorosos cuando se inflaman. Los crnicos se caracterizan por el crecimiento seo y las deformaciones angulares.

Fig. 12.1. Osteoartrosis. Toma de las articulaciones interfalngicas y no afectacin de las metacarpofalngicas. Ndulos de Heberden (distales) y de Bouchard (proximales). Aumento del hueso, que representa formacin de osteofitos. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Junto a los de Heberden se pueden encontrar los ndulos de Bouchard, localizados en las articulaciones interfalngicas proximales. La afectacin de las pequeas articulaciones metacarpofalngicas es poco frecuente. Cadera. La toma de las caderas por la enfermedad degenerativa articular adopta dos variedades: 1. Coxoartrosis primaria. En esta modalidad no se encuentra afectacin previa de la cadera ni ningn otro hecho que predisponga a la aparicin de cambios degenerativos en la articulacin coxofemoral. Suele presentarse despus de la cuarta dcada de la vida. 2. Coxoartrosis secundaria. Aparece en articulaciones predispuestas por algn padecimiento previo, como la displasia congnita, necrosis asptica de la cabeza del fmur, artritis sptica de la cadera, etc. Todas estas alteraciones son llamadas cambios preartrsicos de Hockenbach. Se presentan en las primeras dcadas de la vida y en ambos sexos, aunque parecen estar favorecidas por la menopausia.

Las manifestaciones clnicas suelen ser bilaterales, aunque generalmente los sntomas predominan en una articulacin. Los pacientes refieren que comenzaron a sentir sensacin de cansancio o dolor en la regin inguinal afectada, el cual apareca durante la marcha y aumentaba en intensidad con las sobrecargas, como subir escaleras, acompaado de rigidez en la articulacin. Ms adelante, el dolor se intensificaba al reiniciar la marcha despus de un reposo prolongado. Este dolor se irradia a la cara anterolateral externa del muslo y con menor frecuencia, a la cara interna de la pierna. El examen fsico demuestra limitacin de los movimientos articulares y dolor que se irradia hacia la pantorrilla en su porcin media cuando se levantan pesos. Con el decursar de la enfermedad el paciente adquiere una actitud en la cual mantiene la pierna en flexin, con rotacin externa y abduccin, as como el tronco inclinado hacia adelante y hacia el lado enfermo. La mayora de los pacientes quedan seriamente incapacitados, debido al dolor y a la restriccin de los movimientos articulares. Rodilla. La afectacin de la rodilla es la causa ms frecuente de impotencia o incapacidad en la enfermedad degenerativa articular. El cuadro comienza con dolor ligero y sensacin de rigidez articular al reiniciar la marcha, luego de un perodo de reposo prolongado, sobre todo sentado. Evolutivamente el dolor aumenta su intensidad y llega a ser continuo en algunos casos avanzados. En el examen fsico se encuentra cierto grado de flexin y ligera deformidad en varo. A veces la palpacin es dolorosa, sobre todo a nivel de la lnea articular interna, en el sitio donde tiene lugar la insercin del msculo sartorio. En ese mismo lugar es posible tambin palpar osteofitos y ndulos miogelsicos, as como signos inflamatorios secundarios al pellizcamiento sinovial. En ocasiones, los movimientos articulares provocan una crepitacin palpable tan intensa, que se hace audible. En algunos casos se detecta el signo del cepillo, dolor que se provoca cuando se comprime la rodilla en sentido anteroposterior y se desplaza la rtula hacia arriba y abajo. Esto ocurre por el reblandecimiento posterior de la rtula (condromalacia patelar) y de la superficie de carga femoral y tibial. Los cambios rotulianos suelen ocurrir en personas jvenes,

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que en ocasiones presentan formacin de osteofitos (osteoartrosis patelar). Osteoartritis erosiva. Ocurre fundamentalmente en mujeres posmenopusicas y afecta las articulaciones interfalngicas proximales y distales, y en algunos casos se extiende hasta las articulaciones metacarpofalngicas. La inflamacin es mucho ms marcada que en el paciente portador de ndulos de Heberden. La deformidad puede ser severa y sobrevenir la anquilosis, y el examen de la sinovial mostrar infiltracin por linfocitos y monocitos. Alrededor del 15 % de los pacientes con osteoartrosis erosiva evoluciona hacia una artritis reumatoidea, a pesar de que el factor reumatoideo sea negativo. El estudio radiolgico muestra colapso y erosiones del platillo subcondral, adems de los hallazgos tpicos de la radiologa de la osteoartritis.

Exmenes complementarios
Radiologa. En los estadios iniciales los exmenes radiolgicos por lo comn no muestran alteraciones. Evolutivamente se encuentra disminucin de la interlnea articular como expresin de la prdida de cartlago. Otras caractersticas radiolgicas incluyen esclerosis del hueso subcondral, quistes subcondrales y osteofitos marginales como hecho frecuente caracterstico. Cuando la enfermedad lleva tiempo de evolucin, es posible hallar una radiocondensacin acentuada en la articulacin daada como consecuencia de la calcificacin del cartlago y de la presencia de hueso de neoformacin, que en ocasiones obliga a hacer el diagnstico diferencial con las tumoraciones seas, sobre todo metastsicas. Exmenes humorales. Por regla general no muestran alteraciones. El hemograma y la eritrosedimentacin son normales e igualmente el lquido sinovial en lo referente a aspecto, viscosidad y conteo de leucocitos. A veces, en ste se identifican fragmentos de cartlago articular.

Diagnstico
El diagnstico no es difcil cuando la enfermedad se presenta con su cuadro tpico de dolor articular, ausencia de sntomas clnicos de otros sistemas y normalidad en los estudios humorales. Cuando predomina la afectacin de las pequeas articulaciones de las manos es necesario hacer el

diagnstico diferencial con la artritis reumatoidea. Si la toma articular es en la rodilla y existe neoformacin sea marcada con deformacin articular, habr que hacer el diagnstico diferencial con la articulacin de Charcot o artropata neurognica, afeccin asociada tradicionalmente a la tabes dorsal, pero que tambin se presenta en la diabetes, la degeneracin medular combinada de la anemia perniciosa, la siringomielia, as como en las lesiones de la mdula espinal y de los nervios perifricos y por la administracin prolongada intrarticular de hidrocortisona. El examen neurolgico mostrar disminucin o prdida de la sensibilidad dolorosa y trmica o de la profunda, en dependencia de la afeccin responsable. No debe olvidarse que otras entidades clnicas que tienen o pueden tener un carcter sistmico, suelen acompaarse de dolor articular, como sucede en el LED, el mieloma mltiple, las metstasis de carcinomas como el de la prstata, la osteoporosis, los trastornos en el metabolismo del calcio, etc., y tambin en algunos casos, ser necesario realizar el diagnstico diferencial con ellas. Sern de utilidad el cuadro clnico y los hallazgos radiolgicos, humorales, histolgicos, etc. Existen dos afecciones muy parecidas a la artropata degenerativa, que tienen puntos afines con sta y con las cuales hay que establecer tambin el diagnstico diferencial: osteoartritis hipertrfica primaria generalizada y osteoartritis generalizada. Osteoartritis hipertrfica primaria generalizada. Consiste en un cuadro primario poliarticular que generalmente involucra las manos y en el cual hay una reaccin inflamatoria mayor que la que se presenta en la enfermedad degenerativa articular. Aparece en la mediana de la vida, con mayor frecuencia en el sexo femenino y es evidente un patrn familiar. Osteoartritis generalizada. Al igual que el anterior, es un cuadro poliarticular consecutivo al desgaste por el uso. Esta afeccin es considerada por muchos autores como parte del proceso involutivo fisiolgico, ya que se presenta en la edad media de la vida y predomina en las articulaciones sometidas a mayor sobrecarga. Clnicamente se caracteriza por dolor que aparece despus del reposo y que cede con el ejercicio y la aplicacin de calor local; en el examen fsico se detecta, en ocasiones, crepitacin y agrandamiento articular secundario al crecimiento seo.

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Tratamiento
No se conoce ningn medicamento capaz de detener el proceso patolgico bsico, que como ya se sabe consiste en la degradacin del cartlago, as como tampoco existe ninguno para intensificar la sntesis de ste. Las medidas que se adopten dependen de la articulacin tomada y del grado de deformidad articular existente. El tratamiento incluye cuatro aspectos: 1. Tratamiento general. 2. Tratamiento medicamentoso. 3. Tratamiento rehabilitador. 4. Tratamiento quirrgico. Tratamiento general Est encaminado a mejorar al paciente y consiste en reposo y dieta. El reposo ser relativo y se prohibir toda actividad fsica que implique esfuerzos exagerados o traumatismos. El esfuerzo postural se disminuir al mnimo y si fuere necesario se indicarn soportes o fajas adecuadas para las mamas o el abdomen pndulo. La dieta ser agradable y aportar las caloras necesarias para mantener al paciente en su peso ideal. En caso de obesidad la dieta ha de ser hipocalrica, a fin de obtener disminucin del peso corporal y con ello reducir la carga sobre la articulacin daada. Tratamiento medicamentoso Est dirigido fundamentalmente a aliviar el dolor, y no es necesario administrar medicamento alguno si ste es poco intenso. Dicho alivio se logra con el uso de analgsicos simples, como el acetaminofn en dosis de 0,5 a 1g 4 veces al da; paracetamol de igual forma; tramadol: 50 mg por va oral, 3 o 4 veces al da; propoxifeno, combinado con acetaminofn, una tableta cada 4 o 6 h. Los AINE pueden ser utilizados, porque han demostrado ser tiles por sus efectos analgsicos ms que por sus efectos antinflamatorios. Pero no se deben olvidar sus consecuencias indeseables sobre el tractus digestivo, el sistema hemolinfopoytico y el rin (para medicamentos y dosis, ver Artritis reumatoidea). Est demostrado que el tratamiento tpico con capsaicina en crema, sustancia que produce deple-

cin de las terminaciones nerviosas de sustancia P, un neuropptido mediador del dolor, alivia ste. Las sales de oro, los antipaldicos y la penicilamina no tienen indicacin en el tratamiento de la osteoartritis. Los esteroides slo son utilizados por va intrarticular y no se repetirn las inyecciones ms de 3 o 4 veces al ao. Tratamiento rehabilitador (fisioterapia) Su objetivo es reducir los esfuerzos aplicados al trabajo articular y adems, mantener la estabilidad de la articulacin a travs del alineamiento de sta y la realizacin de movimientos adecuados. Los ejercicios isomtricos, ms que los isotnicos, estn indicados para mantener y mejorar el tono y el trofismo muscular a fin de disminuir la carga sobre el cartlago articular. El empleo del calor o el fro local ha demostrado eficacia variable como mtodo para mitigar el dolor, al igual que la estimulacin nerviosa transcutnea, ha sido til para aliviar la dorsalgia. El empleo de calzado acojinado y muletas ha probado su utilidad para disminuir los sntomas articulares de los miembros inferiores. Tratamiento quirrgico La ciruga de mnimo acceso, a travs de la artroscopia, es til cuando se trata de reparar defectos intrnsecos de la rodilla, el hombro y el tobillo, as como para que sean retirados fragmentos sueltos del cartlago articular. La osteotoma est indicada para algunos individuos con alteraciones en la alineacin de la extremidad y osteoartritis temprana de una rodilla o cadera. Cuando la enfermedad est muy avanzada, o cuesta mucho trabajo aliviar el dolor, o la impotencia funcional es muy importante, est indicada la sustitucin articular total, la artroplastia, la cual debe hacerse de eleccin en sujetos mayores de 60 aos con buena fuerza muscular. En los pacientes menores de 60 aos no se recomienda la intervencin quirrgica debido a la posibilidad, real aunque pequea, de fracaso a largo plazo.

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13 GOTA E HIPERURICEMIA

Concepto
La gota es una enfermedad que tiene relaciones directas con el depsito de cristales de urato monosdico en los tejidos (fundamentalmente en el interior de la cavidad articular), cuyas manifestaciones caractersticas son los episodios de inflamacin articular, en general, autolimitados y recurrentes. Los cristales de urato monosdico se encuentran siempre en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas y tambin formando agregados extrarticulares, palpables con facilidad, denominados tofos. A todo lo anterior pueden asociarse afectacin renal y clculos urinarios.

Mecanismo de produccin de la hiperuricemia


Debido a la importancia metablica de las purinas en la formacin de las nucleoprotenas celulares, el individuo no slo las consigue a partir de los alimentos que la contienen, sino que es capaz de sintetizarlas, principalmente a partir de los aminocidos, purinosntesis de novo. Antes de la pubertad, los niveles sricos de cido rico son muy bajos, y los nios, salvo defectos enzimticos excepcionales, no padecen gota; al llegar a la pubertad, los varones alcanzan los valores que se mantendrn a lo largo de la vida, aunque con los aos stos suelen ir en aumento. En las mujeres, con la pubertad se produce un incremento moderado de los niveles de uricemia, despus de la menopausia hay un segundo incremento y se alcanzan cifras prximas (aunque algo menores) a la de los varones. Esta distribucin de los niveles de cido rico explica la observacin de Hipcrates de que las mujeres no padecen gota antes de la menopausia. Los niveles sricos de cido rico se elevan por dos mecanismos: a. Aumento de la sntesis (suele acompaarse de un incremento de la excrecin renal y mayor incidencia de nefrolitiasis). b. Disminucin de la excrecin renal (es el mecanismo ms comn). El pool de cido rico es el resultado de un equilibrio entre los uratos formados procedentes de los orgenes 1; 2 y 3, y los que se excretan en I y II. La entrada diaria de cido rico en el pool es la misma que sale. As, pues, la mitad de ste es remplazada diariamente. En el paciente gotoso, el pool de uratos est aumentado de 2 a 25 veces.

cido rico srico y cristales de urato monosdico


La precipitacin de cristales de urato monosdico ocurre cuando de forma continua los niveles sricos de cido rico se elevan por encima del nivel de saturacin, que coincide con el que clnicamente se considera de hiperuricemia (alrededor de 7 mg/100 ml o 400 mmol/L. El cido rico es el catabolito final de las purinas en el ser humano, algunos primates superiores y las aves. Slo en algunas personas con dichos niveles sricos elevados, se depositan cristales de urato monosdico en las articulaciones; se ignora el porqu no sucede en otras, y el porqu los episodios de inflamacin son espordicos a pesar de que los cristales permanecen de manera indefinida en las articulaciones (al menos mientras los niveles de cido rico no se reduzcan con tratamiento farmacolgico). No siempre la hiperuricemia se acompaa de gota. La frecuencia de aqulla en la poblacin general oscila entre 5 y 20 % para la poblacin masculina y entre 0,5 y 1 % para la femenina, y de ambas padecen gota de un 10 a 15 %.

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Ingreso 1. Catabolismo de las nucleoprotenas ingeridas 2. Purinosntesis de novo 3. Catabolismo de los cidos nucleicos hsticos

Pool de cido rico (uratos)

Egreso Eliminacin urinaria (I) (es la principal va de excrecin) Uricolisis (II) Por bacterias intestinales

La sntesis de los compuestos purnicos a partir de diversas molculas no purnicas o purinosntesis de novo, es la principal fuente de cido rico (formacin), y el rgano regulador de la excrecin para mantener el pool constante, es el rin. 1. Hiperuricemia por aumento de la sntesis de cido rico. a. Defectos enzimticos. Los dos defectos enzimticos asociados a un aumento de la excrecin renal y nefrolitiasis son: la ausencia total o parcial de hipoxantina guanina fosforribosil transferasa, cuya consecuencia fundamental es la no reutilizacin de las purinas rescatadas de la va catablica para sintetizar nuevos nucletidos, por lo que aumentan las purinas que llegan al final de esta va y con ello, la cantidad de cido resultante; y el aumento de la actividad de la 5 fosforribosil 1 pirofosfato sintetasa, que resulta en un aumento de la sntesis de 5 fosforribosil 1 pirofosfato intracelular, factores importantes en la sntesis de cido rico. b. Aumento del catabolismo de las purinas. La causa ms comn de hiperuricemia por incremento en la sntesis de cido rico, es la que se produce al aumentar la cantidad de purinas que son catabolizadas. Hiperuricemia por aumento del catabolismo de las purinas: 1. Primitiva Gota 2. Secundaria a) Drogas Diurticos Etambutol cido acetil-saliclico Pirazinamida Citostticos b) Insuficiencia renal c) Hemoptisis d) Psoriasis e) Neoplasias

f) Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas g) Anemia hemoltica 3. Transitoria a) Alcoholismo b) Ejercicio muscular intenso c) Ayuno d) Cetoacidosis La ingestin de alcohol (con disminucin de la excrecin renal de cido rico) aumenta la uricemia al incrementar la sntesis de cido rico acelerando el catabolismo del ATP; la cerveza es, de las bebidas alcohlicas, la que ms aumenta la uricemia por su alto contenido en guanosina. 2. Hiperuricemia por defecto en la excrecin renal de cido rico. En la mayora de los individuos con hiperuricemia existe un defecto en la excrecin renal de cido rico. ste, evacuado junto con la orina, es el resultado del equilibro entre la filtracin glomerular de dicho cido, su reabsorcin tubular y la secrecin activa tubular posreabsortiva, pero no se conoce en qu o en cules de estos pasos se encuentra el problema. La hipouricemia asociada a la cetoacidosis diabtica o a las acidosis lcticas de los alcohlicos o desnutridos, se debe a que otros cidos orgnicos compiten con el cido rico para su excrecin renal. El uso de diurticos es la causa identificable ms comn de hiperuricemia, pues originan una deplecin de volumen que determina una disminucin de la filtracin glomerular y un aumento de la reabsorcin tubular de cido rico. Otros frmacos como el cido acetilsaliclico en dosis bajas (en dosis altas es uricosrico), el cido nicotnico y el etambutol, son causas de hiperuricemia por disminucin de la excrecin renal; la pirazinamida tambin la disminuye, al inhibir la secrecin tubular de cido rico. La hiperuricemia que acompaa al hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo y al

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seudohipoparatiroidismo, probablemente tienen tambin origen renal. La insuficiencia renal por dficit de filtracin glomerular se acompaa de hiperuricemia, pero generalmente no se asocia con gota clnica.

Formas clnicas
1. Artritis gotosa aguda 2. Gota tofcea crnica. 3. Perodo intercrtico

ARTRITIS GOTOSA AGUDA


Sus factores desecadenantes son: a. Traumatismos. La primera articulacin metatarsofalngica est sujeta a tensin crnica y al caminar est expuesta a la mayor presin por centmetro cuadrado que cualquier otra articulacin del cuerpo. Existen casos en que los ataques siguen a un traumatismo tan pequeo como el que proviene de largas caminatas, las prcticas de golf o excursiones de caza. b. Ingestin de bebidas alcohlicas. Est la artritis gotosa despus del banquete de bodas o la fiesta mayor por bebidas con exceso de alcohol; las ms dainas son las fermentadas. c. Drogas. Entre ellas, las que provocan elevacin brusca del cido rico, como los diurticos (tiacidas, diurtico de asa), aspirina en bajas dosis, extractos de hgado, vitamina B12; o descensos bruscos como el alopurinol, probenecid, etc. d. Ciruga. El 30 % de los gotosos intervenidos quirrgicamente tienen un ataque agudo entre el tercer y el quinto das. e. Causas varias. Dietas con exceso de purinas o protenas, de vitamina C, o un ayuno prolongado Hemorragia digestiva Infecciones en general

matorios; casi siempre la toma es monoarticular en los primeros ataques, aunque a veces es poliarticular. La inflamacin articular o de otras estructuras sinoviales, como las bursas de deslizamiento tendinosas o las vainas tendinosas, son caractersticas de la gota. La podagra (inflamacin aguda de la primera articulacin metatarsofalngica) es la manifestacin inicial de la enfermedad en el 60 % de los pacientes; en los restantes se inicia con una monoartritis aguda del tarso, tobillo, rodilla, mueca o alguna articulacin metacarpofalngica o bien con inflamacin del tendn de Aquiles o de la bursa olecraneana. La articulacin afectada est muy roja, caliente y en extremo dolorosa, tanto que el simple contacto con la sbana duele nucho y molesta; esto dura de 3 a 7 das y cuando van mejorando los signos inflamatorios hay una descamacin de la piel que recubre dicha articulacin. Este ataque agudo cede espontneamente con alguna frecuencia (autolimitado).

Fisiopatologa
Un estudio reciente sugiere que los cristales de urato son capaces de comportarse como antgenos y dar lugar a la produccin de anticuerpos; esto podra constituir una matriz nucleadora sobre la cual se formaran nuevos cristales de uratos. La presencia de estos cristales intrarticulares puede ser asintomtica, pero eventualmente este depsito ocasiona un proceso inflamatorio, caracterizado por una acumulacin de leucocitos y de otras clulas mesenquimatosas en el lugar donde se produzca el dao hstico o donde se localicen microrganismos (infeccin). Ver captulo Inflamacin. Los factores quimiotcticos y la activacin endotelial mediados por la IL1 y el FNT-, determinan la migracin de los polimorfonucleares hacia el foco inflamatorio y al entrar en contacto con los cristales de urato, promueven una mayor liberacin de factores quimiotcticos y esto hace que lleguen ms polimorfonucleares, lo que perpetuara la inflamacin gotosa. A partir del foco inflamatorio aparecen en la circulacin IL-1, IL-6, IL-8 y FNT-, posibles causantes de algunas manifestaciones sistmicas que se presentan, entre ellas, fiebre, leucocitosis y eritrosedimentacin acelerada; la protena C reactiva se hace positiva y la alfa-2-globulina se eleva.

Cuadro clnico
El ataque comienza bruscamente y se establece en pocas horas, a menudo en el curso de la noche. En general, empieza el dolor y luego los signos infla-

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La artritis gotosa aguda es un proceso autolimitado en la mayora de los casos; el dolor, tan intenso y agudo, suele ceder en pocos das espontneamente, debido a una produccin masiva de citocinas, que al inicio ejercen un efecto proinflamatorio, pero ms tarde estimulan la liberacin de sustancias con efecto contrario. Las clulas inflamatorias activadas tambin generan sustancias con propiedades antinflamatorias, como la prostaglandina de la serie E; stas inhiben la sntesis de IL-1 y de FNT- y tambin la concentracin de protena C reactiva y la apolipoprotena B. Dado que sta ltima ejerce un efecto inhibitorio sobre la activacin de los leucocitos, es posible que el recubrimiento de los cristales de urato con ella constituya un elemento esencial en la finalizacin del proceso inflamatorio.

en los pies que en las manos y en ocasiones avanzan hasta una lisis de toda la falange, lo que suele ocurrir en la etapa tarda de la enfermedad. Tambin el colesterol y los lpidos totales estn aumentados en la sangre.

Criterios diagnsticos
A. Presencia de cristales de urato monosdico en el lquido sinovial. B. Un tofo en el que se haya demostrado la existencia de cristales de urato por un procedimiento quirrgico o con el microscopio de luz polarizada. C. Presencia de seis de los siguientes hallazgos clnicos, de laboratorio o radiolgico, o de ambos. 1. Ms de un ataque de artritis aguda 2. Inflamacin articular mxima en 24 horas 3. Ataque de artritis monoarticular 4. Enrojecimiento de la piel que recubre la articulacin 5. Dolor o inflamacin de la primera articulacin metatarsofalngica 6. Artritis unilateral que afecta la primera articulacin metatarsofalngica 7. Afectacin unilateral del tarso 8. Sospecha de tofo 9. Hiperuricemia 10. Tumefaccin asimtrica radiolgica de partes blandas 11. Demostracin radiolgica de la presencia de quistes subcorticales sin erosiones 12. Cultivo negativo del lquido sinovial

Exmenes complementarios
El cido rico en la sangre est generalmente elevado, aunque puede ser normal (7 mg/dl o 420 mol/L) en los primeros episodios agudos o cuando el ataque inicial es poliarticular. El hallazgo de los cristales de urato monosdico en el lquido sinovial es diagnstico y patognomnico de gota. La demostracin de esto se realiza sobre unas gotas de lquido sinovial recin extrado, situadas entre el portaobjeto y el cubreobjeto de un microscopio provisto de filtros polarizados; el campo del microscopio se oscurece y los cristales de urato monosdico se destacan por su brillo. Su forma ms comn es en aguja o en bastones de 3 a 20 de largo y tienen una intensa birrefringencia con elongacin negativa. Los cristales de urato monosdico se identifican en el material extrado de un tofo mediante una puncin con aguja. Esto no es importante para el diagnstico y s para valorar el tratamiento que se le va a indicar al paciente en los perodos intercrticos. Los valores normales son de 3 a 6 mmol/L. En el examen radiolgico lo que se ve con frecuencia es un aumento de volumen de las partes blandas. El tofo tiene la misma densidad que el tejido blando. Los hallazgos ms sugestivos de una gota son zonas de lisis sea bien definidas, que generalmente tienen 5 mm o ms y que se observan con mayor frecuencia en el hueso subcondral, en las bases o las cabezas de las falanges; son ms comunes

Rin y gota
La afectacin renal presenta dos tipos: la litiasis y la nefropata por urato. 1. Litiasis renal. Se observa en el 20 al 30 % de los pacientes gotosos; en general son pequeos clculos de cido rico, radiotransparentes, que se expresan clnicamente por un clico nefrtico. 2. Nefropata por urato. En un gran porcentaje de pacientes con gota avanzada existe algn signo de sufrimiento renal, como proteinuria, hematuria microscpica o leucocituria, pero los signos de insuficiencia renal son poco frecuentes.

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GOTA TOFCEA CRNICA


Los tofos, manifestacin tarda de la gota, son agregados de cristales de cido rico detectables por la exploracin clnica; tienden a crecer lentamente mientras el paciente mantiene niveles elevados de este cido y al normalizarse mediante tratamiento farmacolgico, disminuyen de tamao hasta desaparecer. Cuando se hace un diagnstico precoz y correcto en general el enfermo no tiene tofos. Algunas localizaciones extrarticulares de ellos, son: el hlix (Fig. 13.1), sobre el tendn de Aquiles y en la superficie de extensin del codo; si se sitan en el interior de una articulacin o cerca de ella, producen erosiones que pueden conducir a una destruccin sea.

3. Mejorar las lesiones resultantes del depsito de urato en los tejidos o de cido rico en el sistema excretor renal. 4. Actuar sobre posibles enfermedades asociadas (obesidad, HTA, hiperlipemia, DM, aterosclerosis).

Tratamiento de la artritis gotosa aguda


a. El paciente debe hacer reposo y la dieta ser pobre en purinas. No se deben prescribir frmacos hipouricemiantes que al modificar bruscamente la concentracin srica de cido rico sean capaces de perpetuar la crisis aguda. A excepcin del cido acetilsaliclico, la mayora de los AINE y la colchicina no modifican la uricemia. b. Colchicina. Existen mltiples esquemas para su uso: entre ellos, 1 mg de entrada (las tabletas son de 0,5 y de 1 mg) y luego 1 mg cada 2 h hasta dar 4 o 5 mg, o hasta la remisin del ataque o hasta que aparezcan manifestaciones gastrointestinales (diarreas, vmitos);o dar 0,5 mg por h hasta 5 o 6 mg. Otro mtodo, que es el recomendable actualmente, es con dosis moderadas de 0,5 a 1 mg cada 8 h, ya que la administracin de ms de 3 mg diarios de colchicina produce efectos secundarios gastrointestinales, con frecuencia ms perturbadores que la propia artritis aguda. Tambin se administran 3 mg de colchicina EV, que suelen tener un efecto espectacular sin provocar los trastornos gastrointestinales que se presentan cuando se usa en tabletas. Ella disminuye la expresin de la selectina L por los polimorfonucleares y del ICAM-1 (molculas de adhesin intercelular 1) por las clulas endoteliales, as como la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio mediados por la selectina E; tambin reduce la extravasacin de leucocitos. Todos los autores estn de acuerdo en que el tratamiento es ms eficaz cuanto ms precozmente es empleado, hasta el punto de que para algunos la colchicina sera el tratamiento de eleccin al inicio del ataque; en cambio, en los establecidos seran ms eficaces los AINE o los esteroides. Adems existe el preparado comercial Colchimax, que contiene 0,5 mg de colchicina y 5 mg de clorhidrato de diciclomina (un antiespasmdico) que permite prevenir el vmito y las diarreas.

Fig. 13.1. Tofo gotoso de la oreja. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.

Tratamiento de la gota
Los objetivos del tratamiento de la gota son: 1. Resolver el episodio de artritis aguda lo antes posible. 2. Prevenir la aparicin de nuevos episodios de artritis aguda.

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Hiperuricemia Asintomtico Manifestaciones articulares tpicas No tratar Clasificar de acuerdo con el cido rico en orina de 24 h Ms de 6,4 mmol/L (Hiperexcretor) Inhibidores de la produccin Menos de 6,4 mmol/L (Hipoexcretor) Uricosricos (aumentan la excrecin de cido rico por el rin) nas, ya que ellas disminuyen muy poco la uricemia y existen medicamentos potentes y efectivos que se emplean en estos casos. De todos modos, es conveniente suprimir los alimentos que contengan de 150 a 1 000 mg de purinas por 100 g, entre ellos: hgado, riones, mollejas, anchoas, sardinas, arenques y extractos de carne. b. Es importante que el paciente obeso sea llevado a su peso ideal, pero no bruscamente, ya que esto podra desencadenar la crisis aguda. c. Evitar la vida sedentaria con ejercicios fsicos programados. d. Evitar la ingestin excesiva de bebidas alcohlicas y en particular la cerveza, por la gran cantidad de guanosina que contiene. II. Medidas especficas. 1. Medicamentos que promueven la excrecin de cido rico (uricosricos). stos inhiben parcialmente la reabsorcin tubular del urato filtrado y secretado y aumentan de este modo la excrecin urinaria de cido rico, lo que reduce el nivel plasmtico de ste. a. Probenecid, de 500 mg a 3 g. Por lo general se comienza con 1 g diario y se aumenta la dosis cada 15 das; su vida media se extiende de 6 a 12 h. ste se absorbe con facilidad en el tracto gastrointestinal. Litiasis renal (por cido rico) Tratar con inhibidores de la produccin

El fabricante recomienda 8 comprimidos el primer da, 6 el segundo, 4 el tercero y 2 el cuarto y los tres das siguientes. c. Entre los AINE, el de eleccin es la indometacina, 50 mg cada 6 h por 72 h y luego 25 mg cada 8 h. Tambin se usa la fenilbutazona en dosis de 600 mg el primer da y luego disminuirla progresivamente. Otros AINE que pueden ser usados son: Diclofenaco, 200 mg diarios Naproxeno, 1 500 mg diarios Piroxicam, 40 mg diarios Ibuprofeno, 3 000 mg diarios por 48 h y luego disminuir la dosis de mantenimiento Los AINE disminuyen la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio vascular. d. Corticosteroides. Se administran de 10 a 15 mg de prednisona diarios, aunque generalmente las medidas antes expuestas son tan efectivas que casi nunca es necesario el uso de stos en la artritis gotosa aguda. Los esteroides actan reduciendo la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio vascular por un mecanismo diferente a los AINE. Tratamiento para prevenir la aparicin de nuevos episodios de artritis gotosa aguda I. Medidas generales. a. En la actualidad no se aconsejan las dietas severamente restrictivas de purinas y prote-

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Efectos secundarios. El probenecid ejerce otros efectos que pudieran ser de significacin fisiolgica, ya que bloquea el transporte de serotonina y dopamina fuera del lquido cefalorraqudeo, y en algunas personas produce una diuresis moderada de sal y agua. Interacciones entre drogas. El probenecid demora la excrecin renal de cido saliclico y ste bloquea su efecto uricosrico, por lo que no se pueden usar en conjunto. b. Sulfinpirazona (Anturn). Se administran 100 o 200 mg cada 12 h. Es un derivado del metabolito de la fenilbutazona y responsable de sus propiedades uricosricas; es uno de las ms potentes que se conocen y se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal. Efectos secundarios. Una de las acciones de la sulfinpirazona de significacin teraputica, es la reduccin de la funcin de las plaquetas. Toxicidad. La incidencia de sntomas gastrointestinales se ve en un 10 a 15 % de los casos. c. Benzobiomarona. Es un poderoso uricosrico y su dosis diaria es de 25 a 100 mg. Su toxicidad inicial se deba a su contenido de yodo, el que fue sustituido por bromo; est indicado en pacientes hipoexcretores. Se recomienda que la diuresis sea superior a 1 500 ml/24 h y alcalinizar la orina para favorecer la solubilidad del cido rico y evitar su precipitacin en el sistema excretor renal. 2. Medicamentos que disminuyen la sntesis de cido rico. a. Alopurinol. Viene en tabletas de 100 y 300 mg. Se debe comenzar con 100 mg diarios y aumentar la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 300 o 400 mg/da; cuando el paciente tiene una gota tofcea se debe comenzar con dosis muy bajas, de 25 a 50 mg y aumentarla ms lentamente. Los pasos finales en la sntesis del cido rico son la conversin de la hipoxantina en xantinas y de stas en cido rico por la accin de la enzima xantinooxidasa, que es inhibida por el alopurinol.

Interaccin con otras drogas. Las actividades biolgicas de anlogos de las purinas, como la 6-mercaptopurina y la azatioprina, que son inactivadas por la xantino-oxidasa, son potenciadas por la inhibicin de esta enzima, al asociarlas con la administracin de alopurinol. A causa de la prolongada vida media biolgica de su metabolito activo (oxipurinol), no es necesario dividir la dosis y sta puede ser suministrada en dosis nica. Las indicaciones del alopurinol son: Pacientes hiperexcretores Pacientes con tofos Nefrolitiasis por cido rico Insuficiencia renal Toxicidad. Los posibles efectos secundarios del alopurinol son gastrointestinales, exantema cutneo, toxicidad medular, discreto aumento de las transaminasas que revierte en 3 a 6 meses, fiebre y un sndrome de hipersensibilidad caracterizado por una vasculitis severa con afeccin cutnea, heptica y renal (sndrome de hipersensibilidad al alopurinol). Tiene una mortalidad de 16 a 26 %, pero puede prevenirse interrumpiendo la administracin del medicamento. b. Tiopurinol. Reduce la concentracin plasmtica de urato y los valores de la excrecin del cido rico. c. Acifugn es la combinacin de alopurinol, 100 mg + bensobromarona, 20 mg, o sea, la unin de un inhibidor de la xantinooxidasa con un medicamento uricosrico; lleva al paciente a niveles normales de uricemia ms rpido que los compuestos administrados aisladamente. Los efectos secundarios, interacciones y toxicidad son los de ambos compuestos por separado. Cuando se usan medicamentos para reducir la uricemia se deben dar dosis profilcticas de colchicina, de 0,5 a 1 mg diario, pues al disminuir la concentracin de cido rico se puede provocar una crisis de artritis gotosa aguda; esto se hace hasta que el paciente se mantenga un ao sin crisis.

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Si el primer ataque de gota aparece despus de los 65 aos, no se usan frmacos que disminuyan la uricemia y slo se aplican durante las crisis agudas, por lo general poco frecuentes en estos pacientes, ya que el costo-beneficio es muy poco y adems, pueden producir efectos secundarios.

3. Medicamentos que producen mayor destruccin del cido rico. Se ha demostrado que una infusin de uricasa altamente purificada causa una reduccin transitoria del cido rico, pero por lo comn se desarrollan con rapidez anticuerpos contra esta enzima.

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14 ARTRITIS REACTIVAS

La relacin entre diferentes microrganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) y las enfermedades articulares, puede resumirse, en trminos generales, en cuatro posibilidades. 1. Artritis infecciosa o sptica. El microrganismo causante de la enfermedad se aloja en las articulaciones o en la sangre. 2. Artritis asptica por depsitos de inmunocomplejos. Se produce como parte del cuadro clnico de una enfermedad infecciosa y en la articulacin slo se detecta el antgeno correspondiente al inmunocomplejo. 3. Artritis reactivas. Son artritis aspticas determinadas por fenmenos inmunes consecutivos a una enfermedad infecciosa previa. 4. Colagenopatas y otras enfermedades reumticas. Captulo oscuro donde se ha planteado, en el plano terico, la posible etiologa infecciosa (virus, bacterias, etc.) de enfermedades de causa an desconocida, como la artritis reumatoidea, LED, espondilitis anquilopoytica y otras. El conocimiento de las artritis reactivas (AReac), tema que nos ocupa en este captulo, ha ganado en importancia en los ltimos tiempos debido al sensible aumento de las infecciones de trasmisin sexual, con las que algunas de ellas estn ntimamente relacionadas.

diagnostica 182 casos de sndrome de Reiter (SR) posuretritis venrea no gonoccica, que represent el 0,8 % de su estudio de 22 000 pacientes afectados por este tipo de enfermedad. En el perodo comprendido entre 1962 y 1965, varios autores relacionan las AReac con la infeccin humana por el gnero Chlamydia y desde 1973 se estableci una estrecha relacin entre algunas variantes de aqullas con la presencia de un patrn genticamente determinado por el HLA-B27.

Caractersticas comunes
1. Existe un perodo de latencia asintomtica entre la infeccin local a distancia (amigdalitis, uretritis, etc.) y la aparicin de la artritis, cuya duracin vara entre una semana y un mes. 2. El germen causante de la enfermedad infecciosa no se asla en el medio articular ni en la sangre en el momento de aparicin de la artritis 3. La causa directa de este tipo de artritis se desconoce. 4. Son enfermedades autolimitadas y generalmente cursan sin secuelas articulares (excepto el SR). 5. Existe una predisposicin individual o familiar para que se desarrolle este tipo de artritis. En los casos de Yersinia enterocoltica, salmonella y SR, se ha podido determinar la presencia del HLA-B27, y en la fiebre reumtica, un marcador gentico establecido por el aloantgeno 883. 6. El tratamiento con antibiticos no ejerce ninguna influencia sobre la evolucin de la artritis.

Historia
Los reumatismos posdiarreicos fueron conocidos por Hipcrates, pero no es hasta 1501, que Pierre Van Forest describe los reumatismos posblenorrgicos. En plena I Guerra Mundial se produjo una epidemia de disentera seguida de conjuntivitis, uretritis no gonoccica y artritis, descrita por un lado, por Hans Reiter en 1916, y por otro lado, por Noel Fressinger y Charles Leroy. En 1918, Csonka

Clasificacin etiolgica
I. Grmenes gastrointestinales. Salmonella enteriditis Salmonella tyhimurium Yersinia enterocoltica

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Campilobacter yeyuni II. Grmenes genitourinarios. Chlamydia trachomatis Ureoplasma ureolytim Neisseria gonorrheae III. Otros grmenes. Bacterias. Estreptococo beta hemoltico grupo A (fiebre reumtica) Neisseria meningitidis Brucella abortus Brucella melitensis Brucella suis Micobacterium tuberculosis Virus Hepatitis B Rubola Parotiditis Varicela zster Mononucleosis infecciosa Adenovirus Arbovirus Citomegalovirus Actualmente se han planteado otros grmenes, sin que exista consenso internacional sobre ellos, como son: Protozoarios. Endoameba histolytica y Giardia lamblia. Helmintos. Estrongyloides stercoralis y Taenia saginata. IV. Causa desconocida. Sndrome de Reiter.

dos de algunos agentes patgenos y la estructura del HLA-B27. Esto podra explicar porqu slo determinados tipos de agentes y no todos, producen AReac en personas HLA-B27 positivo. El SR, cuyas principales caractersticas se vern a continuacin, es uno de los ejemplos ms comunes de AReac, y se llega incluso, en ocasiones, a utilizar ambos trminos en forma indistinta.

SNDROME DE REITER
Concepto
El SR se define por la trada clnica que incluye la presencia de artritis, conjuntivitis y uretritis (cistitis en mujeres), a la que algunos autores aaden la diarrea consecutiva a una infeccin del tracto genitourinario o digestivo. Sin embargo, la existencia de numerosos casos con cuadros incompletos de la enfermedad, llev al Colegio Americano de Reumatologa a establecer criterios menos rgidos que slo incluyen la artritis de ms de un mes de distancia con uretritis o cervicitis (o ambas), pero que no son aceptados en forma universal.

Epidemiologa
La distribucin geogrfica del SR es heterognea, pero ha sido reportado en todo el mundo siguiendo la frecuencia del HLA-B27, que lo hace preponderante en los caucsicos. Es ms frecuente en adultos jvenes con edades comprendidas entre 18 y 40 aos, aunque tambin se han descrito casos en edades peditricas. Su relacin con el sexo es controvertida si se tiene en cuenta lo difcil que es precisar la existencia de uretritis en las mujeres; sin embargo, su relacin hombre/mujer ha ido cambiando con el tiempo al grado de que, inicialmente, fue considerada una enfermedad exclusiva de los hombres y en la actualidad se establece una correlacin de 5 a 1. Los datos de morbilidad son inexactos, por lo inespecfico de sus criterios diagnsticos y el desconocimiento de su causa, pero diversos estudios plantean que el SR se ve entre el 2 y el 3 % de los pacientes con disentera y que puede llegar hasta el 20 % cuando est presente el HLA-B27; as como en el 3 % de los casos con uretritis no gonoccica secundaria a chlamydia.

Patogenia
Tradicionalmente se ha planteado que las AReac se producen por reacciones inmunolgicas a una infeccin distante de una articulacin. Sin embargo, hace poco se ha demostrado que antgenos microbianos persisten en el tejido articular de pacientes con artritis poschlamydia y posyersinia. Estos descubrimientos han llevado a plantear que ciertos agentes infecciosos pueden invadir transitoriamente las articulaciones sin llegar a producir cuadro sptico en ellas, pero s determinar la permanencia all de algunos componentes bacterianos, que actuando como antgenos podran perpetuar el proceso inflamatorio articular. Algunas investigaciones han demostrado tambin reas de analogas entre la secuencia de aminoci-

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Cuadro clnico
Forma de comienzo. La aparicin de las manifestaciones clnicas de la enfermedad oscila entre 1 y 3 semanas despus de presentarse la uretritis o la diarrea. El cuadro por lo general comienza con un ataque artrtico febril, seguido de conjuntivitis, alteraciones urogenitales y diarrea. Manifestaciones articulares. La artritis es la manifestacin clnica esencial del SR. En su forma ms frecuente es oligoarticular, asimtrica y predomina en las rodillas, tobillos y pies, aunque en algunos casos adopta la forma monoarticular y en otros, cursa como un sndrome inflamatorio francamente poliarticular. Una caracterstica tpica es la artritis de las articulaciones interfalngicas, acompaada de tendinitis y entensitis condicionantes de los llamados dedos en salchichas, observables en uno o ms dedos de los pies. Otros puntos de asiento de entensopatas son: el tendn de Aquiles, borde anterior de la tibia, fascia plantar y las inserciones costocondrales anteriores. La alteracin ms frecuente de la columna vertebral es la lumbalgia inflamatoria, que cursa con marcada limitacin de la movilidad del tronco ocasionada por espasmos musculares, entensitis y afeccin de las propias articulaciones intervertebrales. La dorsalgia constante tambin se observa en un nmero importante de pacientes. La toma sacroilaca se ve entre el 2 y el 25 % de los casos, aunque algunos autores, como Mason, la reportan hasta en un 54 %. La afeccin persistente puede llevar a deformidades de los pies, metatarsofalngicas, de los talones, columna lumbar y rodillas. Manifestaciones oculares. La conjuntivitis se presenta en el 40 % de los pacientes con este sndrome. Tiende a ser bilateral y se acompaa de dolor, prurito, fotofobia y secrecin estril; se resuelve en pocos das para reaparecer nuevamente de forma recurrente y evolucionar, en ocasiones, hacia episcleritis, queratitis y lceras corneales. La uvetis anterior aguda no granulomatosa que acompaa al SR, se ha asociado con la positividad del HLA-B27 y se observa en un 10 % de los casos. La iritis se constata entre el 10 y el 20 % de los pacientes, y en un reducido nmero de ellos se ha reportado neuritis ptica, retinitis, edema papilar y neuritis retrobulbar, pero la disminucin permanente de la visin se ha producido en menos del 3 %.

Manifestaciones genitourinarias. Aparecen en etapa temprana de la enfermedad. La uretritis suele ser benigna, con una secrecin mucoide que ocasionalmente es purulenta y muy rara vez teida de sangre. El examen del pene muestra eritema y edema del meato urinario en un 10 % de los casos. La balanitis circinada se encuentra entre el 25 y el 50 % de los pacientes, con presencia de numerosas vesculas que se rompen y forman lceras superficiales y placas sobre el glande. La prostatitis acompaa casi siempre a la enfermedad. En las mujeres es frecuente el hallazgo de salpingitis y cervicitis. Las manifestaciones genitourinarias del SR por lo comn son transitorias, pero a veces hay complicaciones como retraccin de la vejiga, cistitis hemorrgica aguda e hidronefrosis consecutiva a estenosis uretral. Manifestaciones cutneas. La queratodermia blenorrgica es la ms tpica y consiste en una erupcin papuloescamosa indolora localizada en la palma de las manos, planta de los pies, crneo, tronco, escroto y pene. Evolutivamente se vuelve hiperqueratsica y se ve en ms o menos el 10 % de los casos. En pacientes de larga evolucin hay cambios ungueales como oniclisis, hiperqueratosis y paraqueratosis subungueal. Las lesiones de la mucosa oral son tempranas y se caracterizan por vesculas superficiales que se rompen y forman lceras indoloras. Manifestaciones gastrointestinales. La diarrea es una manifestacin frecuente del SR. Puede ser moderada, grave o leve y ocasionalmente sanguinolenta, y aunque responde a diversas posibles causas, por lo general los estudios de laboratorio y los cultivos son negativos. Manifestaciones cardiovasculares. Estn presentes en menos del 10 % de los casos y son en lo fundamental trastornos del sistema especfico de conduccin del corazn, que suelen ser asintomticos. En etapas tardas aparece a veces una insuficiencia artica indistinguible de la observada en la espondilitis anquilopoytica. Otras manifestaciones. La fiebre se constata en el 75 % de los casos, es de intensidad y duracin variables y oscila entre 37,5 y 39C. Cuando el cuadro febril se prolonga, puede acompaarse de anemia y prdida de peso moderada.

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Ocasionalmente se detectan esplenomegalia, linfadenopata y tromboflebitis de las extremidades inferiores. La afectacin pulmonar es rara y se han descrito neumonitis, pleuritis o infiltrados pulmonares fugaces. Las lesiones neurolgicas tambin son poco frecuentes y se limitan a polineuritis, parlisis de pares craneales y trastornos de la esfera psquica.

Anatoma patolgica
En los primeros estadios los cambios histolgicos recuerdan a una infeccin pigena leve. La membrana sinovial est intensamente hipermica y edematosa. La reaccin inflamatoria se encuentra en la zona vascular superficial, donde hay un infiltrado celular con predominio de leucocitos neutrfilos y linfocitos, acompaado de proliferacin de clulas del tejido conectivo. Las alteraciones histolgicas del SR crnico son indistinguibles de las de una artritis reumatoidea.

Exmenes complementarios
Las alteraciones que muestra el laboratorio son las propias de una enfermedad inflamatoria seronegativa. Hemograma. Hay una discreta anemia de tipo hipocrmica. El recuento leucocitario se eleva entre 18 000 y 32 000/mm3 (18 109 y 32 109/L) con predominio de polimorfonucleares, aunque en algunos casos se mantiene dentro de lmites normales. Eritrosedimentacin. Por lo general est muy acelerada y a veces llega hasta 140 mm/h durante el ataque agudo; luego disminuye lentamente a medida que se reduce la actividad de la enfermedad. Protena C reactiva. Es positiva. Electroforesis de protenas. Hay una elevacin de las alfa-2 globulinas con una discreta disminucin de la albmina. Factor reumatoideo. Es negativo (seronegativo). cido rico en sangre. Est dentro de lmites normales. Clula LE. Es negativa. Anticuerpos antinucleares. Son negativos. HLA-B27. Es positivo entre 75 a 83 % de los casos. Estudio del lquido sinovial. Las caractersticas del lquido articular son compatibles con un exudado inflamatorio inespecfico: aspecto turbio, coagu-

la espontneamente, viscosidad muy disminuida y cogulo de mucina pobre. Los leucocitos estn aumentados, entre 1 000 y 50 000/mm3, con predominio de los polimorfonucleares en la fase aguda y los linfocitos en pacientes crnicos. Los niveles de complemento srico son elevados, y tcnicas de avanzada, como la reaccin de polimerasa en cadena, han identificado partculas bacterianas. Cultivos microbiolgicos. La identificacin de la fuente de infeccin, una vez desencadenado el cuadro articular, es muy rara, por lo que urocultivos, coprocultivos, hemocultivos, cultivos de las secreciones uretrales, prostticas y conjuntivales, y del lquido sinovial, son negativos; ocasionalmente en el SR posdiarrea es posible detectar coprocultivos positivos a shiguella, salmonella, etc. Es obligado en todo caso de SR realizar pruebas serolgicas para la sfilis (VDRL) y tcnicas de ELISA para VIH. Estudios radiolgicos. En los estudios realizados en estadios precoces no se encuentran signos radiolgicos de importancia, pero en etapas tardas aparecen erosiones pararticulares, que suelen ser graves y mutilantes en las metatarsofalngicas y adoptan un aspecto llamado por Rots Querol en sierra. Las erosiones y periostitis afectan tambin la tuberosidad isquitica, trocnteres, tendn de Aquiles y fascia plantar. Es frecuente la osteoporosis yuxtarticular en casos avanzados. La toma de las articulaciones sacroilacas se observa en un 20 % de los casos y llega hasta un 60 % en algunos casos tardos. Se altera fundamentalmente el tercio inferior de la articulacin (porcin sinovial) y por lo general es unilateral o asimtrica. Los cambios radiolgicos evolucionan hacia la esclerosis y la anquilosis. En la columna vertebral se observan sindesmfitos de disposicin asimtrica. Como se ha podido ver, el SR es un cuadro reactivo de caractersticas clnicas bien definidas, donde concomitan con igual importancia diagnstica las alteraciones articulares y extrarticulares, y que puede ser causado por cualquiera de los grmenes antes mencionados relacionados con las AReac o mantener una etiologa incierta. En el resto de los casos que se vern a continuacin, se demostrar la presencia de alguno de estos grmenes seguida de un cuadro reactivo donde predominarn francamente las manifestaciones articulares.

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OTRAS ARTRITIS REACTIVAS Artritis reactivas de origen gastrointestinal


Yersinia enterocoltica. Es un bacilo gramnegativo cuya va de trasmisin al humano es la oral. Su relacin con cuadros de AReac parece haber quedado demostrada por el hallazgo de la bacteria en el material de biopsia intestinal de pacientes con espondiloartropatas seronegativas al someterse a estudios con inmunofluorescencia indirecta. Tambin se han encontrado partculas parecidas a la estructura de la yersinia en la membrana sinovial de estos enfermos. El cuadro agudo abdominal suele comenzar con fiebre de caractersticas no bien definidas, dolor en el vientre y diarreas de intensidad variable que por lo general duran de una a dos semanas. Le sigue un perodo asintomtico de una a tres semanas hasta la aparicin del cuadro reumtico. La artritis es de inicio sbito y aunque toma cualquier articulacin, las ms afectadas son los tobillos y las rodillas. Es frecuente la aparicin de lumbalgias y tendinitis aquiliana. El eritema nudoso se ve en el 10 % de los casos. En los estudios de laboratorio se detecta una leucocitosis ligera y una eritrosedimentacin acelerada. En el coprocultivo se asla Yersinia enterocoltica durante la fase abdominal y las pruebas de seroaglutinacin son positivas. El lquido articular es de carcter inflamatorio y estril. La radiografa no aporta datos de inters. La artritis cede espontneamente en unos 4 meses como mximo en la mayora de los enfermos, sin dejar secuelas importantes. Salmonella. De todas las salmonellas capaces de afectar al hombre, slo Salmonella typhimurium y Salmonella enteriditis conducen a una AReac. Esta complicacin se reporta en el 0,3 % de los pacientes afectados por salmonelosis. El cuadro comienza, al igual que en la infeccin por yersinia, por un ataque agudo de diarrea, dolor abdominal y fiebre seguido de un perodo de latencia que puede ser ms largo, y que se extiende desde 6 das hasta 3 meses, luego del cual aparece el cua-

dro reumtico. La artritis es tanto monoarticular como poliarticular, y afecta principalmente las grandes articulaciones de los miembros inferiores. Desde el punto de vista de los exmenes de laboratorio, el hemograma y la eritrosedimentacin muestran alteraciones similares a las de la yersinia, al igual que el lquido articular, que es asptico y de caractersticas inflamatorias. El diagnstico etiolgico se realiza con el coprocultivo y las pruebas de seroaglutinacin tpicas. Los pacientes presentan HLA-B27 positivo o uno de los antgenos de reaccin cruzada, como HLA-B60, en 14 de cada 15 casos. La radiologa es negativa. El cuadro cede espontneamente en pocos das o semanas sin dejar invalidez permanente. Shigella. Entre 0,2 a 2 % de los individuos afectados por shiguellas desarrollarn una AReac, pero slo Shigella flexneri tiene la capacidad de producir esta complicacin. Las caractersticas clnicas del cuadro abdominal y reumtico son muy similares a los descritos para los grmenes anteriores y es tpico que la enfermedad diarreica desaparezca completamente antes del inicio de los sntomas articulares.

Artritis reactivas trasmitidas sexualmente


Se acepta que en las SARA (del ingls Sexually acquired reactive arthritis) el agente disparador de la enfermedad puede imbricar a ms de un microrganismo, y cualquiera de ellos ser considerado como el agente etiolgico. Los factores ambientales y genticos que favorecen esta infeccin son complejos, pero se conoce que el HLA-B27 incrementa hasta en 50 veces ms el riesgo de padecerla. Chlamydia. Muchos patgenos se han implicado como causantes de SARA, pero entre ellos Chlamydia trachomatis ha sido el mejor estudiado. En la artritis poschlamydia se constata un tiempo promedio de 12 das entre el contacto sexual y la aparicin de la uretritis, y de 28 das entre el contacto y el comienzo de la artritis; es raro que ste exceda los 70 das. Esta bacteria es la responsable de aproximadamente el 50 % de los casos de uretritis no gonoccica y es causa tambin de otras enfermedades del aparato urogenital, como epididimitis, cervicitis,

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salpingitis y otras. Ella se ha reportado en la membrana sinovial de estos pacientes, pero la sinovitis contina en ausencia de microrganismos, lo que confirma una vez ms el carcter inmunolgico de esta enfermedad; esto se refuerza por la demostracin de anticuerpos anti-chlamydia y de un incremento en la reactividad celular contra elementos de este germen por pruebas de transformacin linfocitaria realizadas en dichos enfermos. El cuadro de la enfermedad reumtica es similar al descrito para otras AReac, aunque cursa con mayor agresividad en los pacientes HLA-B27 positivos. Neisseria gonorrheae. Es otro germen productor frecuente de infecciones genitales y se reporta en un 10 % de los pacientes con AReac trasmitidas sexualmente. El cuadro clnico es idntico al de las infecciones no gonoccicas, a excepcin de que los sntomas en la mayora de los casos son ms precoces. Algunas teoras plantean que cuando la artritis asptica se produce en relacin con la blenorragia, un agente infeccioso no gonoccico asociado actu como agente disparador, pues no est claro si el gonococo es capaz, por s mismo, de causar AReac. Artritis reactivas vinculadas al VIH. En 1987, Winchester y colaboradores reportaron 5 casos de VIH positivos y AReac; a partir de ese momento se ha hecho evidente la aparicin de artritis en estos enfermos, que puede llegar hasta un 10 % por slo 1 % en la poblacin general. El cuadro clnico suele ser ms agresivo y duradero, con artritis severa, fascitis, entensopatas y manifestaciones extrarticulares a menudo. La frecuencia del HLA-B27 positivo en los enfermos VIH positivos afectos de AReac, flucta entre 50 y 75 %, y en las poblaciones africanas, donde se ha detectado un importante nmero de casos con HLA-B27 negativo, se ha demostrado la asociacin con el HLA-B7 CREG. El pronstico es reservado, las complicaciones son comunes y la respuesta teraputica es desfavorable.

previsible. Algunos casos se conducen como las dems AReac y casi siempre evolucionan hacia la curacin, mientras que entre 20 y 50 % mantienen un curso prolongado, con artritis persistente y secuelas articulares. Los ataques recurrentes son comunes, aunque la reinfeccin no siempre precipita la artritis. La muerte slo es atribuible a complicaciones cardacas y amiloidosis. Mencin aparte merece el SR asociado al SIDA, donde el pronstico es muy desfavorable y las complicaciones frecuentes.

Tratamiento
Tratamiento preventivo Aunque se desconocen muchos de los aspectos que relacionan las infecciones digestivas y genitourinarias con los cuadros subsiguientes de AReac, no se puede desestimar el impacto lgico que ocasiona sobre la incidencia de estas enfermedades el efectivo tratamiento de las infecciones primarias, y mejor an, la profilaxis de stas mediante la aplicacin de las medidas higinico-epidemiolgicas indicadas y a travs de una adecuada educacin sanitaria, dirigida fundamentalmente a los grupos de riesgo. Tratamiento de la enfermedad 1. Antinflamatorios no esteroides (AINE). Se podr utilizar cualquiera de los AINE disponibles en la actualidad en las dosis indicadas, en especial la indometacina, 75 a 250 mg diarios, con la que se han obtenido buenos resultados sobre la artritis. 2. Corticosteroides. Estn indicados los esteroides locales mediante infiltraciones intrarticulares y periarticulares en regiones con inflamacin persistente. Su uso sistmico se reservar para los casos crnicos o recidivantes, en los que se utiliza la prednisona por va oral, en dosis de 20 a 40 mg diarios. 3. Antibioticoterapia. La teraputica con antibiticos en las AReac es sumamente controvertida. Su indicacin no se discute en los casos en que los cultivos arrojan resultados positivos, pues entonces se debe realizar un ciclo completo de tratamiento con el antibitico indicado. Algunos autores plantean haber obtenido logros con la utilizacin de tetraciclinas como doxiciclina, minociclina y especialmente,

Evolucin y pronstico
En sentido general el pronstico de las AReac es bueno, pues se comportan de forma autolimitada, lo que implica una evolucin hacia la curacin en un perodo de tiempo que habitualmente no es mayor de 3 meses. Por su parte, la evolucin del SR es im-

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limeciclina, en pacientes con AReac poschlamydia, y reportan una mejor evolucin de la artritis. Por otra parte, tambin se ha recomendado el uso de la sulfasalacina en dosis de 1 a 2 g diarios desde etapas tempranas de la enfermedad, sobre todo en las AReac posdiarrea o donde se demuestren signos de inflamacin intestinal. 4. Inmunosupresores. Tienen indicacin en el SR crnico o agresivo. El ms utilizado es el metotrexate, que produce con frecuencia remisiones completas. Las dosis indicadas oscilan entre 5 a 15 mg por va oral, una vez a la semana, en ciclos teraputicos de 3 a 6 meses de duracin, aunque en ocasiones es preciso recurrir a dosis elevadas de 25 a 50 mg semanales. Alternativamente tambin se ha utilizado la azatioprina,

aunque hay menos experiencia con este medicamento. 5. AReac y SIDA. En los pacientes donde concomitan la AReac y el SIDA, la respuesta a los AINE y esteroides es desfavorable, y por otra parte, los inmunosupresores mencionados antes producen un empeoramiento notable del SIDA. Como alternativa se ha utilizado la ciclosporina en dosis de 200 mg diarios y la bromocriptina en dosis de 7,5 a 15 mg diarios, pero sin resultados espectaculares.

Rehabilitacin
Est indicada en casos prolongados y se utiliza el calor sobre las regiones afectadas combinado con gimnasia apropiada, para conservar una adecuada movilidad articular.

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15 ASPECTOS GENERALES DE LAS COLAGENOSIS


La denominacin de colagenosis o enfermedades del colgeno cada da es menos usada en los libros y revistas de Medicina Interna, Reumatologa, Inmunologa, etc. El trmino que la ha sustituido es el de conectivopata o enfermedades del tejido conectivo, que tambin tiene sus inconvenientes, pues deben ser incluidas enfermedades congnitas del tejido conjuntivo que poco o nada tienen que ver con las caractersticas clnicas, genticas, inmunolgicas, bioqumicas y otras, de las enfermedades que un clnico evoca cuando habla de colagenosis. La demostracin por Hargraves de las clulas LE constituy la primera aportacin sobre la naturaleza autoinmune de estos procesos. En la actualidad el estudio de las conectivopatas supone un importante avance en la consideracin biolgica de la clnica, pues la respuesta autoinmune conforma diferentes patrones de expresin. 1. Lupus eritematoso discoide. 2. Lupus eritematoso diseminado. 3. Lupus eritematoso inducido por drogas. D. Esclerodermia. 1. Localizada. a) Morfea. b) Lineal. 2. Sistmica. a) Esclerodermia difusa. b) Sndrome CREST (sigla de calcinosis, Raynaud, discinesia esofgica, esclerodactilia y telangiectasia). 3. Esclerodermia inducida por drogas o agentes qumicos. E. Fascitis difusa con o sin eosinofilia. F. Polimiositis. 1. Polimiositis (propiamente dicha). 2. Dermatomiositis. 3. Polimiositis o dermatomiositis asociada con malignidad (neoplasia). 4. Polimiositis o dermatomiositis asociada con vasculitis. G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopata. 1. Poliartritis nudosa. a) Asociada al virus de la hepatitis B. b) No asociada al virus de la hepatitis B. 2. Granulomatosis alrgica (Churg-Strauss, poliarteritis nudosa con afeccin pulmonar). 3. Angetis por hipersensibilidad. a) Enfermedad del suero. b) Prpura de Schnlein-Henoch. c) Crioglobulinemia mixta. d) Asociada a neoplasias malignas. e) Vasculitis hipocomplementmicas. 4. Artritis granulomatosa. a) Granulomatosis de Wegener. b) Arteritis temporal con o sin polimialgia reumtica.

Clasificacin
A continuacin se expone una clasificacin de las conectivopatas recomendada en 1983, y que con muy ligeras variaciones, conserva su valor conceptual y prctico. A. Artritis reumatoidea. 1. IgM factor reumatoideo positivo. 2. IgM factor reumatoideo negativo. B. Artritis reumatoidea juvenil. 1. Sistmica. 2. Poliarticular. a) IgM factor reumatoideo positivo. b) IgM factor reumatoideo negativo. 3. Oligoarticular. a) Asociada a uvetis crnica y anticuerpos antinucleares. b) Asociada con HLA-B27. c) IgM factor reumatoideo positivo. C. Lupus eritematoso.

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c) Arteritis de Takayasu. 5. Enfermedad de Kawasaki (sndrome adenoptico mucocutneo) incluyendo la poliartritis infantil. 6. Enfermedad de Behet. 7. Sndrome de Sjgren. a) Primario. b) Secundario: asociado a otras conectivopatas. H. Sndromes de superposicin. 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo. 2. Otros. I. Diversas. 1. Polimialgia reumtica. 2. Paniculitis recidivante (enfermedad de Weber-Christian). 3. Policondritis recidivante. 4. Granulomatosis linfomatoide. 5. Eritema nudoso. Dentro de esta clasificacin estn incluidas las entidades que desde 1942 constituyen el captulo de las colagenosis, con la excepcin de la fiebre reumtica y la prpura trombocitopnica trombtica; esta ltima, junto a la enfermedad mixta del tejido conectivo, nueva entidad descrita en 1972, constituyen objeto de estudio en este captulo. En conclusin, dentro de las colagenosis se estudian diversas entidades nosolgicas, de las cuales unas son muy comunes y otras no. Entre las primeras se sealan la fiebre reumtica y la artritis reumatoidea (explicadas en las secciones de enfermedades cardiovasculares y de las enfermedades articulares, respectivamente). Entre las menos comunes se incluyen el lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, prpura trombocitopnica trombtica y enfermedad mixta del tejido conectivo. Es conocida la importancia del tejido conectivo como sostn, armazn y soporte de la estructura parenquimatosa de todos los rganos de la economa, as como que las arterias, los capilares, las venas y los linfticos transitan por todo el cuerpo inmersos en este tejido. En el siglo XIX, el clnico francs Bichat enunci la teora de las enfermedades de tejido, como concepto complementario al de las enfermedades de rganos, hasta ese momento las nicas afecciones consideradas en la medicina. As, junto a las enfer-

medades del estmago, el corazn, los riones, etc., se comenz a pensar en la posibilidad de que un tejido enfermara y que sus manifestaciones clnicas desbordaran los lmites de un rgano para expresarse en todos los rganos con el tejido enfermo en cuestin. Las concepciones de Bichat demoraron en aceptarse y generalizarse. A comienzos del siglo XX dio un gran impulso a sus ideas la descripcin del granuloma de Aschoff en la fiebre reumtica, considerado como patognomnico de sta. Llam poderosamente la atencin de los investigadores la sustancia amorfa y anhista del centro del granuloma, que por poseer caractersticas quimicotintoriales parecidas a la fibrina, fue denominada fibrinoide por Klinge (1935). Este autor demostr la existencia de esta sustancia en el ndulo subcutneo de la artritis reumatoidea, en los capilares de la enfermedad del suero y en otros procesos. En 1942, Klemperer, Pollack y Baehr, sobre la base de determinados caracteres histopatolgicos comunes encontrados en diversas enfermedades hasta entonces conceptuadas como independientes, plantearon considerarlas dentro de un mismo grupo. Los hallazgos histopatolgicos se encontraban en el tejido conectivo y tenan, como elemento fundamental, la degeneracin o necrosis fibrinoide descrita por Klinge. Se pens que sta dependa de las fibras colgenas y as surgi la denominacin de enfermedades del colgeno o colagenosis. Este trmino, por ser ms restringido, resulta ms preciso que el de conectivopatas, donde habra que incluir enfermedades hereditarias de este tejido, como la de Marfn, Ehler-Danlos, la osteognesis imperfecta, el seudoxantoma elstico y el gargoilismo, u otras localizadas como el queloide y ciertas fibrositis. Tejido conectivo El tejido conectivo est formado por combinaciones diversas de colgena, elastina, proteoglicanos y otras glicoprotenas. Las proporciones y la distribucin peculiar de estos componentes confieren a los diferentes rganos sus cualidades particulares. La colgena es sintetizada por todas las clulas mesenquimatosas y por cierto tipo de clula epitelial. Al ser liberadas de la clula, las molculas se renen para formar fibrillas que adoptan una compleja disposicin helicoidal triple. Es la protena ms abundante del organismo, y la eliminacin urinaria de la

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hidroxiprolina sirve como ndice aproximado del recambio de colgena. De las variedades genticas de la colgena, la tipo I se encuentra slo en el hueso, la dentina y los tendones, y mezclada con otros tipos en muchos otros tejidos; la colgena tipo II predomina en el cartlago articular; la de tipo III, en la piel y vasos sanguneos; y la tipo IV, en las membranas basales. La colgena es degradada por colagenasas, que existen en tejidos mesenquimatosos, ciertos epitelios y leucocitos polimorfonucleares. Los proteoglicanos desempean en el tejido conectivo un papel similar al del cemento en el concreto. Son sintetizados por tejidos mesenquimatosos en un complicado proceso en el cual intervienen la reunin de polisacridos, la sulfatacin y el enlace covalente con el ncleo de protena. Son degradados por hidrolasas cidas de los lisosomas, como las catepsinas C y B. Es muy acentuada la destruccin de proteoglicanos por la reaccin inflamatoria en el tejido conectivo. En el tejido conectivo hay clulas propias y otras derivadas de la sangre: 1. Fibroblastos (forman fibras y sustancia fundamental). 2. Histiocitos. 3. Clulas reticulares indiferenciadas. 4. Clulas plasmticas. 5. Linfocitos. 6. Macrfagos. 7. Mastocitos.

casa en fibrina en las colagenosis que en las enfermedades no colgenas. En los vasos es caracterstico un proceso de vasculitis, variable en su composicin celular, vasos afectados y estadio lesional presente segn la entidad nosolgica de que se trate y que ser estudiado en el captulo correspondiente. Las tcnicas de inmunofluorescencia permiten detectar sustancias determinadas en los tejidos o en las clulas y dadas las alteraciones de la inmunidad humoral en las colagenosis, tambin anticuerpos circulantes y depsitos de inmunoglobulinas y de diferentes factores del complemento. El hallazgo ms tpico es la banda lpica, que se caracteriza por la presencia de una gruesa banda inmunofluorescente en la cmara drmica del lmite dermo-epidrmico. Los depsitos suelen ser inmunoglobulinas, especialmente IgG o IgM y algunos factores del complemento (C1, C3 y C4), muy sugestivos, pero no patognomnicos (ver Lupus eritematoso diseminado). En la enfermedad mixta del tejido conectivo, la banda inmunofluorescente es tpica, constituida por IgM y raramente IgG y C3. El resto de las enfermedades del colgeno no presentan banda inmunofluorescente de valor diagnstico. Los elementos lesionales (del tejido conjuntivo intersticial, vasos y fibras musculares) se disponen de distinta manera en cada una de las afecciones del grupo y su descripcin se har en el estudio particular de cada una de ellas.

Anatoma patolgica
La degeneracin o necrosis fibrinoide constituye un rasgo histopatolgico observado en varias colagenosis. La hematoxilina-eosina tie la sustancia fibrinoide de color rosa plido, el PAS la colorea de rojo prpura y el Mallory, de rojo violeta. Se encuentra de forma difusa en los vasos, un infiltrado celular de linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas, neutrfilos y eosinfilos alrededor de la sustancia fibrinoide. Esta ltima est constituida sobre todo por fibrina y probablemente tiene una respuesta no especfica del tejido conectivo a la agresin. No es especfica o patognomnica, ya que se observa en otras enfermedades (enfermedad del suero, prpura de Schnlein-Henoch, hipertensin arterial maligna, etc.). Algunos investigadores refieren que esta sustancia es ms rica en inmunoglobulina y ms es-

Diagnstico
Diagnstico positivo De causa desconocida hasta el presente (excepto la fiebre reumtica), las enfermedades del colgeno tienen una serie de rasgos clnicos comunes. Nos referimos a su condicin de sistmicas, cronicidad evolutiva con episodios de actividad o agudizacin y manifestaciones clnicas variadas, como: Fiebre de origen indeterminado ...... ARJ*, LED, PN, ARJ del adulto Eritema, ndulos, urticaria, prpura..LED, DM, ARJ lceras mucosas ............................. LED Sndrome de Raynaud ..................... ES, LED, EMTC, DM

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Iritis, uvetis, episcleritis, queratitis..ARJ, AR, PN Serositis ......................................... LED, AR, ES, EMTC Fibrosis pulmonar .......................... ES, AR, DM Disfagia ......................................... ES, DM, EMTC Nefropata ..................................... LED, PN, ES, EMTC Convulsiones ................................. LED, PN Polineuritis .................................... PN, LED, DM Hipertensin maligna ..................... PN, ES, LED
*

ARJ: Artritis reumatoidea juvenil. LED: Lupus eritematoso diseminado. PN: Poliartritis nudosa. DM: Dermatomiositis. ES: Esclerodermia. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. AR: Artritis reumatoidea

Adems de lo expresado, las entidades sealadas pueden tener, en algn momento de su evolucin: Autoanticuerpos. Reaccin serolgica de la sfilis falsa positiva. Esplenomegalia y adenopatas. Anemia hemoltica y prpura trombocitopnica. Sndrome de Sjgren. Meningitis asptica. Intolerancia medicamentosa. Sndrome txico-constitucional. Fotosensibilidad. Neumonitis e infiltrados pulmonares. Es muy importante para el diagnstico de cada entidad el estudio de los anticuerpos antinucleares, por lo que al final de la pgina se expone un esqueAAN* ADNn LED
*

ma resumen de los ms relevantes, a reserva de su explicacin en el estudio de cada una de estas enfermedades. Es bueno aclarar que de los antgenos nucleares, existen varios que pueden extraerse del ncleo utilizando una solucin salina fisiolgica; a ellos se les denomina antgenos nucleares extractables, cuya sigla en ingls es ENA. En el cuadro 15.1 se presenta la frecuencia en porcentaje de estos autoanticuerpos en algunas colagenosis. Un aspecto que se debe tener en cuenta en la valoracin diagnstica, es la frecuencia con que las distintas colagenosis tienen sntomas y sndromes clnicos y de laboratorio considerados como tpicos de una de ellas, pero que tambin aparecen en otras. En ocasiones es tal la diversidad de manifestaciones en un enfermo, que no es posible identificar la entidad nosolgica presente; se recurre entonces a los trminos de conectivopata fronteriza, sndrome de superposicin, o simplemente colagenosis, prctica que debe evitarse al mximo, pues entre otros inconvenientes, es capaz de conducir al escaso inters y poco esfuerzo mdico por el diagnstico. No debe olvidarse que un paciente con alguna de las enfermedades del colgeno puede tener sntomas que muchas veces correspondern a una fase de actividad de la afeccin que padece, pero en otras podran ser expresin de una intoxicacin o reaccin medicamentosa, una infeccin intercurrente (siempre peligrosa en estos casos), una dolencia no relacionada con la enfermedad de base (tumor cerebral, por ejemplo, que provoca convulsiones en un paciente con lupus eritematoso diseminado, o un derrame pleural tuberculoso), o la toma inmunopatolgica de un rgano no afectado (por ejemplo, el desarrollo de una tiroiditis de Hashimoto que complica a una esclerodermia o lupus eritematoso).

Histona LIF

Sm LED

RPNn EMTC

SS-B/LA

SS-A/RO

Scl-70 ES

Sjrgren (LED)

AAN: Anticuerpos antinucleares. ADNn: cido desoxirribonucleico nativo ( doble cadena). RPNn: Ribonucleoprotena nuclear. LED: Lupus eritematoso diseminado.

LIF: Lupus inducido por frmacos. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. ES: Esclerosis sistmica.

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CUADRO 15.1 FRECUENCIA (%) DE AUTOANTICUERPOS EN LAS COLAGENOSIS ANA Anti ADNn FR* Anti Sm 0 10 - 30 0 0 0 0 0 20 - 25 Anti SS-A Ro 0-5 15 - 20 60 - 70 0 0 0 0 0 Anti SS-B La 0-2 5 - 20 60 - 70 0 0 0 0 0 Anti Scl-70 0 0 0 33 20 10 0 0 Anticentrmero 0 0 0 1 50 0 0 0 Anti ANCA* Anti Jo-1 RNPn 0 0 0 0 0 20 - 30 0 0 0 0 -1 0 0 0 0 93 - 96 0 95

Artritis reumatoidea LED Sjgren Esclerodermia sistmica CREST Polimiositis Granulomatosis de Wegener EMTC

30 - 60 0 - 5 72 - 85 95 - 100 60 95 80 - 95 80 - 95 80 - 95 0 - 15 95 0 0 0 0 0 0 20 70 25 - 33 25 - 33 33 50 50

FR: Factor reumatoideo.

ANCA: Anticuerpo anticitoplasma de los neutrfilos.

Diagnstico diferencial El diagnstico de enfermedad del colgeno o colagenosis debe hacerse despus de un exhaustivo y detallado anlisis de todos los datos clnicos y de laboratorio, radiologa, histopatologa, etc., que puedan obtenerse, pues no son las nicas enfermedades con manifestaciones sistmicas que se presentan en la prctica mdica. As , hay que establecer el diagnstico diferencial con: 1. Infeccin local o generalizada (septicemia por grmenes pigenos inespecficos). 2. Infeccin local o generalizada por grmenes especficos: a) Tuberculosis. b) Sfilis. c) Brucelosis. d) Enfermedad de Hansen. e) Mononucleosis infecciosa. 3. Amiloidosis y otras discrasias de clulas plasmticas. 4. Linfoma. 5. Leucemias agudas. 6. Sndromes paraneoplsicos no metastsicos. 7. Sarcoidosis.

8. Endocarditis abacteriana. 9. Intoxicacin o reaccin medicamentosa. 10. Hepatitis crnica activa y otras hepatopatas crnicas. 11. Nefropatas agudas y crnicas.

Pronstico
Una identificacin ms temprana y la concepcin patognica actual han permitido un diagnstico precoz de estas enfermedades, que unido a las nuevas drogas y mtodos teraputicos, han mejorado la supervivencia y la calidad de vida al lograr una ms rpida y completa remisin de los perodos de agudizacin. En trminos generales, el pronstico vital est condicionado por las siguientes situaciones:

Infecciones sobreaadidas. Glomerulopata e insuficiencia renal. Vasculitis cerebral. Hipertensin arterial maligna. Neumopata aguda. Miocardiopata con o sin insuficiencia cardaca. Abdomen agudo. Episodio de agudizacin incontrolable.

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16 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO

Concepto
El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad que produce manifestaciones clnicas variadas, con extensas alteraciones cutneas y viscerales ocasionadas por lesiones del tejido conectivo en el sistema vascular, la dermis, superficies serosas, riones y articulaciones. Factores genticos, inmunolgicos, ambientales y endocrinos provocan una regulacin deficiente del sistema inmunocompetente, con produccin de autoanticuerpos y formacin de complejos inmunes. Su curso clnico se caracteriza por exacerbaciones agudas y remisiones, a veces prolongadas. El pronstico es fatal a pesar de los adelantos en el conocimiento de su patogenia y de su tratamiento con corticosteroides e inmunodepresores.

Etiopatogenia
Algunas personas estn genticamente predispuestas a padecer LED. Los genes son mltiples y cuando el portador se expone a factores ambientales lesivos, se desarrollan diversos cuadros clnicos que cumplen los criterios diagnsticos del LED. Todo este proceso se ve muy influenciado por el sexo femenino. La causa o factor desencadenante de la enfermedad es variable y probablemente difiere segn el enfermo. Es ms frecuente entre los 18 y 50 aos en casi el 90 % de los casos. Existe un factor hereditario en esta afeccin que se reduce por la incidencia elevada de la enfermedad en gemelos idnticos (24 a 58 %) en oposicin a gemelos dicigticos (0 a 6 %). Se han reportado enfermos de lupus u otras colagenosis en varios miembros de una familia (10 a 15 %), y la presencia de anormalidades subclnicas (serolgicas) en familiares de enfermos. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II y III, se han correlacionado con la enfermedad y con anti-

cuerpos caractersticos: el C4AQO, un alelo defectuoso del CMH clase III falla en la codificacin de la protena C4A, que es el marcador gentico ms comn asociado al LED en numerosos grupos tnicos; esto se ha encontrado en el 40 a 50 % de los pacientes en comparacin con el 15 % de los controles sanos. Algunos genes no pertenecientes al HLA tambin confieren susceptibilidad. Los anticuerpos presentes, los niveles sricos bajos del complemento, la demostracin de complejos inmunes y de complemento depositado en los tejidos, etc., son pruebas convincentes del papel de los fenmenos autoagresivos. La respuesta inmune anormal se debe a hiperactividad antignica especfica de linfocitos T y B, con regulacin inadecuada, que provoca una produccin sostenida de autoanticuerpos y complejos inmunes. Las clulas CD4+CD8, CD4CD8+ y CD4CD8 cooperan con la produccin de los autoanticuerpos por defectos en la tolerancia, apoptosis, red de idiotipos, aclaramiento de los complejos inmunes, generacin de las clulas regulares y la produccin de autoanticuerpos que afectan la cantidad y la funcin de las clulas vivas. Uno de los anticuerpos, una gammaglobulina 7S (IgG), es el factor LE, anticuerpo antinucleoprotena termolbil. Adems del lupus, aparece en otras enfermedades con alteracin del mecanismo inmunitario. Este factor ataca el ncleo de las clulas susceptibles y desaloja la histona de la nucleoprotena celular; el ncleo es as expulsado de la clula y fagocitado por un leucocito polimorfonuclear (clulas LE). Es decir, que la clula LE no es ms que un leucocito polimorfonuclear con la inclusin en su citoplasma de una masa homognea y esfrica (resto nuclear), que en la tincin con hematoxilina-eosina toma un color rojo prpura, y rechaza el ncleo del leucocito, el cual aparece adosado a la membrana celular. Los anticuerpos antinucleares pueden ponerse en evidencia por medio de mtodos de tincin

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inmunofluorescente. De esta manera se han detectado diferentes formas de distribucin de la fluorescencia dentro del ncleo celular; as, unas veces la distribucin es homognea, mientras que en otras est localizada en la periferia del ncleo. Se puede observar la fluorescencia limitada al nuclolo; en ocasiones toma un aspecto moteado. Aunque algunos investigadores atribuyen a determinado patrn nuclear valor diagnstico en relacin con determinada enfermedad, e incluso basan su apreciacin de la actividad del proceso en este dato, todava las opiniones son contradictorias. No obstante, la mayora de los autores acepta que la forma difusa y la perifrica representan la actividad del anticuerpo anti-ADN nativo y, por tanto, son muy caractersticos del lupus; la forma moteada se observa en la enfermedad mixta del tejido conectivo, el sndrome de Sjgren, la esclerodermia y algunos procesos agudos; finalmente, la forma nucleolar se presenta en la esclerodermia y en el sndrome de Sjgren. Los anticuerpos antinucleares considerados especficos del LED son el anti-ADN nativo (cido desoxirribonucleico de doble cordn), el anti-NPS (desoxirribonucleoprotena soluble) y el anti-SM (antgeno nuclear soluble de naturaleza glucoproteca extrado de clulas tmicas).

arteriolas, los capilares y las vnulas (vasculitis). La lesin cutnea del lupus consiste en una degeneracin de la capa basal de la epidermis, ruptura de la unin dermoepidrmica e infiltracin de clulas mononucleares alrededor de los vasos y anexos cutneos en la dermis superior. Se observan depsitos de Ig y complemento en la unin dermoepidrmica en 80 a 100 % de la piel lesionada, y en 50 % de la no lesionada.

Cuadro clnico
Sntomas generales. Es frecuente la fiebre, a veces como nica manifestacin durante un perodo prolongado de tiempo, lo que plantea el diagnstico diferencial de un sndrome febril; cuando la fiebre se acompaa de escalofros debe pensarse en una complicacin infecciosa. Otros sntomas generales son astenia, anorexia y prdida de peso. Lesiones cutneas y mucosas. De las lesiones cutneas es muy caracterstico, aunque no constante ni patognomnico, el eritema en alas de mariposa, lesin maculopapulosa tpica, de bordes bien delimitados, que asienta en las mejillas y se extiende al dorso de la nariz (Fig.16.1).

Anatoma patolgica
En trminos generales, las lesiones anatmicas se circunscriben a un cambio focal del colgeno en el tejido conectivo del corazn, glomrulo e intersticio renal, piel, bazo, ganglios linfticos, serosas (pleura, pericardio, membrana sinovial), etc., y adoptan las formas de presentacin siguientes: 1. Cuerpos hematoxilnicos. Son formaciones ovales o redondeadas, de 4 a 10 m, teidas de rojo por la hematoxilina, que se originan por la alteracin de los ncleos de las clulas mesenquimatosas. Se hallan principalmente en los ganglios linfticos, el subendocardio y el rin. 2. Degeneracin fibrinoide (Klinge) o colagenosis (Klemperer). Es un material transparente o hialino, eosinfilo o rosa plido en los cortes teidos por hematoxilina-eosina, y rojo prpura intenso en los preparados por el cido perydico de Schiff; se adosa a la membrana basal de los glomrulos y a las paredes de las

Fig. 16.1. Lesiones en alas de mariposa caractersticas del lupus eritematoso diseminado.

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Otras veces el eritema se localiza alrededor de los labios, o detrs de las orejas, en la espalda, el cuello, la palma de las manos, antebrazos y espacios interdigitales. Tambin se observan habones urticarianos y edema angioneurtico. Muy caracterstico es el eritema lineal a lo largo del borde de los prpados. En la regin periungueal y yema de los dedos se encuentran las lesiones ulceradas de la vasculitis lpica. Con frecuencia todas las lesiones cutneas mencionadas aparecen al inicio de un brote de actividad de la enfermedad y muestran extraordinaria fotosensibilidad. La alopecia es muy comn. En las mucosas no son raras ulceraciones recurrentes, particularmente en la porcin central del paladar duro, cerca de la unin con el paladar blando, en las encas y en la mucosa yugal; tambin, la porcin anterior del tabique nasal. Las lesiones cutneas del lupus discoide crnico y del lupus eritematoso cutneo subagudo, son raras en el LED. Lesiones osteomioarticulares. Las manifestaciones osteomioarticulares son muy frecuentes (hasta en el 90 % de los casos). Consisten en artralgias o artritis simtricas, a veces migratorias, que afectan a las grandes articulaciones. En ocasiones se presentan como artritis crnica de las pequeas articulaciones, con deformidades. A veces hay derrame sinovial como signo dominante; este lquido tiene menos de 3 000 leucocitos por ml, con predominio de linfocitos; puede observarse la clula LE, hecho que es casi patognomnico de LED. El complemento est disminuido paralelamente a niveles sricos. La artropata lpica es causada por depsito de complejos inmunes en la membrana sinovial. Los trastornos articulares a veces existen por aos antes de que aparezcan otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando la afeccin tiene largo tiempo de evolucin se producen erosiones seas en el sitio de insercin de la cpsula articular con marcada deformidad (artropata de Jaccoud) de las articulaciones metacarpofalngicas. Los quistes de Baker se suelen desarrollar en el espacio poplteo y su diseccin o ruptura simulan una tromboflebitis. En algunos se produce tenosinovitis, y una miopata difusa de las cinturas pelviana y escapular que elevan las enzimas musculares, a diferencia de la miopata esteroidea.

La teraputica esteroidea favorece la necrosis asptica de la cabeza femoral. Manifestaciones respiratorias. Aparecen esputos hemoptoicos y en ocasiones hemoptisis fulminante. La pleuresa serofibrinosa aislada o formando parte de una poliserositis no es rara; a veces es recurrente, y con relativa frecuencia, seca. La neumonitis intersticial lpica no es comn; produce fiebre, disnea y tos seca. Responde a los glucocorticoides, pero debe tenerse precaucin con su uso, ya que la causa ms frecuente de signos clnicos radiolgicos pulmonares en el lupus es la infeccin. Puede producirse fibrosis pulmonar intersticial con insuficiencia respiratoria restrictiva e hipertensin pulmonar. Las manifestaciones radiolgicas respiratorias plantean a veces el diagnstico diferencial con una tuberculosis miliar. Lesiones cardiovasculares.Clsicamente se describe la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks, que es un hallazgo comn en la necropsia de los enfermos de lupus; no es as en la clnica. Evoluciona como una endocarditis lenta con hemocultivo negativo. Las vlvulas pulmonar y tricspide se toman con mayor frecuencia que las dems, aunque tambin se afectan la artica y la mitral, sin que aparezcan grandes alteraciones estetoacsticas ni hemodinmicas. La pericarditis lpica se ve en ocasiones, aislada o acompaando a una poliserositis. Ms serias son las vasculitis de las coronarias y la miocarditis fibrosante. La hipertensin arterial est relacionada con el compromiso renal y la teraputica esteroidea. Se producen cambios degenerativos arteriales despus de aos de exposicin a los complejos inmunes circulantes y la hiperlipemia que complica a los corticosteroides. El fenmeno de Raynaud es, a menudo una manifestacin inicial del LED. Consiste en el cambio de coloracin de los dedos de las manos y los pies, el cual comienza por palidez seguida de cianosis y finalmente de rubicundez, acompaado de dolor urente y entumecimiento. Ocurre casi siempre ante la exposicin al fro y dura pocos minutos. La trombosis vascular, en vasos de cualquier calibre, puede constituir una severa complicacin. La vasculitis lpica predispone a ella, pero cada da se diagnostica ms el sndrome antifosfolpido, cuya tendencia a producir trombosis, arterial o venosa sin inflamacin vascular, es uno de sus hechos ms sobresalientes.

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Manifestaciones renales. La participacin renal ocurre en el 60 a 75 % de los enfermos. Los sntomas y signos, las alteraciones del sedimento urinario y las pruebas de funcin renal, se relacionan con la anatoma patolgica con notable aproximacin, pero existen divergencias. En ocasiones, la enfermedad se manifiesta como una glomerulonefritis aguda o crnica. El sndrome nefrtico se observa con relativa frecuencia y no constituye una excepcin que un LED evolucione como una nefritis rpidamente progresiva. La albuminuria, casi siempre presente, vara en intensidad. En el sedimento urinario se observan hemates, cilindros hemticos y granulosos y a veces la clula LE. La histopatologa de la lesin renal vara desde una glomerulitis focal a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa. Sntomas digestivos. Entre stos se encuentran dolor abdominal, vmitos, diarreas (a veces un sndrome de malabsorcin), ulceraciones mucosas, hematemesis, melena o hematoquecia (enterorragia). La vasculitis lpica es la mayor amenaza que tienen estos enfermos, pues es capaz de llevarlos a una perforacin intestinal con una peritonitis muy grave. En raras ocasiones se produce una pancreatitis aguda. Con frecuencia se comprueba hepatomegalia y alteracin de la funcin heptica. Por lo general, las transaminasas aumentan poco. Histolgicamente se observa una hepatitis reaccional y esteatosis heptica. Los trastornos de la motilidad intestinal, desde el punto de vista clnico y radiolgico, son indistinguibles de los de la esclerodermia. Manifestaciones neurolgicas. Las manifestaciones neuropsiquitricas alcanzan hasta un 25 o 30 %: ansiedad, trastornos de la memoria, alucinaciones, cuadros psicticos, etc. Las crisis convulsivas, casi siempre generalizadas, son frecuentes, y a veces preceden a la instauracin del cuadro clnico durante aos. La cefalea es muy comn. La diplopia se debe a la parlisis de los nervios oculomotores. Se han reportado parlisis de prcticamente todos los pares craneales. El sndrome hemipljico, y otros muchos focales, son parte de esta afeccin. Se presentan paraplejas medulares por mielitis, tambin nistagmo y por excepcin una neuropata (polineuritis). Los cuadros meningoenceflicos, por lo general acompaados de

estado de coma, tienen particular gravedad y casi siempre terminan con la vida del enfermo. El lquido cefalorraqudeo muestra hiperproteinorraquia y pleocitosis linfoctica. Se encuentran bandas oligoclonales, sntesis aumentada de Ig y anticuerpos antineurona. La base anatomopatolgica de todas las manifestaciones neurolgicas es la vasculitis o el sndrome antifosfolpido. Ocurren infartos de gran tamao o pequeos, hemorragias ligeras pero diseminadas por el tejido nervioso. Las manifestaciones oculares pueden ser severas, pues producen ceguera por vasculitis retiniana. El examen del fondo de ojo muestra arteriolas estrechadas y cuerpos citoides (infiltrados algodonosos laminares, centrales y perivasculares). Manifestaciones del sistema hemolinfopoytico. Hay esplenomegalia moderada con relativa frecuencia, cuyo sustrato histolgico es la proliferacin concntrica de la ntima de las arteriolas penicilares, con imagen en tela de cebolla; tambin, adenopatas medianas y pequeas. A veces la enfermedad comienza con un cuadro purprico petequial indistinguible de una prpura trombocitopnica inmunolgica. Puede desarrollarse un hiperesplenismo secundario. La anemia es comn, aunque con mayor frecuencia se debe a un trastorno en la utilizacin del hierro. Cuando es hemoltica, la prueba de Coombs es positiva. Una manifestacin rara del lupus es el sndrome hemofagoctico agudo, que cursa con fiebre y pancitopenia fulminante; ha sido descrito en asiticos, particularmente descendientes de chinos radicados en pases occidentales, entre los cuales el LED tiene una alta incidencia. El estudio de la mdula sea muestra una histiocitosis reactiva con fagocitosis de clulas hematopoyticas. No hay evidencia de infeccin y la respuesta a la teraputica esteroidea es buena.

Exmenes complementarios
Hemograma. Por lo comn hay anemia y leucopenia. Existe linfopenia, que ha sido sealada como muy caracterstica del LED. La leucocitosis en un enfermo de lupus casi siempre significa que est recibiendo teraputica corticosteroidea o que hay una infeccin presente.

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Eritrosedimentacin. Est acelerada en los perodos de actividad; los niveles de protena C reactiva pueden ser sorprendentemente bajos, aun con cifras de eritrosedimentacin superiores a 100 mm/h. Prueba de Coombs. Es positiva con frecuencia, hasta en ausencia de anemia hemoltica. Electroforesis de protenas. Muestra una hipergammaglobulinemia de tipo policlonal (Fig. 16.2).
PROTENAS % A 1 2 T 27,2 5,3 12,9 11,9 42,7 100,0 g/100 ml 2,29 0,45 1,09 1,01 3,59 8,43 A

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Fig. 16.2. Electroforesis de protenas en un paciente con un lupus eritematoso diseminado. Hay un patrn electrofortico de aumento de las gammaglobulinas de base ancha.

Serologa. Las reacciones de la sfilis arrojan un resultado falso positivo en el 10 a 12 % de los pacientes; en otros preceden por meses al desarrollo de la enfermedad. Factor reumatoideo. Es positivo en la cuarta parte de los pacientes. Clula LE. Se encuentra hasta en el 90 % de los casos en algn momento de su evolucin. Segn Damesheck, es necesario una cifra normal de plaquetas, y segn Pollack, un nivel determinado del complemento srico para que aparezca la clula LE. Anticuerpos antinucleares. El test de inmunofluorescencia es positivo en el 98 % de los enfermos. Es usado como prueba de despistaje, ya que es poco especfico.

Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, o nativos, son altamente especficos de LED, pero al igual que los anti-SM, la sensibilidad es baja. Complemento srico. Entre los factores del complemento que tienen utilidad en el laboratorio clnico, estn el CH50 (complemento hemoltico funcional total), el C3 y el C4. El primero es muy sensible, pero est sujeto a errores de laboratorio. Los factores C3 y C4 son menos sensibles para la deteccin de la actividad del complemento. Niveles altos de anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo con complementos bajos, reflejan actividad lpica renal, pulmonar, articular, etc. Cuando se asocian CH50 muy bajo, C3 normal y anticuerpos antinucleares negativos, se est en presencia de un defecto heredado de uno de los componentes del complemento. Biopsia de piel. Ver epgrafe Anatoma patolgica. Anticoagulante lpico. Fue descrito en el LED, pero se ve tambin en otras enfermedades no relacionadas. Interfiere con la funcin procoagulante de los fosfolpidos. No hay sangramiento excesivo, pero los enfermos estn en riesgo de trombosis venosa y arterial; entre stos, los vasos placentarios, lo que conduce al aborto en el primer o tercer trimestre. Luego se ha descrito otro anticuerpo antagonista de la protrombina, que produce hipoprotrombinemia. Los enfermos con esta variedad sangran con facilidad y profusamente. Los corticosteroides controlan el cuadro clnico y la produccin del anticoagulante. El coagulograma corriente detecta en el primer caso una prolongacin del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), que debe llevar a la realizacin de la prueba de laboratorio del anticoagulante lpico, sobre todo si el TPT no se corrige con la adicin de plasma normal. En el caso del anticuerpo a la protrombina, adems de la prolongacin del TPT, est prolongado el tiempo de protrombina. Frecuentemente hay un descenso no especfico de los factores VIII, IX, XI y XII. Se piensa que el anticoagulante lpico, en cualquiera de sus variedades, puede reaccionar con las protenas C, S y otros antgenos.

Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico del LED es extraordinariamente difcil sin la concurrencia de varios sntomas o signos

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que orienten hacia tal enfermedad. A semejanza de los criterios de Jones para el diagnstico de la fiebre reumtica, se ha elaborado el siguiente esquema para el lupus. A. Signos mayores: 1. Clulas LE, anticuerpos antinucleares o ambos 2. Manifestaciones articulares 3. Lesiones cutneas tpicas 4. Nefropata 5. Serositis, pleuritis, pericarditis o ambas B. Signos menores: 1. Leucopenia menor de 4 109/L (< 4 000/ mm3). 2. Trombocitopenia menor de 100 109/L (< 100 000/ mm3). 3. Anemia hemoltica (Coombs positivo) 4. Reaccin serolgica de la sfilis falsa positiva 5. Fenmeno de Raynaud 6. Manifestaciones inexplicables del sistema nervioso central

La asociacin de tres signos mayores, o la combinacin de dos signos mayores y tres menores, es muy sugestiva de LED. El American College of Rheumatology emiti los siguientes elementos para establecer el diagnstico de LED, de los cuales cuatro deben estar presentes en el enfermo. Eritema malar Rash discoide Fotosensibilidad lceras orales Artritis Serositis Nefropata Leucopenia (<4 109 /L) Linfopenia (<1,5 109/L) Anemia hemoltica o trombocitopenia (<100 109/L) Enfermedad neurolgica Anticuerpo anti-ADN, anticuerpo anti-SM o evidencia de anticuerpo antifosfolpido (en uno de varios ensayos) Anticuerpos antinucleares con ttulo elevado A veces es necesario que pasen varios aos para que un paciente cumpla los requisitos para ser clasificado como enfermo de LED.

Diagnstico diferencial Segn la forma clnica de presentacin, el LED puede plantear el diagnstico diferencial con artritis o artralgias, sndrome nefrtico, sndrome febril, prpura trombocitopnica, anemia hemoltica, endocarditis, serositis, convulsin, meningoencefalitis, corea, esclerodermia, hepatitis crnica activa, reacccin alrgica medicamentosa, etc. El hallazgo de clulas LE, aunque de mxima importancia diagnstica, no significa que el paciente tenga lupus, pues se las ha visto en casos de lepra lepromatosa, hepatitis viral persistente, hepatitis crnica activa, cirrosis posnecrtica, carcinosis peritoneal, tuberculosis miliar, artritis reumatoidea, esclerodermia, anemia perniciosa y leucemia. Diversos medicamentos han sido sealados como agentes causales de las clulas LE, y a veces, del desarrollo de un cuadro parecido al del lupus. Los principales son: hidralacina, isoniacida, alfametildopa, levodopa, anticonceptivos orales, penicilina, sulfamidas, anticonvulsivos, procainamida, propiltiouracilo, metiltiouracilo, reserpina, fenilbutazona, estreptomicina, tetraciclina, clorpromazina, D-penicilamina, quinidina e interfern alfa. Los ms frecuentes son la procainamida y la hidralazina. Existe una predisposicin gentica (acetiladores lentos) en estos enfermos que desarrollan un cuadro clnico parecido al lupus pero con pocas manifestaciones renales y neurolgicas. Todos los pacientes tienen anticuerpos antinucleares y anticuerpos antihistona, sin embargo, no hay hipocomplementemia ni anticuerpos anti-ADN de doble cadena.

Evolucin y pronstico
El LED se caracteriza por una evolucin en la que generalmente alternan perodos de remisin y de exacerbacin. En cada brote se afectan diversos rganos o sistemas a la vez. La enfermedad no tiene cura, pero el pronstico ha mejorado en los pases subdesarrollados y se informan supervivencias de 63 a 75 % a los 20 aos. En ocasiones adopta una forma fulminante. El sndrome nefrtico, la insuficiencia renal, las manifestaciones encefalticas y la endocarditis de Libman-Sacks, son hechos ominosos para la vida de los enfermos. En cambio, un hematcrito normal, una albuminuria mnima o nula, un ttulo bajo de anticuerpos anti-ADN y un nivel de complemento

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srico normal, son signos pronsticos excelentes. El desarrollo de un sndrome antifosfolpido (trombosis venosa y arterial recurrentes, abortos espontneos, prdida fetal tarda, trombocitopenia y anticuerpos antifosfolpidos, entre ellos el anticuerpo anticardiolipina), ensombrece el pronstico.

pulsos cclicos de 500 mg EV mensuales, por 6 a 12 meses, en dependencia de la respuesta renal y de la tolerancia hematolgica. La ciclofosfamida debe administrarse segn el siguiente protocolo: 1. En 50 ml de solucin salina fisiolgica mezclar 10 mg de ondasetrn* y 10 mg de dexametasona. Pasarlo EV en 30 min. 2. A 250 ml de solucin salina fisiolgica, aadir 250 mg de mesna**. Pasarlo EV en 1 h. 3. A 250 ml de solucin salina fisiolgica aadir 500 ml de ciclofosfamida. Pasarlo EV en 1 h. 4. Despus del paso 3, esperar 2 h. Aadir a 250 ml de solucin salina fisiolgica 150 mg de mesna. Pasar EV en 1 h. Al mismo tiempo pasar por otra vena, 500 ml de solucin salina fisiolgica en 1 h o menos. 5. A la maana siguiente administrar ondasetrn, 8 mg por va oral. La vasculitis aguda y la afeccin del sistema nervioso se tratan como la nefropata. La respuesta clnica que se obtenga ser comparada con los indicadores de laboratorio (anti-ADNn), complemento srico, eritrosedimentacin, hemograma, creatinina, filtrado glomerular, albuminuria, etc.). Los esteroides comenzarn a ser retirados lentamente (10 % de la dosis cada 2 a 4 semanas). Cuando se alcance la dosis de 15 mg diarios, se tratar de pasar al rgimen de das alternos o a la dosis mnima recomendada de prednisona: 5 mg en la maana y 2,5 mg en la tarde, o una dosis equivalente de otro corticoide sinttico. Es conocido el efecto ahorrador de esteroides de los inmunosupresores, los antipaldicos y los AINE. Se recomienda que al inicio del tratamiento, la dosis de prednisona u otro, sea suministrada de 2 a 4 veces al da. Posteriormente se pasa a la modalidad de una sola dosis en la maana, o mejor, a dos tercios en la maana y un tercio por la tarde o la noche. Los sndromes producidos por el LED segn el rgano daado, sern tratados con las mismas medidas utilizadas en los enfermos que no padecen lupus. La insuficiencia renal irreversible se maneja con dilisis y trasplante renal.
Ondasetrn es un antiemtico bloqueador selectivo (por antagonismo) del receptor 5-HT3. ** Mesna es m ercaptoetansulfonato sdico.
*

Tratamiento
El tratamiento del LED depende de la severidad de sus manifestaciones clnicas. Se le considera leve en caso de fiebre, artritis, pleuresa, pericarditis, eritema cutneo y cefalea (como expresin de toma neurolgica); y severo o grave, que amenaza la vida del enfermo, cuando hay anemia hemoltica, prpura trombocitopnica, pleuropericarditis con derrame masivo, nefropata, vasculitis de las extremidades o del aparato gastrointestinal y manifestaciones neurolgicas. Siempre debe tenerse presente que el curso evolutivo es, no obstante lo anterior, impredecible. La enfermedad leve puede no requerir tratamiento. La artropata se trata con AINE; la aspirina es eficaz, especialmente como teraputica antiagregante en el sndrome antifosfolpdo, pero las dosis altas suelen ser causa de hepatotoxicidad en estos enfermos. Los antipaldicos son tiles en la artritis y en las lesiones cutneas, en dosis igual a las recomendadas en la artritis reumatoidea, y con las debidas precauciones que se exponen en dicho captulo. La dihidroepiandrosterona se utiliza en dosis de 50 a 200 mg diarios. Puede disminuir la necesidad de otros medicamentos, como los esteroides. La enfermedad debe ser tratada inmediatamente con esteroides. Las dosis recomendadas, segn las manifestaciones clnicas, son las siguientes (Schumacher). Anemia hemoltica. 60 mg diarios. Prpura trombocitopnica. 40 a 60 mg diarios. Las plaquetas demoran 4 a 6 semanas en aumentar. Poliserositis grave. 20 a 60 mg diarios. La respuesta se observa a los pocos das. Nefropata lpica. 40 a 60 mg diarios, en combinacin con inmunodepresores. La mejora comienza entre 4 y 12 semanas. La medicacin inmunosupresora ms recomendada es la azatioprina, en dosis de 2,5 mg/kg diarios. Pero cada vez se usa ms la ciclofosfamida en

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Los pacientes deben ser advertidos de los efectos adversos de la luz del sol, para que eviten la exposicin sin proteccin. La mujer frtil enferma de lupus debe usar mtodos anticonceptivos mientras el proceso est activo, y durante los primeros 3 aos de diagnosticada la afeccin. El embarazo tiende a producir exacerbaciones de la enfermedad, y menos frecuentemente, remisiones. La mortalidad fetal, bien sea por aborto o por parto prematuro con feto muerto intratero, es de un 25 a 35 %. Las manifestaciones renales se agravan y se produce retencin nitrogenada. Las embarazadas deben ser tratadas con una dosis diaria de corticosteroide, que se incrementa segn lo aconsejen las circunstancias, y que se mantendr durante 6 u 8 semanas despus del parto. Si hay historia de sndrome antifosfolpido o se demuestra anticoagulante lpico, se har profilaxis con heparina

subcutnea (10 000 U 2 veces al da) o aspirina en dosis antiagregante; pero si aparecieran fenmenos trombticos venosos o arteriales, la heparina se usar a dosis plena. Los corticosteroides, excepto la dexametasona y la betametasona, son inactivados por las enzimas placentarias, por lo que pueden usarse sin riesgo para el feto. Cuando se inicie el trabajo de parto, se administrar hidrocortisona EV en dosis de 100 mg cada 8 h, que se mantendr 48 h despus de aqul. Con este proceder, las exacerbaciones posparto se han limitado a la mnima expresin. El sndrome lpico inducido por drogas desaparece a las pocas semanas o meses despus de la suspensin del medicamento. Excepcionalmente persiste, con remisiones y exacerbaciones, por aos. En este caso se proceder como con el enfermo de LED.

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17 ESCLERODERMIA

Concepto
La esclerodermia es una enfermedad crnica de curso progresivo de causa desconocida, caracterizada por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, las articulaciones y los rganos internos, especialmente el esfago, el tubo digestivo, los pulmones, el corazn y los riones.

Etiopatogenia
La causa es desconocida. Predomina en el sexo femenino, en proporcin de 4:1; afecta a todas las razas, y aparece con mayor frecuencia entre los 30 y 50 aos. La herencia no est aclarada, pues si bien hay casos en una misma familia, aumento de las enfermedades del colgeno y positividad de los anticuerpos antinucleares y otros anticuerpos en los familiares de enfermos, tambin es cierto que hay un aumento de los propios anticuerpos en las esposas de pacientes esclerodrmicos, lo que sugiere la existencia de factores ambientales. No se ha demostrado asociacin de la enfermedad a antgenos HLA. Su incidencia es mayor en hombres que trabajan en minas de carbn; hay datos que sugieren que el polvo de slice puede ser un factor predisponente y lo mismo sucede con el cloruro de polivinilo y algunos hidrocarburos aromticos, como la bencina y el tolueno a los cuales estn expuestos algunos obreros que son sustancias capaces de producir un cuadro parecido a la esclerodermia. Algo as ocurri en Espaa en una intoxicacin masiva producida por aceite de colza adulterado. La pentazocina y la bleomicina son susceptibles de originar un cuadro esclerodermiforme. Estos enfermos poseen un anticuerpo anticentrmero (especialmente quienes padecen el sndrome CREST, constituido por calcinosis, fenmeno de Raynaud, discinesia esofgica, esclerodactilia y

telangectasia). Otro anticuerpo hallado con frecuencia en los pacientes con esclerodermia difusa que tienen enfermedad vascular perifrica y fibrosis pulmonar intersticial, es el antitopoisomerasa I (ASCL70 A). El hecho sobresaliente de la esclerodermia es la enorme produccin y acumulamiento de fibras colgenas y otras protenas de la matriz extracelular, de la piel y otros rganos. La fibrosis es precedida por dao vascular en las pequeas arterias, arteriolas y capilares de las clulas endoteliales y la lmina o membrana basal, que provoca engrosamiento de la ntima y estrechamiento de la luz que llega a veces a la obliteracin; esto da lugar a un estado de isquemia crnica. Los capilares restantes proliferan y se dilatan hasta convertise en telangiectasias. Los mecanismos que se presume producen el dao vascular son complejos y todava no aclarados completamente. Slo se mencionar el factor citotxico endotelial secretado por linfocitos T activados; la protena srica granzyme-A; la citotoxicidad endotelial mediada por anticuerpos; anticuerpos antiendoteliales; FNT; endotelina 1 (vasoconstrictora, estimuladora de los fibroblastos y de la clula muscular lisa); factor endotelial relajante (EDRF, xido ntrico); factores mediadores de la activacin plaquetaria (entre ellos, el factor VIII /Von Willebrand), que aumenta la permeabilidad capilar; el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, etc. Estas citocinas (y otras ms) estimulan la fibrosis de la ntima y de la adventicia, que junto a una deficiencia del factor hstico activador del plasmingeno, provocan una coagulacin intravascular, que cuando es extensa puede producir anemia hemoltica microangioptica, con el riesgo del desarrollo de insuficiencia renal aguda. Las alteraciones de la inmunidad mediada por clulas desempean un papel importante en la esclerodermia. Los monocitos y los linfocitos infiltran los

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alrededores de los vasos, aun en la piel sana que rodea las reas de fibrosis. Los linfocitos T4 son los predominantes y se demuestran niveles altos de interleucina 2 (1L-2) y sus receptores, y deaminasa de adenina (lo que prueba la activacin de T4). Tambin estn elevadas IL-4 e IL-6. La proporcin T4/ T8 crece por aumento de T4, etc. Las otras sustancias que se encuentran por encima de lo normal en la esclerodermia y prueban la activacin de la inmunidad celular en la patogenia, escapan a los objetivos de este libro.

Anatoma patolgica
Ya se ha expuesto que la lesin inicial se encuentra en las arterias finas que miden entre 150 y 500 de dimetro, y consiste en una degeneracin mixomatosa con proliferacin endotelial y reduplicacin de la ntima. Adems, hay un infiltrado de mononucleares en la adventicia, no constante. Las lesiones cutneas y viscerales se relacionan con las lesiones arteriales. Piel. Una epidermis fina cubre compactos haces de fibras colgenas que se extienden paralelamente a aqulla. Se observan proyecciones digitiformes de la dermis en el tejido muscular subcutneo. Los anexos de la piel estn atrofiados. En los primeros estadios hay un aumento de las clulas T, monocitos, clulas plasmticas y mastocitos en la dermis de la piel afectada. Los fibroblastos, aun en cultivo de tejidos, conservan la propiedad de sintetizar las fibras colgenas en cantidad excesiva, aunque de estructura y composicin normales. La sustancia fundamental muestra edema mucinoso y degeneracin fibrinoide. El lecho capilar est reducido en nmero, a veces considerable, y los capilares que quedan estn muy dilatados. Con rareza el rin est afectado por una arteriolitis necrotizante, casi idntica a la de la HTA maligna. Sistema osteomioarticular. Los msculos muestran los cambios de una miopata primaria con una infiltracin linfoctica intersticial y perivascular, degeneracin de la fibra muscular y fibrosis intersticial. En ocasiones, la histologa de los msculos proximales es idntica a la de la polimiositis (sndrome de superposicin esclerodermia-polimiositis). La membrana sinovial de las articulaciones en los pacientes con artritis, es semejante a la de la artritis reumatoidea en fase temprana, con edema e infiltra-

cin de linfocitos y clulas plasmticas, pero es muy caracterstica una gruesa capa de fibrina que cubre e infiltra la sinovial y que luego se vuelve fibrtica. La fibrina se deposita en la superficie de los tendones y en la fascia. Sistema digestivo. Los cambios histopatolgicos son similares a los descritos, pero con algunos aspectos adicionales. Las alteraciones principales se encuentran en los dos tercios inferiores del esfago, donde se observa atrofia de la muscularis mucosae, y en el colon, donde aparecen divertculos de boca ancha (seudodivertculos). Pulmones. Hay una fibrosis intersticial, engrosamiento de la membrana alveolocapilar, fibrosis peribronquial, ruptura septal con formacin de pequeos quistes y reas de enfisema buloso, engrosamiento por hipertrofia muscular, fragmentacin de la elstica y aumento de espesor de la ntima de las arteriolas y pequeas arterias pulmonares. Riones. Estn afectados en la mitad de los enfermos y los cambios consisten en hiperplasia de la ntima de las arterias interlobares, necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes, que incluye el penacho glomerular, y engrosamiento de la membrana basal glomerular. La histopatologa es indistinguible de la hipertensin arterial maligna, pero pueden observarse depsitos de fibringeno y complemento.

Cuadro clnico
Hay formas cutneas de esclerodermia que caen en el campo del dermatlogo (lineal, en sablazo, en placas, etc.). La esclerodermia que nos interesa ha recibido con ms propiedad el nombre de esclerosis sistmica progresiva, porque las lesiones histopatolgicas atacan a todos los rganos y sistemas y su curso es progresivo; sin embargo, se observan dos variedades clnico- evolutivas, que no obstante, muestran algn grado de superposicin. Una es la esclerodermia en lnea difusa, que se caracteriza por un rpido engrosamiento simtrico, proximal y distal, de la piel de las extremidades, la cara y el tronco; en estos enfermos se desarrollan precozmente lesiones renales y en otros rganos. La otra variedad es la esclerodermia cutnea limitada, en la que hay engrosamiento cutneo simtrico de las porciones distales de las extremidades y la cara, as como sndrome CREST. Esta variedad tiene mejor pronstico que la primera.

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Es bueno sealar que ha sido descrita la esclerodermia sistmica progresiva sin esclerodermia, en alusin a los raros casos que presentan el compromiso visceral de la enfermedad sin lesiones de la piel. Manifestaciones cutneas. Las lesiones cutneas comienzan en forma progresiva, asientan sobre todo en las extremidades y afectan particularmente a los dedos (acrosclerosis o esclerodactilia). Semanas o meses antes hay edema de la dermis en las manos, los antebrazos, el tronco, etc. Con frecuencia aparecen trastornos vasomotores que originan el fenmeno de Raynaud. En opinin de muchos, es la primera manifestacin de la afeccin, que precede a los cambios cutneos por meses o aos. Los dedos se afinan poco a poco y la piel que los cubre se adelgaza y adhiere a los planos profundos. Se producen ulceraciones isqumicas que se infectan con facilidad; son muy dolorosas y difciles de cicatrizar. Las uas se afectan y en la radiografa de las manos puede haber resorcin de la falange distal. Finalmente, la mano se momifica y adopta la forma de garra, con prdida del juego articular. La facies adquiere un aspecto rgido, desaparecen los pliegues nasolabiales y mentonianos, y tambin los del cuello. Los labios y prpados se adelgazan. La piel del rostro se torna tan tensa que dificulta la apertura de la boca, as como la masticacin y la deglucin. Las lesiones progresan con el tiempo y afectan los brazos y los antebrazos. Los pies, los tobillos y las piernas tambin participan del proceso. La piel pierde el vello, las glndulas sebceas y las sudorparas, por lo que se engruesa y reseca; la del trax y el abdomen se altera tarda o precozmente, segn la variedad de que se trate. No es rara la dispareunia por sequedad vaginal. Manifestaciones digestivas. Las lesiones esofgicas, muy frecuentes, se manifiestan subjetivamente por disfagia y pirosis, y en el examen radiolgico se observa que no hay peristaltismo esofgico en la mitad o dos tercios inferiores del rgano. El esfago se vaca con lentitud y en la mucosa suelen verse erosiones y ulceraciones. La constipacin puede ser pertinaz; en otros casos alterna con crisis de diarrea. A veces se advierte un sndrome de malabsorcin en el que inciden sobre todo dos factores patognicos: la discinesia y la

disbacteriosis. Radiolgicamente hay un enlentecimiento del trnsito intestinal y dilatacin de las asas delgadas. En el colon por enema se observan divertculos saculares y tambin, a veces, neumatosis intestinal. Manifestaciones cardiovasculares. En el corazn se producen trastornos del ritmo, insuficiencia cardaca rebelde y pericarditis. El substrato histopatolgico es una fibrosis cardaca ms o menos extensa, por lesin de las ramas de la coronaria intramurales menores de 1mm de dimetro. El vasospasmo inducido por el fro en las manos (fenmeno de Raynaud), provoca trastornos de la perfusin miocrdica observados en los estudios gammagrficos con talio. La hipertensin arterial sistmica y pulmonar son causas de insuficiencia ventricular izquierda y cor pulmonale, respectivamente. El examen del lecho ungueal con un oftalmoscopio revela disminucin del nmero de capilares y la dilatacin de los restantes. Manifestaciones renales. En ocasiones hay albuminuria, y en los casos avanzados, insuficiencia renal acompaada de HTA. A veces se desarrolla una insuficiencia renal rpidamente evolutiva. Estos pacientes presentan encefalopata hipertensiva, cefalea severa, convulsiones, retinopata e insuficiencia ventricular izquierda. El mecanismo de esta crisis renal es la activacin del sistema renina-angiotensina. Antes del desarrollo de frmacos antihipertensivos potentes, la mayora de estos pacientes moran en 6 meses. Su nico tratamiento era la nefrectoma bilateral y el trasplante renal. Manifestaciones respiratorias. La participacin del sistema respiratorio es muy frecuente y es posible detectar precozmente el sndrome obstructivo de las vas areas finas en el curso de la enfermedad mediante pruebas funcionales respiratorias especiales. La participacin del intersticio pulmonar da lugar a una insuficiencia respiratoria restrictiva con sndrome de bloqueo alveolocapilar. Se desarrolla broquiectasias y la fibrosis pulmonar es capaz de adquirir un curso subagudo. En el estudio del lquido del lavado bronquial se hallan signos de una alveolitis, con una gran infiltracin celular. La radiografa de trax muestra imgenes reticulonodulares diseminadas o el pulmn en panal de abejas.

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Manifestaciones osteomioarticulares. Son muy frecuentes, pues ms de la mitad de los casos las presentan. Es comn una poliartritis simtrica de pequeas articulaciones al comienzo de la enfermedad, muy parecida a la de la artritis reumatoidea. Existe atrofia muscular, por desuso pero tambin consecutiva a miositis. Suelen aparecer depsitos clcicos subcutneos, difusos o en forma de ndulos, que a veces se abren al exterior. Ya se hizo mencin del sndrome CREST. Hay pocas manifestaciones del sistema nervioso en la esclerodermia.

otras causas de este sndrome. Cuando la participacin muscular es prominente, el diagnstico con la dermatomiositis y otras colagenosis se tendr en cuenta. A menudo se plantear el diagnstico diferencial con la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso diseminado, lo que en ocasiones es imposible de definir; se habla entonces de sndrome de superposicin, en el cual la enfermedad mixta del tejido conectivo ha adquirido personalidad propia y se estudia en captulo aparte.

Pronstico
En general, las mujeres evolucionan mejor que los hombres. La raza negra y la edad que sobrepasa a los 60 aos son los factores de peor pronstico. Los primeros 5 aos son decisivos, puesto que darn la pauta evolutiva. Con frecuencia el curso es lentamente progresivo, pero muchos enfermos darn muestra de compromiso visceral. El pronstico es malo si hay manifestaciones cardacas, pulmonares o renales. El sndrome de CREST puede permanecer estacionario durante aos, pero a veces se desarrolla una hipertensin pulmonar por lesin vascular, y una cirrosis biliar.

Exmenes complementarios
La eritrosedimentacin est poco acelerada en el 75 % de los casos. Un gran aumento de la sedimentacin globular implicara mal pronstico. En el hemograma se encuentra anemia, ya sea por dficit de hierro o por sangramiento digestivo oculto a causa de esofagitis y divertculo sangrante, etc. Cuando hay disbacteriosis y malabsorcin se produce dficit de cido flico o vitamina B12. La anemia microangioptica puede preceder y acompaar a la insuficiencia renal. El factor reumatoideo es positivo en la tercera parte de los casos y en ms del 60 % se encuentran anticuerpos antinucleares o antinucleolares. Estos ltimos, al igual que los antitopoisomerasa I (SCL-70) y los anticentrmeros se consideran especficos de la esclerodermia. Se observa hipergammaglobulinemia con frecuencia, especialmente a expensas de la IgG.

Tratamiento
Teraputica local En las ulceraciones digitales se deben administrar antibiticos de amplio espectro de uso tpico (mupitocina, por ejemplo). Adems, usar vendajes hidrocoloides semioclusivos, que promueven la cicatrizacin. El ungento de nitroglicerina aplicado a la piel que rodea la lcera tambin es til. Teraputica sistmica Cuando las lceras digitales se tornan muy dolorosas, generalmente estn infectadas, casi siempre por estafilococo, por lo que se debe emplear alguno de los antibiticos especficos para ste. Los bloqueadores de los canales de calcio son los medicamentos de eleccin para tratar el sndrome de Raynaud: la nifedipina de accin sostenida en dosis de 30 mg diarios es muy eficaz, el amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino y nicardipino. Tambin se recomiendan los bloqueadores de los receptores alfa-adrenrgicos perifricos (prazosina, terazosina y doxazocina).

Diagnstico
A pesar de ser una afeccin poco corriente, por lo general no hay dificultad para establecer el diagnstico. Una biopsia de piel, del esfago o del duodeno pone en evidencia las alteraciones, tales como la enfermedad que complica el trasplante de mdula sea, reaccin de injerto contra receptor, carcinoma broncoalveolar, porfiria, amiloidosis, y especialmente, la enfermedad mixta del tejido conectivo. En la forma difusa se har el diagnstico diferencial con la insuficiencia cardaca de origen oscuro, la insuficiencia respiratoria y renal, la fibrosis pulmonar, la hipertensin pulmonar y la HTA acelerada. La enfermedad evoluciona a veces en su comienzo como un sndrome de Raynaud solitario, por lo que el diagnstico diferencial tendr en cuenta las

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La teraputica antiagregante plaquetaria, como la combinacin de ASA (80 a 325 mg por da) y dipiridamol (50 a 100 mg 3 a 4 veces al da), es muy recomendada. La pentoxifilina, a razn de 400 mg 2 o 3 veces al da, es usada por algunos. Tambin la teraputica anticoagulante clsica, y desde hace poco la heparina de bajo peso molecular, en inyeccin subcutnea, 3 veces a la semana. Recientemente se recomienda el antagonista de la serotonina ketanserina, y estn bajo investigacin el pptido relacionado con el gen de la calcitonina y la relaxina. Los corticosteroides encuentran indicacin en la primera fase (edematosa) de la enfermedad, en dosis de 10 a 20 mg diarios; en la miositis del sndrome de superposicin y en la pericarditis, a razn de 1 mg por kg de peso, por da, hasta controlar el cuadro clnico; se disminuye entonces la dosis semanalmente en 5 mg hasta suspenderla. Existe ya experiencia suficiente con la penicilamina para recomendar su uso por tiempo prolongado, en dosis de 500 a 1 000 mg diarios, por va oral. Se comienza con 200 mg diarios y se aumenta la dosis cada mes, hasta alcanzar los efectos beneficiosos que se desean. Debe administrarse 1 hora antes o despus de los alimentos, para garantizar su absorcin. Durante las primeras semanas de tratamiento hay que chequear semanalmente el hemograma, las plaquetas y la orina, porque es nefrotxica y mielotxica. Despus se hace una vez al mes.

Los sntomas digestivos se tratarn con alcalinos, bloqueadores H2, comidas pequeas y repetidas en el da, y en caso de sntomas esofgicos, se elevar la cabecera de la cama; antibiticos de amplio espectro, en caso de malabsorcin; y laxantes suaves, en caso de estreimiento. Si se diagnosticara la fase de alveolitis del pulmn esclerodrmico, se usar ciclofosfamida. Las infecciones respiratorias deben ser tratadas con energa. El uso de esteroides suprarrenales se ha descartado de esta neumopata. Para la afeccin renal los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son los medicamentos de eleccin (captopril, enalapril, lisinopril, etctera), que controlan la hipertensin con mucha efectividad. Otros medicamentos hipotensores vasodiladores son efectivos tambin: minoxidil, bloqueadores alfa-adrenrgicos perifricos y centrales, etc. Cuando no puede prevenirse la insuficiencia renal terminal, se realizar dilisis y trasplante renal. Teraputica quirrgica Se han practicado la simpatectoma cervical y la simpatectoma digital microquirrgica, con resultados buenos, pero pasajeros. Tratamiento fisioteraputico Es obligado, con el objetivo de preservar la fuerza muscular y evitar las contracturas articulares.

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18 DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS

Las miopatas inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que afectan primariamente al msculo esqueltico y se caracterizan por el hallazgo, en el estudio histolgico de este ltimo, de necrosis y fenmenos inflamatorios. Muchas de ellas tienen causa conocida (vricas, bacterianas, fngicas, parasitarias y txicas, por citar algunas), de otras slo se conocen algunos aspectos patognicos y se denominan miopatas inflamatorias idiopticas (MII), entre las cuales la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son las variedades mejor conocidas. Consideradas dentro de las enfermedades del colgeno y de probable gnesis autoinmune, en ambas el msculo esqueltico es lesionado por un proceso inflamatorio no supurativo, en el cual predominan la infiltracin linfoctica y la presencia habitual de autoanticuerpos. El trmino polimiositis se utiliza cuando la afeccin no daa la piel y el de dermatomiositis cuando la primera se acompaa de un rash cutneo caracterstico.

El compromiso del sistema inmune celular se evidencia por un amplio infiltrado inflamatorio de clulas T en el msculo, que puede ser perivascular, alrededor de los fascculos musculares o infiltrando stos, y dentro de las clulas musculares individuales. En la PM y miositis con cuerpos de inclusin (MCI), la necrosis de la fibra muscular resulta de la activacin de linfocitos T CD8 (citotxicos), mientras que en la DM predominan linfocitos T CD4 (auxiliares) y depsito de inmunoglobulinas y complemento sobre los vasos sanguneos, que aparecen precozmente, antes de existir destruccin muscular o afeccin cutnea. Aunque no se ha podido demostrar la presencia de material gentico vrico en estos enfermos, se han sealado a los picornavirus y paromixovirus (nucleocpsida) como punto de partida de una reaccin autoinmune.

Anatoma patolgica
La histologa caracterstica del msculo consiste en infiltrados de clulas inflamatorias (linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas, y ms raramente, eosinfilos y neutrfilos), as como degeneracin y regeneracin de las fibras musculares con reaccin fagoctica y atrofia muscular. Hay prdida de las estriaciones transversales, cambios hialinos y granulares, ncleos picnticos y fragmentacin celular. La regeneracin es tpica, con cambios basfilos en el citoplasma y ncleos grandes y numerosos. En la PM suele presentarse el infiltrado celular inflamatorio perivascular (sobre todo perivenular), mientras que el intersticial resulta ms inespecfico. En la DM es clsico encontrar atrofia perifascicular y microinfartos musculares, que pueden ser consecutivos a dao vascular consistente en prdida de capilares por necrosis celular endotelial, principalmente perifascicular. Estos hallazgos tambin han

Epidemiologa
La incidencia estimada es de 10 casos por cada 1 000 000 de habitantes, y su prevalencia, de 60 por igual tasa. En forma global tienen una distribucin bimodal respecto a la edad de aparicin, con picos entre los 10 y 14, y 45 y 65 aos, y una proporcin 2 veces mayor en la mujer.

Patogenia
Aunque la patogenia de estos trastornos no est bien caracterizada, los mecanismos autoinmunes son los ms importantes. Por otro lado, la ocurrencia familiar de estas afecciones y la frecuencia elevada de antgenos HLA-DR3 y DRw52 en dichos pacientes, sugieren una predisposicin gentica e inmunolgica subyacente.

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sido descritos en la PM, pero las lesiones capilares son de menor importancia. En la PM o DM asociada con otras enfermedades del tejido conectivo tambin se observa vasculitis. Se han identificado depsitos de inmunoglobulinas y complemento (IgG, IgM y C3) en las paredes vasculares de las arterias de msculos esquelticos. A travs de tcnicas de anticuerpos monoclonales se ha encontrado un predominio de linfocitos B en enfermos con DM y de linfocitos T en pacientes con PM.

Clasificacin de las miositis


Este esquema de clasificacin se basa en los datos distintivos de inflamacin del msculo esqueltico y debilidad muscular. Polimiositis. Se caracteriza por debilidad muscular proximal, que afecta las cinturas escapular y pelviana, el cuello y la musculatura farngea, de forma ms o menos generalizada y con progresin gradual. Dermatomiositis. Difiere de la polimiositis en que la piel es lesionada de forma similar al msculo. Miositis asociada con neoplasia. Puede ser una manifestacin paraneoplsica y el cncer desarrollarse antes o despus del diagnstico de miositis. Miositis juvenil. Aqu la miositis se presenta en la infancia. Miositis con cuerpos de inclusin. En este tipo especfico se detectan inclusiones citoplasmticas e intranucleares caractersticas en las muestras de biopsia muscular. Miopata con enfermedad del colgeno asociada (usualmente artritis reumatoidea, esclerosis sistmica progresiva, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo).

Manifestaciones clnicas
Polimiositis Este grupo representa alrededor de la tercera parte de los casos y las manifestaciones musculares constituyen la expresin cardinal de la enfermedad. Evoluciona con carcter insidioso en semanas, meses e incluso aos; aparece a cualquier edad y predomina en las mujeres. Los pacientes comienzan a notar debilidad de los msculos proximales de los miembros, especialmente caderas y muslos, y experimentan limitaciones para alzar objetos sobre sus cabezas, colocarlos en

alto o peinarse, abandonar la posicin de agachado o arrodillado, subir o bajar escaleras, entrar o salir de un vehculo o levantar su cabeza sobre una almohada. En ocasiones, la lesin se circunscribe al cuello, el hombro o los msculos cudriceps. Los enfermos tienen dificultad para deglutir, que se expresa por alimentos atascados en la garganta, faringe y esfago superior o regurgitacin de lquidos por la nariz. Cuando aparecen sntomas de disfagia y debilidad de los msculos flexores del cuello en una persona con miopata crnica, debe sospecharse la presencia de polimiositis. El comienzo es agudo o insidioso: el primero predomina en los nios. Los sntomas generales como fiebre, fatiga y prdida de peso por lo comn son importantes, especialmente en el nio. Un menor porcentaje de enfermos tiene manifestaciones extraesquelticas, de las cuales la enfermedad pulmonar intersticial es la ms comn y peligrosa (30 %), y ocurre aproximadamente en el 70 % de pacientes con anticuerpos anti-Jo-1. La neumonitis intersticial cursa con disnea y tos, y evoluciona con diferentes grados de severidad y rapidez, pruebas de funcin respiratoria anormales y mortalidad elevada. El 30 % de los pacientes presentan alteraciones cardacas, que incluyen grados variables de bloqueo, trastornos del ritmo como taquicardias auriculares y ventriculares y sndrome del seno enfermo, cambios electrocardiogrficos y, ms raramente, fallo cardaco consecutivo a necrosis de las fibras miocrdicas, as como miocarditis o pericarditis. Las artralgias y el fenmeno de Raynaud son poco comunes y a veces aparece una artritis inflamatoria simtrica moderada en las manos, muecas y rodillas. De igual forma, la toma gastrointestinal por debajo del esfago es bastante rara, pero capaz de causar lcera, sangramiento y perforacin; y en menor proporcin, diarrea o incontinencia rectal. Dermatomiositis Este grupo comprende ms de un tercio de los casos de miositis y los cambios en la piel pueden preceder o seguir a la debilidad muscular en varios meses o aos. Las lesiones cutneas son especficas de la DM, aunque las consideradas como patognomnicas son el clsico eritema en heliotropo y las ppulas de Gottron. El primero es una lesin edematosa de

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color eritematopurpreo, que se localiza sobre los prpados, algunas veces slo sobre el borde del prpado superior y otras sobre todo el prpado, lo que confiere la apariencia de ojo de bho o lechuza. Las ppulas de Gottron constituyen lesiones papuloeritematosas elevadas y ocasionalmente descamativas, situadas en el dorso de las manos y articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas, as como en los codos y rodillas. A veces aparecen telangiectasias y lesiones poiquilodrmicas. El eritema casi siempre deja atrofia, vitiligo o una cicatriz. Dermatomiositis o polimiositis asociada con neoplasia La miositis asociada al cncer representa un problema diagnstico difcil y abarca cerca del 8 % de los casos de miositis, cuyos cambios en la piel y msculos no difieren de los observados en los grupos ya descritos. Resulta poco frecuente la asociacin de la miositis juvenil y de los trastornos del tejido conectivo a la neoplasia. sta puede preceder el comienzo de la miositis o aparecer dos aos despus; su incidencia es mayor en personas de ms de 40 a 60 aos de edad. Las localizaciones habituales corresponden a mama, ovario, tero o tracto gastrointestinal en mujeres, y a pulmn, prstata o colon en varones, y ms raramente, a trastornos linfoproliferativos. Hay que hacer al enfermo una historia clnica detallada y un examen fsico cuidadoso de la mama, ginecolgico y rectal, y completarlo con una batera de pruebas complementarias. La extirpacin del cncer pudiera remitir o mejorar la miopata, aunque ocurren remisiones espontneas con independencia de la evolucin del tumor. Miositis juvenil El patrn de debilidad muscular en estos pacientes se asemeja al del adulto, pero tiene varios rasgos caractersticos, entre los cuales sobresalen la aparicin frecuente de vasculitis y calcinosis. Adems, los dos sexos se afectan por igual y en cerca del 90 % de los casos la piel est lesionada. La vasculitis daa particularmente la piel, los msculos y el tracto gastrointestinal, donde produce ulceracin de la mucosa (a veces se perfora) y malabsorcin, que puede conducir a una absorcin de-

fectuosa de la prednisona. La calcinosis se presenta en casi la tercera parte de los casos juveniles y se asocia con excrecin urinaria elevada de cido g-carboxiglutmico. En los pacientes tratados resistentes a la prednisona, el metotrexate parece reducir la morbilidad y mortalidad de este grupo de enfermos. Miositis con cuerpos de inclusin Se caracteriza por cambios patolgicos de vacuolas definidas, que contienen depsitos de sustancia amiloide, cuerpos de inclusin citoplasmticos e intranucleares y un cuadro clnico tpico. Es posible la degeneracin y regeneracin de fibras musculares, pero los infiltrados inflamatorios son escasos o nulos. Esta enfermedad es ms frecuente en hombres de edad avanzada, con curso lento y progresivo, niveles relativamente bajos de enzimas musculares, debilidad muscular distal y asimtrica, con toma precoz y prominente de los flexores de dedos, muecas y antebrazos, y extensores de los miembros inferiores. Para algunos autores, los pacientes con polimiositis que no responden bien al tratamiento con prednisona es posible que tengan una miositis con cuerpos de inclusin. Polimiositis o dermatomiositis con enfermedad del colgeno asociada La PM, como parte de un sndrome de superposicin, comprende alrededor de la quinta parte de todos los casos asociados a diversas enfermedades del tejido conectivo, entre las que figuran: esclerosis sistmica progresiva, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso como las ms comunes.

Exmenes complementarios
Las enzimas musculares sricas aumentan como resultado de la necrosis del msculo, sobre todo la creatinofosfocinasa (CPK), que es el indicador ms especfico de dao muscular, porque se limita al msculo y tejido neural. En dependencia del grado de lesin del msculo, la CPK y sus isoenzimas estn elevadas, particularmente en la DM, puesto que evoluciona con infartos musculares mltiples. Otras enzimas relacionadas con el msculo, como aldolasa, transaminasas (TGO y TGP) y LDH tambin son indicativas de afectacin (aunque menos especficas que la primera).

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La eritrosedimentacin est acelerada en un cierto nmero de casos, y las 2 globulinas aumentadas, y es posible encontrar mioglobina en la orina cuando la destruccin muscular tiene un carcter agudo y extenso, pero muy raramente la PM aguda da lugar al sndrome completo de rabdomilisis y mioglobinuria. En cerca del 40 % de los pacientes, la electromiografa (EMG) muestra una irritabilidad muscular acompaada de la tpica trada mioptica de los potenciales de accin de la unidad motora. Respecto a las reacciones autoinmunes, se ha identificado un gran nmero de autoanticuerpos contra antgenos nucleares y citoplsmicos, que facilitan la diferenciacin entre las MII, algunos de los cuales no son especficos de miositis y otros s. Entre los primeros figuran los autoanticuerpos contra ribonucleoprotena nuclear (antiRNPn) y antiSm, frecuentes en la PM asociada a lupus eritematoso; los anticuerpos contra antgeno nuclear tmico (PM1, tambin denominado PMScl) y antiScl-70, observados en miositis concomitante con esclerosis sistmica progresiva; anti-Ro (denominado SS-A) y anti-La (conocido como SS-B), particularmente comunes en el sndrome de Sjgren y lupus eritematoso; y el anticuerpo contra una ribonucleoprotena nuclear (anti-U1RNP), tpico de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Por otro lado, los autoanticuerpos especficos de miositis comparten la propiedad de reaccionar contra antgenos nucleares de molculas ligadas a la sntesis de protenas. De ellos, hay 3 grupos bien definidos: autoanticuerpos contra aminoacyl-tRNA sintetasa (anti-tRNA), contra partculas reconocedoras de seales (anti SRP) y contra antgeno nuclear Mi-2. El diagnstico se confirma con la biopsia muscular, que debe tomarse de dos msculos afectados y mediante el seccionamiento seriado discontinuo de todas las muestras, la cual mostrar los elementos caractersticos de degeneracin y regeneracin de las fibras musculares e inflamacin linfoctica. Las imgenes de RMN son tiles para identificar los sitios del msculo daado y seleccionar el lugar idneo para la biopsia. Ha de tenerse en cuenta que los msculos utilizados recientemente en EMG o inyecciones intramusculares, no deben ser escogidos para la biopsia por el riesgo de obtener resultados falso positivos, pues aunque esta prueba verifica el diagnstico en las dos terceras partes de los casos, es posible que no arroje alteracin alguna en cerca del 10 % de los afectados.

Diagnstico
Diagnstico positivo Los criterios diagnsticos de la enfermedad deben plantearse ante un paciente con: Debilidad muscular Rash Enzimas elevadas Biopsia Electromiograma que muestra: Fibrilacin espontnea, potenciales positivos agudos e irritabilidad insercional aumentada Potenciales polifsicos cortos durante la contraccin muscular Descargas de alta frecuencia, bizarras y repetitivas, durante la estimulacin mecnica Diagnstico diferencial El cuadro clnico clsico de debilidad muscular proximal con lesiones cutneas, es caracterstico de la DM, pero cuando la piel no est comprometida, es necesario descartar otras enfermedades a travs de una correcta valoracin clnica y de los exmenes complementarios pertinentes, que se agrupan como sigue: a) Debilidad muscular progresiva subaguda o crnica, entre cuyas causas figuran: Enfermedades degenerativas de la va motora voluntaria (particularmente la esclerosis lateral amiotrfica). Distrofias musculares. Miopatas metablicas (enfermedades por almacenamiento de glucgeno). Miopatas endocrinas (hipertiroidismo, mixedema, hipercorticismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, amiotrofia diabtica). b) Debilidad muscular con fatiga inducida por ejercicio intenso: Enfermedades de la unin neuromuscular (miastenia grave y sndrome de Lambert-Eaton). c) Debilidad muscular aguda: Neuropatas agudas generadas por el sndrome de Guillain-Barr, neurotoxinas y alcoholismo. Trastornos electrolticos: hipocaliemia, hipernatremia e hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.

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d) Miopata inducida por drogas: Entre las ms frecuentes se encuentran: anfotericn B, cido epsiln-aminocaproico, cocana, herona, diurticos, azathioprina, zidovudine (que se utiliza en el tratamiento del SIDA), cimetidina, cloroquina, D-penicilamina, colchicina, ciclosporina, hormona del crecimiento, ketoconazol, fenitona, hipolipemiantes, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y fibratos. e) Dolor al movimiento y sensibilidad a la palpacin muscular: Estas manifestaciones ocurren en pacientes con estados depresivos (neurticos, histricos). El diagnstico diferencial incluye: Polimialgia reumtica. Fibrositis y fibromialgia. Sndrome de fatiga crnica. Sndromes paraneoplsicos.

Pronstico
La supervivencia de los pacientes con miositis ha mejorado en los ltimos tiempos y en casi el 75 % de ellos llega a 8 aos despus del diagnstico. El pronstico depende de que la edad sea mayor de 45 aos al momento de su deteccin, exista una lesin pulmonar o cardaca, una enfermedad maligna asociada o efectos teraputicos indeseables. Los afectados por la forma juvenil tienen, por lo general, un buen pronstico. Las remisiones totales y permanentes son poco comunes y la mortalidad global es de aproximadamente 20 % despus de un quinquenio. Cerca del 25 a 30 % de los enfermos evolucionan hacia la cronicidad, con debilidad muscular residual, y alrededor del 50 % se recupera en los 5 aos posteriores a la aparicin de los sntomas.

Tratamiento
Los glucocorticoides constituyen por lo general el tratamiento de eleccin. Se debe comenzar con prednisona, 1 a 2 mg/kg/da, en forma fraccionada durante 3 meses o hasta que aparezca mejora clnica o los niveles de enzimas musculares se normalicen. La determinacin enzimtica peridica es fundamental para monitorear el tratamiento. No obstante, las enzimas a veces son negativas en la enfermedad crnica con atrofia, a pesar de que sta se encuentre en

actividad. Despus de este perodo inicial, se administra una dosis diaria nica en la maana para minimizar sus efectos colaterales y se disminuyen 5 mg cada 4 semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 o 10 mg diarios, durante 6 a 8 meses. En pacientes con formas moderadas de la enfermedad se puede ensayar el uso de glucorticoides en das alternos. Se ha informado que la aplicacin EV de 0,5 a 1 g/da de metilprednisolona por 1 o 3 das, repetida a intervalos de 1 a 4 semanas, es ms ventajosa que la prednisona oral diaria, debido a que logra una remisin ms rpida, con menor toxicidad medicamentosa y una frecuencia mayor de remisiones. Entre los efectos indeseables ms severos de la terapia con esteroides figuran: aspecto cushingoide, fracturas por compresin o necrosis avascular, cataratas e infecciones. Los inmunosupresores se utilizan en pacientes con respuesta no satisfactoria despus de 3 meses de tratamiento con prednisona, o en sustitucin de los esteroides cuando ocurre una miopata esteroidea como resultado de la teraputica. No obstante, existen evidencias de que el resultado mejora cuando se adiciona un agente inmunosupresor desde el inicio del tratamiento con glucocorticoides, usualmente metotrexate o azathioprina, que estn indicados en particular en enfermos con rpido deterioro, dificultad para tragar o lesin pulmonar intersticial. El metotrexate se administra en dosis inicial de 7,5 a 10 mg cada semana, por va oral, y se va aumentando poco a poco hasta 25 mg. A medida que se eleva la dosis de metotrexate, la de prednisona se va reduciendo; pero hay que tener en cuenta sus efectos secundarios, sobre todo la toxicidad heptica y la pulmonar. La combinacin de prednisona y azathioprina alcanza resultados funcionales mejores y se requieren dosis menores de prednisona. La dosis inicial de azathioprina es de 25 a 50 mg/da, que se aumenta gradualmente hasta un mximo de 200 mg/da para minimizar su toxicidad, que incluye trastornos gastrointestinales, depresin de la mdula sea e infecciones. Los agentes alquilantes, como ciclofosfamida y clorambucil se han usado poco por sus efectos txicos. En la miositis resistente a los esteroides se han utilizado otras opciones, tales como: ciclosporina A, tacrolimus, inmunoglobulina EV, plasmafresis,

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leucofresis, irradiacin corporal total e irradiacin ganglionar, con resultados variables. La inmunoglobulina EV en dosis alta se ha empleado con buenos resultados, sobre todo en las formas juveniles de la enfermedad; sin embargo, la mejora suele ser transitoria y el medicamento es costoso. Cuando las lesiones cutneas no desaparecen con las restantes manifestaciones, puede prescribirse hidroxicloroquina en dosis de 200 a 400 mg/kg/da, con vigilancia oftalmolgica.

Durante la fase aguda de la afeccin se recomienda reposo en cama e iniciar la fisioterapia tan pronto como se controle el componente inflamatorio, dado que sta influye decisivamente en la rehabilitacin de dichos enfermos; se comienza con ejercicios pasivos para evitar contracturas musculares y se contina ms tarde con los de resistencia activa y otras medidas fsicas tiles para la recuperacin de la fuerza muscular.

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19 SNDROMES VASCULTICOS

Bajo este nombre se incluye un amplio espectro de enfermedades que tienen en comn el poseer distintos grados de infiltrado inflamatorio en los vasos sanguneos, lo que se traduce por necrosis de intensidad variable de la pared vascular capaz de ocasionar estrechamiento, oclusin o trombosis de la luz del vaso, o de favorecer la formacin y ruptura de aneurismas. Todo lo anterior lleva aparejado la isquemia hstica de la zona irrigada por el vaso daado. Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la expresin primaria de una enfermedad o por el contrario, ser un componente secundario de cualquier otra afeccin primaria. Durante muchos aos estas vasculitis necrosantes fueron clasificadas bajo el trmino genrico de poliarteritis nudosa, hasta la dcada de los aos 50 en que Zeek hizo notar que desde la descripcin inicial de la entidad por Kussmaul y Mail en 1886, ese trmino diagnstico haba sido una especie de cajn de sastre donde se incluan todas las vasculitis.

Vasculitis relacionadas con enfermedades infecciosas. Vasculitis relacionadas con neoplasias. Vasculitis relacionadas con enfermedades del tejido conectivo. Vasculitis relacionadas con otras enfermedades subyacentes. Deficiencias congnitas del sistema del complemento. D. Otros elementos. Sndrome mucocutneo de ganglios linfticos (enfermedad de Kawasaki). Enfermedad de Behet. Tromboangetis obliterante (enfermedad de Buerger). Vasculitis aisladas del sistema nervioso central. Eritema nudoso. Eritema multiforme. Vasculitis diversas.

Clasificacin
A. Grupo de la poliarteritis nudosa. Poliarteritis nudosa. Angetis alrgica granulomatosa (enfermedad de Churg-Strauss). Sndrome de superposicin. B. Vasculitis granulomatosa. Granulomatosis de Wegener. Arteritis de clulas gigantes. Arteritis craneal o temporal. Arteritis de Takayasu. Lesiones inmunoproliferativas. C. Vasculitis por hipersensibilidad. Prpura de Schnlein-Henoch. Enfermedad del suero y reacciones de tipo enfermedad del suero.

Etiopatogenia
En todas las vasculitis se invocan mecanismos inmunolgicos, en especial los depsitos de inmunocomplejos circulantes, que han sido considerados directa o indirectamente responsables de muchas formas de la afeccin. No obstante, estos inmunocomplejos circulantes en algunas vasculitis pueden ser un epifenmeno secundario de cualquier otro mecanismo primario subyacente, capaz de producir dao vascular e hstico. En muchas oportunidades la composicin del supuesto inmunocomplejo circulante se desconoce y la frecuencia con que sta se determina es variable; sin embargo, en algunos casos se han identificado el antgeno de la hepatitis B e inmunoglobulinas en la zona inflamada de la pared arterial, junto con la

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presencia de complejos de anticuerpos virales y disminucin del complemento srico. Esta combinacin de hallazgos es una evidencia fuerte de que la patogenia est mediada por inmunocomplejos. Otras infecciones virales, como las producidas por citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, virus de inmunodeficiencia humana, etc., se han asociado tambin con fenmenos de vasculitis que pueden haber sido causadas por mecanismos inmunolgicos.

POLIARTERITIS NUDOSA
Concepto
La poliarteritis nudosa (PAN) es una afeccin clnica caracterizada por inflamacin y necrosis que involucra exclusivamente a vasos arteriales de mediano y pequeo calibre. Es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 1 por 100 000, que afecta al sexo masculino 2:1 en relacin con el femenino y que comienza a cualquier edad.

Anatoma patolgica
Macroscpicamente se encuentran pequeas nudosidades duras, localizadas en la bifurcacin vascular, que a veces se palpan. Las lesiones histolgicas se observan en los vasos arteriales de mediano y pequeo calibre, en los que la pared necrtica es sustituida por una sustancia amorfa, eosinoflica, que recuerda la fibrina (necrosis fibrinoide); adems, hay un gran infiltrado inflamatorio con predominio de polimorfonucleares. Algunas veces los cambios histolgicos no abarcan toda la circunferencia del vaso y la pared remanente est normal o poco daada. La proliferacin fibrosa de la capa ntima de las arterias y capilares, y las cicatrices a nivel de la capa media, constituyen el estadio final de la lesin vascular; en ocasiones se encuentra, adems, alguna fibrosis de la adventicia con infiltrado mononuclear que produce engrosamiento del vaso. La coexistencia de lesiones activas y curadas en el mismo vaso o en vasos adyacentes es un hallazgo exclusivo de la poliarteritis. Alteraciones orgnicas Piel. Los ndulos subcutneos son caractersticos, pero de aparicin tarda y no se les encuentra en to-

dos los casos. El examen histolgico muestra el dao vascular en alguno de los estadios sealados antes. Msculos. El examen microscpico revela con gran frecuencia las lesiones vasculares tpicas. Articulaciones. Hay lesiones de tipo artertico en los vasos de la membrana sinovial. Corazn. Puede encontrarse aumentado de volumen y presentar zonas de esclerosis y de infarto, as como afeccin de los vasos coronarios. En el pericardio se halla a veces una pericarditis fibrinosa. Sistema respiratorio. Las lesiones se localizan en los vasos bronquiales. Sistema digestivo. Las alteraciones vasculares se ubican con preferencia en la unin del meso con el intestino. Tambin estn afectados los vasos pancreticos, vesiculares, hepticos, etc. Sistema genitourinario. El estudio microscpico del rin detecta zonas de infarto o cicatrices. Los cortes histolgicos muestran toma glomerular con formacin de medialunas epiteliales, adherencias del ovillo glomerular a la cpsula de Bowman e infiltrado polinuclear. La lesin vascular no glomerular afecta fundamentalmente a las arterias interlobulares y arcuatas. En los testculos, prstata, ovarios y tero se encuentran las lesiones arteriales caractersticas. Sistema hemolinfopoytico. En el bazo las lesiones son desde una inflamacin de la cpsula hasta zonas de infarto necrticas. Sistema nervioso. En el encfalo se descubren alteraciones de tipo isqumico por infarto o de tipo hemorrgico por ruptura de pequeos aneurismas arteriales. Los nervios perifricos constituyen la porcin del sistema nervioso que se afecta con mayor frecuencia, al extremo de que pueden existir cambios histolgicos no acompaados de sntomas clnicos. La neuropata es consecuencia de la afectacin de los vasa nervorum; los cambios histolgicos varan desde poco importantes, como el edema perineural o la proliferacin de las clulas de Schwann, hasta otros ms graves, como la neuritis parenquimatosa degenerativa con reaccin de las clulas de Schwann, que en casos extremos llega hasta la fibrosis de las fibras nerviosas.

Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la PAN son variables y extensas; algunas veces los sntomas aparecen de forma abrupta, pero por lo general la

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enfermedad se hace patente despus de un proceso recurrente, como una infeccin respiratoria o una reaccin medicamentosa. En otros casos la afeccin de un rgano, como una nefritis o una neuritis, constituyen la primera evidencia de una poliarteritis. La fiebre, astenia, mialgias, anorexia y prdida de peso, pueden constituir los sntomas iniciales. Manifestaciones en la piel y las mucosas. En algunos enfermos aparecen ndulos pequeos en la piel y el tejido celular subcutneo, aislados o en grupos en cualquier parte del cuerpo, o distribuidos en forma lineal siguiendo el trayecto de los vasos. Las hemorragias subungueales en forma de astillas, al igual que los infartos periungueales, son caractersticos, aunque no estn presentes siempre. Tambin aparecen otras manifestaciones como urticaria, rash intenso, livedo reticularis, petequias, edema localizado en la cara, el tronco, las extremidades, etc. Manifestaciones mioarticulares. Son frecuentes las mialgias y artralgias, a veces muy intensas. Durante su evolucin el paciente aqueja debilidad muscular marcada, acompaada o no de atrofia. Sistema cardiovascular. La hipertensin arterial (HTA) se presenta aproximadamente en el 55 % de los casos y evoluciona como una HTA maligna con rganos diana en el corazn, el rin y el cerebro. Los sntomas de afectacin cardaca se deben a la oclusin coronaria parcial o total y la insuficiencia cardaca izquierda es consecuencia de la accin de la HTA sobre el corazn o de un infarto en un paciente previamente hipertenso. Esta insuficiencia causa la muerte o contribuye a ella en el 17 a 50 % de los casos. La participacin del pericardio produce sntomas de pericarditis seca o con derrame. Sistema respiratorio. Los trastornos respiratorios se traducen por un cuadro bronqutico con tos y expectoracin. Los episodios neumnicos son pasajeros o progresivos y en ocasiones se acompaan de hemoptisis y dolor pleurtico. Sistema digestivo. Los sntomas digestivos como dolor abdominal, vmitos y diarreas sanguinolentas, son generalmente consecuencia de accidentes vasculares oclusivos o hemorrgicos por ruptura de un aneurisma. La afeccin de la vescula, el pncreas o el apndice simula a veces un ataque agudo de cualquiera de esos rganos. La participacin del hgado va desde una hepatomegalia con o sin ctero, hasta una

necrosis heptica de mayor o menor extensin. En ocasiones se producen infartos hepticos, cuya traduccin clnica es dolor en el hipocondrio derecho y un roce o frmito en dicha zona. Sistema genitourinario. Las manifestaciones de este sistema estn presentes en el 75 % de los pacientes portadores de una PAN. La glomerulonefritis aguda es muy frecuente con hematuria macro o microscpica y proteinuria, y posible evolucin hacia la insuficiencia renal aguda. Tambin ocurren infartos renales y ruptura de arterias intraparenquimatosas. Si se lesionan los vasos vesicales se produce hematuria, que a su vez puede ser seal de una cistitis hemorrgica. Los infartos del testculo son comunes con gran dolor y atrofia posterior de la glndula. La insuficiencia renal es la causa de fallecimiento en el 50 % de los casos fatales. Sistema hemolinfopoytico. Aunque la esplenomegalia no es corriente, en algunos pacientes se detecta una pequea; as como, en un nmero reducido de ellos, aparecen el infarto esplnico o la hemorragia periesplnica. Las adenomegalias no son propias de la PAN. Sistema nervioso. Las alteraciones del SNC se presentan en una fase tarda de la enfermedad y son menos comunes que las del sistema nervioso perifrico. Segn donde est localizada la lesin vascular, se originan cuadros monopljicos, hemipljicos, afsicos o convulsiones de tipo jaksoniana. Otras veces se producen accidentes vasculares mltiples que aparecen por brotes, con ubicacin variable en el SNC. La irritacin menngea, que remeda a una meningoencefalitis con los cambios propios en el LCR, puede ser tambin expresin de una hemorragia subaracnoidea. El trastorno neurolgico ms frecuente es la neuritis, ya sea una mononeuritis o una multineuritis con toma del mediano, cubital, radial, tibial, o citico; pero lo habitual es la polineuritis clsica, sensitivomotora y casi siempre circunscrita a los miembros inferiores. La asociacin polineuritis-nefritis debe hacer sospechar la enfermedad. Entre los signos oculares propios de esta dolencia estn los ndulos coroideos y los desprendimientos retinianos, generalmente bilaterales y mltiples, que tienden a solucionarse de forma espontnea y sin afectar mucho la visin.

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Exmenes complementarios
Hemograma. Casi siempre hay anemia ferropnica, por los sangramientos (digestivo, hematuria, etc.) o por trastorno de la incorporacin del hierro a la molcula de protoporfirina (insuficiencia renal). El leucograma muestra leucocitosis y desviacin izquierda. Eritrosedimentacin. Siempre est acelerada. Conteo de plaquetas. Muestra cifras elevadas. Orina. Se puede encontrar hematuria macroscpica o microscpica, proteinuria, piuria o cilindruria. Protenas plasmticas. Hay aumento de las globulinas, con inversin del ndice serina/globulina. Electroforesis de protenas. Muestra hipergammaglobulinemia. Antgeno de superficie para hepatitis B (HBsAg). Es positivo en el 30 % de los pacientes. Anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA). Son anticuerpos dirigidos contra ciertas protenas del citoplasma de los neutrfilos. Sus ttulos para el tipo P se encuentran elevados en algunos pacientes portadores de PAN. Complemento srico. Es normal o est disminuido. Factor reumatoideo. Es positivo en algunos pacientes. Estudios arteriales contrastados. Pueden mostrar dilataciones aneurismticas u otras irregularidades vasculares. Biopsia. Hay que tomar la muestra en algn tejido u rgano afectado, como piel, msculo o testculo, pues cuando se obtiene de tejidos no daados generalmente sus resultados son negativos.

bronquial y en las lesiones hay gran cantidad de eosinfilos y numerosas clulas inflamatorias y gigantes en el granuloma. En la granulomatosis de Wegener el estudio radiolgico del pulmn muestra zonas radiopacas densas y ndulos de tamao variable, as como zonas de cavitacin, y en la biopsia del pulmn hay una vasculitis necrotizante con formacin de granulomas. En algunos casos de artritis reumatoidea con lesiones ulceradas y neuropata perifrica suelen encontrarse ndulos reumatoideos prominentes y un ttulo elevado de factor reumatoideo. Existen pacientes en los que es necesario hacer el diagnstico diferencial con el sndrome de Goodpasture, que presenta sntomas afines con la poliarteritis como la fiebre, los sntomas generales y la participacin renal y pulmonar, pero en aqul la hemoptisis tiene un valor primordial para realizar el diagnstico.

Pronstico
El curso de la enfermedad es inexorable hacia la muerte, bien por medio de brotes que evolucionan en forma aguda o de manera lenta y progresiva. Ella sobreviene como consecuencia de fallo renal, por causas cardiovasculares o digestivas, como infarto y perforacin de asas intestinales. En el 13 % de los pacientes se ha reportado hasta 5 aos de supervivencia sin tratamiento. Este porcentaje llega hasta el 40 % con el uso de glucocorticoides.

Diagnstico
La poliarteritis debe sospecharse en un paciente portador de un sndrome febril prolongado o crnico, acompaado de prdida de peso y participacin multisistmica. Tambin hay que sospecharla en un portador de un cuadro de polineuritis o mononeuritis con HTA y alteraciones renales. El diagnstico diferencial se realiza con las otras enfermedades del tejido conectivo en las que existan fenmenos de arteritis. As, el LED se distingue con bastante facilidad, pues presenta un sndrome artrlgico febril y es ms frecuente en el sexo femenino. En la granulomatosis alrgica hay participacin pulmonar importante, se recogen episodios de asma

Tratamiento
Se han obtenido resultados extremadamente favorables con el uso de glucocorticoides asociados con drogas inmunosupresoras. Se recomienda administrar prednisona en dosis de 1 mg/kg/da, durante el primer mes de tratamiento. En el segundo mes se utiliza igual dosis, pero en das alternos y del tercer mes en adelante se comienza a disminuir poco a poco el uso del esteroide para suspenderlo despus de unos 6 meses de tratamiento; a ste se asocia ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/da, que se reajusta segn los resultados del conteo leucocitario, el cual no debe descender de 3 000 por mm3 (3 109/L). El medicamento se administra de continuo por un ao despus de la induccin de la remisin y ser disminuido de forma gradual hasta suspenderlo totalmente. Con este

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esquema se han logrado hasta 90 % de remisiones prolongadas. En pacientes con PAN asociada con antigenemia para hepatitis B, se han obtenido buenos resultados con el uso de Vidarabine (antiviral) en combinacin con plasmafresis, con o sin adicin de glucocorticoides. Igual ha sido favorable el uso de interfern alfa 2b y plasmafresis.

ARTERITIS TEMPORAL
La arteritis temporal (AT), tambin llamada arteritis craneal, arteritis de clulas gigantes o enfermedad de Horton, es una inflamacin de las arterias medianas y grandes; involucra una o ms ramas de la arteria cartida y muestra predileccin por la arteria temporal, de ah su nombre, aunque se trata de una enfermedad sistmica que afecta arterias de mltiples localizaciones. Est estrechamente asociada a la polimialgia reumtica.

El segundo estadio se caracteriza por el surgimiento de trastornos visuales, inicialmente secundarios a una neuritis ptica de tipo isqumico o por isquemia retiniana. Puede haber ceguera unilateral o bilateral precedida por un episodio de prdida temporal de la visin. El tercer estadio se corresponde con las manifestaciones sistmicas y en l se produce la polimialgia reumtica, cuadro clnico que se presenta en forma gradual a lo largo de varias semanas y caracterizado por molestias y rigidez matutina en los hombros, cadera, parte proximal de las extremidades, el cuello y el dorso. En los casos leves o iniciales los sntomas pueden regresar 1 o 2 horas despus de levantarse el paciente por la maana, para reaparecer luego de un perodo de inactividad, pero por regla general la molestia se hace tan intensa que interfiere las actividades normales del enfermo y lo obligan a guardar cama. Otros sntomas propios de este estadio son la claudicacin de las extremidades, infartos, aneurismas y diseccin artica.

Exmenes complementarios
Hemograma. Muestra una anemia normoctica normocrmica o ligeramente hipocrmica. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Conteo de plaquetas. Estn aumentadas. Fosfatasa alcalina. Se encuentra elevada. Electroforesis de protenas. Muestra hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de protenas. Los niveles de IgG son altos. Complemento srico. Se encuentra elevado. Biopsia de la arteria temporal. Se detectan las alteraciones anatomohistolgicas antes descritas. La muestra de biopsia debe ser tomada de la arteria temporal del lado donde hay manifestaciones oculares.

Anatoma patolgica
La capa elstica interna se encuentra fragmentada y a su alrededor aparecen clulas gigantes que contienen en su interior fragmentos de la propia capa. Hay, adems, zonas de necrosis con desorganizacin de la arquitectura vascular y fibrosis e hiperplasia de la ntima. En la adventicia se hallan ndulos o placas inflamatorias, en cuyo interior se observan clulas gigantes.

Cuadro clnico
La enfermedad se caracteriza por fiebre, anemia, eritrosedimentacin acelerada y cefalea, en adultos mayores. Adems, hay sntomas generales que incluyen astenia, fatiga, anorexia y prdida de peso. De manera clsica, los sntomas y signos pasan por tres estadios clnicos: en el primero hay un predominio de la cefalea, de carcter terebrante, casi siempre ms intensa en un lado de la cabeza y sumamente resistente al tratamiento. Despus de 2 o 3 semanas con cefalea y sntomas generales, los vasos temporales se vuelven prominentes y tensos, aparecen ndulos dolorosos en su trayecto, y a veces pulsan. Es posible la aparicin de dolor en el cuero cabelludo y claudicacin de la mandbula y la lengua.

Tratamiento
La AT es sumamente sensible a la terapia esteroidea, est o no asociada al cuadro de polimialgia reumtica. Debe administrarse prednisona en dosis de 40 a 60 mg al da durante un mes. De ah en adelante se comienza a reducir de manera gradual la dosis de ataque hasta llegar a una de 7,5 a 10 mg por da, que ser la dosis de mantenimiento. Cuando se atiende a un adulto mayor, el tratamiento debe hacerse en das alternos a fin de alejar los efectos indeseables que pueden presentarse con el uso prolongado de drogas esteroideas.

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Para evitar recadas, este frmaco debe mantenerse por un trmino que oscila entre 1 y 2 aos y la eritrosedimentacin sirve como indicador de actividad inflamatoria. Es importante saber que a veces se produce un ligero aumento de la eritrosedimentacin cuando se inicia la reduccin de la dosis de ataque del medicamento, lo cual no constituye en modo alguno expresin de exacerbacin de la arteritis, sobre todo si el paciente permanece asintomtico.

Pronstico
Con el uso de los glucocorticoides el pronstico es generalmente bueno y se logra una remisin completa de la enfermedad en una gran cantidad de pacientes, la cual se mantiene despus de haber suspendido la teraputica.

qu relacin directa guardan con la patogenia de la entidad. La presencia de granulomas con abundantes clulas gigantes multinucleadas, particularmente en el tejido pulmonar, sugiere hipersensibilidad retardada o reaccin por cuerpo extrao. No obstante, tampoco hay evidencias directas de que alguno de estos dos mecanismos participe en la patogenia. En los pacientes afectos de granulomatosis de Wegener se demuestra la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo tipo c (c-ANCA), pero al igual que en otros tipos de vasculitis no hay evidencia clara de que estos anticuerpos ocupen un lugar importante en la patogenia de la enfermedad.

Anatoma patolgica
El sello distintivo de esta dolencia es la vasculitis necrotizante que afecta a las pequeas arterias y vnulas, con formacin de granulomas intra o extravasculares. En el sistema respiratorio alto, nasofaringe y senos perinasales, es clsica la presencia de inflamacin, necrosis y formacin de granulomas, con vasculitis o sin ella. En las vas areas bajas (pulmones) se halla un infiltrado nodular cavitado, mltiple y bilateral, que en la biopsia siempre revela la existencia de la tpica vasculitis granulomatosa necrotizante. En el aparato bronquial se encuentra fibrosis, que a veces produce estenosis importante y atelectasia. En el rin la histologa muestra una glomerulitis focal y segmentaria, que en ocasiones evoluciona hacia una glomerulonefritis rpidamente progresiva. No es frecuente observar la formacin de granulomas renales.

GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Descrita en 1931 por H. Klinge y en 1936 por F. Wegener, es una entidad poco frecuente que se caracteriza por lesiones granulomatosas necrotizantes en las vas respiratorias altas y bajas, vasculitis necrotizante en las arterias y venas, tanto pulmonares como extrapulmonares, y glomerulonefritis. La enfermedad es rara en pacientes de la raza negra y comienza a cualquier edad, aunque con frecuencia lo hace despus de la cuarta dcada de vida. No tiene predileccin por sexo alguno.

Patogenia
El mecanismo de produccin de la afeccin no est esclarecido, pero la participacin de las vas respiratorias altas y bajas sugiere una respuesta hipersensitiva aberrante ante el estmulo de un antgeno exgeno o endgeno, que penetra a travs de o reside en las vas respiratorias superiores. El estafilococo dorado, cuando habita de forma crnica en la rinofaringe, ha sido reportado como coadyuvante en mltiples recadas de la enfermedad, sin embargo, no hay evidencias de que el microrganismo desempee algn papel en la patogenia. De igual forma ha sido puesta en evidencia la existencia de inmunocomplejos, pero tampoco ha podido ser demostrada

Cuadro clnico
La enfermedad suele comenzar con sntomas generales como fiebre, astenia, anorexia, prdida de peso, artralgias y mialgias, y en su evolucin aparecen sntomas de otros aparatos y sistemas. Sistema respiratorio. El paciente se queja de manifestaciones respiratorias altas, que se deben a una rinosinusitis hematopurulenta, con alteracin de la mucosa nasal o sin ella. Evolutivamente el tabique nasal se perfora, a veces con la consiguiente deformidad de la nariz, o la formacin de fstulas nasopalatina o nasorbitaria. Puede producirse tambin una

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otitis media como consecuencia de la obstruccin de la trompa de Eustaquio. Junto a las manifestaciones respiratorias altas aparecen sntomas respiratorios bajos, como tos y expectoracin mucopurulenta, hemoptisis, disnea y malestar torcico. No son raros los sntomas y signos relacionados con la obstruccin de las vas areas como expresin de estenosis traqueobronquial, producto de cicatrizaciones. No debe olvidarse que en algunas oportunidades el pulmn es afectado por infiltrados asintomticos. Sistema genitourinario. Su participacin ocurre en el 77 % de los enfermos y aunque el dao renal parece latente en algunos casos, con una glomerulitis ligera, proteinuria y hematuria, est claro que una vez ocurrido el empeoramiento de la funcin renal sobreviene rpidamente la insuficiencia del rgano, sobre todo en pacientes que no llevan tratamiento. Sistema cardiovascular. En el 8 % de los casos aparece pericarditis, vasculitis coronaria y ms raramente, miocardiopatas. Piel. Las lesiones son ppulas, vesculas, lceras, prpura palpable o ndulos subcutneos. El estudio histolgico muestra fenmenos de vasculitis, granulomas o ambos. Sistema nervioso. Se presenta neuritis, ya sea una neuritis craneal o una mononeuritis perifrica y ms raramente, una vasculitis cerebral. Ojos. Se produce conjuntivitis, dacriocistitis, escleritis, epiescleritis granulomatosa, vasculitis de los vasos ciliares y masas retrorbitarias que favorecen la aparicin de proptosis.

Protena C reactiva. Est elevada. Ttulos de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (c-ANCA). Muestra ttulos elevados. Estudios imagenolgicos de pulmones y senos perinasales. Los rayos X de trax y senos perinasales evidencian las alteraciones especficas consistentes en reas radiopacas densas y ndulos de tamao variable en los pulmones, as como zonas de cavitacin o radiopacidad de los senos. Biopsia. La biopsia de pulmn, obtenida preferiblemente mediante toracotoma, revela de manera invariable la vasculitis granulomatosa. En la biopsia de la mucosa nasal tambin se pone de manifiesto la inflamacin granulomatosa con necrosis, pero no siempre vasculitis, y la renal, la presencia de glomerulonefritis.

Diagnstico
El diagnstico se sospecha ante un paciente con una enfermedad sistmica con participacin de las vas respiratorias altas, bajas o ambas, glomerulonefritis y vasculitis, y se confirma mediante los exmenes complementarios, sobre todo con los hallazgos histolgicos a travs de la biopsia de pulmn, nasal o renal. El diagnstico diferencial se hace con el granuloma idioptico de la lnea media y las neoplasias de las vas areas superiores y para ello ayudan las lesiones destructivas que comnmente afectan la piel de la cara, lo que no sucede en la vasculitis de Wegener. La granulomatosis de Wegener tambin debe ser distinguida de la granulomatosis linfomatoide. En sta las lesiones se encuentran localizadas en el pulmn, piel, SNC y riones, en los que habr un infiltrado invasivo de linfocitos y plasmocitos atpicos (clulas linfocitoides y plasmocitoides). En el diagnstico diferencial tambin debe incluirse el sndrome de Goodpasture, pero en ste la hemoptisis tiene gran valor distintivo. Otras afecciones que hay que tener en cuenta a la hora de hacer el diagnstico diferencial sern el LED y las infecciones, ya sean bacterianas, micobacterianas o micticas.

Exmenes complementarios
Hemograma. Se detecta anemia y leucocitosis. En el 50 % de los casos aparece eosinofilia. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Conteo de plaquetas. Pueden estar aumentadas en los episodios de agudizacin. Protenas totales. Muestra inversin del ndice serina-globulina. Electroforesis de protenas. Hay hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de protenas. La IgA est aumentada. Sedimento urinario. Cuando hay participacin renal aparece proteinuria, hematuria y cilindruria. Factor reumatoideo. Es positivo.

Pronstico
Hubo un tiempo en que se consider que la enfermedad siempre tena una evolucin fatal, pero con la combinacin de glucocorticoides e inmunosupresores

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se logra mejora en el 90 % de los casos y remisin en el 75 %. Sin embargo, se produce recada en aproximadamente la mitad de los que logran remisin, en un tiempo que flucta entre menos de un ao y 15 a 20 aos.

Cuadro clnico
La enfermedad suele iniciarse, al igual que otras vasculitis, con sntomas inespecficos, tales como fiebre, astenia y prdida de peso. En su evolucin se recogen antecedentes de infecciones respiratorias y ataques de asma bronquial. Con elevada frecuencia se encuentran elementos que permiten plantear la existencia de una insuficiencia cardaca consecutiva a una miocarditis. Hay afectacin cutnea, pues a veces aparecen prpura y ndulos cutneos o subcutneos localizados en el cuero cabelludo, el tronco o las extremidades. Tambin pueden aparecer erupciones urticariformes o edemas indurados. El sistema hemolinfopoytico participa con esplenomegalia ligera y adenopatas pequeas. La toma renal no es frecuente y cuando se presenta es menos severa que en la PAN. El sistema nervioso participa con falta de atencin y concentracin, convulsiones, accidentes vasculares cerebrales o sntomas polineurticos.

Tratamiento
El tratamiento de la granulomatosis de Wegener es el mismo que se emplea en la poliarteritis nudosa.

ANGETIS ALRGICA GRANULOMATOSA O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS


Descrita en 1951 por Churg y Strauss, es una enfermedad que se caracteriza por presentar una vasculitis granulomatosa de mltiples rganos y sistemas y por mostrar gran predileccin por el pulmn. Es poco frecuente en nuestro medio, aparece alrededor de la cuarta dcada de la vida con preferencia en el sexo masculino en una relacin de 1,3:1.

Exmenes complementarios
Hemograma. Hay una gran leucocitosis y en el leucograma, una eosinofilia importante. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Sedimento urinario. Se encuentra albuminuria y hematuria, si existe participacin renal. Rx de trax. Se observan infiltrados pulmonares recurrentes que a veces toman el aspecto de una neumonitis intersticial. Biopsia. Muestra los hallazgos tpicos antes descritos. Otros exmenes humorales que pueden indicarse generalmente tienen resultados muy similares a los de la PAN.

Patogenia
Es desconocida pero su fuerte asociacin con el asma bronquial, sus manifestaciones anatomohistolgicas que sugieren la existencia de un fenmeno de hipersensibilidad y su gran similitud en muchos aspectos con la PAN, apuntan hacia un fenmeno inmunolgico aberrante.

Anatoma patolgica
Las alteraciones anatomohistolgicas son casi similares a las encontradas en la PAN, con algunas diferencias, tales como:

Diagnstico
El diagnstico positivo se sospecha por el cuadro clnico y se confirma con los exmenes complementarios, especficamente la biopsia, que mostrar las alteraciones anatomohistolgicas tpicas de la enfermedad. El diagnstico diferencial se har con la PAN, la granulomatosis de Wegener, la sarcoidosis y la aspergilosis broncopulmonar.

Participacin pulmonar importante. Involucra, adems de las arterias de mediano y


pequeo calibre, a los capilares y vnulas. El granuloma puede estar presente en los tejidos, adems de en las paredes vasculares. Hay numerosas clulas inflamatorias y gigantes en el granuloma. Hay infiltrado eosinoflico importante en las lesiones.

Pronstico
Es pobre y se reporta una supervivencia de 5 aos en el 25 % de los pacientes sin tratamiento. Las causas

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de fallecimiento estn en relacin con procesos cardiovasculares o pulmonares. Con el uso de los glucocorticoides el pronstico ha mejorado y se logran supervivencias a los 5 aos hasta en el 50 % de los casos.

Tratamiento
El medicamento de eleccin es la prednisona, en dosis de 40 a 60 mg por da. En aquellos pacientes en los que el esteroide falla o que se presentan con un cuadro clnico fulminante, se utiliza la ciclofosfamida en igual dosis que para la PAN.

SNDROME DE SUPERPOSICIN
En muchos pacientes portadores de una vasculitis sistmica los sntomas y signos no pueden ser incluidos en ningn cuadro clnico especfico, ya que se presentan sntomas superpuestos de poliarteritis, angetis alrgica, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu y vasculitis por hipersensibilidad. Este subgrupo tiene como base una vasculitis sistmica con todas sus potencialidades para producir lesiones multisistmicas irreversibles. El diagnstico, el pronstico y el tratamiento son similares a los de la poliarteritis nudosa crnica, la angetis alrgica y la granulomatosis de Wegener.

La lesin anatomopatolgica tpica es la presencia de vasculitis en los vasos pequeos, sobre todo las vnulas, aunque las arteriolas y los capilares participan con cierta frecuencia. Esta vasculitis est caracterizada por una leucocitoclastia, trmino que quiere significar que los desechos de los neutrfilos han infiltrado la circunferencia del vaso en los estadios agudos. En los subagudos o crnicos hay predominio de las clulas mononucleares y en ciertos subgrupos se ve infiltracin por eosinfilos. Los eritrocitos se escapan de los vasos daados y se produce una prpura palpable. Es caracterstico que la mayora de las lesiones vasculares muestren el mismo tiempo de evolucin.

Patogenia
Los depsitos de inmunocomplejos han sido considerados tradicionalmente como el mecanismo inmunopatognico de este tipo de vasculitis, sin embargo, no han sido establecidas pruebas evidentes de que ste sea el caso para todos los subgrupos. El grupo de las vasculitis con predominio cutneo se subdivide de manera emprica en dos subgrupos, segn el origen del antgeno sensibilizante; en el primero el antgeno es extrao al husped y en el segundo es endgeno.

Cuadro clnico
Lo principal es la presencia en la piel de una prpura palpable que, aunque es la alteracin caracterstica, aparecen tambin otras lesiones, como mculas, ppulas, vesculas, bulas, ndulos subcutneos, lceras y urticaria crnica. Las lesiones dermatolgicas son a veces pruriginosas, dolorosas o con sensacin urente. Acompaan a las manifestaciones cutneas sntomas generales como fiebre, astenia, anorexia y mialgias. Las lesiones se encuentran comnmente en la parte baja de los miembros inferiores de los pacientes que deambulan, y en la regin sacra de los encamados, debido a la presin hidrosttica en las vnulas poscapilares. Puede haber edema y la hiperpigmentacin ocurre en sitios donde las lesiones son crnicas. Con independencia de que las lesiones cutneas son las predominantes, otros rganos y sistemas tienen participacin en grado variable.

ANGETIS POR HIPERSENSIBILIDAD


Esta afeccin, descrita por Zeek y colaboradores en 1945, tambin recibe los nombres de vasculitis predominantemente cutnea y vasculitis cutnea leucocitoclstica. Tiene como denominador comn la participacin de los vasos pequeos de la piel. El sndrome presuntamente est asociado con una reaccin por hipersensibilidad aberrante hacia un antgeno, tal como un agente infeccioso, una droga o cualquier otra sustancia exgena extraa; no obstante, en mltiples oportunidades no es posible descubrir ningn antgeno y la enfermedad permanece idioptica.

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Exmenes complementarios
No hay exmenes complementarios de laboratorio especficos para el diagnstico de esta categora de vasculitis. Hemograma. Muestra leucocitosis y eosinofilia en mayor o menor grado. Eritrosedimentacin. Se encuentra acelerada. Factor reumatoideo. Puede estar elevado. Ttulo de crioglobulinemia. Por lo general es positivo. Determinacin del complemento. No tiene patrones definidos.

Diagnstico
El diagnstico positivo se sospecha ante un paciente con una vasculitis cuyas manifestaciones predominan en la piel, y se confirma mediante la biopsia de sta donde aparecen las lesiones caractersticas.

Tratamiento
Muchos casos de vasculitis predominantemente cutneas se resuelven de manera espontnea y otros mejoran para al final remitir por completo; en los que no ocurre as o que tienen tambin afectados

otros rganos o sistemas, adems de la piel, se han empleado diferentes esquemas teraputicos con resultados variables, ya que a diferencia de las otras vasculitis, la asociacin de glucocorticoides y ciclofosfamida no ha tenido la respuesta esperada. Cuando un estmulo antignico es reconocido como factor precipitante de la vasculitis, hay que eliminarlo, e igualmente tratar cualquier enfermedad subyacente. Si la afeccin persiste o se acompaa de disfuncin orgnica progresiva, como sucede en las vasculitis asociadas a conectivopatas, debe instituirse tratamiento como en una vasculitis necrotizante. En este caso se utiliza la teraputica con glucocorticoides, usualmente con prednisona en dosis de 1 mg/kg/da, con la intencin de disminuirla rpido, siempre que sea posible, hasta llevarla a la administracin en das alternos y por ltimo, suspender el medicamento. En los pacientes refractarios al esteroide con disfuncin orgnica o sistmica importante, puede agregarse la ciclofosfamida, aunque, como ya se expres, esta asociacin medicamentosa no tiene respuestas espectaculares. La plasmafresis ha sido utilizada con algn resultado en casos fulminantes.

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20 PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA


Concepto
La prpura trombocitopnica trombtica (PTT) es un sndrome clinicopatolgico caracterizado por hemlisis microangioptica, trombocitopenia y una alta frecuencia de disfuncin orgnica, en particular cerebro y riones, causada por trombosis microvascular. Considerada antes como una entidad de desarrollo rpidamente progresivo y curso fatal, en la actualidad el tratamiento con plasma ha modificado la mortalidad, de un 80 % en casos no tratados a menos de 20 % en los casos tratados. Fue descrita por Moschcowits en 1925, quien la calific como rara y de particular morfologa patolgica. Se conoce tambin con los nombres de trombosis plaquetaria generalizada, trombosis trombtica diseminada, prpura trombohemoltica trombocitopnica y microangiopata hiperrgica. Las manifestaciones de la PTT se explican por el depsito localizado de trombos plaquetarios y fibrina en el endotelio de las pequeas arterias, arteriolas y capilares, que son ocluidos como resultado de la marcada hiperplasia de la ntima y el depsito de fibrina en la regin subendotelial. Esto ocasiona una hemlisis microangioptica (anemia hemoltica por trauma mecnico) con la presencia de fragmentos de glbulos rojos, como hemates en casco, triangulares y trombocitopenia. La hipoxia hstica resultante causa la disfuncin orgnica, con mayor frecuencia en el cerebro y los riones.

Anatoma patolgica
Desde el punto de vista macroscpico aparecen zonas de infarto en el cerebro, riones, intestino, hgado, corteza suprarrenal, etc. Al microscopio hay una lesin caracterstica: el depsito de trombos hialinos dentro de la luz de las pequeas arterias y capilares, que se muestran llenos de material hialino, probablemente fibrina y plaquetas degeneradas. Una sustancia similar puede verse en la regin subendotelial. La microscopia electrnica ha permitido el estudio del material mucopolisacrido encontrado, responsable de la agresin al endotelio, que da lugar a la alteracin primaria de los vasos, con la gran proliferacin endotelial que acompaa al trombo. Suelen observarse microaneurismas de las arteriolas. Estudios de inmunofluorescencia muestran la presencia de complemento e inmunoglobulinas en las arteriolas, as como el depsito de fibringeno.

Etiopatogenia
La causa de la enfermedad permanece desconocida, aunque algunos mecanismos han sido implicados en su patogenia, como son: 1. La induccin de un fenmeno de Schwartzman generalizado por microrganismos o por endotoxinas, con participacin del factor de von Willebrand y el factor activador de las plaquetas. 2. Una predisposicin gentica o familiar. 3. La deficiencia de sustancias antiagregantes plaquetarias (por ejemplo, la prostaciclina). 4. La presencia de complejos inmunes, anticuerpos antiplaquetarios, y su asociacin con otras entidades como embarazo, LED, sndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerodermia y el sndrome de Sjgren, sugieren un origen autoinmune.

Cuadro clnico
La PTT aparece a cualquier edad y sexo, pero predomina en los adultos jvenes (entre 20 y 40 aos) y el sexo femenino.

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Por lo general tiene un comienzo agudo; sin embargo, puede estar precedida de prdromos, como astenia, cefalea, nuseas, anorexia, artralgias, etc. Su presentacin clsica se caracteriza por anemia hemoltica, hemorragias, manifestaciones neurolgicas difusas, insuficiencia renal y fiebre. Estos sntomas y signos cambian, en dependencia de la intensidad y localizacin de la lesin microvascular. Anemia. Hay palidez cutaneomucosa con ictericia leve. La anemia vara y es ligera o intensa. Hemorragias. Su presencia es casi obligada, pero a veces faltan. Tienen carcter progresivo y se manifiestan por petequias, equimosis, epistaxis, hemoptisis, melena, hematuria y hemorragias retinianas. La intensidad depende de la cifra de plaquetas, que oscila entre normal y muy baja. Manifestaciones orgnicas. Constituyen la principal causa de muerte. Las ms frecuentes son las neuropsiquitricas y las renales, usuales cuando la trombocitopenia es inferior a 30 109/L (30 000/ mm3), pero tambin estn involucrados otros aparatos o sistemas. Manifestaciones neuropsiquitricas. Se encuentran en casi todos los enfermos y estn presentes en el 90 % de los fallecidos, evolucionan por brotes y muchas veces son los primeros sntomas en aparecer. El enfermo muestra confusin, delirio, intranquilidad y alucinaciones, somnolencia, estupor o coma. Por lo general son transitorias, alternan con perodos de lucidez y en ocasiones hacen pensar en un trastorno psiquitrico primario. Junto a lo anterior surgen signos neurolgicos focales, como vrtigos, parlisis motora, parestesias, afasias, defectos en los campos visuales y son raras las convulsiones. El fondo de ojo casi siempre es normal, pero son posibles estasis y ms difcil, papiledema. Manifestaciones renales. Son ms frecuentes en los nios. Se caracterizan por hematuria microscpica, leucocituria, cilindruria y albuminuria. Se observa oligoanuria con azotemia, como expresin de fallo renal agudo. Sistema circulatorio. La oclusin de las arterias coronarias suele ser causa de muerte sbita. El 10 % de los enfermos desarrollan una endocarditis trombtica abacteriana. Sistema digestivo. Son corrientes la anorexia, nuseas, vmitos, diarreas, dolor abdominal secundario a isquemia gastrointestinal o pancreatitis aguda.

Sistema respiratorio. Se limitan a hemoptisis y excepcionalmente infiltrado inflamatorio. Fiebre. Es un sntoma comn despus del inicio de la enfermedad y por lo general es moderada.

Exmenes complementarios
Hemograma. Muestra anemia y leucocitosis, a veces con reaccin leucemoide. En la lmina perifrica se observan las alteraciones de los hemates ya mencionadas. Pueden verse eritroblastos. Hay reticulocitosis. Conteo de plaquetas. La trombocitopenia es casi constante y su magnitud generalmente es proporcional a la anemia. Medulograma. Hay hiperplasia eritroblstica, y en ocasiones megaloblastosis. Bilirrubina. Existe aumento de la fraccin indirecta. Urea y creatinina. Se elevan desde el inicio paralelamente al fallo renal. Deshidrogenasa lctica. Se eleva como resultado de la hemlisis intravascular. Fenmeno LE y anticuerpos antinucleares (ANA). Son positivos en aproximadamente el 20 % de los casos. Biopsia de piel, msculo, enca y ganglio linftico. Muestra las anormalidades microvasculares descritas antes. Estudio de la coagulacin. El tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina, la concentracin de fibringeno y los productos de su degradacin, son normales o estn algo alterados. Si estos productos indicaran un consumo de factores de la coagulacin, el diagnstico de PTT sera dudoso. Lquido cefalorraqudeo. Por lo comn es normal, pero a veces hay un ligero aumento de las protenas, Pandy positivo e incremento del nmero de clulas.

Diagnstico
La combinacin de anemia hemoltica por trauma mecnico, trombocitopenia, manifestaciones neuropsiquitricas y renales, pruebas de coagulacin normales y fiebre, es patognomnica de la PTT. La biopsia de piel, msculo y enca, confirmarn el diagnstico al demostrar las anormalidades arteriolares caractersticas.

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El diagnstico diferencial se plantea en ocasiones con el LED, la poliarteritis nudosa, y sobre todo con el sndrome urmico-hemoltico. Este ltimo es ms comn en las edades extremas de la vida (nios y ancianos), cursa con anemia hemoltica por trauma mecnico, trombocitopenia e insuficiencia renal, pero a diferencia de la PTT raramente presenta manifestaciones neuropsiquitricas y es desencadenado con frecuencia por infecciones gastrointestinales (Echerichia coli o Shigella). Las lesiones suelen limitarse a los riones y se caracterizan por trombosis focales de las arteriolas y capilares glomerulares, con necrosis de la corteza renal. Cuando existe papiledema y manifestaciones neuropsiquitricas, se habla de la forma seudotumoral de la PTT.

Tratamiento
Se recomienda como tratamiento ptimo la plasmafresis con plasma crioprecipitado, que es ms efectiva que con el plasma administrado por infusin. Debe ser agresiva y recambiarse a diario 1,5 veces el volumen plasmtico calculado del paciente. El plasma crioprecipitado carece del factor von Willebrand, razn que lo hace superior al plasma congelado. La respuesta favorable es sealada por el aumento de las plaquetas, la ausencia de glbulos rojos fragmentados y la disminucin de los niveles sricos de LDH. El riesgo de recada se disminuye manteniendo la plasmafresis durante semanas o meses. Como tratamiento adicional se recomiendan la prednisona (100 a 200 mg diarios) y los antiagregantes plaquetarios (ASA, 325 mg diarios; dipiridamol, 40 mg diarios). Estos ltimos no deben utilizarse si el conteo de plaquetas es inferior a 50 109/L (50 000/mm3). La inmunosupresin con vincristina o ciclofosfamida ha sido empleada en casos que no responden a la plasmafresis. Si hay recurrencia, se proceder como al comienzo. La esplenectoma reduce el riesgo de recadas frecuentes.

Evolucin y pronstico
Hasta hace poco esta dolencia era fatal, pero con el uso adecuado de la plasmafresis, ms del 80 % de los enfermos logran salvarse. La PTT generalmente es aguda, pero su curso muchas veces se prolonga por das, semanas y hasta meses. Hay riesgo de recurrencia en 20 a 30 % de los enfermos que se recuperan de una PTT. La disfuncin orgnica (cerebro, riones u oclusin coronaria) es la mayor causa de muerte de estos pacientes.

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21 ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO


Entre las enfermedades del colgeno se describen algunas con escasas manifestaciones clnicas o serolgicas, que no renen los criterios propuestos para el diagnstico de ninguna de estas afecciones. Otros enfermos muestran rasgos distintivos de uno o ms de los procesos reumticos, que aunque no son enmarcados fcilmente en una categora diagnstica en particular, tienen sntomas sugestivos de lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, polimiositis y artritis reumatoidea, que justifican una denominacin especial: enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). De modo que, descrita por Sharp en 1972, constituye un sndrome de superposicin caracterizado por la combinacin de elementos clnicos y humorales correspondientes a los citados trastornos y la presencia de ttulos muy altos de anticuerpos circulantes contra una ribonucleoprotena nuclear, ahora referida como antiU1RNP, que permite distinguir a estos pacientes de los que padecen otras enfermedades reumticas y definirla como entidad clnica independiente. Se presenta en cualquier raza o latitud y afecta con mayor frecuencia a la mujer (80 %) alrededor de la cuarta dcada de la vida, aunque se ve tambin en nios y viejos. del glomrulo y del sarcolema, as como en las paredes vasculares. Existe proliferacin de la ntima e hipertrofia de la media de las arterias pulmonares, renales, coronarias y arteriolas de rganos.

Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la EMTC son diversas. Uno de los sntomas ms precoces es el fenmeno de Raynaud, en ocasiones persistente y grave, con aparicin de gangrena en las puntas de los dedos. Casi todos los pacientes tienen artralgias, mialgias y fatiga; en algunos el comienzo es agudo con fiebre y a veces aparece un sndrome febril como expresin cardinal de la enfermedad. Cerca de las dos terceras partes experimentan una artritis parecida a la reumatoidea, aunque usualmente sin erosin sea y no deformante. La afectacin cutnea recuerda la observada en el lupus eritematoso o en la polimiositis, pero la ms caracterstica es la esclerodactilia, con tumefaccin de los dedos en forma de salchicha y aumento de volumen del dorso de las manos. Los cambios esclerodrmicos se limitan casi siempre a las extremidades distales y a veces a la cara. No son raras las telangiectasias y la calcinosis. Ms de la mitad de los casos presentan miositis, dada por una miopata proximal con dolor a la palpacin y debilidad, niveles elevados de enzimas musculares, as como cambios electromiogrficos e histolgicos en la biopsia muscular, similares a los que se aprecian en la polimiositis. La afectacin gastrointestinal ocurre aproximadamente en el 70 % de los casos y se asemeja a la de la esclerodermia; lo ms comn es la disfuncin esofgica, que consiste en una disminucin del peristaltismo en sus dos tercios inferiores con reflujo, aunque estos hallazgos pueden ser asintomticos.

Etiopatogenia
La EMTC tiene una patogenia antoinmune determinada por trastornos de la inmunidad humoral y reflejada en la positividad de inmunocomplejos circulantes (ANA, anti RNP, anti U1RNP). Los ttulos altos y la especificidad del anticuerpo contra U1RNP le confieren individualidad clnica a esta entidad. Estos anticuerpos se asocian con HLADR4, pero no con DR2 y DR3 como ocurre en el LED. Las tinciones con inmunofluorescencia han demostrado depsitos granulares de inmunoglobulina y complemento (IgG, C3 y C4) en la membrana basal

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En un nmero elevado de pacientes (cerca del 80 %) se produce lesin de los pulmones, que reduce la capacidad de difusin de estos rganos, aunque no siempre acompaada de sntomas; pero en los casos ms graves es posible la aparicin de disnea asociada a infiltrados pulmonares visibles en la radiografa de trax, as como lesin pleural, fibrosis pulmonar difusa, enfermedad pulmonar intersticial e hipertensin pulmonar; esta ltima es la causa de muerte ms frecuente en la EMTC. Cerca del 20 a 30 % de los enfermos presentan pericarditis y en ocasiones miocarditis. Aunque el dao renal no es comn en estos enfermos y suele ser ligero, ocurre en aproximadamente un 25 % de los casos, y la biopsia renal arroja glomerulonefritis de tipo mesangial, nefritis focal o glomerulonefritis membranosa difusa. El compromiso del SNC tambin es poco frecuente y la neuralgia del trigmino constituye el hallazgo neurolgico ms corriente. A veces aparece meningitis asptica, que responde bien a los glucocorticoides y, ms raramente, confusin transitoria, infarto cerebral, neuropata perifrica y psicosis. Se encuentran menos linfadenopatas y sndrome de Sjgren.

gicos; no obstante, su presencia se sospechar si aparecen los sntomas y signos cardinales aun en ausencia de los anticuerpos especficos, ya que stos pueden manifestarse despus. El electromiograma refleja una miopata inflamatoria. Los criterios de diagnstico son:

Criterios serolgicos: ttulos elevados de anticuerpos anti U1-RNP (>1/600).

Criterios clnicos: entre los que prevalecen edema de las manos, artritis, miositis, fenmeno de Raynaud y acrosclerosis. Para el diagnstico definitivo de la enfermedad, el criterio serolgico es imprescindible.

Evolucin y pronstico
La evolucin de la EMTC vara y en algunos pacientes se hace crnica, ya que por lo comn aparecen simultneamente manifestaciones tpicas de LED, esclerodermia y polimiositis o se desarrollan en el transcurso de meses o aos. El pronstico depende de la naturaleza y gravedad de la afectacin de los rganos principales, de manera que en ms de la mitad de los casos la enfermedad evoluciona con carcter benigno y buen pronstico, aunque en ocasiones son posibles complicaciones fatales como resultado de hipertensin pulmonar progresiva refractaria al tratamiento, miocarditis y dao renal consecutivo a glomerulonefritis por complejos inmunes, o a una vasculopata similar a la observada en la esclerodermia, capaz de conducir a la insuficiencia renal. La mayora de los enfermos con EMTC desarrollan, unos 5 aos despus de su presentacin, criterios clnicos de una de las afecciones del sndrome de superposicin, ms a menudo, esclerodermia o lupus eritematoso. La supervivencia aproximada es de 10 aos en alrededor del 80 % de los casos, pero vara en dependencia de la enfermedad del tejido conectivo que se desarrolle.

Exmenes complementarios
Entre los hallazgos de laboratorio predominantes figuran una velocidad de sedimentacin globular acelerada, leucopenia e hipergammaglobulinemia policlonal. En oportunidades hay anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva extrema y trombocitopenia. Los marcadores serolgicos caractersticos de la EMTC son los anticuerpos contra antgeno RNP (anti RNP), con resultados muy positivos y en particular del recientemente conocido como anticuerpo contra U1-RNP (anti U1-RNP). Es posible encontrar ttulos altos de anticuerpos antinucleares (ANA) con patrn moteado, que suelen desaparecer cuando la remisin es prolongada. El factor reumatoideo resulta positivo en poco menos de la mitad de los casos.

Tratamiento
La mayor parte de los pacientes con EMTC responde bien a la terapia con corticosteroides, aunque en algunos ensayos controlados no ha sido as. La dosis inicial flucta entre 15 y 30 mg/da, con la cual mejoran habitualmente las manifestaciones inflamatorias como miositis, artritis, serositis, fiebre

Diagnstico
En los pacientes con EMTC a veces convergen muchos sntomas de superposicin, es decir, de dos o ms afecciones del tejido conectivo, pero el diagnstico debe basarse en criterios clnicos y serol-

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o tumefaccin de las manos. Las pruebas que revelan anormalidades de la funcin pulmonar y esofgica arrojan mejores resultados con esta dosificacin. No obstante, las alteraciones esclerodermiformes, como engrosamiento de la piel, esofagitis o fenmeno de Raynaud, suelen ser persistentes e incluso no responder a la teraputica.

Los sntomas ligeros de la afeccin por lo general desaparecen con el uso de los AINE, pero la forma florida de la enfermedad es comnmente ms resistente al tratamiento y la gravedad de la inflamacin articular puede requerir uno similar al aplicado en el lupus eritematoso.

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Tercera Parte

ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO

22 REGULACIN NEUROENDOCRINA

La homeostasis de los organismos superiores se mantiene en virtud de tres sistemas de comunicacin extracelular: el sistema nervioso, el endocrino y el inmunolgico. La relacin entre los sistemas nervioso y endocrino se pone en evidencia porque: 1. Ambos controlan casi todas las actividades metablicas y homeostticas del individuo, determinan el crecimiento y desarrollo, influencian muchas formas de conducta y regulan la reproduccin. 2. La mayora de las secreciones endocrinas estn controladas directa o indirectamente por el cerebro, y casi todas las hormonas pueden influenciar la actividad cerebral. 3. Las clulas del sistema nervioso y las de las glndulas endocrinas tienen atributos en comn, como son funcin secretora y capacidad de propagacin de acciones y de actuar sobre sus clulas diana mediante mediadores qumicos. Estas razones condujeron a borrar la distincin entre control neural y control endocrino y favorecieron el desarrollo de la Neuroendocrinologa, que se encarga no slo de la relacin entre los sistemas nervioso y endocrino, sino que tambin incluye el estudio de las secreciones cerebrales con independencia de que entren o no en el torrente sanguneo.

Hormonas
Las hormonas intervienen en la reproduccin, el crecimiento y el desarrollo, mantienen el medio interno y la produccin, utilizacin y depsito de la energa. Sus efectos son complejos, de manera que a veces una nica hormona puede tener varios y diferentes efectos en distintos tejidos y aun en el mismo en diferentes momentos de la vida, o controlar

algunos procesos biolgicos, mientras que otros requieren de la interaccin de varias. Ellas se dividen en dos grandes grupos: las llamadas peptdicas, categora que incluye polipptidos de gran tamao, como la hormona luteinizante, pptidos de tamao intermedio como la insulina, pptidos pequeos como las hormonas tiroideas y aminocidos como las catecolaminas. Estas hormonas se sintetizan mediante un mecanismo similar a la sntesis proteica; habitualmente el proceso incluye la formacin de una gran molcula que por sucesivas divisiones libera otras ms pequeas hasta llegar a la forma activa de la hormona. Las dems hormonas son esteroideas y en ellas existe un grupo constituido por un ncleo esteroidal intacto, como ocurre con los esteroides adrenales y gonadales, y otro en que el anillo B del esteroide ha sido roto en varios metabolitos. Estas hormonas son sintetizadas a partir de precursores ms pequeos. Las hormonas viajan en el plasma en su forma libre, que es la menor cantidad y a la vez representa su forma activa, y unidas a las protenas, como la albmina considerada una molcula general, y la transteretina, antigua prealbmina. Existe, adems, un sistema de transporte especfico para cada una, de manera que tenemos: la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG), la globulina transportadora de esteroides sexuales (SexBG) y la globulina transportadora de corticoides (CBG); ellas tienen sitios de unin restringidos y con alta afinidad. Para ejercer su accin, las hormonas peptdicas se unen a receptores (protenas relativamente grandes que poseen sitios de unin especficos para cada hormona) situados en la membrana de la clula; este complejo hormona-receptor se "internaliza" por endocitosis y va al ncleo, donde se activarn los mecanismos necesarios para que se exprese el efecto hormonal; por su parte, las hormonas esteroideas

167

penetran de forma pasiva a travs de la membrana citoplasmtica, se unen a un receptor citoslico, este complejo se liga al ADN y origina la activacin de los genes. Adems de la relacin funcional descrita, el sistema endocrino y el sistema nervioso tienen una relacin anatmica que se expresa en la unidad hipotlamo-hipofisaria.

Unidad hipotlamo-hipofisaria
El hipotlamo (Fig. 22.1) es la porcin del sistema nervioso comprendida entre el cerebro y el tronco cerebral, que forma las paredes anterior, ventral y laterales del III ventrculo. Participa en el control de la temperatura corporal, en la ingestin de alimentos, la motivacin, el aprendizaje y la memoria, as como en la regulacin hidromineral, el ciclo menstrual, el inicio y mantenimiento de la lactancia y las contracciones uterinas durante el trabajo de parto, entre otras.
III Ventrculo 4 Adenohipfisis o lbulo anterior 3 Vena 1 2 5 Infundibulum o tuber cinereum Neurohipfisis o lbulo posterior Arteria hipofisaria superior

Arteria Arteria hipofisaria inferior

Lbulo intermedio Arteria hipofisaria anterior

Fig. 22.1. Relaciones del hipotlamo con la hipfisis: 1. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminrgico que acta directamente sobre una neurona peptidrgica hipofisotropa; 2. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminrgico; 3 y 4. neuronas que elaboran las hormonas peptidrgicas hipofisotropas; 5. neuronas suprapticas y paraventriculares, que producen oxitocina y vasopresina; 6. eminencia media.

El conjunto de neuronas hipotalmicas que da origen a la neurohipfisis toma forma de embudo, por lo cual se le ha llamado infundibulum o tuber cinereum, estructura que constituye la base del

hipotlamo. La proyeccin central de esta estructura se llama eminencia media, y junto con la porcin alta del tallo constituyen un complejo neurovascular de extrema importancia, cuyo componente vascular est constituido por ramas de la cartida interna que parten del sifn carotdeo; estas ramas se dividen en penachos capilares que establecen contacto con el componente nervioso formado por las neuronas hipotalmicas peptidrgicas, encargadas de la sntesis de las hormonas de liberacin hipofisarias. Al drenar estos capilares al sistema porta hipofisario se produce el transporte de estas ltimas sustancias. As, la eminencia media se relaciona con la regulacin de la hipfisis anterior. La eminencia media es atravesada por fibras de las neuronas suprapticas y paraventriculares que van hacia la neurohipfisis, algunas de las cuales terminan en ella y en la parte alta del tallo. Se ha identificado en esta estructura una serie de terminaciones nerviosas de neuronas monoaminrgicas, as como clulas ependimarias especializadas llamadas tanicitos, que se extienden desde el III ventrculo hasta la parte ms extensa de la eminencia media y cuya funcin es el transporte de hormonas hipotalmicas desde el ventrculo hasta las clulas de la adenohipfisis. La hipfisis se divide en una porcin glandular (adenohipfisis o lbulo anterior), una porcin intermedia (lbulo intermedio) y un lbulo posterior de origen nervioso (neurohipfisis); esta ltima se origina del diencfalo, est formada por terminaciones nerviosas, clulas amielnicas provenientes de los ncleos supraptico y paraventricular, capilares, tejido de sostn y clulas semejantes a la gla, no secretoras llamadas pituicitos. Su secrecin principal est en relacin con la hormona antidiurtica (ADH), y oxitocina; adems, produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de corticotropina (CRH), pptido intestinal vasoactivo (VIP) y neurotensina. El lbulo intermedio se origina de la bolsa de Rathke, es vestigial en el humano adulto, en el que no parece tener mucha importancia, aunque se considera que sus clulas producen propiomelanocortina (POMC) y as estimulan las clulas corticotropas de la adenohipfisis. La adenohipfisis constituye el 80 % de la hipfisis y se origina tambin de la bolsa de Rathke. La circulacin portal proporciona aproximadamen-

168

te entre 80 y 90 % de la sangre, y el resto es aportado por las arterias hipofisarias superiores. Cada hormona adenohipofisaria es producida por un tipo particular de clulas, conocidas como somatotropas (producen somatotropina u hormona de crecimiento), lactotropas (producen prolactina), corticotropas (producen corticotropina), tirotropas (producen tirotropina) y gonadotropas [clula comn para las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH)]. La secrecin de estas clulas se realiza en forma pulstil.

Regulacin hipotalmica de la hipfisis


Las neuronas tuberohipofisarias son la va final comn mediante la cual el sistema nervioso acta sobre la hipfisis anterior, lo que ocurre a travs de neurotrasmisores, como acetilcolina, dopamina, serotonina, epinefrina y norepinefrina, histamina, glutamato y cido gamma amino butrico, los que actan sobre la adenohipfisis de la siguiente manera: la dopamina interviene en la secrecin de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que es responsable de la inhibicin tnica de la prolactina (Prl). La serotonina tiene un efecto inverso en relacin con estas hormonas, mientras que la norepinefrina y la histamina estimulan prcticamente todas las neurohormonas. Tambin intervienen diversas citocinas. El control neuroendocrino de la adenohipfisis se realiza, adems, por neuropptidos encargados de convertir la informacin neural en informacin bioqumica, lo que ocurre gracias a la accin de neurohormonas como la oxitocina y la ADH, ambas octapptidos originadas en los ncleos paraventricular y supraptico, respectivamente, y se almacenan en la neurohipfisis; la TRH, un tripptido que se produce en la vecindad de la comisura anterior y hacia el ncleo hipotalmico dorsomedial; la hormona inhibidora de la somatotropina (somatostatina), un tetradecapptido proveniente de la eminencia media; la GnRH o la LHRH, un decapptido que se localiza en el rea preptica y basal media del hipotlamo y en el rgano vasculosum lamina terminalis; la CRH, polipptido de 41 aminocidos; y la hormona liberadora de somatotropina (GHRH) que tiene 44 aminocidos y se localiza en la regin del ncleo ventromedial. Estas hormonas alcanzan el sistema portal hipofisario y ejercen su accin so-

bre la hormona trpica correspondiente en la adenohipfisis, excepto la regulacin de la secrecin de prolactina, que se produce gracias a la accin de un factor inhibitorio (PIF) y una amina bigena (la dopamina), cuya secrecin es favorecida por la TRH. Otros neuropptidos son la encefalina, la sustancia P, el VIP, la neurotensina, los que actan como neurotrasmisores o como neuromoduladores y sus efectos son mediados a travs del SNC o directamente sobre la hipfisis. Uno o ms neuropptidos coexisten con un neurotrasmisor. El mecanismo de feed back o retroalimentacin constituye el mtodo ms tpico de regulacin de la funcin de las glndulas perifricas; el sistema funciona de la siguiente manera: el nivel plasmtico de una hormona o determinado metabolito (variable sensible) modifica la secrecin de otra hormona (variable controlable) y existe, adems, una seal de error que determina el cierre del sistema. La liberacin de la mayora de las hormonas, as como de casi todas las actividades homeostticas, son rtmicas. Los ritmos endocrinos son regulados por el cerebro, en su mayora tienen un perodo de alrededor de 24 horas y son llamados circadianos. Las neuronas tambin interactan con pptidos regulatorios, como citocinas derivadas de las glas, y con sustancias parecidas a la morfina (endorfinas), un tipo particular de encefalinas conocidas como opioides endgenos, los que en sentido ms amplio sirven para agrupar cualquier pptido con accin semejante a la morfina. Los primeros fueron la met y la leu encefalina y hoy en da se describen adems, la alfa endorfina y la beta endorfina. Entre sus acciones endocrinas estn la liberacin de somatotropina y prolactina, la inhibicin de la liberacin de tirotropina y gonadotropinas, as como la liberacin de hormona antidiurtica.

Regulacin neuroaxial
El ganglio cervical superior enva fibras a la hipfisis y por este mecanismo puede ejercer una accin inhibitoria a travs de un efecto vasomotor.

Regulacin nerviosa autnoma de las glndulas perifricas


Es evidente en cada glndula una regulacin nerviosa neurovegetativa. La inervacin autonmica est coordinada por centros reguladores superiores

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situados en el hipotlamo e intervienen en la vasomotricidad y en la secrecin de las glndulas endocrinas. El sistema neurovegetativo interviene en la funcin endocrina influyendo sobre los receptores celulares de las hormonas, sobre los tejidos de almacenamiento de stas y sobre rganos como el hgado, los riones y el intestino, que son los encargados del metabolismo intermediario y de la excrecin de las hormonas.

Respuesta integrada neuroendocrina


Estmulos procedentes del ambiente (sensitivos, sensoriales o psquicos) establecen una interaccin con rganos del sistema nervioso, lo que origina una respuesta endocrina que puede estar localizada a nivel central (unidad hipotlamo-hipofisaria), a nivel de la mdula adrenal o a nivel de una glndula perifrica. Estmulos sensitivos como la succin del pezn, actan a travs de la mdula espinal y originan liberacin de la secrecin de prolactina y de oxitocina, y con ello la bajada de la leche posparto. Estmulos sensoriales: en ciertas especies la secrecin de las hormonas hipofisarias est influida por la luz, la temperatura, el tacto, el olfato (ferhormonas) y otros estmulos incluyendo el sonido. Estmulos psquicos son capaces de inhibir la secrecin de determinadas hormonas, como ocurre en el retardo del crecimiento secundario a la supresin afectiva. En resumen, la secrecin de las hormonas depende de la unin de los siguientes aspectos: estmulos externos, la necesidad de los tejidos perifricos y el patrn de secrecin endgeno; la accin hormonal estara en relacin con la interaccin entre los niveles plasmticos de hormona libre con su receptor y el efecto hormonal sera el resultado de la interaccin o respuesta posreceptor.

nivel del receptor explicaran tambin la produccin de tumores hipofisarios, pues los receptores de membrana desempean un importante papel en el inicio y mantenimiento de los estados de neoplasias malignas a travs de la relacin entre oncogenes y protoncogenes. Las lesiones hipotalmicas originan disregulacin visceral, una funcin mental y comportamiento anormales, o modificacin de la funcin de la hipfisis, lo que depender de la velocidad con que se desarrolle la lesin y del lugar de sta. Desde el punto de vista endocrino, las consecuencias sern una deficiencia (como en la diabetes inspida vasopresn sensible), o excesos hormonales (como en la acromegalia o hipersomatotropinismo); tambin las lesiones pueden ser orgnicas (tumorales o no) o funcionales (como ocurre en la amenorrea hipotalmica por obesidad o delgadez extremas). Algunos medicamentos como la reserpina, las fenotiacidas, la metoclopramida (producen hiperprolactinemia con la consecuente amenorrea-galactorrea), el cido valproico (provoca disminucin de CRH-ACTH, lo que es til en el tratamiento de la enfermedad de Cushing), etc., son capaces de modificar los niveles de hormonas hipofisarias y originar manifestaciones clnicas variables, en ocasiones con utilidad teraputica.

Neuroendocrinoinmunologa
La funcin del sistema inmune est sujeta a modulacin hormonal y neural, los linfocitos tienen receptores para GH, Prl y hormonas proteicas, para neuropptidos y adems, las linfoquinas pueden influir la funcin neuroendocrina y los glucocorticoides son capaces de inhibir la mayora de los aspectos de la respuesta inmune. Se considera que la funcin gonadal module el proceso inmune, lo que podra explicar las diferencias existentes entre los sexos en las enfermedades autoinmunes. Esta nueva rama de la ciencia considera el efecto de las hormonas y pptidos sobre el sistema inmunolgico, as como el efecto de las linfoquinas sobre la funcin neuroendocrina, las hormonas y los neuropptidos producidos por el sistema inmune.

Enfermedades neuroendocrinas
Existen trastornos de la funcin neuroendocrina que traducen o son consecuencia de alteraciones a nivel del receptor, lo que ocasiona la prdida del efecto hormonal, como ocurre en el nanismo tipo Laron (resistencia a la somatotropina); modificaciones a

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23 ACROMEGALIA

Concepto
Es la enfermedad que resulta de la elevacin crnica, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH), que per se, o al generar la sntesis y liberacin de los factores de crecimiento (somatomedinas, IGF-I) promueve el desarrollo grotesco y exagerado de las partes acrales y las vsceras en el individuo adulto. Este crecimiento desproporcionado se acompaa de un importante trastorno metablico resultante de la accin de la GH sobre el metabolismo intermediario, el proceso normal y programado de la replicacin celular, as como sobre la funcin visceral (miocardio, tiroides, etc.) que confieren a la afeccin una trascendental relevancia biolgica, ms all del nuevo aspecto esttico del paciente.

tico es de 42 a 44 aos. La distribucin por sexos es similar.

Etiologa del hipersomatotropismo


1. Exceso de secrecin de GH. a. Hipfisis. Adenoma de clulas de GH densas y escasamente granulado. Adenoma mixto de clulas de GH y Prl. Adenoma de clulas somatomamotrpicas. Clulas madres acidfilas. Adenoma plurihormonal. Silla turca vaca. b. Tumor hipofisario ectpico. Seno esfenoidal o parafarngeo. c. Tumor extrahipofisario. Pncreas, pulmn, ovario, mama. 2. Exceso de secrecin de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). a. Eutpico. Hamartoma hipotalmico. b. Ectpico. Carcinoide. Tumor de clulas pancreticas. Cncer de clulas pequeas del pulmn. Adenona adrenal. Feocromocitoma.

Historia
Esta entidad fue descrita en 1886 por el neurlogo francs Pierre Marie. Veintidos aos antes, un patlogo italiano, A. Verga, haba reseado un cuadro de desfiguracin en el que predominaba el prognatismo, al cual denomin prospectasia, y apunt que en la necropsia la silla turca estaba agrandada. La sospecha del origen hipofisario fue comunicada por Minkowski en 1887, aunque su vinculacin con una hiperfuncin hipofisaria la comunic el neurocirujano Harvey Cushing en 1909.

Etiopatogenia
La inmensa mayora de los casos de acromegalia (99 %) tienen como origen un adenoma hipofisario productor de GH. La patogenia del hipersomatotropismo no est definitivamente esclarecida, aunque las evidencias ms recientes apuntan hacia un trastorno hipofisario primario. Observaciones clnicas detalladas y las actuales tcnicas de biologa molecular, sugieren que el origen

Epidemiologa
La acromegalia es una enfermedad ms bien rara, cuya frecuencia exacta se desconoce. Alexander, en 1980, sealaba una prevalencia de cuarenta casos por milln de habitantes, y una incidencia de tres nuevos pacientes por milln de personas por ao. Se presenta entre la tercera y quinta dcadas de la vida y la edad media en el momento del diagns-

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de la acromegalia es primero hipofisario. En contra de la teora del origen hipotalmico est el hecho de que la afeccin se cura tras la adenomectoma quirrgica y la poblacin somatotropa adyacente al tumor no evidencia signos de hiperplasia. Adems, la dinmica secretora de GH se normaliza tras la curacin quirrgica. Tcnicas de biologa molecular han sugerido un defecto gentico en una determinada poblacin somatotropa, en la que se expresa un oncogen estimulador o se inactiva un factor local inhibidor de la replicacin celular, cuyo resultado es el crecimiento anrquico generador del adenoma.

Anatoma patolgica
Los tumores hipofisarios productores de GH suelen ser macroadenomas (mayores de 10 mm de dimetro), con alguna frecuencia invasivos, y acidfilos o cromfobos con tinciones clsicas. Mediante inmunohistoqumica se distinguen adenomas GH-exclusivos con variedades densa y poco granular, adenomas mixtos productores de GH y Prl, y adenomas plurihormonales que originan varias hormonas: GH, Prl y por lo comn una glicoprotena. Los adenomas densamente granulados son acidfilos al microscopio de luz con las tinciones clsicas y las clulas son similares a las de los somatotropos normales. Los numerosos grnulos esfricos que tienen GH son electrodensos y su tamao es de 300 a 600 nm (nanmetros) y la gran mayora mide 350 a 450 nm. Los adenomas poco granulados son cromfobos al microscopio de luz; las clulas no se semejan a las de los somatotropos normales, tienen tamao y forma variables, y miden de 100 a 250 nm.

Hipersecrecin de GH Cuando comienza la hipersecrecin de GH, los cartlagos de conjuncin ya estn cerrados, por lo que no es posible el crecimiento longitudinal; como consecuencia se produce inicialmente un aumento de los tejidos blandos, y con posterioridad, de las porciones extremas del esqueleto. El grosor cutneo aumenta de manera generalizada, lo que origina un incremento y profundizacin de los pliegues. La piel, especialmente la facial, se vuelve aceitosa por hipersecrecin sebcea, los poros se hacen muy notables y aparecen manchas e incluso fibromas cutneos. La hipersudacin suele ser importante. La nariz, los labios, las orejas, la lengua, las manos y los pies, la mandbula, los arcos superciliares y cigomticos, experimentan un crecimiento progresivo, notable en los casos avanzados, lo que da lugar a un aspecto facial caracterstico con engrosamiento y tosquedad de los rasgos, prognatismo, maloclucin dentaria (diastema), y tambin aumenta de tamao la cabeza. El paciente nota como progresa el nmero de zapatos, guantes, anillos y sombrero (Fig. 23.1 a, b y c). Hay hirsutismo sin masculinizacin en la mujer y acn en individuos ms jvenes.

Cuadro clnico
La acromegalia suele comenzar entre las tercera y quinta dcadas de la vida, de una manera insidiosa, con cambios muy sutiles que frecuentemente pasan inadvertidos para el paciente y las personas que lo rodean. Desde el comienzo de la afeccin hasta su diagnstico transcurren a menudo ms de diez aos. Las manifestaciones se derivan de los dos hechos fisiopatolgicos fundamentales de la enfermedad: hipersecrecin de GH y crecimiento tumoral hipofisario, con la posibilidad de compresin de estructuras vecinas.

Fig. 23.1 a Acromegalia: aspecto tpico del paciente.

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races vertebrales. Hay aumento de volumen de las vsceras: corazn, hgado, colon y riones. La HTA es ms frecuente que en la poblacin normal. En el 25 a 60 % de los pacientes existen alteraciones en el metabolismo de los glcidos y diabetes franca, slo en el 10 %. Las articulaciones se afectan constantemente, y se ha hablado de una artropata acromeglica en los casos avanzados. La cifosis dorsal se produce como consecuencia del crecimiento y compresin en cua de los cuerpos vertebrales. Es comn la presencia de bocio, en general multinodular no txico, y las manifestaciones psiquitricas reactivas a los cambios morfolgicos. Hay una mayor incidencia de plipos intestinales. Manifestaciones compresivas locales( producidas por el adenoma) Los adenomas somatotropos, aunque a veces expandidos ms all de los confines de la silla turca, no suelen ser muy grandes; la clnica dependiente de la hipersecrecin de GH hace que se diagnostiquen ms temprano, sin dar lugar a que se desarrollen fenmenos compresivos. Cuando existen, lo que ms ocurre es la afectacin de la va ptica con una cuadrantanopsia o hemianopsia bitemporal. Con menor frecuencia, la expansin hacia abajo produce rinorrea y toma de los pares craneales tercero, cuarto y sexto. La cefalea constituye otro hecho local destacable, ms comn en la acromegalia que en el resto de los tumores hipofisarios. La insuficiencia adenohipofisaria por compresin tumoral no es habitual. La lnea celular implicada al inicio es la gonadotropa y por lo general ocurre en adenomas grandes. Sin embargo, las alteraciones menstruales en la mujer, la impotencia en el varn y la disminucin de la libido en ambos sexos son relativamente frecuentes debido a hiperprolactinemia o a concentraciones elevadas de GH. En ocasiones hay galactorrea en la mujer.

Fig. 23.1 b. facies.

Fig. 23.1 c. manos.

La debilidad muscular, especialmente proximal, y la astenia suelen ser muy manifiestas, sobre todo cuando la enfermedad est avanzada, aunque al principio puede ocurrir lo contrario. El crecimiento de los tejidos blandos y los huesos origina a veces compresiones nerviosas en las zonas de paso de los nervios, como en la mueca (sndrome del tnel carpiano o en casos de menor intensidad, simplemente parestesias en las manos) y de las

Diagnstico
Diagnstico positivo Resulta fcil diagnosticar la acromegalia cuando la enfermedad est claramente establecida, sin embargo, es difcil en sus estadios iniciales. Este hecho hace que su descubrimiento se retrase una media de 5 a 10 aos desde el comienzo de la sintomatologa.

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El diagnstico se realiza por: 1. Evidencia por la tpica apariencia clnica. 2. Su confirmacin mediante la realizacin de pruebas bioqumicas y tcnicas de imagen. Confirmacin bioqumica Determinacin plasmtica de GH. valores normales: 5 ng (nangramos)/ml en el varn y 10 ng/ml en la mujer. Los niveles elevados pueden responder al stress de la venopuncin o a la coincidencia de uno de los picos de GH. No obstante, cifras superiores a 50 ng/ml establecen el diagnstico. Prueba de sobrecarga de glucosa con determinacin de GH. Constituye la prueba diagnstica por excelencia en la acromegalia. En los individuos sanos la hiperglicemia reduce los niveles de GH por debajo de 2 mcg/L (4 ng/ml), sin embargo, en los pacientes con acromegalia, los niveles elevados de GH no disminuyen, e incluso en la mayora de los casos muestran una marcada elevacin paradjica entre los 30 y 120 minutos de tomada la muestra. Determinacin plasmtica de somatomedina C (IGF-I). Es quizs, la segunda prueba de eleccin en la confirmacin diagnstica tras la PTG-O. Un solo valor elevado establece el diagnstico de la acromegalia activa. Determinacin de GH despus de administrar hormona liberadora de tirotropina (TRH) u hormonas liberadoras de gonadotropinas (LHRH o GnRH). Las respuestas anmalas se consideran como pruebas complementarias y su valor ser reconocido slo cuando haya discordancia en los resultados de las pruebas diagnsticas principales. Determinacin de GH en el lquido cefalorraqudeo. Se utiliza como ndice de expansin supraselar del tumor. Una vez demostrada la acromegalia, se deben estudiar las dems hormonas hipofisarias: Prl, ACTH, TSH, LH y FSH. Otros hallazgos bioqumicos: hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperglicemia basal, diabetes o tolerancia a la glucosa alterada. Estudios imagenolgicos TAC de hipfisis. Se debe realizar siempre con cortes coronales y axiales, y si es necesario, sagitales. El hallazgo habitual es un macroadenoma que con

alguna frecuencia tiene extensin fuera de la silla turca. Rara vez existe un microadenoma. Cuando la TAC no demuestra un adenoma hipofisario, debe descartarse la presencia de un tumor ectpico productor de GHRH mediante TAC de trax y abdomen, y trnsito intestinal en busca de carcinoide, si los dos primeros estudios resultan negativos. Exmenes radiolgicos que se deben realizar cuando la determinacin de GH no es posible a. Telecardiograma. Hay cardiomegalia con predominio ventricular izquierdo. b. Rx de crneo y cara. Se encuentra un aumento en los senos frontales, mastoideos y etmoidales. La silla turca est aumentada de dimetro. c. Perfilograma. Hay un aumento de las partes blandas. Prognatismo. d. Columna vertebral. El crecimiento seo predomina en la cara anterior de las vrtebras. La cpsula articular y los ligamentos relacionados con ella estn engrosados y fibrosos. Hay osteoporosis. e. Manos y pies. Las partes blandas estn aumentadas. Las falanges distales tienen forma de punta de flecha y hay una osteoporosis con engrosamiento del periostio. f. Examen oftalmolgico. La campimetra y la perimetra suelen mostrar alteraciones en el campo visual. En ocasiones se encuentran disminuidas. Diagnstico diferencial 1. Acromegaloidismo o seudoacromegaloidismo. Hay rasgos acromeglicos tpicos con GH y somatomedina C normales y sin evidencia de tumor hipofisario. Se especula que un factor humoral distinto de GH, somatomedina C, factores de crecimiento nervioso, de fibroblasto y de plaquetas, sean responsables de la entidad. 2. Adolescentes en fase puberal con crecimiento rpido, pueden presentar respuesta de la GH a sobrecarga oral de glucosa y TRH similares a las caractersticas de la acromegalia; no obstante, carecen de rasgos tpicos y no existe tumoracin hipofisaria. 3. Otras enfermedades: gigantismo cerebral, prognatismo simple, enfermedad de Paget de crneo y mandbula, y paquidermatosis.

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Tratamiento
Las tres modalidades teraputicas actuales en la acromegalia son ciruga, radioterapia y tratamiento farmacolgico. Todas son potencialmente eficaces, pero ninguna lo es del todo desde el punto de vista evolutivo si se tienen en cuenta los criterios actuales de curacin; por lo tanto, la eleccin del tratamiento debe individualizarse y en la mayora de los casos es obligatoria la terapia combinada. Tratamiento quirrgico a. La adenomectoma selectiva del adenoma productor de GH es la terapia de eleccin, sobre todo cuando el tumor est circunscrito al rea selar (va transesfenoidal). b. La ciruga transcraneal se realiza cuando existe crecimiento supraselar. c. La reseccin del tumor ectpico se efecta en los casos donde se confirma localizacin extrahipofisaria. En el posoperatorio inmediato se administra hemisuccinato de hidrocortisona (100 mg cada 8 h por va parenteral) durante 48 h; luego se sustituye por glucocorticoides por va oral en dosis sustitutivas: cortisona 37,5 a 50 mg/da o prednisona 5 a 7,5 mg/da. Ms tarde, en consulta externa, se valorar si es necesario mantener el tratamiento con glucocorticoides. Radioterapia Un nmero considerable de pacientes se beneficia con el tratamiento quirrgico, sobre todo por el efecto descompresivo de la ciruga, sin embargo, los criterios de curacin clnica no se alcanzan con esta modalidad teraputica; en estos pacientes el siguiente paso en la estrategia curativa es la irradiacin hipofisaria externa con radioterapia condicional: cobalto 60, de 180 a 280 radiaciones diarias, o acelerador lineal de partculas: dosis total 6 000 rad. Indicacin del tratamiento con radiaciones. 1. Contraindicacin de la ciruga hipofisaria. 2. Fallas en la microciruga. 3. Pacientes que no requieren descompresin del aparato ptico. 4. Resistencia o intolerancia a la teraputica mdica.

Tratamiento farmacolgico Se reserva para cuando hay alguna contraindicacin para la ciruga, despus que sta haya fracasado o sea parcialmente eficaz, durante el prolongado perodo de tiempo en que la radioterapia muestre su efectividad y en el preoperatorio. Esta opcin est indicada adems, cuando el paciente expresa su deseo de no ser tratado con un mtodo drstico. Hoy se dispone de dos tipos fundamentales de agentes farmacolgicos: Agonistas dopaminrgicos: bromocriptina. Anlogos de la somatostatina: octeotride. Bromocriptina. Dosis: 10 a 60 mg 3 veces al da por va oral. Es menos efectiva que el octeotride y la disminucin de la GH a 5 ng/L se alcanza en el 20 % de los pacientes. Octeotride (SMS-201-995). Dosis teraputica habitual en la acromegalia: 100 mcg 3 veces al da, por va subcutnea. La respuesta es individual y la dosis ha de ajustarse segn la supresin de los niveles de GH. La reduccin del volumen tumoral se ha comunicado entre el 30 y el 50 % de los casos. Tratamiento sintomtico Los acromeglicos requieren tratamiento sustitutivo de las esferas adrenal, gonadal y tiroidea cuando se les destruye la hipfisis por el crecimiento del adenoma o como consecuencia del tratamiento causal. Tratamiento psicolgico Las deformidades producidas por la acromegalia dan lugar con frecuencia a que los pacientes tengan desajustes emocionales o trastornos psquicos ms graves, que pueden ser atendidos por su mdico y si fuese necesario, consultar al psiclogo o al psiquiatra.

GIGANTISMO
Concepto
Es una afeccin que se presenta cuando existe una secrecin exagerada de GH en el joven antes de la fusin epifisaria, en la cual el crecimiento lineal se ve incrementado con el cortejo sindrmico metablico y orgnico asociado.

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Epidemiologa
Es una enfermedad rara y existen tan solo casos aislados, incluso en las grandes series de acromegalia.

La diabetes mellitus es infrecuente y a menudo


se observa tolerancia a la glucosa alterada.

TAC de la silla turca. Los tumores productores


de GH tienden a ser mayores en los nios y adolescentes que en los adultos, por lo que es posible detectar la afectacin supraselar, tanto por medio de la TAC como de la RMN.

Cuadro clnico
En el gigantismo, la hipersecrecin de GH se produce cuando an estn abiertos los cartlagos de conjuncin, con importante aceleracin del crecimiento lineal; habitualmente la talla est por encima de 3 desviaciones estndar. Existe casi siempre un hipogonadismo asociado. La neuropata perifrica y la debilidad muscular suelen ser severas, y el tumor grande, lo que provoca alteraciones en el campo visual.

Tratamiento
Consiste en la adenomectoma transesfenoidal,
complementada con radioterapia o tratamiento farmacolgico. Mientras que los rasgos acromeglicos no pueden prevenirse, el gigantismo excesivo se evita administrando esteroides gonadales para acelerar la fusin epifisaria. Las nias se tratan con estradiol y los varones con testosterona.

Diagnstico
Determinacin de IGF-I: Es difcil de interpretar en los adolescentes.

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24 DIABETES INSPIDA

Concepto
La diabetes inspida (DI) es una enfermedad producida por la incapacidad para concentrar la orina, que se caracteriza clnicamente por una poliuria de baja densidad y una polidipsia compensadora. Este estado clnico puede ser secundario al dficit de secrecin de ADH (diabetes inspida central o neurognica) o bien a una insensibilidad del tbulo renal a las acciones fisiolgicas de la ADH (diabetes inspida nefrognica).

infancia y se debe a un proceso degenerativo que afecta a las neuronas magnocelulares hipotalmicas. Se ha descrito la presencia de DI central en el 30 % de los casos con sndrome de Wolfram (DIDMOAD), sndrome autosmico recesivo caracterizado por la presencia de diabetes inspida, diabetes mellitus, atrofia del nervio ptico, sordera nerviosa y malformaciones renales. Principales causas de DI central o neurognica 1. Idioptica familiar. Autosmica dominante. Autosmica recesiva (sndrome de DIDMOAD). 2. Traumtica. Accidental. Quirrgica. 3. Tumoral. a. Primaria. Coristoma. Hamartoma. Glioma. Craneofaringioma. Gangliocitoma. Macroadenoma hipofisario. Meningioma. b. Secundaria. Linfoma. Infiltrado leucmico. Pulmn, mama, colon. Nasofaringe (invasivo). 4. Enfermedades granulomatosas. Sarcoidosis. Histiocitosis. Granulomatosis de Wegener. Xantoma diseminado. 5. Infecciosas. TB. Sfilis.

DIABETES INSPIDA CENTRAL O NEUROGNICA


Frecuencia
Es una enfermedad poco frecuente, que tiene una incidencia estimada de uno por cada 25 000 individuos. No existe predileccin por el sexo ni por la edad. Aparece como consecuencia del dficit de la secrecin de ADH o bien por un defecto a nivel de los osmorreceptores hipotalmicos.

Etiologa
En el 30 a 45 % de los casos, la DI central es idioptica; en el 30 % de estos pacientes se han detectado anticuerpos circulantes frente a las neuronas magnocelulares hipotalmicas, lo que indica un probable origen autoinmune. El 25 % son secundarios a tumores cerebrales hipofisarios; el 20 %, a ciruga hipofisaria o hipotalmica y el 16 %, a traumatismos craneoenceflicos. Existe una forma rara de DI central familiar de carcter autosmico dominante, que aparece en la

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Meningoencefalitis.
6. Vasculares. Hemorragias (intraventricular, subaracnoidea). Aneurisma (polgono de Willis). Apopleja hipofisaria. Bypass aortocoronario. 7. Otras. Encefalopata hipoxmica. Malformaciones congnitas.

Uropata obstructiva. Pielonefritis crnica. Amiloidosis. Sarcoidosis. Insuficiencia renal crnica. Anemia de clulas falciformes. Nefropata por analgsicos. A continuacin se describen aspectos de la diabetes nsipida en general.

DIABETES INSPIDA NEFROGNICA


Etiologa
Puede ser adquirida o congnita. La primera es mucho ms frecuente que la segunda, sin embargo, muy rara vez es severa (diabetes inspida parcial), y se asocia tpicamente a un sndrome polirico moderado (3 a 4 litros al da). Entre las causas ms comunes se destacan la hipercalcemia, hipocaliemia, enfermedades tubulointersticiales renales y algunos frmacos (litio, anfotericn B, gentamicina, furosemida). La congnita se trasmite de forma recesiva, ligada al cromosoma X. Se manifiesta por la aparicin poco despus del nacimiento de una poliuria, polidipsia e hipostenuria pronuciadas, que suele cursar con una deshidratacin hipertnica y el consiguiente dao cerebral. Principales causas de DI nefrognica 1. Familiar. Recesiva ligada al cromosoma X. 2. Adquirida. a. Frmacos. Litio. Colchicina. Anfotericn B. Gentamicina. Furosemida. Gliburide. b. Trastornos hidroelectrolticos. Hipocaliemia. Hipercalcemia. c. Enfermedad renal. Enfermedad poliqustica renal.

Cuadro clnico
Las lesiones neurohipofisarias no producen obligatoriamente una DI. Para que esto ocurra, es necesario que la lesin sea tan alta como para afectar el tracto supraptico hipofisario, y por consiguiente, desarrollar una degeneracin neuronal bilateral de los ncleos suprapticos y paraventriculares del hipotlamo; adems, para que se desarrolle el cuadro clnico es preciso la destruccin al menos del 80 % de las neuronas magnocelulares hipotalmicas con capacidad secretora de la hormona. Los sntomas cardinales de la DI son la poliuria persistente y la polidipsia. Las manifestaciones clnicas son tan espectaculares que no es extrao que los pacientes recuerden el da exacto, incluso la hora, en que comenzaron la poliuria y la polidipsia. El grado de poliuria vara considerablemente en relacin con la intensidad de la afeccin. As, en la DI parcial el volumen de diuresis oscila entre los 2 y 6 litros/da, mientras que en los casos graves alcanza un mximo de 18 litros por da, lo que obliga a efectuar la miccin cada 30 o 60 min. Por ello, la nicturia est casi siempre presente. La densidad de la orina es por lo general de 1 001 a 1 005. El buen funcionamiento del centro de la red asegura un adecuado aporte de lquidos y evita la deshidratacin. Sin embargo, en aquellos casos en los que el paciente est incapacitado para beber, como ocurre durante los perodos de inconsciencia secundaria a traumatismos craneoenceflicos, anestesia general u otros procesos comatosos, se desarrolla una deshidratacin intensa que provoca debilidad, fiebre, trastornos psquicos, postracin y posteriormente, muerte. La DI secundaria a ciruga hipofisaria o hipotalmica evoluciona de forma transitoria, permanente o trifsica. En ocasiones predominan los sntomas re-

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lacionados con el proceso primario que desencaden la DI, tales como trastornos visuales, cefalea y otros sntomas atribuibles a una disfuncin hipotalmo-hipofisaria.

Diagnstico
Los datos clnicos son suficientes en la mayora de los casos para hacer el diagnstico de un sndrome polirico-polidpsico. Si existen dudas, se indica medir la diuresis y la ingestin de lquidos durante 2 o 3 das; se considera poliuria una diuresis diaria de 3 litros o ms. La orina recogida en estos das tambin se utiliza para medir la osmolaridad y la densidad, que permitirn diferenciar las poliurias de alta densidad por sobrecarga de solutos (smticas), de las de baja densidad. 1. Hay sospecha clnica cuando se encuentra: Diuresis superior a 3 o 4 litros diarios. Densidad urinaria inferior a 1 010. Osmolaridad urinaria baja (inferior a 300 mosmol/kg). Osmolaridad plasmtica elevada (superior a 299 mosmol/kg). 2. Hay confirmacin diagnstica: Cuando se determinan los niveles plasmticos de ADH (tcnica muy laboriosa y que no se realiza de forma rutinaria). 3. Prueba de supresin de lquidos o prueba de la sed. Por su sencillez y fiabilidad, sigue siendo esencial en el diagnstico de la DI. Interpretacin. El sujeto normal tolera bien la prueba, su diuresis es considerablemente menor y aumenta la densidad urinaria. No hay variacin importante del peso (reduccin menor del 5 %), ni del hematcrito, ni del ionograma. En la DI no disminuye la diuresis, ni aumenta la densidad, pero el peso s disminuye en ms del 5 % y aumentan el hematcrito y la concentracin de electrlitos. En ocasiones aparecen signos de deshidratacin y la prueba, en general, es muy mal tolerada. En algunas instituciones esta prueba se realiza midiendo la osmolaridad plasmtica y urinaria. Resultados a. Respuesta normal. La osmolaridad urinaria al final de la prueba supera los 800 mosmol/L, mientras que la osmolaridad plasmtica no sobrepasa los 295 mosmol/L.

b. Formas completas de DI central. La osmolaridad urinaria no sobrepasa la plasmtica. La osmolaridad plasmtica, al final de la prueba, no es mayor de 300 mosmol/L. c. Formas parciales de DI central y DI nefrognica. La osmolaridad plasmtica es superior a 295 mosmol/L La orina se concentra algo ms que en las formas completas (entre 300 y 700 mosmol/L). 4. Determinacin plasmtica de ADH bajo estmulo osmtico. Establece el diagnstico de la enfermedad pero no est disponible en todos los centros. 5. Estudio radiolgico de las vas urinarias. Es til en los pacientes que tienen algn tiempo de evolucin y en aqullos con grandes poliurias, ya que puede desarrollarse una dilatacin progresiva de las vas urinarias con todas sus consecuencias adversas. 6. Indicar PTG y estudio de los lpidos. La DI se asocia con cierta frecuencia a diabetes mellitus e hiperlipoproteinemia. 7. Una vez hecho el diagnstico funcional de DI, es necesario hacer el diagnstico causal, si es posible.

Tratamiento
Tratamiento causal Como es lgico, ser especfico de cada caso y depender de la causa de la afeccin: extirpacin de un tumor, tratamiento de una infeccin, etc., seguido, si es necesario, del tratamiento sustitutivo. Tratamiento sintomtico 1. Si la diuresis es superior a 4 L/da: Tratamiento de eleccin: Desmopresina (desamino-8-D-arginina [vasopresina DDAVP]), anlogo sinttico de la vasopresina. Gran efectividad y prolongado efecto antidiurtico (de 12 a 24 h). Dosis: 10 a 20 mcg (0,1 a 0,2 ml) 1 o 2 veces por da, por va intranasal, aunque es permisible alcanzar 40 mcg. Es conveniente tantear la dosis y vigilar evolutivamente la diuresis diaria y la natremia. El tanato de pitresina y la solucin acuosa de pitresina de origen animal se han sustituido por la DDAVP debido a su menor antigenicidad, accin ms prolongada y menor efecto presor.

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Vasopresina acuosa. Dosis: 5 a 10 U IM cada 6 h. Est indicada en circunstancias como inconsciencia o perodo posoperatorio neuroquirrgico inmediato. En estas situaciones tambin se emplea una forma parenteral de DDAVP, en dosis de 1 o 2 mcg cada 12 o 24 h por va SC o IM. Est indicado repetir la dosis si persiste la poliuria (> 2 ml/ kg/h). 2. En las formas parciales de DI pueden utilizarse frmacos que aumentan la secrecin y accin de la ADH. Clorpropamida. Dosis: 250 a 500 mg/da. Acta por un mecanismo de accin doble; por un lado potencia el efecto de la ADH endgena a nivel del tbulo renal y por otro, estimula su secrecin hipotalmica. La clorpropamida es ms potente que el clofibrato, aunque tiene el inconveniente de que origina hipoglicemia. Clofibrato. Dosis: 1 a 3 g/da. Este medicamento estimula la secrecin hipotalmica de ADH.

La utilizacin de estos frmacos ha disminuido en la actualidad, ya que se prefiere el uso de DDAVP por considerarlo el tratamiento de eleccin. Tratamiento de la diabetes inspida nefrognica 1. Indometacina. Dosis: 100 mg/da. Frmaco antinflamatorio no esteroideo, capaz de potenciar el efecto de la ADH a nivel renal a travs de la sntesis intrarrenal de prostaglandinas. 2. Diurticos como clorotiacida, hidroclorotiacida y clortalidona, disminuyen la poliuria en pacientes con DI nefrognica y neurognica. Estas drogas provocan deplecin de sodio, reducen el filtrado glomerular y aumentan la reabsorcin en el tbulo proximal disminuyendo as la cantidad de sodio que llega a la rama ascendente del asa de Henle y, por tanto, la capacidad de dilucin de la orina. Para que se mantenga el efecto teraputico es necesario indicar una dieta pobre en sodio.

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25 BOCIO EUTIROIDEO

Concepto
Constituye la afeccin tiroidea ms frecuente y se entiende como tal a todo aumento de volumen del tiroides, liso o nodular, que no origine disfuncin tiroidea. Su incidencia es mayor en la mujer y su importancia e inters radican en aspectos relacionados con su etiologa, sus implicaciones sociales (endmico o espordico) y sus posibilidades teraputicas.

Patogenia
Para entender por qu se produce el bocio eutiroideo, y como paso previo al estudio de las afecciones del tiroides, es necesario tener presente el mecanismo fisiolgico de control de la funcin tiroidea y la relacin existente entre yodo y actividad tiroidea. Hormonosntesis tiroidea Las hormonas tiroideas se forman segn el esquema siguiente: 1. El yoduro inorgnico es captado por la glndula en virtud de un mecanismo conocido como bomba de yoduro (captacin). 2. Con posterioridad este ion es oxidado por accin de una peroxidasa; estos cambios ocurren en el interior de la clula folicular, en el mbito de la interfase coloide; el yoduro se une con el aminocido tirosina de la molcula de tiroglobulina y forma la monoyodo y la diyodotirosina; ambos procesos son consecutivos, prcticamente simultneos, y se les llama organificacin. 3. A continuacin se forman las hormonas tiroideas activas, es decir, triyodotironina (T3) por la unin de una monoyodo con una diyodotirosina, y tetrayodotironina (T4) por la unin de dos molculas de diyodotirosina, mecanismo conocido como acoplamiento.

4. El coloide es fagocitado y en el interior de la clula folicular, mediante un mecanismo de protelisis, se separan las hormonas activas (T3 y T4) del resto de la molcula de tiroglobulina y son secretadas a la circulacin. 5. Una vez en el plasma la T3 y T4 viajan en dos fracciones, la ms pequea en forma libre, mientras que la otra constituye una reserva pues va unida a protenas, fundamentalmente globulina (conocida como transportadora de hormonas tiroideas o TBG), prealbmina, albmina y en ocasiones por los glbulos rojos. 6. Se sabe que la T3 es la verdaderamente activa de las hormonas tiroideas; se forma a partir de la T4, sobre todo en la periferia (hgado, rin, tejido adiposo), en virtud de una enzima, la desyodinasa, mediante un mecanismo conocido como desyodacin, proceso que facilita la reutilizacin del yoduro extrado de la T4. 7. El hgado capta las hormonas en exceso, las degrada y las elimina a travs de las heces; a este nivel se libera cierta cantidad de yodo que puede ser reutilizado por el organismo. 8. Los niveles plasmticos de T4 y T3 son regulados por un mecanismo de retroalimentacin, de manera que la disminucin de ellas origina un incremento en los niveles de TRH de origen hipotalmico, que acta promoviendo la liberacin de TSH por la adenohipfisis, cuya funcin es estimular todos los pasos de la hormosntesis tiroidea y favorecer la liberacin de hormonas activas, con lo cual se produce la inhibicin del mecanismo. Adems de este control, los niveles de TSH tienen un ritmo circadiano caracterizado por mayores niveles a las 8:00 h y menores alrededor de la media noche. Autorregulacin tiroidea Este mecanismo tiene como funcin mantener estable el contenido (pool intratiroideo) de yodo en el

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interior de la glndula con independencia de las variaciones en el aporte de este ion: cuando disminuye el yodo todos los pasos de la hormonosntesis tiroidea aumentan (mecanismo reversible), en especial, la captacin; pero cuando existe saturacin intratiroidea, estos mecanismos disminuyen su eficiencia en virtud de una inhibicin de la organificacin, fenmeno que puede ser vencido por la TSH.

Clasificacin del bocio eutiroideo


Segn su causa, el bocio eutiroideo se clasifica de la manera siguiente: 1. Causas ambientales. Dficit o exceso ambiental de yodo (bocio endmico). Medicamentos: yoduro inorgnico, yoduro orgnico, litio, tiocianatos, sulfonamidas, sulfonilurea, antitiroideos de sntesis, resorcinol, cobalto, aminoglutetimida, fluoruros. Calcio, magnesio (aguas duras). Alimentos: yuca, soya, habas (sustancias bociognicas). 2. Causas inmunolgicas. Tiroiditis autoinmunes. Anticuerpos estimulantes del crecimiento tiroideo. 3. Causas genticas. Dishormonognesis tiroidea. Sndrome de resistencia perifrica a las hormonas tiroideas. 4. Causas infecciosas (virales). Tiroiditis subaguda. En general, casi todas las afecciones que producen bocio eutiroideo originan tambin hipotiroidismo.

pervivencia fetal; desde el punto de vista socioeconmico la poblacin de las zonas con dficit de yodo, al ser mentalmente ms lenta y menos vigorosa, debe ser menos productiva, tener menor motivacin social, y por otra parte, como el dficit afecta tambin la reproduccin animal, estas zonas tienen menor posibilidad para la alimentacin. En ellas se reporta un incremento en la frecuencia de carcinoma papilar del tiroides. La distribucin irregular del yodo en la superficie terrestre est en relacin con la erosin de los suelos por las aguas, pues el nuevo suelo que emerge como resultado de esta accin es pobre en el metaloide. El ingreso normal diario de yodo debe ser de 200 mg en 24 horas. Desde el punto de vista fisiolgico el yodo es captado en magnitud similar por el tiroides y por el rin, de manera que su excrecin urinaria o yoduria es la mejor expresin de la disponibilidad del ion por el organismo humano.

Diagnstico
Segn la OMS, el diagnstico de bocio se puede realizar clnicamente, para lo cual se aconseja emplear la clasificacin siguiente: 1. No bocio o bocio grado 0. Ausencia de palpacin del tiroides. 2. Bocio grado 0b. El tiroides es palpable, pero sus lbulos no son mayores que la ltima falange del dedo mayor o pulgar del examinado. 3. Bocio grado I. El tiroides es visible con el cuello extendido o es palpable, con lbulos que cuadriplican el lecho ungueal del examinado. 4. Bocio grado II. Bocio visible con el cuello en posicin normal o con ndulos, aunque su tamao sea menor que el anterior. 5. Bocio grado III. Tiroides visible con el cuello en posicin normal o a distancia del examinado. Otro mtodo ms sensible para el diagnstico del bocio es el ultrasonido. En las reas sin dficit de yodo se consideran como volmenes normales valores de 8,7 por 3,9 mm para las mujeres y de 12,7 por 4,4 mm para el hombre. Para considerar una zona como endmica se necesita que ms del 10 % de la poblacin total o ms

BOCIO ENDMICO
Por su importancia social y epidemiolgica se analizar brevemente el bocio endmico, el tipo de bocio ms comn en el mundo, aunque hoy en da este trmino tiende a ser sustituido por el de enfermedad por dficit de yodo, que adems incluye la presencia del dao cerebral permanente, retraso mental en nios, fallo reproductivo y disminucin de la su-

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del 20 % de aquellas personas entre 0 y 20 aos, tengan bocio grado I o ms. En dicha zona el hecho clnico de mayor relevancia lo constituye el aumento de volumen del tiroides, pues lo habitual es que la mayor cantidad de individuos tenga una funcin tiroidea normal. En estas reas se puede encontrar cretinismo endmico (bocio, baja talla, retardo mental), y cretinismo neurolgico (retardo mental, parlisis espstica, sordera, estrabismo). La intensidad de la endemia se define por la frecuencia del bocio y sobre todo por el nivel de excrecin del I127, de manera que ante yodurias mayores de 90 g en orina de 24 h se considera que existe un aporte adecuado de yodo, valores entre 25 y 50 g / 24 h sugieren un dficit moderado y yodurias menores de 25 g /24 h expresan un dficit intenso de yodo ambiental.

Exmenes complementarios
Como expresin de una mayor avidez de yodo se encuentra: Captacin de I131 aumentada (normal de 15 a 45 %). Niveles plasmticos de T4t (total) y T3t (total) normales (T4, 52 a 145 nmol/L o 4 a 10 g/dl; T3, 1 a 3 nmol/L o 70 a 190 ng/dl), excepto que exista hipotiroidismo, en cuyo caso estarn bajas. Relacin T4t y T3t aumentada. Excrecin urinaria de yodo disminuida. Niveles plasmticos de TSH normales.

Tratamiento
Tratamiento preventivo Este es el tratamiento ideal, lo que significa un aporte adecuado de yodo en la dieta y eliminar el uso de bocigenos y la malnutricin.

ESQUEMA DIAGNSTICO ANTE UN BOCIO Bocio (sospecha de disfuncin)

Indicar T4t

Elevada

Baja

Normal

Hipertiroidismo (Buscar causa) TSI* Captacin de I131

Hipotiroidismo Indicar TSH

Eutiroidismo (Buscar causa) Anticuerpos antitiroideos y I127 en orina

Elevada

Baja

Normal

Hipotiroidismo primario

Hipotiroidismo secundario

Eutiroidismo

(Buscar causa) TSI: Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides.

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Tratamiento curativo Se debe utilizar sal yodada, o consumir agua o pan yodado, lo que depender de las caractersticas de la poblacin. Tambin es posible emplear aceite yodado por va intramuscular. Con este tratamiento se logra disminuir de tamao el bocio pero no se modifican los cambios neurolgicos ni el dao cerebral. Como efecto adverso existe el Jod-Basedow o hipertiroidismo ydico. El tratamiento quirrgico, la tiroidectoma subtotal o total est indicada cuando existen sntomas obstructivos por el tamao del tiroides o por la posibilidad de una neoplasia maligna del tiroides.

mas de disfuncin, aunque en ocasiones existe sensacin de opresin cervical, a veces al levantar los brazos sobre la cabeza, disfagia y disfona

Exmenes complementarios
Pruebas de funcin tiroidea: Los niveles plasmticos de T4t y T3t, as como de TSH, son normales. Pruebas para precisar la causa. Determinar los niveles de yoduria, de anticuerpos antitiroideos, de calcitonina, de antgeno carcinoembrionario, entre otros.

Tratamiento
El tratamiento preventivo consiste en el uso adecuado de yodo y de drogas bocigenas. El tratamiento curativo tiene dos opciones: la primera consiste en administrar hormonas tiroideas en dosis supresiva (2 a 2,5 g/kg de peso ideal/da), lo que se aconseja ante la presencia de bocio pequeo, de reciente diagnstico, en pacientes adolescentes y jvenes de ambos sexos. Durante la gestacin y en el paciente anciano se emplearn las hormonas tiroideas en dosis sustitutiva (1,7 a 1,9 g/kg de peso ideal/da). La otra opcin es el tratamiento quirrgico, la tiroidectoma subtotal o total, que est indicada en las mismas situaciones que en el bocio endmico.

BOCIO ESPORDICO
Concepto
Es todo aumento de volumen difuso o nodular del tiroides, cuya frecuencia en una zona es menor que la establecida para el diagnstico de bocio endmico.

Cuadro clnico
Hay un bocio de tamao variable, nodular o no, de consistencia por lo comn elstica, de crecimiento habitualmente lento, que no se acompaa de snto-

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26 HIPERTIROIDISMO

Concepto
El trmino tirotoxicosis se aplica al cuadro clnico que resulta de un exceso en los niveles plasmticos de hormonas tiroideas, y se reserva el epnimo hipertiroidismo para el origen tiroideo de stas.

Etiopatogenia
La etiopatogenia de la enfermedad a partir del mecanismo de regulacin hipotlamo-hipfiso-tiroideo se esquematiza en la clasificacin siguiente: Clasificacin etiopatognica I. Tirotoxicosis con hipertiroidismo. 1. Hipertiroidismos dependientes de TSH y sustancias similares. Adenoma hipofisario productor de TSH. Mola hidatiforme. Coriocarcinoma. 2. Hipertiroidismos independientes de TSH. Por destruccin tiroidea: tiroiditis silente, tiroiditis subaguda, y posadministracin de I131. De causa autoinmune: bocio txico difuso, tiroiditis crnica (Hashitoxicosis). Causa no bien precisada: adenoma txico, variante nica o multinodular, Jod-Basedow. II. Tirotoxicosis sin hipertirodismo. 1. Tirotoxicosis facticia. 2. Struma ovrico. 3. Metstasis de carcinoma tiroideo.

fuso (BTD) o enfermedad de Graves-Basedow, la que junto con el hipotiroidismo primario y la tiroiditis crnica forman parte de la llamada enfermedad autoinmune del tiroides. El BTD se considera una afeccin autoinmune rgano especfica, donde el aumento de los niveles plasmticos de T4t y de T3t resulta de la accin de las TSI, inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideo para la TSH, las que se forman por la interaccin entre los linfocitos B y el antgeno tiroideo, que en este caso es el receptor de TSH. Es cuatro veces ms frecuente en la mujer que en el hombre.

Cuadro clnico
Como en toda disfuncin tiroidea, las manifestaciones clnicas son universales, es decir, que afectan a todo el organismo y se caracterizan en el caso de BTD por: nerviosismo, polifagia, prdida de peso, intranquilidad, incapacidad para la concentracin, palpitaciones, cambios en el hbito intestinal, intolerancia al calor, sudoracin, depresin, trastornos menstruales, disfuncin sexual erctil, debilidad muscular, fotofobia y sensacin de arenilla ocular. Con cierta frecuencia, previo al inicio de los sntomas, existe un stress psquico (familiar, laboral) o fsico (enfermedad personal). Entre los familiares de primera lnea no es raro encontrar antecedentes de tiroidopatas y otras afecciones de origen autoinmune. En el examen fsico las mucosas pueden estar hipocoloreadas. La piel es fina, hmeda y caliente, a veces con zonas de hiperpigmentacin o vitiligo; es posible la cada del cabello, del vello axilar y pubiano y oniclisis. En algunos pacientes aparece un edema pretibial duro, firme, de difcil godet, acompaado de hiperpigmentacin y de piel con aspecto de cscara de naranja conocido como mixedema pretibial (Fig 26.1).

BOCIO TXICO DIFUSO


En nuestro medio y a cualquier edad, la causa ms frecuente de hipertiroidismo es el bocio txico di-

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tra cuando existe una diferencia mayor de 2 mm entre ambos ojos o una lectura mayor de 18 mm) (Fig 26.2 a y b).

Fig. 26.2 a. Paciente con gran exoftalmos, retraccin palpebral y poca reaccin periocular.

Fig. 26.1. Mixedema pretibial en un paciente con hipertiroidismo. Ntese el aumento de volumen en el tercio inferior de ambas piernas y tambin el aumento de la pigmentacin.

En el aparato cardiovascular hay taquicardia, fibrilacin auricular, hipertensin arterial sistlica, soplos cardacos y en ocasiones insuficiencia cardaca de gasto aumentado. En el aparato digestivo se puede encontrar hepatomegalia. En el sistema hemolinfopoytico hay a veces adenomegalias generalizadas y esplenomegalia, sobre todo en pacientes jvenes y adolescentes. En el sistema nervioso se encuentran hiperreflexia, hipercinesia, temblor fibrilar de las manos y prpados y atrofia de la musculatura proximal de las extremidades. Como sntomas psicolgicos estn la disminucin de la concentracin y la atencin, as como depresin y ansiedad. Las alteraciones oculares consisten en mirada brillante, ausencia de parpadeo, signo de von Graefe (al desviar la mirada hacia abajo, el prpado superior no sigue al movimiento del globo ocular y queda al descubierto la esclertica), enrojecimiento conjuntival, edema periorbitario, paresia o parlisis de los msculos extrnsecos del ojo, acompaadas o no de exoftalmos (definido mediante exoftalmome-

Fig. 26.2 b. Exoftalmos con predominio izquierdo, paresia del recto externo izquierdo y retraccin principalmente del prpado inferior.

El tiroides est aumentado de tamao y sus caractersticas suelen orientar hacia la causa, de manera que si es difuso (Fig. 26.3), liso o multinodular, indoloro, de consistencia elstica y acompaado de soplo y thrill , el diagnstico apunta hacia GravesBasedow, o tiroiditis silente, as como hacia afecciones que producen TSH o sustancias similares, como la gonadotropina corinica. La presencia de un ndulo nico sugiere una enfermedad de Plummer (Fig. 26.4); mientras que si existe dolor, se debe pensar en una tiroiditis subaguda. La ausencia de bocio sugiere que la produccin de hormonas proviene de

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otras fuentes (ovario, testculo, administracin exgena).

pacin, taquicardia, fibrilacin auricular e insuficiencia cardaca de difcil control. La gestacin constituye otra situacin fisiolgica en que clnicamente resulta difcil establecer el diagnstico de hipertiroidismo, por lo que se deber sospechar ante antecedentes de disfuncin tiroidea, prdida de peso, palpitaciones, astenia, hiperemesis gravdica o intolerancia al calor acompaados o no de bocio.

TIROIDITIS SILENTE (HASHITOXICOSIS)


En esta afeccin existe, en muchos pacientes, el antecedente de bocio con eutiroidismo y a veces con hipotiroidismo, as como tiroidopatas familiares. La enfermedad es autolimitada (dura ms o menos 2 meses) y se caracteriza porque los sntomas de hipertiroidismo son ligeros, acompaados de aumento de volumen del tiroides, de consistencia firme, bien delimitado, superficie lisa o irregular, no doloroso, con soplo y a veces thrill. En el 50 % de los casos existen anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales, as como pobre captacin de I131.

Fig. 26.3. Aumento de volumen difuso del tiroides.

OTRAS FORMAS DE HIPERTIROIDISMO Tiroiditis posparto


Es una tiroiditis silente que se desarrolla entre 3 y 12 meses despus del parto y ocurre en pacientes con una afeccin tiroidea previa, que habitualmente mejora durante el embarazo en virtud de la inhibicin inmunolgica propia de la etapa. La enfermedad atraviesa por tres momentos: uno inicial de destruccin glandular, que origina tirotoxicosis; otro de recuperacin expresado como hipotiroidismo y una etapa posterior de curacin, para la cual no se requiere tratamiento por no existir disfuncin tiroidea. El diagnstico se puede establecer en cualquier momento, pero por lo general se hace durante la fase de hipotiroidismo. Existe una fuerte asociacin entre esta afeccin y los antgenos de histocompatibilidad HLA Dr3 y HLA Dr5.

Fig. 26.4. Aumento de volumen circunscrito del lbulo izquierdo (ndulo) del tiroides.

Si el paciente tiene ms de 60 aos, los sntomas cardinales son depresin, apata, anorexia, consti-

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Tormenta tiroidea
Es la complicacin ms temida y por suerte casi erradicada de la hiperfuncin tiroidea, que de no recibir tratamiento oportuno tiene un desenlace fatal; se considera como una hiperrespuesta generalizada a las hormonas tiroideas, aunque no se conoce el nivel que deben alcanzar dichas hormonas en el plasma para que ocurra este cuadro. Se caracteriza por un comienzo brusco con nerviosismo extremo, hiperpirexia, sudoracin profusa, nuseas, vmitos, temblor generalizado, disnea, deshidratacin, hipotensin arterial y a veces edema pulmonar. Habitualmente es desencadenada por un stress fsico, psquico, quirrgico, parto o posadministracin de I131.

Orbitopata de Graves
Se entiende como tal al exoftalmo o protrusin uni o bilateral del globo ocular que acompaa a pacientes con BTD, aunque tambin se puede presentar en pacientes eutiroideos y aun con hipotiroidismo. Es considerada como una entidad independiente, tambin de origen autoinmune, donde el rgano diana es el tejido retrorbitario (se cree que existen molculas comunes entre el tiroides y este tejido, que permiten un fenmeno de entrecruzamiento). La reaccin antgeno-anticuerpo origina infiltracin de los msculos extraoculares por una matriz de glucosamicoglicanos, que son secretados por fibroblastos bajo la influencia de citocinas, tales como el gamma interfern producido por linfocitos locales; esta acumulacin hace fallar la actividad muscular al producir fibrosis, al igual que origina hiperplasia del tejido adiposo retrorbitario.

Captacin de I131. Se encuentra elevada en: el BTD, el adenoma txico e hipertiroidismo de TSH o similares. Est disminuida en: las tiroiditis subaguda y silente, as como cuando la tiroxicosis depende de la administraccin de yodo u hormonas tirodeas. Niveles plasmticos de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina y antiperoxidasa (conocidos como antimicrosomales). Su presencia sugiere tiroiditis crnica; las TSI elevadas confirman la enfermedad de Graves-Basedow. Radiografa de crneo. TAC de la regin hipofisaria o la laparoscopia, segn se piense en las tres causas del sndrome. Por ltimo, para precisar la repercusin del hipertiroidismo, as como para buscar la presencia de otras enfermedades autoinmunes, se debe indicar hemograma, glicemia, ECG, calcemia, anticuepos antipared gstrica y antiadrenales, entre otros. Diagnstico diferencial Se deber hacer con: Pacientes con bocio eutiroideo y sndrome ansioso, donde la anorexia, la sudoracin fra, la taquicardia que cede con la maniobra de Valsalva o con el sueo y la ausencia de soplo tiroideo, acompaados de niveles normales de T4t, permiten definir el diagnstico. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes de debut, en los que la hiperglicemia en ayunas establecer la diferencia entre ambos. Feocromocitoma, donde las caractersticas de la hipertensin arterial, la ausencia de bocio y niveles normales de las catecolaminas en sangre y orina, definen el diagnstico final.

Tratamiento
Tratamiento preventivo Evitar el uso de las sustancias yodadas en los pacientes con bocio eutiroideo, sobre todo en su variante nodular. Tratamiento curativo Con excepcin de aquellos casos dependientes de TSH y sustancias similares y del adenoma txico, donde la extirpacin de la fuente produce la cura del hipertiroidismo, el objetivo del tratamiento en el BTD es controlar la hiperfuncin tiroidea y disminuir la cantidad de tejido tiroideo funcionante; para ello se dispone de:

Acropaquia tiroidea
Se le llama as a la unin del mixedema pretibial, oftalmopata de Graves y uas en vidrio de reloj.

Diagnstico de la tirotoxicosis
Diagnstico positivo Se har, ante la sospecha clnica, un IT (ndice de tirotoxicosis) >19 (cuadro 26.1) y se confirmar al encontrar niveles elevados de tiroxina, determinada como hormona libre o como ndice de T4l (libre). Para buscar la causa, se indicar:

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CUADRO 26.1 DIAGNSTICO DE LA TIROTOXICOSIS

1. Clnico: emplear el ndice de tirotoxicosis (IT) Sntomas Astenia Disnea de esfuerzo Palpitaciones Prefiere fro Prefiere calor Sudoracin Nerviosismo Apetito aumentado Apetito disminuido Aumentado de peso Prdida de peso Presentes +2 +1 +2 +5 -5 +3 +2 +3 -3 -3 +3 Signos Bocio Soplo tiroideo Hiperquinesia Temblor Manos calientes Manos hmedas Pulso > 90/min Pulso < 80/min F. auricular Signo von Graefe Retraccin palpebral Exoftalmos Presentes +3 +2 +4 +1 +2 +1 +3 0 +4 +1 +2 +2 Ausentes -3 -2 -2 0 -2 -1 0 -3 0 0 0 0

< 10 eutiroidismo; e/ 11 y 19 dudoso; >19 hipertiroidismo 2. Qumico: T4l, > 11 g/dl (> 145 nmol/L); T3l, > 190 ng/dl (> 3nmol/L) o ndice de T4l > 12. 3. Etiolgico: Determinar TSH basal. Realizar estudios imagenolgicos de la regin hipofisiaria. Determinar anticuerpos antitiroideos (anti Tg, MC y TSI). Determinar I127 en orina. Captacin tiroidea de I131, > 45 % a las 24 h. PBI, > 7 g/dl (> 546 nmol/L). 1. Medidas transitorias o medicamentosas 2. Medidas definitivas, como el I131 y la ciruga llegar a la dosis que mantenga el eutiroidismo, como promedio 100 a 150 mg/da, la que se mantendr durante 2 aos; luego se suspende y se observa la evolucin. Si reaparece el cuadro de hiperfuncin tiroidea cuando se est disminuyendo la dosis o antes de 6 meses despus de terminado el ciclo con ATS, se deber pasar a cualquiera de los tratamientos definitivos. b) Como coadyuvante de I131. Se suspender una semana antes de administrar el radiofrmaco y se reiniciar una semana despus, en dosis decreciente (50 mg/mes) hasta suspenderla. Segn la evolucin clnica posterior y los niveles de T4t, se aplicar o no una nueva dosis del radioyodo. c) Previo a la ciruga. Una vez logrado el eutiroidismo se deber asociar 7 o 10 das antes, Lugol, 1 gota (8 mg) 3 veces al da; aumentar 1 gota c/ da hasta 5 gotas 3 veces al da antes de la operacin. Al iniciar el Lugol se podrn suspender los antitiroideos.

Medidas transitorias
Antitiroideos de sntesis (ATS). Son los frmacos fundamentales en el manejo teraputico del hipertiroidismo y pueden ser empleados como nico tratamiento en el embarazo, en nios, adultos jvenes con bocios pequeos y en las recidivas, previo a la ciruga o a la administracin de I131. El propiltiouracilo o el metiltiouracilo se usan en dosis nica o fraccionada, de 300 a 450 mg/da, y el metimazol, 30 a 45 mg/da, que se mantienen hasta lograr el eutiroidismo, aproximadamente entre 6 u 8 semanas. A continuacin, el manejo depender de si se emplean como nico tratamiento, como coadyuvante al I131 o previo a la ciruga. a) nico tratamiento. En este caso se disminuyen 50 mg (5 mg si es metimazol) mensuales hasta

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Betabloqueadores. Mejoran rpidamente la sintomatologa del paciente y se emplean asociados a los ATS, antes y con posterioridad al uso de I131, y para lograr el eutiroidismo necesario para la ciruga tiroidea. El ms empleado es el propranolol, en dosis promedio de 120 mg/da. En caso de ser el nico medicamento previo a la ciruga, esta dosis se debe mantener hasta una semana despus de la tiroidectoma. Si se asocia al I131 se puede administrar durante todo el perodo entre una y otra dosis. Carbonato de litio. El paciente mejora con rapidez y es muy til cuando existe depresin asociada. Disminuye los niveles plasmticos de tiroxina, pero entre 6 y 8 semanas se pierde la inhibicin por lo que reaparecen los sntomas. Se emplea como coadyuvante en el tratamiento con I131. Se administra en dosis de 200 mg c/8 h, durante 6 semanas como mximo.

En algunos pacientes de difcil control se podr indicar la tiroidectoma subtotal durante el segundo trimestre.

Hipertiroidismo del anciano


El tratamiento de eleccin es el I131 (dosis entre 60 y 90 Gy), precedido del uso de ATS hasta lograr el eutiroidismo. Los ATS deben suspenderse la semana antes de recibir el radiofrmaco y reiniciarlos una semana despus. Con independencia del tipo, causa del hipertiroidismo y edad del paciente, se recomienda un ambiente sosegado, una dieta hipercalrica e hiperproteica rica en elementos del complejo B, y el uso de sedantes, como benzodiazepinas, o hipnticos como el fenobarbital.

Tormenta tiroidea
El tratamiento de esta complicacin tiene dos objetivos: controlar la severa tirotoxicosis y eliminar el factor desencadenante. A. Medidas generales para controlar la tirotoxicosis. El paciente debe ser ingresado en un servicio de terapia intensiva y tomar las siguientes medidas generales de apoyo: 1. Vigilancia mdica y de enfermera constante. 2. Pasar una sonda de Levine. 3. Corregir la deshidratacin y la hipernatremia con soluciones glucosadas. 4. Aadir a los sueros grandes cantidades de vitaminas del complejo B. 5. Llevar un control estricto del balance hidromineral. 6. Combatir la hiperpirexia, en los casos ligeros, con acetaminofn; en casos severos emplear paos fros, hielo, ambiente fro, etc. 7. Administrar oxgeno. 8. Si hay insuficiencia cardaca, se deben emplear digitlicos y diurticos. Hay que tener cuidado con el empleo de propranolol en esta situacin. 9. Sedantes: 200 mg de fenobarbital por va IM, cada 6 u 8 h. 10. Antibiticos profilcticos, sin preferencia por alguno en particular.

Medidas definitivas
Ciruga. Cada vez es menos empleada. La operacin propuesta es la tirodectoma subtotal y estar indicada en casos de hipertiroidismo en nios, en pacientes con grandes bocios o bocios nodulares, ante el fracaso del tratamiento con ATS o cuando se sospeche malignidad. Como efectos indeseables se le sealan hipotiroidismo definitivo, sangramientos, sepsis de la herida, hipoparatiroidismo, parlisis recurrencial y recidiva, entre otros. I131. Se considera un mtodo muy efectivo para el control de la enfermedad y es posible aplicarlo sin el control inicial del hipertiroidismo, si ste no es muy severo. Habitualmente se indica ante el fracaso del tratamiento con ATS y est contraindicado en nios y embarazadas. La dosis propuesta es de 6 000 rads (60 Gy) de inicio y si es necesario, dosis subsiguientes de 30 Gy con una frecuencia media de 9 meses.

Hipertiroidismo y gestacin
El tratamiento ideal es la administracin de ATS. Se utiliza el propiltiouracilo, 300 a 450 mg/da, hasta lograr el eutiroidismo; luego disminuir hasta dar la menor dosis posible; se puede asociar a betabloqueadores (para mejorar los sntomas rpidamente). Como efectos indeseables tenemos la no lactancia materna (sobre todo cuando se emplean dosis mayores de 100 mg/da), e hipotiroidismo con bocio en el feto.

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Medicamentos 1. Propiltiouracilo, 300 o 450 mg cada 4 h, triturados, a travs de la sonda de Levine. 2. Solucin de Lugol, 5 gotas cada 4 h, a travs de la sonda, o yoduro de sodio o potasio, 1g en 24 h en una venoclisis. 3. Dexametasona, 2 mg por va EV cada 8 h. 4. Propranolol, 40 a 80 mg cada 6 h (oral) o 2 mg cada 8 h por va EV. B. Medidas para eliminar el factor desencadenante. Dependern de cada caso en particular.

roidismo se prefiere como tratamiento definitivo la tiroidectoma total. En segundo lugar estar proteger los ojos mediante el uso de lentes oscuros, la no exposicin al sol ni a ambientes secos, usar lgrimas artificiales, as como cubrirlos con gasa al dormir. Como medidas especficas se aconsejan los inmunosupresores (Imurn, glucocorticoides), radioterapia externa o ciruga descompresiva de la orbita.

Rehabilitacin
En general, estos pacientes quedan sin limitacin fsica ni psquica, excepto cuando existe oftalmopata maligna, donde se proscriben trabajos con exposicin al sol, polvo, ambiente seco, escasa iluminacin y que requieran gran precisin.

Oftalmopata
En primer lugar, es necesario obtener y garantizar una funcin tiroidea normal; en casos de hiperti-

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27 HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO

El hipotiroidismo constituye en nuestro medio la tercera causa de consulta por afecciones del tiroides, es ms frecuente en el sexo femenino, se puede presentar a cualquier edad y constituye una de las causas evitables de retraso mental.

Lesiones vasculares: arteriris, aneurisma carotdeo.

Infecciones: TB, sfilis. Agentes fsicos: posciruga, radioterapia, traumatismo de la regin hipofisaria. 3. Terciario (constituyen una causa poco frecuente). Craneofaringiomas, hamartomas, gliomas. 4. Perifrico. Resistencia generalizada a las hormonas tiroideas. Resistencia perifrica a las hormonas tiroideas.

Concepto
El hipotiroidismo es el cuadro clnico que expresa la disminucin en la produccin o en la utilizacin perifrica de las hormonas tiroideas. Se considera primario cuando el sitio afectado es el tiroides; secundario, cuando la lesin asienta en la hipfisis, es decir, que existe un dficit de tirotrofina; terciario, cuando falta la hormona liberadora de tirotrofina debido a dao en el hipotlamo; y perifrico, cuando existe una resistencia de los tejidos diana a la accin de las hormonas tiroideas.

Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas del hipotiroidismo primario dependen de: 1. La edad del paciente 2. La causa del hipotiroidismo 3. El tiempo de evolucin 4. La intensidad del dficit hormonal. El cuadro clnico del hipotiroidismo primario idioptico, de manera general, tiene una instauracin insidiosa y gradual, por lo tanto, deben tanscurrir muchos aos para que se exprese en toda su magnitud. En algunos enfermos aparecen pocos sntomas y signos. El paciente aqueja decaimiento, aumento de peso, disminucin del apetito, constipacin, dificultad para hablar, prdida de la iniciativa y de la memoria, somnolencia, letargia, depresin, ceguera nocturna, hipoacusia y calambres. Hay cambios en el patrn menstrual, en especial, sangramiento intermenstrual; existe disminucin de la libido e infertilidad. Modificacin del patrn del sueo (sueo diurno e insomnio nocturno). Las heridas cicatrizan lentamente. El crecimiento de las ua es lento y hay cambios en la

Etiologa
1. Primario. Anomalas del desarrollo del tiroides: hiperplasia, aplasia, localizaciones anmalas. Idioptico. Defectos en la hormonosntesis tiroidea (dficit de captacin, organificacin, protelisis). Dficit (bocio endmico) o exceso de yodo (bocio ydico). Tiroiditis: autoinmunes, de Quervain. Bocigenos. Postiroidectoma o I131. Yatrognico: por drogas antitiroideas, carbonato de litio u otras sustancias antitiroideas. Enfermedades infiltrativas del tiroides: sarcoidosis, linfomas. 2. Secundario. Macrotumores hipofisarios.

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calidad del pelo (pierde el ondulado y est seco), as como aumento de la sensibilidad al fro. En el examen fsico se encuentra una facies abotagada, cada de la cola de las cejas, piel seca, plida, descamativa y amarillenta. El cuadro clnico tpico es fcil de reconocer, pues se caracteriza por infiltracin del tejido celular subcutneo, fundamentalmente de la cara, dorso de las manos y pies y regin supraclavicular, que origina edema duro de difcil godet (mixedema), e impresin de obesidad. Hay cada del vello en los miembros inferiores. Cuando existe hipotiroidismo secundario, la piel est menos afectada y se acompaa de zonas de despigmentacin, sobre todo en la arola y el pezn; las mucosas estn plidas y la voz es ronca, grave y opaca. En la regin anterior del cuello es posible encontrar aumento de volumen del tiroides, de tamao y consistencia variables, superficie lisa o irregular y habitualmente no doloroso. Las caractersticas del bocio ayudan a precisar la causa del hipotiroidismo, pues ser blando y de tamao moderado (aproximadamente 60 g) en los pacientes con defectos en la hormonosntesis tiroidea; en los pacientes con dficit o exceso de yodo, con tiroiditis autoinmune o no, el bocio estar entre 40 y 60 g, tendr consistencia aumentada y la superficie puede ser irregular y muchas veces nodular. El examen del aparato cardiovascular muestra aumento de la silueta cardaca y ruidos cardacos apagados y bradicrdicos. El pulso es lento y lleno. Es posible hipertensin arterial. En el sistema nervioso hay bradipsiquia, bradilalia y reflejos osteotendinosos disminuidos. A veces hay hipoacusia, que cuando se acompaa de defecto en la organificacin, origina el sndrome de Pendred. En ocasiones ocurre una hipertrofia muscular severa, lo que da origen al sndrome de KocherSemaligne-Debr o sndrome de Hoffman. El cuadro clnico en el anciano resulta difcil de reconocer, pues muchas de las caractersticas biolgicas propias de esta poca de la vida, como son aumento de la sensibilidad al fro, constipacin, piel seca e insomnio, entre otras, sugieren hipotiroidismo, por lo que ste se deber buscar activamente ante la presencia de hipercolesterolemia, depresin de difcil explicacin y resistencia al tratamiento habitual para la hipertensin arterial.

Es infrecuente que una paciente con hipotiroidismo logre un embarazo, sin embargo, ocurre en casos con antecedentes de bocio, presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes, o antecedentes de haber recibido tratamiento por un hipertiroidismo. En estas enfermas es necesario el estudio de la funcin tiroidea, pues el embarazo podra favorecer la presencia de hipotiroidismo, tanto en la madre como en el feto. Las manifestaciones clnicas resultan difciles de reconocer, pues algunas veces se confunden con sntomas propios de la gestacin, a saber: decaimiento, anemia, constipacin, irritabilidad y poco apetito, entre otros. El hipotiroidismo perifrico es una enfermedad hereditaria que afecta por igual a ambos sexos y forma parte del espectro clnico de la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas; en su forma o variedad completa, se sospecha ante la presencia de retardo del crecimiento, dificultad para el aprendizaje, hiperactividad y taquicardia. La presencia de algunos sntomas de hipofuncin tiroidea o hipotiroidismo subclnico, en pacientes con antecedentes de tiroidopatas, con bocio difuso o nodular, hiperlipoproteinemia y enfermedades autoinmunes como vitiligo y anemia perniciosa, obligar a excluir dicho hipotiroidismo mediante exmenes complementarios correspondientes.

Exmenes complementarios
Estarn encaminados a: 1. Confirmar el diagnstico del hipotiroidismo Determinar los valores plasmticos de T4t o de PBI (yodo unido a las protenas, normal: 3 a 7 g% ), que en estos casos estarn disminuidos, excepto en el hipotiroidismo subclnico (se encontrarn dentro de los lmites normales) y en el perifrico (pueden estar elevados). Adems, es posible determinar la captacin de T3 (CT3) como medida de la saturacin de la protena transportadora de tiroxina, que dar valores > 110. Con esta determinacin se podr obtener el ndice de tiroxina libre, segn la frmula siguiente: T4t 100 < 40, para valores normales de T4t entre 52 y 145 nmol/L, lo que confirCT3 mara el hipotiroidismo.

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2. Realizar la localizacin anatmica de la lesin Se miden los niveles de TSH plasmtica (de preferencia emplear un mtodo ultrasensible). Los valores aumentados confirmarn la lesin tiroidea o primaria, mientras que los disminuidos sugieren que la lesin podra estar en la hipfisis o en el hipotlamo. Para establecer la diferencia se evaluar la respuesta de TSH a la TRH (200 g en un bolo EV) y se determinarn los niveles de tirotrofina a los 0; 20; 30 y 60 min; si el incremento en esta ltima muestra es mayor de 2,5 veces el valor basal, la lesin ser hipotalmica, y si no hay respuesta, el dao ser hipofisario. 3. Precisar la causa del hipotiroidismo a. El origen autoinmune se determinar al precisar los niveles plasmticos de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (antiMC) o antitiroglobulina (antiTg). b. Medir la excrecin urinaria de I127 permitir decidir si existe o no dficit de yodo, pues en las zonas con dficit de ste los valores estn disminuidos; lo contrario ocurrir si existe exceso de ingestin de yodo. c. La gammagrafa tiroidea servir para poner de manifiesto la presencia de alteraciones anatmicas del tiroides, como aplasia nodular y tiroides lingual, entre otros. d. La TAC y la RMN de la regin hipotlamohipofisaria estn indicadas en aquellos pacientes en que exista hipotiroidismo secundario; en estos casos tambin se deben realizar estudios neuroftalmolgicos, como fondo de ojo, campo visual, pericampimetra y potenciales evocados visuales. e. El ultrasonido del tiroides servir para la localizacin anatmica, as como para evaluar el patrn ecocntrico de la glndula (una hipoecogenicidad difusa sugiere tiroiditis autoinmune) y la presencia de ndulos y sus caractersticas. 4. Evaluar la repercusin perifrica del hipotiroidismo Se podra indicar: a. Niveles de colesterol total plasmtico, que suelen dar valores elevados. b. Electrocardiograma con microvoltaje, prolongacin del intervalo PR, y disminucin en amplitud de la onda P y del complejo

QRS. c. Determinaciones enzimticas: creatinina, quinasa, transaminasa oxalactica, lactodeshidrogenasa, las que estarn elevadas. d. Adems, se puede encontrar hiperuricemia e hiponatremia. e. Hemograma, cuyo resultado es varibale y se encuentran: anemias normoctica normocrmica, microctica hipocrmica e incluso, macroctica. Y todos aquellos exmenes complementarios necesarios para establecer el criterio del cuadro clnico del paciente.

Tratamiento
Est dirigido a suprimir las manifestaciones clnicas y humorales del hipotiroidismo. Tratamiento preventivo Hay que evaluar la funcin tiroidea en todo recin nacido. Evitar el uso indebido de yodo y sustancias bocigenas, sobre todo en mujeres embarazadas; y administrar el yodo radiactivo en las dosis adecuadas y realizar la reseccin quirrgica necesaria en los pacientes con hipertiroidismo. Tratamiento sintomtico Consiste en la administracin de hormonas tiroideas en dosis suficiente para mantener al paciente eutiroideo y sin efectos secundarios indeseables. Aunque de manera general el tratamiento de este sndrome es de por vida, existen situaciones en que los medicamentos pueden ser administrados por un tiempo, como sera en los pacientes con un hipotiroidismo originado por sustancias bocigenas, despus de la administracin de I131, de la ciruga del tiroides, luego de la fase de destruccin de la tiroiditis subaguda y de la tiroiditis posparto. Para iniciar la teraputica se deber tener en cuenta la edad del paciente, el tiempo de evolucin e intensidad del hipotiroidismo, el momento fisiolgico y las enfermedades asociadas. Paciente menor de 50 aos, sin enfermedades asociadas. El objetivo del tratamiento es lograr el eutiroidismo, para lo cual se emplea levotiroxina sdica en dosis de 1,6 a 1,7 mg/kg de peso, ideal como dosis total, que podr ser indicada desde el principio, pues el hipotiroidismo es un sndrome que se esta-

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blece lentamente y para su recuperacin clnica se necesita de un tiempo que como promedio es de 9 meses. Otra pauta teraputica sera iniciar con la mitad de la dosis calculada, realizar reevaluacin clnica entre 6 y 8 semanas y entonces indicar el total de la dosis calculada. Esta pauta no excluye el esperar entre 6 y 9 meses o ms para la erradicacin completa de los sntomas clnicos, algunos de los cuales, como la piel seca o las modificaciones en los pelos y en las uas, a veces no son reversibles. Para confirmar que se administra la dosis ptima de levotiroxina se aconseja emplear la determinacin de los niveles plasmticos de TSH, que deben estar entre los lmites normales. En casos de hipotiroidismo secundario o terciario, se aconseja emplear el T4t, cuyos valores se correspondern con el lmite normal alto. Pacientes con ms de 60 aos y complicaciones cardiovasculares. En estos pacientes el objetivo del tratamiento ser mejorar el estado metablico, por ello se empezar con la dosis mnima de levotiroxina sdica (125g aproximadamente), que se incrementar cada 6 u 8 semanas segn el paciente tolere las manifestaciones cardiovasculares. En los ancianos, la dosis total de levotiroxina sdica necesaria para lograr el eutiroidismo es menor que en las edades anteriores. Pacientes con hipotiroidismo intenso o de largos aos de evolucin. Se aconseja aadir al tratamiento acetato de cortisona en dosis de 37,5 mg/da hasta tanto se alcance la dosis total de levotiroxina (para evitar una crisis adrenal por el cambio metablico inducido por la administracin de las hormonas tiroideas). La levotiroxina se iniciar con dosis bajas (25 g/da), que se incrementarn cada 6 u 8 semanas segn la tolerancia al medicamento. Hipotiroidismo y situaciones especiales a) Subclnico: Se define as un paciente con niveles plasmticos normales de hormonas tiroideas y un ligero aumento de la tirotropina. En estos casos se debe instituir tratamiento con levotiroxina sdica en las dosis necesarias para normalizar los niveles de TSH en los enfermos jvenes, nios, adolescentes, y durante el embarazo. En los mayores de 50 aos la teraputica se aplicar si se demuestran consecuencias peri-

fricas de hipofuncin tiroidea (hipercolesterolemia, bradicardia, depresin, entre otros). En otras situaciones biolgicas se sugiere mantener una conducta expectativa, lo que significa determinar semestral o anualmente los niveles de T4t y TSH. b) Ciruga: El hipotiroidismo constituye un factor de riesgo quirrgico, pues predispone a depresin respiratoria posanestesia, sepsis, lenta recuperacin anestsica, cicatrizacin lenta de las heridas, sangramientos e leo paraltico; sin embargo, la ausencia de eutiroidismo no constituye una contradiccin para la ciruga de urgencia. En caso de ciruga electiva s es aconsejable el control del hipotiroidismo previo a sta. c) Embarazo: Si la paciente est eutiroidea al comienzo del embarazo, se necesitar incrementar la dosis de levotiroxina sdica aproximadamente en 50 g (determinar niveles de TSH en cada trimestre). Recordar que medicamentos como el hierro y el hidrxido de aluminio interfieren en la absorcin de la levotiroxina, por lo que se recomienda no ingerirlos al mismo tiempo. d) Epilepsia: Dado que drogas como la fenitona y la carbamazepina aumentan el catabolismo de la tiroxina, es posible que sea necesario reevaluar la dosis de sustitucin con levotiroxina en aquellos pacientes que estando eutiroideos requieran del empleo de estos agentes anticonvulsivantes. Seguimiento En el hipotiroidismo primario las consultas se realizarn cada 4 o 6 semanas, lo que estar en dependencia de las caractersticas del paciente. Estas consultas se irn espaciando cada 3 o 6 meses, hasta lograr la dosis ptima de levotiroxina sdica y la desaparicin del cuadro clnico; a partir de ese momento las consultas sern anuales, excepto que ocurra gestacin o algunas de las contingencias fisiolgicas antes mencionadas. En cada consulta hay que evaluar la mejora del cuadro de hipotiroidismo y la presencia de efectos indeseables de las hormonas tiroideas, y de ser necesario se indicar: 1. Niveles de tirotropina (en los casos de hipotiroidismo primario); recordar que el objetivo

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ser normalizar estos valores. 2. Niveles del ndice de T4l, o colesterol plasmtico (slo ser de utilidad en aqullos en que est elevado antes de iniciar el tratamiento con hormonas tiroideas) en pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario. Entre los efectos indeseables de las hormonas tiroideas estn nerviosismo, palpitaciones, prdida de peso, diarreas y sudoraciones.

tensiva. Sus pilares fundamentales son:

Medidas generales en todo paciente grave; extraccin de sangre para realizar gasometra, glicemia, y niveles de T4t, entre otros. Reposo en posicin de Trendelenburg u horizontal. Medir la presin venosa central. Monitoreo de los signos vitales. Control de la diuresis. Control de la temperatura del paciente sin el empleo de mantas de calor; se deber controlar la temperatura ambiental. Realizar balance hidromineral y administrar solucin salina hipertnica en glucosa al 50 %, en la dosis necesaria para evitar la hipoglicemia y la insuficiencia cardiaca congestiva (aproximadamente 1 500 ml en 24 h). Precisar y tratar la causa desencadenante. Medidas especficas Se administrar por va EV de 300 a 500 g, en bolo, de levotiroxina sdica, seguida de 50 a 100 g por da, hasta revertir el coma. Hidrocortisona, 100 mg EV cada 8 h o mantener una infusin continua con 300 mg que debe durar 24 h. De no contarse con levotiroxina parenteral, puede emplearse la triyodotironina (por sonda nasogstrica), 50 o 100 g cada 4 o 6 h.

Coma mixedematoso
Representa la ltima etapa de un hipotiroidismo de larga evolucin y habitualmente ocurre durante los meses de invierno y en ancianos. En general no se conoce su patogenia. La presencia de estupor-coma, hipotermia, hiporreflexia, hipotensin arterial, bradicardia y convulsiones, acompaados de depresin respiratoria en un paciente con antecedentes de hipotiroidismo o enfermedad tiroidea sin tratamiento, hace sospechar el diagnstico de coma mixedematoso. Como factores desencadenantes estn la exposicin al fro, las infecciones, los traumatismos y el uso de sedantes.

Tratamiento
El tratamiento del coma mixedematoso requiere la presencia de un equipo multidisciplinario (intensivistas, internistas, endocrinlogos), colocado a la cabecera del paciente, en un servicio de terapia in-

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28 TIROIDITIS

Las tiroiditis comprenden un conjunto de afecciones del tiroides cuya frecuencia es variable y pueden ser infecciosas (bacterianas especficas o no, virales), autoimunes o inflamatorias (origen fsico y qumico). Se clasifican, teniendo en cuenta la rapidez de su inicio y duracin, en tiroiditis aguda, subaguda y crnicas. 1. Tiroiditis aguda supurada o no supurada. Esta forma de tiroiditis es rara y se debe a la invasin del tiroides por microrganismos no especficos. 2. Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de Quervain. 3. Tiroiditis crnicas Origen autoinmune Tiroiditis linfoctica Tiroiditis oxiflica Tiroiditis crnica de Hashimoto Tiroiditis no especfica Origen no autoinmune Sarcoidosis Tuberculosis Sfilis Micosis generalizadas Amiloidosis Tiroiditis de Riedel La radiacin, y raras veces las lesiones directas sobre la glndula, producen tiroiditis. Por ser las de mayor frecuencia se describirn: la tiroiditis subaguda y las tiroiditis autoinmunes.

TIROIDITIS SUBAGUDA, GRANULOMATOSA O DE QUERVAIN


Concepto
La tiroiditis subaguda constituye una afeccin inflamatoria autolimitada del tiroides, que dura desde una semana hasta varios meses. Presenta tendencia a las recidivas y cursa con una fase de disrupcin folicular, seguida por otra de depresin de la hormonosntesis tiroidea, y a continuacin, una fase de recuperacin.

Etiologa y frecuencia
Se ha sugerido la posibilidad de que se trate de una afeccin de origen viral o de alguna forma de reaccin inmunitaria o alrgica, desencadenada por una infeccin de las vas respiratorias superiores. Algunos casos parecen deberse al virus de las paperas, a los virus Coxsackie, de la gripe, virus ECHO y los adenovirus. Es poco frecuente y afecta ms a las mujeres que a los hombres. Se presenta generalmente entre los 30 y 50 aos de edad.

Anatoma patolgica
La glndula tiroides aparece hipertrofiada. Microscpicamente se observan las tpicas lesiones en parches o en placas con distribucin variable en la glndula; hay infiltracin de los folculos por clulas mononucleares, disrupcin folicular y prdida del coloide. Un hallazgo caracterstico es la clula gigante multinucleada, es decir, un ncleo central de coloide rodeada de clulas gigantes, que puede evolucionar hacia un granuloma. Una vez curada la afeccin, el tiroides recobra su aspecto normal.

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Cuadro clnico
La enfermedad puede ser asintomtica y descubrirla casualmente el propio paciente o el mdico, como un aumento difuso del tiroides o como una tumefaccin localizada, con cierta sensacin de dificultad al tragar o dolor a la deglucin. Generalmente habr fiebre ligera, malestar general y fatiga. Durante las primeras dos semanas son posibles sntomas sugestivos de tirotoxicosis, como nerviosismo, palpitaciones, temblores y aumento de la sudoracin; con posterioridad surge decaimiento, constipacin y cada del cabello, entre otros, que no se presentaran si se administran hormonas tiroideas como tratamiento. La enfermedad dura aproximadamente 6 semanas, aunque a veces hay recurrencias de intensidad variable que abarcan perodos de varios meses. En el examen fsico se detecta aumento de volumen del tiroides con consistencia normal; el tamao es variable, puede ser liso o irregular y sobre todo doloroso, y no se acompaa de soplo ni de thrill.

aproximadamente 6 semanas, luego se suspende y se reevaluar la funcin tiroidea.

TIROIDITIS AUTOINMUNE
Constituye un grupo de afecciones tiroideas con variada expresin clnica, que tienen en comn la presencia de anticuerpos contra el receptor tiroideo para la TSH, contra la tiroglobulina o contra la tiroperoxidasa. Se presentan con mayor frecuencia en el sexo femenino y en general su debut se relaciona con la menarquia, los embarazos o la menopausia. La variedad conocida como tiroiditis de Hashimoto, junto con la enfermedad de Graves-Basedow y el hipotiroidismo primario idioptico, se conocen como enfermedad autoinmune del tiroides, la que tambin se asocia con otras enfermedades autoinmunes rgano-especficas o no.

Exmenes complementarios
Hemograma. Hay leucocitosis moderada. Eritosedimentacin. Est acelerada. Electroforesis de protenas. Hay aumento de la alfa-2-globulina. Captacin de I131. Est disminuida. Determinacin de T4t. Est elevada o disminuida, segn el momento del estudio. Determinacin de TSH. Est disminuida o elevada, segn el momento del estudio. Determinacin de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulinas. Estn ligeramente elevados. Puncin aspirativa del tiroides. Muestra las caractersticas clulas gigantes.

Anatoma patolgica
Vara con el tipo clnico; en general existe infiltracin linfocitaria difusa, obliteracin de los folculos tiroideos y fibrosis. A veces hay destruccin de las clulas epiteliales; en otros casos existe hiperplasia epitelial, as como degeneracin y fragmentacin de la membrana basal de los folculos. Las clulas epiteliales restantes pueden ser mayores y mostrar alteraciones oxiflicas en el citoplasma (clulas de Askanazy). El coloide es escaso.

Formas clnicas
El bocio constituye el elemento ms llamativo, y vara segn la forma clnica: Tiroiditis linfoctica. Ocurre en adolescentes, se presenta como un bocio pequeo de consistencia elstica, no doloroso, bien limitado y sin sntomas de disfuncin tiroidea ni de compresin. En ocasiones se detectan ttulos bajos de anticuerpos antiperoxidasa. Tiroiditis oxiflica. Aparece en mujeres entre 30 y 60 aos, con un bocio de crecimiento relativamente rpido que se acompaa de presin cervical, sin disfuncin tiroidea. El bocio es de consistencia firme, puede ser irregular y poco doloroso. Cursa con ttulos positivos de anticuerpos contra la tiroglobulina y la tiroperoxidasa.

Tratamiento
En los casos leves, la aspirina, 4 o 5 g diarios, o cualquier antinflamatorio no esteroideo, suele bastar para controlar los sntomas, pero se debe mantener hasta varias semanas despus de la fase inflamatoria. En los ms graves, 15 a 20 mg diarios de prednisona alivian dichas manifestaciones. Cuando existe tirotoxicosis se emplea el propranolol, 80 a 120 mg diarios durante 14 a 21 das. Si existe aumento de volumen muy notable del tiroides, se aconseja emplear hormonas tiroideas (levotiroxina sdica en dosis supresiva), tratamiento que se mantendr

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Tiroiditis crnica o fibrosa. Se ve en mujeres mayores de 40 aos, cursa con un bocio pequeo de consistencia firme no dolorosa, a veces nodular. No existen sntomas compresivos; s los hay de tirotoxicosis ligera (Hashitoxicosis) o en ocasiones un hipotiroidismo evidente, cuando se ven por primera vez en la consulta. Varios trabajos sugieren que la incidencia de neoplasia tiroidea est aumentada en la enfermedad de Hashimoto; en la mayora de los casos la neoplasia es de tipo papilar y de bajo grado de malignidad. La enfermedad de Hashimoto puede coexistir con afecciones de base autoinmune organoespecfica o no, como anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, sndrome de Sjgren, lupus eritematoso diseminado y diabetes mellitis insulinodependiente. Factores constitucionales. Hay una predisposicin familiar y una asociacin con el sistema HLA, de manera que el HLA DR3 y HLA DR5b se asocian con las formas atrfica y bocigena, respectivamente, de la tiroiditis crnica.

Determinacin de anticuerpos antitiroglobulina. Estn elevados (constituyen el aspecto ms importante: son especficos de la tiroiditis de Hashimoto). Tambin los anticuerpos antiperoxidasa son a veces positivos, sobre todo en la forma linfoctica). Serologa. A veces hay reacciones falsas positivas. Biopsia por puncin tiroidea con aguja fina. Confirmar la presencia de infiltrado linfoctico, u otras alteraciones propias de la entidad.

Tratamiento
En muchos de los casos no se requiere tratamiento alguno. Ante un bocio mediano durante la pubertad se aconseja el uso de hormonas tiroideas en dosis supresiva, hasta tanto termine este perodo o desaparezca el bocio. Durante el embarazo hay que emplear dosis sustitutivas de hormonas tiroideas. En el paciente geritrico se debe utilizar esta dosis si el bocio es mayor de 60 g y sobre todo, si no existe contraindicacin para sta. En los casos de dolor en la regin tiroidea se deben emplear glucocorticoides asociados a las hormonas tiroideas. Si se trata de hipotiroidismo, se emplean dosis sustitutivas de hormonas tiroideas de por vida. El tratamiento quirrgico (tiroidectoma subtotal) se justifica si existen sntomas compresivos.

Exmenes complementarios
Electroforesis de protenas: En algunos casos hay aumento de las gammaglobulinas, sobre todo en la forma crnica. Captacin de I131. Los resultados son variables, y es normal o est disminuida. Niveles plasmticos deT4t y de TSH. Estn normales, elevados o disminuidos, segn el estado de la funcin tiroidea.

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29 NEOPLASIAS DEL TIROIDES

Los tumores del tiroides son neoplasias endocrinas muy frecuentes, que habitualmente se presentan como un ndulo o como un bocio nodular en un paciente eutiroideo, esto ltimo es muy comn en la poblacin adulta; desde el punto de vista patognico, pueden ser expresin de un quiste, un adenoma, un carcinoma, o un lbulo nico de tejido tiroideo normal, entre otros. Los ndulos, aumentos circunscritos del tejido tiroideo, se detectan al examen fsico cuando tienen un tamao mayor de 2 cm de dimetro. Todo ndulo del tiroides hace sospechar la presencia de un carcinoma, aunque en menos del 1 % de ellos se confirma una neoplasia maligna; en general, cuando existen antecedentes de su crecimiento reciente, de algn familiar con bocio o cncer del tiroides, de radiacin en la regin cervical, o cuando el ndulo se presenta particularmente duro o se acompaa de adenopata satlite, en sujetos en edades extremas de la vida (menor de 20 o mayor de 70 aos de edad), debe sospecharse un proceso maligno.

3. La presencia de anomalas citogenticas comunes en los carcinomas de origen folicular y no en los papilares (carcinomas o adenomas), sugiere un fallo en el control del ciclo celular asociado a prdida de la funcin de uno o ms genes supresores localizados en los cromosomas 3; 10; 11 y 17.

Clasificacin histolgica
Desde el punto de vista histolgico los tumores del tiroides se clasifican en: A. Tumores primarios epiteliales 1. Tumores de clulas foliculares a. Benignos Adenoma de tipo folicular, fetal, micro y macrofolicular y papilar b. Malignos Carcinoma diferenciado: papilar o folicular Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma indiferenciado 2. Tumores de clulas parafoliculares Carcinoma medular del tiroides 3. Tumores de clulas foliculares y de clulas C Carcinoma folicular-medular B. Tumores primarios no epiteliales 1. Sarcomas 2. Linfomas 3. Otros C. Tumores secundarios. Histolgicamente, los adenomas tienen la propiedad de estar bien encapsulados, no invadir los tejidos subyacentes ni producir metstasis en reas contiguas, muestran pocas mitosis y el resto del tejido glandular es normal. Teniendo en cuenta sus caractersticas histopatolgicas, se clasifican como adenomas embrionario, fetal (cuya apariencia recuer-

Patogenia
Estudios experimentales en animales y la observacin clnica, sugieren que la hormona tirotropa tiene una influencia significativa en el desarrollo y progresin de las neoplasias tiroideas, y aunque no existe evidencia que demuestre la transformacin de un adenoma en carcinoma, hechos como los siguientes establecen una asociacin entre ambos eventos: 1. La mayora de los adenomas y carcinomas foliculares son de origen monoclonal. 2. La activacin por mutacin o translocacin del oncogene RAS es ms comn en los adenomas que en los carcinomas foliculares, lo que apoya el papel en la tumorognesis temprana.

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da el tejido tiroideo en esas etapas de la vida), microfolicular y macrofolicular; esta ltima variedad se conoce como adenoma coloide y en ella existen folculos bien formados, por lo comn grandes, llenos de coloide y con epitelio plano. El adenoma de Hurthle es una lesin poco frecuente, compuesta por grandes clulas acidfilas, plidas y con gran cantidad de mitocondrias en el citoplasma, al que le dan un aspecto granular y sugieren un carcter de oncocitoma El aspecto histolgico de los carcinomas depender del tipo celular que predomine, de manera que: 1. Los papilares estn constituidos por epitelio cilndrico, con pliegues que forman proyecciones papilares con tallos de tejido conectivo; en ocasiones se observan clulas de citoplasma plido y acidfilo (clulas de Hurthle) y puede haber focos de carcinoma en otras partes del tiroides por diseminacin linftica intraglandular. 2. En los foliculares el tumor es encapsulado, su apariencia vara y va desde un tiroides aparentemente normal hasta la presencia de clulas que muestran mitosis de distinto grado; los folculos son pequeos, hay clulas de Hurthle y elementos papilares de grado variable, e invasin de los vasos y del parnquima tiroideo adyacente. 3. En el carcinoma medular, tumor no encapsulado, existe un patrn celular variable, pero como caracterstica hay abundante estroma de tejido conectivo hialino que muestra reacciones de tincin de la sustancia amiloide; pueden existir focos de carcinoma en otras partes del tiroides, as como invasin de los vasos sanguneos. 4. En el carcinoma indiferenciado se presentan clulas atpicas con numerosas mitosis y predominio de clulas fusiformes y gigantes multinucleadas, con frecuentes reas de necrosis e infiltracin polinuclear de estructuras vecinas (piel, msculo, vasos sanguneos, entre otros).

familiar, un amigo o el mdico durante el examen fsico, descubren por casualidad. Por lo comn no se acompaan de sntomas de disfuncin tiroidea, aunque en algunos sujetos podran detectarse sntomas de compresin. Su crecimiento es lento, por lo que el paciente no es capaz de sealar con precisin desde cuando lo tiene. Tambin se muestran como bocio uni o multinodular; en este ltimo se debe acompaar de un ndulo dominante. Tumores malignos Carcinoma papilar. Es la ms frecuente de las neoplasias malignas del tiroides, y aunque se ve a cualquier edad, predomina en los jvenes (menores de 40 aos) y en las mujeres (Fig. 29.1). En ocasiones hay antecedentes de radioterapia cervical y su crecimiento es lento.

Fig. 29.1. Aumento de volumen del istmo y lbulo izquierdo del tiroides.

Cuadro clnico
Tumores benignos Clnicamente los adenomas aparecen como un aumento circunscrito del tiroides, que el paciente, un

Produce metstasis linfticas intraglandulares y en los ganglios pericapsulares y regionales, lo que en algunos casos es el signo inicial de la enfermedad. Carcinoma folicular. Se presenta despus de los 40 aos, tiene un crecimiento ms rpido que el carcinoma papilar y produce metstasis por va sangunea en el pulmn, el cerebro y los huesos. A veces existe el antecedente de un bocio o ndulo tiroideo. Carcinoma anaplsico. Ocurre en personas mayores de 50 aos, en mujeres y se caracteriza por el crecimiento rpido y doloroso de un bocio existente. La masa origina disfagia, disfona y estridor respiratorio; habitualmente es de consistencia ptrea, est adherida a las estructuras vecinas y se acompaa de adenomegalias regionales. Carcinoma medular. Es algo ms frecuente en mujeres, se presenta despus de los 50 aos, como un

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ndulo o una masa tiroidea o como una adenopata regional acompaada de hipertensin arterial, y a veces tiene carcter familiar, lo que ocurre en sujetos jvenes; en estos casos es bilateral y tiene mejor pronstico. En ocasiones se acompaa de sntomas de hipercortisolismo y de hipercalcemia, pues se asocia con el sndrome de Cushing, el feocromocitoma, la hiperplasia paratiroidea y con tumores hipofisarios al formar parte de las neoplasias endocrinas mltiples.

Diagnstico y estudios complementarios


El diagnstico se realiza por antecedentes clnicos (irradiacin cervical, familiares con cncer del tiroides, hipertensin arterial, patrn de crecimiento del tumor, etc.), as como por la inspeccin y la palpacin de la regin anterior del cuello y estructuras vecinas; no obstante, la confirmacin de la lesin se har por examen histolgico de la pieza. Biopsia por aspiracin con aguja fina (BAAF) del tiroides. Constituye el recurso diagnstico ms importante para el estudio de la causa del ndulo del tiroides, aunque es necesario sealar que su valor depender de la experiencia del citlogo. Se deber realizar en el ndulo si es nico, o en el ndulo dominante en casos de bocios multinodulares. En nuestro medio el informe sera: bocio, tejido tiroideo normal, sospecha de malignidad o se define el tipo de neoplasia maligna (carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular del tiroides). Previo a la BAAF se sugiere realizar un ultrasonido del tiroides (Fig. 29.2), que definir el carcter ecognico o ecolcido de la lesin. En este ltimo caso dar una idea aproximada del volumen del contenido; adems, podr sealar la presencia de halo de seguridad, complejidad ecognica de la lesin y desplazamiento de vasos y otras estructuras locales, as como la presencia de adenomegalias regionales. Otro recurso diagnstico es la gammagrafa tiroidea (Fig. 29.3), que servir para evaluar la capacidad del ndulo para captar el I131. Esto permitir clasificarlo en fro (cuando la captacin es nula), fresco (cuando la captacin es similar a la del resto del tejido tiroideo), tibio y caliente (cuando el ndulo tiene mayor captacin que el resto del tiroides). La malignidad es ms frecuente en los ndulos fros y frescos que entre los tibios y calientes.

Fig. 29.2. Ultrasonido en el caso de la figura anterior. Ndulo mixto qustico y slido del lbulo izquierdo.

Fig. 29.3. Gammagrafa en el mismo paciente. Ntese la ausencia de capatacin (ndulo fro) del lbulo izquierdo. El resultado final del estudio histolgico fue un carcinoma papilar del tiroides.

En presencia de un ndulo tibio se deber establecer su dependencia o no de tirotropina, para lo cual se har la prueba de inhibicin con liotironina. Se administran 150 g de L-T3 diarios durante 7 das, se hace una gammagrafa posterior y si el ndulo se inhibi, significa que es dependiente de TSH; de no inhibirse (es decir, contina captando I131 post L-T3), significa independencia y se deber considerar como un ndulo caliente. En este ltimo caso es necesario determinar si existe o no resto del tejido tiroideo, para lo cual se podrn emplear el ultrasonido tiroideo o la prueba de estimulacin con TSH; de demostrarse tejido tiroideo, se trata entonces de un ndulo autnomo (posible enfermedad de Plummer); en el caso contrario, pensar en agenesia de un lbulo o exresis del resto del tiroides. Para establecer la presencia de compresin regional se podrn indicar estudios radiolgicos simples

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de trax y cuello, as como laringoscopia en busca de signos de desplazamiento, calcificaciones regionales, etc. La presencia de tejido tiroideo en el estudio histolgico de un ganglio regional, es diagnstico de metstasis de un carcinoma tiroideo, aun en ausencia de bocio o de ndulo. En casos de pacientes donde exista la sospecha de un carcinoma medular del tiroides se debern determinar los niveles plasmticos de calcitonina basales o posestimulacin con pentagastrina, adems de determinaciones plasmticas de paratormona, cortisol, catecolaminas, entre otros estudios. Es necesario evaluar anatmicamente las adrenales, la hipfisis y el pncreas.

Conducta frente a un ndulo tiroideo


Despus de analizar los resultados de la clnica, la BAAF y otros exmenes complementarios, se decidir la conducta quirrgica ante todo paciente con: 1. Sospecha clnica de malignidad 2. Resultados de la BAAF positivos o sospechosos de malignidad 3. Metstasis ganglionar. La intervencin propuesta ser la hemitiroidectoma o la tiroidectoma total, lo que depender de los resultados de la biopsia por congelacin, pues de ser positiva, se realizar esta ltima, as como la extirpacin de todos los ganglios afectados; en los casos en que fuese negativa pero el estudio posterior confirme una neoplasia maligna del tiroides, se recomienda una segunda intervencin quirrgica para completar la ablacin total, sobre todo si se corresponde con un carcinoma folicular del tiroides; de ser un carcinoma papilar, se emplea el I131 en dosis ablativa para completar la tiroidectoma. La ablacin total se indicar en los pacientes con metstasis ganglionar , tengan o no bocio. Una semana despus de la intervencin se sugiere una dosis ablativa de I131, con el objetivo de destruir posibles restos del carcinoma en el lecho quirrgico. Algunos autores prefieren demostrar primero la presencia de stos, para lo cual realizan una

gammagrafa de la regin anterior del cuello a las 4 semanas; si se comprueba tejido tiroideo remanente, entonces se recurre al I131 para su destruccin. Luego de una semana de la administracin del radioyodo y en aquellos pacientes con tiroidectoma total por neoplasia maligna de origen epitelial, se iniciar tratamiento con hormonas tiroideas en dosis supresiva (levotiroxina sdica de 2 a 2,5 g/kg de peso/da). Cada 6 meses se realizar una gammagrafa tiroidea o se determinarn los niveles plasmticos de tiroglobulina srica, con el objetivo de definir la presencia de metstasis, particularmente con quienes tengan carcinomas papilares y foliculares; de demostrarse stas se emplear nuevamente I131 . Este procedimento se repite cada 6 meses, siempre y cuando se detecten metstasis; de no existir 2 aos despus del perodo de observacin, se har anual los siguientes 5 aos y quinquenal, el resto de la vida. Si el paciente rechaza la ciruga o tiene alto riesgo quirrgico, se podra utilizar I131 en dosis ablativa En aqullos con carcinoma medular del tiroides se har una determinacin de calcitonina plasmtica basal, o luego de la estimulacin con pentagastrina se podrn precisar los niveles de antgeno carcinoembriognico, sobre todo si previo a la intervencin quirrgica se conocieron stos. De existir metstasis se decidir con el onclogo la conducta que se debe seguir; lo mismo ocurre en aqullos con carcinomas no epiteliales del tiroides o con tumores secundarios. En los enfermos con carcinoma indiferenciado del tiroides la conducta teraputica ser tiroidectoma total seguida de radioterapia externa, aunque en ocasiones slo es factible realizar istmectoma descompresiva o una traqueostoma. Ante un ndulo caliente o tibio no dependiente de TSH se pudiera realizar una adenectoma (pacientes jvenes) o administrar I131 previa proteccin del tejido tiroideo normal con hormonas tiroideas en dosis supresivas, 3 semanas antes del radioyodo y hasta 2 meses despus de ste. En casos de pacientes con neoplasias malignas del tiroides a los cuales no es posible intervenir ni aplicar I131 , se emplearn dosis supresivas de hormonas tiroideas.

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30 ENFERMEDADES DE LAS PARATIROIDES

Las paratiroides estn situadas en la cara posterior de los lbulos laterales de la glndula tiroidea en nmero de cuatro; son pequeas formaciones un poco aplanadas, ovaladas o alargadas y de color amarillo pardo. La dimensin longitudinal de cada paratiroides es de 4 a 8 mm, la transversal de 3 a 4 mm, el espesor de 1,5 a 3 mm y un peso de 0,05 a 0,09 g. Ellas se derivan del revestimiento endodrmico del intestino primitivo que cubre los arcos branquiales y forma las bolsas farngeas III y IV. Cada paratiroides est cubierta por una cpsula del tejido conjuntivo que la separa del tiroides, su parnquima est formado por una acumulacin de clulas epiteliales dispuestas en cordones y de ellas se distinguen tres tipos: principales, que son las encargadas de la sntesis y secrecin de la hormona paratiroidea (PTH); clulas oxfilas y clulas intermedias inactivas o claras. Un sistema endocrino complejo y altamente integrado mantiene la homeostasia de calcio, fosfato y magnesio en todos los vertebrados. Incluye una interrelacin entre las acciones de dos hormonas polipeptdicas, PTH y calcitonina, liberada esta ltima por las clulas parafoliculares del tiroides, as como de una hormona esteroidea, la 1,25 dihidrocolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D). El calcio en el organismo es indispensable para la formacin de los dientes y los huesos, al igual que para la coagulacin sangunea; adems, regula la permeabilidad de la membrana celular y la excitabilidad neuromuscular, y mantiene el ritmo cardaco. El nivel de calcio ionizado en el plasma permanece entre lmites estrechos por la accin integrada de varios factores: la PTH, que aumenta en el hueso la resorcin de calcio y fosfato, y en el rin, incrementa la resorcin de calcio y reduce la de fosfato, y estimula la conversin de la vitamina

D en su metabolito activo; la calcitonina, hormona que se opone a la accin de la PTH, ya que disminuye la resorcin de calcio y fosfato tanto en el hueso como en el rin; y la vitamina D, cuyo efecto se ejerce a travs de la estimulacin de la PTH aumentando la absorcin de calcio en el intestino. De esta forma se mantiene la homeostasia fosfoclcica a diferentes niveles de organizacin, desde el molecular (primer nivel), hasta el sistmico (quinto nivel) pasando por el intracelular (segundo nivel), hstico (tercer nivel) y orgnico (cuarto nivel).

HIPOPARATIROIDISMO
Concepto
Es el sndrome caracterizado por una secrecin deficiente de PTH, cuya consecuencia es la presencia de sntomas de hiperactividad neuromuscular y, bioqumicamente, de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH disminuida o ausente en la circulacin.

Etiologa
Existen tres tipos etiolgicos principales en el hipoparatiroidismo: los de causa quirrgica, que son los ms frecuentes y por lo comn se presentan despus de cualquier operacin en la parte anterior del cuello, tales como tiroidectoma, eliminacin de las glndulas paratiroides anormales o escisin de neoplasias del cuello; los funcionales, que se presentan en aquellos pacientes con largos perodos de hipomagnesemia por malabsorcin intestinal o alcoholismo, ya que se requiere de magnesio para la liberacin de la PTH por la glndula, y en el hipoparatiroidismo neonatal en hijos de madres con hiperparatiroidismo primario; y los idiopticos, entre los que se consideran los de aparicin en edad temprana y en edad tarda,

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la ausencia congnita de las paratiroides (sndrome de DiGeorge), y aqullos asociados a enfermedades autoinmunes que forman parte del sndrome poliglandular autoinmune como es el caso del hipoparatiroidismo unido a la enfermedad de Addison.

Tetania. Se caracteriza por contracciones musculares espontneas; en ocasiones es latente y se evidencia por medio de diversas maniobras, tales como:

Signo de Chvostek: Es una contraccin perioral


que se produce al golpear el nervio facial un centmetro delante del lbulo de la oreja; la respuesta va desde la torsin del labio en la comisura de la boca hasta la contraccin de todos los msculos de la cara del lado estimulado. La torsin simple de la comisura labial se presenta en un 25 % de los sujetos normales, pero una contraccin ms extensa es un signo confiable de tetania latente. Signo de Trousseau. Consiste en la provocacin de un espasmo tpico del carpo al insuflar el manguito del esfigmomanmetro 20 mmHg por encima de la presin sistlica durante 3 minutos. Despus del espasmo, la relajacin se presentar en 5 a 10 segundos en los casos positivos, en los negativos ocurre al instante. En la forma manifiesta, el paciente, con previo aviso o sbitamente, presenta una convulsin tnica o ms bien una contractura espasmdica de los cuatro miembros, que es siempre bilateral y simtrica; los brazos se encuentran pegados al tronco, los antebrazos algo flexionados y las muecas tambin en flexin con los dedos semiextendidos y unidos formando un cono. Los miembros inferiores estn extendidos con los pies en posicin varoequina y los dedos en flexin, todo lo que constituye los llamados espasmos carpopedales. Convulsiones. Las convulsiones, mucho ms frecuentes en los jvenes, son de dos tipos: tetania generalizada seguida por espasmos tnicos prolongados, y convulsin tpica epileptiforme (gran mal, jacksoniana, focal o pequeo mal). Hiperventilacin. Debido al stress resultante de la tetania los enfermos pueden hiperventilar y secretar cantidades crecientes de adrenalina. Signos extrapiramidales. Los sndromes neurolgicos extrapiramidales, incluso el parkinsonismo clsico, aparecen en personas con hipoparatiroidismo crnico; se piensa que tales manifestaciones estn relacionadas de algn modo con la calcificacin de los ganglios basales.

Patogenia
Al originarse un dficit absoluto o relativo en la produccin de PTH habr una disminucin de la resorcin sea, de la excrecin de fosfato renal y consecutivamente, aumento del fosfato srico, reduccin de la 1,25 dihidrocolecalciferol y de la absorcin intestinal de calcio y aumento de su excrecin por el rin, lo que tiene como consecuencia hipocalcemia; se produce un incremento de la excitabilidad neuromuscular, inclusive tetania y rara vez convulsiones, en ocasiones alcalosis por bajar la excrecin de bicarbonato, y si la hipocalcemia es crnica, aparecer calcificacin de los ganglios basales, trastornos psiquitricos, anomalas de la piel, el cabello y las uas, alteraciones en el desarrollo dental y en casos raros bloqueos cardacos y prolongacin de los intervalos QT y ST en el ECG.

Anatoma patolgica
Aunque no se ha establecido, es probable que estn presentes pequeos restos de paratiroides viables en muchos pacientes con hipoparatiroidismo quirrgico; aqullos con sndrome poliglandular autoinmune pueden tener un infiltrado linfoctico y fibrosis glandular. En algunos enfermos con hipoparatiroidismo idioptico de inicio tardo se han encontrado infiltracin grasa, fibrosis y atrofia. Los casos de hipoparatiroidismo de larga duracin tienen calcificaciones caractersticas de los tejidos blandos, en el cristalino y en los ganglios basales del cerebro. Estn disminuidos todos los tipos de clulas seas, as como la superficie de formacin y resorcin sea.

Cuadro clnico
Manifestaciones neuromusculares La irritabilidad neuromuscular se produce ante niveles bajos de calcio srico. Parestesias. El paciente refiere calambres musculares, adormecimiento y hormigueo alrededor de la boca, punta de los labios y a veces en los pies.

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Otras manifestaciones Neurolgicas: Edema de la papila y seudotumor cerebral, prdida de memoria, alteraciones de la funcin cognoscitiva y alteraciones psicticas. Cardacas: Susceptibilidad para la insuficiencia cardaca congestiva, resistencia a la digital. Oculares: Catarata subcapsular. Cutneas: Piel seca, cejas despobladas, uas frgiles, imptigo herpetiforme o psoriasis pustulosa de von Zumbuch, candidiasis mucocutnea. Dentarias: Hipoplasia dentaria, retraso en la erupcin dentaria, irregularidad de la dentina, proclividad a las caries.

24 h los valores retornan a los niveles basales. En el hipoparatiroidismo la cada de la calcemia a las 2 h es mayor de un 30 % y no hay recuperacin normal a las 8 y ni a las 24 h. Estudio radiolgico y TAC. Permiten detectar las zonas ectpicas de calcificacin en el tejido celular subcutneo, en los ncleos grises de la base, cortedad de los metatarsianos y metacarpianos, y aplasia dentaria. ECG. Presenta alargamiento del intervalo QT y ondas T aplanadas.

Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico de hipoparatiroidismo se establece ante la presencia de tetania y la asociacin de hipocalcemia con hiperfosfatemia, siempre que la funcin renal sea normal; y lo complementan los niveles bajos de la hormona paratiroidea y la sensibilidad aumentada a su administracin. Diagnstico diferencial Se establece con otras causas de hipocalcemia, tales como insuficiencia renal, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, pancreatitis aguda, mineralizacin sea rpida (sndrome del hueso hambriento), hipoalbuminemia con hipofosfatemia, sndrome del shock txico; algunos medicamentos, como mitramicina, calcitonina, sangre citratada e intoxicacin por flor, as como hipocalcemia neonatal. En todos estos casos existen sntomas de hipocalcemia, pero hay cifras de PTH normales o altas, as como sntomas y signos especficos de cada entidad. Se deber establecer con el seudohipoparatiroidismo, condicin de origen gentico que se hereda con carcter dominante y en la que hay una falta en la respuesta del tbulo renal a la PTH, lo que ocasiona trastornos clnicos y bioqumicos propios del hipoparatiroidismo, pero que presenta alteraciones morfolgicas y esquelticas propias. Seudoseudohipoparatiroidismo Es un cuadro clnico de origen gentico que se hereda con carcter dominante, caracterizado por alteraciones morfolgicas y esquelticas particulares del seudohipoparatiroidismo, pero con respuesta renal normal a la PTH, y por lo tanto, sin alteraciones clnicas ni bioqumicas del hipoparatiroidismo.

Exmenes complementarios
Determinacin de calcio y fsforo en la sangre y la orina. Para hacer este estudio se necesita de una dieta fija en calcio y fsforo (Ca, 0,8 g y P, 1 g) durante los 3 das previos y durante la prueba. Se realizan extracciones por 3 das consecutivos. Los valores normales son: en la sangre, Ca:2,3 a 2,63 mmol/L (8,7 a 10,6 mg/dl); P: 1,13 a 1,61 mmol/L (2 a 4,3 mg/dl); en la orina, Ca: 1,3 a 3,8 mmol/L; P: 4,8 a 14,5 mmol/L. En el hipoparatiroidismo existe hipocalcemia e hipocalciuria con hiperfosfatemia e hipofosfaturia. Determinacin de PTH en el plasma. Est disminuida (valores normales: 20 a 90 pg (picgramos)/ml. Prueba de sensibilidad a la PTH. Normalmente hay un incremento en la excrecin de fsforo de 5 a 6 veces las cifras basales . En el hipoparatiroidismo se produce un aumento de 10 o ms veces las cifras basales. Prueba de la hipocalcemia inducida por cido etilendiaminotetractico disdico (EDTA). Esta prueba se basa en el hecho de que el EDTA disdico disminuye la calcemia al intercambiar el calcio con el sodio de esta sustancia. Procedimiento: El paciente se mantiene en ayunas y se le extrae sangre (20 ml) para conocer la calcemia. Se administran a continuacin 50 mg de EDTA disdico por kilogramo de peso en una solucin de 500 ml de dextrosa al 5 %, a la que se aaden 20 ml de novocana y se pasa en 2 h. Se determina el calcio en la sangre a las 2 h, una vez terminada la venoclisis, y a las 8 y 24 h de comenzada sta. Normalmente, la calcemia a las 2 h no desciende ms de 30 % de las cifras basales, a las 8 h existe una recuperacin no menor de un 10 % y a las

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Otras causas de tetania Tetania por vmitos. Al perderse hidrogeniones se establece un cuadro de alcalosis metablica, y aunque las cifras de calcio son normales o estn poco alteradas, la fraccin inica disminuye por la alcalosis. Tetania por hiperventilacin. Al disminuir dixido de carbono por hiperventilacin se produce una alcalosis respiratoria y aparece tetania por el mismo mecanismo anterior. Ttanos. Hay hiperreflexia osteotendinosa, pero no espasmos carpopedales ni tampoco signos de Chvostek ni de Trousseau.

Preparados de calcio Carbonato de calcio Cloruro de calcio Lactato de calcio Fosfato tribsico de calcio

Contenido de calcio/g de la sal 400 mg 270 mg 124 mg 400 mg

Tratamiento
En teora, el tratamiento ms adecuado para el hipoparatiroidismo sera el remplazo fisiolgico de la PTH, pero existen limitaciones prcticas a este enfoque, incluso, la necesidad de administrar parenteralmente la hormona y el alto costo actual de preparaciones comerciales tiles de PTH humana. El objetivo esencial del tratamiento es mantener una calcemia normal, lo que se logra en la mayora de los casos con derivados de la vitamina D y un suplemento de calcio por va oral. Debe hacerse un seguimiento del calcio srico, al inicio semanal y luego mensual, hasta hacer ajustes en la dosis para evitar los efectos txicos de la hipercalcemia.
Preparados de vitamina D Presentacin Dosis diaria

Ergocalciferol (ergos- Cpsulas de 25 000 25 000 a terol, vitamina D2) y 50 000 U; solu200 000 U cin de 500 U/ml Dihidrotaquisterol Calcifediol Calcitriol Tabletas de 0,125, 0,2 y 0,4 mg Cpsulas de 20 y 50 mg Cpsulas de 0,25 y 0,5 mg 0,2 a 1 mg 20 a 200 mg 0,25 a 5 mg

El tratamiento del hipoparatiroidismo debe establecerse segn la causa sea aguda o crnica.

En caso de tetania aguda hay que administrar calcio por va EV, de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10 %, lentamente (no ms de 10 ml en 2,5 min). En casos graves se puede repetir la dosis 30 min o 1 h despus. El calcio debe administrarse con precaucin, diluido, ya que produce irritacin en las venas, y en los pacientes digitalizados predispone a intoxicacin digitlica y arritmias. Se utilizan tambin derivados de la vitamina D (ergocalciferol), en dosis nica de 400 000 a 600 000 U. Se est usando adems, recientemente, PTH por va IM o EV, 300 a 1 000 U. El extracto de paratiroides ha sido descontinuado y en su lugar est disponible la PTH humana sinttica. En caso de espasmo de la glotis hay que proceder a permeabilizar las vas areas. El objetivo en la tetania crnica es mantener el calcio srico prximo a lo normal y evitar a la vez los peligros de sobredosificacin (hipercalciuria, intoxicacin por vitamina D). Debe cuidarse la ingestin de alimentos con elevado contenido de fosfatos, por lo que hay que limitar el consumo de leche (medio litro o menos al da), pescado, frijoles, vsceras y carnes rojas. Tan pronto quede establecido el diagnstico, se suministra calcio oral a travs de los diferentes suplementos de sus sales, en dosis de 1 g en pacientes menores de 40 aos y de 2 g en los mayores de 40. En casos refractarios al tratamiento anterior con vitamina D y sales de calcio, a veces son de utilidad 1 o 2 g al da de magnesio o hidroclorotiazida, 50 a 100 mg diarios. Debe investigarse, adems, si se estn administrando medicamentos antagonistas de la vitamina D, como la difenilhidantona y el fenobarbital. En casos de hipotiroidismo, ste debe tratarse adecuadamente para mejorar la efectividad teraputica de la vitamina D. Puede usarse el gel de hidrxido de aluminio, que disminuye la absorcin del fosfato en la dieta.

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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Concepto
El hiperparatiroidismo primario representa un grupo de sndromes entrelazados que son provocados por una secrecin excesiva y hasta cierto punto incontrolable de PTH, por una o ms glndulas paratiroideas hiperfuncionantes.

tiene que reponer el calcio perdido en exceso por la orina, a expensas del calcio seo. As se explican la osteoporosis y la ostetis qustica. La cantidad excesiva de calcio filtrado a travs del glomrulo da lugar a que este mineral se deposite en el tejido renal, de ah la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. La poliuria es posiblemente osmtica y la debilidad e hipotona muscular parecen obedecer a la hipercalcemia, hipofosfatemia e hipocaliemia.

Anatoma patolgica
Glndulas paratiroides. Histolgicamente, las glndulas paratiroides de los portadores del hiperparatiroidismo primario presentan una hiperplasia adenomatosa o maligna. Las paratiroides alcanzan un peso de 0,2 a 2 g y en ocasiones hasta ms de 10 g, tienen un color amarillo rojizo y apariencia saliente in situ. El tipo celular ms abundante en la mayor parte de las glndulas anormales son las clulas principales, que se agrupan en forma de hojas, cordones o folculos. Las clulas claras y oxfilas pueden estar mezcladas y en casos raros predominar una de stas. Hueso. Se observa un aumento de la resorcin en la superficie sea y de los osteoclastos, ostelisis osteoctica y algunas veces, fibrosis de la mdula sea. En la enfermedad de largo tiempo de evolucin hay quistes seos clsicos y fracturas. Rin y otros rganos. Del 20 al 30 % de los pacientes tienen nefrolitiasis, que con frecuencia se complica con pielonefritis. No es corriente la nefrocalcinosis importante o la calcificacin de la papila renal. Se ha observado calcificacin de otros rganos, tales como estmago, pulmn, corazn y vasos sanguneos.

Frecuencia
En el pasado, esta afeccin era considerada rara, sin embargo, es relativamente frecuente y su incidencia se estima en 250 casos nuevos por milln de habitantes. Este incremento en la deteccin de enfermos se debe en lo fundamental a la introduccin de la determinacin rutinaria de los niveles de calcio en el plasma. El 85 % de los pacientes diagnosticados superan los 30 aos de edad; es, por lo tanto, una enfermedad de adultos. Para cualquier edad, el hiperparatiroidismo primario es ms comn en mujeres, con una relacin de 2:1 frente a los hombres; las posmenopusicas constituyen el grupo de riesgo ms elevado, con una aparicin en stas 5 veces superior a la de la poblacin general.

Etiologa
La causa ms frecuente de hiperparatiroidismo primario es un adenoma nico en las paratiroides; le sigue en orden la hiperplasia con dos variantes histolgicas: hiperplasia de clulas principales e hiperplasia de clulas claras. Ambos tipos pueden aparecer de forma espordica, pero los casos de hiperparatiroidismo primario familiar aislado o asociado a las neoplasias endocrinas mltiples tipo I o tipo IIA y tipo IIB, donde participan tumores o hiperplasia de otras glndulas endocrinas como hipfisis, pncreas, suprarrenales, se asocian casi exclusivamente a hiperplasia de las clulas principales. Rara vez el hiperparatiroidismo es causado por un carcinoma o por adenomas dobles de las paratiroides.

Cuadro clnico
Sntomas Quienes padecen hiperparatiroidismo primario son relativamente asintomticos o tienen sntomas no especficos, como debilidad y fatiga fcil; cuando se presentan stos se atribuyen a una de las dos causas siguientes: 1. Hipercalcemia con hipercalciuria asociada. 2. Ostetis fibrosa qustica. Hipercalcemia con hipercalciuria. Afecta diversos rganos y sistemas como el nervioso central: ac-

Patogenia
La PTH provoca una hipercalcemia con la consiguiente hipercalciuria. De esta manera el organismo

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tividad mental deteriorada, prdida de la memoria para sucesos recientes, inestabilidad emocional, depresin, anosmia, somnolencia e incluso coma; sistema neuromuscular: debilidad muscular (en especial la musculatura proximal), tendinitis calcificante y condrocalcinosis; piel: prurito por calcificacin metastsica y necrosis cutnea; sistema digestivo: anorexia, nuseas, constipacin, lcera pptica y pancreatitis aguda; y sistema renal: poliuria, nicturia, clicos renales debido a litiasis, hematuria y nefrocalcinosis que algunas veces lleva a la insuficiencia renal. Ostetis fibrosa qustica. Los pacientes pueden quejarse de dolor seo difuso o muy rara vez tener una fractura patolgica debido a un quiste seo. Examen fsico La mayora de los afectados no muestran signos de enfermedad, pues stos usualmente estn confinados al sistema neuromuscular o a los rganos en los cuales existe calcificacin de los tejidos blandos. Las anomalas neurolgicas no son especficas e incluyen deterioro y depresin mental, psicosis, disminucin de los reflejos tendinosos y prdida sensorial de la percepcin del dolor. La calcificacin de los tejidos blandos suele dar como resultado artritis (condrocalcinosis y tendinitis calcificante), conjuntivitis y queratopata de banda. Es infrecuente que los pacientes presenten hipersensibilidad y deformidad sea al examen, fracturas a causa de un quiste seo, un pulis (tumor de la enca) y seudodedos en palillos de tambor debido a falanges terminales colapsadas.

Hidroxiprolina en la orina. Est aumentada. Aclaramiento renal de fsforo. Es mayor de 15 ml/min. Reabsorcin tubular de fsforo. Es inferior a 80 %. Prueba de supresin de la calcemia por corticoides. La hipercalcemia cuya causa no sea un hiperparatiroidismo primario, disminuye con la administracin de corticoides, mientras que en aqul se hace resistente. Se determina la calcemia basal, se administran 40 mg de prednisona durante 5 das y se mide cada da. Prueba de sobrecarga de calcio. Normalmente la infusin de calcio por va EV provoca descenso en el ndice de secrecin hormonal y por tanto, disminucin de la excrecin urinaria de fosfato. En el hiperparatiroidismo los niveles de fsforo srico no ascienden como ocurre en las personas sanas, por ser autnoma la produccin de PTH. Determinacin de PTH por radioinmunoanlisis (RIA). La elevacin de los niveles de hormona paratiroidea, sobre todo si no se suprime con una sobrecarga de calcio, es ndice de hiperparatiroidismo primario. Estudios imagenolgicos. Los signos radiogrficos ms importantes son:

Renoureterales: Nefrolitiasis o nefrocalcinosis,


uni o bilateral.

Osteoarticulares: Disminucin de la densidad


sea y del espesor de la cortical de los huesos largos por osteoporosis y por lesiones de ostelisis, como: crneo apolillado de aspecto moteado (sal y pimienta), lesiones qusticas (quistes seos verdaderos y tumores pardos), y una forma rara de presentacin, el pulis de localizacin en la mandbula o en el maxilar superior; adems, osteomalacia, fracturas y prdida de la lmina dura de los dientes. Otros exmenes que se indican para hacer estudios de localizacin solo sern mencionados. No invasivos: Gammagrafa con selenio-metionina. Ecografa. Esofagografa. Tomografa axial computadorizada. Gammagrafa de sustraccin talio-tecnesio. Resonancia magntica nuclear.

Exmenes complementarios
Calcio y fsforo. De todos los procedimientos diagnsticos el ms confiable es la demostracin de la elevacin en la sangre del calcio y la disminucin del fsforo, en muestras seriadas (3 das) previa dieta fija en calcio (1 g al da) y fsforo (0,8 g al da) y en ausencia de enfermedad renal. Hay hipercalcemia e hipofosfatemia. El calcio y el fsforo estn aumentados en la orina. Fosfatasa alcalina. A menudo est elevada, sobre todo en los pacientes con enfermedad sea manifiesta. Cloro en sangre. Est elevado, por encima de 102 meq/L. Reserva alcalina. Est disminuida.

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Invasivos:
Angiografa por sustraccin digital. Arteriografa selectiva. Venografa selectiva con determinacin de gradientes de PTH.

ta, neurofibromatosis, dficit de vitamina D, entre otras.

Tratamiento
El tratamiento de eleccin es la ciruga. Los principales problemas que plantea son la localizacin de la lesin paratiroidea y la diferenciacin entre el adenoma e hiperplasia de las paratiroides. Debido a ello, la ciruga debe llevarse a cabo siempre por un cirujano experto en cuello. Existen dos situaciones en las que el hiperparatiroidismo primario requerir de tratamiento mdico: cuando el paciente no quiera o no pueda someterse a la operacin y en los casos de crisis paratiroidea hasta el momento de la intervencin. En estos ltimos la conducta ser: administracin de lquidos abundantes, solucin salina isotnica, 1 000 ml a pasar en 8 h; furosemida (mpulas de 40 mg) 20 a 40 mg cada 8 h EV; fosfato de potasio, de 2 a 4 g /da por va oral, divididos en varias dosis; calcitonina, 40 U EV 2 veces al da y se puede llegar hasta 100 U/da. Los estrgenos se han usado en dosis de 50 mg IM diario, y en caso de mujeres posmenopusicas con hiperparatiroidismo, 0,625 a 1,25 mg/da, ya que disminuyen la resorcin sea y el calcio srico. Recientemente se ha introducido el tratamiento con bifosfonatos, ya que inhiben los osteoclastos. Los ms utilizados son el etidronato por va EV en dosis de 7,5 mg/kg, en 250 ml de solucin salina y el pamidronato, de 60 a 90 mg en una venoclisis de cloro-sodio. Esta teraputica no slo se emplear durante la crisis paratiroidea sino tambin en la fase preoperatoria y en casos en que se contraindique la ciruga.

Diagnstico
Diagnstico positivo El hiperparatiroidismo es una afeccin en la que no se piensa a menudo y al analizar un enfermo, su diagnstico resulta difcil a menos que se presente con todo su cuadro: trastornos de la personalidad, dolores seos, poliuria y polidipsia, as como fracturas espontneas; ste se completa con la demostracin de hipercalcemia y un ndice de actividad paratiroidea aumentado, lo que se determina mediante la cuantificacin de PTH por el mtodo de RIA. Diagnstico diferencial Debe establecerse con otras causas de hipercalcemia. Entre ellas estn la neoplasia de mama y pulmn, mieloma mltiple, tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal, feocromocitoma, enfermedades granulomatosas y la ingestin de algunos medicamentos (tiazidas, vitaminas D y A, estrgenos y litio). En cada entidad nosolgica hay sntomas especficos que la diferencian del hiperparatiroidismo primario; adems, no siempre existe hipofosfatemia, ni tampoco elevacin de la hormona paratiroidea, y la prueba de supresin de la calcemia con esteroides es negativa. Existen otras afecciones que cursan con lesiones seas pero en las que siempre el calcio es normal, y adems no son frecuentes en nuestro medio, como la enfermedad de Paget, enfermedad de Albright o displasia fibrosa poliosttica, osteognesis imperfec-

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31 DIABETES MELLITUS

Concepto
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de etiologa mltiple caracterizada por hiperglicemia crnica con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas a causa de la deficiencia en la secrecin de insulina por la destruccin de las clulas beta de los islotes del pncreas y la consecuente ausencia de la hormona o de su accin (por el aumento de la resistencia perifrica a la insulina debido a una variedad de causas, no todas conocidas) o de ambas. La hiperglicemia crnica produce a largo plazo lesiones que ocasionan dao, disfuncin e insuficiencia de varios rganos. Los sntomas caractersticos son sed, poliuria, visin borrosa y prdida de peso y en la forma ms grave, cetoacidosis que puede llevar al estupor, al coma y, a menos que se instituya un tratamiento efectivo, a la muerte.

Historia
La DM es casi tan antigua como la humanidad. As lo demuestran una serie de documentos, como los escritos de Demetrio de Apomea en el siglo III a.n.e.; y el papiro de Ebers, 1 550 aos a.n.e., en el Imperio de los Faraones, en los cuales se describen los sntomas de la enfermedad y su tratamiento. Areteo de Capadocia (siglo II) fue el primero que utiliz el nombre de diabetes, que significa literalmente pasar a travs de o correr a travs de un sifn. Ms adelante, Toms Willis le aadi la palabra mellitus, que significa miel. En 1696 Morton seal el factor hereditario de esta enfermedad. Investigadores como Bernard, Langerhans, Starling, Minkowsky y Merine, colaboraron con intensidad, para que Best, Banting y Beltran Collip lograran preparar un extracto de pncreas que fue aplicado con xito por primera vez en el ao 1921,

a un perro, despus a un paciente diabtico juvenil y finalmente a una enfermera. Con este descubrimiento se marc un hito en la historia de la diabetologa. En los aos 40 Jambon y Loubatiere descubrieron el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas, aunque ya en 1926 Frank haba modificado la molcula de la guanidina y obtenido la diguanidina, que fue el primer antidiabtico oral. En 1954, Franker y Fuchs, en Alemania, ensayaron una nueva sulfonamida constituida por una sulfonilurea, entre cuyas reacciones secundarias estaban los signos patognomnicos de la hipoglicemia. Entre 1955 y 1956 se inici un hecho histrico en la era de la teraputica antidiabtica, al introducirse los antidiabticos perorales; fueron lanzados al mercado por dos laboratorios farmacuticos, el compuesto BZ 55, la carbutamida, que fue muy eficaz en la diabetes de la vejez, y poco tiempo despus el D860 o tolbutamida, que constituy un medicamento clave en el tratamiento de las personas con diabetes mellitus tipo 2 al liberarlas de las inyecciones de insulina. En 1969 apareci la glibenclamida o HB 419, como una nueva sulfonilurea, que presenta una intensa accin hipoglicemiante con una dosis mnima en relacin con los anteriores frmacos. El estudio de las biguanidas se comenz desde 1920, pero fueron abandonadas enseguida por su toxicidad heptica y renal. Son tres los principales derivados de las biguanidas que han adquirido importancia teraputica: la fenformina, la butformina y la metformina, pero su utilizacin disminuy en la dcada de los 60, por la frecuente asociacin de su uso con casos fatales de acidosis lctica, y fueron restringidas severamente en muchos pases. En los ltimos aos se han desarrollado otros frmacos, como los inhibidores de la alfa-glucocidasa intestinal (acarbosa), que participan en la digestin de los sacridos para su absorcin posterior como

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monosacridos y producen un retraso en la absorcin de stos, con la subsecuente disminucin de la glicemia. Las tiazolidenionas se estn estudiando en diferentes centros de Estados Unidos y Europa; en estos momentos se comercializa la troglitazona.

3. Diabetes mellitus: no requiere insulina. 4. Diabetes mellitus: requiere insulina para el control. 5. Diabetes mellitus: requiere insulina para sobrevivir la tolerancia a la glucosa.

Epidemiologa
La DM constituye en la actualidad un grave problema en la salud pblica mundial con un elevado ndice de morbimortalidad, tanto en pases desarrollados como en vas de desarrollo; en 1994 haba cien millones de diabticos en el mundo, y en el 2000, ciento sesenta y cinco millones, de los cuales 80 o 90 % correspondan a DM tipo 2; se calcula que en el 2010 habrn doscientos treinta y nueve millones y en el 2025, trescientos millones. Con tales datos se justifica por tanto calificarla de pandemia mundial. Desde finales de 1960 la DM se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en Cuba. En el ao 1997 la tasa era de 18,4 por 100 000 habitantes y constitua la sptima causa de muerte; en 1998 fue de 15,1 por 100 000 habitantes y ocup el octavo lugar. En ese ao, segn el Registro Nacional de Dispensarizados para la DM, existan 219 095 diabticos, para una tasa de 19,7 por 1 000 habitantes; predominaban la DM tipo 2, el sexo femenino y la edad mayor de 60 aos. En la provincia de Santiago de Cuba la caracterstica epidemiolgica es muy parecida a la del resto del pas. La mortalidad por diabetes en ella pas de 15,9 por 100 000 habitantes en 1997, en que ocup el sexto lugar, a 9,12 por 100 000 habitantes en 1998, en el octavo lugar. Segn estudios recientes llevados a cabo en esta provincia para determinar el comportamiento y las proyecciones de la mortalidad por DM en el perodo de 1989 a 1998, se pudo conocer que la mortalidad en personas con diabetes se incrementa a partir de los 45 aos y alcanza las tasas superiores en aqullas con ms de 65 aos, en relacin directa con el envejecimiento de la poblacin y el mayor tiempo de exposicin a los factores de riesgo relacionados con la enfermedad. En cuanto a las causas de muerte, el 42,8 % obedeci a infecciones, entre las que las bronconeumonas bacterianas constituyeron el 35,6 %, seguida por los trastornos arteriosclerticos (25,5 %), infarto agudo del miocardio (16,0 %) y los accidentes vasculares enceflicos (8,89 %). El resto correspon-

Clasificacin etiolgica
De acuerdo con los criterios de un comit de expertos auspiciado por la Organizacin Mundial de la Salud, desde 1999 se propuso una nueva clasificacin etiolgica: I. Diabetes tipo 1 (DM tipo 1) (destruccin de las clulas / insulinodeficiencia absoluta). A. Autoinmune. B. Idioptica. II. Diabetes tipo 2 (DM tipo 2) (Resistencia a la insulina / deficiencia relativa de insulina o defecto secretor con o sin resistencia a la insulina). III. Otros tipos especficos. A. Defectos genticos en la funcin de las clulas beta: cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1), cromosoma 7, glucokinasa (MODY 2), cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3), etc. B. Defectos genticos en la accin insulnica: resistencia a la insulina tipo 1, leprechaunismo, diabetes lipoatrfica, etc. C. Enfermedades del pncreas exocrino: pancreatopata fibrocalculosa, fibrosis qustica, pancreatitis, neoplasias, etc. D. Endocrinopatas: sndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma, etc. E. Inducida por medicamentos o qumicos: cido nicotnico, glucocorticoides, tiazidas, hormonas tiroideas, dilantn, etc. F. Infecciones: rubola congnita, citomegalovirus, otras. G. Formas raras de trastornos inmunes especficos: sndrome de autoinmunidad insulnica, anticuerpos antirreceptores de insulina, etc. H. Otros sndromes genticos a veces asociados con diabetes: sndrome de Down, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, etc. IV. Diabetes gestacional.

Estadios de la diabetes mellitus


1. Normal. 2. Tolerancia a la glucosa alterada.

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di a otras enfermedades no atribuibles a la diabetes, como lceras, cirrosis heptica, neoplasias, entre otras.

Etiopatogenia
Etiopatogenia de la DM tipo 1
La DM tipo 1 incluye la mayora de los casos que se deben principalmente a la destruccin de las clulas beta. Tiene dos formas etiolgicas: la autoinmune y la idioptica. En la primera hay evidencias claras de una autoinmunidad, como lo prueba la presencia de los anticuerpos de las clulas de los islotes, anticuerpos anti-GAD (acido glutmico descarboxilasa) y autoanticuerpos de insulina. En la segunda, los sujetos son fenotpicamente idnticos, suelen ser jvenes, desarrollan cetoacidosis y mueren si no reciben una terapia de insulina, pero no hay pruebas de que haya un proceso autoinmune. La patognesis de la DM tipo 1 incluye una predisposicin gentica a la enfermedad, y tambin factores desencadenantes de naturaleza ambiental que pueden activar mecanismos que conducen a la prdida progresiva de las clulas beta de los islotes del pncreas. Factores genticos Las pruebas de predisposicin gentica proceden de estudios de gemelos que muestran una tasa de concordancia ms elevada para la DM tipo 1 en gametos monocigticos (25 a 30 %) que en gemelos dicigticos (5 a 10 %). Adems, el riesgo emprico de contraer diabetes del tipo 1 aumenta en los parientes en primer grado de las personas estudiadas con la enfermedad. En los EE.UU., entre personas de la raza blanca, el riesgo general es de 0,2 a 0,4 %; sin embargo, en los hermanos de los que tienen DM tipo 1, ste crece a cerca del 5 %, mientras que en los hijos de padres diabticos es del 2 a 3 % si la madre sufre la enfermedad, y de 5 a 6 % si el afectado es el padre. La diabetes de tipo 1 es la ms comn en las poblaciones de origen caucsico. La principal predisposicin gentica la confieren los genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, ya sea dentro del complejo de histocompatibilidad principal, es decir, en la regin HLA, o muy cerca de l. Los genes de la regin HLA que confieren riesgo de DM tipo 1 regulan la respuesta inmunitaria. Ellos, conocidos tambin como alelos de la cla-

se II de dicho complejo, incluyen los loci HLA DR, -DQ y -DP. Sin embargo, ningn alelo HLA por s solo o en combinacin es especfico en cuanto a la susceptibilidad a la DM tipo 1. Cabe destacar que nada ms una proporcin de las personas genticamente susceptibles contraern DM tipo 1. Los alelos DR3 y DR4 del locus HLA - DR aparecen con ms frecuencia en personas de origen europeo con diabetes de tipo 1, y se registra un aumento desproporcionado en el heterocigoto DR3 / DR4 (de 30 a 40 % con diabetes de tipo 1, en comparacin con slo 3 % de la poblacin general). Alrededor de 95 % de estas personas son DR3, DR4 o DR3 / DR4; la predisposicin se relaciona tambin con los alelos HLADQ, y estas asociaciones son uniformes en todos los grupos tnicos. As, la predisposicin especfica a la DM tipo 1 en los de origen europeo se asocia con HLA - DR 3, DQW 2 (conocido tambin como DQB1*0201) y con HLA - DR4, DQW8(conocido tambin como DQB1*0302). La DM tipo 1 se encuentra estrechamente relacionada con determinados heterodmeros codificados HLA - DQ. La asociacin ms estrecha para este tipo de diabetes en quienes tienen este origen, es con DQA1*0501 - DQB1*0302. Por otra parte, algunos alelos del complejo de histocompatibilidad principal confieren proteccin contra la aparicin de la DM tipo 1. Entre ellos figuran HLA - DR2 y HLA DQB1*0602. Los alelos protectores tienen predominio sobre los alelos de susceptibilidad Factores ambientales Existen importantes diferencias tnicas y geogrficas en la prevalencia e incidencia de la DM tipo 1. La tasa ms elevada de casos notificados se registra en los pases nrdicos, y es Finlandia el de mayor incidencia (35 casos por ao por cada 100 000 personas del grupo de 0 a 14 aos), y la incidencia ms baja se registra en Asia (0,5 a 1,3 casos por ao por cada 100 000 habitantes); tambin son bajas las tasas notificadas por frica y Amrica Latina. La diferencia de 20 a 60 veces probablemente se deba a la diversidad de factores determinantes ambientales y genticos. Otra posible influencia ambiental es la nutricin durante el perodo neonatal y los primeros meses. El consumo de las protenas contenidas en la leche de vaca, especialmente en la etapa inicial de la vida, puede aumentar la susceptibilidad a la DM tipo 1.

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Adems, se ha demostrado que varias sustancias qumicas txicas poseen el potencial de iniciar la lesin de las clulas beta del pncreas. Se considera que varios factores virales desempean un importante papel en la patognesis de la DM tipo 1, como el virus de la rubola congnita, el Coxsackie B, citomegalovirus y retrovirus. La exposicin de una persona a diversos virus parece influir en la aparicin de este tipo de diabetes. Hasta un 20 % de los nios con rubola congnita la contraen; en este caso, la exposicin intrauterina es remota con respecto al comienzo clnico de la enfermedad. Adems, varios virus que atacan al ser humano son capaces de infectar y lesionar a las clulas beta insulares in vitro. La funcin que podran desempear los virus en su patogenia no se ha aclarado an y es preciso realizar estudios ms exhaustivos al respecto. Factores inmunitarios Si bien la destruccin de las clulas beta del pncreas guarda relacin con factores inmunitarios, an no estn bien definidos los mecanismos correspondientes. Tampoco se conocen las clulas, ni las vas involucradas en el ataque inicial o primario. Adems, en la respuesta subsiguiente podran haber varias secuencias patognicas diferentes que conducen a la destruccin de las clulas beta. Algunas parecen ser especficas para los antgenos y suponen la destruccin de las clulas mediadas por los linfocitos T. Otras secuencias patognicas pueden constituir respuestas inflamatorias no especficas, por ejemplo, la produccin por los macrfagos de citocinas que inducen la liberacin de oxgeno libre y radicales de xido ntrico, a los cuales las clulas beta podran ser especialmente vulnerables. Mediante estudios de anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares, de autoanticuerpos contra la insulina y de anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, se han identificado varios autoantgenos que podran ser importantes iniciadores del proceso. A menudo, estos antgenos se hallan presentes en una etapa temprana de la enfermedad, antes del diagnstico clnico. Se ha encontrado as mismo reactividad de los linfocitos T ante la glutamato descarboxilasa. Otra posibilidad la constituye la protena p69 de la superficie de las clulas beta pancreticas, contra las que se encuentran a veces anticuerpos al momento del diag-

nstico de la DM tipo 1. Es interesante mencionar que inicialmente se encontr una secuencia de 17 aminocidos de la albmina srica de bovino, lo cual ha dado lugar a la tesis de que la exposicin a la protena de la leche de vaca puede constituir un factor desencadenante ambiental que d inicio al ataque inmunitario contra las clulas beta. La mayora de los anticuerpos detectados hasta ahora (especialmente los anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares), parecen ser marcadores circulatorios que reflejan el dao de las clulas beta, o la existencia de una actividad inmunitaria continua. Prediabetes Los familiares en primer grado de quienes padecen DM tipo 1 corren un riesgo mayor de contraer la enfermedad. Se ha comprobado que en ellas las alteraciones estructurales inmunitarias de los islotes, comienzan a veces varios aos antes del inicio clnico de la dolencia. En estudios prospectivos efectuados entre parientes en primer grado de personas con DM tipo 1, se ha demostrado la existencia de anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares, autoanticuerpos contra la insulina y anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, hasta 10 aos antes del comienzo clnico de la diabetes, sealado por la aparicin de la hiperglicemia. La identificacin de la persona con prediabetes y la pesquisa correspondiente, exigen la determinacin de marcadores genticos, inmunitarios y metablicos en individuos asintomticos. En poblaciones de origen caucsico la prevalencia de la DM tipo 1 es de aproximadamente 0,2 a 0,5 % en general, mientras que entre parientes en primer grado con esta enfermedad, es de alrededor de 3 a 6 %. En consecuencia, en lugar de programas de poblacin para la deteccin de marcadores genticos, es posible concentrar la atencin en los parientes en primer grado de personas enfermas como grupo de alto riesgo. No obstante, aun en los grupos de poblacin con un ndice de riesgo 10 veces superior, la gran mayora (95 a 97 %) no contraern la enfermedad. Adems, entre 85 y 90 % de quienes se enferman con DM tipo 1 no tienen familiares en primer grado afectados, y en los programas dirigidos a tales pacientes stos sern pasados por alto. De todas maneras, se debe alentar la deteccin de las personas sealadas

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de alto riesgo, siempre que los individuos con resultados positivos sean referidos a centros que participan de estudios cooperativos en otras investigaciones cientficas En la identificacin de personas en cualquiera de las etapas de la prediabetes, es preciso realizar actividades de deteccin en masa. An as, se debe tener en cuenta que no todas las personas identificadas de este modo van a contraer la enfermedad clnica. Adems, no est indicado llevar a cabo programas de deteccin en la poblacin en general, debido a su enorme costo y al valor de prediccin relativamente bajo que poseen los mtodos actuales (42 %, en comparacin con 88 % en los familiares en primer grado).

Etiopatogenia de la DM tipo 2
Es la forma ms comn de diabetes, caracterizada por un grado de hiposecrecin de insulina y por una mayor contribucin de la resistencia a sta; la mayora de quienes la padecen son obesos, lo que empeora la resistencia a la insulina. La obesidad abdominal es un problema mayor que la obesidad perifrica. Existen por lo menos tres factores importantes: 1. Factores genticos individuales o tnicos que causan susceptibilidad. 2. Defectos en la funcin de las clulas beta del pncreas. 3. Accin disminuida de la insulina en los tejidos sensibles a ella (resistencia a la insulina), que incluye los msculos esquelticos, el hgado y el tejido adiposo. Se han postulado varias hiptesis en relacin con los mecanismos celulares que causan el aumento de la resistencia a la insulina, entre ellas la disminucin de la activacin de enzimas (por ejemplo, la glucocinasa y la sintetasa de glucgeno), niveles reducidos de transportadores de glucosa en la membrana celular y niveles aumentados de cidos grasos circulantes; la resistencia a la insulina se acenta en las personas con obesidad generalizada u obesidad central y en los fsicamente inactivos, y tal vez es importante en la gnesis de la tolerancia a la glucosa alterada (TGA). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relacionada con ella en la TGA y en la DM tipo 2, se

vincula estrechamente con diversos grupos de presuntos factores de riesgo cardiovasculares, entre ellos la HTA, dislipoproteinemia (nivel elevado de triglicridos y bajo de colesterol de la lipoprotena de densidad elevada), obesidad generalizada y central, e inactividad fsica, as como hiperuricemia, microalbuminuria y elevacin del inhibidor-1 del activador del plasmingeno y del fibringeno. La obesidad (superior al 30 %) est presente en ms del 50 % de los hombres y el 70 % de las mujeres con DM tipo 2 y predispone mucho a la enfermedad. La obesidad del tronco, llamada troncal o central, como depsito de grasa visceral, es en particular importante en la produccin de insulinorresistencia y est asociada con el sndrome de tolerancia a la glucosa (hipertensin arterial, enfermedad cardiovascular y dislipemia, y por extensin, disfuncin endotelial); ello puede inducir la insulinorresistencia por medio de la secrecin incrementada por la grasa del FNT-, el que inhibe la actividad del receptor de la insulina. En la historia natural de la DM tipo 2, la secrecin de insulina se aumenta inicialmente y sobrepasa los efectos de la insulinorresistencia, pero despus falla y permite la elevacin de los niveles de glucosa, que produce al inicio su intolerancia y al final la aparicin de la enfermedad. La causa del fallo de las clulas beta es desconocida; se ha sugerido un efecto txico de los productos de stas, as como el posible efecto del polipptido amiloideo (amilyn), que se cosegrega junto a la insulina al depositarse alrededor de dichas clulas. La principal causa de hiperglicemia basal en la DM tipo 2 es el aumento de la salida de la glucosa heptica que resulta de la destruccin del glucgeno, y particularmente de la gluconeognesis; ambas acciones son resistentes a la inhibicin que realiza la insulina. En el diabtico tipo 2 ocurren las siguientes alteraciones en la secrecin insulnica: disminucin relativa de la secrecin basal, disminucin de la primera y segunda fases de secrecin tras el estmulo glucosado y disfuncin selectiva del glucorreceptor. La oleada precoz de insulina ejerce un efecto moderador sobre el aumento de glicemia posprandial; su defecto, por tanto, participa en la aparicin de la hiperglicemia posprandial que parece desempear un importante papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, as como en sus complicaciones.

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Cierta proporcin (5 a 15 %) de las personas de edad madura y avanzada que sufren de DM tipo 2 (especialmente las que son obesas), poseen indicadores genticos o inmunitarios similares a los que caracterizan al proceso de la diabetes del tipo 1, pero pueden vivir mucho tiempo sin volverse dependientes de la insulina. La TGA es un estado heterogneo que incluye varios grupos de personas: las que estn en el extremo superior de la distribucin de la tolerancia normal a la glucosa, las que estn en el extremo inferior de la distribucin de la DM tipo 2, las que estn en transicin del estado normal a la DM tipo 2 y las que estn estabilizadas en la categora de TGA. Esta ltima condicin comparte presuntos factores etiolgicos con la DM tipo 2; la principal diferencia es que en la TGA se conserva mejor la secrecin de insulina. Factores genticos La DM tipo 2 tiene gran agregacin familiar. Estudios realizados con familiares y con gemelos han aportado pruebas convincentes de que el papel que desempea el componente gentico es relativamente importante. La enfermedad parece ser la consecuencia de una interaccin entre la susceptibilidad gentica y la exposicin a los factores ambientales. Se han mencionado varios genes como posibles marcadores de la DM tipo 2, pero hasta la fecha, aparte de los indicios de anormalidades en los genes de la adenosina desaminasa y la glucocinasa en algunos familiares afectados por la diabetes juvenil iniciada en la edad madura, no se han encontrado otras anormalidades uniformes. Factores ambientales Se ha sugerido que varios factores ambientales se encuentran relacionados con el riesgo de contraer DM tipo 2. Entre ellos est la actividad fsica y se ha demostrado que practicada en forma regular aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa. En varios estudios transversales se ha comprobado que la prevalencia de la DM de tipo 2 es de dos a cuatro veces mayor en las personas menos activas que en las ms activas. Este parece ser el caso en varios grupos tnicos, incluidos grupos de origen europeo, indgenas estadounidenses, indios, chinos, creoles de Mauricio, polinesios, micronesios y melanesios. En estudios prospectivos

realizados recientemente se ha constatado que la actividad fsica se asocia con un menor riesgo de contraer DM tipo 2. Adems, la actividad fsica tiene efectos beneficiosos sobre los lpidos sanguneos, la presin arterial, el peso y la distribucin de la grasa corporal, es decir, sobre numerosos aspectos del sndrome metablico crnico y en consecuencia, puede tambin prevenir las enfermedades cardiovasculares. Peso corporal y distribucin de la grasa En estudios transversales y longitudinales se ha inculpado a la obesidad como factor de riesgo de la DM tipo 2; as, en numerosos grupos tnicos el ndice de masa corporal se asocia positivamente con un aumento del riesgo de contraer esta diabetes en los dos sexos. En ambos estudios se ha sealado que la distribucin centralizada de la grasa corporal (grasa visceral), tambin constituye un factor de riesgo para personas de distinto origen y se ha demostrado una asociacin entre la tolerancia a la glucosa y la obesidad abdominal, lo cual indica que la distribucin de la grasa es importante para determinar la posibilidad de sufrir grados menores de intolerancia a la glucosa. Factores nutricionales En los ltimos decenios se ha puesto de manifiesto en el mundo industrializado, y en muchos pases en desarrollo, los efectos negativos a largo plazo que para la salud acarrea la adopcin de una alimentacin opulenta caracterizada por un exceso de alimentos de alta densidad energtica, ricos en grasas (especialmente saturadas), azucares refinados y simples, y pobres en carbohidratos complejos (fibras). Existen pruebas surgidas de estudios de laboratorio y epidemiolgicos en diversas poblaciones de que el consumo abundante de grasas saturadas y el escaso consumo de fibras, pueden provocar disminucin de la sensibilidad a la insulina y una tolerancia anormal de la glucosa. Las personas difieren en cuanto a su susceptibilidad a los efectos adversos de factores dietticos especficos. Dicha dieta conduce tambin a otros cambios, tales como la HTA, la dislipemia y la obesidad. Si bien existe consenso en el sentido de que la modificacin de la alimentacin y el ejercicio deben ser los pilares de la prevencin de la diabetes y del tratamiento de los diabticos, la naturaleza

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precisa del rgimen alimentario es an discutible. En fecha reciente se ha postulado que la malnutricin durante el comienzo de la vida puede predisponer ms tarde a anormalidades metablicas y a aumentar las posibilidades de contraer tolerancia a la glucosa alterada y DM tipo 2. En estudios realizados hace poco, se encontr que los nios nacidos con bajo peso presentan mayores probabilidades de contraer diabetes en la edad adulta que los que nacen con peso normal. La malnutricin materna (o insuficiencia placentaria) podra dificultar el desarrollo de las clulas beta del pncreas en el feto. Otros factores Stress intenso o prolongado. Varios estados de stress se relacionan con la intolerancia a la glucosa inducida por efectos hormonales en el metabolismo de sta y en la secrecin y accin de la insulina. Medicamentos y hormonas. Se ha compilado una larga lista de medicamentos que dificultan el metabolismo de la glucosa. Entre otros estn la fenitona, los diurticos (particularmente los tiazdicos), los corticosteroides, algunos esteroides empleados en los anticonceptivos y los agentes bloqueadores de los receptores - adrenrgicos.

constituye una entidad caracterstica, ya que son lesiones similares a las que se encuentran en la arteriosclerosis. Existen una serie de factores de riesgo aterognicos comunes tanto para el diabtico como para el no diabtico: hipertensin arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo, sedentarismo, stress y obesidad. Otros factores de riesgo son propios de la diabetes, entre los que se sealan hiperglicemia, hiperinsulinemia, aumento de la hormona de crecimiento, aumento de la adhesividad y de la agregacin plaquetarias, aumento del factor de von Willebrand, disminucin de los niveles de la prostaciclina y disminucin de la fibrinlisis. Dentro de las complicaciones macrovasculares estn la cardiopata isqumica, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopata perifrica

Control metablico y complicaciones


El paciente afectado del sndrome diabtico desarrolla a lo largo de su padecimiento severas complicaciones vasculares, propias de la hiperglicemia sostenida. El control adecuado de la diabetes disminuye la incidencia y progresin de stas, tal como lo demostr el Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) que pretenda conocer si un tratamiento insulnico intensivo en los diabticos tipo 1 poda influir en la prevencin y desarrollo de las complicaciones tardas, en comparacin con un grupo de diabticos tratados con el mtodo insulnico convencional. Participaron en este estudio 29 hospitales de Estados Unidos y Canad y ms de 600 profesionales de la salud. Se seleccionaron 1 441 pacientes con DM tipo 1; 726 sin retinopata ni otras complicaciones dependientes de la diabetes y una duracin media de 3 aos (prevencin primaria) y 715 con retinopata mnima o moderada y una duracin media de la diabetes de 9 aos (prevencin secundaria). Al grupo con tratamiento convencional se les administr 1 o 2 inyecciones de insulina al da, y al grupo con tratamiento insulnico intensivo, 3 o ms dosis de insulina al da, o bombas de infusin continua de insulina. Los controles glicmicos fueron estrictos. La edad de los pacientes fluctu entre 13 y 39 aos, se siguieron por un perodo medio de 6,5 aos, y la aparicin y progresin de retinopata y de otras complicaciones, evaluadas regularmente. La terapia

Microangiopata y macroangiopata diabticas


La primera es una lesin anatomopatolgica especfica de la DM; la segunda se ve tambin en individuos no diabticos. Microangiopatia diabtica La microangiopata diabtica afecta a los pequeos vasos (capilares, arteriolas y vnulas) de todo el organismo, lo que se produce por varios mecanismos: factores metablicos como glucosilacin no enzimtica de protenas (ocasiona cierto grado de hipoxia celular), derivacin metablica de la va de los polioles (disminuye la velocidad de conduccin nerviosa) y aumento de glucoprotenas en la membrana basal (se acumulan de manera irreversible y ocluyen los microvasos); y factores no metablicos, como alteraciones sanguneas y del endotelio vascular; factores genticos y factores inmunolgicos. Macroangiopatia diabtica La macroangiopata diabtica es la lesin que aparece en las arterias de mediano y gran calibre. No

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intensiva redujo de forma significativa la retinopata clnica entre 39 y 76 %. La retinopata no proliferativa y la terapia con lser, en un 45 % y la aparicin de cualquier signo inicial de retinopata, en un 27 %. Tambin disminuy el desarrollo de microalbuminuria en el 35 %; la nefropata clnica, en el 56 % y la neuropata clnica, en el 60 %. El estudio del DCCT demostr sin lugar a duda que el tratamiento insulnico intensivo es capaz de retrasar la aparicin de complicaciones tardas de la diabetes, as como de enlentecer su progresin en la mayora de ellas, si no de todas, en los diabticos insulinodependientes.

Cuadro clnico y complicaciones


El inicio de la DM puede ser brusco, agudo o insidioso. El debut brusco lo hace la diabetes tipo 1, en la cual el proceso se manifiesta en das y la enfermedad a veces se evidencia por la presencia de cetoacidosis con toda una serie de sntomas especficos. La diabetes tipo 2 suele comenzar de forma insidiosa y la sintomatologa es tan escasa que en ocasiones slo resalta a travs de sus complicaciones. Los sntomas principales o predominantes son: poliuria, en un 73 % de los casos; polidipsia en el 67 %, polifagia, astenia y aumento o prdida de peso. Entre los sntomas generales se presentan a veces infecciones cutneas recidivantes, vulvovaginitis, balanopostitis, retraso en la cicatrizacin de heridas, acroparestesias, somnolencia posprandial, estupor y coma.

placa ateromatosa, lo que incrementa la probabilidad de la enfermedad del corazn en los diabticos. El infarto silencioso, muy frecuente en este enfermo adulto, es aquel que se presenta sin dolor o escasos sntomas y se ha confirmado en el 16 % de las autopsias de diabticos. Otras manifestaciones clnicas cardiovasculares las constituyen la miocardiopata diabtica y la neuropata autonmica cardiovascular, esta ltima resultante de la afeccin de los nervios simptico y parasimptico del corazn. La afectacin parasimptica conduce a la variabilidad del latido cardaco y clnicamente se evidencia por la taquicardia persistente en reposo mayor de 90 latidos/min y ausencia de dolor ante la isquemia miocrdica; la alteracin simptica produce prdida de los reflejos que mantienen la presin arterial durante la bipedestacin y sus sntomas son hipotensin arterial con descensos inferiores a 30 mm de Hg de la presin arterial sistlica acompaada de sensacin vertiginosa, mareos y visin borrosa cuando el paciente se pone de pie. La prevalencia de la hipertensin en pacientes diabticos aumenta con la edad. Las condiciones predisponentes se observan con ms frecuencia en el hombre que en la mujer antes de los 50 aos y en las mujeres despus de esta edad; aumenta en la raza negra y en las capas socioeconmicamente menos favorecidas.

Manifestaciones oftalmolgicas
La DM es capaz de afectar separada o simultneamente diferentes estructuras oculares. A continuacin se expondrn las posibles complicaciones oculares segn la estructura daada, y se enfatizar solamente en aqullas que por su frecuencia y gravedad comprometen de alguna manera la visin del enfermo. 1. Prpados: blefaritis y xantelasma. 2. Msculos extraoculares: oftalmoplejas. 3. Crnea: aumento de la pigmentacin, reduccin de la sensibilidad, queratopata puntata y pliegues en la membrana de Descemet. 4. Pupila: pupila de Argyll- Robertson o de tamao anormal. 5. Iris y cuerpo ciliar: rubeosis (presencia de vasos de neoformacin que conducen a la hipertensin ocular); glaucoma (2 % en la poblacin general y 5 % en los diabticos).

Manifestaciones cardiovasculares
Los pacientes de tipo 2 tienen dos veces ms probabilidad de padecer enfermedades coronarias que las personas sin diabetes. El sistema cardiovascular suele afectarse precozmente en el diabtico, aun antes de que aparezca la alteracin del metabolismo de los glcidos. La presencia de molculas de P- selectina en la superficie de clulas endoteliales activadas determina que los leucocitos, que normalmente fluyen con rapidez a lo largo de las arterias coronarias, lo hagan ms despacio. Esto da a otro grupo de molculas las integrinas la oportunidad de atraerlos hacia las paredes de los vasos y dar lugar al inicio de una

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6. Cristalino: catarata, con progresin ms rpida en los diabticos que en la poblacin general; trastornos de refraccin, pues la hiperglicemia repercute sobre el cristalino y produce una miopa transitoria. 7. Vtreo: licuefaccin. 8. Retina: retinopata, oclusin venosa, lipemia y desprendimiento. 9. Nervio ptico: atrofia ptica. Retinopata diabtica. Es una verdadera microangiopata que afecta todos los niveles del rbol vascular retiniano, pero fundamentalmente la microcirculacin, y provoca: 1. Proliferacin y necrosis de las clulas endoteliales. 2. Desaparicin progresiva de las clulas murales (pericitos). 3. Engrosamiento de la membrana basal con depsitos de material lpido y proteico a este nivel. La retinopata diabtica es la mayor causa de ceguera en muchos pases, incluso industrializados, en estos momentos. A pesar de que no se conoce con exactitud la gnesis de los problemas que conducen a la formacin de esta complicacin, existen en la literatura algunos factores que de una forma u otra estn ligados a la aparicin y desarrollo de sta. Entre ellos se encuentran: 1. Tipo de diabetes. La retinopata es ms frecuente en las personas diabticas del tipo 1. 2. Control de la diabetes. Se ha demostrado que un buen control metablico y de la hipertensin (si est presente) puede reducir el riesgo de afectacin retiniana en ambos tipos de diabetes (1 y 2). 3. Duracin de la diabetes. Se ha encontrado que mientras ms tiempo se prolonga la enfermedad, mayor es el riesgo de desarrollo de esta complicacin, as: a. Despus de 5 aos el 25 % de los diabticos tipo 1 tiene alguna retinopata. b. Despus de 10 aos el 60 % la tiene.

c. Despus de 15 aos de DM tipo 1 el 80 % tiene retinopata, con un 25 % en fase proliferativa. 4. El embarazo: Durante ste se agravan considerablemente las retinopatas prexistentes. La Academia Americana de Oftalmologa la clasifica en: a. Retinopata diabtica no proliferativa, que puede ser leve, moderada y severa, segn la cantidad y magnitud de hemorragias, microaneurismas y exudados retinianos. b. Retinopata con edema macular. c. Retinopata proliferativa, en la que tienen lugar: proliferacin de nuevos vasos, hemorragia vtrea y desprendimiento de la retina. El diagnstico se establece con: a. Examen del fondo de ojo b. Angiografa fluorescenica c. Exmenes electrofisiolgicos

Manifestaciones cutneas
La hiperglicemia en el diabtico produce diversas alteraciones en la piel. Son frecuentes las infecciones por diversos grmenes, especialmente estafilococos, que se evidencian como furnculos, foliculitis, erisipela y abscesos; infecciones por hongos (Candida albicans) a nivel de la vulva y vagina en la mujer, y del glande y el prepucio en el varn; los hongos atacan la mucosa de la boca, uas y pliegues cutneos. El prurito o comezn se presenta en los genitales y en todo el cuerpo. Son frecuentes los xantomas tuberosos, hipercarotinemia, necrobiosis lipodica y la lipodistrofia en los sitios de la inyeccin, que aparece como atrofia o hipertrofia, causada por la inyeccin de insulinas no purificadas. Otra manifestacin es la alergia a la insulina, caracterizada por el tpico rash cutneo, local o generalizado. El dao de los pequenos y grandes vasos produce atrofia de la piel que junto con la neuropata, constituyen el terreno adecuado para la formacin de lceras en los pies.

Manifestaciones renales
Son infecciosas y no infecciosas.

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Manifestaciones renales infecciosas Las infecciones de las vas urinarias constituyen complicaciones frecuentes y severas de la DM y comprenden: 1. Pielonefritis. Slo se diferencia de la pielonefritis habitual de los pacientes no diabticos en su mayor resistencia al tratamiento. 2. Cistitis. Complicacin frecuente que en el diabtico puede ser un factor desencadenante de la acidosis. Se acompaa muchas veces de necrosis y se agrava con los cateterismos vesicales efectuados sin los cuidados requeridos. 3. Papilitis necrotizante. Es una de las complicaciones ms graves y su evolucin depende del diagnstico precoz. Aparece fundamentalmente en los diabticos con pielonefritis severa y evoluciona en forma aguda o subaguda. Se debe, como su nombre lo indica, a la necrosis de la papila renal, bien por sepsis in situ (necrosis sptica) o bien por isquemia (necrosis isqumica). El cuadro clnico se caracteriza por fiebre con escalofros, piuria, a veces hematuria; puede evolucionar a la insuficiencia renal. Se sospechar la papilitis necrotizante en los casos siguientes: a. Diabticos con sepsis en los que se instalan bruscamente sntomas o signos urinarios. b. Diabticos que caen en coma con retencin de urea. c. Diabticos pielonefrticos cuya afeccin renal empeora de momento. d. Diabticos con hematuria o clico nefrtico. e. Diabticos que despus de haber superado un coma diabtico, tienen una recidiva de ste con niveles sanguneos de urea progresivamente crecientes. Una vez que se sospecha esta complicacin debe intensificarse el tratamiento antibitico, adecuar el control metablico, regular de modo estricto el equilibrio hidromineral y si el proceso es unilateral, practicar nefrectoma de urgencia. Manifestaciones renales no infecciosas Nefropata diabtica. Se ha estimado que en EE.UU. y en menor proporcin en Europa, la enfermedad renal diabtica constituye una de las primeras causas de inclusin en los programas de dilisis y tras-

plante renal. La aparicin de la insuficiencia renal terminal est precedida por un largo perodo, en ocasiones subclnico, en el cual es preciso intervenir, no slo con el objetivo de prevenir la enfermedad, sino con el fin de detener la progresin de las alteraciones estructurales y funcionales del rin diabtico. Se llama nefropata diabtica a la presencia de proteinuria persistente en las pruebas de despistaje de albmina (con tiras reactivas) o a la de una excrecin urinaria de albmina (EUA) mayor de 300 mg/ L/24 h en ausencia de enfermedad renal conocida u otros factores capaces de afectar los niveles de esta eliminacin. Moogense ha propuesto cinco estadios en la evolucin natural de la afeccin en el diabtico tipo 1. Estadio I (hipertrofia o hiperfuncin renal). Existe un incremento en el tamao renal y en la tasa de filtracin glomerular; microscpicamente se observan un volumen glomerular y rea de superficie capilar aumentadas en los diabticos tipo 1. En este estadio suele presentarse aumento ligero de la EUA, lo que se normaliza con un adecuado control de la enfermedad. Estadio II (lesin renal asintomtica). Aparece un mayor engrosamiento de la membrana basal, tubular y capilar. El filtrado glomerular permanece elevado y la EUA no se modifica ni se detecta por los mtodos habituales de despistaje. Estadio III (nefropata incipiente). Despus de 7 a 15 aos de evolucin de la diabetes tipo 1 el 25 a 40 % de los pacientes presentan aumento moderado en la EUA (microalbuminuria), detectable por radioinmunoensayo (0,03 g/L o 20 a 200 g/min). Diversos estudios epidemiolgicos prospectivos han demostrado que la microalbuminuria tiene valor pronstico en la progresin y desarrollo de la nefropata diabtica, sobre todo en los primeros 15 aos de evolucin. Estadio IV (nefropata clnica). La proteinuria persistente mayor de 300 mg/da se considera que est presente entre 35 y 40 % de los diabticos tipo 1 con 30 aos o ms de la enfermedad. Clnicamente se encuentra prdida progresiva de la tasa de filtracin glomerular y aparicin de la hipertensin arterial. En el diabtico tipo 2 la proteinuria persistente aparece ms temprano y se estima que entre 15 y 40 % progrese hacia la nefropata diabtica clnica.

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Estadio V (insuficiencia renal terminal). Cuando la nefropata clnica se establece, la tasa de filtracin glomerular comienza a decrecer y la presin arterial aumenta progresivamente. Se ha demostrado que a los 10 aos de aparecer la enfermedad, la insuficiencia renal terminal se presenta en el 75 % de los diabticos tipo 1. En la diabetes tipo 2 la progresin hacia la insuficiencia renal es menos frecuente.

Neuropata diabtica
La neuropata diabtica puede presentar sntomas tanto en el sistema nervioso perifrico como en el autnomo. Patogenia La patogenia de la neuropata diabtica se expone en la figura 31.1.

Neuropata diabtica perifrica Es la presencia de sntomas y signos de disfuncin nerviosa perifrica en personas con DM despus de la exclusin de otras causas (cuadro 31.1). Constituye la complicacin ms frecuente y ms precoz de la diabetes, as como la ms diagnosticada; la prevalencia aumenta con la duracin y severidad de la hiperglicemia y tras 20 aos de duracin de la DM ms del 50 % de los enfermos muestran signos clnicos de neuropata. Clasificacin clnica de la neuropatia diabtica perifrica I. Neuropatas progresivas. 1. Polineuropata simtrica distal (es la polineuritis diabtica clsica).

Diabetes

Glucosa en el nervio

Formacin de productos finales de la glucosilacin

Actividad de la va del poliol

Formacin de radicales libres

Absorcin de xido ntrico

Produccin de xido ntrico

Vasoconstriccin

cido gamma linoleico Endotelio

Diabetes

Diabetes

Coagulacin de la sangre Reactividad plaquetaria Rigidez de los glbulos rojos

Oclusin de los capilares endoneurales

Engrosamiento de la membrana basal Edema endotelial

Hipoxia en el nervio

Diabetes

Fig. 31.1. Patognesis de la neuropata diabtica.

Daos estructurales Neuropata irreversible

Velocidad de la conduccin nerviosa

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CUADRO 31.1 MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA NEUROPATA DIABTICA PERIFRICA O SIMTRICA DISTAL Sintomas Signos Complicaciones

Asintomtico Prdida de la sensibilidad


dolorosa, adormecimiento

Frialdad Hormigueo trmica y dolorosa inicialmente Dolor atenuado, urente, lancinante Atrofia y debilidad muscular (son ms
o parecido a calambre raros)

Posible ausencia de signos anormales Disminucin de la sensibilidad vibratoria Ausencia del reflejo aquiliano Disminucin de la sensibilidad

Ulceraciones neuropticas Artropata de Charcot Edema neuroptico Disfuncin autonmica a menudo


presente

Disestesia

2. Neuropata de fibras pequeas (dao selectivo de fibras nerviosas pequeas: prdida de la sensibilidad, dao autonmico, hipotensin postural, sudoracin anormal, etc.; artropata de Charcot, lceras en los pies, etc.). II. Neuropatas reversibles. Parlisis de los nervios craneales: Motor ocular comn (III par). Motor ocular externo (VI par). Facial (VII par). Mononeuropata. Neuropata motriz proximal (amiotrofia diabtica). Hay atrofia muscular del cudriceps, con fasciculaciones y dolor. Radiculopata (neuropata intercostal o del tronco). Neuropata por compresin. Nervio mediano (sndrome del tunel carpiano). Nervio cubital. Nervio radial. Nervio cutneo lateral. Diagnstico diferencial de la neuropata diabtica perifrica Hay que diferenciar la neuropata diabtica perifrica de las afecciones siguientes: Neuropatas debidas a medicamentos: isoniacida, nitrofurantona, vincristina. Neuropatas debidas a enfermedades del tejido conectivo. Neuropatas debidas a productos txicos y deficiencias vitamnicas: arsnico, mercurio, talio,

uremia, beri-beri; dficit de piridoxina, de cido pantotnico y de vitamina E. Agentes infecciosos: sndrome de GuillainBarr, sfilis, difteria, SIDA. Neuropata alcohlica. Endocrinas. Mixedema. Acromegalia. Lesiones de la mdula espinal. Insuficiencia vascular perifrica. Neuropata reversible Esta forma de neuropata se caracteriza por la afeccin de uno o varios nervios con distribucin asimtrica; suele tener una instauracin rpida, en general predominan el dolor y los sntomas musculares, y en la mayora de los casos se produce una recuperacin espontnea en semanas o meses. Parlisis de los nervios craneales Es comn, sobre todo en ancianos, pero puede observarse en jvenes con neuropata difusa y simtrica o sin ella. Los nervios que se afectan con ms frecuencia son el tercero, el cuarto y el sexto pares; tambin el sptimo. La lesin del tercer par produce una oftalmopleja unilateral con alteracin de la motilidad ocular y funcin pupilar indemne. Se caracteriza por un comienzo brusco, con ptosis palpebral, parlisis de los movimientos oculares, diplopia, estrabismo y dolor ocular. Se debe a la isquemia de la porcin central del nervio motor ocular comn. Las fibras del constrictor pupilar son perifricas y

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no suelen afectarse. La recuperacin es completa de forma espontnea en 1 a 3 meses. Neuropata diabtica autnoma Es la toma de los nervios parasimpticos y simpticos, que afecta la inervacin visceral, en especial de los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular. Neuropata autnoma gastrointestinal Comprende fundamentalmente la gastropata y la enteropata diabticas: Gastropata diabtica. Se ve en algunos diabticos tipo 1. Esta alteracin est relacionada con los mecanismos autoinmunes de la enfermedad. La neuropata gstrica cursa con atona, dilatacin, retraso de la evacuacin y disminucin de la secrecin cida. Clnicamente se manifiesta por dolor abdominal, retencin gstrica, pesadez posprandial, nuseas, vmitos, anorexia y control metablico irregular con frecuente hipoglicemia. Enteropata diabtica. La enteropata diabtica cursa con crisis intermitentes de diarrea posprandial, con movimientos anormales por lo comn acompaados de incontinencia fecal nocturna. A menudo existe sobreinfeccin y mejora de forma espectacular tras la administracin de antibiticos de amplio espectro. Entre los episodios diarreicos a veces hay un cuadro de estreimiento cada vez ms severo y el grado de atona puede ser tan intenso que es capaz de ocasionar un megacolon. Neuropata autnoma genitourinaria La denervacin parasimptica impotencia orgnica mientras que la afeccin simptica por prdida del esfnter posterior, es responsable de la eyaculacin retrgrada. La vejiga neurgena diabtica se produce por denervacin de las fibras simpticas aferentes, as como de las fibras parasimpticas eferentes que inervan el msculo detrusor. El sntoma ms precoz es la prdida de la sensacin vesical con aumento del intervalo entre las micciones y del volumen de orina matutina. Despus se afectan las fibras motoras, lo que da lugar a atona y prdida de la fuerza del msculo detrusor. El chorro de orina es lento y d-

bil; finalmente se establece una incontinencia urinaria por prdida del esfnter y el paciente orina por rebosamiento. Neuropata autnoma cardiovascular (Ver Manifestaciones cardiovasculares de la diabetes).

Criterios diagnsticos de diabetes mellitus


Son los siguientes: 1. Glucosa plasmtica en ayunas mayor o igual a 126 mg/ dl o 7 mmol/L. 2. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral con un valor de glucosa plasmtica mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1mmol/L a las 2 h postsobrecarga. La presencia de sntomas, con glucosa plasmtica al azar mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1 mmol/L, define el diagnstico de diabetes. En ausencia de sntomas, cualquiera de estos valores debe ser confirmado por una nueva determinacin en los das siguientes para establecer el diagnstico definitivo. La dosis de carbohidratos en la prueba de tolerancia a la glucosa es de 75 g para hombres y mujeres no embarazadas. Esta prueba, de gran utilidad en el diagnstico de la DM, se indica en los casos sospechosos con alto riesgo de padecer diabetes y en los que los resultados de la glicemia en ayunas y posprandial sean normales o dudosos.

CRITERIOS DIAGNSTICOS (ESTADIOS CLNICOS) DE LA DIABETES MELLITUS Y OTRAS CATEGORAS DE HIPERGLICEMIA SEGN LA GLUCOSA PLASMTICA
Ayunas mmol/L (mg/dl) < 6,1 2 horas postsobrecarga mmol/L (mg/dl) < 7,8 (140)

Normoglicemia Alteracin de la glicemia en ayunas (AGA)

(110)

6,17,0 (110126)

Tolerancia a la gluco- < 7,0 sa alterada (TGA) Diabetes mellitus (DM) 7,0

(126) ( 126)

7,8-11,1 (140-200) 11,1 ( 200)

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Bases generales del tratamiento de la diabetes mellitus


El tratamiento de la DM descansa sobre las siguientes bases: 1. Educacin diabetolgica 2.Dieta 3. Ejercicios 4. Autocontrol 5. Medicamentos Compuestos hipoglicemiantes orales Insulina Terapia combinada de insulina ms compuestos hipoglicemiantes orales 6. Tratamiento de otras condiciones asociadas: Hiperlipoproteinemia Hipertensin arterial Obesidad Infecciones Hbito de fumar

Educacin diabetolgica
Muy pocas afecciones exigen un conocimiento tan cabal de ella por parte del enfermo y sus familiares como la DM. Esto se debe a que desde el momento de su presentacin clnica, el paciente se convierte en el principal actor de un drama que lo acompaar toda su vida. La educacin del diabtico persigue como objetivos principales proporcionar informacin y conocimientos diabetolgicos; entrenar y adiestrar en la adquisicin de habilidades y hbitos; pretende crear en el enfermo una real conciencia de su problema, que le permita lograr cambios en su estilo de vida, para una mejor atencin de su estado de salud. Etapas de la educacin diabetolgica Educacin inicial. Al ser detectada la diabetes en el paciente, ste necesita una educacin que le permita llevar a cabo la atencin inmediata, lo que indudablemente tiene importancia en el diabtico tipo 1. La informacin estar dirigida al diagnstico, caractersticas bsicas del sndrome, autocontrol de la glucosa en sangre y en orina, dieta, administracin de la insulina o compuestos orales y complicaciones agudas. Es un momento propicio para hacer llegar al paciente y familiares la necesidad de su participacin en el tratamiento.

La planificacin del programa educativo y teraputico se hace de manera conjunta entre el equipo de salud y el enfermo, lo que redundar en una mejor responsabilidad. Educacin profunda. Despus de 3 o 4 semanas del comienzo, el paciente est en condiciones de ampliar y profundizar sus conocimientos sobre la diabetes. Pasado el impacto de saber que tiene una enfermedad crnica para toda su vida, puede darse cuenta de las dificultades que le impiden cumplir bien con el tratamiento adecuado, lo que por otra parte estimula su motivacin por el aprendizaje. Educacin continuada. La filosofa de todo programa de educacin diabetolgica debe incluir la instruccin continuada del paciente y de los profesionales de la salud, como una forma de actualizarse con los nuevos conceptos que surjan y revisar la informacin fundamental existente. Hay diferentes formas de adiestrar y educar al diabtico: la educacin individual, que tiene la ventaja de responder a inquietudes personales y aprovechar la relacin mdico-paciente, de tradicional prestigio y estima en el binomio salud-enfermedad. Tiene como desventajas que no favorece el espritu de trabajo del grupo, consume tiempo, es ms costosa y requiere mejor preparacin pedaggica por parte del educador. La educacin en grupos llega a ms pacientes y lo ms importante, promueve la interaccin y apoyo entre ellos mediada por el profesional. Esta forma es muy til si se aplican mtodos pedaggicos; es un magnfico instrumento de socializacin. Entre sus desventajas se seala la imposibilidad de atender necesidades individuales estrictamente personales. Las combinaciones de diferentes formas producen resultados exitosos en el proceso educativo. La educacin debe ser amena y sencilla, con lenguaje claro y comprensivo, sin trminos muy tcnicos.

Dieta
Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la DM, independientemente de su tipo clnico, pues resulta imposible lograr una regulacin ptima del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas sin una base nutricional adecuada. El tratamiento diettico debe individualizarse y su objetivo, mantener el peso corporal lo ms prximo que se pueda al ideal y alcanzar valores de he-

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moglobina glucosilada, glicemia y lpidos plasmticos en los lmites de sus valores normales. Estos procederes no deben provocar desnutricin ni comprometer su salud, desarrollo y crecimiento, y hay que adecuarlos a su momento fisiolgico (pubertad, embarazo, lactancia). Composicin de la dieta La dieta convencional para el diabtico implica la siguiente distribucin en carbohidratos, grasas y protenas. Carbohidratos. Deben constituir de un 55 a 60 % del total del aporte calrico, de los cuales no menos del 66 % sern carbohidratos complejos, es decir, aqullos que producen curvas posprandiales de glicemia poco elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos complejos son: los cereales de grano entero, las leguminosas, vegetales y algunos frutos y tubrculos. Hay que limitar los carbohidratos simples y refinados de absorcin rpida que dan lugar a curvas muy elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos simples son: azcar, dulces, malta y miel de abejas. No se recomienda ms del 10 % de las caloras totales en forma de carbohidratos de este tipo. Grasas. Deben constituir de un 25 a 30 % del total de las caloras, y menos de un 10 % sern de cidos grasos saturados, como el aceite de coco, las grasas de origen animal, etc. Las grasas polinsaturadas, como el aceite de girasol, maz, soya, etc., constituirn hasta un 10 % y el resto, en forma de cidos grasos monoinsaturados, como el aceite de oliva. Protenas. A las protenas corresponde un 15 a 20 % del total de las caloras y las dos terceras partes de la racin proteica debe ser de alto valor biolgico; este ltimo requisito lo cumplen las protenas de origen animal, en cuya composicin se encuentran concentraciones considerables de grasas saturadas. Constituye una excepcin la carne de pescado, que contiene altas concentraciones de cidos grasos polinsaturados. Las protenas evitan grandes oscilaciones de la glicemia y al igual que las fibras dietticas, retrasan el vaciamiento gstrico. En el diabtico adulto el consumo debe ser de 0,8 g/kg/da y 0,6 g/kg/da cuando se detecta microalbuminuria o cuando se padece ms de 15 aos esta enfermedad. Fibra diettica. Las fibras de la dieta pudieran evitar o combatir gran variedad de trastornos que van desde la DM, la arteriosclerosis hasta el cncer

del colon. La dieta rica en fibras es capaz de mejorar la elevacin posprandial de la glicemia, reduce la glicemia basal y permite una mayor ingestin de carbohidratos, lo que facilita disminuir las grasas, los requerimientos de insulina y de compuestos hipoglicemiantes orales, y los niveles de colesterol plasmtico y de lipoprotenas de baja densidad. Agentes edulcorantes. Los edulcorantes sintticos y los sustitutos del azcar han sido empleados no slo por la poblacin diabtica, sino tambin por sujetos portadores de obesidad e hiperlipoproteinemia. Pueden clasificarse en dos grupos: a. Calricos: sacarosa, fructosa, sorbitol, silitol, manitol y aspartame. b. Acalricos: sacarina y ciclamatos. Clculo de los requerimientos energticos. Los requerimientos energticos se calculan de acuerdo con el estado nutricional (peso real) y la actividad fsica del paciente multiplicando el peso ideal por los factores siguientes:
Actividad sedentaria Peso normal Sobrepeso Bajo peso 30 20 35 Actividad moderada 35 25 40 Actividad marcada 40 30 45

Segn la frmula: peso ideal actividad fsica = No. de caloras El peso ideal se obtiene en tablas segn la talla y el peso. En su defecto, por la frmula de Broca: Talla (cm) - 105 = Peso ideal (kg) El consumo total calrico se reparte en 1/5 en el desayuno, 2/5 en el almuerzo 2/5 en la comida, y se separan pequeas fracciones para la merienda y antes de acostarse. Lista de intercambio de los alimentos
Intercambios de leche Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 14 g Protenas 7g Grasas 6g Caloras 130 1 taza 240 ml 1/2 taza 120 ml

LISTA 1

Leche fresca Leche evaporada

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Leche en polvo 3 cdas. 30 g Yogur 1 taza 240 ml Leche condensada 2 cdas. 96 g* * Por el alto contenido en sacarosa de la leche condensada, 2 cdas. de sta equivalen a 3 g de protenas, 2 g de grasa y 27 g de carbohidratos. Intercambios de vegetales Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 3g Protenas 2g Grasas 0g Caloras 18 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 unidad (mediano) 1 taza 1 taza 1 taza 1/2 taza 1/2 taza 1 taza 1 taza 1 taza Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 7g Protenas 2g Grasa 0g Caloras 30 1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 75 g 2/3 taza 75 g

Jugo de limn Pia Ann Masa de coco tierna Guayabas Chirimoya Caimito Zapote

1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 50 g 1/3 taza 20 g 2 pequeas 50 g 1/2 de una mediana 1 1 75 g

Intercambios de azcar, dulces y helados Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 12 g Protenas 0g Grasas 0g Caloras 46 1 cda. 12 g 1 cda. 26 g 1 cda. 25 g 1 cda. 30 g 1 1/2 cdas. 22 g 3 cdas. 30 g 2 cdas. 45 g 2 cdas. 56 g 2 cdas. 25 g 2 cdas. 52 g 4 cdas. 59 g 1/2 onza 15 g 1/2 taza (1 1/2 cda. del polvo) 10 g

LISTA 2 A

LISTA 3 B

Lechuga Berro Acelga Col Apio Chayote Berenjena Coliflor Tomate Pepino Rbano Pimiento Quimbomb Habichuelas Espinaca Berza Nabo

Azcar Mermelada Dulce en almbar Pasta de frutas Helado coppelia Helado regular Arroz con leche Natilla Flan Pudn de pan Compota Panetela Gelatina (postre)

Intercambios de pan, galletas, viandas, cereales y granos LISTA 2 B Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 15 g Protenas 2g Grasas 0g Caloras 70 Pan y galletas 1 unidad 1 rebanada de 4 cm 1 rebanada de 2 cm 4 unidades 30 g 30 g 30 g 30 g

LISTA 4

Cebolla cocinada Cebolla cruda Remolacha Zanahoria

LISTA 4 A

Intercambios de frutas Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 8g Protenas 1g Grasa 0g Caloras 35 1 mediana 100 g 1 grande o 2 pequeas 100 g 1/2 unidad 125 g 1/2 pequeo 50 g 1 taza 100 g 1 taza 150 g 1 taza 100 g 1 pequeo 40 g 1/4 de uno pequeo 50 g

Pan suave y redondo Pan de flauta Pan de molde Galletas de sal o de soda LISTA 4 B Malanga Boniato Pltano Yuca Calabaza Papa LISTA 4 C Arroz Pastas alimenticias Harina de maz

LISTA 3 A

Viandas 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1 taza 2/3 taza Cereales y granos 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza 70 g 70 g 66 g 75 g 75 g 75 g 70 g 80 g 100 g

Naranja Mandarina Toronja Mango Meln de castilla Meln de agua Fruta bomba Pltano fruta Mamey

226

Avena Hojuelas de maz Crema de arroz Harina lacteada Gofio Maicena Chcharos Frijoles negros Frijoles colorados Garbanzos Lentejas Frijoles blancos Judas

8 cdtas. 3/4 taza 2 cdas. 5 cdtas. 2 cdtas. 2 cdas. 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo

120 g 18 g 15 g 28 g

Ejercicios fsicos
Desde que en 1926 Lawrence demostr que el ejercicio potenciaba la accin de la insulina, ste se encuentra totalmente incorporado al tratamiento del diabtico. El tipo de ejercicio que se recomienda depende de la edad, preparacin fsica y preferencia del individuo; conviene que sea aerbico y de intensidad moderada y se desaconsejan los demasiado intensos y cortos porque empeoran el control metablico en las horas siguientes a su realizacin. Lo ms importante es que se hagan de forma regular. Todo programa de ejercicios dirigido al diabtico requiere de su evaluacin individual. Por tanto, es imprescindible practicar un examen fsico completo y precisar si existen o no complicaciones agudas o crnicas y evaluar el grado de control metablico. En los pacientes mayores de 35 aos es obligatoria la realizacin de un ECG con el propsito de descartar la existencia de una cardiopata isqumica clnica o subclnica. Otras complicaciones, tales como hipertensin arterial, neuropata autonmica cardiovascular e hipotensin postural, deben ser investigadas. Algunos beneficios del ejercicio fsico son: 1. Disminuye la glicemia durante y despus del ejercicio. 2. Aumenta la sensibilidad a la insulina. 3. Disminuye los triglicridos y el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL. 4. Mejora la hipertensin media moderada. 5. Aumenta el gasto energtico, contribuye a la prdida de peso, de grasa y al mantenimiento de la masa corporal delgada. 6. Mejora la funcin cardiovascular. 7. Da mayor sensacin de bienestar y calidad de vida al diabtico.

60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g

Intercambios de carne Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 1g LISTA 5 Protenas 7g Grasas 4g Caloras 75 Carnes de res, cerdo, carnero, ave, lengua, vsceras, pescado, jamn 1 onza Mariscos: cangrejo, langosta, calamar, camarn 1/4 taza Huevo 1 unidad Quesos blanco, amarillo y proceso 1 onza Sardinas (3 pequeas o 1 grande) 1 onza Embutidos: butifarra campesina, chorizo, mortadella, salami, jamonada, etc. 1 onza Perro caliente 1 unidad Intercambios de grasas Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 0g Protenas 0g Grasas 4g Caloras 36 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 2 cdtas. 1 lasca pequea 15 unidades 1/4 lasca de uno pequeo

30 g 30 g 50 g 30 g 30 g

30 g

LISTA 6

Autocontrol
5g 5g 5g 5g

Aceite Manteca Mantequilla Mayonesa Queso crema Tocino Man Aguacate

Es la realizacin por el propio paciente, en su domicilio bajo la orientacin y supervisin peridica de su mdico, de una serie de anlisis sencillos, rpidos, confiables, en la orina y en la sangre, lo que permitir incluso la modificacin de su tratamiento cuando los resultados as lo requieran. 1. Glucosuria. Para la determinacin rpida de la glucosa en la orina se emplean las cintas reactivas o

15 g

50 g

227

en su defecto, la reaccin de Benedict. Se mezclan 5 ml de reactivo con 8 gotas de orina y se deja hervir durante 5 minutos; se pueden producir los colores siguientes: rojo ladrillo (++++), lo cual corresponde a una glucosa superior al 2 %; anaranjado (+++), entre 1 y 2 %; amarillo (++), entre 0,5 y 1 %; verde (+), a menos de 0,5 % y azul (0). Debe tomarse orina recin emitida, previo vaciamiento vesical, para no incurrir en errores de interpretacin por orina acumulada. Un Benedict positivo en un momento del da es un ndice indirecto de cmo se metaboliz la comida anterior y por lo tanto, de la eficiencia metablica hasta ese momento. Lgicamente, en los casos de un umbral renal alto por la edad o nefropata, la glucosuria pierde considerable valor para el diagnstico y el seguimiento. La medicin de la glucosuria debe practicarse antes del desayuno, almuerzo, comida y antes de acostarse, a diario, y los resultados deben ser anotados por el paciente para mostrarlo al mdico en cada consulta. 2. Cuerpos cetnicos en la orina. Se determinan con cintas reactivas, tabletas, o en su defecto, a travs de la reaccin de Imbert. La reaccin de Imbert es un indicador de la presencia o no de cuerpos cetnicos en la orina, por lo tanto, no exige la medicin de los productos que la componen. Se vierte en un tubo de ensayo un aproximado de 20 gotas de reactivo de Imbert (nitroprusiato de sodio y nitrato de amonio) en 5 ml de orina y se deslizan por las paredes del tubo unas gotas de amonaco; cuando la orina contenga cuerpos cetnicos, en la superficie de contacto entre ella y el amonaco se formar un anillo de color rosa o violeta intenso, tanto ms intenso en color cuanto mayor sea la cetonuria. Esta reaccin tiene valor diagnstico en la orina recin emitida, previo vaciamiento vesical. Pueden haber falsos positivos en pacientes tratados con salicilatos. En los verdaderos positivos, el anillo desaparecer con el calor, lo que no ocurre con los falsos positivos. 3. Glicemia capilar. Es un mtodo sencillo que permite dosificar la glucosa existente en la sangre. Los diabticos de tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina necesitan por lo menos una glicemia basal diaria; los de tipo 2 al menos una glicemia semanal o las veces que sean necesarias si se encuentran enfermos.

4. Perfil glicmico. Es la determinacin de la glicemia capilar antes y 2 horas despus de las tres comidas principales; su realizacin es recomendable una vez a la semana como mnimo en diabticos tipo 1 y una vez al mes en diabticos tipo 2 tratados con insulina. 5. Otro examen que, de estar al alcance del paciente, puede utilizarse como autocontrol, es la hemoglobina glucosilada (HbA1).Actualmente, la hemoglobina glucosilada es la variable ms importante para definir un buen control metablico de la diabetes y establecer un pronstico. Este examen deber determinarse cada 3 meses. Hemoglobina glucosilada A1 y A1c Son componentes de la hemoglobina que se forman por la reaccin de la glucosa con la hemoglobina; se produce una glucosilacin no enzimtica que depende de la concentracin en el plasma de la glucosa. El porcentaje de Hb glucosilada formado indica los valores aproximados de la glicemia en los 120 das que anteceden a la determinacin (corresponde a la vida media del hemate y refleja los valores glicmicos de ese lapso). En la prctica clnica se toman en cuenta nicamente 60 das de la determinacin y no los 120. Una HbA1c dentro de los lmites normales significa una ptima compensacin de la diabetes.

Medicamentos
Se utilizan dos tipos de drogas: hipoglicemiantes orales e insulina.

Compuestos hipoglicemiantes orales


Existen diferentes grupos de compuestos hipoglicemiantes orales. Los derivados de las sulfonilureas (primera, segunda y tercera generacin, cuya diferencia ms importante se encuentra en su potencia de accin a dosis ms bajas), las biguanidas, tiazolidenionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y derivados del cido benzoico (cuadro 31.2). Indicaciones de los hipoglicemiantes orales: Sulfonilureas 1. Diabticos tipo 2 no obesos con falla del control con dieta y ejercicio (donde no se consiguen los objetivos en cuanto a niveles de glicemia y de HbA 1c). No utilizarlos con glicemias mayores de 300 mg/dl.

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CUADRO 31.2 HIPOGLICEMIANTES ORALES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 Hipoglicemiantes Sulfonilureas (1ra. generacin) Tolbutamida (Rastinn-Promidia) Clorpropamida (Diabinese, Melitase) Acetoexamida (Dimelor) Tolazomida (Tolinase) Sulfonilureas (2da. generacin) Glibenclamida (Daonil, Eglucn, Glucoln, Norglicen, Libanil, Malix) Glipizida (Monodeab, Glibinese) Gliclazida (Diamicrn) Sulfonilureas (3ra. generacin, ?) Glimepirida (Amaril) Biguanidas Metformina (Glucophage) Tiazolidenionas (Troglitazone, Pioglitazone, Rociglitazone) Inhibidores de la alfa-glucosidasa (Acarbosa, Miglitol) Derivados del cido benzoico Repaglinide (Prandn) Dosis diaria Duracin de accin (horas) 6 - 12 + 48 8 - 12 12 - 18

500 mg - 3 000 mg 125 - 500 mg 250 - 1 500 mg 100 - 1 000 mg

2,5 - 20 mg 2,5 - 20 mg 80 - 320 mg

12 - 15 12 - 15 12 - 15

1 - 8 mg

5-8

500 -3 000 mg 200 - 600 mg

12 - 24 9

50 - 300 mg

0,5 - 16 mg

2. Diabticos tipo 2 obesos con prdida acelerada de peso y aumento significativo de la glicemia pero clnicamente estables. 3. Diabticos tipo 2 que no presentan cetosis, con glicemia superior a 250 mg/dl y HbA1c mayor de un 10 %. 4. En combinacin con las biguanidas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, cuando no se alcanza un adecuado control metablico a pesar de la reduccin de peso. Biguanidas (metformina) 1. Diabticos tipo 2 obesos que no respondan al tratamiento con dieta y ejercicios. 2. Personas con intolerancia a la glucosa. 3. Pacientes con otras formas de resistencia a la insulina. 4. En combinacin con inhibidores de la alfaglucosidasa o las sulfonilureas, en diabticos obesos y con normopeso desde el inicio que no responden nicamente a las biguanidas.

Tiazolidenionas Cualquier cuadro con resistencia a la insulina, pero en el que existe todava produccin endgena o aporte exgeno de sta. Actualmente no se recomiendan por la Comisin Nacional de Diabetes, pues se han reportado casos de hepatopatas graves producidas por su toxicidad. Su uso implica un chequeo frecuente de la funcin heptica. Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1. Diabticos tipo 2 obesos que no responden adecuadamente a la reduccin de peso y ejercicio. 2. Diabticos tipo 2 obesos tratados con sulfonilurea sin respuestas clnica y de laboratorio aceptables. 3. Diabticos tipo 2 con normopeso, y sin control metablico adecuado a pesar de la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas. 4. Diabticos tipo 2 en etapas tempranas. 5. Se pueden combinar con biguanidas o sulfonilurea, si no hay una respuesta adecuada a ellos cuando se utilizan solos.

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CRITERIOS DE CONTROL EN DIABTICOS TIPO 2 TRATADOS CON DIETA SOLA, HIPOGLICEMIANTES ORALES O CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl) Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) HbA1 HbA1c Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL - colesterol: hombres mujeres LDL - colesterol Triglicridos ndice de masa corporal: hombres mujeres Presin arterial < 6,1 (110) < 7,8 (140) <8% < 6,5 % 0 0 < 5,2 (200) 0,9 1,2 < 3,4 < 1,7 (35) (45) (130) Aceptable mmol/L (mg/dl) 6,1 - 7 (110-140) 7,8 - 10 (140180) 8,1 - 10 % 6,6 - 7,5 % 5 g/L 0 5,2 - 6,2 (200-239) 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg Malo mmol/L (mg/dl) >7 (126) > 10 (180) > 10 % 7,5 % > 5 g/L + > 6,2 (240) < 0,9 < 1,2 > 4,1 > 2,2 (35) (45) (160)

20-25 kg/m2 19-24 kg/m2 130/85 mmHg

> 27 kg/m2 26 kg/m2 > 140/90 mmHg

Repaglinide 1. Las indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. 2. Se puede utilizar en la diabetes del anciano y en los pacientes con nefropata diabtica. Contraindicaciones de los hipoglicemiantes orales Sulfonilureas: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencias renal y heptica, infeccin, DM tipo 1 y descompensacin aguda. Biguanidas: embarazo, lactancia; insuficiencias heptica, respiratoria, renal y cardaca, y lceras gastrointestinales activas. Inhibidores de la alfa-glucosidasa: embarazo, lactancia, trastornos crnicos de la digestin y la absorcin intestinal y lceras del intestino grueso. Tiazolidenionas: en lesin heptica (se necesita control estricto de la funcin heptica en los primeros 6 meses y bimensual, en los segundos 6 meses). Actualmente ya no se utiliza el troglitazone, pues produce necrosis heptica. Repaglinide: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencia heptica, diabetes tipo 1 y descompensacin aguda.

las reservas pancreticas, por lo que muchas veces hay que combinar diferentes tipos de frmacos antidiabticos, como sulfonilureas con biguanidas o inhibidores de la alfa glucosidasa ms sulfonilureas; a veces biguanidas ms acarbosa o insulina ms antidiabticos orales. La utilizacin de insulina de accin intermedia (o basal de tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas en pacientes diabticos tipo 2, representa una alternativa teraputica; hay autores que ocasionalmente la usan cuando se desea lograr un buen control de la glicemia con un menor consumo de insulina en enfermos con fallo secundario a la sulfonilurea y la insulina, en monoterapia durante 6 meses y terapia combinada despus (insulina ms glibenclamida); esto parece ofrecer beneficio al alcanzar un control metablico adecuado, con disminucin sustancial en los niveles de HbA 1c. La combinacin de insulina con metformina tambin tiene efectos beneficiosos con menor utilizacin de insulina en obesos con diabetes tipo 2.

Sustancias vegetales con posibles efectos hipoglicmicos


En el Instituto Nacional de Endocrinologa se investigan los efectos similares a la insulina del extracto de albahaca morada con las plantas en floracin.

Terapia combinada
No existe el medicamento ideal que pueda restablecer la secrecin fisiolgica de insulina sin disminuir

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Insulina
La introduccin de la insulinoterapia en el arsenal teraputico del diabtico cambi radicalmente el pronstico de estos pacientes y mejor su calidad de vida. Caractersticas de las insulinas disponibles Las caractersticas de las insulinas disponibles guardan relacin con su origen, grado de purificacin, concentracin, biodisponibilidad y solubilidad (cuadro 31.3). Segn su biodisponibilidad se conocen 4 tipos fundamentales de insulina: de accin rpida, semilenta, lenta y de accin prolongada. Los regmenes habituales de tratamiento utilizan combinaciones o mezclas de productos de accin rpida con los preparados de accin lenta o prolongada. La razn del empleo de dicha mezcla se basa en el perodo de inicio, accin mxima y duracin de los efectos de los diferentes tipos de insulina. La va ideal para la administracin de la insulina sera la portal, por ser la ms fisiolgica, pero en la prctica esto es imposible, lo que ha determinado que en la clnica se utilicen las vas subcutnea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Origen

CUADRO 31.3 CARACTERSTICAS DISTINTIVAS DE LAS INSULINAS DISPONIBLES Bovino Porcino Humano por recombinacin del ADN por reacciones de transpeptidacin

Grado de purificacin No purificadas (> 25 ppm)* Mejoradas de pico nico (10-25 ppm) Altamente purificadas o monocomponentes (10 ppm) Concentracin 500 unidades 100 unidades 80 unidades 40 unidades Accin corta Accin intermedia Accin prolongada Soluble Insoluble En amortiguador de fosfato En amortiguador de acetato

Biodisponibilidad

Solubilidad

* ppm: partes por milln.

TIPOS DE INSULINA Y SU ACCIN Tipos de insulina De accin rpida Lis Pro Regular Semilenta Lenta Isophane NPH Lenta PZI Mezclas fijas Rpida + NPH 10 - 90 20 - 80 30 - 80 40 - 80 50 - 50 Lis Pro + NPH 25 - 75 Accin prolongada Prolongada Ultralenta Inicio (h) 0,15 - 0,35 0,50 - 1 1-2 Pico (h) 1-3 2-4 4 - 10 Duracin (h) 3-5 5-8 8 -16 Aspecto

Transparente Transparente Turbia

2-4 3-4

4 - 12 6 - 15

12 - 24 18 - 24

Turbia Turbia

0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,15

2-8 2-8 2-8 2-8 2-8 1-3

22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24

Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia

2-4 4-8

No 12 - 24

12 - 24 20 - 30

Turbia Turbia

231

Por lo general se utilizan jeringuillas de insulina y agujas finas de calibre 27 y 28. Indicaciones absolutas del tratamiento insulnico 1. Diabticos tipo 1. 2. Situaciones de urgencia en el diabtico: cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar, acidosis lctica. 3. Diabticos tipo 2 que no obtienen buen control metablico con dieta, o en fallo secundario de los compuestos hipoglicemiantes orales. 4. En la gestante diabtica. 5. En la diabetes complicada por infecciones, traumatismos, ciruga , etc. 6. Diabetes con bajo peso o prdida excesiva de peso con hipoglicemia no controlada (sin cetosis y asistencia mantenida). Un problema importante del tratamiento insulnico ha sido la aparicin de fenmenos relacionados con el origen de las insulinas utilizadas. La diferencia estructural de la insulina animal y de los pptidos contaminantes en la insulina inicialmente comercializada, han sido responsables de la llamada complicacin autoinmune del tratamiento insulnico. Como componentes de ella se describen las alergias localizadas, alergia generalizada, lipodistrofia insulnica, insulinorresistencia por anticuerpos antinsulnicos y la crisis hipoglicmica.

optimizados mediante mltiples dosis o sistemas de infusin de insulina (cuadro 31.4).

Dosificacin de la insulina rpida


En condiciones de ayunas y preprandiales se puede calcular la cantidad de insulina que se va a administrar segn distintas frmulas, pero en general se considera de forma ms prctica que se requiere 1U de insulina rpida por cada 100 kcal de alimento ingerido, o 1 a 2U por cada 20 g de hidratos de carbono contenidos en el alimento que se debe ingerir, y que se necesitan de 0,5 a 1,5U de insulina rpida en pacientes diabticos compensados metablicamente y de 1,5 a 3U, en los descompensados para que la glicemia disminuya entre 30 y 50 mg/dl. En cualquier caso, la dosificacin calculada se administrar cada 4 o 6 h por va SC. En el cuadro 31.5 se describe el algoritmo de las dosis de insulina rpida, tanto por va SC a nivel ambulatorio u
CUADRO 31.5 ALGORITMO DE DOSIFICACIN DE LA INSULINA RPIDA SEGN LOS NIVELES DE GLICEMIA Glicemia mg/dl SC cada 4-6 h (mmol/L) 120 (6,7) 120 a 200 (6,7 - 11,1) 200 a 250 (11,1 - 13,9) 250 a 300 (13,9 - 16,7) 300 a 400 (16,7 - 22,2) 400 (22,2) 0U 1 a 2U 2a4U 4a6U 6 a 8U 8 a 10 U EV cada h (infusin continua) 0,05 a 0,1 U/kg 0,2 U/kg 0,3 U/kg 0,4 U/kg 0,5 U/kg 0,6 U/kg

Formas de utilizacin de las insulinas


Los pacientes diabticos deben recibir orientacin adecuada sobre las diversas modalidades de utilizacin de las insulinas. stas comprenden el empleo de tratamientos ordinarios mediante dosis nica y dosis dividida o en combinacin con compuestos orales hipoglicemiantes; adems, los tratamientos

CUADRO 31.4 PRINCIPALES VARIANTES DEL TRATAMIENTO INSULNICO OPTIMIZADO Horario de administracin Tipos de insulina Antes del desayuno AI + AC AI + AC AC De accin prolongada o intermedia (AP, AI) + de accin corta (AC) AC AC AC AC Antes del almuerzo Antes de comida AI + AC AI + AC AC AC AC + AI AC + AP o AC + AI Antes de acostarse AI

De accin intermedia (AI) + de accin corta (AC)

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CRITERIOS DE CONTROL EN DIABTICOS DE TIPO 1 TRATADOS CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl) Sntomas Asintomtico Aceptable mmol/L (mg/dl) Sintomas ligeros, hipoglicemias ocasionales 7-8 11,1 - 14,0 3,6 - 11,0 7,6 - 9 % 8,1 - 10 % 5 - 10 % 0 5,2 - 6,2 (200-239) 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg Malo mmol/L (mg/dl) Retardo del crecimiento; pubertad retardada; pobre ganancia de peso; sntomas de hiperglicemia severa. >8 > 14 < 3,0 o > 11,0 > 9,0 % > 10 % > 10 % + > 6,2 (240) < 0,9 (35) < 1,2 (45) > 4,1 (160) > 2,2 > 27 kg/m2 > 26 kg/m2 > 140/90 mmHg

Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) Glicemia nocturna HbA1c HbA1 Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL-colesterol: hombres mujeres LDL-colesterol Triglicridos ndice de masa corporal: hombres mujeres Presin arterial

4,0 - 7,0 5,0 - 11,0 3,6 - 6,0 < 7,6 % 8,0 % < 5% 0 < 5,2 (200) 0,9 (35) 1,2 (45) < 3,4 (130) < 1,7 20 - 25 kg/m2 19 - 24 kg/m2 130 - 85 mmHg

hospitalario, como por va EV en infusin continua en situaciones clnicas agudas severas de descompensacin hiperglicmica o de ciruga mayor.

Conducta teraputica que se debe seguir en la prctica con un paciente diabtico


Diabticos tipo 1 1. Son tributarios de insulina y deben ser ingresados para comenzar la insulinizacin debido a la forma en que debutan (cetosis con frecuencia). Las dosis son variables y especficas para cada uno y no responden a esquemas prefabricados; se modifican durante el tratamiento, ms en funcin de los resultados de las glicemias que de las glucosurias. 2. Se les ensea la tcnica de autoinyeccin y que la insulina rpida (simple o regular) se inyecta 30 min antes de las comidas y la NPH de accin intermedia se utiliza en 1 o 2 dosis diarias, 30 a 60 min antes del desayuno y la comida, o al acostarse. 3. La dosis inicial de insulina rpida en el paciente que debuta es de 0,6 a 0,7 U/kg de peso, repartida en 4 inyecciones cada 6 h, antes de desayuno, almuerzo y comida, y al acostarse, previa glicemia y prueba de Benedict. Segn el resultado de stas, se decide la dosis.

4. A las 24 o 48 h, cuando disminuyen los niveles de glicemia (y desaparece la cetosis, caso de estar presente) se introduce la insulina intermedia (lenta y semilenta), un cuarto de la dosis total diaria de la insulina rpida que se utilizaba, por la noche al acostarse, con un vaso de leche; el resto de la insulina rpida se divide en 3 partes, que se dan antes de desayuno, almuerzo y comida. Tambin se puede inyectar la insulina intermedia por la maana. 5. De ah en adelante, segn la evolucin y respuesta del paciente (persistencia durante dos das de la alteracin del control glicmico a pesar del buen cumplimiento de la dieta, con determinacin de la glicemia, glucosuria y administracin correcta de la insulina) se va aumentando la dosis de insulina intermedia aadindole a la inicial o bsica una cantidad igual a las dos terceras partes de la dosis promedio diaria de insulina rpida utilizada. 6. Por lo general, en este tipo de diabtico y dada la duracin de la accin de la insulina lenta, habr que hacer distintos tipos de combinaciones con insulina rpida o aadir otra inyeccin de insulina lenta en el horario nocturno para evitar la hiperglicemia en ayunas. 7. Al alta, el paciente quedar con diferentes regmenes, segn el caso, pero habitualmente con dos

233

inyecciones de insulina intermedia diarias, una por la maana y otra por la noche o al acostarse (66 % de la dosis total diaria por la maana y 33 % por la noche). La dosis antes del desayuno se divide en 1/3 de insulina rpida y 2/3 de insulina de accin intermedia. Diabticos tipo 2 1. El tratamiento se inicia, salvo cuando debutan con una hipoglicemia marcada, con dieta y ejercicios. Si stos fracasan, se indican entonces los hipoglicemiantes orales. 2. En los pacientes no obesos: Glibenclamida, 1/2 tableta (2,5 mg) en el desayuno y si es necesario, se aumenta la dosis a 1 tableta (5 mg); si no se logra el control, se sigue incrementando de igual forma en el almuerzo y luego en la comida, cada 3 a 7 das, hasta un mximo de 15 a 20 mg/da. En los ancianos se comienza con tolbutamida (Diabetn), 1 tableta de 500 mg en el desayuno, y si es necesario se aumenta la dosis en la comida y posteriormente en el almuerzo; con la misma secuencia se puede llegar hasta un mximo de 3 g/da. El resto de los hipoglicemiantes orales se utiliza segn las necesidades de cada caso. 3. En los pacientes obesos: Biguanidas (metformina). La dosis inicial es de 450 a 850 mg diarios, una vez al da, y se aumenta en intervalos semanales, hasta que se alcance el control glicmico. La dosis mxima es de 2 500 a 3 000 mg/da, repartidos en tres tomas, antes de las principales comidas. La acarbosa es tambin una opcin teraputica en estos casos. 4. La insulina est indicada en pacientes con glicemia > 15 mmol/L; en caso de marcada prdida de peso, cetosis o sntomas de hiperglicemia aguda; fallo de la respuesta a las sulfonilureas y no pueda utilizarse la metformina; en urgencias diabticas y diabticos enfermos por otra causa. Se administran entre 0,1 y 0,5 U/kg/da (en el anciano se dan las dosis ms bajas) de insulina de accin intermedia. Antes del desayuno se inyectan 2/3 de la dosis total calculada y 1/3 por la noche.

b. Administracin de medicamentos que favorecen la perfusin hstica y protegen la pared vascular. c. Tratamiento a base de fotocoagulacin con lser, que en la actualidad ha demostrado ser el nico instrumento verdaderamente eficaz para evitar el agravamiento de retinopatas no proliferativas de determinada severidad y retinopatas proliferativas.

Tratamiento de la neuropata perifrica


Tratamiento preventivo Control glicmico optimizado. Inhibidores de la aldosa-reductasa: epalrestat, 150 mg/da. cidos grasos esenciales (aumentan la produccin de prostanoides): cidos gamma linoleico y linoleico. Medicamentos vasodilatadores: bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas noradrenrgicos, inhibidores del sistema renina-angiotensina, nitratos y prostanoides vasodilatadores. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales Mejorar el control glicmico. Excluir o tratar otros factores contribuyentes: exceso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, uremia. Explicar, comprender al paciente y tranquilizarlo. Tratamiento medicamentoso. Las drogas que se exponen en el cuadro de la pgina siguiente se escogen segn los sntomas dominantes.

Tratamiento de otras condiciones asociadas


Las entidades asociadas se explican en otros captulos, por lo que no es necesario hacerlo aqu.

CETOACIDOSIS DIABTICA
La cetoacidosis diabtica (CAD) constituye la complicacin aguda ms grave de la DM, con una frecuencia que va de 5 a 15 %. En la dcada de 1911 a

Tratamiento de la retinopata diabtica


a. Control metablico.

234

Dolor urente Medicamentos tricclicos

Dolor lancinante Anticonvulsivos

Otros sntomas Dolor por contacto

Imipramina, 25-100 mg va oral/da. Amitriptilina, 25-50 mg/da. Capsaicina, ungento al 0,075 %, 4 veces
al da.

Carbamazepina, 800-1 000 mg/da. Pelcula plstica (Opsitex en las Fenitona, 100-800 mg/da. piernas). Valproato de sodio, 100-500 mg,
1-3 veces al da. Agentes tricclicos Malestar en las piernas

Mexiletine, 200 mg c/8 h.


Otros tratamientos

Benzodiazepina, 0,5-1 mg/da. Clonazepn 0,5-1mg/d