Medicina Intenterna Tomo III

TEMAS DE
MEDICINA INTERNA
TEMAS DE
MEDICINA INTERNA
Tomo 3
DR. REINALDO ROCA GODERICH Dr. Varan V. Smith Smith Dr. Eduardo Paz Presilla Dr. Jorge Losada Gmez Dra. Bertha Serret Rodrguez Dr. Narciso Llamos Sierra Dr. Ernesto Toirac Lamarque Dra. Mara E. Noya Chaveco Dr. Ricardo Morales Larramendi Dra. Dania Cardona Garbey
4ta. edicin
La Habana, 2002
Datos CIP-Editorial Ciencias Mdicas Roca Goderich, Reinaldo Temas de Medicina Interna / Reinaldo Roca Goderich, Varan V. Smith Smith, Eduardo Paz Presilla... [y otros]. La Habana: Editorial Ciencias Mdicas; 2002. 3t. 1815p. ilus. Incluye bibliografa al final de cada parte. Cada tomo tiene un ndice. ISBN: 959-7132-82-6 959-7132-85-0 1. MEDICINA INTERNA 2.EDUCACIN MDICA 3. LIBROS DE TEXTO I. Smith Smith Varan V. II. Paz Presilla Eduardo. WB 18
EDICIN: Zeila Robert Lora Guadalupe Hechavarra Rivera DISEO: Orlando Hechavarra Aylln COMPOSICIN: Virginia Pacheco Lien El trabajo editorial fue realizado por la Editorial Oriente del Instituto Cubano del libro.
Primera edicin, 1967 Segunda edicin, 1975 Tercera edicin, 1985
Reinaldo Roca Goderich, 2001 Sobre la presente edicin: Editorial Ciencias Mdicas, 2002
Editorial Ciencias Mdicas Centro Nacional de Informacin de Ciencias Mdicas Calle E No. 452 e/ 19 y 21, El Vedado Ciudad de La Habana, 10400, Cuba. Correo electrnico: ecimed@infomed.sld.cu Fax: 333063. Tlex: 0511202 Telef: 325338, 324519 y 324579
AUTORES
DR. REINALDO ROCA GODERICH

Director del libro. A cargo de las secciones de enfermedades cardiovasculares, renales y de geriatra. Dr. en Ciencias Mdicas. Profesor de Mrito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Provincial Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clnicas del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dr. Varan V. Smith Smith

A cargo de la seccin de enfermedades infecciosas. Dr. en Ciencias Mdicas. Profesor de Mrito. Profesor Titular y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dr. Eduardo Paz Presilla

A cargo de las secciones de enfermedades del sistema nervioso, reumticas y del colgeno, e inmunolgico y alergia. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Jorge Losada Gmez

A cargo de la seccin del sistema hemolinfopoytiico. Profesor Titular de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Hematologa y Jefe del Servicio de Hematologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Bertha Serret Rodrguez

A cargo de las secciones de biotica, gentica y atencin primaria. Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Profesora de la Divisin de Estudios de Posgrado de la Facultad de Enfermera de la Universidad Autnoma de Quertaro, Mxico.
Dr. Narciso Llamos Sierra

A cargo tambin de la seccin de enfermedades infecciosas. Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Toirac Lamarque

A cargo de la seccin de enfermedades del sistema respiratorio. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Mara E. Noya Chaveco

A cargo de la seccin de enfermedades digestivas. Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ricardo Morales Larramendi

A cargo de las secciones de medio interno, de las intoxicaciones y de las enfermedades por agentes fsicos. Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna verticalizado en Medicina Intensiva y Urgencias. Jefe de Servicio de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Dania Cardona Garbey

A cargo de la seccin de enfermedades del sistema endocrino y del metabolismo. Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado y Jefa del Servicio de Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
COLABORADORES
Dr. Ramn Abella Linares

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Oxigenacin Hiperbrica del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dra. Soraida Cndida Acosta Brooks

Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Osvaldo Aguilera Pacheco

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neurologa. Jefe del Servicio de Neurologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Carlos M. Angulo Elers

Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Responsable de Ecocardiografa del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Alfredo Aput Majfud

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Oncolgico Conrado Bentez, Santiago de Cuba.
Dra. Sandra Ayala Serret

Especialista de Primer Grado en Gentica del Hospital Infantil Sur Docente, Santiago de Cuba.
Dra. Mabel Blanco Granda

Profesora Auxiliar de Anatoma Patolgica del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Anatoma Patolgica. Jefa del Departamento de Anatoma Patolgica del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Blasco Casanova

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Reumatologa. Jefe del Servicio de Reumatologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Max Santiago Bordelois Abdo

Profesor Auxiliar de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.
Dr. Jos Orlando Bosch Castellanos

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dra. Omaida Candebat Fernndez

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Nefrologa. Jefa del Servicio de Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Castellanos Tardo

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Lilian Cordis Jackson

Profesora Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.
Dra. Mara Teresa Cordis Jackson

Profesora Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Sixto B. Corona Mancebo

Profesor Titular de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Hermanos Ameijeiras, Ciudad de La Habana.
Dra. Eva Crespo Mengana

Asistente de Pediatra del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Pediatra. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No.1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dr. Juan de la Cruz Fernndez

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Hemodinmica del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Mauro Cuba de la Cruz

Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Luca iguez, Holgun.
Dr. Hctor del Cueto Espinosa

Doctor en Ciencias Mdicas. Profesor TitularConsultante de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General. Director del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Oscar Cuti Bresler

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector de Epidemiologa Clnica del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Humberto Daz Garca

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Daz Trujillo

Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.
Dr. Carlos Felipe Domnguez Eljaiek

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Departamento de Especializacin de la Direccin Provincial de Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Rafael Domnguez Pea

Especialista de Primer Grado en Neurociruga del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Guido Elas Leyva

Asistente de Ciruga de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Hospital Docente Agostinho Neto, Guantnamo.
Dra. Nilia Victoria Escobar Yndez

Profesora Titular de Medicina Interna y Vicerrectora de Investigaciones del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Presidenta del Consejo Cientfico Provincial de la Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Antonio Felizola Rodrguez

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Cuidados Intensivos del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Reina Genellys Fernndez Camps

Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Farmacoepidemiloga del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Jos Ferrer Ramos

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Justo Fili Ferrera

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clnico del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Juana Adela Fong Estrada

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Especialista de Segundo Grado en Geriatra. Jefa del Servicio de Geriatra del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Francisco Gmez lvarez

Especialista de Primer Grado en Neurologa del Hospital Clinicoquirgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Omar Gonzlez de la Cruz

Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.
Dr. Pedro O. Gonzlez Corona

Profesor Auxiliar de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Laboratorio Clnico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Orestes Gonzlez Martnez

Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Docente del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dra. Florngel Guasch Saint-Flix

Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Clnicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Xiomara Hechavarra Masabeau

Especialista de Primer Grado en Gastroenterologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Enrique Emilio Jimnez Lpez

Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Mirtha Laguna Delisle

Dr. Romn Lannes Sans

Especialista de Primer Grado en Anestesiologa y Reanimacin, verticalizado en Medicina Intensiva, Nutrologo de la Unidad de Cuidados Intensivos e Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Jos Antonio Lamotte Castillo

Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Sanatorio del SIDA, Santiago de Cuba.
Dra. Anelis Rosala Len Columbi

Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Gastroenterologa. Jefa del Servicio de Gastroenterologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Walter Lizardo Len Goire

Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Jefe del Departamento Docente de Ciruga de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Aniceto Len Moreno

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Cardiologa. Responsable de Ergometra y Rehabilitacin del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Jos Ramn Malleuve Palancar

Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe de la Unidad de Cuidados Intensivos Coronarios del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Eduardo Mrquez Capote

Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Jorge Miranda Quintana

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirector Clnico del Hospital General Santiago de Santiago de Cuba.
Dr. Carlos Miyares Rodrguez

Profesor Auxiliar y Consultante de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dr. Noel L. Moya Gonzlez

Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Daysi Antonia Navarro Despaigne

Doctora en Ciencias Mdicas. Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de La Habana. Especialista de Segundo Grado en Endocrinologa del Instituto Nacional de Endocrinologa, Ciudad de La Habana.
Dr. Artemio Ortiz Snchez

Asistente de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Cardiocentro del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Cristina Julieta Past Pomar

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Mster en Atencin Primaria de Salud. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dra. Cecilia Teresa Pea Sisto

Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Nefrologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Doris Perdomo Leyva

Profesora Auxiliar de Farmacologa del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Farmacologa de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dra. Olga Lidia Pereira Despaigne

Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Arstides Prez Prez

Doctor en Ciencias Mdicas. Profesor Titular de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.
Dr. Ernesto Piferrer Ruiz

Dr. Luis Roberto Pia Prieto

Instructor de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Marjoris Piera Martnez

Dra. Carolina Plasencia Azorey

Doctora en Ciencias Mdicas. Instructora de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Medicina No. 2 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dra. Cecilia del Pozo Hessing

Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizada en Medicina Intensiva. Jefa de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. ngel Prado Legr

Profesor Auxiliar de Laboratorio Clnico del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Laboratorio Clnico. Jefe del Servicio de Laboratorio Clnico del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Adolis Puig Rivas

Dr. Alberto Manuel Puig Rosell

Dra. Mara Caridad Pujadas Figueras

Instructora de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Modesto Quiala Romero

Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital General Santiago, Santiago de Cuba.
Dr. Delmar Ramos Arias

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Neumologa. Jefe del Servicio de Neumologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Agustn Jorge Ravelo Viuela

Dr. Orestes Rodrguez Arias

Instructor de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Endocrinologa. Jefe del Departamento Docente de Ciencias Clnicas del Hospital Militar Docente Joaqun Castillo Duany, Santiago de Cuba.
Dra. Zoraida Rodrguez Bell

Dr. Aurelio Rodrguez Fernndez

Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Medicina Intensiva. Mster en Toxicologa Clnica. Intensivista de la Unidad de Cuidados Intermedios del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Zenn Rodrguez Fernndez

Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Ins Mara Rodrguez Hechavarra

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Vicedirectora de Asistencia Mdica de la Direccin Provincial de Salud, Santiago de Cuba.
Dr. Inocente Rodrguez Reyes

Especialista de Primer Grado en Hematologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis P. Rodrguez Snchez

Profesor Auxiliar de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Ciruga General. Jefe del Servicio de Ciruga General del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Nicols Rojas Aldana

Dr. Luis Felipe Rosillo Correa

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Clinicoquirrgico Docente Dr. Ambrosio Grillo de Santiago de Cuba.
Dr. Arturo Snchez Borges

Profesor Auxiliar de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Cardiologa. Jefe del Servicio de Cardiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dra. Mara Teresa Santiago Sierra

Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Justo Tamayo Velzquez

Dra. Mara Victoria de la Torre Ross

Asistente de Medicina Interna de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna. Jefa del Departamento de Medicina General Integral de la Facultad de Ciencias Mdicas de Guantnamo.
Dr. Sergio del Valle Daz

Dra. Monserrat Vzquez Snchez

Asistente de Medicina General Integral del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina General Integral. Mster en Atencin Primaria de Salud. Vicedecana de Atencin Primaria de la Facultad de Medicina No. 1 del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba.
Dr. Miguel Ernesto Verdecia Ross

Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Geriatra. Jefe del Servicio de Geriatra del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Luis Vergs Callard

Asistente de Medicina Interna del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Primer Grado en Medicina Interna, verticalizado en Reumatologa. Reumatlogo del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Juan Enrique Yara Snchez

Profesor Titular de Ciruga del Instituto Superior de Ciencias Mdicas de Santiago de Cuba. Especialista de Segundo Grado en Angiologa del Hospital Clinicoquirrgico Docente Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
Dr. Ren Zambrano Gonzlez

Especialista de Primer Grado en Endocrinologa del Centro de Atencin al Diabtico, Santiago de Cuba.
NDICE
Primera parte. PRINCIPIOS DE INMUNOLOGA 1. Introduccin a la inmunologa/ 25 2. Inmunoglobulinas/ 31 3. Complemento/ 35 4. Respuesta inmune/ 38 5. Alergia/ 43 6. Alergia medicamentosa/ 49 Shock anafilctico/ 54 Enfermedad del suero/ 56 7. Aspectos inmunollogicos del trasplante de rganos/ 58 Bibliografa/ 62 Segunda parte: ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLGENO 8. Aspectos generales de las artropatas/ 65 9. Inflamacin/ 70 Inflamacin aguda/ 71 Inflamacin crnica/ 74 10. Artritis reumatoidea/ 83 11. Artritis infecciosa aguda/ 95 Algunas formas etiolgicas de artritis infecciosa/ 98 Artritis tuberculosa/ 98 Artritis viral/ 99 Artritis pigena crnica/ 99 12. Osteoartritis, artrosis o enfermedad degenerativa articular/ 101 13. Gota e hiperuricemia/ 107 Artritis gotosa aguda/ 109 Gota tofcea crnica/ 111 14. Artritis reactivas/ 115 Sndrome de Reiter/ 116 Otras artritis reactivas/ 119 Artritis reactivas de origen gastrointestinal/ 119 Artritis reactivas trasmitidas sexualmente/ 119 15. Aspectos generales de las colagenosis/ 122 16. Lupus eritematoso diseminado/ 127 17. Esclerodermia/ 135 18. Dermatomiositis y polimiositis/ 140 19. Sndromes vasculticos/ 146 Poliarteritis nudosa/ 147
Arteritis temporal/ 150 Granulomatosis de Wegener/ 151 Angetis alrgica granulomatosa o enfermedad de Churg-Strauss/ 153 Sndrome de superposicin/ 154 Angetis por hipersensibilidad/ 154 20. Prpura trombocitopnica trombtica/ 156 21. Enfermedad mixta del tejido conectivo/ 159 Bibliografa/ 162 Tercera parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO 22. Regulacin neuroendocrina/ 167 23. Acromegalia/ 171 Gigantismo/ 175 24. Diabetes inspida/ 177 Diabetes inspida central o neurognica/ 177 Diabetes inspida nefrognica/ 178 25. Bocio eutiroideo/ 181 Bocio endmico/ 182 Bocio espordico/ 184 26. Hipertiroidismo/ 185 Bocio txico difuso/ 185 Tiroiditis silente (Hashitoxicosis)/ 187 Otras formas de hipertiroidismo/ 187 Tiroiditis posparto/ 187 27. Hipotiroidismo en el adulto/ 192 28. Tiroiditis/ 197 Tiroiditis subaguda, granulomatosa o De Quervain/ 197 Tiroiditis autoinmune/ 198 29. Neoplasias del tiroides/ 200 30. Enfermedades de las paratiroides/ 204 Hipoparatiroidismo/ 204 Hiperparatiroidismo primario/ 208 31. Diabetes mellitus/ 211 Cetoacidosis diabtica/ 234 Coma diabtico hiperosmolar no cetsico/ 243 Acidosis lctica/ 246 Diabetes y embarazo/ 248 Diabetes y ciruga/ 251 32. Hipoglicemia/ 253 33. Hiperfuncin corticosuprarrenal/ 257 Sndrome de Cushing/ 257 34. Insuficiencia corticosuprarrenal/ 264 Enfermedad de Addison/ 265 Insuficiencia corticosuprarrenal aguda. Crisis adrenal/ 268 35. Enfermedades de las gnadas/ 270 Hipogonadismo masculino/ 271 Hipogonadismo masculino primario/ 272 Disgenesia de los tbulos seminferos/ 272
Hipogonadismo masculino secundario/ 274 Hipogonadismo femenino/ 276 Hipogonadismo femenino prepuberal primario/ 277 Disgenesia gonadal/ 277 Hipogonadismo femenino pospuberal secundario/ 280 Sndrome de Sheehan/ 280 Hirsutismo y virilizacin/ 281 Ginecomastia/ 282 36. Obesidad/ 284 37. Trastornos del metabolismo de los lpidos. Las hiperlipoproteinemias/ 289 Lipoprotenas/ 289 Alteraciones del metabolismo de las lipoprotenas. Hiperlipoproteinemias/ 293 Hiperlipoproteinemias secundarias/ 294 Hiperlipoproteinemias primarias/ 294 Hiperlipoproteinemias mixtas primarias/ 295 Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipmicas/ 295 38. Esteroides corticosuprarrenales/ 303 Glucocorticoides/ 303 Mineralocorticoides/ 305 Sexosteroides/ 306 Bibliografa/ 307 Cuarta parte: ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYTICO 39. Recuento anatomofisiolgico del sistema hemolinfopoytico/ 315 40. Anemias/ 318 41. Anemias ferropnicas/ 321 42. Anemias megaloblsticas/ 327 Dficit de vitamina B12/ 329 Dficit de cido flico/ 330 43. Anemia aplstica/ 333 44. Sndrome mielodisplstico/ 338 45. Neutropenia/ 341 Agranulocitosis/ 342 46. Anemia poshemorrgica aguda/ 344 47. Anemias hemolticas/ 346 48. Anemias hemolticas intracorpusculares/ 351 Anemias por defecto del hemate/ 351 Esferocitosis hereditaria/ 351 Ovalocitosis o eliptocitosis/ 353 Anemias por defecto de la hemoglobina/ 354 Anemia drepanoctica/ 355 Enfermedad por hemoglobina C/ 363 Talasemias/ 364 Talasemia alfa/ 364 Talasemia beta/ 365 Estado heterocigoto o talasemia menor/ 365 Estado homocigoto o talasemia mayor/ 365 Talasemia beta-delta/ 366 Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal/ 366
Hemoglobinuria paroxstica nocturna/ 366 49. Anemias hemolticas extracorpusculares/ 369 Anemias hemolticas isoinmunes/ 369 Enfermedad hemoltica del recin nacido/ 369 Transfusin de sangre incompatible/ 369 Anemias hemolticas autoinmunes/ 369 AHAI por anticuerpos calientes/ 370 AHAI por anticuerpos fros/ 372 Hemoglobinuria paroxstica a frigore/ 373 AHAI inducidas por drogas/ 373 Anemia hemoltica por trauma mecnico/ 374 50. Anemias hemolticas mixtas/ 376 Anemias hemolticas enzimopnicas/ 376 Deficiencia de glucosa-6- fosfato deshidrogenasa/ 377 Deficiencia de piruvatoquinasa/ 378 51. Policitemia/ 379 Policitemia absoluta primaria/ 379 Policitemia absoluta secundaria/ 381 Policitemia relativa/ 382 Metaplasia mieloide agnognica/ 382 52. Hemostasia/ 385 53. Ditesis hemorrgicas/ 390 Prpura de Schnlein-Henoch/ 391 Prpura trombocitopnica idioptica/ 392 Hemofilia/ 396 Enfermedad de von Willebrand/ 400 54. Coagulacin intravascular diseminada/ 402 55. Transfusin de sangre/ 406 56. Leucemias/ 413 Leucemias agudas/ 414 Leucemia mieloblstica aguda/ 418 Leucemia promieloctica aguda (M3)/ 419 Leucemia linfoblstica aguda/ 423 Leucemia mieloide crnica/ 426 Leucemia linfoide crnica/ 429 Leucemia de clulas vellosas/ 433 57. Linfomas/ 435 Enfermedad de Hodgkin/ 442 Linfomas no Hodgkin/ 447 Linfomas no Hodgkin de identidad especial/ 449 Linfomas MALT/ 449 Linfomas del manto/ 449 Linfoma de Burkitt/ 449 Linfomas no Hodgkin cutneos de clulas T/ 450 Micosis fungoide / sndrome de Szary/ 450 Linfoma / leucemia de clulas T del adulto/ 450 Linfadenopata angioinmunoblstica/ 451 58. Hiperesplenismo/ 453 59. Discrasia de clulas plasmticas/ 455
Macroglobulinemia de Waldenstrm/ 456 Mieloma mltiple/ 457 Enfermedad de cadenas pesadas/ 466 Gammapata monoclonal de significacin indeterminada/ 466 Amiloidosis/ 467 60. La teraputica de las enfermedades malignas/ 471 Bibliografa/ 478 Quinta parte: ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS 61. Mecanismos de defensa contra las infecciones/ 485 62. Sndrome febril/ 494 63. Infeccin nosocomial/ 503 64. Ttanos/ 514 65. Fiebre tifoidea/ 518 66. Enfermedad diarreica aguda/ 524 Shigelosis/ 524 Amebiasis intestinal/ 526 67. Brucelosis/ 533 68. Actinomicosis/ 536 69. Sepsis/ 538 70. Clera/ 551 71. Peste bubnica/ 555 72. Un acercamiento a las enfermedades virales y su tratamiento/ 558 73. Mononucleosis infecciosa/ 561 74. Rabia o hidrofobia/ 564 75. Fiebre amarilla/ 570 76. Dengue/ 573 Fiebre por dengue/ 575 Dengue secundario/ 576 77. Infeccin-enfermedad por VIH/SIDA/ 579 78. Paludismo/ 596 79. Algunas enfermedades producidas por distintos tipos de grmenes que no existen en Cuba/ 604 Filariasis/ 604 Filariasis linftica/ 605 Oncocercosis y filariasis cutneas/ 606 Toxoplasmosis/ 607 Leishmaniasis/ 608 Leishmaniasis visceral o kala-azar/ 608 Esquistosomiasis o bilharziasis/ 609 Pinta/ 611 Tripanosomiasis/ 611 Tripanosomiasis africana/ 611 Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas/ 613 Tracoma. Conjuntivitis granular. Oftalma egipcia/ 614 80. Parasitismo intestinal/ 616 Ascariasis/ 616 Enterobiasis/ 617 Tricocefaliasis/ 618
Necatoriasis y anquilostomiasis/ 619 Enfermedades causadas por tenias/ 621 Teniasis/ 621 Equinococosis/ 622 Giardiasis/ 623 81. Leptospirosis/ 625 82. Micosis profundas o sistmicas/ 630 Histoplasmosis/ 632 Candidiasis (moniliasis)/ 633 Aspergilosis/ 636 Criptococosis o torulosis/ 638 83. Antibiticos/ 640 Bibliografa/ 651
Primera Parte
PRINCIPIOS DE INMUNOLOGA
1 INTRODUCCIN A LA INMUNOLOGA
La inmunidad, concebida primitivamente como la propiedad del animal vivo de defenderse y vencer las infecciones, comprende hoy, adems, los mtodos para prevenirlas, el estudio del trasplante de rganos, el uso de la sangre y sus derivados, as como la determinacin de hormonas, medicamentos, etc., en los lquidos corporales. La patologa humana y la animal estudian las enfermedades que tienen un sustrato etiopatognico en la inmunidad alterada, bien sea por exceso (enfermedades por hipersensibilidad) o por defecto (enfermedades por inmunodeficiencias), y an ms, el cncer, en algunas de cuyas variedades se demuestra un factor inmunolgico presente. El cuerpo humano posee un sistema especializado al cual corresponden las funciones inmunolgicas. stas permiten al organismo reconocer y responder especficamente a las sustancias o clulas nocivas (antgenos) que proceden del exterior, o que surgen dentro de l (clula cancerosa, por ejemplo). Cuando el sistema inmunolgico entra en contacto por primera vez con un antgeno, generalmente "guarda memoria" de ste, y en encuentros futuros con l, la respuesta es ms intensa y rpida. La inmunidad se logra por la concatenacin de una serie de factores, celulares y humorales, que han ido apareciendo progresivamente en el desarrollo filogentico. Estos factores o mecanismos inmunitarios son especficos (linfocitos, clulas plasmticas, inmunoglobulinas) e inespecficos (properdina, activacin del complemento, fagocitosis y las citocinas). Los linfocitos son las clulas inmunocompetentes. Se han identificado dos grandes grupos de ellos: los B y los T. Los linfocitos B son los encargados de la inmunidad humoral, mediante la produccin de anticuerpos directamente y mediante su transformacin en clulas plasmticas. Los anticuerpos son inmunoglobulinas que interaccionan con el antgeno.
Los linfocitos T son los encargados de la inmunidad celular, e interactan de forma directa con el antgeno o por medio de la elaboracin de sustancias qumicas que no son anticuerpos. Tanto los linfocitos B como los T reaccionan especficamente con un antgeno determinado, el cual tiene regiones moleculares de configuracin especial que se conocen como epitopos, de las que depende su especificidad. Entre los linfocitos B y T, los macrfagos, las clulas dendrticas y las clulas de Langerhans, se establece una cooperacin funcional que se estudiar ms adelante. En la figura 1.1 se resume lo que se conoce en la actualidad acerca del origen, el desarrollo y la diferenciacin de los linfocitos B y T. Las clulas mayores multipotenciales se convierten en linfocitos B o T inmaduros, y otras clulas hematopoyticas. Los linfocitos T inmaduros emigran al timo, donde maduran. Las clulas B inmaduras se transforman en linfocitos B maduros en la mdula sea. Cada clula inmunocompetente tiene programado en su gnesis el antgeno contra el cual debe reaccionar. Esta propiedad se la otorga el receptor de antgeno, cuyo gen tiene la capacidad de reorganizarse y combinarse de manera potencialmente ilimitada. El contacto con el antgeno trae aparejada la activacin de clulas T o B mediadoras de la inmunidad celular y humoral, respectivamente. Algunos linfocitos T necesitan la participacin de los macrfagos u otra clula presentadora de antgeno para su activacin, mientras que algunos linfocitos B requieren de linfocitos T como auxiliares de la respuesta inmune, o como supresores de sta. Los mecanismos inmunolgicos son fisiolgicos, y por lo tanto, protectores. Sus alteraciones producen enfermedades. La inmunologa clnica se encarga del estudio de stas y constituye uno de los campos de ms impetuoso avance de la medicina contempornea.
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Clula madre autorregeneradora Progenitora mieloide
Clula madre pluripotencial
Progenitora linfoide
Megacariocito
Linfocito B
Timo
Clula NK
Eritrocito
Eosinfilo
Linfocito T
Basfilo
Granulocitomonocito
Neutrfilo
Monocitomacrfago
Fig. 1.1. Origen, desarrollo y diferenciacin de los linfocitos B y T.
Todo rgano o sistema puede ser afectado por una enfermedad o por alteracin de la inmunidad.
Tolerancia y autoinmunidad
Un carcter esencial y bsico del sistema inmunocompetente es el reconocimiento de las sustancias propias del organismo y la distincin de las ajenas, por lo cual reacciona destruyendo stas y respetando y tolerando aqullas. Este reconocimiento de lo propio se desarrolla durante la vida fetal y en el neonato, perodos en que va madurando el sistema inmunitario paralelamente a la "presentacin" de todos los antgenos propios. En la experimentacin animal, durante la vida fetal o al nacimiento, si a un animal se le injerta piel de otro de la misma especie, posteriormente en la vida de este animal aceptar y tolerar injertos de piel del mismo donante porque su sistema inmunolgico reconoce como propios los antgenos que le fueron presentados mientras no haba alcanzado la madurez. Cuando se rompe este estado de reconocimiento de lo propio o tolerancia se desarrolla la enfermedad autoinmune. A finales del siglo XIX y comienzos del XX, Ehrlich expres el concepto del "horror autotxico", queriendo significar con ello la no produccin de anticuerpos dirigidos contra los tejidos propios del organismo, que actuaran como antgenos (autoant-
genos y autoanticuerpos). Sin embargo, el estudio y desarrollo posterior de la inmunologa han permitido demostrar la existencia de autoanticuerpos, aun en condiciones, si no fisiolgicas, al menos no relacionadas con enfermedad, hecho observado con relativa frecuencia en las edades avanzadas de la vida. Adems, la patologa y en particular la etiopatogenia se han enriquecido con el conocimiento de los mecanismos y las lesiones autoinmunes. Las enfermedades autoinmunes se consideran como el resultado de una perturbacin de la tolerancia inmunolgica, que no es ms que el estado de no respuesta especfica a sustancias que normalmente la producen. Esta tolerancia es un proceso activo fisiolgico y depende de dos factores fundamentales: la forma fsica y la dosis del antgeno. Los antgenos cuya molcula es un nanmero inducen tolerancia con mayor facilidad que aqullos en que dicha molcula est constituida por polmeros. Cuando las cantidades de antgeno son muy bajas o muy grandes se produce tolerancia; a la primera se le conoce como tolerancia de zona baja y a la segunda, tolerancia de zona alta o parlisis inmunolgica. En el hombre, la respuesta de clulas B necesita de clulas T inductoras o auxiliares, de donde se deduce que la produccin de autoanticuerpos implica directamente un trastorno del control inmunorregulador de las clulas T.
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Se logra tolerancia con ms facilidad en el recin nacido que en el adulto, por inmadurez y desarrollo incompleto del sistema inmunolgico. El "horror autotxico" se explica hoy como una tolerancia inmunolgica desarrollada en el feto y en el perodo posnatal, al entrar en contacto todos los antgenos corporales con el sistema inmunitario inmaduro. En el ratn MRL (laboratorio), que padece una enfermedad autoinmunitaria parecida al lupus eritematoso, se ha demostrado un defecto en la molcula de superficie (fas/APO-1) de la clula T, necesaria para la muerte en el timo de linfocitos autorreactivos, que se "siembran" en los rganos linfoides perifricos. Se piensa que en el ser humano pudiera ocurrir algo similar en sndromes lupoides del nio. Probablemente la reaccin autoinmune sea reprimida por la accin de poblaciones especficas de clulas T supresoras, que al fallar en sus funciones permiten a la autoinmunidad manifestarse. Otro mecanismo propuesto es una perturbacin en la regulacin de la actividad de los anticuerpos antidiotipo (anticuerpo dirigido contra el sitio de combinacin de un anticuerpo y el antgeno). Los factores genticos tienen importancia en la autoinmunidad: los familiares de enfermos tienen una alta frecuencia de enfermedades autoinmunes con el mismo tipo de anticuerpos; las enfermedades autoinmunes son ms comunes en gemelos idnticos; las mujeres se afectan ms que los hombres; la influencia gentica es de predisposicin y sobre ella deben actuar factores ambientales e inmunolgicos. Los autoanticuerpos se producen despus del dao a los tejidos (por ejemplo, anticuerpo antimsculo cardaco despus de un infarto, o tambin cuando el sistema inmunitario entra en contacto con antgenos corporales que fueron aislados anatmica y funcionalmente durante el desarrollo fetal, por ejemplo, la tiroglobulina y la mielina. Todos estos antgenos quedan expuestos en ocasin de un traumatismo, una infeccin, etc.). Los virus influyen mucho en el desarrollo de la autoinmunidad, pues lesionan el sistema inmunolgico y estimulan la produccin de autoanticuerpos. Los antgenos virales tambin suelen quedar expuestos en las membranas de las clulas infectadas y ser el blanco de anticuerpos, que destruyen la clula. En resumen, tericamente la autoinmunidad se desarrolla por cuatro mecanismos posibles.
1. Antgenos ocultos o aislados del sistema inmunitario liberados por un traumatismo, una infeccin u otra causa. Es el caso de la oftalma simptica, los anticuerpos antimsculo cardaco, etc. 2. Alteracin fsica, qumica o biolgica de lo propio que se convierte en autoantgeno. Por ejemplo, la fotosensibilidad en el desarrollo de autoanticuerpos a una protena cutnea alterada por los rayos ultravioleta de la luz solar. 3. Antgenos exgenos que comparten similitud qumica con componentes orgnicos normales, por ejemplo, el antgeno estreptoccico y el corazn, en la fiebre reumtica; la vacuna antirrbica y el encfalo, en la encefalitis posvacunal. 4. Cambio estructural y funcional de clulas inmunocompetentes con produccin de autoanticuerpos por factores conocidos como, por ejemplo, en el lupus eritematoso, o los anticuerpos monoclonales que se observan ocasionalmente en enfermos con linfoma. El fenmeno autoinmune es a veces un epifenmeno, y la patogenia primaria, el resultado de una respuesta inmune a un antgeno no conocido (virus, por ejemplo). Las enfermedades autoinmunes pueden ser de rganos, como la hepatitis crnica, la tiroiditis de Hashimoto, etc.; o sistmicas, como el lupus eritematoso diseminado. No siempre la reaccin autoinmune implica un dao anatmico. En ocasiones los problemas son funcionales, como en la enfermedad de Graves-Basedow, en la que un autoanticuerpo, el estimulador tiroideo de accin prolongada (LATS), contra un antgeno especfico de la membrana celular, estimula la produccin de hormonas tiroideas. El antgeno sobre el que se fija el LATS es el receptor de la tirotropina.
Clulas inmunocompetentes
Las clulas inmunocompetentes se organizan en rganos especficos del tejido linfoide, como el timo, los ganglios linfticos y el bazo. Tambin hay gran acumulamiento de estas clulas en rganos no propiamente linfoides, como las amgdalas, las placas de Peyer del intestino delgado y el apndice; adems, se las encuentra en los lugares de actividad inflamatoria.
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Hay dos variedades de linfocitos, los que dependen del timo o linfocitos T y los que dependen de la bursa de Fabricio, rgano de las aves, cercano a la cloaca o linfocitos B. Si a un pjaro se le extirpa el timo, las funciones de inmunidad celular cesan y el nivel de inmunoglobulinas desciende algo; pero si se le extrae la bursa, las funciones de la inmunidad celular se conservan y prcticamente desaparecen las inmunoglobulinas. Se acepta que en el ser humano la mdula sea es el equivalente de la bursa de Fabricio de las aves. Linfocitos B Son las nicas clulas capaces de producir anticuerpos. En su membrana portan los receptores de antgeno. En el 75 % de los linfocitos B el receptor es IgM e IgD, en el 24 % IgG, y en el 1 % IgA. Estas inmunoglobulinas se fijan por el fragmento Fc de su molcula y queda disponible la parte que reacciona con el antgeno. Esta interaccin del antgeno con el receptor de membrana activa la clula B, que se desarrolla y secreta activamente anticuerpos. La forma ms evolucionada de la clula B activada es la clula plasmtica, verdadera fbrica para la sntesis y secrecin de anticuerpos. La diferenciacin y multiplicacin del linfocito B forma un clono de clulas plasmticas que sintetizan el anticuerpo especfico para el antgeno con que tiene programado reaccionar. El antgeno, por lo tanto, selecciona al linfocito B que puede responder a su estmulo (teora de la seleccin clonal). Adems de los receptores de membrana para el antgeno, que son inmunoglobulinas, los linfocitos B poseen receptores del componente 3 activado del complemento (C3b), as como de otros componentes de ste (C4, C1g). Los receptores de membrana no son fijos, y cuando se unen al antgeno se reorganizan en zonas de los polos celulares (capping); desde aqu son incorporados y estimulan la sntesis de Ig y la multiplicacin y diferenciacin clonal. Algunos linfocitos (T y B) estimulados por el antgeno evolucionan a clulas de memoria (linfocitos de memoria), capaces de sobrevivir 20 o ms aos, quizs mantenidas por una estimulacin crnica de baja intensidad por antgenos ambientales persistentes, que presentan reaccin cruzada con el antgeno original. El desarrollo de estas clulas es esencial para el xito de la vacunacin como mtodo preventivo de las infecciones.
Los linfocitos B constituyen el 15 % de los linfocitos circulantes en la sangre, el 75 % de la mdula sea y el 50 % del bazo. Son las clulas principales de los centros germinales de la corteza y los cordones medulares de los ganglios linfticos. Se identifican mediante la tincin inmunofluorescente, que permite definir los receptores y las inmunoglobulinas a ellos adheridas. Linfocitos T Son ms pequeos que los B, y a ellos corresponden la inmunidad celular y la regulacin de la respuesta inmune humoral por accin auxiliar facilitadora o supresora de sta. Son las clulas responsables del rechazo de trasplantes y de la eliminacin de las clulas tumorales. Junto a los macrfagos, actan contra el bacilo de la tuberculosis, las infecciones por hongos, los virus, los protozoarios y en general, contra microrganismos intracelulares. Sus receptores para antgenos son molculas de membrana estructuralmente relacionadas con los anticuerpos, pero diferentes. El receptor de antgeno de la clula T (TCR) est codificado por los genes de la superfamilia de las Ig. Este receptor reconoce slo antgenos peptdicos unidos a protenas codificadas por los genes del complejo mayor de histocompatibilidad que se expresan en la superficie de otras clulas. Cuando entran en contacto con el antgeno, los linfocitos T sensibilizados elaboran sustancias qumicas conocidas como citocinas, que al actuar sobre los macrfagos, neutrfilos, linfocitos B y otras clulas T, regulan y amplifican la respuesta inmunitaria. Las citocinas son producidas tambin por los macrfagos, los linfocitos B y otras clulas ms. Las principales son: Interfern, especialmente el gamma. Factor de necrosis tumoral alfa y beta (FNT y FNT). Interleucina (IL), de las cuales se conocen perfectamente 18 variedades. Factor transformador de crecimiento. Factores estimulantes del crecimiento de las clulas hematopoyticas (son las CSF, del ingls Colony Stimulator Factor).
Las que actan sobre los macrfagos:

a) Factor quimiotctico.
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b) Factor inhibidor de la migracin. c) Factor activador. Las que actan sobre los granulocitos: a) Factor quimiotctico. b) Factor inhibidor de la migracin. Factor activador de los osteoclastos. Factor inhibidor del crecimiento de las clulas diana (clulas sobre las que se ejerce la accin inmunolgica). Quemocinas: Inducen quimiotaxia y emigracin de leucocitos, de las que se conocen 4 variedades. Los linfocitos se subdividen en poblaciones funcionalmente distintas y las mejor definidas son las clulas T colaboradoras o auxiliares (TH, del ingls helper) y las T citolticas o citotxicas. Las clulas T supresoras no parecen ser una poblacin distinta a las anteriores, pues no est aclarado si la supresin de la respuesta inmunitaria est mediada por clulas T, que en dismiles situaciones funcionan como clulas supresoras, citolticas o colaboradoras. Ha sido muy importante el descubrimiento de estas clulas T, que al mostrar en sus membranas protenas diversas permiten su identificacin. As, la mayora de las clulas T colaboradoras expresan la protena CD4, y la mayora de las citolticas la protena CD8 (CD significa "agregados de diferenciacin", del ingls cluster of differentiation). De la ruptura de linfocitos T sensibilizados y del sobrenadante del cultivo de dichos linfocitos, se obtiene una sustancia de bajo peso molecular, llamada factor de transferencia porque cuando se administra a otro organismo le trasmite inmunidad celular. En cultivo las clulas T se transforman en clulas blsticas cuando se las pone en contacto con el antgeno. Los linfocitos T poseen receptores de membrana para los eritrocitos de carnero. Cuando ambos se incuban juntos se observa una roseta de hemates alrededor de un linfocito T. En la superficie de la membrana de algunos de ellos existe un receptor molecular del fragmento Fc de la IgM; otros, tienen adems un receptor de membrana para el fragmento Fc de la IgG. De estas clulas, que son citotxicas o citolticas, depende una variedad de inmunidad celular particular mediada
por anticuerpos, que algunos atribuyen a la clula citocida natural (clula NK, del ingls natural killer). Los linfocitos T constituyen el 70 u 80 % de los linfocitos circulantes en la sangre y el 90 % de los del conducto torcico. Se sitan en las reas corticales profundas de los ganglios linfticos y en las periarteriolares de la pulpa blanca esplnica.
Clulas citocidas naturales (clulas NK)

Estas clulas siempre han sido consideradas linfocitos que al carecer de marcadores de membrana B o T, fueron llamadas clulas "nulas". Son linfocitos grandes, con numerosos grnulos citoplasmticos, capaces de producir la lisis de diferentes clulas tumorales y las infectadas por virus y por Salmonella tiphy. No requieren de anticuerpos o complemento para ejercer su accin ltica, y su receptor para el antgeno es miembro de la superfamilia de las Ig, que tienen un receptor de Fc de la IgG, identificado con el CD16. Constituyen el 10 % de los linfocitos de la sangre y el bazo, y son raras en los ganglios linfticos. No necesitan expresin de productos del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) con la clula diana, y si se logra que sta exprese dichos productos puede inhibirse la accin de la clula NK.
Clulas presentadoras de antgeno

Son clulas que reciben el antgeno, lo procesan, lo mezclan con productos del CMH y lo exteriorizan en su superficie donde es reconocido por el linfocito T. Las principales clulas presentadoras de antgeno son las siguientes: Macrfagos Son clulas que provienen de la estirpe monoctica de la mdula sea. Los monocitos circulantes (3 a 8 % de los leucocitos) estn incompletamente desarrollados. Hay ms monocitos adheridos a las superficies endoteliales que circulando (3 a 1). Cuando ellos pasan a los tejidos se convierten en macrfagos. Aqu reciben nombres especiales que designan localizaciones especficas. As, son las clulas de la microglia del sistema nerviosos central; las clulas de Kupffer en los sinusoides hepticos; macrfagos alveolares en los pulmones y los osteoclastos en el hueso. Pueden activarse por una gran variedad de estmulos, especialmente por las citocinas. Ellos a su vez producen y segregan citocinas.
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Los macrfagos destruyen bacterias, hongos y clulas tumorales. Poseen receptores de membrana para IgG y C3b por medio de los cuales fijan e incorporan complejos inmunes. Ellos procesan y presentan el antgeno a los linfocitos T y B. Se ha observado como un puente entre ambas clulas por el que pasara ARNm del macrfago al linfocito para "informarlo e instruirlo" sobre la molcula del antgeno. Clulas dendrticas Se identifican morfolgicamente por tener proyecciones membranosas o espinosas. La variedad interdigitante est presente en el intersticio de la mayora de los rganos, en las zonas donde abundan las clulas T en los ganglios linfticos y el bazo,
y estn dispersas por la epidermis, donde reciben el nombre de clulas de Langerhans. Se originan a partir de precursores en la mdula sea de estirpe mononuclear. Son las clulas presentadoras a los linfocitos TCD4+ colaboradores y a las clulas T inmaduras. Las clulas de Langerhans captan el antgeno en la piel y lo transportan al ganglio linftico vecino. La otra variedad de la clula dendrtica es la folicular. Se encuentra en los centros germinales de los folculos linfoides de los ganglios linfticos, el bazo y el tejido linftico, asociada a mucosas. Estas clulas no derivan de precursores de la mdula sea y no estn emparentadas con las clulas interdigitantes. Atrapan antgenos unidos a anticuerpos o productos del complemento y las presentan a las clulas B.
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2 INMUNOGLOBULINAS
Desde los trabajos de Tiselius (1937) se conoce que cada protena srica tiene una carga elctrica especfica, as, si se coloca suero en un campo elctrico, se podrn separar unas protenas de otras; a la albmina corresponde la mayor movilidad y a la gammaglobulina la menor. Con este mtodo, Tiselius logr separar cuatro fracciones: albmina, alfaglobulina, betaglobulina y gammaglobulina. Posteriormente, con la introduccin del papel como medio de soporte (electroforesis de zona), este mtodo se populariz. En un inicio se pens que la fraccin gamma era ms o menos homognea, pero con el advenimiento de la ultracentrfuga, ideada por Svedberg (1940), fue posible el estudio del peso molecular de estas protenas. Se encontraron gammaglobulinas con un peso molecular de alrededor de 1 000 000 que correspondan a una constante de sedimentacin de 19 a 20 s (unidades ultracentrfuga Svedberg), mientras que otras, con un peso molecular distinto, tambin tenan diferentes constantes de sedimentacin. Por lo tanto, se comenz a considerar que estas gammaglobulinas no eran tan homogneas como se crea al principio. En 1953, Grabar y Williams elaboraron un nuevo mtodo y lo denominaron inmunoelectroforesis, el cual permiti demostrar definitivamente la heterogeneidad de las gammaglobulinas. Al conocerse su importancia fundamental en el funcionamiento del sistema inmunolgico humoral, se les dio el nombre de inmunoglobulinas.
Tipos de inmunoglobulinas
La inmunoelectroforesis ha permitido identificar hasta el momento cinco tipos de inmunoglobulinas. Al inicio hubo una gran confusin en relacin con la nomenclatura, hasta que un comit se reuni en Praga (1964) y recomend designar las inmunoglobulinas con el smbolo Ig seguido con una letra especfica para cada clase, as: IgG, IgA, IgM, IgD e IgE. IgG. Constituye cerca del 70 % del total de inmunoglobulinas (700 a 1 500 mg %). Tiene la propiedad de atravesar la placenta, y por lo tanto, es esencial en la defensa contra las infecciones en las primeras semanas de la vida. Difunde bien al espacio extravascular, donde es el arma principal para neutralizar toxinas bacterianas. La IgG es la inmunoglobulina ms importante en la respuesta inmune secundaria, y de ella existen cuatro subtipos denominados IgG1, IgG2, IgG3 e IgG4. No todos ellos pueden fijar complemento, pues se ha demostrado que slo lo hacen la IgG1 e IgG3, y dbilmente, la IgG2. IgM (macroglobulina). Representa alrededor del 7 % de las inmunoglobulinas (50 a 190 mg %). Est compuesta por cinco subunidades que contienen diez cadenas pesadas y diez cadenas ligeras (Fig. 2.1). Los anticuerpos IgM son los primeros que aparecen en el desarrollo humano, se producen precozmente en la respuesta inmune y estn en especial bien dotados para la aglutinacin y la fijacin del complemento. En este grupo se encuentran las isohemaglutininas (Anti A y Anti B), las aglutininas en fro y el factor reumatoideo. Son las inmunoglobulinas de mayor peso molecular. Es probable que tengan un papel de particular importancia en los casos de bacteriemia. IgA. (Fig. 2.2). Constituye cerca del 21 % de las inmunoglobulinas (140 a 420 mg %). Est presente
Concepto
Las inmunoglobulinas constituyen un grupo complejo de protenas con actividad de anticuerpo, que varan en sus funciones de acuerdo con la diferencia en su estructura qumica.
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IgD. Compone cerca del 0,2 % de las inmunoglobulinas (3 a 40 mg %) y tiene una vida media muy corta en el plasma (2,8 das). El descubrimiento de
Fig. 2.1. Representacin esquemtica de la molcula de IgM.
Fig. 2.3. Representacin esquemtica de la molcula de IgA con la pieza secretora (azul oscuro).
en el suero, principalmente en forma de monmero, pero tiende a formar polmeros con la llamada cadena J. Existe una forma de IgA llamada secretora con propiedades antibacterianas y antivirales, que predomina en la mayor parte de las secreciones corporales (saliva, lgrima, calostro, secreciones intestinales y respiratorias) y que consiste en dos molculas de IgA (Fig. 2.3) y una estructura proteica adicional llamada pieza secretora. La IgA se sintetiza en las clulas plasmticas de la lmina propia de la mucosa y la pieza secretora, en las clulas epiteliales. Los anticuerpos IgA recubren a los microrganismos e inhiben su adherencia a la superficie de las clulas de la mucosa y de esta manera impiden su entrada a los tejidos del organismo. Los agregados de IgA pueden activar la va alternativa del complemento. En la actualidad se describen dos subtipos, denominados IgA1 e IgA2.
IgD en la superficie de algunos linfocitos, a menudo con IgM, ha hecho pensar que ambas molculas actan de manera coordinada como receptoras de antgenos y controlan la activacin o supresin del linfocito. Funciona casi exclusivamente como una inmunoglobulina unida a las membranas y muy poca es secretada en el plasma. IgE. Se encuentra en tan pequeas cantidades que ha sido difcil su identificacin. Tiene un papel importante como mediadora de una serie de reacciones alrgicas en el hombre. Se une a receptores de superficie de los mastocitos, con desgranulacin de stos y liberacin de aminas vasoactivas. Sus niveles aumentan en la infeccin por ciertos parsitos, particularmente helmintos.
Estructura de las inmunoglobulinas

Hay tres categoras de variaciones estructurales de las inmunoglobulinas que forman determinantes antignicos, y que son usados para clasificarlas. Isotipos: Sirven para distinguir entre las principales clases de anticuerpos de una especie dada y son los mismos en todos los individuos normales de esa especie. Por lo tanto, son reconocidos por anticuerpos de una especie distinta (suero heterlogo) pero no por anticuerpos de la misma especie (suero homlogo). Hay cinco isotipos de cadenas pesadas (M, G, A, D y E) y dos isotipos de cadenas ligeras (kappa y lambda). Alotipos: Son determinantes distintos que reflejan pequeas diferencias entre individuos de la mis-
Fig. 2.2. Representacin esquemtica de la molcula de IgA.
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ma especie, en la secuencia de aminocidos de inmunoglobulinas similares. Estas diferencias estn determinadas por genes allicos. Idiotipos: Son nicos para las molculas generadas por un clono de clulas productoras de anticuerpos. Cada molcula de IgG (Fig. 2.4) consta de cuatro cadenas de polipptidos: dos son cadenas ligeras y dos son cadenas pesadas. La unin entre estas cadenas se efecta fundamentalmente a travs de puentes disulfuro ( S S ) y estn alineadas de tal manera que las regiones variables son adyacentes. Hay dos tipos de cadenas ligeras en los seres humanos, que se han designado como ( kappa ) y ( lambda ). Ambas pueden estar presentes en todas las clases de inmunoglobulinas, pero una molcula de inmunoglobulina intacta estar compuesta por un solo tipo de cadena ligera, es decir, de dos cadenas kappa o de dos cadenas lambda, pero no de una kappa y una lambda.
Cadena ligera NH2 Cadena pesada NH2 S S Cadena pesada S Cadena ligera S CO
Cada cadena, tanto las ligeras como las pesadas, tiene una regin constante y una variable (Fig. 2.5), especificadas por genes distintos, sintetizadas separadamente y ensambladas en una molcula intacta de anticuerpo.
regiones variables regiones hipervariables cadena ligera cadena pesada regiones hipervariables puente disulfuro Fc regiones constantes
Fab
Fig. 2.5. Prototipo de IgG con sus regiones constantes y variables.
CO S S
Las regiones variables forman el sitio de reconocimiento del antgeno de la molcula de anticuerpo y su estructura nica tiene un particular ordenamiento de determinantes, o idiotipos, que son marcadores seguros de un clono especfico de clulas, ya que cada anticuerpo es creado y secretado por un solo clono celular. Para especificar las regiones variables de las inmunoglobulinas cada clono produce un reagrupamiento gnico secuencial nico, cuyo resultado es una nica molcula de inmunoglobulina.
Fig. 2.4. Representacin esquemtica de la molcula de IgG.
IgG como prototipo de inmunoglobulina

En el modelo de Edelman-Gally de la molcula de IgG, que se representa en la figura 2.6, se observa en la parte superior la molcula completa con sus cadenas pesadas ( H ) y ligeras ( L ). Poster demostr que la hidrlisis con papana la divide en tres fragmentos, dos de los cuales se denominan fragmentos Fab y el otro fragmento Fc. Como se puede observar, el fragmento Fc est compuesto por fragmentos de ambas cadenas pesadas, mientras que el fragmento Fab se compone de una cadena ligera y del resto de una de las cadenas pesadas, cuya otra porcin es parte del fragmento Fc. La reduccin y alquilacin del fragmento Fab lo fracciona en sus dos componentes: por una parte, una cadena ligera completa (que puede ser kappa o
Las cadenas pesadas son especficas para cada clase de inmunoglobulina y determinan la particularidad inmunoqumica de sta. Su denominacin es la siguiente: IgG IgA IgM IgD IgE (gamma) (alfa) (my) (delta) (psilon)
A su vez, cada tipo de cadena pesada tiene varios subtipos, como se observa a continuacin:
Tipo Subtipo 1; 2; 3; 4 1; 2 1; 2 1; 2 __
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lambda ) y una parte mayor de cadena pesada que se ha denominado fragmento Fd.
H
L
Especificidad antignica
Hay especificidades antignicas presentes en las molculas de inmunoglobulinas, diferentes entre los individuos de una misma especie, que representan la diversidad gentica de ellas. De la misma manera que existen varios grupos sanguneos, con una particularidad antignica del eritrocito de un ser humano dado, tambin hay distintas especificidades antignicas para cada inmunoglobulina. Existen dos grandes grupos de factores antignicos de las inmunoglobulinas: 1. Grupo Gm, presente slo en la cadena pesada de la IgG. 2. Grupo Km, presente slo en las cadenas ligeras. Se ha descrito tambin un grupo adicional (Oz) en las cadenas ligeras. Dentro de cada grupo existen varios subgrupos, cada uno de ellos gobernados por factores genticos.
H
L
fragmento Fab
fragmento Fc fragmento Fd
L
fragmento Fab
Fig. 2.6. Modelo de Edelman-Gally de la molcula de IgG.
El fragmento Fab es el que posee el sitio de unin con el antgeno, mientras que el fragmento Fc, es el responsable de una serie de propiedades biolgicas de las inmunoglobulinas (interaccin con el complemento, fijacin a la piel y a los macrfagos, regulacin del catabolismo de las inmunoglobulinas, etc.).
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3 COMPLEMENTO
Concepto
El sistema del complemento comprende un grupo de ms de 30 protenas sricas y de la superficie celular, que interactan entre ellas mismas y con otras molculas del sistema inmunitario. Poco despus del descubrimiento de los anticuerpos, Bordet demostr que si a las bacterias se les aada un suero fresco que contena un anticuerpo bacteriano a 37C, se produca la lisis de stas. Pero si el suero se calentaba a 56C o ms, perda su capacidad de producir lisis. Como los anticuerpos son termoestables, Bordet concluy que el suero deba contener un componente termolbil que ayudaba o complementaba la funcin de producir lisis de los anticuerpos, y a este componente lo denomin complemento. Estas protenas sricas interactan de una manera altamente especfica y a pesar de su baja concentracin, constituyen un sistema biolgico de extrema complejidad e importancia. Su mecanismo de accin recuerda a la cascada enzimtica de la coagulacin, pues la activacin del primer componente C1 provoca la activacin en secuencia y amplificada del resto de los componentes, de manera que la entrada al sistema de una sola molcula de C1 origina la activacin de miles de molculas de los ltimos componentes. Como se ver ms adelante, existen dos vas de activacin del complemento. La va filogentica ms antigua de ambas se denomina va alternativa porque fue la segunda que se descubri. La otra va se denomina va clsica y ambas convergen en una va final comn que da lugar al llamado complejo de ataque a la membrana. El componente ms importante es el C3, punto de unin comn para la va clsica y la alternativa, como se expone en el esquema siguiente:
Va clsica
C1 C4 C2 C3
C5;6;7
C8
C9 (lisis celular)
Va alternativa
En 1968, un comit internacional de nomenclatura defini 11 componentes del complemento, que se designan con la letra C y un nmero arbigo del 1 al 9. El C1 est formado por 3 subunidades que se denominan C1q, C1r y C1s. El nmero indica su posicin en la secuencia de activacin, con excepcin del C4, que acta entre el C1 y el C2. Los componentes enzimticos activos se designan con una barra encima de los smbolos (C1s significa C1s activado). Los fragmentos que provienen de los componentes originales se designan con una letra minscula (C3a, C3b, C4a, etc.) y a las formas inactivas se les agrega la letra i (C3bi). Los componentes que intervienen en la va alternativa han sido denominados B, D y P (properdina). Todos los componentes tienen bajas concentraciones sricas y entre ellas el de ms alta concentracin es el C3 (1 200 mg /ml). Los genes que intervienen en la regulacin de la sntesis de los componentes del complemento, tienen relacin con los que regulan la sntesis de los antgenos del sistema mayor de histocompatibilidad.
Activacin del complemento

Los componentes del complemento estn presentes en el plasma de una forma no activada. Su activacin sucesiva se efecta por dos vas: la clsica y la alternativa. Va alternativa. Se activa en ausencia de anticuerpos y es, por lo tanto, un mecanismo de la inmunidad
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innata. Se pone en marcha cuando el C3 es hidrolizado por el agua y se forma un complejo inestable denominado C3i. La protena llamada factor B, unida al C3i, se hace susceptible a la protena factor D, que escinde al factor B y libera un fragmento pequeo Ba y otro ms grande Bb, que est asociado al C3i. El complejo C3Bb es inestable, pero se estabiliza si se une a otra protena, la properdina. El C3b es generado continuamente en la circulacin, a travs de la fase fluida de la va alternativa. El complejo C3bBb es la convertasa de C5 de la va alternativa. Despus de esta fase, las vas clsica y alternativa convergen y ocurre la misma secuencia terminal en la activacin del complemento. Va clsica. Es uno de los principales mecanismos efectores de la inmunidad humoral. Es activada por la unin del C1 a la porcin Fc del anticuerpo que se ha unido al antgeno. La IgA, IgD e IgE no pueden activar la va clsica. Por otra parte, slo ciertas subclases de IgG son activadores eficaces de C1; las IgG3 e IgG1 tambin lo son. La IgG2 es un activador dbil y la IgG4 no activa al complemento. Una sola molcula de C1 debe unirse a la vez, como mnimo, a dos porciones de Fc de la IgG. La IgM, que es un pentmero, puede asociarse con mucha ms eficacia al complemento que la IgG, que es un monmero. nicamente los complejos antgeno-anticuerpo, y no los anticuerpos libres, activan al complemento. El C1 es un complejo trimolecular formado por las subunidades C1q, C1r y C1s, el cual necesita de iones de calcio. El C1q es la pieza de unin de este complejo a la inmunoglobulina; despus de la cual se activa C1r, que a su vez activa al C1s y le confiere actividad de esterasa. Existe un grupo de molculas, denominadas agrupinas, que se asemejan al C1q y pueden activar el complemento independientes del anticuerpo, o bien se unen a receptores de C1q de los leucocitos, plaquetas, clulas endoteliales, etc., y estimulan la actividad fagoctica de los leucocitos. El C1s activa el C4, que es escindido en C4a y C4b; este ltimo tiene una importancia particular, pues se une a las superficies celulares y garantiza la activacin del complemento de una manera estable y eficaz en el lugar donde se localiza el anticuerpo. A continuacin, C4b activa el C2 que posteriormente es escindido en C2a y C2b. El complejo C4b2a es la
convertasa de C3 de la va clsica, que actuando sobre este ltimo lo escinde en C3a y C3b. Esto da lugar a un nuevo complejo, el C4b2a3b, convertasa de C5 en la va clsica. sta inicia la activacin de los componentes terminales del sistema del complemento, que culmina con la formacin del complejo de ataque de la membrana. Este proceso se inicia por la escisin de C5 en C5a y C5b por la ya descrita convertasa de C5. El C5b activa consecutivamente a C6, C7, C8 y C9, forma el complejo C5b; 6; 7; 8; 9; con capacidad de lisis, y poros en la membrana celular, que permiten la entrada de potasio y calcio, y provocan un flujo de agua al interior de las clulas, con su lisis osmtica o muerte por las altas concentraciones de calcio.
Acciones biolgicas del sistema del complemento

Las acciones biolgicas del sistema del complemento son aspectos individuales de un sistema integrado, que es capaz de producir inflamacin y de facilitar la localizacin del agente infeccioso. Los fragmentos C3a, C4a y C5a son conocidos como anafilotoxinas, los cuales favorecen la permeabilidad vascular, la liberacin de aminas vasoactivas, tales como la histamina de las clulas cebadas y de los basfilos, e inducen la liberacin de enzimas lisosomales de los granulocitos. Adems, el C5a induce la migracin de leucocitos en el rea de activacin del complemento.
EFECTOS BIOLGICOS DE PRODUCTOS DEL COMPLEMENTO C3a, C4a, C5a Liberacin celular de aminas vasoactivas Facilitacin de la permeabilidad vascular Contraccin del msculo liso Induccin de la liberacin de enzimas lisosomales C5a Quemotaxis Agregacin granuloctica Estimulacin del metabolismo oxidativo
Evidencia de la importancia biolgica de este sistema de defensa del organismo, es la marcada susceptibilidad a las infecciones y a procesos inmunolgicos, que caracterizan a las deficiencias congnitas o adquiridas de componentes del complemento.
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La activacin del complemento exige una adecuada regulacin en el lugar de la infeccin. Si sus componentes son consumidos, no habr activacin de stos en otros lugares de infeccin y por otra parte, en un individuo normal puede haber una activacin inadecuada que produzca la destruccin de las clulas. En otras ocasiones el fallo reside en el sistema regulador. Por ejemplo, un dficit congnito del
inactivador del C1, lleva a una incontrolada activacin de la va clsica que produce el cuadro clnico del edema angioneurtico en estos enfermos. Deficiencias de otros componentes se observan en el lupus eritematoso diseminado, en algunas glomerulonefritis y en pacientes con infecciones repetidas.
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4 RESPUESTA INMUNE
Cuando una sustancia extraa penetra en el campo de las defensas inmunolgicas del organismo, el sistema inmunitario responde y produce anticuerpos especficos, activa linfocitos T mediadores de la inmunidad celular o provoca tolerancia. La sustancia extraa es el antgeno y reacciona con anticuerpos o linfocitos T. Algunos compuestos qumicos de peso molecular bajo (< 2 000) no pueden inducir por s solos una respuesta inmune, pero su unin con una protena transportadora les confiere antigenicidad. Estas sustancias se conocen como haptenos. La respuesta inmune depende de varios factores, como la dosis del antgeno y su va de entrada, as como de la respuesta del husped. Por ejemplo, cuando se administra la vacuna antipoliomieltica por va oral, la respuesta inmune se origina en el intestino mediante la produccin de anticuerpos IgA, mientras que, administrada por va parenteral, los anticuerpos creados son IgG. La respuesta del husped al antgeno est bajo el control gentico del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH). El linfocito T es incapaz de reconocer los antgenos en su forma natural, y reconoce slo a aquellos que se le presentan como pequeos pptidos lineales unidos a molculas clase I y clase II del CMH en la superficie de la clula presentadora de antgeno (CPA). Como es lgico, esto requiere de una elaboracin conocida como procesamiento antignico, mediante el cual las protenas son en parte digeridas en el interior de la CPA; se seleccionan luego los fragmentos capaces de unirse a las molculas clase I o clase II y se traslada el complejo as formado a la superficie de la CPA para su posterior presentacin al linfocito T. En el organismo, como ya se expuso, existen 3 tipos celulares que se comportan como CPA profesionales, que son el monocito macrfago, las clulas dendrticas y de Langerhans y el linfocito
B, aunque este ltimo es fundamentalmente productor de anticuerpos. Estas clulas que expresan en su superficie molculas clase II del CMH, se encargan del procesamiento de antgenos extracelulares y su presentacin a los linfocitos TCD4. Por otra parte, casi todas las clulas nucleadas del organismo son capaces de expresar molculas clase I del CMH, comportarse como CPA y participar principalmente en la presentacin de antgenos intracelulares a los linfocitos TCD8. El complejo antgenoproducto clase I del CMH, en la superficie de la CPA, es reconocido por el receptor (TCR) del linfocito TCD8, que se activa convirtindose en clula diana a travs de citotoxicidad directa o por activacin de los mecanismos de apoptosis de dicha clula. Estos mecanismos revisten especial importancia en la defensa antiviral y antitumoral. En el caso de antgenos unidos a molculas clase II del CMH en la superficie de la CPA, el complejo as formado ser reconocido por el linfocito TCD4, que al activarse se convertir en clula productora de citoninas, encargadas de activar otros grupos celulares participantes en la respuesta inmune (macrfagos, neutrfilos, eosinfilos, etc.), a los linfocitos B para su transformacin en clulas plasmticas productoras de Ig, y a linfocitos TCD8 (clulas citotxicas), cuyo crecimiento y maduracin favorecen las interacciones producidas entre los distintos subgrupos. Por las citocinas que segregan servirn de autorregulacin dinmica de todo el proceso. Una subpoblacin pequea de clulas TCD4 puede transformarse en clulas citotxicas con funciones similares a los linfocitos TCD8. Como se expuso anteriormente, la capacidad de diferenciar lo ajeno de lo propio es una cualidad inherente a las clulas T, hecho que justifica su posicin determinante en la regulacin y control de ambas vertientes de la respuesta inmune (humoral y celular). Aunque el linfocito B es capaz de reconocer
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antgenos a travs de sus inmunoglobulinas de superficie, no podr activarse del todo para la produccin de anticuerpos sin la cooperacin de la clula TCD4; dicha cooperacin se lleva a efecto mediante las interleucinas IL-4, IL-5 y otras. Estos mecanismos de la respuesta inmune, que se han expuesto de forma general, son muy complejos; funcionan cohesionadamente estableciendo un sinnmero de relaciones funcionales que escapan a los objetivos de este libro.
En estudios recientes se ha demostrado la existencia de mltiples familias de cadenas beta en la porcin variable de la molcula del TCR, algunas de las cuales son capaces de reaccionar con este superantgeno. La expresin selectiva de ciertas familias de cadena beta en pacientes con artritis reumatoidea y enfermedad de Kawasaki, ha hecho pensar que los microrganismos pudieran inducir el desarrollo de estas enfermedades.
Mecanismos de dao inmunolgico

La respuesta inmune, celular o humoral, representa filogenticamente una etapa superior en las defensas orgnicas a la respuesta inflamatoria y la fagocitosis, mecanismos defensivos primitivos cuyas bases son la opsonizacin, la activacin del complemento y la desgranulacin de las clulas cebadas. Esta respuesta debe concluir con la eliminacin de la materia ajena que la origin, a travs de la interaccin dinmica producida entre los elementos del sistema inmune y las clulas y sustancias solubles mediadoras de la respuesta inflamatoria (fagocitos, cascada de la coagulacin, complemento, etc.). Este mecanismo consta de cuatro etapas: a. Migracin de leucocitos. b. Reconocimiento especfico y no especfico del antgeno por los linfocitos, macrfagos y complemento. c. Amplificacin de la respuesta inflamatoria por la activacin de efectores especficos e inespecficos. d. Destruccin del antgeno con participacin de linfocitos, macrfagos y neutrfilos, seguida de la fagocitosis. La disfuncin de cualquiera de estas fases puede producir daos a los tejidos del husped. Incluso, una respuesta normal es capaz de producir dao hstico, como ocurre en los casos de la meningoencefalitis TB y la neumona por Neumocistis carinii. La llegada de los linfocitos y de las otras clulas de la inflamacin y la fagocitocis, est mediada por la expresin de molculas de adhesin por las clulas endoteliales y los linfocitos. Bajo el influjo del factor de necrosis tumoral (FNT) y otras citocinas originadas por las clulas T y los macrfagos, se producen sustancias vasodilatadoras, como la prostaciclina y el xido ntrico; en
Variedad de respuesta inmune

Cuando una clula inmunocompetente, B o T, se expone por primera vez al antgeno especfico, pasan varios das antes de que pueda detectarse una respuesta inmune, humoral o celular: es la respuesta primaria. Una vez pasada sta, el organismo guarda memoria (clula de memoria B o T). Una segunda exposicin al antgeno provoca una respuesta inmune poderosa, humoral o celular, en 4 o 5 das, a base de anticuerpos IgG o de clulas efectoras. Es la respuesta anamnsica o secundaria. Los linfocitos B que reaccionan ante su antgeno especfico, durante los primeros das de la respuesta inmune primaria, producen IgM, que va siendo sustituida progresivamente por IgG. El ttulo de anticuerpos alcanza su acm entre la segunda y la cuarta semanas, y luego desciende poco a poco; aunque se conservan pequeos niveles por meses o aos. El cambio de IgM a IgG, IgA e IgE requiere la cooperacin de linfocitos T. Si sta no tiene lugar, el nico anticuerpo que se produce es IgM. Algunos antgenos provocan respuesta inmune humoral sin que sea necesaria dicha cooperacin. Son polmeros lineales y se degradan con lentitud en el organismo. Ejemplo de ellos son polisacridos de neumococo, antgeno polimerizado de salmonella y lipopolisacridos. Ellos nada ms estimulan a linfocitos B productores de IgM. Generalmente, los antgenos son capaces de activar un linfocito T por cada 10 000. Pero hay molculas antignicas capaces de activar a ms del 20 % de las clulas T perifricas: son los superantgenos. En este grupo se incluyen las enterotoxinas estafiloccicas, productos bacterianos diversos y protenas de retrovirus. Este fenmeno es el responsable del shock txico por estafilococos, pues provoca una liberacin masiva de citocinas.
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una regin especializada de la vnula (llamada en ingls high endothelial venule = HEV), se expresan molculas de adhesin, que unen los leucocitos al endotelio y facilitan su retencin y posterior salida al tejido a travs de ste. La clula endotelial, por accin del FNT, produce quemocinas, favorecedoras de dicha adhesin y de la migracin linfocitaria. La induccin anormal de molculas de adhesin ha sido relacionada con la aparicin y mantenimiento de la inflamacin en varias enfermedades inflamatorias crnicas. El tratamiento con bloqueadores de estas molculas ha evitado el desarrollo de diabetes mellitus tipo I experimental, lo que abre un horizonte promisorio en esta enfermedad y otras, como la artritis reumatoidea, tiroiditis de Hashimoto, enfermedad de Graves-Basedow, esclerosis mltiple, enfermedad de Crohn y colitis ulcerativa idioptica. El interfern gamma, la IL-1 e IL-10 son citocinas que con el FNT inducen la expresin de molculas de adhesin.
Resolucin de la respuesta inmune

La respuesta inmune necesita un control crtico, de lo contrario la activacin de los linfocitos T y B llevara a la autodestruccin. El paso fundamental de esta regulacin es la eliminacin del antgeno. Al cesar la estimulacin antignica cesa la activacin del linfocito T (CD8 y CD4) y del linfocito B, y por tanto, cesa tambin la produccin de inmunoglobulinas y citocinas. Como regulacin adicional est el desarrollo de anticuerpos antidiotipo, ya conocido por el captulo introductorio a la inmunologa. Cada uno de ellos tiene idiotipos generadores a su vez de anticuerpos, que llegan a bloquear los receptores de las clulas B y T. Este fenmeno es la base de la prevencin de la enfermedad por incompatibilidad Rh del recin nacido. Otro mecanismo, al que se le da mucha importancia, es la muerte celular programada o apoptosis, que prolifer durante la respuesta inmune. La apoptosis es muy comn en los invertebrados y en el embrin de animales superiores. La clula que sufre este proceso pasa por diversos cambios morfolgicos; el primero es la condensacin de la cromatina por la activacin de una endonucleasa endgena que degrada el ADN; a esto sigue la ruptura del ncleo colapsado en pequeos fragmentos.
En este momento puede observarse el desarrollo de ampollas en la membrana plasmtica (zeiosis), que constituye una seal para la fagocitosis por los macrfagos. No se produce derrame del contenido celular al exterior y por ende no hay inflamacin. La apoptosis es un proceso activo, capaz de sufrir alteraciones y ocasionar enfermedad. Hay una enzima, la Bcl-2, que la inhibe. Si un linfocito expresa la enzima, no se afecta por apoptosis, no muere y persiste. Se piensa que ste sea el mecanismo operante en el linfoma de clulas B. En la apoptosis participa una molcula de unin, que la favorece. Muchas clulas la expresan y se le denomina Fas, identificada con el CD95. La combinacin de molculas de Fas la activa y es ste el mecanismo principal por el cual el linfocito citotxico mata la clula diana. Tericamente, la ausencia de Fas en el linfocito puede llevar a su persistencia y a linfadenopata masiva y autoinmunidad. El sndrome de Canale-Smith se presenta en seres humanos que tienen anormalidad del Fas linfocitario. Ciertos rganos, como la retina y el testculo, expresan una densidad alta de portadores de Fas en la superficie celular. Al linfocito que ataque estos rganos le sobrevendr la combinacin de su Fas con estos ligandos (portadores) de Fas, y sufrir apoptosis. Se piensa que esta facultad de evasin inmunolgica es utilizado en muchas clulas cancerosas.
Reacciones por hipersensibilidad

Los mecanismos especficos de la inmunidad amplan y activan a los inespecficos (inflamacin, fagocitosis, etc.) y de esa manera cumplen su funcin de proteccin y defensa. La entrada al medio interno de los antgenos es impedida por una serie de barreras, anatmicas y funcionales, pero cuando stas son franqueadas, el antgeno es destruido por los procesos inmunolgicos. Sin embargo, estos procesos fisiolgicos a veces se hacen patolgicos por exageracin de la respuesta inmune y producen entonces dao inflamatorio en los tejidos. Se habla as de reaccin hipersensible o reacciones por hipersensibilidad. Desde 1960 las reacciones por hipersensibilidad se clasificaron en cuatro tipos o variedades, aunque posteriormente se le aadi un quinto tipo, no aceptado por todos:
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1. Reaccin tipo I o anafilctica. 2. Reaccin tipo II citotxica o citoltica. 3. Reaccin tipo III o por complejos inmunes. 4. Reaccin tipo IV o mediada por clulas. 5. Reaccin tipo V o por interferencia de sustancias biolgicas. Las reacciones tipo I, II, III y V se denominan reacciones de tipo inmediato, mientras que las de tipo IV, por tener un curso ms demorado, se conoce como hipersensibilidad retardada. Las manifestaciones clnicas de las reacciones por hipersensibilidad dependen de uno de los tipos expuestos anteriomente o de la combinacin de varios. Reaccin tipo I. Este tipo de reaccin es mediada por anticuerpos IgE, producidos por el sistema inmunocompetente cuando se establece contacto con el antgeno por primera vez, los cuales se unen a la superficie de la clula cebada o mastocito y al basfilo. El prximo encuentro con el antgeno provoca la desgranulacin de los mastocitos y la liberacin de sustancias mediadoras preformadas (triptasa, histamina) o generadas de novo (leucotrienos, prostaglandinas), adems de interleucinas 4 y 13. Estas sustancias producen vasodilatacin, permeabilidad capilar aumentada, hipersecrecin glandular, espasmo del msculo liso e infiltracin hstica por eosinfilos y otras clulas inflamatorias. Son ejemplos de enfermedades mediadas por la reaccin tipo I, el shock anafilctico, el edema angioneurtico, la urticaria, la rinitis alrgica, el asma bronquial, la dermatitis atpica y otras. Reaccin tipo II. En esta variedad, el antgeno se sita en la superficie de la membrana de una clula. Puede ser un antgeno endgeno (autoantgeno) o exgeno. De estos ltimos son muy importantes los medicamentos que adquieren categora de hapteno. El sistema inmunolgico responde con la produccin de anticuerpos IgM e IgG. Cuando el IgM reacciona con el antgeno, se activa el complemento, lo cual conduce a la inflamacin y la fagocitosis. Cuando el anticuerpo IgG reacciona con el antgeno puede que no se produzca activacin del complemento, ya que los fagocitos (macrfagos y neutrfilos) poseen receptores de membrana para la porcin Fc de la IgG, con lo cual se promueve la fagocitosis y la muerte celular. Tambin la citotoxicidad mediada por anticuerpos tiene importancia en esta reaccin. En este ltimo caso, la clula efectora es la citocida natural (linfocito NK).
La clula diana puede sufrir lisis por el complejo de ataque de la membrana (C5b-9) del complemento. Ejemplos de enfermedades mediadas por la reaccin tipo II son la anemia hemoltica autoinmune, la reaccin por transfusin de sangre incompatible, la eritroblastosis fetal, la prpura trombocitopnica inmunolgica, el sndrome de Goodpasture y otras. En el caso de la citotoxicidad hematolgica, la clula forme de la sangre es destruida por la fagocitosis en los rganos reticuloendoteliales. Los hemates a su paso por el bazo u otro rgano rico en elementos reticuloendoteliales, son atacados por los macrfagos y pierden porciones de su membrana, por lo cual adquieren forma esfrica, que los hace vulnerables por la disminucin de la resistencia mecnica y osmtica. El sndrome de Goodpasture se caracteriza por vasculitis pulmonar y glomerulonefritis. Estos cambios inflamatorios del glomrulo y de los vasos pulmonares son producidos por la reaccin antgeno-anticuerpo que ocurre a nivel de la membrana basal glomerular y los vasos pulmonares. Reaccin tipo III. La reaccin antgeno-anticuerpo forma complejos inmunes que circulan en la sangre, hasta que son atrapados por el filtro renal o se depositan en los tejidos y las paredes vasculares. Al depositarse se activa el complemento, lo que provoca inflamacin de los tejidos. Los neutrfilos fagocitan a los complejos inmunes y se liberan enzimas lisosmicas potentes, responsables del grave dao de los tejidos. La relacin que haya entre la cantidad de antgeno y anticuerpo es decisiva. En caso de exceso de anticuerpos el complejo inmune formado precipita en el rgano donde se localiza el antgeno o es fagocitado por los macrfagos y no hace dao. En presencia de exceso de antgenos el complejo inmune es ms soluble, causa reaccin sistmica o se deposita y se produce inflamacin. La enfermedad del suero es el prototipo de la reaccin por hipersensibilidad tipo III. El lupus eritematoso diseminado agudo, la neumona por hipersensibilidad y la endocarditis infecciosa subaguda, son otros ejemplos de enfermedades con mecanismo patognico de este tipo. Reaccin tipo IV. Esta reaccin de hipersensibilidad es la mediada por clulas T, que cuando se ponen en contacto con el antgeno, se activan y se convierten en clulas efectoras o productoras de citocinas, que en definitiva ocasionan inflamacin y
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promueven la fagocitosis, lo que resulta en dao de los tejidos. La capacidad de activar a los macrfagos es la base de la reaccin tipo IV. Son ejemplos de enfermedades por ella la sinovitis de la artritis reumatoidea, la tiroiditis de Hashimoto, la dermatitis de contacto, el rechazo de trasplante renal, la enfermedad de transplante contra husped (trasplante de mdula sea y otras). Este tipo de reaccin de hipersensibilidad desempea un papel fundamental en enfermedades como la tuberculosis, lepra, histoplasmosis, linfogranuloma venreo, infecciones helmnticas como la esquisto-
somiasis y reaccin a toxinas como la beriliosis; adems de las citadas ms arriba. Reaccin tipo V. Esta ocurre por la formacin de anticuerpos que reaccionan con sustancias biolgicamente activas que estimulan o anulan su funcin. Es lo que sucede con los autoanticuerpos contra el factor intrnseco (anemia perniciosa), contra el receptor de acetilcolina en la unin neuromuscular (miastenia grave), anticuerpos de la membrana celular (resistencia a la insulina), el estimulador prolongado tiroideo (enfermedad de Graves-Basedow), etctera.
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5 ALERGIA
Las reacciones alrgicas son eventos orgnicos en los cuales los tejidos normales son daados por reacciones de hipersensibilidad, similares a los mecanismos por los que el sistema inmune defiende al organismo. Los linfocitos y las otras clulas del sistema inmunocompetente, y los anticuerpos, son los causantes de ellas, como en la transfusin sangunea, enfermedades autoinmunes, rechazo de trasplante de rganos, etc. Cuando se usa este trmino, la mayora de los autores quiere significar reacciones mediadas por anticuerpos de la clase de la inmunoglobulina E, unidos a los basfilos de la sangre y a los mastocitos de los tejidos, que al encontrarse con su antgeno especfico (en este caso llamado alergeno), liberan sustancias qumicas que lesionan los tejidos vecinos. Un alergeno puede ser una partcula de polvo, el polen de una planta, un medicamento, un alimento, etc., que estimula una respuesta inmune.
pus de la administracin de algunos medicamentos, ser picados por una abeja o comer ciertos alimentos.
Diagnstico
Nunca se insistir bastante en la importancia de una buena historia clnica en el diagnstico de las enfermedades alrgicas. Los antecedentes patolgicos personales y familiares deben investigarse exhaustivamente. La modificacin de los sntomas y signos segn la estacin del ao, el cambio de domicilio, etctera, tienen una importancia excepcional. Los medicamentos que ha usado el paciente antes de la enfermedad alrgica y durante sta, son de obligatorio conocimiento. Con la orientacin previa recogida en la historia clnica se realizan las pruebas diagnsticas in vivo e in vitro. Las pruebas in vivo en las enfermedades por hipersensibilidad, comprenden: A. Pruebas cutneas. 1. Dentro de la piel. a) Directas. Escarificacin. Puncin. Intradrmicas. b) Indirectas. Prausnitz Kustner (P-K). 2. Sobre la piel. a) Epicutnea. b) Parche. B. Conteo de eosinfilos. 1. En la sangre. 2. En secreciones mucosas. a) Conjuntival. b) Nasal. c) Bronquial.
Enfermedad atpica (atopia)

Comprende un grupo de entidades, generalmente hereditarias, mediadas por IgE, como la rinitis y el asma bronquial alrgicas. La enfermedad atpica es notable por su tendencia a producir anticuerpos IgE a inhalantes inofensivos, como plenes, caspas de animales, hongos, caros del polvo, etc. La dermatitis atpica es una enfermedad de esta clase, aunque el papel de los anticuerpos IgE en ella es menos evidente. Las reacciones alrgicas varan desde ligeras a muy severas. La mayora consiste en prurito ocular, lagrimeo, estornudos, etc., pero otras pueden poner en peligro la vida del enfermo por dificultad respiratoria, disfuncin cardiovascular, hipotensin arterial y estado de shock. Este ltimo tipo de reaccin es la anafilaxia, que tiene lugar en personas sensibilizadas en situaciones variables, por ejemplo, des-
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Las pruebas in vitro son: 1. Radioalergeno absorbencia (RAS). 2. Prueba de transformacin blstica. A continuacin se describirn algunas de las pruebas mencionadas. Pruebas in vivo Pruebas dentro de la piel. Consisten en la inyeccin dentro de la piel de soluciones acuosas esterilizadas del extracto alergnico en diferentes concentraciones, las que se ponen en contacto con el tejido reactivo del corion. Las ms utilizadas en la prctica diaria son la escarificacin, la puncin y la prueba intradrmica. La escarificacin. Previa limpieza de la piel con alcohol y secado con una torunda estril, se raspa la capa superficial de la epidermis, sin que llegue a sangrar, con una aguja, un bistur o una lanceta y se hacen una serie de escarificaciones de 3 a 5 mm de longitud con una distancia de 2,5 cm entre ellas; despus se coloca el extracto especialmente preparado para escarificacin y se realiza la lectura a los 5 o 20 minutos. La puncin (prick test) requiere enmarcar con un bolgrafo la zona de la piel (cara interna de los brazos) donde se har la prueba y aplicar en ella una gota del extracto alergnico. A continuacin se realiza la puncin en el centro de la gota y se esperan 20 minutos para hacer la lectura. La prueba intradrmica consiste en inyectar en la dermis 0,02 ml de un extracto alergnico diluido adecuadamente. Para ello se utiliza una serie de jeringuillas de tuberculina y agujas nmero 26 de 6 a 7 mm de longitud, colocadas en un orden riguroso de acuerdo con el extracto que contenga cada una, en una bandeja de acero inoxidable de diseo especial para este trabajo. Se aplican las inyecciones sin pasar de 15 a 18 y se hace la lectura a los 20 o 30 minutos. El sitio de eleccin para realizarla puede ser la espalda o la cara externa de los brazos. Para interpretar las pruebas cutneas se requiere una prueba de control con el diluente de los extractos, que debe ser negativa, y otra con histamina, que debe ser positiva; su lectura arroja los resultados siguientes:
Tamao del habn (la presencia de seudpodos aumenta la positividad en una cruz) Del tamao del control (4 mm) Algo mayor que el control (4,5 mm) Entre 4,5 y 9 mm Entre 10 y 14 mm De 15 mm o ms
Resultado
Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++)
Pruebas sobre la piel. La ms utilizada es la de parche, que consiste en poner la superficie de la piel en contacto con los alergenos que rodean al individuo, o en relacin directa con l cotidianamente: perfumes, cosmticos, metales, colorantes, vegetales, medicamentos, etc. Sobre el lado adherente de un pedazo de esparadrapo de 3 cm2, se coloca un pedazo de celofn de 1 cm2 y sobre ste una cantidad de la sustancia de prueba (si es lquida, se aplica con una motica de algodn en el celofn); se adhiere entonces el esparadrapo a la piel con la que queda en contacto el alergeno. El sitio de eleccin para esta prueba es la espalda, aunque tambin se puede aplicar cerca de la zona lesionada y su lectura se realiza a las 24; 48 y 72 horas. Debe tenerse cuidado con las sustancias irritantes y aplicar las diluciones apropiadas. La lectura de esta prueba ofrece los resultados siguientes:
Magnitud del enrojecimiento en el rea de la prueba Igual al parche de control Enrojecimiento dbil Enrojecimiento uniforme Enrojecimiento y ppula Enrojecimiento, ppula y vescula Enrojecimiento, ppula y vescula que sobrepasan el rea de la prueba Resultado Negativo (-) Dudoso (+-) Positivo (+) Positivo (++) Positivo (+++) Positivo (++++)
Pruebas in vitro Estas pruebas slo se realizan en centros altamente especializados. Radioalergeno absorbencia o radioinmunovaloracin. Utilizada para determinar el contenido de IgE total y especfica contra un alergeno, se hace en el suero o en las secreciones. Su determinacin per-
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mite establecer una mejor correlacin con los sntomas del paciente que la de IgE total. Esta tcnica es til solamente en los casos de reacciones por hipersensibilidad inmediata. Prueba de transformacin blstica. Los linfocitos sanguneos son portadores de informacin inmunogentica que les permite reconocer al alergeno especfico, y al cultivarse con ste pueden transformarse en clulas blsticas; esta propiedad sirve como medio de diagnstico para muchas enfermedades alrgicas donde las pruebas cutneas bsicas han fallado: alergia microbiana, alimentaria y medicamentosa. La prueba es muy fiel, sensible, especfica y reproducible, y ofrece la gran ventaja de que tambin se realiza in vitro, lo cual es muy valioso en alergia medicamentosa, ya que el paciente no corre riesgos. Es til en los dos tipos de hipersensibilidad: inmediata y retardada.
cin de la sensibilidad de forma transitoria o duradera. A esta IgG se le denomina anticuerpo bloqueador. La hiposensibilizacin especfica est indicada cuando el agente causal de la enfermedad resulta imposible de eliminar del medio donde se desenvuelve el paciente, por varios motivos: ubicuidad del agente (perenne o estacional), razones de ndole profesional, o de ndole teraputica. Este mtodo tiene las contraindicaciones siguientes: 1. Procesos inflamatorios de causa infecciosa. 2. Embarazo. 3. Tuberculosis, particularmente ocular, pues puede desencadenar fenmenos inespecficos de tipo Swartzman-Sanarelli. 4. Algunas enfermedades internas, sobre todo las asociadas a mecanismos autoinmunes que afectan hgado, rin, tiroides o encfalo, por el mismo motivo que en la tuberculosis. El tratamiento difiere en cuanto a las vas de administracin, concentracin del alergeno que se utiliza, intervalo entre las dosis y duracin de stas. Generalmente se aplican de 4 a 6 concentraciones del extracto alergnico: se comienza por la ms diluida, hasta llegar a la mxima concentracin tolerada por el paciente, la cual se utiliza como dosis de mantenimiento por un perodo no menor de 2 aos. Se inicia con 0,1 ml y se aumenta 0,1 ml cada vez, a razn de 1 o 2 inyecciones semanales hasta 0,9 ml, en que se recomienza de la misma forma con la concentracin siguiente. La dosis de mantenimiento depender de si el alergeno es perenne o estacional. Algunos autores recomiendan que sea igual o algo ms pequea que la mxima tolerada, y se administra a intervalos variables, cada 2 a 6 semanas. La va subcutnea es la ms utilizada. Debido a la posibilidad de reacciones adversas, el paciente permanecer en la consulta por lo menos 20 min despus de la inyeccin. Pueden aparecer estornudos, tos, flushing (rubor), sensacin de pinchazos, prurito, opresin torcica, sibilancias y ronchas. Las reacciones ligeras se tratan con antihistamnicos; las ms severas, con adrenalina. Antihistamnicos. Se emplean en todas las ocasiones en que est presente una reaccin de tipo I.
Tratamiento
Evitar un alergeno es mejor que tratar una reaccin alrgica. Las medidas profilcticas son: suspender un medicamento, instalar acondicionadores de aire con filtros, prescindir de un animal domstico, eliminar de la dieta un alimento, cambiar de centro de trabajo y de actividad laboral, de domicilio y de lugar de residencia, etc. Otras medidas consisten en reducir la exposicin al alergeno, por ejemplo, eliminar en la habitacin del enfermo el mobiliario que guarda el polvo casero con facilidad, as como cortinas y alfombras; forrar colchones y almohadas con material plstico; limpieza de la habitacin con frazadas humedecidas, reducir la humedad en toda la casa con deshumectador, instalar filtros de aire de alta eficiencia, etc. Debido a que no todos los alergenos son evitables, es posible bloquear la respuesta alrgica y suprimir o aliviar los sntomas mediante la inmunoterapia y los medicamentos antihistamnicos. Inmunoterapia o hiposensibilizacin especfica Cuando un individuo es hipersensible a un antgeno dado, se ha demostrado que al administrarle dosis pequeas y repetidas de ste, se estimula la generacin de IgG que se une a l e impide su vnculo con la IgE de los mastocitos y basfilos; as se evita la aparicin de una reaccin anafilctica o la disminu-
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Son efectivos en el alivio del prurito y se pueden utilizar por va oral o parenteral. Todos los antihistamnicos realizan la misma accin teraputica, pero difieren en sus efectos colaterales adversos, por ejemplo: algunos producen mayor sedacin que otros, aunque en este caso es importante la susceptibilidad individual; los llamados efectos anticolinrgicos, especialmente la sequedad de las mucosas, se aprovechan para suprimir o aliviar la rinorrea serosa del catarro comn; casi todos tienden a causar somnolencia, confusin, sensacin de cabeza ligera, boca seca, constipacin, trastornos miccionales y visin borrosa, sobre todo en el adulto mayor. Estos efectos colaterales suelen ser minimizados si se inicia la teraputica con pequeas dosis, y se aumentan progresivamente hasta controlar los sntomas. La industria farmacutica ha desarrollado antihistamnicos de accin prolongada, que facilitan la aceptacin del tratamiento por el paciente. Los principales y sus dosis se exponen a continuacin.
Algunos de los antihistamnicos citados deben ser administrados con precaucin y en menor dosis, si el enfermo padece de insuficiencia heptica o renal (soratidina, astemizola, cetirizina). Otros medicamentos Los corticosteroides son muy tiles por sus propiedades antinflamatoria e inmunodepresora en las reacciones por hipersensibilidad de tipo II, III y IV; en las de tipo I acortan el tiempo de duracin de los sntomas; no obstante, su uso se limitar a situaciones de respuesta nula a los otros medicamentos y cuadro clnico que presagie gravedad y peligro para la vida del enfermo. Los broncodilatadores (aminofilina, salbutamol y similares, etc.) deben utilizarse segn la necesidad. En cuanto a la teraputica analgsica y antinflamatoria, hay que tomar todas las precauciones necesarias cuando se vayan a utilizar, debido a la relativa frecuencia con que estos enfermos reaccionan de manera adversa a estos medicamentos.
Difenhidramina: va oral, 25 a 50 mg cada 6 u 8 h;

va parenteral, 10 a 50 mg cada 3 o 4 h.
Enfermedades causadas por reacciones alrgicas

Rinitis alrgica estacional. Rinitis alrgica perenne. Conjuntivitis alrgica. Alergia alimentaria. Anafilaxia. Urticaria. Edema angioneurtico o angioedema. Asma bronquial alrgica. Dermatitis atpica. Otras enfermedades que tienen como base patognica la desgranulacin de los mastocitos y basfilos, con la liberacin de histamina y otras sustancias vasoactivas, pero no por reaccin antgeno-anticuerpo IgE, son las siguientes: Angioedema hereditario. Mastocitosis. Alergia fsica. Reacciones alrgicas inducidas por el ejercicio. Intolerancia alimentaria. A continuacin se describirn someramente las alergias por intolerancia alimentaria, la fsica y la
Clorfeniramina: va oral, 2 a 4 mg cada 4 o 6 h. Dexclorfeniramina: va oral, 2 mg cada 6 u 8 h. Triprolidine: va oral, 2,5 mg cada 4 o 6 h. Bromofeniramina: va oral, 4 a 8 mg cada 4
o 6 h; va parenteral (IM o EV), 5 a 20 mg cada 6 a 12 h. Clemastine: va oral, 1,34 a 2,68 mg cada 8 o 12 h. Tripelenamina: va oral, 25 a 50 mg cada 4 o 6 h. Hidroxicina: va oral, 25 a 100 mg cada 6 u 8 h; va parenteral, 25 a 100 mg cada 4 o 6 h. Prometazina: va oral, 12,5 a 25 mg cada 6 h; va rectal, 12,5 a 25 mg cada 4 o 6 h; parenteral, 12,5 a 25 mg cada 6 h. Metilhidilazina: va oral, 8 mg cada 6 a 12 h. Trimeprazina: va oral, 25 mg cada 6 h. Ciproheptadina: va oral, 4 mg cada 6 u 8 h. Difenilpiralina: va oral, 5 mg cada 12 h. Azatadina: va oral, 1 a 2 mg cada 12 h. Astemizola: va oral, 10 mg cada 24 h. Terfenadina: va oral, 60 mg cada 12 h. Soratidina: va oral, 10 mg cada 24 h. Fexofenadina: va oral, 60 mg cada 12 h. Cetirizina: va oral, 5 a 10 mg cada 24 h. Ketotifeno: va oral, 1 mg cada 12 h.
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inducida por el ejercicio. Las dems entidades alrgicas, verdaderas y falsas, se estudian en otros captulos de este libro y en diferentes asignaturas de la carrera. Intolerancia y alergia alimentaria Una alergia alimentaria es una reaccin de hipersensibilidad a un alimento en particular. La intolerancia alimentaria, mucho ms comn, es un efecto indeseable que se produce al consumir un alimento dado. Los enfermos con intolerancia suelen carecer de una enzima necesaria para la digestin del alimento en cuestin, y experimentan sensacin de malestar, gases intestinales o gstricos, nuseas, diarreas, etc. En general la reacciones alrgicas no producen estos sntomas. La alergia alimentaria con frecuencia comienza en la infancia y es frecuente la alergia atpica en los familiares. La primera sospecha de una predisposicin alrgica es un rash cutneo que se acompaa o no de sntomas digestivos. Con frecuencia, el rash consiste en una dermatitis atpica y para el primer ao de vida la situacin ha mejorado mucho, pero ciertos nios a medida que crecen desarrollan otras enfermedades atpicas (asma, rinitis alrgica estacional). Los mayores de 10 aos y los adultos excepcionalmente desarrollan sntomas respiratorios; sin embargo, las pruebas cutneas continan siendo positivas. Algunos pacientes tienen una severa reaccin ante alimentos con alergenos especficos potentes (como nueces, legumbres, semillas y mariscos) capaz de llegar al shock anafilctico, aun ante la ingestin de cantidades mnimas. Las sustancias que se adicionan a los productos para conservarlos, a veces provocan reaccin alrgica o intolerancia; determinados alimentos contienen toxinas o sustancias, como la histamina, que son responsables de reacciones adversas no alrgicas. Compuestos como el monoglutamato de sodio no causa alergia; en cambio, el metabisulfito y la tartrazina han desencadenado crisis de asma y urticaria en personas sensibles. Otros desarrollan crisis de migraa cuando ingieren ciertos alimentos. La digestin aparentemente previene respuestas alrgicas a muchos alergenos ingeridos, sobre todo en adultos; ejemplo de esto es el asma del panadero, que provoca crisis de asma al inhalar el polvo de harina de la panadera, en cambio, no sufre mo-
lestia cuando come el pan u otro alimento elaborado a base de harina. Diagnstico. Las pruebas cutneas a veces son tiles; un resultado negativo prcticamente niega la hipersensibilidad a ese alimento en particular, pero un resultado positivo no significa de necesidad que el enfermo sea alrgico a dicha sustancia. Despus de tal resultado debe realizarse una prueba oral para el diagnstico definitivo; si luego de ella no se desarrollan los sntomas, el paciente no es alrgico al alimento en cuestin. Una dieta de eliminacin ayuda a identificar la causa de la alergia. El paciente detiene la ingestin de los posibles alimentos causantes de los sntomas. Luego stos son reintroducidos, uno cada vez. La dieta inicial debe ser estrictamente a base de alimentos puros naturales, durante 5 a 7 das. Los alimentos ms alergizantes son mariscos, pescado, huevos, chocolate, tomate, frutas ctricas, leche, maz, trigo, pltanos, man y nueces. Tratamiento. No hay otro tratamiento posible para la alergia alimentaria que dejar de comer el producto alergnico. Desensibilizar al paciente exponindolo a pequeas cantidades del alimento o extractos de ste no ha dado resultados satisfactorios. Los antihistamnicos no son tiles como preventivos, pero s lo son en caso de urticaria, angioedema, prurito, etc. Alergia fsica Es una reaccin en la que los sntomas se presentan en respuesta a un estmulo fsico, como el fro, la luz solar, el calor o un pequeo traumatismo. Los ms frecuentes son prurito, ronchas y manchas cutneas. El rbol bronquial puede tener espasmos y se auscultan estertores secos. Una reaccin intensa a la luz solar produce signos de fotosensibilidad, a veces favorecida por el uso de ciertas sustancias y medicamentos aplicados a la piel. La sensibilidad al calor desarrolla en ocasiones lo que se conoce como urticaria colinrgica, que consiste en la aparicin de pequeas ronchas individuales, muy pruriginosas, rodeadas por un halo eritematoso. Esta urticaria surge por el ejercicio, el stress emocional o cualquier actividad que provoque sudoracin. Los sntomas de sensibilidad al fro son ronchas, induracin edematosa de la piel, asma, rinorrea serosa y obstruccin nasal, que aparecen despus de exposicin al fro.
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Tratamiento. No se deben usar cosmticos, cremas, lociones y aceite, y observar si algunos de stos estn agravando la alergia. Puede tomarse un antihistamnico para alivio de los sntomas. La ciproheptadina se recomienda para las ronchas causadas por el fro, y la hidroxicina es efectiva para aqullas provocadas por el stress. Pero la mejor manera de suprimir o aliviar la alergia fsica es evitar el agente que la causa. Reacciones alrgicas inducidas por el ejercicio El ejercicio causa a veces en algunas personas un episodio de asma o una reaccin anafilctica. El asma inducida por l ocurre en enfermos que padecen la afeccin, pero nada ms la sufren cuando hacen ejercicios. La crisis se presenta 5 o 10 minutos despus de concluidos stos, y ocurre con ms facilidad cuando el aire es fro y seco.
La anafilaxia inducida por la ejercitacin es mucho ms rara; en ciertos casos ocurre solamente despus de comer un alimento especfico antes de realizarla. Tratamiento. En los asmticos, el control de su enfermedad casi siempre previene la crisis inducida por el ejercicio. La inhalacin de un medicamento beta adrenrgico 15 min antes de comenzar, por lo general previene el asma. El cromoglicato de sodio es efectivo en algunos pacientes. El enfermo con anafilaxia provocada por el ejercicio debe evitar ste y el alimento que la induce. Algunos recomiendan la realizacin de ellos con intensidad lentamente creciente, con resultados beneficiosos. Quien padezca esta reaccin anafilctica debe llevar consigo una jeringuilla con epinefrina para autoadministracin, como tratamiento de emergencia.
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6 ALERGIA MEDICAMENTOSA
Los medicamentos son sustancias biolgicamente activas, preparadas mediante tcnicas farmacolgicas adecuadas para su utilizacin con fines profilcticos o curativos. En la actualidad la mayora de las enfermedades se tratan con ellos. Las reacciones medicamentosas indeseables se producen por interacciones de los medicamentos, sus metabolitos y sus productos de conservacin, con los enfermos a quienes se les administran. stas, tanto por sus efectos adversos como por las modificaciones que producen en los cuadros clnicos de las enfermedades, conducen a errores diagnsticos y teraputicos; contribuyen a la aparicin de dichas reacciones el surgimiento de frmacos nuevos cada da ms potentes y la gran diversidad de stos, que dificulta su conocimiento en detalle por el mdico, as como la automedicacin y el uso profilctico de ellos. Las reacciones medicamentosas alrgicas comenzaron a diferenciarse de otras reacciones medicamentosas a principios del pasado siglo, con la aparicin de la llamada enfermedad del suero en los individuos a los cuales se les administraba suero antidiftrico heterlogo equino. Actualmente la posibilidad de estas reacciones en la poblacin general es del 3 % y en pacientes hospitalizados, alrededor del 6 %.
a) Por idiosincrasia. b) Por mecanismo inmunolgico o alrgico. Tipo I Tipo II Tipo III Tipo IV Reaccin que depende del medicamento Por efecto farmacolgico. Es el efecto relacionado con la actividad biolgica del medicamento en dosis teraputicas para el promedio de la poblacin. El efecto principal es el buscado y el colateral el no deseable, como la somnolencia causada por los antihistamnicos. Por efecto txico. En general hay dosis por encima de las cuales los medicamentos son txicos. La dosis teraputica mxima es variable en cada enfermo o para un medicamento dado y depende de una serie de circunstancias, entre ellas, la propia enfermedad, otros frmacos usados, etc. Por ejemplo, la teraputica anticoagulante produce efectos txicos cuando hay afectacin heptica o renal, o cuando se administra con antiagregantes plaquetarios. Reaccin que depende del enfermo Por idiosincrasia. Es una interaccin no deseable entre un medicamento y algunos individuos que constituyen una pequea parte de la poblacin con caractersticas diferentes, manifestada por una susceptibilidad exagerada y alterada para el medicamento, el cual resulta inocuo cuando se administra en iguales cantidades y condiciones a la poblacin general. La idiosincrasia est determinada en general genticamente. Otras veces la causa es desconocida. A continuacin se mencionan ejemplos de esta caracterstica particular de algunos individuos. La succinilcolina es hidrolizada con rapidez por la seudocolinesterasa del suero, y su efecto bloqueador neuromuscular dura pocos minutos, pero existen
Clasificacin
La clasificacin ms aceptada de las reacciones medicamentosas es la que tiene en cuenta si la reaccin depende del medicamento o del enfermo. 1. Reaccin que depende del medicamento. a) Por efecto farmacolgico. Principal Colateral b) Por efecto txico. 2. Reaccin que depende del enfermo.
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enfermos con una variante de esta enzima determinada por un gen autosmico recesivo, que hidroliza con lentitud el medicamento, por lo cual los efectos de ste se prolongan durante horas. La hidralacina, la isoniacida y la procainamida son metabolizadas por acetilacin. La enzima acetiladora depende de un gen autosmico dominante, pero hay enfermos con una enzima inactiva determinada por un gen recesivo, que padecen reacciones de idiosincrasia (hepatopatas, neuropatas, sndrome lupoide). Los enfermos con dficit de glucosa -6- fosfato deshidrogenasa, padecen de crisis hemolticas cuando se les administran medicamentos como la quinina y sus derivados, sulfonamidas, nitrofurantona, cloranfenicol, aspirina y azul de metileno, entre otros. Por mecanismo inmunolgico. Se trata de reacciones no deseables producidas por la interaccin entre un medicamento y los individuos de un pequeo grupo de poblacin con caractersticas inmunolgicas especficas, que se manifiestan por una respuesta alterada de stos al medicamento, inocuo en iguales cantidades y condiciones para la poblacin general. Se diferencia de la idiosincrasia por la necesidad de una exposicin previa al medicamento, y porque el mecanismo de produccin de la reaccin es de tipo inmunolgico. La alergia medicamentosa puede adoptar cualquiera de las variedades de la clasificacin de Yell y Coombs de las reacciones de hipersensibilidad.
son ms susceptibles al desarrollo de alergia medicamentosa de tipo I. Estados morbosos. Las infecciones y las hipogammaglobulinemias (por la frecuencia con que predisponen a las infecciones) han sido sealadas como responsables de la alergia a los agentes antimicrobianos. Lo contrario ocurre con la sarcoidosis, en la que la susceptibilidad a la alergia tipo IV est disminuida. Factores de riesgo que dependen del medicamento Estructura qumica. Los medicamentos, sus metabolitos o las impurezas derivadas de su preparacin, son sustancias generalmente de bajo peso molecular, que para producir sensibilizacin necesitan unirse a una macromolcula (protena y tal vez polisacridos o polinucletidos) mediante enlaces covalentes estables e irreversibles, dentro o fuera del organismo. Los enlaces reversibles, como los que se producen en la sangre entre los medicamentos y la seroalbmina que les sirve de transporte, no inducen sensibilizacin. Alergenicidad cruzada. Es la que se produce entre sustancias qumicas diferentes, pero con grupos qumicos idnticos. Estas reacciones pueden ocurrir entre sustancias medicamentosas y no medicamentosas, y el ejemplo ms tpico lo constituye la alergia al grupo para, de grupos aminos en el anillo bencnico como las sulfonamidas, tolbutamida, PAS, PABA, parafenienodinamina, algunos colorantes para el cabello, colorantes sintticos, reveladores fotogrficos y anestsicos locales derivados del cido paraaminobenzoico (benzocana, procana, novocana y pantocana). Otros ejemplos de sensibilizaciones importantes son las que ocurren entre la penicilina y las cefalosporinas; entre la neomicina, kanamicina, framicetina, paromomicina y la bacitracina; o entre la neomicina y la estreptomicina, as como entre los derivados de la fenotiacina (cloropromacina) y compuestos anlogos. La amplitud de una sensibilidad cruzada no se puede predecir en un individuo determinado. Se llama alergeno primario a la sustancia que originalmente crea la sensibilizacin, y secundario, al que reacciona posteriormente. Cuanto ms intensa es la sensibilizacin al alergeno primario, mayor ser la posibilidad de sta a uno o varios de los alergenos secundarios. Dosificacin. La posibilidad de sensibilizacin a un frmaco es mayor cuanto ms elevada sea la dosis y ms prolongada la administracin.
Factores de riesgo en la alergia medicamentosa

Los factores de riesgo son de dos tipos: los que dependen del enfermo y los que dependen del medicamento. Factores de riesgo que dependen del enfermo Edad. La alergia por medicamentos ocurre en todas las edades, aunque se observa con mayor frecuencia en los nios y en los adultos entre 40 y 50 aos. Sexo. Ambos sexos son afectados, sin embargo, se ha encontrado un predominio en el femenino, lo que se ha relacionado con factores hormonales. Antecedentes atpicos personales y familiares. Las personas con antecedentes personales o familiares de rinitis, asma bronquial o dermatitis atpica,
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Va de administracin. No suele tener importancia, a menos que sea la cutnea en caso de una dermatitis de contacto medicamentosa. Vehculos de depsito. Sensibilizan por las caractersticas de sus estructuras qumicas; por ejemplo, la protamina, protena de pescado usada como depsito en los preparados de insulina. Hormonas. En este caso, los riesgos de sensibilizacin, y por lo tanto de resistencia al medicamento, pueden deberse a factores como la especie, el tamao y la estructura. Las hormonas procedentes de especies animales difieren en sus estructuras qumicas, lo que favorece la antigenicidad, y por tanto, las reacciones alrgicas a ellas. La insulina porcina, con una constitucin de aminocidos muy parecida a la humana, es menos antignica que la de carnero. La insulina humana obtenida por nudos de ingeniera gentica no es alergnica, pero su costo es alto. Las hormonas de bajo peso molecular (ACTH, insulina, glucagn), suelen ser menos alergnicas que las de mayor peso, como la de crecimiento. No se ha encontrado sensibilizacin a la gonadotropina corinica, tal vez porque la exposicin a sta durante la vida fetal desarrolla un estado de tolerancia etiolgica.
que al actuar en enfermos predispuestos (idiosincrasia), producen una respuesta de tipo I (shock, asma, urticaria, rinitis, conjuntivitis) que no est mediada por reaccin antgeno-anticuerpo en los mastocitos y basfilos. Los medicamentos citados y los contrastes yodados provocan la liberacin de histamina y otros mediadores que actan directamente sobre la membrana mastocitaria. La aspirina es probable que acte influyendo en el metabolismo de las prostaglandinas. Adems, todo parece indicar que es capaz de activar directamente el sistema del complemento, con la generacin de fragmentos de ste (anafilotoxinas) que provocan liberacin de histamina.
Diagnstico
El diagnstico clnico se basa en un alto ndice de sospecha por parte del mdico, es decir, siempre, ante cualquier manifestacin clnica inesperada o poco usual en un paciente con enfermedad definida, y al que se le estn administrando medicamentos, se debe pensar que puede ser expresin de una alergia medicamentosa. Una vez surgida la sospecha diagnstica se tratar de confirmar con pruebas de laboratorio in vivo e in vitro. La reaccin alrgica medicamentosa ocurre slo en un escaso nmero de pacientes que usan el medicamento, cuyas manifestaciones no son las propias de su accin farmacolgica, generalmente hay una exposicin previa a ste o se ha usado durante 7 a 10 das previos a la aparicin del cuadro clnico; debe desaparecer de manera ms o menos rpida despus de suspender el frmaco. Pruebas in vivo. Se realizan para confirmar reacciones alrgicas medicamentosas de tipo I y III (pruebas dentro de la piel: escarificacin, puncin e intradrmica) y de tipo IV (sobre la piel: epicutnea y de parche), pero con el inconveniente de que pueden poner en peligro la vida del paciente. Las pruebas dentro de la piel se hacen con los medicamentos en una dilucin, por lo general al 1/10 o mayor, si los antecedentes de la reaccin han sido graves. Los ms frecuentemente probados son penicilina, anestsicos locales y contrastes radiogrficos yodados. En relacin con los anestsicos locales, la hipersensibilidad es rara a pesar de la frecuencia con que se envan estos casos al alergista. Lo habitual
Etiologa
Todos los medicamentos son capaces de provocar una alergia medicamentosa, pero aquellos que con mayor frecuencia la producen en la prctica diaria son: penicilina, sulfas, tetraciclinas y otros antimicrobianos; fenilbutazona, sales de oro, aspirina, difenilhidantona, fenobarbital, cloroquina, quinacrina, quinidina, alfametildopa, hidralacina, procainamida, propiltiouracilo, heparina, insulina, yoduros, antitoxina tetnica y suero antirrbico. Tambin la bromosulftalena.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la alergia medicamentosa son variadas, y en la prctica todos los rganos y sistemas del organismo humano ocasionan sntomas y signos. Las manifestaciones clnicas ms frecuentes por sistemas, junto a la reaccin de hipersensibilidad ms probable, y los medicamentos causales ms frecuentes, se resumen en la pgina siguiente. Hay medicamentos como la aspirina, la indometacina y los otros AINE, la morfina y la codena,
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Sistema
Tipo
Mecanismo probable I III, I (?) III (?), IV (?) III, IV (?) III (?) II II II (?) ? IV (?) ? IV (?) ? II (?), IV (?) ? IV IV ? IV (?) ? I, II (?) ? IV IV (?) ? ? ? ? IV
Ejemplos
Multisistmico
Anafilaxia Enf. del suero Fiebre Vasculitis LED

(3)
Penicilina Antitoxinas, Gal1 Penicilina, barbitricos, Convulsn2 Penicilina, sulfa-alopurinol Hidralacina, procainamida, isoniacida, Convulsn Penicilina, metildopa, quinidina, fenacetina Quinina, quinidina, sulfas, heparina Butacifona, penicilina, antitiroideos Convulsn Nitrofurantona Penicilina, sulfas, cromoglicato Halotano, isoniacida, metildopa Fenotiacinas Penicilina, meticilina Fenacetina, aspirina Parametadiona, tridiona, sales de oro
Hemolinfopoytico
Anemia hemoltica Coombs + Trombocitopenia Neutropenia Linfadenitis
Pulmonar
Asma Infiltrados por eosinfilos
Heptico
Hepatitis Colestasis
Renal
Nefritis intersticial aguda Nefritis intersticial crnica Sndrome nefrtico
Neurolgico
Encefalomielitis Meningitis Polineuropata Reacciones psicticas
Vacunas de virus vivos
Dermatolgica
Urticaria, angioedema Maculopapular, morbiliforme Sensibilidad de contacto Erupcin fija medicamentosa Eritema multiforme Necrlisis epidrmica txica Eritema nudoso Dermatitis exfoliativa Erupciones por fotosensibilidad
Penicilina, sulfas Ampicilln, barbitricos, sulfas Neomicina, antihistamnicos Fenolftalena, barbitricos, tetraciclina Sulfas, penicilina, barbitricos, AINE4 Sulfas, butacifona Anticonceptivos orales, yoduros Metales pesados, sulfas Sulfas
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Globulina antilinfoctica Difenilhidantona 3 Lupus eritematoso diseminado 4 Analgsico antinflamatorio no esteroideo
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son las reacciones farmacolgicas a los simpaticomimticos mezclados con los anestsicos. Los contrastes radiogrficos yodados provocan reacciones seudoalrgicas de cierto grado en todas las personas, y se manifiestan cuando la cantidad del contraste es grande o el ritmo de administracin rpido, o la persona receptora es intensamente vasorreactiva a los mediadores. Las pruebas cutneas con los medicamentos presentan al mdico un doble problema al tratar de establecer cundo una sustancia en particular est causando una reaccin alrgica o no; primero, porque la inyeccin en la piel no garantiza que el medicamento se unir a una protena para poder actuar como antgeno, en este caso, hapteno. En segundo lugar, el medicamento que se prueba quizs no sea el responsable antignico, sino uno o varios de sus metabolitos que actan como haptenos e inducen la respuesta. Pruebas in vitro. En las reacciones por hipersensibilidad de tipo I se ha utilizado la radioalergeno absorbencia (RAS), aunque sus resultados no han sido superiores al de las pruebas cutneas; en las de tipo II se emplean las pruebas de aglutinacin para detectar grupos sanguneos; en caso de anemias hemolticas se recomienda la prueba anticomplemento de Coombs y en las granulocitopenias, la determinacin de leucoaglutininas sricas, y como mtodo ms fidedigno, la opsonizacin de neutrfilos normales por el suero de pacientes neutropnicos. En todos los tipos de hipersensibilidad medicamentosa se realiza la prueba de transformacin blstica, la cual es til cuando faltan las pruebas cutneas, pues tiene un alto grado de confiabilidad, es especfica y ofrece la ventaja de que no hace correr riesgo a los pacientes. Tambin como pruebas in vitro se utilizan las de rosetas espontneas y de la inhibicin de la migracin del basfilo, as como la determinacin de IgE y las otras inmunoglobulinas, linfocinas y otras citocinas, conteo de eosinfilos, etc.
2. Extremar las medidas de precaucin cada vez que se utilicen medicamentos con capacidad potencial de producir shock anafilctico. 3. Usar frmacos que tienen menos posibilidades de producir alergia medicamentosa (sueros hiperinmunes humanos, hormonas peptdicas sintticas, insulina humana o monocomponente). 4. Utilizar con reserva los medicamentos que por la amplitud de su uso o la posibilidad de antigenicidad cruzada, puedan producir sensibilizaciones inadvertidas para el paciente o el mdico. 5. Si fuera necesario, aplicar las inyecciones preferentemente en las regiones distales, por la posibilidad de usar torniquetes. 6. En caso de antecedentes de alergia medicamentosa, sustituir la medicina que se va a utilizar por otra de estructura qumica diferente, pero con el mismo efecto farmacolgico. Cuando el medicamento alergizante es de procedencia animal se debe sustituir por uno obtenido de otra especie. 7. Usar profilcticamente los antihistamnicos en caso de sntomas sospechosos de alergia medicamentosa. 8. Explicar a todo paciente afecto de una hipersensibilidad medicamentosa, el pronstico de su padecimiento y entregar una certificacin acreditativa del tipo de enfermedad, frmacos que la producen y posibilidad de reacciones cruzadas con otros. 9. Realizar hemogramas peridicos cuando se administren drogas que acostumbran producir reacciones alrgicas hematolgicas. Tratamiento de la enfermedad Comprende tres tipos de medidas: 1. Suspensin del o los medicamentos causales. 2. Tratamiento sintomtico de urgencia inmediato, como se especifica a continuacin en el epgrafe Shock anafilctico. 3. Hiposensibilizacin.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Comprende las medidas siguientes: 1. Prescribir los medicamentos guindose slo por un criterio cientfico.
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SHOCK ANAFILCTICO
Concepto
El shock anafilctico es una manifestacin clnica de anafilaxis, y constituye una emergencia mdica que puede llevar al enfermo a la muerte en pocos minutos. Los mediadores qumicos liberados por sbita desgranulacin de los basfilos y las clulas cebadas (mastocitos) en la circulacin de los tejidos, provocan vasodilatacin perifrica difusa, aumento de la permeabilidad capilar y espasmo de la musculatura lisa. La vasodilatacin y la disminucin del volumen sanguneo eficaz por escape de lquido hacia los tejidos, junto a la hipoxemia y la disfuncin cardaca primaria, llevan al colapso cardiovascular o shock anafilctico, generalmente secundario a la administracin parenteral de frmacos y a reaccin a txicos inoculados por picaduras de insectos.
Patogenia
La concentracin de clulas cebadas en la piel, pulmones y tracto gastrointestinal oscila entre 10 000 y 20 000 por mm3 de tejido; estas clulas y sus similares en la circulacin, los basfilos, pueden ser inducidas a liberar los mediadores qumicos de anafilaxia por la interaccin de algunos agentes con sus receptores de membrana. En individuos genticamente programados, ciertas protenas y antgenos glicoprotecos (alergenos) estimulan la produccin de anticuerpos IgE, que se fijan a los receptores de alta afinidad en las clulas cebadas y los basfilos. En una nueva exposicin al alergeno, ste se une al anticuerpo IgE en la membrana de dichas clulas y desencadena la desgranulacin y la liberacin de diversas sustancias vasoactivas. Se trata sobre todo de la histamina, prostaglandinas D2, leucotrienos C4, B4, D4 y E4, y el factor activador de las plaquetas. Estas sustancias vasoactivas o mediadores qumicos de anafilaxia, causan vasodilatacin y aumentan la permeabilidad vascular, con escape de lquido hacia los tejidos, que, junto a la hipoxemia y la disfuncin cardaca, llevan al colapso cardiovascular. La histamina tiene accin inotrpica y cronotrpica directa sobre el msculo cardaco; adems, estas sustancias provocan contraccin del msculo liso de las vas respiratorias y gastrointestinal, con la aparicin de laringospasmo, broncospasmo y sntomas digestivos. Tambin activan los sistemas del complemento, de la coagulacin y de las cininas. La bradicinina es un pptido que tambin contribuye al shock anafilctico y se genera por la segmentacin del ciningeno por enzimas llamadas calicrenas contenidas en los basfilos y las clulas cebadas. Las cininas son vasodilatadores perifricos, causan hipotensin sistmica y contraccin de los vasos coronarios.
Etiologa
Los agentes causales ms frecuentes son los medicamentos, sustancias de bajo peso molecular que no son antignicas por s mismas pero que actan como haptenos y se tornan antignicas cuando reaccionan con protenas del husped. Se incluyen los antibiticos, anestsicos locales, vitaminas y reactivos para diagnstico. Aunque el shock anafilctico por lo general se debe a la administracin parenteral de medicamentos en personas muy sensibles, ocurre tambin por un frmaco suministrado por va oral o por la ingestin de algn alimento. Dentro de los antibiticos estn las penicilinas, sulfonamidas, cefalosporinas, tetraciclinas, anfotericn B y los aminoglucsidos. Las protenas constituyen un grupo muy diverso de alergenos causales de shock anafilctico e incluyen sueros heterlogos, hormonas (insulina, ACTH, vasopresina y paratormona), enzimas y venenos de insectos del orden de los himenpteros. En fecha ms reciente se ha observado reaccin anafilctica al ltex de guantes quirrgicos en el personal de la salud o pacientes sometidos a intervenciones quirrgicas frecuentes.
Cuadro clnico
Se inicia segundos o minutos despus de administrarse el frmaco; los cuadros ms graves comienzan por lo comn en el transcurso de 5 a 10 minutos. Los primeros sntomas suelen ser cutneos, en forma de eritema difuso y calor, urticaria generalizada y dificultad respiratoria progresiva por edema larngeo, broncospasmo o ambos. Se presentan nuseas, vmitos, clicos y la manifestacin clnica fun-
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damental la constituye el colapso cardiovascular, que a veces concomita con isquemia del miocardio y arritmias ventriculares por efecto de la hipotensin arterial severa.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico del shock anafilctico resulta evidente cuando hay antecedentes de exposicin al material antignico extrao, se conoce la hipersensibilidad a dicha droga o sustancia y se presenta una secuencia de sntomas y signos compatibles con el sndrome. Para confirmarlo es necesario demostrar el anticuerpo IgE contra la sustancia, mediante pruebas cutneas o por prueba de radioabsorbencia (RAS). Diagnstico diferencial Deben considerarse como posibilidades el infarto del miocardio, la embolia pulmonar o una reaccin vasovagal. En esta ltima hay bradicardia, hipotensin, piel fra y ausencia de urticaria.
gas ocurre con ms frecuencia y gravedad con la administracin parenteral, siempre que sea posible se darn por va oral. Los enfermos por picadura de insectos sern enviados a un alergista para inmunoterapia alergena. Los individuos con alto riesgo de reaccin anafilctica deben llevar consigo un equipo para su tratamiento, con varias dosis de epinefrina y antihistamnicos masticables. Toda reaccin a drogas, alimentos o agentes biolgicos es de notificacin obligatoria a las autoridades sanitarias. Tratamiento del shock Ante una reaccin anafilctica, la utilizacin temprana de adrenalina resuelve pronto casi todas las manifestaciones. Una vez establecida la permeabilidad respiratoria, se administra adrenalina en dilucin al 1:1 000 en dosis de 0,01 ml/kg de peso, por va subcutnea (mximo de 0,5 ml) que se repetir cada 20 min segn sea necesario. Debe suspenderse la exposicin a la sustancia agresora. Cuando la reaccin anafilctica se inicia por una inyeccin en el brazo o en la pierna, se aplica un torniquete en el sitio proximal al inyectado, que se afloja cada 10 o 15 min, para limitar la absorcin del antgeno. En el shock hipovolmico se administrar rpidamente lquido EV, con preferencia la solucin de lactato Ringer o una similar. Puede darse 0,5 mg (5 ml) de adrenalina en dilucin al 1: 10 000 EV, despacio y repetirse cada 5 o 10 min. Hay que vigilar el pulso, la presin arterial, la frecuencia respiratoria y si es posible se conectar al paciente un monitor cardaco. Si la hipotensin sigue, se debe continuar con lquidos EV y se instalar un catter para determinar la presin venosa central, o mejor, la presin en cua de la arteria pulmonar. Si la presin venosa central o la presin en cua en la arteria pulmonar son menores de 5 cm de H2O o de 6 mm Hg, respectivamente, se administrar lquido EV. Si en el mismo orden son mayores de 15 cm de H2O o de 18 mm Hg, se emplearn agentes inotrpicos del tipo de la dopamina, de 2 a 20 g/kg/min. La dopamina en dosis baja aumenta el gasto cardaco y mejora el flujo sanguneo visceral, y en dosis alta estimula los receptores alfa y causa vasoconstriccin y aumento de la presin arterial. Si la hipotensin persiste, estara
Evolucin
El paciente evoluciona de forma muy rpida y si no se acta precozmente, la muerte sobreviene en poco tiempo.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Los pacientes que han presentado episodios anafilcticos deben usar siempre un brazalete de alerta mdica e informar los detalles referentes a sus reacciones a frmacos antes de recibir cualquier droga. Cuando existen antecedentes o sospecha de alergia a un medicamento, conviene sustituirlo por otro que no tenga reaccin cruzada, siempre que sea posible. El mdico debe conocer los frmacos con antgenos de reaccin cruzada. Por ejemplo, en los pacientes con alergia a las sulfas hay que evitar otras sustancias que las contengan, como los diurticos tiazdicos, furosemida, sulfonilureas y dapsone. Hay riesgo de reaccin a las cefalosporinas en pacientes alrgicos a las penicilinas, incluso las de segunda y tercera generacin, con excepcin del aztreonn. En pacientes que han tenido reaccin anafilctica al contraste yodado y requieren su uso, el tratamiento previo con antihistamnicos H1 y corticosteroides bloquea una futura reaccin. Como la alergia a dro-
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indicada la insercin de una bomba de baln intrartica. Si el paciente usaba beta-bloqueadores adrenrgicos previo a la reaccin anafilctica, est indicado el glucagn, de 1 a 5 mg EV lentamente (puede causar vmitos). Hay que administrar oxgeno para reducir la hipoxemia. Si existe cianosis por obstruccin de las vas areas superiores, se requerir la intubacin endotraqueal o la traqueotoma de urgencia para restablecer la permeabilidad respiratoria. Si aparece broncospasmo, se tratar con simpaticomimticos B2 por va inhalatoria (aerosoles o nebulizadores) y aminofilina EV en dosis de 6 mg/kg en 20 o 30 min, seguida de 0,5 a 1 mg/kg/h. La administracin de antihistamnicos por va EV al inicio del episodio agudo, suele aliviar el prurito, la urticaria y el angioedema. Se suministrar difenhidramina (Benadrilina), de 50 a 100 mg en 5 o 10 min.
los tejidos y es activado el sistema del complemento. Fragmentos del complemento activados inducen la inflamacin, la que se limita a la piel o es sistmica.
Cuadro clnico
Primero aparecen algunas manifestaciones prodrmicas (prurito y rubicundez en el sitio de la inyeccin, malestar vago y signos de deficiencia circulatoria) tras las cuales se presenta un aparatoso sndrome, rara vez completo, pues generalmente se agrupan algunos sntomas con intensidad y topografa dispares, segn sea la especial disposicin reactiva de los tejidos. Sntomas generales. Astenia y fiebre, que en ocasiones alcanza hasta 40 C. Manifestaciones cutneas. Urticaria, angioedema y rash escarlatiniforme. Manifestaciones mucosas. Tumefaccin de la lengua y faringe, con disfagia. Manifestaciones cardiovasculares. Taquicardia e hipotensin arterial. Manifestaciones artromioarticulares. Mialgia, artralgia y artritis. Manifestaciones digestivas. Nuseas, vmitos y diarrea. Tejido linftico. Las adenopatas, limitadas comnmente a las regiones ms prximas al sitio de la inyeccin, son bastante frecuentes. A veces se produce infarto esplnico. Manifestaciones renales. Oliguria y albuminuria. Manifestaciones nerviosas. Cefalalgias, raquialgias, meningismo y polineuritis. Otras. Pueden aparecer orquitis e ictericia.
ENFERMEDAD DEL SUERO

Concepto
La enfermedad del suero (ES) es un sndrome que se caracteriza por la presencia de fiebre, rash, linfadenopata, artralgias o artritis, que aparece de 6 a 14 das despus de la inyeccin de suero heterlogo o la exposicin a diversas drogas. El rash puede ser urticariano (limitado al sitio de inyeccin o generalizado) y a veces un eritema semejante al de la escarlatina. Estos sntomas duran de unos das a 2 o 3 semanas.
Evolucin pronstico
La ES suele durar alrededor de 8 das. Cuando su curso es prolongado, lo que casi nunca ocurre, evoluciona por brotes. Por lo general tiene buen pronstico, slo ensombrecido cuando despus de una segunda exposicin al agente etiolgico se produce la reaccin inmediata con cuadro de shock semejante al anafilctico y capaz de llevar a la muerte.
Etiopatogenia
La ES es causada por la inyeccin de suero heterlogo (suero hiperinmune antirrbico, antdotos contra veneno de serpientes, antitoxina diftrica, etc.) o por la reaccin a diversas drogas como penicilinas, cefalosporinas, sulfamidados, carbamazepina, hierrodextrn, etc. Esta afeccin es el prototipo de la reaccin por hipersensibilidad tipo III o de los complejos inmunes, cuando una gran cantidad de antgenos y anticuerpos en forma de inmunocomplejos solubles, se fijan a los receptores en el endotelio vascular de
Tratamiento
Tratamiento profilctico Es necesario tener en cuenta los factores de riesgo que dependen del medicamento y del enfermo, y realizar las pruebas diagnsticas de sensibilidad in vivo
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tomando siempre las precauciones necesarias con el enfermo. Si el agente causal de la reaccin est siendo administrado al inicio de los sntomas, debe ser suspendido. Tratamiento de la enfermedad Se recomiendan los antihistamnicos; en la actualidad los ms usados son los bloqueadores de receptores H1 de larga accin, como la hidroxyzine, cetivizine (Zyvtec), lonatadine (Claritn) y astemi-
zole (Hismanal). stos se pueden consumir solos, pero se prefiere la combinacin con la prednisona en dosis de 1 mg por kg por da, o dosis equivalente de otros corticosteroides. La mejora usualmente ocurre dentro de las 72 horas de iniciado el tratamiento; entonces los corticosteroides se retiran en un perodo de 2 o 3 semanas. El antihistamnico se contina por un tiempo ms largo y se suspender poco a poco. Los dolores osteomioarticulares se tratan con paracetamol, indometacina o cido acetilsaliclico.
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7 ASPECTOS INMUNOLGICOS DEL TRASPLANTE DE RGANOS

El trasplante de rganos constituye uno de los mayores logros en la historia de la medicina. Esta apasionante aventura cientfica desarrollada a lo largo del siglo XX, fue posible gracias al avance alcanzado en las distintas disciplinas de la medicina, la ciruga y la biologa. Hoy en da el trasplante es una opcin teraputica que permite mantener con vida a muchos pacientes. Las posibilidades de xito de un trasplante guardan relacin directa con el tipo de injerto del que se trate. Cuando un rgano es cambiado de posicin dentro de un mismo individuo, se dice que se ha realizado un autoinjerto. Si el trasplante se realiza entre individuos genticamente iguales (gemelos univitelinos, cepas puras), se dice que se trata de un isoinjerto. Cuando la operacin se efecta entre individuos de la misma especie pero con diferente constitucin gentica, se le denomina aloinjerto, mientras que si se realiza entre individuos de diferentes especies, se le llama xenoinjerto. Si se hace un autoinjerto o un isoinjerto, ste resulta bien tolerado por el receptor; esto no ocurre con el aloinjerto, que en la mayora de los casos es rechazado, y mucho menos con el xenoinjerto, que siempre lo es. De los diferentes tipos de injertos, el que ms importancia tiene por su mayor utilizacin, es el aloinjerto, y a l se har referencia cada vez que se emplee el trmino injerto en el resto de este captulo. Tal proceder desencadena una serie de mecanismos especficos e inespecficos encaminados a eliminar ese cuerpo extrao que para el organismo del receptor es el injerto. Como se ha expresado en captulos anteriores, es el sistema inmunolgico el responsable de reconocer lo ajeno en el contexto de lo propio y esta funcin, tan beneficiosa cuando se trata de luchar contra las bacterias y otros agentes patgenos, resulta el principal obstculo en la realizacin de aloinjertos exitosos. Numerosos estudios experimentales ponen en evidencia la participacin fundamental del sistema inmunolgico en la reaccin de rechazo; y en el humano, el estudio del trasplante renal ha permitido verificar los trabajos experimentales realizados en ratas. Sobre la base de estas investigaciones se han identificado los denominados antgenos de trasplante, responsables de la estimulacin de la respuesta inmune.
Antgenos de trasplante
El sistema ABO constituye el sistema menor de compatibilidad. Existen anticuerpos naturales contra los antgenos de este sistema, responsables de que las transfusiones de sangre incompatibles sean rechazadas rpida y bruscamente, al igual que pueden serlo los trasplantes de rganos ABO incompatibles. Los antgenos de trasplante, llamados fuertes o dominantes, constituyen el sistema principal de histocompatibilidad y por haberse estudiado en los leucocitos se le denomina HLA (human leucocyte antigens). Este sistema dota a cada individuo de una personalidad antignica propia. Estos antgenos estn codificados por genes que se localizan en el brazo corto del 6to par de cromosomas y estn repartidos en regiones cromosomales o
Rechazo de un aloinjerto
El trasplante de rganos y tejidos entre individuos de una misma especie o de especies diferentes, constituye una violacin de las leyes biolgicas, pues a excepcin de los gemelos homocigotos, cada individuo posee caractersticas antignicas diferentes.
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loci (plural del latn locus). A stos se les denomina locus A, B y C (antgenos de clase I, expresados en la superficie de todas las clulas nucleadas del organismo) y DR, DP y DQ (antgenos clase II, se encuentran restringidos a las clulas del sistema inmune, como son los linfocitos B y los monocitos). Los antgenos codificados por el locus C no tienen importancia para el trasplante, mientras que los de los locus DR y B (y algo menos A) son los ms importantes. Los genes que codifican a estos antgenos se heredan en bloque o haplotipos. De los dos haplotipos de que consta un individuo, uno es heredado de la madre y otro del padre. De esta manera, entre los hijos de los mismos padres existe un 25 % de probabilidades de que dos sean iguales para estos antgenos (HLA idnticos), un 25 % de que sean completamente distintos y un 50 % de haplotipos idnticos, es decir, iguales para la mitad de estos antgenos. En el trasplante de rganos en general se pueden postular tres leyes: 1. Compatibilidad ABO. 2. Compatibilidad entre donante y receptor para los antgenos HLA (A, B y DR). 3. Ausencia de anticuerpos anti HLA preformados en el suero del paciente, dirigidos contra antgenos del donante.
por ejemplo la ciclosporina, con propiedades nefrotxicas cuando se utiliza en altas dosis, han complicado la interpretacin histolgica de ste. El diagnstico exacto de rechazo es esencial, no slo para mantener la funcin del injerto con un tratamiento adecuado, sino tambin para comparar los resultados clnicos de las distintas modalidades de tratamiento; esto ha hecho que los criterios histolgicos utilizados por diferentes centros se hayan estandarizados. En 1993 en Banff, Canad, se reunieron nefrlogos, patlogos y cirujanos, y surgi una nueva clasificacin: clasificacin de Banff: grado I: Histologa normal. grado II: Rechazo hiperagudo. grado III: Cambios limtrofes. grado IV: Rechazo agudo. grado V: Nefropata crnica del injerto. grado VI: Otros cambios. El rechazo hiperagudo ocurre dentro de las primeras 72 horas que siguen al trasplante y se debe a la existencia de anticuerpos preformados contra el rgano injertado. Desde el punto de vista histolgico se caracteriza por la presencia de microtrombos en las arteriolas y glomrulos, as como por la infiltracin por polinucleares. Para el rechazo agudo el esquema de Banff enfatiza la existencia de tubulitis y arteritis de la ntima como criterios principales. La diferencia entre cambios limtrofes y rechazo agudo est basada fundamentalmente en el nmero de linfocitos por seccin tubular y la extensin del infiltrado intersticial; la arteritis de la ntima no est presente. Las lesiones vasculares y glomerulares ayudan a definir el tipo de nefropata crnica y la presencia de fibrosis arterial oclusiva orienta hacia el diagnstico de rechazo crnico.
Mecanismos y tipos de rechazo

El futuro de los tejidos y rganos trasplantados depende de numerosos factores, pero la respuesta del receptor a los antgenos del tejido trasplantado constituye el factor central. El estudio de la reaccin de rechazo del injerto renal ha completado las investigaciones experimentales llevadas a cabo con los injertos de piel y de tumores slidos. El rechazo es una reaccin inmunolgica y est mediada por mecanismos celulares y humorales, es decir, que en la reaccin de rechazo participan la inmunidad celular y la mediada por anticuerpos. La participacin mayor o menor de cada una de ellas depende de la existencia o no de la sensibilizacin previa y el tiempo de evolucin del injerto. Durante toda la evolucin del trasplante han existido diferentes clasificaciones del rechazo. El advenimiento de nuevas drogas inmunosupresoras, como
Supervivencia de los aloinjertos

Los factores que influyen en la supervivencia de un injerto son:
Experiencia del centro o grupo de trasplante. Tipaje HLA. Tratamiento inmunosupresor. 59
Diagnstico y tratamiento precoz del rechazo. Uso de antibiticos potentes.

Est demostrado que una mayor identidad de los antgenos del sistema HLA entre donante y receptor, se acompaa de una mayor supervivencia del injerto a largo plazo. Los antgenos ms importantes, como ya se expres, son los de los locus B y DR. El efecto de las transfusiones sanguneas previas al injerto ha sido un tema muy discutido durante muchos aos y se ha sealado que el no administrarlas ejerce un efecto negativo sobre la vida del injerto; sin embargo, con el surgimiento de potentes drogas inmunosupresoras, su beneficio ha sido revalorado, aunque su uso ha disminuido por temor a la trasmisin de enfermedades virales, como hepatitis, SIDA, etc. Un elevado porcentaje de pacientes transfundidos desarrollan anticuerpos anti HLA; esto ha hecho que las transfusiones de sangre sean consideradas como un procedimiento evaluativo a la hora de seleccionar a los receptores, que pone en evidencia la existencia o no en stos de una determinada capacidad de respuesta inmune, es decir, es un proceso de seleccin que le permiti a Terasaki dividir a los receptores en dos grupos: a) Grupo I o respondedores: constituido por personas que producen ttulos muy altos de anticuerpos citotxicos y por tanto, rechazan el injerto. b) Grupo II o no respondedores, el cual incluye a personas que a pesar de ser politransfundidas producen anticuerpos en cuanta inferior; la mayor parte de ellos se denominan de facilitacin, pues bloquean las determinantes antignicas, no permiten la accin de los anticuerpos citotxicos y toleran bien el injerto. La azatioprina y los esteroides constituyeron los pilares sobre los cuales descans el tratamiento inmunosupresor del trasplante. En la actualidad se cuenta con un gran nmero de medicamentos capaces de bloquear la respuesta inmune en algunos de sus escalones, y de prolongar la supervivencia del injerto; entre ellos tenemos: la ciclosporina, rapamicina, micofenolato mofetil, anticuerpos monoclonales, globulina antilinfoctica, etc.
Los diferentes centros de trasplante de rganos han escogido sus propias combinaciones y se han creado as diferentes esquemas de tratamiento.
Aspectos clnicos del trasplante de rganos

La dificultad en la obtencin de los donantes constituye sin lugar a dudas una de las limitantes clnicas no inmunolgicas del trasplante de rganos. Los de donante cadver son los ms utilizados, aunque en el caso del trasplante renal la posibilidad de emplear donantes vivos (familiares del receptor) aumenta la supervivencia del injerto. Actualmente la demanda de rganos para trasplantes crece por ao, sin embargo, el nmero de rganos donados se ha estabilizado y en algunos lugares, incluso ha disminuido; esto ha obligado a los cientficos a investigar sobre la utilizacin de rganos procedentes de animales para trasplantar a humanos (xenotrasplante). Sin embargo, el trasplante de rganos vascularizados entre animales que son genticamente diferentes produce un rechazo hiperagudo. Esta agresiva y fulminante forma de rechazo no puede ser modificada por los medicamentos inmunosupresores disponibles, por lo que se requiere de tcnicas ms complejas. Existen aloinjertos que por tener caractersticas especiales son poco rechazados, aun sin inmunosupresin ; tal es el caso de los trasplantes de crnea y de cartlago. El renal es el ms comn, decenas de miles de pacientes han recibido un injerto renal en el mundo. La posibilidad de utilizar un solo rin para cada receptor, el hecho de que la insuficiencia renal crnica produce cierta inmunodeficiencia y la posibilidad de los donantes vivos, as como la de sustituir la funcin del rgano durante una crisis de rechazo, ha hecho posible que el trasplante de rin se convierta prcticamente en el tratamiento de eleccin de la insuficiencia renal crnica. Los injertos de corazn, hgado, pulmn y pncreas han recibido un gran impulso en la actualidad. Los de mdula sea requieren de una marcada compatibilidad del sistema HLA, por lo que se prefiere a los hermanos del paciente como donantes. La posibilidad de una reaccin del injerto contra el receptor es un hecho que hay que tener en consideracin cuando se realiza este tipo de trasplante.
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Otros aspectos biolgicos importantes del sistema principal de histocompatibilidad

El sistema principal de histocompatibilidad se ha utilizado tambin como marcador gentico en el estudio de poblaciones y como prueba de identificacin en casos de paternidad dudosa. Por otro lado, se ha demostrado que un gran nmero de enferme-
dades se encuentran relacionadas con antgenos del sistema HLA. En resumen, este sistema no slo es indispensable para la realizacin de los injertos, sino que cada da parece ganar ms relevancia en el estudio e interpretacin de las distintas enfermedades que tienen como denominador comn una alteracin de la respuesta inmune.
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Segunda Parte
ENFERMEDADES DE LAS ARTICULACIONES Y DEL COLGENO
8 ASPECTOS GENERALES DE LAS ARTROPATAS

Las articulaciones tienen dos funciones bsicas: promover el movimiento y estabilizar el cuerpo para que aqul sea eficiente y econmico. Los msculos realizan el movimiento y la cpsula articular, los ligamentos, los tendones y los msculos fijadores o tongenos, hacen estable el resto del cuerpo humano. Algunas articulaciones (tobillos, rodillas, caderas, sacroilacas, etc.) soportan el peso del cuerpo, lo que representa una sobrecarga funcional ms para ellas. Se conocen tres tipos de articulaciones: 1. Diartrosis o articulaciones verdaderas: son muy mviles, como el codo, la rodilla y las interfalngicas. 2. Sinartrosis: son inmviles, como la de los huesos del crneo. 3. Anfiartrosis: son semimviles; algunas no tienen cartlago articular, como la articulacin tibioperonea, pero otras s, como la snfisis pubiana y los discos intervertebrales. Recordemos sucintamente la anatoma y la fisiologa de las diartrosis, por ser las ms importantes segn los objetivos de este libro. Las articulaciones verdaderas o diartrosis estn formadas por dos o ms huesos, con un cartlago articular ms o menos importante ntimamente ligado a los extremos de stos, los que se mantienen unidos por una cpsula articular reforzada en determinados lugares por ligamentos, segn la articulacin de que se trate. La superficie interna de la cpsula est recubierta por la membrana sinovial, serosa, que secreta un lquido viscoso llamado sinovia. En algunas articulaciones existen unas formaciones denominadas bursas (o bolsas), que en forma de cojinetes se interponen entre las estructuras capsuloligamentosas y los tendones que atraviesan la articulacin. Las bursas estn tapizadas por una membrana serosa y contienen un lquido idntico al sinovial. El cartlago articular es elstico y amortigua los impactos que reciben las superficies articulares. No contiene vasos nutricios ni nervios y alcanza su mximo espesor en los puntos de ms presin. En la periferia se contina con la membrana sinovial y en el interior, con el hueso. Histolgicamente est constituido por clulas (condrocitos) inmersas en la sustancia fundamental, a la que atraviesan una serie de fibrillas que tienen direccin perpendicular a la superficie al insertarse en el hueso, pero paralela a ella en el seno de la sustancia fundamental. Esta sustancia es un condromucoide de protenas y cido condrointinsulfrico; este ltimo es el resultado de la combinacin de dos molculas de galactosamina y una de cido glucurnico. El cartlago funciona como un cojinete amortiguador y a medida que envejece pierde agua y se vuelve menos elstico y, por lo tanto, ms frgil. Su estrecha relacin con el hueso lo hace participar en los procesos patolgicos de ste. Se nutre de la difisis sea y sobre todo de la sinovia articular. La cpsula articular est formada por tejido conectivo rico en colgeno. En ciertos lugares se refuerza con ligamentos resistentes pero poco elsticos, por lo cual puede romperse. Su cara interna est tapizada por la membrana sinovial, que se refleja a nivel de la insercin de la cpsula en el hueso y tapiza los cartlagos; as se forman los fondos de sacos sinoviales. Esta membrana reviste tambin los tendones intrarticulares. La membrana sinovial forma vellosidades en su superficie, las cuales en estado patolgico constituyen la base del pannus articular. Es rica en vasos sanguneos y linfticos y en nervios, y tiene capacidad reparadora, por lo cual puede recuperarse de las lesiones, y de manera importante, en la artritis. Las clulas sinoviales tienen aspecto epitelioide, pero son
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clulas diferenciadas del tejido conjuntivo. A travs del lecho sinovial se difunde el lquido sinovial, que es un dializado de plasma con gran cantidad de mucina, la que le confiere viscosidad y a lo que se debe su funcin lubricante.
Sntomas y signos de las artropatas

Dolor: Es un sntoma muy frecuente que se localiza con relativa facilidad y suele irradiarse a lo largo de uno de los miembros que componen la articulacin. El dolor articular es de dos tipos, mecnico e inflamatorio. El primero se desencadena al entrar en funcin la articulacin y desaparece con el reposo, como en la artropata traumtica. El segundo persiste aun con el reposo, se intensifica durante la noche o al despertar por la maana y se atena con el movimiento. Impotencia funcional. Sntoma importante y frecuente, generalmente acompaante del dolor, pero que puede producirse por dficit muscular (trastornos trficos reflejos, miositis de vecindad), obstculo mecnico (osteofitos marginales), etc. Signos inflamatorios. Al igual que en otras estructuras, la inflamacin articular se identifica por los sntomas y signos cardinales: dolor, calor, rubor y tumefaccin. Las caractersticas del dolor ya fueron explicadas. La rubicundez regional se debe a dilatacin vascular. Este mismo mecanismo explica el calor o aumento de la temperatura. La tumefaccin es el aumento de volumen circunscrito, producido por edema inflamatorio y derrame sinovial. Deformidades. Son muy frecuentes en la patologa articular. Son agudas y pasajeras (hemartrosis, derrame sinovial) o crnicas y permanentes (engrosamiento e hipertrofias sinoviales, subluxaciones). Las deformaciones dependen de retracciones ligamentosas o tendinosas, que crean una actitud viciosa permanente (pie varoequino). Limitaciones de los movimientos. Los movimientos deben ser explorados y comparados con los de la articulacin simtrica. Siempre se explorar el movimiento activo y el pasivo. Ambos tienen generalmente la misma limitacin, excepto en los casos de dolor y de ruptura, en los que la motilidad activa est ms reducida. Trastornos trficos: Los msculos vecinos a una articulacin enferma tienen tendencia a atrofiarse,
sea por desuso o por afeccin muscular inflamatoria de vecindad. Todas las articulaciones deben ser sistemtica y cuidadosamente exploradas. Cuando se hace, cada una se coloca en la postura que menos dolor y espasmo provoque. La deformidad que se observe puede ser causada por inflamacin, subluxacin, contractura o anquilosis. El contorno articular se examina teniendo en mente el conocimiento previo de la localizacin de la cpsula articular. Es muy importante el color de la piel y el estado de sta sobre la articulacin. La palpacin debe ser muy delicada para determinar el dolor en la piel, msculos, bursas, tendones, ligamentos, almohadillas adiposas y cpsula articular. Normalmente la membrana sinovial no es palpable; cuando est engrosada se siente pastosa, con la consistencia del fango blando en las partes blandas articulares. En caso de derrame sinovial, hermatrosis o cualquier acumulacin lquida, se busca la fluctuacin comprimiendo con una mano un lado de la articulacin para percibir con la otra, colocada en el lado opuesto, la onda que se genera. Es necesario precisar el grado de limitacin del movimiento articular y tratar de determinar si es por espasmo muscular, fibrosis (por cuerpos slidos extraos en la cavidad) o anquilosis sea. Debe buscarse la presencia o ausencia de crepitaciones articulares.
Clasificacin de las artropatas

Este aspecto de las enfermedades articulares es muy difcil, por la diversidad de enfoques que existen segn los autores. A continuacin se expone un bosquejo que sirve como orientacin clnica al momento de abordar un enfermo con sntomas articulares. 1. Trastornos del tejido conectivo de base inmunolgica (enfermedades del colgeno). a. Fiebre reumtica b. Artritis reumatoidea c. Lupus eritematoso diseminado d. Esclerodermia e. Dermatomiositis f. Poliarteritis nudosa g. Prpura trombocitopnica trombtica h. Sndrome de Sjgren i. Enfermedad mixta del tejido conectivo 2. Artritis asociadas a espondilitis. a. Espondilitis anquilopoytica
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b. Sndrome de Reiter c. Artritis psorisica d. Artritis asociada a enfermedad crnica inflamatoria intestinal e. Enfermedad de Whipple f. Espondiloartropata seronegativa asociada al SIDA 3. Artritis infecciosas. a. Gonoccica b. Estafiloccica c. Salmonelsica d. Tuberculosa e. Brucelsica f. Posrubola g. Hepatitis viral (por virus B) 4. Enfermedad degenerativa articular o artrosis. 5. Artropatas traumticas. 6. Artropatas endocrinometablicas. a. Gota b. Seudogota c. Ocronosis d. Acropaquia e. Acromegalia f. Hiperparatiroidismo g. Enfermedad de Wilson h. Hemocromatosis 7. Artropatas neurgenas (articulacin de Charcot). a. Neuropata diabtica b. Tabes dorsal c. Siringomielia d. Mielomeningocele 8. Artropatas asociadas a enfermedades del sistema hemolinfopoytico. a. Hemoglobinopatas b. Hemofilia c. Agammaglobulinemia 9. Artropatas asociadas a reacciones alrgicas. a. Enfermedad del suero b. Prpura de Schnlein-Henoch 10. Otras. a. Reumatismo palindrmico b. Eritema nudoso c. Eritema multiforme d. Osteoartropata pulmonar hipertrfica e. Sinovitis vellosa pigmentada f. Sndrome hombro-mano 11. Tumores articulares. a. Sinoviomas
b. Tumores seos yuxtarticulares c. Metstasis d. Mieloma mltiple e. Leucemias y linfomas f. Osteocondromatosis
Consideraciones diagnsticas en las artropatas

Al establecerse el diagnstico de una afeccin articular, es til considerar dos grandes variedades atendiendo a la base histopatolgica de las artropatas: las inflamatorias y las no inflamatorias, pues tienen traduccin clnica y del lquido sinovial totalmente distintas. Las artropatas inflamatorias son las artritis, de muy frecuente observacin en la prctica y de causa mltiple. Pueden ser agudas o crnicas. En las artritis agudas son muy intensos los signos inflamatorios y frecuente el derrame articular; este ltimo se instala en el curso de pocas horas o das. Las que ms se presentan en la prctica diaria son la fiebre reumtica, la artritis infecciosa y la artritis gotosa. Es posible que a la artritis aguda sigan las crnicas y a su vez, la evolucin de stas produzca un brote inflamatorio agudo. La ms frecuente de ellas es la poliartritis crnica progresiva o artritis reumatoidea, que por lo general afecta, al comienzo, a las pequeas articulaciones de manera simtrica; otra variedad es la tuberculosa, de observacin infrecuente en nuestros das. La deformidad o tumefaccin articular de las artritis crnicas obedece ms a proliferacin sinovial, subluxaciones, formaciones patolgicas, etc., que a edema inflamatorio o derrame sinovial. El diagnstico de una artritis se enfoca tambin considerando sta desde el punto de vista de la magnitud de la articulacin daada, pues las diartrosis pueden ser grandes, como la rodilla, el tobillo, la cadera, el hombro, etc., y pequeas, como las articulaciones interfalngicas, metacarpofalngicas, etc. El reumatismo articular agudo o fiebre reumtica, la hemartrosis hemoflica, la artritis infecciosa pigena y otras artropatas, afectan generalmente a las grandes articulaciones, al menos al inicio de la enfermedad. La forma de afectacin de las articulaciones de la mano posee valor diagnstico importante; as, las articulaciones metacarpofalngicas son respetadas
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por la artrosis, las articulaciones interfalngicas distales se afectan caractersticamente por la artrosis y la artritis psorisica, mientras que la artritis reumotoidea ataca a las articulaciones interfalngicas proximales. En el sndrome de Reiter se producen cambios sinoviales, periarticulares y peristicos en algunas articulaciones interfalngicas distales, proximales y metacarpofalngicas de manera asimtrica. La gota tambin toma las articulaciones interfalngicas distales de forma asimtrica, y ocurren depsitos periarticulares tofceos, algunos de los cuales pueden ser vistos debajo de la piel como manchas de color carmelita plido. La osteoartropata pulmonar hipertrfica incluye los dedos en palillo de tambor y el dolor a la presin en la porcin distal del radio y del cbito por la periostitis de stos. El comienzo hiperagudo de una artritis monoarticular es propio de la gota, la seudogota y el reumatismo palindrmico. Adems de la artritis, tambin producen dolor y aumento de volumen de las articulaciones, la hemartrosis, hemoflica o no, la hidrartrosis, las fracturas seas y la rasgadura o ruptura del cartlago articular. Algunas artritis agudas son principalmente monoarticulares, por ejemplo, la artritis infecciosa supurada, la gota (en estadios tempranos) y la seudogota. Tambin ciertas artritis crnicas tienden a ser monoarticulares, tales son la artritis tuberculosa y la artritis de la sfilis terciaria (gomosa). Existen variedades de artritis migratorias y es la fiebre reumtica el prototipo de ellas. Tambin la artritis gonoccica en sus primeros das o semanas es muy semejante a la fiebre reumtica, por su carcter migratorio. Otras veces, el cuadro clnico es semejante al de la artritis reumatoidea. Cuando es supurada, generalmente afecta a una sola articulacin y el lquido sinovial debe cultivarse en medios especiales para detectar el gonococo. La tenosinovitis de las manos, muecas y pies es ms comn en la artritis gonoccica que en cualquier artropata.
Estudios diagnsticos
Los exmenes de laboratorio son tiles para el diagnstico de cada tipo especfico de artropata. La aceleracin de la eritrosedimentacin y el aumento de la protena C reactiva, son tpicos de las artropatas inflamatorias. Los niveles sanguneos de cido rico estn elevados en la gota y en la teraputica con dosis bajas de aspirina, diurticos y alcohol. La prueba
del ltex es positiva en un alto porcentaje de los enfermos de artritis reumatoidea, pero suele ser positiva igualmente en la cirrosis, sarcoidosis, endocarditis infecciosa subaguda, tuberculosis y algunas colagenosis. Los anticuerpos antinucleares son a veces positivos en la artritis reumatoidea, sndrome de Sjgren, esclerodermia, lupus eritematoso diseminado y otras enfermedades. Si la sospecha de lupus es muy fuerte, la determinacin de anticuerpos anti ADN de doble cadena, anti Sm, antirribonucleoprotena y los niveles de complemento srico, sern muy tiles para el diagnstico. La creatinfosfoquinasa srica y la transaminasa glutmico oxalactica se elevan en la miositis. Los exmenes radiolgicos son muy tiles para el estudio de sntomas localizados mal definidos, pues detectan tumores primitivos, metastsicos, osteomielitis, infartos seos, calcificaciones periarticulares y otros cambios de tejidos profundos. El estrechamiento del espacio articular, erosiones y quistes son tpicos de la artritis reumatoidea crnica, pero pueden observarse en la gota y en la artrosis. La TAC y la RMN se usan para aclarar imgenes complejas no bien definidas en los rayos X. Otros estudios tiles en pacientes seleccionados son la biopsia sinovial quirrgica o por aspiracin con aguja, el ultrasonido, la artroscopia, el gammagrama o scanning seo y de mdula sea, la electromiografa, la velocidad de la conduccin nerviosa, la termografa y la biopsia de msculo y hueso. El estudio del lquido sinovial brinda importantes datos de orientacin diagnstica: el lquido normal es de color claro, transparente y de una viscosidad alta; tiene una cifra de leucocitos inferior a 200 por mm3 con menos de 25 % de neutrfilos y su contenido en glucosa es similar al de la sangre extrada al mismo tiempo que el lquido sinovial. El lquido de las artropatas no inflamatorias tiene un color amarillo transparente y una viscosidad alta. El nmero de celulas es inferior a 2 000 por mm3 con menos de un 25 % de neutrfilos y la cantidad de glucosa es similar a la de la sangre extrada al mismo tiempo que el lquido sinovial. En las artropatas inflamatorias el lquido tiene un color amarillo translcido y una viscosidad baja. La cifra de leucocitos oscila entre 2 000 y 100 000 por mm3 con ms de 50 % de neutrfilos. Su contenido en glucosa es inferior en 25 mg o menos al de la sangre obtenida al mismo
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tiempo que el lquido sinovial. El color del lquido de la artritis pigena vara segn el germen y el tiempo de evolucin de la enfermedad; es opaco y por lo general poco viscoso. La cifra de leucocitos sobrepasa los 100 000 por mm3, con una proporcin de neutrfilos superior a 75 %, y la de glucosa es inferior a la de la sangre extrada al mismo tiempo, en ms de 25 mg. El cultivo microbiolgico frecuentemente es positivo.
En los captulos que siguen se describen la artritis reumatoidea (aunque es una colagenosis, predominan en ella y tienen caractersticas propias las manifestaciones articulares), la artritis infecciosa, la enfermedad degenerativa articular, la gota, las artropatas reaccionales y las enfermedades del colgeno. En otras partes de esta obra se describen la fiebre reumtica, la colitis ulcerativa, etc., y se exponen las caractersticas esenciales de la afeccin.
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9 INFLAMACIN
El mdico clnico se enfrenta diariamente a numerosos ejemplos de inflamacin en sus pacientes y que tienen muy diversas causas. Esto se pone de manifiesto, unas veces a travs de la constatacin directa de los signos clsicos inflamatorios, como sucede en la afectacin de estructuras superficiales, tales como articulaciones y piel, y en otras ocasiones, mediante sntomas indirectos que traducen inflamacin de rganos y tejidos profundos, como hgado, pulmn, etc. Una definicin exacta de la respuesta inflamatoria que abarque los muchos fenmenos que la causan, sera extensa y controvertida. Teniendo en cuenta esta caracterstica y siguiendo conceptos bsicos, se puede decir que la inflamacin es una reaccin del tejido conjuntivo vivo y vascularizado ante una agresin. Existen otros mecanismos de defensa aislados que estn presentes en los organismos vivos carentes de sistema vascular y que se conservan en el humano, como son: la fagocitosis del agente nocivo, el englobamiento de irritantes por clulas especializadas y otros, pero stos no constituyen, como tal, el fenmeno inflamatorio. Tampoco se enmarcan en este concepto las respuestas de los epitelios y parnquimas, que se limitan a dos formas principales: la degeneracin y la hiperplasia. Por ltimo, vale la pena resaltar, que para que se produzca la respuesta inflamatoria es imprescindible la presencia de los vasos sanguneos, por lo que las estructuras normalmente no vascularizadas, tales como el cartlago interarticular y la crnea, no pueden inflamarse sin vascularizacin previa. La inflamacin est en ntima relacin con el mecanismo de reparacin. Es una realidad que, mediante el proceso inflamatorio, el organismo humano se defiende de las agresiones, pues se produce una verdadera batalla no exenta de causar daos a las propias estructuras del husped, por lo que des-
de el comienzo de sta y, sobre todo una vez terminada la respuesta aguda, se ponen en marcha una serie de complejos procesos que, en lo posible, tratarn de restituir el tejido daado. Debe entonces quedar perfectamente aclarado que la inflamacin es, primero y en esencia, una reaccin de defensa. Habra que preguntarse entonces por qu ante estas circunstancias nos empeamos en combatirla con una amplia gama teraputica y a travs de diversos procedimientos. La respuesta es, como ya se dijo, que el propio mecanismo inflamatorio es capaz de daar al husped y convertirse en una reaccin peligrosa. Por ejemplo, el exudado presente en la zona inflamada es un elemento de extraordinaria importancia para combatir una infeccin bacteriana, pero se convertira a su vez, en un factor agresor muy peligroso en algunas estructuras anatmicas como la laringe, y por otra parte, en enfermedades como la artritis reumatoidea, carece de funcin til. Otro ejemplo que debe tenerse en cuenta lo constituyen las respuestas inflamatorias autoinmunes, que pueden llevar a una severa agresin de los tejidos afectados y donde los mecanismos de reparacin originan cicatrices y fibrosis deformantes que limitan la movilidad de diversas estructuras o dificultan la funcin de diferentes rganos, como ocurre en las colagenopatas y otras enfermedades autoinmunes. Por ltimo, las reacciones inflamatorias agudas son la base de la respuesta anafilctica ante las picaduras de insectos y algunos frmacos. Hunter, en 1793, estableci que la inflamacin no era una enfermedad sino una reaccin inespecfica ante una agresin. Por lo tanto, es posible considerarla, con algunas particularidades distintas en cada caso, como una respuesta estereotipada desde el punto de vista morfolgico, con caractersticas muy similares para cualquier agente etiolgico.
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En los momentos inmediatos a la accin de un agente agresor, se produce una respuesta vascular con salida de clulas y lquido del espacio intravascular hacia la zona lesionada. Este acontecimiento es denominado inflamacin aguda y continuar hasta que el agente agresor sea eliminado y los mecanismos de reparacin acten y resuelvan los daos ocasionados. Si el agente causal de la agresin no es suprimido, se perpeta el mecanismo inflamatorio y adopta caractersticas ms definidas, segn la causa y el tejido daado. Este proceso, prolongado en el tiempo, donde concomitan la respuesta inflamatoria y los mecanismos de reparacin, se conoce con el nombre de inflamacin crnica, y en algunos casos aparece desde el principio con caractersticas distintivas.
se mantiene desde algunos minutos hasta pocos das y se caracteriza, en sentido general, por la produccin de edema debido a la exudacin de lquidos y protenas plasmticas y la emigracin de leucocitos, sobre todo, neutrfilos. La forma clnica de la respuesta inflamatoria aguda pasa por dos fases consecutivas: 1. Respuesta vascular. 2. Respuesta leucocitaria. a. Respuesta leucocitaria primaria. b. Respuesta leucocitaria tarda. Respuesta vascular Los fenmenos que sucesivamente acontecen en el tejido conjuntivo vascularizado ante la presencia de un agente lesional inflamatorio, se basan en la interaccin entre diferentes agentes qumicos, tanto procedentes del propio foco inflamatorio, como presentes en el plasma, y de la expresin de diversas molculas de membrana. Los mecanismos neurognicos parecen mediar slo en las fases muy iniciales de la inflamacin (vasoconstriccin). La primera respuesta vascular durante el mecanismo inflamatorio se caracteriza por una vasoconstriccin pasajera de arteriolas. De inmediato se produce vasodilatacin (Fig 9.1), que afecta inicialmente a las arteriolas, seguida de una apertura de los esfnteres precapilares, lo que propicia un incremento del flujo sanguneo a travs de los sistemas antes establecidos y de la apertura de nuevos lechos capilares, que ocasiona la hiperemia. La hiperemia condicionar un aumento de la presin hidrosttica, responsable de la trasudacin inicial de lquido pobre en protenas hacia el espacio extravascular. Este fenmeno se asocia a un aumento de la permeabilidad capilar y de las vnulas, ocasionado por las sustancias que participan en la respuesta inflamatoria y se produce un exudado rico en protenas, caracterstico de esta fase de la inflamacin. La capa endotelial, normalmente impermeable, es afectada durante el proceso inflamatorio y es entonces atravesada por lquido y protenas. Este proceso se ha tratado de explicar a travs de los siguientes mecanismos. 1. Contraccin de las clulas endoteliales, que amplan las hendiduras intercelulares. 2. Retraccin de las uniones intercelulares endoteliales.
Causas de la inflamacin
La inflamacin se produce como respuesta a los agentes agresivos que se conocen y de hecho es posible afirmar que, todo agente que sea capaz de producir lesin celular puede desencadenar el mecanismo inflamatorio. Agentes desencadenantes clsicos son: I. Exgenos. a. Fsicos (traumatismos, heridas, cambios trmicos, etc.). b. Qumicos (cidos, alcoholes, fenoles, etc.). c. Radiaciones (luz ultravioleta y radiaciones ionizantes). d. Microrganismos (bacterias, virus, hongos, etctera). II. Endgenos. a. Reacciones inmunolgicas alteradas (reacciones de hipersensibilidad y autoinmunidad). b. Privacin del aporte sanguneo (isquemia, tejido infartado, etc.). c. Lquidos orgnicos escapados de su lugar de origen (bilis, orina, sangre y lquido sinovial). d. Neoplasias.
INFLAMACIN AGUDA
Como se explic antes, la presencia de una agresin con independencia de su causa, originar un mecanismo de defensa conocido como inflamacin aguda. Este proceso es de duracin relativamente corta,
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Normal Flujo de lquidos
Arteria. Esfnter precapilar Lecho capilar Inflamacin
Vnula
Salida de lquidos y protenas al espacio extravascular
Dilatacin arterial
Apertura del esfnter precapilar
Dilatacin de las vnulas Expansin del lecho capilar
Fig. 9.1. Fase vascular de la inflamacin aguda.
3. Lesin endotelial directa, que produce escurrimiento vascular. 4. Lesin endotelial dependiente de leucocitos activados. 5. Incremento de la transcitosis a travs de una va vesculo-vacuolar intracelular. La salida de protenas y lquido condiciona un aumento de la viscosidad sangunea, con enlentecimiento del flujo vascular (estasis) y alteracin de la relacin espacial de las clulas sanguneas al situarse los eritrocitos en una posicin central en el vaso sanguneo y disponerse los leucocitos en la periferia de ste. Respuesta leucocitaria En la respuesta leucocitaria primaria o inicial, los leucocitos, fundamentalmente neutrfilos y monocitos, son empujados hacia la periferia del vaso sanguneo, se adhieren a las paredes de ste y se deslizan a lo largo de la supeficie endotelial, fenmeno que se conoce como marginacin y rodamiento leucocitario (como se ver ms adelante, en este paso de la respuesta inflamatoria desempean un importante papel las molculas de adhesin). A continuacin, estos leucocitos abandonarn el vaso sanguneo a travs de un mecanismo activo que los llevar a atravesar las uniones intercelulares
endoteliales, proceso que se denomina migracin (Fig. 9.2). El fenmeno de quimiotaxis lleva a los polimorfonucleares y macrfagos hacia el lugar de la lesin, los que se mueven a travs de un gradiente de concentracin de sustancias con participacin de una serie de elementos que tienen capacidad para inducir la migracin leucocitaria al interactuar con los receptores especficos en las membranas de estas clulas. La llegada de leucocitos al sitio de la lesin iniciar uno de los procesos ms importantes de la respuesta inflamatoria, la fagocitosis. Este fenmeno implica la adhesin de los leucocitos al agente patgeno y presenta varias formas de interaccin: 1. Reconocimiento de algunos elementos caractersticos de los agentes patgenos, como por ejemplo, componentes de la pared bacteriana. 2. Reconocimiento de determinadas protenas del husped, como son inmunoglobulinas, fracciones del sistema de complemento, etc., proceso que se denomina opsonizacin y que favorece la identificacin del agente inflamatorio. 3. Ingestin inespecfica del agente causal por los polimorfonucleares. Una vez fagocitado el agente agresor, la membrana limitante de la vacuola fagocitaria se fusiona
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Molculas de adhesin leucocitaria Polimorfonuclear VLA-4 Monocito MAC-1 LFA-1 Selectina (SL) Glicoprotena Sialil-Lewis (GSL) CD-34
GL y CAM-1 (GC)
PECAM-1
Selectina P (SP)
Selectina E (SE) (ELAM-1)
ICAM-1 VCAM-1
Clula endotelial 1 2 3 (SL) (GC)
(GSL)
LFA-1 MAC-1 ICAM-1
VLA-4
PECAM-1
CD-34
SP SE
VCAM-1
Fig. 9.2. Migracin leucocitaria: 1. adhesin laxa de leucocitos con participacin de molculas de selectinas, 2. adhesin firme y rodamiento leucocitario sobre la superficie endotelial con la participacin de integrinas y molculas de la superfamilia de las inmunoglubinas, 3. diapdisis con participacin de PECAM-1, molcula de la superfamilia de las inmunoglobulinas.
con la membrana limitante del grnulo lisosmico; se forma as el fagolisosoma, donde se vierten enzimas lisosmicas encargadas de destruir al elemento inflamatorio. Este sistema se considera como independiente de oxgeno y no est exento de riesgo para el husped, pues algunas de estas enzimas pueden escapar del leucocito fagocitario hacia el medio externo, ocasionar dao hstico y amplificar la respuesta inflamatoria. Otro mecanismo importante que se produce en el seno de la vacuola de fagocitosis, es la activacin del complejo enzimtico generador de radicales de oxgeno. Estos procesos unidos van encaminados a la destruccin total de la agresin. En una etapa ms tarda de la respuesta leucocitaria, se producir un estmulo inmunolgico. Si bien los neutrfilos mueren durante el enfrentamiento con el agente agresor, no sucede as con los macrfagos. Estos ltimos fragmentarn al agente inflamatorio y lo expresan en su superficie como eptopos, que se
ponen en contacto con los antgenos de histocompatibilidad de clase II; se comportan entonces los macrfagos como clulas presentadoras de antgenos. El reconocimiento de estos eptopos por los linfocitos T, unido a todo un sistema estimulador producido por el propio macrfago, pone en marcha la respuesta inmunolgica con produccin de inmunoglobulinas especficas y clulas activadas dirigidas a neutralizar y destruir totalmente al agente lesivo. Como se plante antes, en el proceso de marginacin, rodamiemto, adhesin y transmigracin de los leucocitos a travs de las clulas endoteliales en la zona inflamada, las molculas de adhesin leucocitaria (cuadro 9.1) ejercen un papel fundamental. Se han identificado tres grandes familias de estas molculas: selectinas, integrinas y superfamilia de las inmunoglobulinas. Las selectinas son glucoprotenas transmembranales constituidas por una sola cadena polipeptdica. Estas molculas desempean un rol principal en las primeras etapas de la adhesin de leucocitos
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CUADRO 9.1 PRINCIPALES MOLCULAS DE ADHESIN PARTICIPANTES EN LA RESPUESTA INFLAMATORIA Molcula 1. Selectina L 2. Selectina P 3. Selectina E (ELAM-1) 4. LFA-1 5. MAC-1 6. VLA-4 7. ICAM-1 8. VCAM-1 9. PECAM-1 Familia Selectina Selectina Selectina Integrina Integrina Integrina Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Superfamilia de las inmunoglobulinas Expresin Leucocitos Endotelio activado Endotelio activado Leucocitos Leucocitos Leucocitos Clulas endotelias y otras Clulas endotelias y otras Clulas endotelias y otras Ligando GL y CAM-1 CD-34 Mol.SialilLewis Mol.SialilLewis ICAM-1 ICAM-1 VCAM-1 LFA-1 MAC-1 VLA-4 PECAM-1 Funcin Migracin de leucocitos, adhesin laxa y transitoria. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Reclutamiento de leucocitos. Rodamiento. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Adhesin firme de leucocitos. Diapdesis de leucocitos al espacio extravascular.
polimorfonucleares, monocitos y linfocitos al endotelio y plaquetas y en el proceso de rodamiento de estas clulas sobre la superficie endotelial. El reconocimiento de sus respectivos ligandos (receptores) se produce a travs del dominio tipo lectina presente en su extremo aminoterminal (de ah su nombre de selectina), y es dependiente de calcio. Esta familia de molculas es responsable de la adhesin laxa y transitoria entre los leucocitos y las clulas endoteliales. Las principales selectinas son: selectina L, que se expresa en linfocitos, neutrfilos y monocitos e interacciona con las adhesinas GL y CAM-1 y CD-34, expresadas por las clulas endoteliales; la selectina E (tambin conocida por ELAM-1), limitada al endotelio activado por citoquinas y sus ligandos en las clulas sanguneas, manifiesta oligosacridos del grupo Lewis y Sialil-Lewis, y por ltimo, la selectina P, presente sobre el endotelio y plaquetas, y se comporta de forma similar a la selectina E. Las selectinas, en condiciones normales, se encuentran en concentraciones muy bajas o estn ausentes, y se evidencian solamente ante estmulos relacionados con el proceso inflamatorio, por lo que su accin est limitada a las zonas lesionadas del organismo. El proceso de adhesin firme y diapdesis de los polimorfonucleares y monocitos sobre las clulas endoteliales, se produce a travs de la participacin de molculas endoteliales de adhesin de la superficie de las clulas leucocitarias.
Las molculas endoteliales de adhesin, incluidas en el grupo de la superfamilia de las inmunoglobulinas ms importantes en el proceso inflamatorio, son: ICAM-1 (molcula 1 de adhesin intercelular) y VCAM-1 (molcula 1 de adhesin de las clulas vasculares). Las integrinas expresadas en la superficie leucocitaria, que funcionan como receptores para las molculas endoteliales, son: para ICAM-1, la LFA-1 y MAC-1, mientras que VCAM-1 se une a la VLA-4. A travs de la accin de estas molculas, los leucocitos se adhieren de forma estable a la superficie endotelial del vaso sanguneo en la zona lesionada y atraviesan sta hacia el espacio extravascular (diapdesis). Este ltimo paso se piensa que est mediado por PECAM-1 (molcula 1 para la adhesin de clulas endoteliales a las plaquetas, tambin conocido por CD-31), molcula perteneciente a la superfamilia de las inmunoglobulinas.
INFLAMACIN CRNICA
Ante determinadas circunstancias el proceso inflamatorio persiste semanas, meses o aos, como ocurre con algunas infecciones y reacciones inmunolgicas que se perpetan. En este caso se constituye la llamada inflamacin crnica, con caractersticas propias que la identifican; puede ser consecutiva a una inflamacin aguda que se prolonga o en algunos
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casos, comenzar con los elementos clsicos de la cronicidad. En cualquier situacin, la inflamacin activa con sus particularidades concomita con el proceso de reparacin. Los mecanismos fundamentales para explicar la aparicin de la inflamacin crnica son los siguientes: 1. Inflamacin aguda que se prolonga por persistencia del estmulo desencadenante o ataques repetidos de sta, como ocurre en las colecistitis y pielonefritis recurrentes. 2. Comienzo insidioso de un proceso inflamatorio de baja intensidad que nunca llega a presentar los elementos tpicos de la inflamacin aguda, como ocurre en las infecciones persistentes por organismos intercelulares, en la tuberculosis, en la exposicin prolongada a sustancias no degradables, en la silicosis, y por ltimo, en las reacciones inmunes contra los tejidos propios, como se observa en las enfermedades autoinmunes. A diferencia de la inflamacin aguda, donde la respuesta es estereotipada con predominio de polimorfonucleares y un tpico carcter exudativo, en la inflamacin crnica las caractersticas son ms definidas segn el agente etiolgico, su intensidad y las propiedades del husped. Las clulas que predominan en esta fase son los monocitos, macrfagos, linfocitos y clulas plasmticas. Acompaa a este infiltrado celular la proliferacin de fibroblastos, pequeos vasos sanguneos y aumento del tejido conectivo, procesos morfolgicos que conducen a la produccin de fibrosis. Como consecuencia de la activa participacin de macrfagos y linfocitos en la inflamacin crnica, en este proceso cobra una mayor importancia la respuesta leucocitaria tarda explicada en la inflamacin aguda, que consolida una respuesta inmunolgica encaminada a enfrentar al agente etiolgico y que en esta fase ser, lgicamente, ms prolongada. Esta interaccin macrfago-linfocito est regulada por la accin de un importante nmero de elementos donde predominan la interleuquina 1 (IL-1) y el factor de necrosis tumoral alfa (FNT-), secretados por macrfagos y que son estimuladores de los linfocitos y, por otra parte, el interfern gamma (INF-), liberado por los linfocitos activados, que es un estimulador de macrfagos.
Las clulas plasmticas son las responsables de la produccin de anticuerpos contra antgenos presentes en el foco inflamatorio o contra componentes hsticos alterados. Los eosinfilos participan en el proceso de inflamacin crnica en relacin con infecciones parasitarias, ya que los grnulos de estas clulas contienen una protena bsica mayor con carga catinica elevada de alta toxicidad para los parsitos, o en reacciones inmunolgicas mediadas por IgE, como ocurre en los procesos alrgicos. Un elemento distintivo dentro de la inflamacin crnica lo constituye la inflamacin granulomatosa, producida por una agregacin de macrfagos activados que han adquirido un aspecto de clulas escamosas agrandadas llamadas epitelioides. Las causas de su formacin son variadas, y es la tuberculosis la ms distintiva de la enfermedad granulomatosa, aunque tambin se ve como respuesta a otras infecciones bacterianas como la lepra, cuerpos extraos, parsitos, o de causa desconocida, como en la sarcoidosis.
El sistema linftico en la inflamacin

Los vasos y ganglios linfticos desempean un papel limpiador del espacio extravascular donde se ha producido un proceso inflamatorio. A travs del flujo linftico aumentado en estos casos, drena el lquido acumulado por el edema que se forma consecutivo a los distintos fenmenos acontecidos durante la inflamacin, y arrastra, adems, leucocitos extravasados y desperdicios celulares. Los linfticos tambin suministran antgenos y linfocitos T y B hacia los ganglios de este sistema, donde la reunin de dichos elementos provoca el inicio de una respuesta inmunolgica. As se convierten, junto al sistema mononuclear, en una lnea secundaria de defensa que acta cuando ha fallado la reaccin inflamatoria local. Sin embargo, el drenaje linftico tambin puede tener un papel negativo al facilitar, en algunos casos, la diseminacin del agente nocivo, por lo que se desarrolla una reaccin inflamatoria capaz de abarcar tanto los vasos como los ganglios linfticos. Cuando estas lneas defensivas se vuelven ineficaces para neutralizar al agente agresor, y por lo tanto, son rebasadas por ste, los organismos infecciosos pueden alcanzar el torrente circulatorio, provocar una bacteriemia y sistematizar el proceso inflamatorio.
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Mediadores de la reaccin inflamatoria

Segn los postulados de sir Henry Dale, en 1929, las sustancias consideradas como mediadoras de la inflamacin deben reunir los siguientes requisitos: 1. Induccin de algn signo inflamatorio. 2. Liberacin durante el proceso inflamatorio. 3. Reduccin de su actividad con antinflamatorios conocidos. Siguiendo esta idea, los principales mediadores de la reaccin inflamatoria conocidos en la actualidad, son: 1. Aminas vasoactivas. 2. Proteasas plasmticas. 3. Lpidos bioactivos. 4. Citocinas. 5. Enzimas lisosmicas. 6. Radicales libres.
La histamina se produce fundamentalmente en las clulas cebadas (que predominan en las reas perivasculares) y basfilos, mientras que la serotonina se encuentra en mayores cantidades en las plaquetas. Ambas aminas se almacenan en los grnulos citoplasmticos y se liberan ante diferentes estmulos como son: agentes fsicos (traumatismos y calor), anafilotoxinas (C5a y C3a), reacciones de hipersensibilidad (participacin de IgE), citocinas (IL-1 e IL-8) y neuropptidos (sustancia P). El papel de las aminas vasoactivas en las distintas fases de la inflamacin es variado, y depende de los receptores celulares especficos sobre los que acten en cada caso, de su concentracin plasmtica y del grado de integridad del endotelio. En sentido general, se puede decir que estas sustancias ejercen su accin al provocar la vasodilatacin inicial de la respuesta inflamatoria y favorecer, por tanto, el aumento de la permeabilidad capilar al causar contraccin del endotelio y ampliacin de las uniones celulares interendoteliales.
Aminas vasoactivas
Las dos principales aminas vasoactivas liberadas durante la respuesta inflamatoria son: la histamina y la serotonina (5-hidroxitriptamina).
Proteasas plasmticas
Este sistema (Fig. 9.3) incluye tres factores estrechamente interrelacionados y vinculados todos con la activacin inicial del factor Hageman (factor XII de la cascada intrnseca de la coagulacin):
Factor XII Factor XIIa Sistema plasmtico de las cininas Precalicrena Bradicina Procalicrena Kalidina Ciningeno de alto PM Calicrena hstica Ciningeno de bajo PM Plasmingeno Plasmina C3a Sistema del complemento srico C3 C3b C3a Complemento de ataque de membrana C5 C5b C6 C7 C8 C9 Desdoblamiento de la fibrina Fibrinopptidos Fibrina Fibringeno Trombina Calicrena plasmtica Factor XI a Factor XI Sistema de la coagulacin Protrombina
Sistema hstico de las cininas
Fig. 9.3. Sistema de las proteasas plasmticas.
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a. Sistema de la coagulacin sangunea. b. Sistema de las cininas. c. Sistema del complemento srico. Sistema de la coagulacin sangunea El factor Hageman es una protena plasmtica sintetizada en el hgado que, en estado natural, circula en el torrente sanguneo en su forma inactiva. Es activado de manera no especfica por un gran nmero de agentes que se encuentran, frecuentemente, en los lugares donde se ha producido una lesin endotelial.
SUSTANCIAS ACTIVADORAS DEL FACTOR HAGEMAN EN LA INFLAMACIN 1. Endotoxinas. 2. Colgena. 3. Elementos de la membrana basal y plaquetas activadas. 4. Cristales de cido rico. 5. Cristales de pirofosfato de calcio. 6. Componentes degradados del cartlago articular. 7. Otras sustancias contenidas en el lquido sinovial.
1. Aumento de la permeabilidad vascular. 2. Incremento de la adhesividad del leucocito al endotelio. 3. Quimiotaxis de los leucocitos. 4. Desdoblamiento del componente C3 del complemento srico. Sistema de las cininas El sistema de las cininas est formado por dos componentes fundamentales que actan de forma conjunta: 1. Sistema plasmtico: est integrado por el ciningeno de alto peso molecular y la precalicrena, dos precursores que circulan juntos en el plasma. Ante la accin del factor XIIa de la coagulacin, la precalicrena se convierte en calicrena, enzima que a su vez acta sobre el ciningeno y lo convierte en bradicinina, que es una sustancia activa. 2. Sistema hstico: est formado por el ciningeno de bajo peso molecular y la procalicrena. Su activacin se produce ante la accin de la calicrena plasmtica sobre la procalicrena y la convierte en calicrena hstica. Esta enzima acta sobre el ciningeno de bajo peso molecular y origina la lisilbradicinina, tambin conocida con el nombre de kalidina, que es la otra sustancia activa de este sistema. Los efectos fundamentales de las cininas en el proceso inflamatorio se producen debido a su accin sobre los receptores B2, lo que ocasiona resultados similares a los de las aminas vasoactivas que incluyen: a. Vasodilatacin. b. Aumento de la permeabilidad vascular. c. Irritacin neuronal responsable del dolor. Sistema del complemento srico El sistema del complemento consta de una serie de protenas presentes en el plasma de forma inactiva, que son activadas por estmulos diversos, tales como inmunocomplejos, endotoxinas, productos bacterianos, etc. Este proceso implica la activacin del factor C3, elemento comn a las vas clsica y alternativa del complemento, lo que produce el desdoblamiento de
La activacin del factor XII desencadena una cascada proteoltica que a su vez activa a la trombina (factor II a), que por un lado desdobla al fibringeno para generar un cogulo de fibrina, mientras que por otro incrementa la adhesividad de los leucocitos al endotelio. Los fibrinopptidos resultantes del desdoblamiento del fibringeno, aumentan la permeabilidad capilar y son quimiotcticos para los leucocitos; estas acciones son parte del proceso inflamatorio. Al unsono y como un mecanismo regulador, el propio factor XIIa activa al sistema fibrinoltico para evitar una coagulacin masiva del torrente sanguneo. En el contexto de la inflamacin, el proceso de fibrinlisis tambin participa como un mecanismo facilitador de sta a travs del desdoblamiento del plasmingeno (protena unida al cogulo de fibrina) en plasmina, proteasa que adems de descomponer la fibrina, incrementa la permeabilidad vascular y desdobla el componente C3 del complemento para producir C3a (ver ms adelante). En resumen, el sistema de la coagulacin sangunea participa directamente en el proceso inflamatorio a travs del factor Hageman mediante los mecanismos siguientes:
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esta molcula en dos fragmentos: C3b, que permanece unido al agente que origin su activacin y C3a, que es liberado al plasma. Un gran nmero de clulas, pero fundamentalmente las fagocticas, poseen receptores para C3b, por lo que este factor acta como opsonina favoreciendo la fagocitosis de agentes inflamatorios. Por otro lado, esta molcula contina la activacin del complemento a travs de la va comn y produce la liberacin de otros factores colaterales, como el C5a y forma el complejo de ataque C5-Ca, capaz de producir la lisis de la clula extraa que inici la respuesta inflamatoria. Por su parte, los fragmentos C3a y C5a poseen capacidad anafilotxica y degradan los mastocitos y, por ende, favorecen la liberacin de aminas vasoactivas. Adems, estas molculas aumentan la adhesividad de los neutrfilos y de las clulas mononucleares al endotelio, actan como quimioatractantes para dichas clulas y activan la va de la hipoxigenasa del cido araquindico (AA) (ver ms adelante). Los factores C3a y C5a tambin son activados por enzimas proteolticas (hidrolasas lisosmicas y plasmina) presentes en el exudado inflamatorio y autoperpetan la respuesta inflamatoria; la parti-
cipacin del sistema del complemento como amplificador de esta respuesta, se puede resumir a travs de las siguientes acciones: 1. Favorecer la fagocitosis de agentes inflamatorios (opsonizacin). 2. Lisis directa de clulas extraas mediante el complejo de ataque. 3. Favorecer la liberacin de aminas vasoactivas. 4. Aumento de la adhesividad de leucocitos al endotelio. 5. Quimiotaxis de los leucocitos. 6. Activacin de la va hipoxigenasa del AA.
Lpidos bioactivos
En este grupo de mediadores se destacan, en primer lugar, los productos derivados del metabolismo del AA (Fig. 9.4) conocidos como eicosanoides, los cuales desempean un papel muy activo en el mecanismo de la respuesta inflamatoria. El AA es un cido graso polinsaturado componente de los fosfolpidos de la membrana celular y es liberado debido a la accin de fosfolipasas celulares activadas por distintos factores, entre los que se destacan los estmulos mecnicos, fsicos o qumicos, o por mediadores inflamatorios, como el C5a.
Fosfolipasa A2 cido araquidnico Cicloxigenasa Lipoxigenasa
PGG2
5 HPETE 5 HETE LTA4
PGH2 Prostaglandina sintetasa Tromboxano sintetasa
LTB4
LTC4 LTD4
Prostaciclina sintetasa PGE2 PGD2 PGF2 TXB2 PGI2 TXA2
LTE4
Fig. 9.4. Metabolismo del cido araquidnico.
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El metabolismo del AA incluye dos vas diferentes: 1. Va de la cicloxigenasa. 2. Va de la lipoxigenasa. La va de la cicloxigenasa incluye una serie de prostaglandinas como son: PGE2, PGD2, PGF2, PGI2 (prostaciclina) y tromboxano, derivadas cada una de ellas de la accin de enzimas especficas que predominan en distintas clulas y tejidos del organismo. En sentido general, estas prostaglandinas inflamatorias tienen una potente accin vasodilatadora (a excepcin del tromboxano, que produce vasoconstriccin), potencian la formacin de edema al aumentar la permeabilidad vascular y son capaces de ocasionar fiebre y dolor por irritacin neuronal. Los estudios recientes sobre la cicloxigenasa revelaron dos tipos de esta enzima: COX1 y COX2. (Ver antinflamatorios no esteroideos en Artritis reumatoidea.) En la va de la lipoxigenasa, la 5-lipoxigenasa es la enzima predominante en los neutrfilos. A travs de la accin de esta enzima sobre el AA se forma 5HPETE (5-hidroperoxi de AA), que dar lugar a dos grupos de derivados: el 5-HETE, que tiene accin quimiotctica sobre los neutrfilos, y una familia de compuestos llamados leucotrienos (LT). El primer LT formado es el LTA4, que por un lado da lugar al LTB4, potente agente quimiotctico de neutrfilos (la sntesis de LTB4 es inhibida por la colchicina), y por otra parte, al LTC4 y sus metabolitos subsecuentes LTD4 y LTE4, causantes de vasoconstriccin, espasmo bronquial e incremento de la permeabilidad vascular. El otro biolpido importante en el proceso inflamatorio es el factor activador de plaquetas (PAF), que es un conjunto de, al menos, 16 especies moleculares que comparten un mismo esquema estructural. Durante la inflamacin, el PAF puede ser sintetizado y liberado por todos los tipos de leucocitos polimorfonucleares y por las clulas del sistema mononuclear fagoctico. La participacin del PAF en la respuesta inflamatoria comprende las siguientes acciones: 1. Estimula la liberacin de neuropptidos (sustancia P). 2. Aumenta la quimiotaxis de los leucocitos.
3. Aumenta la generacin de radicales libres. 4. Modula la sntesis de eicosanoides. 5. Estimula la secrecin de citocinas proinflamatorias. 6. Induce la retraccin de las clulas endoteliales, lo que aumenta la permeabilidad vascular. 7. Incrementa la adhesin de los leucocitos a travs de la integrina por cambios morfolgicos. 8. Estimula la desgranulacin del leucocito.
Citocinas
Las citocinas son polipptidos segregados por diferentes tipos de clulas (endotelio, clulas del tejido conectivo, etc.), pero fundamentalmente relacionados con la inmunidad a travs de los linfocitos y macrfagos. Tienen como caracterstica comn que actan modulando la funcin de otros tipos de clulas e incluyen las clsicas interleucinas, interferones, factor de necrosis tumoral alfa y los factores estimulantes de colonias. Este grupo de molculas contempla una amplia variedad de elementos muy relacionados entre s, pero en particular se consideran citocinas inflamatorias la IL-1, el FNT-, la IL6, la IL-12 y las intercrinas. La secrecin de estos mediadores es estimulada por endotoxinas, complejos inmunes, toxinas, lesin fsica y numerosos moduladores de la respuesta inflamatoria. La IL-1 y el FNT- son capaces de estimular la expresin de molculas de adhesin, secrecin de otras citocinas (sobre todo IL-6 e IL-8) y produccin de eicosanoides y de xido ntrico. Por otra parte, tambin favorecen la aparicin de respuestas sistmicas como fiebre, prdidas metablicas que pueden llevar a la caquexia, hipotensin arterial, alteraciones del ritmo sueo-vigilia y produccin de reactantes de fase aguda. Especficamente, el FNT- a altas concentraciones produce una intensa vasodilatacin con alteracin de la permeabilidad vascular, tanto por accin directa como a travs de la induccin de factores endoteliales vasodilatadores, como prostaciclina y xido ntrico. La IL-6 participa en la activacin de linfocitos T y B, estimula el crecimiento de queratinocitos (por lo que se ha vinculado a la patogenia de la psoriasis) y produce proliferacin de clulas mesangiales (puede provocar el desarrollo de una glomerulonefritis mesangial). De forma similar a IL-1 y FNT-, tambin produce respuesta sistmica y es el principal
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inductor de los reactantes de fase aguda. En cuanto a este ltimo efecto, las citocinas antes mencionadas (IL-1, IL-6 y FNT-), actan sobre los hepatocitos vigilando la produccin de varias protenas plasmticas, entre las que se destacan la protena C reactiva, 1- antitripsina, 2 globulinas y otras). Las intercrinas, atendiendo a su estructura, se dividen en dos grupos: y . Las principales intercrinas son: IL-8, factor 4 plaquetario y la tromboglobulina, que ejercen su efecto induciendo quimiotaxis y expresin de receptores de membrana en los neutrfilos. Por otro lado, las intercrinas incluyen a las protenas inflamatorias macrofgicas (MIP-1 y MIP-2) y la molcula RANTES (regulated on activation normal T expressed and secreted), que estimulan el sistema mononuclear fagoctico e inducen quimiotaxis, proliferacin de macrfagos hsticos y secrecin de otras citocinas macrofgicas.
Enzimas lisosmicas
La fagocitosis macrofgica y la destruccin de los neutrfilos polimorfonucleares en el foco inflamatorio, generan la liberacin de gran nmero de enzimas lisosmicas (proteasas). Las proteasas cidas por lo general slo son activas dentro de los fagolisosomas, pero las proteasas neutras (elastasa, colagenasa y catepsina) son activas tambin en la matriz extracelular y provocan lesiones hsticas por descomposicin de la elastina, colgena, membrana basal y otras protenas; adems, tienen la propiedad de activar otros sistemas que participan en la reaccin inflamatoria, como son: 1. Activacin enzimtica del complemento (desdoblamiento de C3 y C5 en C3a y C5a ). 2. Estimulacin de pptidos similares a la bradicinina a partir del ciningeno, al mediar en el paso de precalicrena a calicrena. Estos efectos son controlados por una serie de antiproteasas presentes en el suero y la matriz extracelular, que incluyen a la macroglobulina 2 y la 1 antitripsina. El dficit de estos inhibidores en el pulmn, por ejemplo, condiciona una activacin sostenida de las proteasas de leucocitos, lo que provoca enfisema pulmonar.
desapareado o impar en la rbita externa, lo que les confiere una configuracin espacial que genera una alta inestabilidad. La investigadora argentina Rebeca Gerschman sugiri por primera vez que los RL eran agentes txicos y plante que, el desequilibrio entre oxidantes y antioxidantes era capaz de generar afecciones. Entre las especies reactivas relacionadas con el oxgeno se reconocen las siguientes: anin superxido, perxido de hidrgeno, radical hidroxilo y oxgeno singulete. De stas, la ms potente es el hidroxilo y el menos reactivo es el perxido de hidrgeno. Los polimorfonucleares constituyen una fuente importante de RL cuando se activan por diversos mecanismos (complemento, interleukina, etc.,) como ocurre en la inflamacin. Estos leucocitos poseen en su membrana la enzima NADPH oxidasa generadora de oxgeno, que produce radical superxido en las membranas plasmticas y en las vacuolas de los fagocitos. La interaccin de dos molculas de superxido-dismutasa, genera perxido de hidrgeno que, aunque no es un verdadero radical libre, es capaz de provocar lesin celular por su capacidad de formar hidroxilo en presencia de metales, como el hierro. Los RL pueden ejercer efectos txicos sobre las membranas celulares a travs de los siguientes mecanismos: 1. Dao endotelial (trombosis y aumento de la permeabilidad). 2. Activacin de proteasas e inactivacin de antiproteasas. 3. Lesin directa a otros tipos celulares. Como es comn en los mediadores de la respuesta inflamatoria, la generacin de RL es un fenmeno fisiolgico relacionado fundamentalmente con la defensa antibacteriana. Sin embargo, al ser vertidos en el medio extracelular son capaces de lesionar las estructuras prximas, por lo que el organismo dispone de sistemas antioxidantes como catalasa, superxido dismutasa (SOD) y glutatin, as como de sustancias exgenas, como las vitaminas E y C. Hace poco se ha demostrado que algunas clulas que participan en la inflamacin, en particular las del sistema mononuclear fagoctico, producen especies reactivas que incluyen nitrgeno en su estructura. La mejor estudiada es el xido ntrico, que es un gas soluble en forma de radical libre de accin
Radicales libres
Se considera radical libre (RL) a aquellas molculas que en su estructura atmica presentan un electrn
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fugaz, liberado en lo fundamental por el endotelio vascular. El xido ntrico desempea mltiples papeles en la inflamacin, entre los que se destacan: 1. Relajacin del msculo liso vascular (vasodilatacin). 2. Antagonismo de todas las etapas de activacin de plaquetas. 3. Agente microbicida en los macrfagos activados.
V. Destruccin celular
1. Complemento. 2. Enzimas lisosmicas. 3. Radicales libres. 4. xido ntrico. 1. IL-1. 2. IL-6. 3. FNT-. 4. PAF.
VI. Activacin de leucocitos
Resumen de los mediadores qumicos de la inflamacin

Como se ha visto anteriormente, los mediadores qumicos que participan en la inflamacin son diversos y actan en distintas etapas de sta. Por otra parte, muchos de ellos interaccionan entre s y facilitan o retardan diferentes procesos, de manera tal que elementos estimulantes de algn paso del fenmeno inflamatorio, a su vez pueden servir de mecanismos de control en otros. A continuacin se ofrece un resumen de los principales mediadores qumicos y su accin segn las distintas etapas de la inflamacin. 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. xido ntrico. 4. Cininas. 5. IL-1 y FNT- 1. Aminas vasoactivas. 2. Prostaglandinas. 3. IL-1 y FNT-. 4. Leucotrienos. 5. PAF. 6. Cininas. 1. Factor Hageman. 2. Complemento srico. 3. PAF. 4. IL-1 y FNT- 1. Complemento srico. 2. Leucotrienos. 3. PAF. 4. Factor Hageman. 5. IL-8.
Manifestaciones clinicobiolgicas de la inflamacin

La naturaleza inflamatoria de una lesin es reconocida por el sufijo itis (hepatitis, artritis, meningitis, etc.), y sus signos clnicos cardinales fueron descritos por Celso desde pocas tan tempranas como el ao 30 a.n.e. Estas manifestaciones clnicas son: calor, rubor, tumor y dolor, a las que posteriormente se agreg la impotencia funcional. 1. Calor. El aumento de calor en la zona inflamada es provocado por la acumulacin de sangre y el incremento de la actividad metablica. 2. Rubor. Esta manifestacin se atribuye, fundamentalmente, a la dilatacin de pequeas arterias y venas, arteriolas, vnulas y capilares, as como al estasis sanguneo caracterstico del rea de inflamacin. 3. Tumor. La tumefaccin se explica por el edema localizado en la zona inflamada debido al aumento de la permeabilidad vascular. Tambin participa en el desarrollo de este importante signo el aumento de clulas inflamatorias en la regin afectada. 4. Dolor. El dolor se produce por irritacin de las fibras nerviosas del rea de lesin, bien sea por el aumento de tensin de los tejidos distendidos por el edema, como por la accin de algunos mediadores del proceso inflamatorio, como la bradicinina, PGE2 y otros. 5. Inpotencia funcional. Todos los mecanismos explicados anteriormente, de una manera u otra, limitan la funcin del rea inflamada. Estos signos son locales y slo son evidentes en aquellas zonas que pueden ser observadas por el mdico. Junto con ellos aparecen manifestaciones sistmicas ocasionadas, en lo fundamental, por la
I. Vasodilatacin
II. Aumento de la permeabilidad
III. Aumento de la adhesin leucocitaria
IV. Quimiotaxia de leucocitos
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accin de las interleukinas y, que por regla general, son proporcionales a la intensidad y duracin del proceso inflamatorio. Entre las principales, tenemos: 1. Fiebre. La fiebre es, dentro de las manifestaciones sistmicas de la inflamacin, una de las ms frecuentes e importantes. La IL-1, el FNT- y la IL-6 actan sobre el centro hipotalmico termorregulador y desencadenan la elevacin de la temperatura por produccin de PGE2. 2. Alteracin del patrn habitual sueo-vigilia. En la inflamacin se produce la induccin de un estado de somnolencia mantenida. 3. Anemia. Se conoce con el nombre de anemia de los trastornos crnicos y habitualmente es normoctica y normocrmica. Su mecanismo de produccin no se conoce con exactitud y se ve en la inflamacin prolongada. 4. Cuadro general de astenia, anorexia y prdida de peso, en los procesos inflamatorios intensos o duraderos. 5. Neutrofilia. Por lo comn, se produce un marcado aumento de los neutrfilos circulantes por estmulo directo de la liberacin por la mdula sea de precursores inmaduros. Sin embargo, algunos procesos especficos pueden cursar con neutropenia, eosinofilia o linfocitosis. 6. Induccin de sntesis de reactantes de fase aguda. Como ya fue explicado antes, en el proceso inflamatorio agudo se produce la liberacin de protenas conocidas globalmente como reactantes de fase aguda, que incluyen la protena C reactiva, 1-antitripsina, 2-globulina y otras, medibles a travs de pruebas de laboratorio,
como la velocidad de sedimentacin globular y la electroforesis de protenas. En la produccin de estas protenas desempea un papel fundamental la cascada de citocinas inflamatorias. El FNT- induce la produccin de IL-1 y sta a su vez estimula la formacin de IL-6, elementos que actan de forma conjunta sobre el hepatocito y estimulan la sntesis de los reactantes de la fase aguda.
Consideraciones finales
Como se ha podido observar, el tejido vivo vascularizado en todo el organismo humano dispone, a travs de la respuesta inflamatoria, de un formidable mecanismo de defensa ante las diversas agresiones que suele recibir, tanto procedentes del entorno, como de su propio medio interno. Sin embargo, a pesar de todo lo que se ha avanzado en los ltimos aos en el conocimiento de la inflamacin, an persisten muchos puntos oscuros que debern ser aclarados para una mejor comprensin de los detalles de este complejo y fascinante fenmeno. El propio hecho de que los elementos que forman parte de esta respuesta puedan convertirse en determinados momentos y ante circunstancias especiales, en agresivos para el organismo, obliga a disponer de medicamentos capaces, no slo de controlar y modular la inflamacin, sino de llegar a erradicarla. Slo el mejor conocimiento de las fases del fenmeno inflamatorio y de sus mediadores permitir llegar a disponer en un futuro de las drogas antinflamatorias ideales en cada caso, de acuerdo con las etapas del proceso que ms estn imbricadas en las reacciones del tejido inflamado.
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10 ARTRITIS REUMATOIDEA
La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad sistmica crnica de causa no precisada, cuyas caractersticas ms llamativas son las lesiones inflamatorias articulares persistentes, de distribucin simtrica, que conducen a la destruccin de las articulaciones afectadas y de las estructuras periarticulares. Evoluciona de manera progresiva en la mayora de los enfermos, tiene un curso fulminante en otros y menos frecuentemente se limita a unas articulaciones con escaso dao y curso breve. El proceso reumatoideo lleva a la anquilosis articular. Aunque el hecho ms acusado lo constituye la inflamacin proliferativa de la membrana sinovial, se observan anormalidades pulmonares, cardiovasculares, hematolgicas y neurolgicas en el curso de ella. Se le conoce tambin por poliartritis crnica progresiva, reumatismo crnico deformante, artritis crnica primaria, etc.
Frecuencia
La prevalencia es aproximadamente de 8 por 1 000 habitantes y vara segn la poblacin entre 3 y 21 por 1 000. En mayor o menor proporcin, esta enfermedad se encuentra en todas las latitudes, aunque es ms frecuente en los climas templados que en los trpicos, y su incidencia es tres veces mayor en la mujer que en el hombre. Aparece, por lo comn, entre los 30 y los 60 aos, aunque no resulta extrao encontrar casos que comiencen despus de los 60 aos. Afecta a todas las razas.
Etiopatogenia
Se desconoce la causa de la AR, no obstante, se aceptan varios factores capaces de desencadenar el cuadro, mientras otros son considerados como predisponentes. En la actualidad existen datos relevantes relacionados con la inmunopatogenia de la enfermedad y la investigacin se ha centrado en tres
puntos fundamentales: factores genticos del husped (hay pruebas de la relacin gentica de la AR y lo ms caracterizado ha sido el sistema HLA); factores iniciadores y perpetuadores (est planteado pero no demostrado un agente infeccioso como factor iniciador de la AR); y factores inmunorreguladores (los macrfagos del infiltrado inflamatorio de la membrana sinovial producen citocinas, responsables en ltima instancia de la destruccin hstica caracterstica). Es relativamente frecuente encontrar que el inicio de la enfermedad est relacionado con la prdida de un familiar querido, una intervencin quirrgica u otras situaciones de stress. A veces la artritis se inicia despus de una infeccin local o general, sin que haya mayor relacin en este sentido con ningn germen en particular. Sin embargo, en la actualidad se toma en consideracin la causa viral (virus de EpsteinBarr, virus de inclusin citomeglica, parvovirus, rubola), o por micoplasma y bacterias (estafilococo, estreptococo). stos u otros agentes infectantes desencadenaran una reaccin inmunolgica en el tejido sinovial, que sera la responsable de todos los cambios histopatolgicos de la enfermedad, si la infeccin es persistente o produce sustancias que se retienen en la articulacin. A algunos de estos productos, especialmente de bacterias gramnegativas, se les ha hallado semejanza con las molculas de HLA-DR; otros actuaran como superantgenos con la capacidad de ligarse a molculas del mismo antgeno de histocompatibilidad. Pero todo lo dicho permanece en el terreno de la investigacin. El 70 % de los enfermos de AR tienen el antgeno HLA-DR4 (slo el 28 % de la poblacin sana lo porta). En los grupos poblacionales donde no se manifiesta esta asociacin, se ha comprobado, en cambio la frecuencia significativa del antgeno HLA-DR1 o
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del HLA-DW 16. stas y otras molculas del complejo mayor de histocompatibilidad asociadas a la AR, comparten la misma secuencia de aminocidos en la tercera regin hipervariable de la cadena b de la molcula en las posiciones 67 a 74. Otros genes que no pertenecen al complejo HLA tienen importancia en la patogenia de la AR. De ellos, slo se citarn los que controlan la expresin del receptor en las clulas T y de ambas cadenas, ligeras y pesadas, de la molcula de inmunoglobulina. Los factores genticos son muy importantes, pero sobre ellos deben actuar otros de tipo ambiental que tambin participan de la etiopatogenia de la enfermedad, tales como el clima y la urbanizacin. Los factores atmosfricos se encuentran entre los desencadenantes ms comunes. La exposicin al fro, a la humedad y al agua por largo tiempo, son precipitantes de la enfermedad. El primer evento que desencadena el proceso sinovial parece ser una lesin microvascular con trombosis de los pequeos vasos, edema e infiltracin de clulas mononucleares. La exposicin del endotelio vascular se produce por la accin sobre ste de las citocinas, que facilitan la entrada de las clulas en los tejidos. Hay varios tipos de clulas mononucleares, pero predomina el linfocito TCD4+, aunque tambin estn los linfocitos TCD8+. Ambos se encuentran en la proximidad de los macrfagos y de las clulas dendrticas. La gran mayora de los linfocitos TCD4+ son clulas de memoria, agrupadas fundamentalmente alrededor de las vnulas. Tanto las clulas TCD4+ como las TCD8+ muestran el antgeno de activacin CD69. Tambin los linfocitos B estn presentes en la articulacin inflamada y se diferencian en clulas plasmticas, que producen inmunoglobulinas policlonales, y el factor reumatoideo. La consecuencia de esto es la formacin de complejos inmunes. Los fibroblastos activados originan colagenasa y catepsinas, enzimas que atacan la sustancia fundamental de los tejidos articulares, y con los osteoclastos causan la erosin del hueso. Las molculas de citocinas segregadas por los linfocitos, macrfagos, fibroblastos y clulas endoteliales, son las responsables de la inflamacin de la membrana sinovial y de su proliferacin, as como del dao del cartlago y el hueso; y junto con los complejos inmunes, de las manifestaciones sistmicas de la enfermedad (cuadro 10.1).
CUADRO 10.1 PRINCIPALES ACCIONES DE LAS CITOCINAS DETECTADAS EN LA SINOVIAL REUMATOIDEA Citocina IL-1 y FNT- Acciones Hiperplasia de la capa bordeante de los sinoviocitos. Produccin de colagenasa y PGE2. Reclutamiento de clulas inflamatorias. Desmineralizacin. Activacin de macrfagos. Expresin de antgenos de clase II del complejo mayor de histocompatibilidad. Inhibicin de la accin de metaloproteasas. Sntesis de protenas de fase aguda. Produccin de inmunoglobulinas. Migracin de polimorfonucleares. Estmulo de mecanismos regeneradores. Inhibicin de la funcin de las clulas T.
GM-CSF
IL-6
IL-8 TGF-B
PDGF (factores de Hiperplasia de la capa bordeante crecimiento deriva- de sinoviocitos. dos de las plaquetas)
Los complejos inmunes activan el complemento con la formacin de anafilotoxinas y factor quimiotxico de los leucocitos y estimulan la activacin de las clulas endoteliales de las venas poscapilares, que las hacen ms eficientes en la adhesin de clulas circulantes. El lquido sinovial refleja la inflamacin de la membrana, pero la clula predominante es el leucocito polimorfonuclear, que con su rica dotacin enzimtica produce metabolitos oxidantes. Las gammaglobulinas de la articulacin reumatoidea tienen caracteres similares a las del plasma, pero en cambio actan como antgenos. Estas gammaglobulinas antignicas o factor reumatoideo pueden ser IgM, IgA, IgG, IgD e IgE y reaccionan con la IgG por el fragmento Fc. La experimentacin animal ha demostrado que la IgG que acta como antgeno, est alterada (alteracin que la hace antignica) como resultado de su combinacin con un antgeno que puede haber actuado crnicamente o durante cierto tiempo. Se presume que ste sea una bacteria o ms probablemente un virus.
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El factor reumatoideo IgM es el ms abundante y al reaccionar con la IgG (cuya constante de sedimentacin es 7S) forma un complejo soluble, con una nueva constante de 22S. Los factores reumatoideos IgA e IgG tambin forman complejos solubles al reaccionar con la IgG, pero de constante de sedimentacin comprendida entre 75 y 195; ellos no son detectados por los mtodos de laboratorio clnico en uso, pero pueden estar presentes en el suero de los enfermos con factor reumatoideo negativo (seronegativos) y desempean un importante papel patognico en las manifestaciones sistmicas de la enfermedad. Algunos de estos complejos reaccionan y se forman en el lquido sinovial, donde encuentran un pH y una temperatura adecuados. La formacin de complejos inmunes consume complemento. Ellos se depositan en la sinovial y en el cartlago articular y luego son fagocitados con la consecuente liberacin de enzimas. Despus de ser fagocitados, se observan en el microscopio de fase unos grnulos redondeados, refringentes, de color verdoso y situados en la periferia del fagocito; son las clulas de la AR que, aunque se las ve con frecuencia, no son exclusivas de esta afeccin. Los hechos patognicos expuestos son muy atrayentes, mas la verdadera causa permanece oscura. No obstante, parece haber quedado demostrado que los enfermos con AR presentan una mayor incidencia de alteraciones psicosomticas e hipocondracas, y que estn mal dotados psicolgicamente para resolver situaciones emocionales fuertes.
Anatoma patolgica
Como ya se dijo, la inflamacin constituye la alteracin que inicia y domina la escena en la AR. Al principio el cuadro se caracteriza por la turgencia inflamatoria de las articulaciones y por la toma de sus estructuras: membrana sinovial, cpsulas, ligamentos, etc. El carcter proliferativo de la sinovial articular es lo habitual en la inflamacin reumatoidea. La membrana proliferada forma numerosas evaginaciones que se extienden hacia la cavidad articular y el cartlago, y lo destruye, lo mismo que ocurre posteriormente con el hueso subcondral comenzando por los bordes de la superficie articular. La extensin del proceso inflamatorio a la cpsula y los ligamentos y aun a los tendones, completa el cuadro histopatolgico.
El debilitamiento y la destruccin de estas estructuras articulares y el desequilibrio muscular que los acompaa, provoca luxaciones, inestabilidad, etc., y el desarrollo de tejido fibroso entre ambas superficies articulares lesionadas da lugar a anquilosis articular. La formacin de folculos linfocitarios en la membrana sinovial es muy caracterstica de la AR. No slo ocurre destruccin articular, sino tambin atrofia precoz de los msculos periarticulares, independientemente del desuso que imponga la enfermedad, y quizs a causa de alteraciones vasculares que se producen y que comprometen la nutricin de esas estructuras. Una lesin muy caracterstica la constituye el ndulo subcutneo y su estudio histopatolgico permite observar un tejido granulomatoso. El granuloma reumatoideo est constituido por una zona de necrosis fibrinoide central y detritus celulares, y una corona de varias cubiertas de grandes clulas mononucleares. Alrededor de esta ltima existe infiltracin linfocitaria y monoctica abundante. Este ndulo se encuentra en los pulmones, la pleura, las cuerdas vocales y el corazn (vlvulas, miocardio). La arteritis de la AR vara desde una acumulacin focal linfocitaria periarterial, en arterias de mediano y pequeo calibre, hasta una arteritis necrotizante con necrosis fibrinoide, en la que se demuestra por inmunofluorescencia el depsito de inmunoglobulina y complemento. Se observa en la piel (lceras), lecho ungueal, vasa nervorum (polineuropata) y arterias cerebrales, coronarias e intestinales. Sin embargo, no afecta a las arterias renales.
Cuadro clnico
El cuadro clnico de la AR vara considerablemente. A veces se instala en forma brusca, en ocasin de una situacin de tensin, pero por lo general las primeras manifestaciones son vagas. Casi siempre comienza con dolores errticos no muy intensos, en distintos sitios, que suelen durar semanas o meses, hasta que se localizan. Otras veces la enfermedad se inicia con un ataque articular, acompaado de sntomas generales que pueden llevar hasta la postracin y la caquexia. La anorexia es frecuente. Las manifestaciones clnicas tienen la mayor importancia y se agrupan en articulares y extrarticulares.
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Manifestaciones articulares El ataque comienza generalmente por las pequeas articulaciones, a menudo en forma simtrica, pero puede afectarlas a todas, aun las grandes. La toma articular se acompaa de signos flogsticos (aunque el eritema es de escasa observacin) y el dolor muy intenso a la movilizacin. Estos ataques acaban produciendo deformidades articulares tpicas, algunas tempranas, otras tardas, pero que siempre ocurren. Una seal muy caracterstica de actividad reumatoidea, mientras hay funcin articular til, es la rigidez matinal, de ms de una hora, y que desaparece gradualmente a medida que el enfermo mejora. Es posible conocer la actividad del proceso en las articulaciones de la mano por la fuerza de su apretn, que dbil en la artritis activa, va recuperndose con la curacin. Las articulaciones afectadas con mayor frecuencia son las metacarpofalngicas y las interfalngicas proximales; le siguen la mueca, el codo, la rodilla, el tobillo y el hombro. Son tan tpicas las alteraciones de la mano que se consideran como la tarjeta de presentacin del reumatoideo. Muchas veces las manos no pueden cerrarse por completo, esto constituye la mano en embudo. Otras, los dedos se desvan hacia fuera, deformidad conocida como mano en rfaga o desviacin cubital de los dedos (Fig. 10.1). Cuando las articulaciones interfalngicas toman aspecto fusiforme, se est ante los dedos en huso; y cuando se afectan las articulaciones metacarpofalngicas, stas muestran una marcada prominencia dorsal. El pulgar en Z es secundario a la toma del extensor corto del pulgar (Fig. 10.2). Los pies sufren deformidades diversas, entre las cuales el hallux valgus es una de las ms comunes. El resto de las articulaciones daadas adquiere diversas formas. Los msculos relacionados con las articulaciones se atrofian con rapidez. Esto depende de irritaciones desencadenadas por el proceso articular, vasculitis, miositis y en grado menor por la inactividad que la inflamacin impone. La columna vertebral participa escasamente del proceso, excepto el segmento cervical; en l se produce en ocasiones subluxacin de la articulacin atlantoaxoidea con compresin de la mdula por la apfisis odontoides del axis. La articulacin tem-
Fig. 10.1. Desviacin cubital de los dedos, subluxacin de las articulaciones metacarpofalngicas y ndulos subcutneos. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Fig. 10.2. Pulgar en Z en una artritis reumatoidea.
poromaxilar manifiesta la afeccin por dolor y dificultad para la masticacin y apertura de la boca. No es raro que el dolor irradie hacia el odo y la orofaringe, y a veces se perciba en estos rganos. La AR afecta a todo el organismo, por lo cual sus manifestaciones extrarticulares se encuentran en casi todos los rganos y sistemas. Manifestaciones extrarticulares Generales. Hay anorexia y adelgazamiento, en ocasiones muy marcado. No es rara una febrcula de alrededor de 380C; cuando la temperatura sea mayor debe buscarse una infeccin, articular o extrarticular. Piel. Suelen observarse eflides, vitiligo y eritema. La piel de la mano puede estar lisa, brillante y seca, con aspecto esclerodrmico, y el dorso hiper-
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pigmentado, lo que significa mal pronstico. Las manchas pardas, pequeas, agrupadas en el lecho ungueal, los pliegues cutneos periungueales y en el pulpejo digital, as como lceras isqumicas de las extremidades inferiores, necrosis de la dermis y gangrena digital, son todas manifestaciones cutneas de la vasculitis reumatoidea. Al igual que en la fiebre reumtica, aparecen ndulos subcutneos, generalmente asociados a actividad de la enfermedad y a factor reumatoideo positivo. Se localizan en las superficies extensoras (codo y carpo) y en el dorso de los dedos y de la nariz. Son poco dolorosos, a veces se ulceran y constituyen un foco de infeccin. Sistema respiratorio. El pulmn es alguna que otra vez asiento de ndulos reumatoideos susceptibles de cavitarse. Por lo general se desarrollan en zonas previamente daadas, como en el caso de AR con neumoconiosis (sndrome de Caplan), en que los ndulos asientan en las zonas de fibrosis pulmonar. La participacin pleural (pleuritis) casi siempre es tarda y cursa con un derrame serofibrinoso. El lquido pleural, al igual que el de la pericarditis reumatoidea, se caracteriza por disminucin de la cifra de glucosa (menos de 25 mg %) y aumento de la fosfatasa y de la deshidrogenasa lctica, las clulas son escasas en nmero y las protenas tienen una concentracin superior al 30 %. La cifra de complemento es baja. Se observan clulas gigantes multinucleadas. Sistema cardiovascular. Ya se ha mencionado la afectacin miocrdica y valvular por los ndulos reumatoideos, pero son raros los cuadros de valvulopata (insuficiencia artica) e insuficiencia cardaca por esta causa. El lecho coronario puede afectarse por la vaculitis reumatoidea y producirse insuficiencia coronaria. La lesin cardiovascular ms frecuente es la pericarditis con derrame, que muy rara vez causa taponamiento cardaco. Sistema neuromuscular. Se describe una polineuritis o una neuritis mltiple en el curso de la vasculitis reumatoidea. Otras veces se presentan manifestaciones de una miopata, con signos electromiogrficos. Sistema hemolinfopoytico. Aparecen adenopatas, sobre todo axilares y epitrocleares. El bazo aumenta de tamao en el 10 % de los enfermos. En algunos casos se detecta el sndrome de hiperviscosidad en asociacin con grandes complejos intermedios (polmeros macromoleculares de factor reumatoideo), el que se manifiesta clnicamente por una ditesis hemorrgi-
ca mucocutnea, retinopata con ingurgitacin venosa y hemorragia y disfuncin neurolgica con toma episdica o progresiva de la conciencia, hasta el coma. El diagnstico del sndrome se confirma con el viscosmetro de Ostwald, que arroja cifras superiores a 2. En la AR se observa tambin crioglobulinemia de tipo mixto, que se expresa clnicamente por petequias y otras manifestaciones purpricas cutaneomucosas recidivantes. En casos de larga duracin se desarrolla una hiperpigmentacin en las extremidades inferiores. El laboratorio pone en evidencia las crioglobulinas, inmunoglobulinas que precipitan a temperaturas cercanas a 0C y se disuelven al ser recalentadas. Las alteraciones del hemograma se describen en Exmenes complementarios. Manifestaciones oftlmicas. La afeccin ms frecuente es la queratoconjuntivitis seca debida a un sndrome de Sjgren secundario. En alguno de los casos se encuentra una episcleritis moderada y transitoria, o una escleritis que compromete las capas profundas; es muy seria, similar a un ndulo reumatoideo y en algunos pacientes lleva a una escleromalacia perforante. A veces se encuentra una iritis o una uvetis. Sndrome de Felty. Es toda AR con esplenomegalia y leucopenia. Tambin puede haber anemia y trombocitopenia, de patogenia compleja, pues el hiperesplenismo que se sospechaba lo produca no cura con la esplenectoma. A veces hay adenopatas mltiples. Este sndrome aparece sobre todo en pacientes seropositivos y HLA-DR4 positivos con artritis severa de larga evolucin. Sndrome de Caplan. Consiste en la asociacin de AR con fibrosis muscular y neumoconiosis. Manifestaciones renales. El rin se afecta raras veces. El deterioro de la funcin renal, cuando aparece, por lo general es causado por vasculitis, depsitos de amiloide o toxicidad farmacolgica.
Exmenes complementarios
Radiologa. Al principio ofrece pocos datos, pues slo se detecta una imprecisin de los contornos del espacio interarticular, con ligera o moderada osteoporosis de los huesos vecinos. Ms tarde, cuando en etapas avanzadas queda destruido el cartlago articular, entran en contacto las superficies adyacentes, las que parecen soldadas. Ya en este momento hay
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atrofia y rarefaccin del hueso esponjoso, por disminucin de calcio. A veces hay lesiones en sacabocados. En los estadios ms avanzados sobreviene la anquilosis y los lmites de las articulaciones se pierden. En ocasiones, sobre todo en los casos tratados con corticosteroides, se revela una necrosis asptica de la cabeza del fmur y del hmero. Reacciones serolgicas. La deteccin del factor reumatoideo se realiza por las pruebas de floculacin del ltex, la de aglutinacin de la bentonita y la de reaccin de los glbulos rojos de carnero sensibilizados (prueba de Waaler-Rose). Estas pruebas slo detectan el factor reumatoideo IgM y resultan positivas entre el 50 y 90 % de los casos, particularmente en el primer ao de evolucin de la enfermedad. Los seropositivos en general tienen mayor severidad y peor pronstico que los seronegativos. Los enfermos con ndulos y vasculitis casi siempre son seropositivos. Otras pruebas son la inmunofluorescencia, ms sencilla y que ofrece ttulos ms altos que la prueba de Waaler-Rose; inmunoabsorcin (mide todos los tipos de factor reumatoideo); test de la roseta reumatoidea; radioinmunoanlisis (mtodo muy caro y contaminante); ELISA (enzyme linked inmunoabsorbent assay), con una sensiblidad muy superior a la prueba de Waaler-Rose). El factor reumatoideo a ttulo mayor de 1/160 no es patognomnico de la AR, pues se observa en otras enfermedades del colgeno, infecciones crnicas, estados disproteinmicos y en la poblacin normal (hasta 4 % de positividad en menores de 60 aos y un mayor porcentaje en personas que sobrepasan esta edad). Protenas plasmticas. Estn normales, altas o bajas, con inversin del ndice serina-globulina y disminucin de la albmina. La electroforesis de protena muestra aumento de la alfa-2-globulina y de la gammaglobulina y la inmunoelectroforesis, lo evidencia en la IgM, la IgG y la IgA. Ya se ha expuesto lo referente a la aparicin de crioglobulinas de tipo mixto. Aparece positividad de la clula LE hasta en el 20 % de los enfermos y con mayor frecuencia son detectados anticuerpos antinucleares. As mismo, es posible encontrar anticuerpos anti ADN desnaturalizados. Hemograma. Con mucha frecuencia hay anemia normoctica hipocrmica, ms o menos intensa, muy
parecida a la de las infecciones crnicas, cuyo mecanismo reside en un bloqueo a la liberacin del hierro del sistema reticuloendotelial. Los leucocitos aumentan hasta llegar durante los brotes a 15,0 109/L y ms, con desviacin izquierda. Fuera de la crisis, la cifra se mantiene normal con ligera linfocitosis. Algunos sealan eosinofilia frecuente. Conteo de plaquetas. La cifra de plaquetas es generalmente normal. Eritrosedimentacin. Est casi siempre acelerada cuando existe actividad. Reactantes de fase aguda (protena C reactiva, ceruloplasmina). Aumentan cuando existe actividad. Examen del lquido sinovial. Es anormal durante la inflamacin articular y puede ser turbio; es estril, la viscosisdad est disminuida y el conteo celular oscila entre 2 000 y 50 000 leucocitos por ml, predominantemente polimorfonucleares, pero podra contener hasta un 50 % de linfocitos y otras clulas mononucleares. Es posible que los leucocitos tengan inclusiones citoplasmticas, que no son exclusivas de la AR. El complemento del lquido sinovial est disminuido (30 % menor que en el suero del enfermo). El factor reumatoideo es positivo con mucha frecuencia.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico de la AR se basa en los criterios siguientes: 1. La tendencia a aparecer en adultos jvenes. 2. La participacin articular simtrica. 3. La presencia de signos de inflamacin articular. 4. Las lesiones metacarpofalngicas y en las falanges proximales ocasionan los caractersticos dedos fusiformes. 5. La presencia de deformidades y anquilosis en los casos graves. 6. Reacciones serolgicas positivas. El American College of Rheumatology ha propuesto (y se ha aceptado universalmente) criterios para el diagnstico de la AR, dirigidos a servir como gua para el entendimiento y comunicacin entre los investigadores (clnicos y epidemiolgicos), y son utilizados tambin en el diagnstico clnico. Estos criterios son los siguientes:
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1. Rigidez matinal (de ms de una hora). 2. Artritis en 3 o ms reas articulares. 3. Artritis de las articulaciones de la mano (mueca, metacarpofalngica o interfalngica proximal). 4. Artritis simtrica. 5. Ndulos reumatoideos. 6. Factor reumatoideo por un mtodo de laboratorio que arroje resultados positivos en menos del 5 % de los sujetos controles normales. 7. Cambios radiogrficos tpicos de la AR, que deben incluir erosiones o descalcificacin sea inequvoca. Para el diagnstico de AR deben estar presentes cuatro sntomas y los del 1 al 4 permanecer durante seis semanas o ms. Algunos enfermos con artritis inducida por cristales cumplen con estos requisitos de diagnstico; en estos casos el examen del lquido sinovial aclarar las dudas. Cuando el diagnstico de AR sea dudoso, se realizar biopsia de un ndulo subcutneo, que podr diferenciarlo del tofo gotoso, la amiloidosis y otros ndulos. Diagnstico diferencial La AR tiene manifestaciones clnicas semejantes a otras colagenosis, particularmente el lupus eritematoso diseminado, del cual se diferencia por las caractersticas lesiones dermatolgicas en las regiones expuestas a la luz solar, la alopecia temporofrontal, las lesiones de las mucosas oral y nasal, el lquido sinovial con clulas por debajo de 2 000 por mm3, la toma renal y anticuerpos anti ADN de doble cadena. La poliarteritis, la esclerodermia sistmica y la dermatomiositis tienen tambin sntomas y signos que suelen observarse en la AR, por lo que es muy difcil en ocasiones llegar al diagnstico nosolgico. A estos casos se les denomina sndrome de superposicin. Cuando la enfermedad de Whipple, la amiloidosis y la sarcoidosis se presentan con toma articular, slo la biopsia de la regin apropiada diferencia a estas enfermedades. La fiebre reumtica se distingue por el carcter migratorio de la artritis, que generalmente es asimtrica y de grandes articulaciones; adems, por el antecedente de una infeccin estreptoccica, los so-
plos cardiovasculares cambiantes, la corea, el eritema marginado, etc. La artritis infecciosa es monoarticular u oligoarticular (en este caso asimtrica). EL diagnstico lo da el hallazgo del germen en el cultivo del lquido sinovial y el conteo de clulas superior a 100 000 por mm3. El sndrome de Reiter se caracteriza por la toma asimtrica del taln, articulaciones sacroilacas y grandes articulaciones del miembro inferior; adems de uretritis, conjuntivitis, iritis, lceras bucales indolentes, balanitis circinada y queratodermia blenorrgica. El complemento srico y del lquido sinovial est elevado a menudo. La artritis de la soriasis es asimtrica, afecta a veces las articulaciones interfalngicas distales y presenta artritis mutilante. La diferenciacin slo la hacen las lesiones dermatolgicas La gota es mono o poliarticular, con recuperacin completa entre las crisis. La artropata gotosa crnica puede parecerse a la AR, pero el hallazgo en el lquido sinovial de los cristales de urato monosdico, confirma el diagnstico. La respuesta a la colchicina es negativa, pero tambin ocurre en otras artropatas. Lo que se ha dicho hasta ahora se aplica por igual a diferentes artritis inducidas por el depsito de cristales. La osteoartritis con frecuencia toma las articulaciones interfalngicas distales, la primera articulacin carpometacarpiana y la primera tarsometatarsiana, las rodillas y la columna vertebral. La presencia de signos de inflamacin, inestabilidad articular, y de quistes subcondrales (a los rayos X), confunden a veces el diagnstico, pero el factor reumatoideo es negativo, no hay ndulos reumatoideos y el conteo celular en el lquido sinovial es menor de 2 000 por mm3. En la osteoartritis se nota un aumento del hueso (a los rayos X) con neoformacin. Sin embargo, debe tenerse presente que algunas apariciones tardas de la AR se instalan sobre articulaciones artrsicas, lo que es relativamente comn despus de los 50 aos. Rara vez la artritis que precede a la hepatitis viral B y la que sigue a la rubola, plantearn un problema de diagnstico diferencial, que se resolver en el primer caso, a los pocos das o semanas por la aparicin del cuadro heptico y en el segundo, por la historia clnica.
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El perodo inicial o prodrmico de fatiga, malestar, artromialgias errticas, etc., se puede confundir con los estados psicodepresivos, especialmente en la mujer. Slo la evolucin permite establecer el diagnstico de AR.
nes pigenos acaban con la vida de un importante nmero de casos. La amiloidosis secundaria los complica aunque es causa poco frecuente de muerte.
Tratamiento
Las modalidades de tratamiento disponibles consisten en: 1. Terapia fsica y ocupacional. 2. Medidas generales. 3. Tratamiento medicamentoso. 4. Terapia biolgica y drogas experimentales. 5. Ciruga. Todas se complementan, pero no logran detener el curso progresivo de la enfermedad (aunque s lo enlentecen) ni son curativas.
Evolucin y pronstico
Cuando la enfermedad comienza en forma brusca suelen presentarse remisiones duraderas, pero cuando lo hace en forma insidiosa, es frecuente la evolucin progresiva hacia las deformidades y anquilosis. Sin embargo, cualquiera que sea su forma de comienzo, tiene tendencia a remitir por perodos ms o menos largos. De todas maneras, el resultado final de cada brote es la toma de nuevas articulaciones y la formacin de otras deformidades. Los signos pronsticos con alta probabilidad de desarrollar anormalidades articulares son:
Terapia fsica Ms de 20 articulaciones inflamadas Eritrosedimentacin muy acelerada Erosiones seas a los rayos X Ndulos reumatoideos presentes Factor reumatoideo positivo a ttulos elevados Limitacin funcional Persistencia de los signos inflamatorios Edad de comienzo avanzada Presencia de otras enfermedades Bajo nivel educacional Bajo nivel econmico Presencia de antgeno HLA- DRb1* 0401 o
HLA- DRb1* 0404 En general, del 10 al 15 % de los enfermos tendrn uno o dos brotes y curarn de la afeccin. Otro porcentaje igual seguir un curso progresivo y en pocos aos estar invlido. Entre ambos extremos se observan todas las gradaciones evolutivas posibles, que constituyen del 70 al 80 % de los casos. El embarazo mejora la AR, al extremo que la paciente generalmente puede suspender el tratamiento. Esto se debe al aumento de una mayor produccin de IL10 por la placenta, las hormonas sexuales, los corticoides y las protenas de la zona del embarazo; sin embargo, la mayora tienen una recada durante el puerperio. La expectativa de vida de estos enfermos se acorta alrededor de un 10 %. Aproximadamente el 25 % de ellos fallece por AR. Las infecciones por grmeSe encamina a mantener buenas condiciones fsicas en el enfermo: fuerza muscular, un grado mximo de movimiento de las articulaciones y la proteccin de stas. Para ello se disea un programa de ejercicios que debe ser guiado por un fisiatra con experiencia en el tratamiento de la AR.
Medidas generales
Reposo. Durante los brotes agudos se recomienda que el enfermo haga el reposo hospitalario, y si dicho brote se acompaa de fiebre, ser absoluto, en la cama hasta tanto remita sta. Luego se permitirn algunas libertades para evitar la anquilosis temprana y las atrofias por desuso. El reposo nocturno no ser nunca menor de 8 a 10 h diarias y el enfermo deber dormir en cama rgida para evitar las actitudes viciosas. Adems, descansar en cama 1 h despus de almuerzo y comida; no se colocan almohadas debajo de las regiones poplteas. Se debe proporcionar tranquilidad mental (no siempre fcil de lograr) con psicoterapia de apoyo y educacin sobre su enfermedad. Dieta. Ser equilibrada y rica en vitaminas y minerales. Como quiera que los pacientes frecuentemente estn bajos de peso, se tratar de corregir esta situacin pero evitando la obesidad. Tratamiento de la anemia. De no poderse lograr la correccin de la anemia con la teraputica marcial, se recurrir a las transfusiones de glbulos o de sangre total.
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Tratamiento medicamentoso
Antinflamatorios no esteroideos (AINE) Constituyen la piedra angular en el tratamiento de la AR. Estos frmacos reducen los sntomas y signos de la inflamacin, aunque por s mismos no eliminan las causas subyacentes de la enfermedad. Son de dos tipos: los salicilatos y los AINE no salicilatos. Salicilatos. Son relativamente seguros, baratos, analgsicos y antinflamatorios. La aspirina, que para muchos es el medicamento de eleccin, se administra en dosis de 3 a 6 g diarios, en cuatro tomas con los alimentos. Las tabletas con cubierta entrica se utilizan en caso de gastritis o hernia hiatal y se dan junto con misoprostal como profilaxis de la gastritis erosiva o de la lcera pptica sangrante. Existe la preparacin de accin sostenida, que se ingiere al acostarse; en ocasiones es necesario suministrar una dosis adicional a las 2 o 3 a.m. Los salicilatos no acetilados (salsalato, salicilato de colina y magnesio) tienen menos efectos gastrointestinales y no interfieren con la formacin plaquetaria, pero el efecto antinflamatorio es menor. Antinflamatorios no esteroideos no salicilatos (AINE). Estos AINE ms modernos no han probado superioridad sobre la aspirina en sus efectos antinflamatorios, lesin gastrointestinal y accin antiplaquetaria. Los principales se muestran a continuacin.
Medicamentos Indometacina Ibuprofn Naproxn Fenoprofn Tolmetn Sulindac Meclofenamato Ketoprofeno Flurbiprofn Diclofenac Piroxicn Dosis diaria (mg) 150-200 1 600-3 200 250-1 250 1 200-2 400 1 000-2 000 300-400 200-400 150-300 200-300 150-200 20 (una vez al da)
creatinina srica y nefritis intersticial. Los pacientes con alergia a la aspirina pueden presentar los mismos sntomas con estos medicamentos. Ninguno de ellos es superior al otro y el fracaso teraputico de uno no impide el xito con otro. Estas drogas bloquean la actividad de la enzima cicloxigenasa, lo cual parece ser la causa de muchos de los efectos inadecuados que ellas producen. Investigaciones recientes apuntan hacia la existencia de otras enzimas separadas, la cicloxigenasa 1 y 2. La primera est presente en muchas clulas y tejidos, incluyendo las plaquetas y el estmago, mientras que la segunda se activa especficamente en respuesta a estmulos inflamatorios. La inhibicin de la cicloxigenasa 2 produce los efectos antinflamatorios y la inhibicin de la cicloxigenasa 1 induce muchos de los mecanismos txicos. Los medicamentos AINE inhiben ambas cicloxigenasas, por lo que en la actualidad se trabaja en el desarrollo de nuevos medicamentos inhibidores especficos de la cicloxigenasa 2, con los que se lograrn beneficios teraputicos con menos toxicidad. Medicamentos antirreumatoideos que modifican la enfermedad Estos medicamentos tienen la capacidad de alterar el curso de la AR y comprenden las sales de oro, la D-penicilamina, los antipaldicos de sntesis y la sulfasalazina. Se indican junto con los anteriores cuando stos no han sido capaces de controlar completamente la inflamacin, y ante un curso evolutivo rpido y agresivo. Cada vez son ms los que recomiendan su aplicacin temprana, solos o combinados. Sulfasalazina. (azulfidina). Se aconseja iniciar el tratamiento con 500 mg 2 veces al da, que se aumentan a 1g 2 veces al da en 7 a 14 das, si el hemograma y el examen parcial de orina son normales y no hay evidencia de reaccin alrgica. En 3 a 6 semanas la dosis llega a alcanzar 1g 3 veces al da, si la mejora es escasa o nula; muchos enfermos sanan y desaparecen todos los signos de artritis. Si a los 6 meses persiste la cura se reduce gradualmente la dosis del medicamento hasta 1g diario. Si al ao el paciente permanece en remisin, se suspende la droga con vigilancia cuidadosa. Sales de oro. Son compuestos de oro para administracin IM (Miocrisina, Solganal) y oral (Auramofn), capaces de producir remisiones clnicas y
La dosis de estos medicamentos se aumenta cada dos semanas, a partir de la mnima recomendada. El incremento concluye cuando se obtienen los resultados deseados o se alcanza la dosis mxima establecida. Estos AINE suelen producir sntomas gastrointestinales y sangramiento digestivo. Otros aspectos desagradables son cefalea, confusin, vrtigos, empeoramiento de la hipertensin arterial, edema, aumento de las enzimas hepticas, elevacin de la
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disminuir la formacin de nuevas erosiones seas. Se suministran semanalmente 10 mg la primera semana, 25 la segunda y, si no se ha producido una reaccin cutnea, y el hemograma, las plaquetas y el examen parcial de orina, son normales, se contina con 50 mg IM cada semana hasta una dosis total de 1g. El medicamento se puede seguir administrando. Otros recomiendan 20 o 25 mg semanales hasta llegar a 500 mg y mantener la dosis. La enfermedad suele quedar controlada, pero casi siempre recidiva de 3 a 6 meses despus de suspendido el frmaco. Las sales de oro estn cotraindicadas en caso de afeccin heptica, renal o discrasia sangunea. Antes del consumo semanal de stas debe hacerse un hemograma completo, un conteo de plaquetas y un examen de orina, as como un interrogatorio cuidadoso al enfermo en relacin con lesiones de la piel y prurito, durante el primer o segundo mes. Despus se har cada 15 o 21 das. Las manifestaciones secundarias son: exantemas, estomatitis, depresin medular, prpura, albuminuria, hematuria, sndrome nefrtico, dermatitis, etc. Hay que detectar la toxicidad a tiempo y el frmaco debe suspenderse a la primera seal de sta. Con el compuesto oral, en dosis de 6 mg diarios, las diarreas y otros sntomas gastrointestinales son los efectos indeseables ms frecuentes, ya desde la primera o segunda toma. El tiosulfato de sodio y oro, de uso EV, es poco recomendado en la actualidad. D-penicilamina. Su administracin a los enfermos con AR seropositiva es capaz de disminuir el ttulo de factor reumatoideo y mejorar la inflamacin y el dolor articular en un porcentaje elevado de pacientes. Se la considera tan efectiva como las sales de oro en el tratamiento de la AR. Se da por va oral a razn de 250 mg diarios durante 30 a 90 das; la dosis se incrementa a 500 mg diarios por un perodo de tiempo similar, y si no hay mejora, se aumenta a 750 mg diarios por 60 das. Cuando el paciente responde, la dosis debe ajustarse al nivel mnimo suficiente para mantenerlo sin molestias importantes. La toxicidad de este frmaco se expresa por trastornos del sentido del gusto (ageusia, sabor metlico), prurito, erupciones cutneas, clicos y diarreas, nefritis (albuminuria, hematuria, sndrome nefrtico), pancitopenia, miastenia grave, sndrome de Goodpasture, polimiositis, un sndrome parecido al lupus y pnfigo.
El medicamento se utiliza ante el fracaso de la crisoterapia, con respuesta favorable en un 50 % de los enfermos. Al igual que con las sales de oro, el paciente debe ser consultado cada 15 das cuando menos y controlado con sedimento urinario, hemograma y conteo de plaquetas. Debe suspenderse la droga a la menor seal de toxicidad. Antipaldicos. La hidroxicloroquina puede controlar los sntomas de la AR moderadamente activa. La dosis inicial es de 200 mg 2 veces al da, en el desayuno y la cena. La teraputica se contina por 6 meses. Si no hay mejora evidente se suspende, pero si hay respuesta, la dosis se reduce a 200 mg diarios y se contina mientras sea efectiva. Es necesario un examen oftalmolgico antes de iniciar el tratamiento y repetirlo cada 6 meses despus mientras se administre el medicamento, debido a las opacidades corneales que provoca (reversibles ante la suspensin del producto) y la degeneracin retiniana irreversible, su principal accin indeseable. Adems, es causa de gastritis, exantemas, cefalea, depresin medular y miopata. Otros medicamentos. Slo mencionamos la minociclina y el temidap. Medicamentos citotxicos e inmunosupresores Metotrexate. A pesar de que es un antiflico, la mayora de los autores lo utilizan como medicamento supresor o modificador de la enfermedad, por sus buenos resultados, tolerancia, rapidez en producir alivio de los sntomas y comodidad de su administracin. La dosis inicial es de 7,5 mg una vez a la semana, por va oral o IM; si a las 4 semanas no hay una mejora evidente, la dosis se aumenta cada 2 a 4 semanas progresivamente hasta 15 mg semanales, y se considera un fracaso teraputico si en 12 a 16 semanas no se ha obtenido alivio de los sntomas y disminucin ostensible de la inflamacin. Debe evitarse su uso en alcohlicos y diabticos. Es necesario vigilar la funcin del hgado y en ocasiones hay que practicar una biopsia de este rgano, si su uso se prolonga, para detectar a tiempo la fibrosis heptica que provoca. El hemograma y el conteo de plaquetas se realizarn cada 2 a 4 semanas, por la posible depresin medular. Una complicacin a veces fatal es la neumonitis. La dispepsia y las ulceraciones orales son manifestaciones colaterales frecuentes. Parece haber consenso en la utilizacin prematura del metotrexate, por su rapidez de accin, solo o
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combinado con otras drogas modificadoras del curso de la enfermedad, como oro, D-penicilamina, azatioprina, antimalricos y sulfazalacina. La tendencia actual es abandonar la estrategia teraputica de indicar los frmacos de forma escalonada, en piramide, y muchos autores recomiendan iniciar el tratamiento con los AINE en los casos de actividad limitada y pasar inmediatamente al uso de estos medicamentos como ya se adelant en distintas combinaciones, en aquellos pacientes que no muestren una pronta respuesta al tratamiento inicial o cuando la enfermedad presente, desde el comienzo, una importante actividad inflamatoria con tendencia a la rpida destruccin articular. Debe sealarse que la combinacin de metotrexate, sulfazalazina e hidroxicloroquina, es la nica que se ha comprobado efectiva en los ensayos teraputicos realizados. Despus de suspendido, el enfermo tiene a veces una recada severa. Azatioprina. Se inicia el tratamiento con dosis de 1 mg por kg de peso por da, en una o 2 tomas. Seis u 8 semanas despus puede aumentarse 0,5 mg por kg por da cada 4 semanas, hasta alcanzar la dosis mxima recomendada, que es de 2,5 mg por kg por da. Los efectos indeseados principales son los hematolgicos (depresin medular) y con el uso prolongado, el desarrollo de linfoma no Hodgkin. Ciclosporina. Se administra en dosis de 5 mg por kg de peso, por da, con efectos teraputicos buenos, pero a los 6 a 12 meses de utilizarlo, la funcin renal estar severamente comprometida. Por esta razn se ensay su uso a razn de 2,5 mg por kg por da, con lo cual se consigui menos dao renal pero tambin modestos resultados. Slo se recomienda hoy en los enfermos con formas moderadas de vasculitis reumatoidea. Corticosteroides. Despus del entusiasmo inicial con el uso de los esteroides, ste decay y fueron prcticamente proscritos en la AR. Por ltimo se les ha reconocido de nuevo utilidad con dosis bajas (5 a 10 mg diarios) en pacientes resistentes al tratamiento y en situaciones especiales, como vasculitis, pleuritis, pericarditis, etc., en las que s deben emplearse dosis mayores. En cualquier momento de la evolucin de la AR suele haber un nmero escaso de articulaciones en las que no ceda la inflamacin y es aqu donde encuentra indicacin la inyeccin intrarticular de corticosteroides. El ms recomenda-
do es la triamcinolona en su forma de hexacetnido. La dosis es de 40 a 80 mg para las articulaciones mayores (rodilla, hombro, tobillo) y de 20 a 30 mg para las medianas (codo o mueca). Se debe administrar una inyeccin cada vez y repetirla 2 o 3 veces al ao, si es necesario. Existen evidencias que sealan la utilidad de los esteroides sistmicos para tratar la erosin del hueso. La dosis es de 7,5 mg de prednisona o similar, diaria. Las dosis altas de esteroides ya no son en general recomendadas, excepto por corto tiempo en caso de intensas manifestaciones extrarticulares (pericarditis, pleuresa, vasculitis, etc.). Tampoco se recomienda la teraputica en das alternos con doble dosis.
Terapia biolgica y drogas experimentales

Las terapias radicales como plasmafresis, leucofresis, linfofresis, drenaje del conducto torcico e irradiacin linfoide total, estn en fase experimental en la AR y limitadas a unidades hospitalarias altamente calificadas. Anticuerpos monoclonales contra las citocinas, especialmente el FNT- y la inhibicin de la interleucina 1 (IL-1). Inmunomoduladores. El interfern gamma y quizs la interleucina 2 (IL-2). Terapia antignica. Contra autoantgenos (colgena de tipo II, protena de shock, proteoglicanos, etc.) y antgenos externos (bacterianos, virales). Terapia con genes. El primer tratamiento gentico en reumatologa, efectuado con 2 genes receptores de IL-1 (IL-1Ra y IRAP) por va intrarticular, produjo resultados alentadores al proteger la degradacin del cartlago articular.
Ciruga
Slo se har mencin de las diversas tcnicas que tambin son utilizadas en estos enfermos. Sinovectoma. Por artroscopia o a cielo abierto. El alivio de la inflamacin es temporal. Artroplastia con prtesis sustitutiva. Se indica cuando el dao de la articulacin limita severamente la funcin de sta. Este tipo de intervencin es muy til en la cadera y la rodilla. Intervencin sobre las articulaciones metatarsofalngicas subluxadas y dolorosas. En algunos casos permite la recuperacin de la marcha.
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Fusin del pulgar. Mejora grandemente la accin de la pinza digital. Fusin de la columna vertebral cervical. Se realiza en caso de compresin de la mdula. La plastia sobre la mano. Es capaz de mejorar grandemente la esttica y la funcin. La ciruga puede efectuarse mientras la enfermedad est activa.
Tratamiento de la osteoporosis. La osteoporosis es muy frecuente en las artritis, por la actividad fsica disminuida y el uso de esteroides; por eso a estos pacientes debe administrrseles suplementos de calcio y vitamina D, y a los que toman esteroides, algunos de los bifosfonatos (Didronel, alendronato o pamidronato). Pueden utilizarse la calcitonina y los estrgenos.
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11 ARTRITIS INFECCIOSA AGUDA
La artritis infecciosa aguda es una afeccin caracterizada por una monoartritis u oligoartritis acompaada de manifestaciones generales tales como fiebre elevada, casi siempre superior a 39 C, escalofros, astenia y anorexia.
Factores predisponentes
Una gran variedad de factores predisponen a que se produzca una artritis infecciosa en el adulto. Tales son: Enfermedades subyacentes. Las personas con enfermedades crnicas y debilitantes estn predispuestas a padecer artritis infecciosa. Entre dichas enfermedades estn las neoplasias, la diabetes mellitus y la artritis reumatoidea. En las neoplasias, como el mieloma mltiple y la leucemia linfoctica, hay una disminucin de la capacidad de respuesta de los anticuerpos, con la consiguiente predisposicin a las infecciones. Por lo general el agente etiolgico encontrado es un gramnegativo, en especial, pseudomonas. En el caso de la diabetes mellitus, los pacientes son propensos a padecer de lceras trficas en los miembros inferiores que secundariamente se infectan; adems, la hiperglicemia inhibe el mecanismo de la fagocitosis por los neutrfilos. Est demostrado que en la artritis reumatoidea hay una disminucin de la capacidad quimiotxica de los neutrfilos, y tambin se reduce la actividad antimicrobiana del lquido sinovial. Una infeccin extrarticular puede provocar una diseminacin hematgena hasta la membrana sinovial y producir una artritis infecciosa. Alcoholismo crnico. En estos pacientes hay disminucin del complemento srico, y adems, aparece un inhibidor srico de la quimiotaxis leucocitaria debido a la hepatopata crnica que suele concomitar.
Drogadiccin. En los drogadictos la artritis infecciosa muestra predileccin por sitios atpicos, como son la articulacin sacroilaca o esternoclavicular y en segundo lugar, hay gran tendencia a la pioartrosis por grmenes gramnegativos, a pesar de que los cocos grampositivos siguen siendo el agente etiolgico ms comn. Inmunosupresin. Es consecutiva al uso de corticosteroides, drogas citotxicas o ambos, que producen depresin inmunolgica con el consiguiente riesgo de padecer infecciones generalizadas y locales, entre ellas, artritis infecciosa. Yatrogenia. La puncin intrarticular practicada sin guardar todas las condiciones de asepsia y antisepsia, as como las venipunturas femorales traumticas, son causas de artritis infecciosa.
Etiologa
En el adulto joven sigue siendo Neisseria gonorrheae el agente etiolgico ms frecuente, ya que es responsable de aproximadamente el 65 % de los casos en esta edad. En el adulto mayor se atribuye a los cocos grampositivos el 75 % de las artritis agudas. El estafilococo dorado produce ms de la mitad de las artritis spticas no gonoccicas y alcanza hasta las tres cuartas partes de los casos de artritis infecciosas que afectan a pacientes portadores de una artritis reumatoidea. Los grmenes gramnegativos son responsables de la quinta parte de las sepsis intrarticulares, sobre todo, como ya se vio en los factores predisponentes, en aquellos sujetos portadores de una enfermedad crnica de tipo consuntivo. En la artritis infecciosa que se produce en una articulacin con prtesis, lo ms frecuente es que el agente etiolgico sea un germen poco virulento, como el estafilococo epidrmico, estreptococo alfa-hemoltico o difteroides, introducidos en la articulacin durante el acto quirrgico. Pero se describen casos
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cuyos agentes etiolgicos son grmenes agresivos como el estafilococo dorado, el neumococo, estreptococo betahemoltico y grmenes gramnegativos.
Patogenia
La invasin bacteriana articular se produce por tres vas:
Va hematgena, que es la ms frecuente Por contigidad Por inoculacin directa intrarticular

En la va hematgena las bacterias invaden el capilar de la membrana sinovial, que no tiene membrana basal limitante, y en un perodo de algunas horas provocan una infiltracin sinovial por neutrfilos, los cuales junto con las bacterias penetran en la cavidad articular. Posteriormente, las bacterias se adhieren al cartlado articular, que comienza a degradarse a las 48 horas como consecuencia del aumento de la presin intrarticular, la liberacin de citocinas y proteasas procedentes de los condrocitos y la invasin del cartlago por bacterias y clulas inflamatorias.
rodilla, mientras que en la infeccin de la articulacin sacroilaca, el dolor es referido a la regin lumbar baja, las nalgas o la zona de inervacin del citico. Si se trata de la infeccin gonoccica, es frecuente la participacin de varias articulaciones. Los pacientes suelen presentarse con fiebre importante, un rash eritemato-ppulo-pustuloso distal, poliartralgia migratoria y tenosinovitis. Ocasionalmente hay predominio de la toma de una articulacin. La poliartritis sptica no gonoccica es poco comn, aunque los pacientes portadores de artritis reumatoidea, LED o aqullos que estn inmunodeprimidos, son propensos a padecerla; en este caso causada por grmenes gramnegativos o por estafilococo dorado. En estos enfermos los signos de artritis son opacados por los signos ms drsticos de la enfermedad de base. La infeccin de una prtesis articular se manifiesta de dos formas distintas: 1. Con una artritis aguda febril, purulenta, que toma una articulacin protsica que tena un buen funcionamiento. 2. Como una infeccin menos aguda, con sntomas crnicos durante meses o aos, con frecuencia secuela de organismos que fueron introducidos durante el acto quirrgico.
Anatoma patolgica
Los estudios anatomohistolgicos muestran al cartlago y la membrana sinovial recubiertos por bacterias. Adems, se observa la presencia de abscesos extendidos hacia el interior de la cavidad articular, que en los casos severos, alcanzan el hueso subcondral. La proliferacin sinovial se traduce en la formacin de un pannus sobre el cartlago y trombosis de los vasos sinoviales inflamados.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico positivo se plantea ante la toma de una articulacin, preferentemente grande, que se acompaa de fiebre alta, escalofros y sntomas toxinfecciosos generales. Diagnstico diferencial El diagnstico diferencial debe hacerse con todas aquellas artritis agudas monoarticulares u oligoarticulares con fiebre, escalofros y toma del estado general. Entre ellas se encuentran: Fiebre reumtica. Puede ser monoarticular u oligoarticular, aunque por lo general es poliarticular y con carcter migratorio. El antecedente de una infeccin amigdalina previa en un paciente joven, y evolutivamente la afectacin articular acompaada de fiebre, as como las posibles manifestaciones cardiovasculares, ayudarn al diagnstico diferencial.
Cuadro clnico
La artritis infecciosa aguda suele tener un comienzo brusco con dolor y signos flogsticos a nivel de la articulacin tomada; adems, se encuentra impotencia funcional. Junto a los sntomas articulares hay fiebre elevada (39 C o ms), escalofros, astenia y anorexia. stos son los signos de sepsis articular ms confiables, pero la infeccin en articulaciones profundas, como la de la cadera o la sacroilaca, con alguna frecuencia cursa oculta debido a la falta de evidencias inflamatorias superficiales. En la infeccin de la articulacin de la cadera el dolor es referido a la cara anterior del muslo o a la
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Artritis reumatoidea. Es poliarticular, muestra predileccin por las pequeas articulaciones y al evolucionar produce deformidad. Gota. La hiperuricemia y los cristales de uratos en el lquido sinovial, elementos que no se encuentran en la artritis infecciosa aguda, permiten su diagnstico. Artritis de la fiebre tifoidea. Suele presentarse ms en el perodo de convalecencia de la enfermedad; es monoarticular y muestra preferencia por la articulacin de la rodilla o la cadera. En la fase aguda de la fiebre tifoidea puede existir toma poliarticular, que no es expresin de colonizacin bacteriana sino de un fenmeno reactivo. Sndrome de Reiter incompleto (slo con artritis y uretritis). Sugiere el diagnstico de artritis gonoccica, que se rectifica al no ceder el cuadro articular con la antibioticoterapia.
Hemograma. Muestra leucocitosis con desviacin izquierda. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Examen del lquido sinovial. Es el estudio ms importante. El lquido es turbio, serosanguinolento o francamente purulento. El recuento leucocitario arroja una leucocitosis mayor de 100 000 por mm3, con 90 % o ms de polimorfonucleares. Los niveles de protena y deshidrogenasa lctica estn elevados, mientras que la glucosa generalmente est disminuida; a pesar de ello, no es imprescindible la determinacin de estos valores para hacer el diagnstico. En el lquido sinovial tambin debe buscarse la presencia de cristales, pues se sabe que la gota y seudogota son capaces de semejar una artritis aguda infecciosa. Por otro lado, tambin debe realizarse un frotis teido con coloracin de Gram, en el cual podr visualizarse, en un porcentaje elevado de casos, la presencia de bacterias. Es necesario recordar que la tincin de Gram es capaz de arrojar hasta un 35 % de falsos negativos, pero adems puede dar resultados falsos positivos como consecuencia del contenido rico en mucopolisacridos del fluido sinovial. El cultivo del lquido sinovial no puede obviarse, porque es positivo en un gran nmero de casos. Si se sospecha una artritis gonoccica, el lquido sinovial debe ser cultivado en medio de agar sangre, agar chocolate y medio de thioglicolato; y tambin ser
incubado en un medio para anaerobios; adems, hay que obtener y cultivar muestras de todas las posibles puertas de entrada: uretra, recto, cuello uterino y faringe. Hemocultivo. Es particularmente til en los casos de septicemia, pues permite aislar el agente etiolgico. Contrainmunoelectroforesis. En aquellos casos en que la artritis es secundaria a una diseminacin hematgena, es posible que al iniciarse la toma articular ya existan anticuerpos circulantes en el suero del paciente, y se detectan con esta tcnica. Cromatografa. Es un procedimiento sensible y especfico que permite identificar pequeas cantidades de constituyentes moleculares de las bacterias, en el suero o en el lquido sinovial. Estudios imagenolgicos. Al inicio de la enfermedad la radiografa es, por regla general, normal o muestra cambios dados por distensin de la cpsula articular y aumento de volumen del tejido periarticular. Estudios evolutivos muestran signos de dao articular: evidente desmineralizacin sea yuxtarticular, disminucin de la interlnea articular por destruccin del cartlago, as como erosiones seas; pasadas 2 o 3 semanas es posible encontrar signos de osteomielitis y periostitis. Pueden ser necesarios estudios con vistas especiales para el reconocimiento de una artritis esternoclavicular, esternocostal, sacroilaca o de la snfisis del pubis. Cuando los estudios radiolgicos no aportan datos de inters, como sucede, por regla general, en la artritis infecciosa aguda de las articulaciones antes mencionadas, es til indicar una gammagrafa sea con Tc99, la cual facilita la identificacin de la articulacin afectada. La tomografa lineal, o mejor an, la TAC, estn indicadas cuando se desea poner en evidencia lesiones destructivas articulares, sobre todo en las articulaciones esternoclavicular, esternocostal, coxofemoral, sacroilaca y de la snfisis del pubis.
La evolucin y el pronstico de los pacientes con artritis infecciosa aguda han mejorado con la precocidad en el diagnstico y el uso correcto de los antibiticos. En trminos generales, los sntomas y signos clnicos comienzan a ceder a los pocos das de iniciada la teraputica, seguidos de una mejora clnica, humoral y radiolgica con recuperacin progresiva y total de la funcin articular.
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Complicaciones
Se producen cuando el diagnstico es incorrecto o tardo, o cuando el tratamiento es demorado o insuficiente. La osteomielitis se presenta entre 10 das y 2 semanas despus de iniciada la infeccin articular y se detecta mediante estudios radiolgicos seriados de la articulacin afectada, en los cuales se encuentran lesiones osteolticas o elevacin del periostio. Cuando la infeccin articular aguda tiene un mes o ms de evolucin sin tratamiento adecuado, pueden producirse una deformidad en flexin y anquilosis articular.
Tratamiento
La teraputica de la artritis infecciosa aguda descansa en el empleo adecuado de antibiticos por va sistmica y en el tratamiento local intensivo de la articulacin afectada. La eleccin del antibitico est en relacin directa con el resultado del frotis del lquido sinovial tomado al inicio, con indepedencia de que despus los resultados de los cultivos del lquido sinovial y los hemocultivos, as como la evolucin clnica, confirmen lo adecuado o no del antibitico elegido. En el caso de que la tincin de Gram no muestre grmenes de ningn tipo y se trate de un paciente joven, sexualmente activo, debe sospecharse el origen gonoccico de la artritis y en consecuencia, el tratamiento se inicia con penicilina cristalina en dosis de dos millones c/4 h por va EV. Debe recordarse que con bastante frecuencia el gonococo se muestra resistente a la penicilina y en ese caso se emplear una cefalosporina de tercera generacin, ya sea cefotaxime o ceftriaxone, en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo. Despus de 3 o 4 das de tratamiento por va parenteral, se cambia para la va oral con cefixime, 400 mg; ofloxacn, 400 mg o ciprofloxacn, 500 mg cada 12 h. En los pacientes alrgicos a las penicilinas o a las cefalosporinas, se utiliza spectinomicn, 2 g IM cada 12 h; ofloxacn, 400 mg EV cada 12 h, o ciprofloxacn, 500 mg EV cada 12 h. Si por el contrario, se trata de un paciente mayor y con algn factor predisponente, entonces se valora la posibilidad de que el agente etiolgico sea un germen grampositivo, como el estafilococo, o un gramnegativo, como una enterobacteria. Si la tincin de Gram muestra cocos grampositivos, debe iniciarse el tratamiento con penicilina cris-
talina en dosis de dos millones EV cada 4 h. Si se sospecha que el agente etiolgico sea productor de penicilinasa, entonces se utilizar meticillina (Celbenn) en dosis de 8 a 12 g diarios por va EV, subdivididos en 4 o 6 inyecciones. Una combinacin de antibiticos til es el uso de una cefalosporina de tercera generacin (cefotaxime o ceftriaxone en dosis de 1 g EV cada 8 h para el primero y 0,5 a 1 g EV cada 12 h para el segundo), asociado a oxacilln o nafcilln en dosis de 2 g cada 4 h. Si se trata de un estafilococo dorado meticillina resistente, se sustituye dicho antibitico por la vancomicina a la dosis de 0,5 a 1 g EV cada 12 h. Si la tincin de Gram demuestra bacilos gramnegativos (enterococo, H. influenzae, P. aeruginosa), se utilizar una cefalosporina de tercera generacin, como cefotaxime o ceftriaxone, en igual dosis que las sealadas anteriormente asociada a un aminoglucsido como tobramicina, gentamicina o amikacina, de 5 a 6 mg/kg/da, por va IM o EV, divididos en 3 dosis para cualquiera de ellos. El tratamiento local intensivo consiste en el drenaje de la coleccin purulenta intrarticular y lavado de la articulacin a fin de disminuir la presin en sta y adems, remover las enzimas proteolticas depositadas en el cartlago. Este drenaje, que debe realizarse con trcar grueso, se repite pasados varios das, pero si el proceder falla est indicado realizar artroscopia con el fin de descomprimir y lavar la articulacin. La artrotoma se hace cuando es necesario eliminar flculos purulentos o desbridar la membrana sinovial infectada, el cartlago o el hueso. La inmovilizacin no es necesaria, excepto si el dolor es muy importante. Debe hacerse fisioterapia pasiva a fin de conservar una plena movilidad articular.
ALGUNAS FORMAS ETIOLGICAS DE ARTRITIS INFECCIOSA Artritis tuberculosa

La artritis tuberculosa ocurre en el 1 % de todos los casos de tuberculosis. La infeccin llega a la articu-
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lacin por va hematgena y permanece inactiva en el hueso subcondral, hasta que al activarse el proceso se propaga a la cavidad articular. Tienen importancia los factores predisponentes, como enfermedades crnicas (diabetes), alcoholismo, etc. A diferencia de la osteomielitis tuberculosa, que tpicamente afecta la columa dorsal o lumbar, la artritis tuberculosa primaria involucra las articulaciones que soportan peso, como el tobillo, rodilla y cadera, y slo de manera excepcional las pequeas articulaciones, que no soportan peso. Clnicamente, esta artritis cursa de forma oligosintomtica o con un cuadro polisintomtico acompaado de dolor y limitacin de los movimientos de la articulacin tomada, ya que es una artritis monoarticular. La existencia de actividad tuberculosa pulmonar es poco comn. En el examen fsico se encuentra una articulacin con aumento de volumen y de la temperatura, con los msculos pararticulares atrficos; adems, pueden haber adenopatas que evolutivamente se caseifican y llegan a fistulizarse, pero con poco o ningn dolor. Si en el examen se detecta un derrame articular abundante, se debe dudar del diagnstico, mientras que el padecimiento previo de tuberculosis, aumenta la sospecha. En el 50 % de los casos es posible encontrar el antecedente de un traumatismo articular. El estudio del lquido intrarticular muestra una leucocitosis de hasta 20 000/mm3, con aproximadamente 50 % de neutrfilos. La coloracin de ZiehlNeelsen es negativa la mayora de las veces, a diferencia del cultivo del pus o del tejido sinovial obtenido mediante biopsia, que es positivo hasta en el 80 % de los casos. Los estudios radiogrficos revelan la presencia de osteoporosis, estrechamiento de la interlnea articular, reas de rarefaccin sea y tardamente aparece destruccin del cartlago y erosin subcondral y cortical. En el tratamiento se utilizan las drogas antituberculosas especficas en igual dosis, vas y tiempo de administracin que en la tuberculosis pulmonar.
2. Al provocar una reaccin inmunolgica que involucra las articulaciones En la hepatitis B, antes de que aparezca el ctero, pueden observarse episodios de rash, urticaria, fiebre y artralgia. Menos frecuente es la aparicin de artritis simtrica de las manos, muecas, codos o caderas y rigidez matinal, que recuerda la artritis reumatoidea. Dos semanas despus de haber padecido parotiditis, es posible el desarrollo de una monoartritis autolimitada o una poliartritis migratoria. Esta secuela es ms comn en hombres que en mujeres. Ms del 50 % de las mujeres presentan artritis despus de sufrir una infeccin por parvovirus B-19. En los adultos, algunas veces la artropata ocurre en ausencia de fiebre y rash. Hay dolor, y rigidez acompaada de aumento de volumen primero en las manos, pero tambin en muecas, rodillas y caderas; usualmente cura en algunas semanas, aunque un pequeo nmero de pacientes evoluciona hacia una artropata crnica. En los pacientes infectados con el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) se asocia con frecuencia un sndrome artrtico grave. En la poca previa a la vacunacin era tambin comn la artritis de la rubola, pero hoy resulta muy rara. Es poliarticular, simtrica, de pequeas articulaciones, semejante a una artritis reumatoidea; aparece al desvanecerse el rash y se prolonga por varios das, a veces hasta 6 u 8 semanas.
Artritis pigena crnica

Esta forma de artritis aparece a continuacin de una artritis pigena aguda que no se trat o se hizo de forma inadecuada. La artritis infecciosa crnica produce cuadros clnicos variables pero caractersticos, porque la infeccin se activa en forma continua o recurrente. En la forma continua hay dolor local perenne, as como signos flogsticos y deformidad creciente de la articulacin. En la forma recurrente el cuadro puede simular una curacin despus del tratamiento con antibiticos, pero pasado algn tiempo reaparecen los sntomas y signos con una evolucin trpida e insidiosa. Los estudios radiolgicos muestran destruccin progresiva del cartlago articular, estrechamiento de
Artritis viral
Los virus producen artritis por dos mecanismos: 1. Por afectacin del tejido sinovial en el curso de una infeccin sistmica
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la interlnea articular y erosiones o cavitaciones seas. El diagnstico diferencial se hace con la artritis infecciosa crnica no pigena (tuberculosa, brucelsica, etc.), as como con la gota y la artritis reumatoidea.
El tratamiento ser mdico-quirrgico y consistir en la administracin de antibiticos segn el resultado de los cultivos, y en la fijacin quirrgica de la articulacin (artrodesis), o la sustitucin de sta por una prtesis.
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12 OSTEOARTRITIS, ARTROSIS O ENFERMEDAD DEGENERATIVA ARTICULAR

La osteoartritis, tambin llamada enfermedad degenerativa articular o artrosis, es el resultado de cambios degenerativos del cartlago articular, espesamiento del hueso subcondral, remodelacin sea y formacin de osteofitos; constituye la forma ms comn de artropata. Algunos autores prefieren el nombre de osteoartritis cuando los cambios en la articulacin se acompaan de manifestaciones sintomticas y el de osteoartrosis cuando existen cambios anatmicos y radiolgicos sin manifestaciones clnicas. ocurrir en el momento de la contusin o con posterioridad a sta, y con el uso de la articulacin afectada el cartlago normal degenerar si la articulacin es inestable. Profesin. Est demostrado que la profesin tiene un papel importante en la aparicin de osteoartritis: es frecuente en la articulacin de la cadera en los bailarines de ballet; tambin, en el hombro y el codo de los lanzadores (bisbol) o en la mueca de los luchadores. Tabaquismo. Se ha comprobado que el hbito de fumar y la osteoporosis guardan una relacin negativa con la osteoartritis, pero se desconoce la razn.
Factores de riesgo
Hay que tener en cuenta una serie de factores que contribuyen al desarrollo de esta enfermedad, son los llamados factores de riesgo, entre los que tenemos: Edad. La enfermedad es considerada una consecuencia del envejecimiento, con la consiguiente senescencia del condrocito y descenso de su actividad metablica; no obstante, las articulaciones acumulan numerosos traumatismos durante la vida y la distincin entre el envejecimiento y la lesin por desgarramiento es imperceptible. Despus de la madurez ocurre una reduccin moderada de la celularidad en el cartlago articular normal y en general, las clulas permanecen metablicamente activas. Obesidad. Desde hace mucho tiempo este factor de riesgo ha sido asociado con una prevalencia elevada de osteoartritis de las rodillas, las caderas y las manos. En aquellos sujetos obesos que an no padecen osteoartritis, se ha demostrado que una disminucin del peso en 5 kg se asoci con la reduccin en un 50 % de la posibilidad de padecer una osteoartritis sintomtica. Traumatismos. Los traumatismos que se repiten sobre una articulacin constituyen un factor de riesgo importante. El dao al cartlago articular puede
Etiopatogenia
El cartlago articular cumple dos funciones fundamentalmente mecnicas: 1. Provee superficies articulares bruidas que permiten su movimiento armnico con el lquido sinovial como lubricante. 2. Asimila y concentra el stress, de manera que las superficies articulares no se desgarren cuando la articulacin recibe carga; esto es, acta como un amortiguador que soporta y difunde la carga hacia los tejidos vecinos. Ningn factor solitario acta como disparador del proceso, cuya traduccin clnica es la destruccin del cartlago y la neoformacin sea. La osteoartritis funciona a travs de estas dos vas: a. La carga excesiva articular causa fallo de los tejidos, independientemente de que las propiedades del hueso subcondral y el cartlago sean normales. b. El hueso subcondral y el cartlago son de calidad inferior y fallan a pesar de que la carga articular no sea excesiva.
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Clasificacin
La enfermedad degenerativa articular se clasifica en primaria y secundaria. La primaria se caracteriza porque en ella es imposible demostrar desgaste anormal o sobrecarga articular. Se piensa que es provocada por los cambios bioqumicos que se producen en el cartlago y hueso subcondral. La enfermedad secundaria es la expresin del desgaste articular resultado de tensiones anormales, que pueden asociarse con lesiones o traumatismos articulares, obesidad o cualquier otra de las afecciones ya sealadas. I. Primaria o idioptica. a. Osteoartritis circunscrita. b. Osteoartritis generalizada. c. Osteoartritis erosiva. II. Secundaria. a. Resultante de un mecanismo articular incongruente. 1. Postraumtica. 2. Congnita o del desarrollo: enfermedad de Legg-Calv-Perthes, displasias epifisarias, necrosis isqumica, osteocondritis, anormalidades del cuello del fmur. b. Resultante de una enfermedad inflamatoria previa: artritis reumatoidea, artritis gotosa, seudogota, artritis infecciosa. c. Resultante de desrdenes metablicos: hemocromatosis, ocronosis, enfermedad de Wilson. d. Consecutiva a endocrinopatas: diabetes mellitus, acromegalia, anomalas de las hormonas sexuales, etc. e. De causas diversas: osteonecrosis y hemartrosis asociadas a enfermedades hematolgicas.
Evolutivamente hay prdida de condrocitos en todos los niveles. Adelgazamiento intenso de la matriz del cartlago. Desarrollo de fibrocartlago en lugar del cartlago hialino perdido. En las fases tardas de la enfermedad, los fragmentos de cartlago a veces desencadenan lesiones inflamatorias sinoviales focales sin el pannus progresivo y destructor que se observa en las artropatas inflamatorias tpicas.
Cuadro clnico
La enfermedad cursa sin sntomas clnicos y muestra solamente cambios radiolgicos, o por el contrario, evoluciona con manifestaciones clnicas entre las que sobresale el dolor, descrito con frecuencia como un malestar profundo que se intensifica cuando se utilizan las articulaciones afectadas; suele irradiarse a las estructuras vecinas y se alivia con el reposo en los estadios iniciales de la enfermedad. A veces se encuentra crepitacin a causa de la destruccin del cartlago articular y la hipertrofia sea, que producen prdida de la alineacin normal de la articulacin. En algunos casos aparece un derrame intrarticular no inflamatorio (trasudado). Puesto que la enfermedad afecta diferentes articulaciones, los sntomas y signos clnicos sern descritos en relacin con stas. Columna cervical. Los sntomas aparecen por lo comn despus de los 25 aos de edad. La enfermedad predomina en el sexo masculino, sobre todo en individuos que estn sometidos a esfuerzos, deportes rudos o que soportan grandes pesos sobre su cabeza o mantienen sta flexionada hacia adelante (leer, escribir, coser, etc.). El paciente refiere dolor cervical o en la nuca, intensificado con los movimientos, mejora con el reposo, evoluciona con perodos de remisiones y exacerbaciones; la intensidad del dolor tambin aumenta con los esfuerzos que implican una maniobra de Valsalva (toser, estornudar, defecar, etc.). El examen fsico puede mostrar rigidez en la nuca, crujidos articulares a los movimientos de sta y dolor en una de las escpulas y brazo del mismo lado, acompaado de parestesias en los dedos. Como consecuencia de la compresin de las races raqudeas a nivel del agujero de conjuncin, aparece dolor segmentario.
Anatoma patolgica
La osteoartritis es un proceso patolgico que pasa por varias etapas desde el punto de vista histopatolgico. Los cambios histolgicos consisten en:
Prdida de la matriz del cartlago articular. Prdida de los condrocitos en las capas superficiales del cartlago articular.
Cambios reactivos en los condrocitos ms profundos, que se manifiestan por divisin celular y clonacin en un aparente esfuerzo de reparacin.
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Cuando las neoformaciones seas (osteofitos marginales) son muy marcadas, se produce compresin de la arteria vertebral, y al cuadro clnico antes descrito se aaden las manifestaciones propias de la disminucin del riego sanguneo enceflico por compresin de esta arteria: prdida del equilibrio, vrtigos, parestesias, alteraciones auditivas y visuales, as como trastornos de la sensibilidad. Otras veces los sntomas que se presentan son consecuencia de la irritacin de las terminaciones simpticas del vaso comprimido: entonces se encuentra dolor retrorbitario y occipital; en los odos, garganta y ojos, acompaado de lagrimeo, obstruccin nasal y escotomas, lo que induce a veces al diagnstico errneo de migraa. En otras oportunidades la sintomatologa es consecuencia de una hernia del ncleo pulposo cervical. Los discos intervertebrales daados con mayor frecuencia, son los de los niveles C5-C6 y C6-C7, y ms raramente C7-D1. Cuando est comprimida la quinta raz cervical, el dolor no sobrepasa el codo. Si se afecta la sexta raz, ste se localiza en la regin bicipital y a lo largo del borde radial del antebrazo, y a veces llega hasta los dedos pulgar e ndice. Si est comprimida la sptima raz cervical, se produce en la regin tricipital, as como en las zonas medianas flexoras y extensoras del antebrazo, y en la mitad radial de la mano, acompaado, en esta ltima de parestesias. En algunos pacientes la hernia discal produce compresin de la arteria espinal anterior, una de cuyas ramas es la arteria surcocomisural, de la cual nacen los vasos que irrigan el cuerno anterior y el cordn lateral de la mdula. Cuando ocurre esta eventualidad, se encuentran trastornos del trofismo dados por atrofia de los miembros superiores que comienza en las manos y asciende progresivamente. La afectacin de los haces piramidales ocasiona cuadriparesia espstica con hiperreflexia osteotendinosa, clonus de la rodilla y del pie, as como signos de Babinski y de Hoffman. Columna dorsal. Los sntomas son variables. Hay dolor, intensificado con el ejercicio y se alivia con el reposo. A veces se irradia a la espalda, pero en otras oportunidades lo hace hacia la cara anterior del trax; en algunos casos se acompaa de cierto grado de opresin torcica y dificultad respiratoria que asustan al enfermo y lo obligan a visitar al mdico, en la creencia de que padece alguna enfermedad pulmonar o cardiovascular.
En el examen fsico suele encontrarse limitacin en mayor o menor grado de los movimientos articulares dorsales, as como crujidos articulares. Columna lumbar. Los sntomas pueden deberse a la formacin de osteofitos marginales y consisten en dolor que aumenta con los esfuerzos y mejora con el reposo, e impotencia funcional con limitacin en los movimientos articulares. Otras veces los sntomas son consecuencia de la protrusin de los discos intervertebrales degenerados hacia la regin posterolateral, lo que produce compresin de las races nerviosas de la cola de caballo. Los discos intervertebrales daados con mayor frecuencia son los correspondientes a los niveles L4-L5 y L5-S1. El disco herniado ocasiona dolor lumbar moderado o muy intenso o recurrente, que se irradia a cualquiera de los miembros inferiores, y crece su intensidad con los movimientos o el ejercicio, principalmente cuando el movimiento es por flexin hacia el lado del dolor. Adems, suele encontrarse hipersensibilidad paravertebral y aumento del dolor al realizar las maniobras de Rossigne y Valsalva, as como por la tos y el estornudo. Las maniobras de Lassegue y Braggard son positivas (lumbociatalgia). Hombro. La osteoartritis del hombro se ve con alguna frecuencia. Se recogen antecedentes de trabajos rudos que originan cambios degenerativos del cartlago. Otras veces, existen precedentes de traumatismos, deformaciones o malformaciones congnitas. En el hombre es importante investigar antecedentes de trabajo con martillo neumtico. El cuadro clnico se caracteriza por dolor, que aumenta en intensidad con la abduccin y rotacin externa y se acompaa de crujidos al ejecutar movimientos con la articulacin. Adems, no es raro encontrar cierto grado de atrofia del msculo deltoides. Con frecuencia la osteoartritis se asocia a retraccin del manguito rotador y periartritis. Codo. Los cambios degenerativos en esta articulacin se presentan aislados o junto con manifestaciones de lesin en otras articulaciones, como las del hombro o la mueca. Generalmente hay pocos sntomas clnicos. Es ms frecuente en el sexo masculino en la mediana de la vida, en pacientes que refieren historia de sobrecarga en esta articulacin, como ocurre en carpinteros, herreros, trabajadores con martillo neumtico, pitchers, etc. Manos. La manifestacin clsica de la enfermedad degenerativa articular en las manos est representada por los ndulos de Heberden (Fig. 12.1).
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stos consisten en prominencias seas que se encuentran en el borde dorsal de las articulaciones interfalngicas distales. Inicialmente muestran una consistencia qustica y son dolorosos cuando se inflaman. Los crnicos se caracterizan por el crecimiento seo y las deformaciones angulares.
Fig. 12.1. Osteoartrosis. Toma de las articulaciones interfalngicas y no afectacin de las metacarpofalngicas. Ndulos de Heberden (distales) y de Bouchard (proximales). Aumento del hueso, que representa formacin de osteofitos. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Junto a los de Heberden se pueden encontrar los ndulos de Bouchard, localizados en las articulaciones interfalngicas proximales. La afectacin de las pequeas articulaciones metacarpofalngicas es poco frecuente. Cadera. La toma de las caderas por la enfermedad degenerativa articular adopta dos variedades: 1. Coxoartrosis primaria. En esta modalidad no se encuentra afectacin previa de la cadera ni ningn otro hecho que predisponga a la aparicin de cambios degenerativos en la articulacin coxofemoral. Suele presentarse despus de la cuarta dcada de la vida. 2. Coxoartrosis secundaria. Aparece en articulaciones predispuestas por algn padecimiento previo, como la displasia congnita, necrosis asptica de la cabeza del fmur, artritis sptica de la cadera, etc. Todas estas alteraciones son llamadas cambios preartrsicos de Hockenbach. Se presentan en las primeras dcadas de la vida y en ambos sexos, aunque parecen estar favorecidas por la menopausia.
Las manifestaciones clnicas suelen ser bilaterales, aunque generalmente los sntomas predominan en una articulacin. Los pacientes refieren que comenzaron a sentir sensacin de cansancio o dolor en la regin inguinal afectada, el cual apareca durante la marcha y aumentaba en intensidad con las sobrecargas, como subir escaleras, acompaado de rigidez en la articulacin. Ms adelante, el dolor se intensificaba al reiniciar la marcha despus de un reposo prolongado. Este dolor se irradia a la cara anterolateral externa del muslo y con menor frecuencia, a la cara interna de la pierna. El examen fsico demuestra limitacin de los movimientos articulares y dolor que se irradia hacia la pantorrilla en su porcin media cuando se levantan pesos. Con el decursar de la enfermedad el paciente adquiere una actitud en la cual mantiene la pierna en flexin, con rotacin externa y abduccin, as como el tronco inclinado hacia adelante y hacia el lado enfermo. La mayora de los pacientes quedan seriamente incapacitados, debido al dolor y a la restriccin de los movimientos articulares. Rodilla. La afectacin de la rodilla es la causa ms frecuente de impotencia o incapacidad en la enfermedad degenerativa articular. El cuadro comienza con dolor ligero y sensacin de rigidez articular al reiniciar la marcha, luego de un perodo de reposo prolongado, sobre todo sentado. Evolutivamente el dolor aumenta su intensidad y llega a ser continuo en algunos casos avanzados. En el examen fsico se encuentra cierto grado de flexin y ligera deformidad en varo. A veces la palpacin es dolorosa, sobre todo a nivel de la lnea articular interna, en el sitio donde tiene lugar la insercin del msculo sartorio. En ese mismo lugar es posible tambin palpar osteofitos y ndulos miogelsicos, as como signos inflamatorios secundarios al pellizcamiento sinovial. En ocasiones, los movimientos articulares provocan una crepitacin palpable tan intensa, que se hace audible. En algunos casos se detecta el signo del cepillo, dolor que se provoca cuando se comprime la rodilla en sentido anteroposterior y se desplaza la rtula hacia arriba y abajo. Esto ocurre por el reblandecimiento posterior de la rtula (condromalacia patelar) y de la superficie de carga femoral y tibial. Los cambios rotulianos suelen ocurrir en personas jvenes,
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que en ocasiones presentan formacin de osteofitos (osteoartrosis patelar). Osteoartritis erosiva. Ocurre fundamentalmente en mujeres posmenopusicas y afecta las articulaciones interfalngicas proximales y distales, y en algunos casos se extiende hasta las articulaciones metacarpofalngicas. La inflamacin es mucho ms marcada que en el paciente portador de ndulos de Heberden. La deformidad puede ser severa y sobrevenir la anquilosis, y el examen de la sinovial mostrar infiltracin por linfocitos y monocitos. Alrededor del 15 % de los pacientes con osteoartrosis erosiva evoluciona hacia una artritis reumatoidea, a pesar de que el factor reumatoideo sea negativo. El estudio radiolgico muestra colapso y erosiones del platillo subcondral, adems de los hallazgos tpicos de la radiologa de la osteoartritis.
Radiologa. En los estadios iniciales los exmenes radiolgicos por lo comn no muestran alteraciones. Evolutivamente se encuentra disminucin de la interlnea articular como expresin de la prdida de cartlago. Otras caractersticas radiolgicas incluyen esclerosis del hueso subcondral, quistes subcondrales y osteofitos marginales como hecho frecuente caracterstico. Cuando la enfermedad lleva tiempo de evolucin, es posible hallar una radiocondensacin acentuada en la articulacin daada como consecuencia de la calcificacin del cartlago y de la presencia de hueso de neoformacin, que en ocasiones obliga a hacer el diagnstico diferencial con las tumoraciones seas, sobre todo metastsicas. Exmenes humorales. Por regla general no muestran alteraciones. El hemograma y la eritrosedimentacin son normales e igualmente el lquido sinovial en lo referente a aspecto, viscosidad y conteo de leucocitos. A veces, en ste se identifican fragmentos de cartlago articular.
Diagnstico
El diagnstico no es difcil cuando la enfermedad se presenta con su cuadro tpico de dolor articular, ausencia de sntomas clnicos de otros sistemas y normalidad en los estudios humorales. Cuando predomina la afectacin de las pequeas articulaciones de las manos es necesario hacer el
diagnstico diferencial con la artritis reumatoidea. Si la toma articular es en la rodilla y existe neoformacin sea marcada con deformacin articular, habr que hacer el diagnstico diferencial con la articulacin de Charcot o artropata neurognica, afeccin asociada tradicionalmente a la tabes dorsal, pero que tambin se presenta en la diabetes, la degeneracin medular combinada de la anemia perniciosa, la siringomielia, as como en las lesiones de la mdula espinal y de los nervios perifricos y por la administracin prolongada intrarticular de hidrocortisona. El examen neurolgico mostrar disminucin o prdida de la sensibilidad dolorosa y trmica o de la profunda, en dependencia de la afeccin responsable. No debe olvidarse que otras entidades clnicas que tienen o pueden tener un carcter sistmico, suelen acompaarse de dolor articular, como sucede en el LED, el mieloma mltiple, las metstasis de carcinomas como el de la prstata, la osteoporosis, los trastornos en el metabolismo del calcio, etc., y tambin en algunos casos, ser necesario realizar el diagnstico diferencial con ellas. Sern de utilidad el cuadro clnico y los hallazgos radiolgicos, humorales, histolgicos, etc. Existen dos afecciones muy parecidas a la artropata degenerativa, que tienen puntos afines con sta y con las cuales hay que establecer tambin el diagnstico diferencial: osteoartritis hipertrfica primaria generalizada y osteoartritis generalizada. Osteoartritis hipertrfica primaria generalizada. Consiste en un cuadro primario poliarticular que generalmente involucra las manos y en el cual hay una reaccin inflamatoria mayor que la que se presenta en la enfermedad degenerativa articular. Aparece en la mediana de la vida, con mayor frecuencia en el sexo femenino y es evidente un patrn familiar. Osteoartritis generalizada. Al igual que el anterior, es un cuadro poliarticular consecutivo al desgaste por el uso. Esta afeccin es considerada por muchos autores como parte del proceso involutivo fisiolgico, ya que se presenta en la edad media de la vida y predomina en las articulaciones sometidas a mayor sobrecarga. Clnicamente se caracteriza por dolor que aparece despus del reposo y que cede con el ejercicio y la aplicacin de calor local; en el examen fsico se detecta, en ocasiones, crepitacin y agrandamiento articular secundario al crecimiento seo.
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Tratamiento
No se conoce ningn medicamento capaz de detener el proceso patolgico bsico, que como ya se sabe consiste en la degradacin del cartlago, as como tampoco existe ninguno para intensificar la sntesis de ste. Las medidas que se adopten dependen de la articulacin tomada y del grado de deformidad articular existente. El tratamiento incluye cuatro aspectos: 1. Tratamiento general. 2. Tratamiento medicamentoso. 3. Tratamiento rehabilitador. 4. Tratamiento quirrgico. Tratamiento general Est encaminado a mejorar al paciente y consiste en reposo y dieta. El reposo ser relativo y se prohibir toda actividad fsica que implique esfuerzos exagerados o traumatismos. El esfuerzo postural se disminuir al mnimo y si fuere necesario se indicarn soportes o fajas adecuadas para las mamas o el abdomen pndulo. La dieta ser agradable y aportar las caloras necesarias para mantener al paciente en su peso ideal. En caso de obesidad la dieta ha de ser hipocalrica, a fin de obtener disminucin del peso corporal y con ello reducir la carga sobre la articulacin daada. Tratamiento medicamentoso Est dirigido fundamentalmente a aliviar el dolor, y no es necesario administrar medicamento alguno si ste es poco intenso. Dicho alivio se logra con el uso de analgsicos simples, como el acetaminofn en dosis de 0,5 a 1g 4 veces al da; paracetamol de igual forma; tramadol: 50 mg por va oral, 3 o 4 veces al da; propoxifeno, combinado con acetaminofn, una tableta cada 4 o 6 h. Los AINE pueden ser utilizados, porque han demostrado ser tiles por sus efectos analgsicos ms que por sus efectos antinflamatorios. Pero no se deben olvidar sus consecuencias indeseables sobre el tractus digestivo, el sistema hemolinfopoytico y el rin (para medicamentos y dosis, ver Artritis reumatoidea). Est demostrado que el tratamiento tpico con capsaicina en crema, sustancia que produce deple-
cin de las terminaciones nerviosas de sustancia P, un neuropptido mediador del dolor, alivia ste. Las sales de oro, los antipaldicos y la penicilamina no tienen indicacin en el tratamiento de la osteoartritis. Los esteroides slo son utilizados por va intrarticular y no se repetirn las inyecciones ms de 3 o 4 veces al ao. Tratamiento rehabilitador (fisioterapia) Su objetivo es reducir los esfuerzos aplicados al trabajo articular y adems, mantener la estabilidad de la articulacin a travs del alineamiento de sta y la realizacin de movimientos adecuados. Los ejercicios isomtricos, ms que los isotnicos, estn indicados para mantener y mejorar el tono y el trofismo muscular a fin de disminuir la carga sobre el cartlago articular. El empleo del calor o el fro local ha demostrado eficacia variable como mtodo para mitigar el dolor, al igual que la estimulacin nerviosa transcutnea, ha sido til para aliviar la dorsalgia. El empleo de calzado acojinado y muletas ha probado su utilidad para disminuir los sntomas articulares de los miembros inferiores. Tratamiento quirrgico La ciruga de mnimo acceso, a travs de la artroscopia, es til cuando se trata de reparar defectos intrnsecos de la rodilla, el hombro y el tobillo, as como para que sean retirados fragmentos sueltos del cartlago articular. La osteotoma est indicada para algunos individuos con alteraciones en la alineacin de la extremidad y osteoartritis temprana de una rodilla o cadera. Cuando la enfermedad est muy avanzada, o cuesta mucho trabajo aliviar el dolor, o la impotencia funcional es muy importante, est indicada la sustitucin articular total, la artroplastia, la cual debe hacerse de eleccin en sujetos mayores de 60 aos con buena fuerza muscular. En los pacientes menores de 60 aos no se recomienda la intervencin quirrgica debido a la posibilidad, real aunque pequea, de fracaso a largo plazo.
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13 GOTA E HIPERURICEMIA
Concepto
La gota es una enfermedad que tiene relaciones directas con el depsito de cristales de urato monosdico en los tejidos (fundamentalmente en el interior de la cavidad articular), cuyas manifestaciones caractersticas son los episodios de inflamacin articular, en general, autolimitados y recurrentes. Los cristales de urato monosdico se encuentran siempre en el lquido sinovial de las articulaciones inflamadas y tambin formando agregados extrarticulares, palpables con facilidad, denominados tofos. A todo lo anterior pueden asociarse afectacin renal y clculos urinarios.
Mecanismo de produccin de la hiperuricemia

Debido a la importancia metablica de las purinas en la formacin de las nucleoprotenas celulares, el individuo no slo las consigue a partir de los alimentos que la contienen, sino que es capaz de sintetizarlas, principalmente a partir de los aminocidos, purinosntesis de novo. Antes de la pubertad, los niveles sricos de cido rico son muy bajos, y los nios, salvo defectos enzimticos excepcionales, no padecen gota; al llegar a la pubertad, los varones alcanzan los valores que se mantendrn a lo largo de la vida, aunque con los aos stos suelen ir en aumento. En las mujeres, con la pubertad se produce un incremento moderado de los niveles de uricemia, despus de la menopausia hay un segundo incremento y se alcanzan cifras prximas (aunque algo menores) a la de los varones. Esta distribucin de los niveles de cido rico explica la observacin de Hipcrates de que las mujeres no padecen gota antes de la menopausia. Los niveles sricos de cido rico se elevan por dos mecanismos: a. Aumento de la sntesis (suele acompaarse de un incremento de la excrecin renal y mayor incidencia de nefrolitiasis). b. Disminucin de la excrecin renal (es el mecanismo ms comn). El pool de cido rico es el resultado de un equilibrio entre los uratos formados procedentes de los orgenes 1; 2 y 3, y los que se excretan en I y II. La entrada diaria de cido rico en el pool es la misma que sale. As, pues, la mitad de ste es remplazada diariamente. En el paciente gotoso, el pool de uratos est aumentado de 2 a 25 veces.
cido rico srico y cristales de urato monosdico

La precipitacin de cristales de urato monosdico ocurre cuando de forma continua los niveles sricos de cido rico se elevan por encima del nivel de saturacin, que coincide con el que clnicamente se considera de hiperuricemia (alrededor de 7 mg/100 ml o 400 mmol/L. El cido rico es el catabolito final de las purinas en el ser humano, algunos primates superiores y las aves. Slo en algunas personas con dichos niveles sricos elevados, se depositan cristales de urato monosdico en las articulaciones; se ignora el porqu no sucede en otras, y el porqu los episodios de inflamacin son espordicos a pesar de que los cristales permanecen de manera indefinida en las articulaciones (al menos mientras los niveles de cido rico no se reduzcan con tratamiento farmacolgico). No siempre la hiperuricemia se acompaa de gota. La frecuencia de aqulla en la poblacin general oscila entre 5 y 20 % para la poblacin masculina y entre 0,5 y 1 % para la femenina, y de ambas padecen gota de un 10 a 15 %.
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Ingreso 1. Catabolismo de las nucleoprotenas ingeridas 2. Purinosntesis de novo 3. Catabolismo de los cidos nucleicos hsticos
Pool de cido rico (uratos)
Egreso Eliminacin urinaria (I) (es la principal va de excrecin) Uricolisis (II) Por bacterias intestinales
La sntesis de los compuestos purnicos a partir de diversas molculas no purnicas o purinosntesis de novo, es la principal fuente de cido rico (formacin), y el rgano regulador de la excrecin para mantener el pool constante, es el rin. 1. Hiperuricemia por aumento de la sntesis de cido rico. a. Defectos enzimticos. Los dos defectos enzimticos asociados a un aumento de la excrecin renal y nefrolitiasis son: la ausencia total o parcial de hipoxantina guanina fosforribosil transferasa, cuya consecuencia fundamental es la no reutilizacin de las purinas rescatadas de la va catablica para sintetizar nuevos nucletidos, por lo que aumentan las purinas que llegan al final de esta va y con ello, la cantidad de cido resultante; y el aumento de la actividad de la 5 fosforribosil 1 pirofosfato sintetasa, que resulta en un aumento de la sntesis de 5 fosforribosil 1 pirofosfato intracelular, factores importantes en la sntesis de cido rico. b. Aumento del catabolismo de las purinas. La causa ms comn de hiperuricemia por incremento en la sntesis de cido rico, es la que se produce al aumentar la cantidad de purinas que son catabolizadas. Hiperuricemia por aumento del catabolismo de las purinas: 1. Primitiva Gota 2. Secundaria a) Drogas Diurticos Etambutol cido acetil-saliclico Pirazinamida Citostticos b) Insuficiencia renal c) Hemoptisis d) Psoriasis e) Neoplasias
f) Enfermedades linfoproliferativas y mieloproliferativas g) Anemia hemoltica 3. Transitoria a) Alcoholismo b) Ejercicio muscular intenso c) Ayuno d) Cetoacidosis La ingestin de alcohol (con disminucin de la excrecin renal de cido rico) aumenta la uricemia al incrementar la sntesis de cido rico acelerando el catabolismo del ATP; la cerveza es, de las bebidas alcohlicas, la que ms aumenta la uricemia por su alto contenido en guanosina. 2. Hiperuricemia por defecto en la excrecin renal de cido rico. En la mayora de los individuos con hiperuricemia existe un defecto en la excrecin renal de cido rico. ste, evacuado junto con la orina, es el resultado del equilibro entre la filtracin glomerular de dicho cido, su reabsorcin tubular y la secrecin activa tubular posreabsortiva, pero no se conoce en qu o en cules de estos pasos se encuentra el problema. La hipouricemia asociada a la cetoacidosis diabtica o a las acidosis lcticas de los alcohlicos o desnutridos, se debe a que otros cidos orgnicos compiten con el cido rico para su excrecin renal. El uso de diurticos es la causa identificable ms comn de hiperuricemia, pues originan una deplecin de volumen que determina una disminucin de la filtracin glomerular y un aumento de la reabsorcin tubular de cido rico. Otros frmacos como el cido acetilsaliclico en dosis bajas (en dosis altas es uricosrico), el cido nicotnico y el etambutol, son causas de hiperuricemia por disminucin de la excrecin renal; la pirazinamida tambin la disminuye, al inhibir la secrecin tubular de cido rico. La hiperuricemia que acompaa al hipotiroidismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo y al
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seudohipoparatiroidismo, probablemente tienen tambin origen renal. La insuficiencia renal por dficit de filtracin glomerular se acompaa de hiperuricemia, pero generalmente no se asocia con gota clnica.
Formas clnicas
1. Artritis gotosa aguda 2. Gota tofcea crnica. 3. Perodo intercrtico
ARTRITIS GOTOSA AGUDA

Sus factores desecadenantes son: a. Traumatismos. La primera articulacin metatarsofalngica est sujeta a tensin crnica y al caminar est expuesta a la mayor presin por centmetro cuadrado que cualquier otra articulacin del cuerpo. Existen casos en que los ataques siguen a un traumatismo tan pequeo como el que proviene de largas caminatas, las prcticas de golf o excursiones de caza. b. Ingestin de bebidas alcohlicas. Est la artritis gotosa despus del banquete de bodas o la fiesta mayor por bebidas con exceso de alcohol; las ms dainas son las fermentadas. c. Drogas. Entre ellas, las que provocan elevacin brusca del cido rico, como los diurticos (tiacidas, diurtico de asa), aspirina en bajas dosis, extractos de hgado, vitamina B12; o descensos bruscos como el alopurinol, probenecid, etc. d. Ciruga. El 30 % de los gotosos intervenidos quirrgicamente tienen un ataque agudo entre el tercer y el quinto das. e. Causas varias. Dietas con exceso de purinas o protenas, de vitamina C, o un ayuno prolongado Hemorragia digestiva Infecciones en general
matorios; casi siempre la toma es monoarticular en los primeros ataques, aunque a veces es poliarticular. La inflamacin articular o de otras estructuras sinoviales, como las bursas de deslizamiento tendinosas o las vainas tendinosas, son caractersticas de la gota. La podagra (inflamacin aguda de la primera articulacin metatarsofalngica) es la manifestacin inicial de la enfermedad en el 60 % de los pacientes; en los restantes se inicia con una monoartritis aguda del tarso, tobillo, rodilla, mueca o alguna articulacin metacarpofalngica o bien con inflamacin del tendn de Aquiles o de la bursa olecraneana. La articulacin afectada est muy roja, caliente y en extremo dolorosa, tanto que el simple contacto con la sbana duele nucho y molesta; esto dura de 3 a 7 das y cuando van mejorando los signos inflamatorios hay una descamacin de la piel que recubre dicha articulacin. Este ataque agudo cede espontneamente con alguna frecuencia (autolimitado).
Fisiopatologa
Un estudio reciente sugiere que los cristales de urato son capaces de comportarse como antgenos y dar lugar a la produccin de anticuerpos; esto podra constituir una matriz nucleadora sobre la cual se formaran nuevos cristales de uratos. La presencia de estos cristales intrarticulares puede ser asintomtica, pero eventualmente este depsito ocasiona un proceso inflamatorio, caracterizado por una acumulacin de leucocitos y de otras clulas mesenquimatosas en el lugar donde se produzca el dao hstico o donde se localicen microrganismos (infeccin). Ver captulo Inflamacin. Los factores quimiotcticos y la activacin endotelial mediados por la IL1 y el FNT-, determinan la migracin de los polimorfonucleares hacia el foco inflamatorio y al entrar en contacto con los cristales de urato, promueven una mayor liberacin de factores quimiotcticos y esto hace que lleguen ms polimorfonucleares, lo que perpetuara la inflamacin gotosa. A partir del foco inflamatorio aparecen en la circulacin IL-1, IL-6, IL-8 y FNT-, posibles causantes de algunas manifestaciones sistmicas que se presentan, entre ellas, fiebre, leucocitosis y eritrosedimentacin acelerada; la protena C reactiva se hace positiva y la alfa-2-globulina se eleva.
Cuadro clnico
El ataque comienza bruscamente y se establece en pocas horas, a menudo en el curso de la noche. En general, empieza el dolor y luego los signos infla-
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La artritis gotosa aguda es un proceso autolimitado en la mayora de los casos; el dolor, tan intenso y agudo, suele ceder en pocos das espontneamente, debido a una produccin masiva de citocinas, que al inicio ejercen un efecto proinflamatorio, pero ms tarde estimulan la liberacin de sustancias con efecto contrario. Las clulas inflamatorias activadas tambin generan sustancias con propiedades antinflamatorias, como la prostaglandina de la serie E; stas inhiben la sntesis de IL-1 y de FNT- y tambin la concentracin de protena C reactiva y la apolipoprotena B. Dado que sta ltima ejerce un efecto inhibitorio sobre la activacin de los leucocitos, es posible que el recubrimiento de los cristales de urato con ella constituya un elemento esencial en la finalizacin del proceso inflamatorio.
en los pies que en las manos y en ocasiones avanzan hasta una lisis de toda la falange, lo que suele ocurrir en la etapa tarda de la enfermedad. Tambin el colesterol y los lpidos totales estn aumentados en la sangre.
Criterios diagnsticos
A. Presencia de cristales de urato monosdico en el lquido sinovial. B. Un tofo en el que se haya demostrado la existencia de cristales de urato por un procedimiento quirrgico o con el microscopio de luz polarizada. C. Presencia de seis de los siguientes hallazgos clnicos, de laboratorio o radiolgico, o de ambos. 1. Ms de un ataque de artritis aguda 2. Inflamacin articular mxima en 24 horas 3. Ataque de artritis monoarticular 4. Enrojecimiento de la piel que recubre la articulacin 5. Dolor o inflamacin de la primera articulacin metatarsofalngica 6. Artritis unilateral que afecta la primera articulacin metatarsofalngica 7. Afectacin unilateral del tarso 8. Sospecha de tofo 9. Hiperuricemia 10. Tumefaccin asimtrica radiolgica de partes blandas 11. Demostracin radiolgica de la presencia de quistes subcorticales sin erosiones 12. Cultivo negativo del lquido sinovial
El cido rico en la sangre est generalmente elevado, aunque puede ser normal (7 mg/dl o 420 mol/L) en los primeros episodios agudos o cuando el ataque inicial es poliarticular. El hallazgo de los cristales de urato monosdico en el lquido sinovial es diagnstico y patognomnico de gota. La demostracin de esto se realiza sobre unas gotas de lquido sinovial recin extrado, situadas entre el portaobjeto y el cubreobjeto de un microscopio provisto de filtros polarizados; el campo del microscopio se oscurece y los cristales de urato monosdico se destacan por su brillo. Su forma ms comn es en aguja o en bastones de 3 a 20 de largo y tienen una intensa birrefringencia con elongacin negativa. Los cristales de urato monosdico se identifican en el material extrado de un tofo mediante una puncin con aguja. Esto no es importante para el diagnstico y s para valorar el tratamiento que se le va a indicar al paciente en los perodos intercrticos. Los valores normales son de 3 a 6 mmol/L. En el examen radiolgico lo que se ve con frecuencia es un aumento de volumen de las partes blandas. El tofo tiene la misma densidad que el tejido blando. Los hallazgos ms sugestivos de una gota son zonas de lisis sea bien definidas, que generalmente tienen 5 mm o ms y que se observan con mayor frecuencia en el hueso subcondral, en las bases o las cabezas de las falanges; son ms comunes
Rin y gota
La afectacin renal presenta dos tipos: la litiasis y la nefropata por urato. 1. Litiasis renal. Se observa en el 20 al 30 % de los pacientes gotosos; en general son pequeos clculos de cido rico, radiotransparentes, que se expresan clnicamente por un clico nefrtico. 2. Nefropata por urato. En un gran porcentaje de pacientes con gota avanzada existe algn signo de sufrimiento renal, como proteinuria, hematuria microscpica o leucocituria, pero los signos de insuficiencia renal son poco frecuentes.
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GOTA TOFCEA CRNICA

Los tofos, manifestacin tarda de la gota, son agregados de cristales de cido rico detectables por la exploracin clnica; tienden a crecer lentamente mientras el paciente mantiene niveles elevados de este cido y al normalizarse mediante tratamiento farmacolgico, disminuyen de tamao hasta desaparecer. Cuando se hace un diagnstico precoz y correcto en general el enfermo no tiene tofos. Algunas localizaciones extrarticulares de ellos, son: el hlix (Fig. 13.1), sobre el tendn de Aquiles y en la superficie de extensin del codo; si se sitan en el interior de una articulacin o cerca de ella, producen erosiones que pueden conducir a una destruccin sea.
3. Mejorar las lesiones resultantes del depsito de urato en los tejidos o de cido rico en el sistema excretor renal. 4. Actuar sobre posibles enfermedades asociadas (obesidad, HTA, hiperlipemia, DM, aterosclerosis).
Tratamiento de la artritis gotosa aguda

a. El paciente debe hacer reposo y la dieta ser pobre en purinas. No se deben prescribir frmacos hipouricemiantes que al modificar bruscamente la concentracin srica de cido rico sean capaces de perpetuar la crisis aguda. A excepcin del cido acetilsaliclico, la mayora de los AINE y la colchicina no modifican la uricemia. b. Colchicina. Existen mltiples esquemas para su uso: entre ellos, 1 mg de entrada (las tabletas son de 0,5 y de 1 mg) y luego 1 mg cada 2 h hasta dar 4 o 5 mg, o hasta la remisin del ataque o hasta que aparezcan manifestaciones gastrointestinales (diarreas, vmitos);o dar 0,5 mg por h hasta 5 o 6 mg. Otro mtodo, que es el recomendable actualmente, es con dosis moderadas de 0,5 a 1 mg cada 8 h, ya que la administracin de ms de 3 mg diarios de colchicina produce efectos secundarios gastrointestinales, con frecuencia ms perturbadores que la propia artritis aguda. Tambin se administran 3 mg de colchicina EV, que suelen tener un efecto espectacular sin provocar los trastornos gastrointestinales que se presentan cuando se usa en tabletas. Ella disminuye la expresin de la selectina L por los polimorfonucleares y del ICAM-1 (molculas de adhesin intercelular 1) por las clulas endoteliales, as como la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio mediados por la selectina E; tambin reduce la extravasacin de leucocitos. Todos los autores estn de acuerdo en que el tratamiento es ms eficaz cuanto ms precozmente es empleado, hasta el punto de que para algunos la colchicina sera el tratamiento de eleccin al inicio del ataque; en cambio, en los establecidos seran ms eficaces los AINE o los esteroides. Adems existe el preparado comercial Colchimax, que contiene 0,5 mg de colchicina y 5 mg de clorhidrato de diciclomina (un antiespasmdico) que permite prevenir el vmito y las diarreas.
Fig. 13.1. Tofo gotoso de la oreja. Tomado de Ilustraciones diagnsticas en Reumatologa de V. Wright y A.R. Harvey, Interamericana-Mc Graw-Hill, 1987.
Tratamiento de la gota
Los objetivos del tratamiento de la gota son: 1. Resolver el episodio de artritis aguda lo antes posible. 2. Prevenir la aparicin de nuevos episodios de artritis aguda.
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Hiperuricemia Asintomtico Manifestaciones articulares tpicas No tratar Clasificar de acuerdo con el cido rico en orina de 24 h Ms de 6,4 mmol/L (Hiperexcretor) Inhibidores de la produccin Menos de 6,4 mmol/L (Hipoexcretor) Uricosricos (aumentan la excrecin de cido rico por el rin) nas, ya que ellas disminuyen muy poco la uricemia y existen medicamentos potentes y efectivos que se emplean en estos casos. De todos modos, es conveniente suprimir los alimentos que contengan de 150 a 1 000 mg de purinas por 100 g, entre ellos: hgado, riones, mollejas, anchoas, sardinas, arenques y extractos de carne. b. Es importante que el paciente obeso sea llevado a su peso ideal, pero no bruscamente, ya que esto podra desencadenar la crisis aguda. c. Evitar la vida sedentaria con ejercicios fsicos programados. d. Evitar la ingestin excesiva de bebidas alcohlicas y en particular la cerveza, por la gran cantidad de guanosina que contiene. II. Medidas especficas. 1. Medicamentos que promueven la excrecin de cido rico (uricosricos). stos inhiben parcialmente la reabsorcin tubular del urato filtrado y secretado y aumentan de este modo la excrecin urinaria de cido rico, lo que reduce el nivel plasmtico de ste. a. Probenecid, de 500 mg a 3 g. Por lo general se comienza con 1 g diario y se aumenta la dosis cada 15 das; su vida media se extiende de 6 a 12 h. ste se absorbe con facilidad en el tracto gastrointestinal. Litiasis renal (por cido rico) Tratar con inhibidores de la produccin
El fabricante recomienda 8 comprimidos el primer da, 6 el segundo, 4 el tercero y 2 el cuarto y los tres das siguientes. c. Entre los AINE, el de eleccin es la indometacina, 50 mg cada 6 h por 72 h y luego 25 mg cada 8 h. Tambin se usa la fenilbutazona en dosis de 600 mg el primer da y luego disminuirla progresivamente. Otros AINE que pueden ser usados son: Diclofenaco, 200 mg diarios Naproxeno, 1 500 mg diarios Piroxicam, 40 mg diarios Ibuprofeno, 3 000 mg diarios por 48 h y luego disminuir la dosis de mantenimiento Los AINE disminuyen la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio vascular. d. Corticosteroides. Se administran de 10 a 15 mg de prednisona diarios, aunque generalmente las medidas antes expuestas son tan efectivas que casi nunca es necesario el uso de stos en la artritis gotosa aguda. Los esteroides actan reduciendo la adhesin de los polimorfonucleares al endotelio vascular por un mecanismo diferente a los AINE. Tratamiento para prevenir la aparicin de nuevos episodios de artritis gotosa aguda I. Medidas generales. a. En la actualidad no se aconsejan las dietas severamente restrictivas de purinas y prote-
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Efectos secundarios. El probenecid ejerce otros efectos que pudieran ser de significacin fisiolgica, ya que bloquea el transporte de serotonina y dopamina fuera del lquido cefalorraqudeo, y en algunas personas produce una diuresis moderada de sal y agua. Interacciones entre drogas. El probenecid demora la excrecin renal de cido saliclico y ste bloquea su efecto uricosrico, por lo que no se pueden usar en conjunto. b. Sulfinpirazona (Anturn). Se administran 100 o 200 mg cada 12 h. Es un derivado del metabolito de la fenilbutazona y responsable de sus propiedades uricosricas; es uno de las ms potentes que se conocen y se absorbe rpidamente en el tracto gastrointestinal. Efectos secundarios. Una de las acciones de la sulfinpirazona de significacin teraputica, es la reduccin de la funcin de las plaquetas. Toxicidad. La incidencia de sntomas gastrointestinales se ve en un 10 a 15 % de los casos. c. Benzobiomarona. Es un poderoso uricosrico y su dosis diaria es de 25 a 100 mg. Su toxicidad inicial se deba a su contenido de yodo, el que fue sustituido por bromo; est indicado en pacientes hipoexcretores. Se recomienda que la diuresis sea superior a 1 500 ml/24 h y alcalinizar la orina para favorecer la solubilidad del cido rico y evitar su precipitacin en el sistema excretor renal. 2. Medicamentos que disminuyen la sntesis de cido rico. a. Alopurinol. Viene en tabletas de 100 y 300 mg. Se debe comenzar con 100 mg diarios y aumentar la dosis cada 2 semanas hasta llegar a 300 o 400 mg/da; cuando el paciente tiene una gota tofcea se debe comenzar con dosis muy bajas, de 25 a 50 mg y aumentarla ms lentamente. Los pasos finales en la sntesis del cido rico son la conversin de la hipoxantina en xantinas y de stas en cido rico por la accin de la enzima xantinooxidasa, que es inhibida por el alopurinol.
Interaccin con otras drogas. Las actividades biolgicas de anlogos de las purinas, como la 6-mercaptopurina y la azatioprina, que son inactivadas por la xantino-oxidasa, son potenciadas por la inhibicin de esta enzima, al asociarlas con la administracin de alopurinol. A causa de la prolongada vida media biolgica de su metabolito activo (oxipurinol), no es necesario dividir la dosis y sta puede ser suministrada en dosis nica. Las indicaciones del alopurinol son: Pacientes hiperexcretores Pacientes con tofos Nefrolitiasis por cido rico Insuficiencia renal Toxicidad. Los posibles efectos secundarios del alopurinol son gastrointestinales, exantema cutneo, toxicidad medular, discreto aumento de las transaminasas que revierte en 3 a 6 meses, fiebre y un sndrome de hipersensibilidad caracterizado por una vasculitis severa con afeccin cutnea, heptica y renal (sndrome de hipersensibilidad al alopurinol). Tiene una mortalidad de 16 a 26 %, pero puede prevenirse interrumpiendo la administracin del medicamento. b. Tiopurinol. Reduce la concentracin plasmtica de urato y los valores de la excrecin del cido rico. c. Acifugn es la combinacin de alopurinol, 100 mg + bensobromarona, 20 mg, o sea, la unin de un inhibidor de la xantinooxidasa con un medicamento uricosrico; lleva al paciente a niveles normales de uricemia ms rpido que los compuestos administrados aisladamente. Los efectos secundarios, interacciones y toxicidad son los de ambos compuestos por separado. Cuando se usan medicamentos para reducir la uricemia se deben dar dosis profilcticas de colchicina, de 0,5 a 1 mg diario, pues al disminuir la concentracin de cido rico se puede provocar una crisis de artritis gotosa aguda; esto se hace hasta que el paciente se mantenga un ao sin crisis.
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Si el primer ataque de gota aparece despus de los 65 aos, no se usan frmacos que disminuyan la uricemia y slo se aplican durante las crisis agudas, por lo general poco frecuentes en estos pacientes, ya que el costo-beneficio es muy poco y adems, pueden producir efectos secundarios.
3. Medicamentos que producen mayor destruccin del cido rico. Se ha demostrado que una infusin de uricasa altamente purificada causa una reduccin transitoria del cido rico, pero por lo comn se desarrollan con rapidez anticuerpos contra esta enzima.
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14 ARTRITIS REACTIVAS
La relacin entre diferentes microrganismos (bacterias, virus, hongos, etc.) y las enfermedades articulares, puede resumirse, en trminos generales, en cuatro posibilidades. 1. Artritis infecciosa o sptica. El microrganismo causante de la enfermedad se aloja en las articulaciones o en la sangre. 2. Artritis asptica por depsitos de inmunocomplejos. Se produce como parte del cuadro clnico de una enfermedad infecciosa y en la articulacin slo se detecta el antgeno correspondiente al inmunocomplejo. 3. Artritis reactivas. Son artritis aspticas determinadas por fenmenos inmunes consecutivos a una enfermedad infecciosa previa. 4. Colagenopatas y otras enfermedades reumticas. Captulo oscuro donde se ha planteado, en el plano terico, la posible etiologa infecciosa (virus, bacterias, etc.) de enfermedades de causa an desconocida, como la artritis reumatoidea, LED, espondilitis anquilopoytica y otras. El conocimiento de las artritis reactivas (AReac), tema que nos ocupa en este captulo, ha ganado en importancia en los ltimos tiempos debido al sensible aumento de las infecciones de trasmisin sexual, con las que algunas de ellas estn ntimamente relacionadas.
diagnostica 182 casos de sndrome de Reiter (SR) posuretritis venrea no gonoccica, que represent el 0,8 % de su estudio de 22 000 pacientes afectados por este tipo de enfermedad. En el perodo comprendido entre 1962 y 1965, varios autores relacionan las AReac con la infeccin humana por el gnero Chlamydia y desde 1973 se estableci una estrecha relacin entre algunas variantes de aqullas con la presencia de un patrn genticamente determinado por el HLA-B27.
Caractersticas comunes
1. Existe un perodo de latencia asintomtica entre la infeccin local a distancia (amigdalitis, uretritis, etc.) y la aparicin de la artritis, cuya duracin vara entre una semana y un mes. 2. El germen causante de la enfermedad infecciosa no se asla en el medio articular ni en la sangre en el momento de aparicin de la artritis 3. La causa directa de este tipo de artritis se desconoce. 4. Son enfermedades autolimitadas y generalmente cursan sin secuelas articulares (excepto el SR). 5. Existe una predisposicin individual o familiar para que se desarrolle este tipo de artritis. En los casos de Yersinia enterocoltica, salmonella y SR, se ha podido determinar la presencia del HLA-B27, y en la fiebre reumtica, un marcador gentico establecido por el aloantgeno 883. 6. El tratamiento con antibiticos no ejerce ninguna influencia sobre la evolucin de la artritis.
Historia
Los reumatismos posdiarreicos fueron conocidos por Hipcrates, pero no es hasta 1501, que Pierre Van Forest describe los reumatismos posblenorrgicos. En plena I Guerra Mundial se produjo una epidemia de disentera seguida de conjuntivitis, uretritis no gonoccica y artritis, descrita por un lado, por Hans Reiter en 1916, y por otro lado, por Noel Fressinger y Charles Leroy. En 1918, Csonka
Clasificacin etiolgica
I. Grmenes gastrointestinales. Salmonella enteriditis Salmonella tyhimurium Yersinia enterocoltica
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Campilobacter yeyuni II. Grmenes genitourinarios. Chlamydia trachomatis Ureoplasma ureolytim Neisseria gonorrheae III. Otros grmenes. Bacterias. Estreptococo beta hemoltico grupo A (fiebre reumtica) Neisseria meningitidis Brucella abortus Brucella melitensis Brucella suis Micobacterium tuberculosis Virus Hepatitis B Rubola Parotiditis Varicela zster Mononucleosis infecciosa Adenovirus Arbovirus Citomegalovirus Actualmente se han planteado otros grmenes, sin que exista consenso internacional sobre ellos, como son: Protozoarios. Endoameba histolytica y Giardia lamblia. Helmintos. Estrongyloides stercoralis y Taenia saginata. IV. Causa desconocida. Sndrome de Reiter.
dos de algunos agentes patgenos y la estructura del HLA-B27. Esto podra explicar porqu slo determinados tipos de agentes y no todos, producen AReac en personas HLA-B27 positivo. El SR, cuyas principales caractersticas se vern a continuacin, es uno de los ejemplos ms comunes de AReac, y se llega incluso, en ocasiones, a utilizar ambos trminos en forma indistinta.
SNDROME DE REITER
Concepto
El SR se define por la trada clnica que incluye la presencia de artritis, conjuntivitis y uretritis (cistitis en mujeres), a la que algunos autores aaden la diarrea consecutiva a una infeccin del tracto genitourinario o digestivo. Sin embargo, la existencia de numerosos casos con cuadros incompletos de la enfermedad, llev al Colegio Americano de Reumatologa a establecer criterios menos rgidos que slo incluyen la artritis de ms de un mes de distancia con uretritis o cervicitis (o ambas), pero que no son aceptados en forma universal.
Epidemiologa
La distribucin geogrfica del SR es heterognea, pero ha sido reportado en todo el mundo siguiendo la frecuencia del HLA-B27, que lo hace preponderante en los caucsicos. Es ms frecuente en adultos jvenes con edades comprendidas entre 18 y 40 aos, aunque tambin se han descrito casos en edades peditricas. Su relacin con el sexo es controvertida si se tiene en cuenta lo difcil que es precisar la existencia de uretritis en las mujeres; sin embargo, su relacin hombre/mujer ha ido cambiando con el tiempo al grado de que, inicialmente, fue considerada una enfermedad exclusiva de los hombres y en la actualidad se establece una correlacin de 5 a 1. Los datos de morbilidad son inexactos, por lo inespecfico de sus criterios diagnsticos y el desconocimiento de su causa, pero diversos estudios plantean que el SR se ve entre el 2 y el 3 % de los pacientes con disentera y que puede llegar hasta el 20 % cuando est presente el HLA-B27; as como en el 3 % de los casos con uretritis no gonoccica secundaria a chlamydia.
Patogenia
Tradicionalmente se ha planteado que las AReac se producen por reacciones inmunolgicas a una infeccin distante de una articulacin. Sin embargo, hace poco se ha demostrado que antgenos microbianos persisten en el tejido articular de pacientes con artritis poschlamydia y posyersinia. Estos descubrimientos han llevado a plantear que ciertos agentes infecciosos pueden invadir transitoriamente las articulaciones sin llegar a producir cuadro sptico en ellas, pero s determinar la permanencia all de algunos componentes bacterianos, que actuando como antgenos podran perpetuar el proceso inflamatorio articular. Algunas investigaciones han demostrado tambin reas de analogas entre la secuencia de aminoci-
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Cuadro clnico
Forma de comienzo. La aparicin de las manifestaciones clnicas de la enfermedad oscila entre 1 y 3 semanas despus de presentarse la uretritis o la diarrea. El cuadro por lo general comienza con un ataque artrtico febril, seguido de conjuntivitis, alteraciones urogenitales y diarrea. Manifestaciones articulares. La artritis es la manifestacin clnica esencial del SR. En su forma ms frecuente es oligoarticular, asimtrica y predomina en las rodillas, tobillos y pies, aunque en algunos casos adopta la forma monoarticular y en otros, cursa como un sndrome inflamatorio francamente poliarticular. Una caracterstica tpica es la artritis de las articulaciones interfalngicas, acompaada de tendinitis y entensitis condicionantes de los llamados dedos en salchichas, observables en uno o ms dedos de los pies. Otros puntos de asiento de entensopatas son: el tendn de Aquiles, borde anterior de la tibia, fascia plantar y las inserciones costocondrales anteriores. La alteracin ms frecuente de la columna vertebral es la lumbalgia inflamatoria, que cursa con marcada limitacin de la movilidad del tronco ocasionada por espasmos musculares, entensitis y afeccin de las propias articulaciones intervertebrales. La dorsalgia constante tambin se observa en un nmero importante de pacientes. La toma sacroilaca se ve entre el 2 y el 25 % de los casos, aunque algunos autores, como Mason, la reportan hasta en un 54 %. La afeccin persistente puede llevar a deformidades de los pies, metatarsofalngicas, de los talones, columna lumbar y rodillas. Manifestaciones oculares. La conjuntivitis se presenta en el 40 % de los pacientes con este sndrome. Tiende a ser bilateral y se acompaa de dolor, prurito, fotofobia y secrecin estril; se resuelve en pocos das para reaparecer nuevamente de forma recurrente y evolucionar, en ocasiones, hacia episcleritis, queratitis y lceras corneales. La uvetis anterior aguda no granulomatosa que acompaa al SR, se ha asociado con la positividad del HLA-B27 y se observa en un 10 % de los casos. La iritis se constata entre el 10 y el 20 % de los pacientes, y en un reducido nmero de ellos se ha reportado neuritis ptica, retinitis, edema papilar y neuritis retrobulbar, pero la disminucin permanente de la visin se ha producido en menos del 3 %.
Manifestaciones genitourinarias. Aparecen en etapa temprana de la enfermedad. La uretritis suele ser benigna, con una secrecin mucoide que ocasionalmente es purulenta y muy rara vez teida de sangre. El examen del pene muestra eritema y edema del meato urinario en un 10 % de los casos. La balanitis circinada se encuentra entre el 25 y el 50 % de los pacientes, con presencia de numerosas vesculas que se rompen y forman lceras superficiales y placas sobre el glande. La prostatitis acompaa casi siempre a la enfermedad. En las mujeres es frecuente el hallazgo de salpingitis y cervicitis. Las manifestaciones genitourinarias del SR por lo comn son transitorias, pero a veces hay complicaciones como retraccin de la vejiga, cistitis hemorrgica aguda e hidronefrosis consecutiva a estenosis uretral. Manifestaciones cutneas. La queratodermia blenorrgica es la ms tpica y consiste en una erupcin papuloescamosa indolora localizada en la palma de las manos, planta de los pies, crneo, tronco, escroto y pene. Evolutivamente se vuelve hiperqueratsica y se ve en ms o menos el 10 % de los casos. En pacientes de larga evolucin hay cambios ungueales como oniclisis, hiperqueratosis y paraqueratosis subungueal. Las lesiones de la mucosa oral son tempranas y se caracterizan por vesculas superficiales que se rompen y forman lceras indoloras. Manifestaciones gastrointestinales. La diarrea es una manifestacin frecuente del SR. Puede ser moderada, grave o leve y ocasionalmente sanguinolenta, y aunque responde a diversas posibles causas, por lo general los estudios de laboratorio y los cultivos son negativos. Manifestaciones cardiovasculares. Estn presentes en menos del 10 % de los casos y son en lo fundamental trastornos del sistema especfico de conduccin del corazn, que suelen ser asintomticos. En etapas tardas aparece a veces una insuficiencia artica indistinguible de la observada en la espondilitis anquilopoytica. Otras manifestaciones. La fiebre se constata en el 75 % de los casos, es de intensidad y duracin variables y oscila entre 37,5 y 39C. Cuando el cuadro febril se prolonga, puede acompaarse de anemia y prdida de peso moderada.
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Ocasionalmente se detectan esplenomegalia, linfadenopata y tromboflebitis de las extremidades inferiores. La afectacin pulmonar es rara y se han descrito neumonitis, pleuritis o infiltrados pulmonares fugaces. Las lesiones neurolgicas tambin son poco frecuentes y se limitan a polineuritis, parlisis de pares craneales y trastornos de la esfera psquica.
Anatoma patolgica
En los primeros estadios los cambios histolgicos recuerdan a una infeccin pigena leve. La membrana sinovial est intensamente hipermica y edematosa. La reaccin inflamatoria se encuentra en la zona vascular superficial, donde hay un infiltrado celular con predominio de leucocitos neutrfilos y linfocitos, acompaado de proliferacin de clulas del tejido conectivo. Las alteraciones histolgicas del SR crnico son indistinguibles de las de una artritis reumatoidea.
Las alteraciones que muestra el laboratorio son las propias de una enfermedad inflamatoria seronegativa. Hemograma. Hay una discreta anemia de tipo hipocrmica. El recuento leucocitario se eleva entre 18 000 y 32 000/mm3 (18 109 y 32 109/L) con predominio de polimorfonucleares, aunque en algunos casos se mantiene dentro de lmites normales. Eritrosedimentacin. Por lo general est muy acelerada y a veces llega hasta 140 mm/h durante el ataque agudo; luego disminuye lentamente a medida que se reduce la actividad de la enfermedad. Protena C reactiva. Es positiva. Electroforesis de protenas. Hay una elevacin de las alfa-2 globulinas con una discreta disminucin de la albmina. Factor reumatoideo. Es negativo (seronegativo). cido rico en sangre. Est dentro de lmites normales. Clula LE. Es negativa. Anticuerpos antinucleares. Son negativos. HLA-B27. Es positivo entre 75 a 83 % de los casos. Estudio del lquido sinovial. Las caractersticas del lquido articular son compatibles con un exudado inflamatorio inespecfico: aspecto turbio, coagu-
la espontneamente, viscosidad muy disminuida y cogulo de mucina pobre. Los leucocitos estn aumentados, entre 1 000 y 50 000/mm3, con predominio de los polimorfonucleares en la fase aguda y los linfocitos en pacientes crnicos. Los niveles de complemento srico son elevados, y tcnicas de avanzada, como la reaccin de polimerasa en cadena, han identificado partculas bacterianas. Cultivos microbiolgicos. La identificacin de la fuente de infeccin, una vez desencadenado el cuadro articular, es muy rara, por lo que urocultivos, coprocultivos, hemocultivos, cultivos de las secreciones uretrales, prostticas y conjuntivales, y del lquido sinovial, son negativos; ocasionalmente en el SR posdiarrea es posible detectar coprocultivos positivos a shiguella, salmonella, etc. Es obligado en todo caso de SR realizar pruebas serolgicas para la sfilis (VDRL) y tcnicas de ELISA para VIH. Estudios radiolgicos. En los estudios realizados en estadios precoces no se encuentran signos radiolgicos de importancia, pero en etapas tardas aparecen erosiones pararticulares, que suelen ser graves y mutilantes en las metatarsofalngicas y adoptan un aspecto llamado por Rots Querol en sierra. Las erosiones y periostitis afectan tambin la tuberosidad isquitica, trocnteres, tendn de Aquiles y fascia plantar. Es frecuente la osteoporosis yuxtarticular en casos avanzados. La toma de las articulaciones sacroilacas se observa en un 20 % de los casos y llega hasta un 60 % en algunos casos tardos. Se altera fundamentalmente el tercio inferior de la articulacin (porcin sinovial) y por lo general es unilateral o asimtrica. Los cambios radiolgicos evolucionan hacia la esclerosis y la anquilosis. En la columna vertebral se observan sindesmfitos de disposicin asimtrica. Como se ha podido ver, el SR es un cuadro reactivo de caractersticas clnicas bien definidas, donde concomitan con igual importancia diagnstica las alteraciones articulares y extrarticulares, y que puede ser causado por cualquiera de los grmenes antes mencionados relacionados con las AReac o mantener una etiologa incierta. En el resto de los casos que se vern a continuacin, se demostrar la presencia de alguno de estos grmenes seguida de un cuadro reactivo donde predominarn francamente las manifestaciones articulares.
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OTRAS ARTRITIS REACTIVAS Artritis reactivas de origen gastrointestinal

Yersinia enterocoltica. Es un bacilo gramnegativo cuya va de trasmisin al humano es la oral. Su relacin con cuadros de AReac parece haber quedado demostrada por el hallazgo de la bacteria en el material de biopsia intestinal de pacientes con espondiloartropatas seronegativas al someterse a estudios con inmunofluorescencia indirecta. Tambin se han encontrado partculas parecidas a la estructura de la yersinia en la membrana sinovial de estos enfermos. El cuadro agudo abdominal suele comenzar con fiebre de caractersticas no bien definidas, dolor en el vientre y diarreas de intensidad variable que por lo general duran de una a dos semanas. Le sigue un perodo asintomtico de una a tres semanas hasta la aparicin del cuadro reumtico. La artritis es de inicio sbito y aunque toma cualquier articulacin, las ms afectadas son los tobillos y las rodillas. Es frecuente la aparicin de lumbalgias y tendinitis aquiliana. El eritema nudoso se ve en el 10 % de los casos. En los estudios de laboratorio se detecta una leucocitosis ligera y una eritrosedimentacin acelerada. En el coprocultivo se asla Yersinia enterocoltica durante la fase abdominal y las pruebas de seroaglutinacin son positivas. El lquido articular es de carcter inflamatorio y estril. La radiografa no aporta datos de inters. La artritis cede espontneamente en unos 4 meses como mximo en la mayora de los enfermos, sin dejar secuelas importantes. Salmonella. De todas las salmonellas capaces de afectar al hombre, slo Salmonella typhimurium y Salmonella enteriditis conducen a una AReac. Esta complicacin se reporta en el 0,3 % de los pacientes afectados por salmonelosis. El cuadro comienza, al igual que en la infeccin por yersinia, por un ataque agudo de diarrea, dolor abdominal y fiebre seguido de un perodo de latencia que puede ser ms largo, y que se extiende desde 6 das hasta 3 meses, luego del cual aparece el cua-
dro reumtico. La artritis es tanto monoarticular como poliarticular, y afecta principalmente las grandes articulaciones de los miembros inferiores. Desde el punto de vista de los exmenes de laboratorio, el hemograma y la eritrosedimentacin muestran alteraciones similares a las de la yersinia, al igual que el lquido articular, que es asptico y de caractersticas inflamatorias. El diagnstico etiolgico se realiza con el coprocultivo y las pruebas de seroaglutinacin tpicas. Los pacientes presentan HLA-B27 positivo o uno de los antgenos de reaccin cruzada, como HLA-B60, en 14 de cada 15 casos. La radiologa es negativa. El cuadro cede espontneamente en pocos das o semanas sin dejar invalidez permanente. Shigella. Entre 0,2 a 2 % de los individuos afectados por shiguellas desarrollarn una AReac, pero slo Shigella flexneri tiene la capacidad de producir esta complicacin. Las caractersticas clnicas del cuadro abdominal y reumtico son muy similares a los descritos para los grmenes anteriores y es tpico que la enfermedad diarreica desaparezca completamente antes del inicio de los sntomas articulares.
Artritis reactivas trasmitidas sexualmente

Se acepta que en las SARA (del ingls Sexually acquired reactive arthritis) el agente disparador de la enfermedad puede imbricar a ms de un microrganismo, y cualquiera de ellos ser considerado como el agente etiolgico. Los factores ambientales y genticos que favorecen esta infeccin son complejos, pero se conoce que el HLA-B27 incrementa hasta en 50 veces ms el riesgo de padecerla. Chlamydia. Muchos patgenos se han implicado como causantes de SARA, pero entre ellos Chlamydia trachomatis ha sido el mejor estudiado. En la artritis poschlamydia se constata un tiempo promedio de 12 das entre el contacto sexual y la aparicin de la uretritis, y de 28 das entre el contacto y el comienzo de la artritis; es raro que ste exceda los 70 das. Esta bacteria es la responsable de aproximadamente el 50 % de los casos de uretritis no gonoccica y es causa tambin de otras enfermedades del aparato urogenital, como epididimitis, cervicitis,
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salpingitis y otras. Ella se ha reportado en la membrana sinovial de estos pacientes, pero la sinovitis contina en ausencia de microrganismos, lo que confirma una vez ms el carcter inmunolgico de esta enfermedad; esto se refuerza por la demostracin de anticuerpos anti-chlamydia y de un incremento en la reactividad celular contra elementos de este germen por pruebas de transformacin linfocitaria realizadas en dichos enfermos. El cuadro de la enfermedad reumtica es similar al descrito para otras AReac, aunque cursa con mayor agresividad en los pacientes HLA-B27 positivos. Neisseria gonorrheae. Es otro germen productor frecuente de infecciones genitales y se reporta en un 10 % de los pacientes con AReac trasmitidas sexualmente. El cuadro clnico es idntico al de las infecciones no gonoccicas, a excepcin de que los sntomas en la mayora de los casos son ms precoces. Algunas teoras plantean que cuando la artritis asptica se produce en relacin con la blenorragia, un agente infeccioso no gonoccico asociado actu como agente disparador, pues no est claro si el gonococo es capaz, por s mismo, de causar AReac. Artritis reactivas vinculadas al VIH. En 1987, Winchester y colaboradores reportaron 5 casos de VIH positivos y AReac; a partir de ese momento se ha hecho evidente la aparicin de artritis en estos enfermos, que puede llegar hasta un 10 % por slo 1 % en la poblacin general. El cuadro clnico suele ser ms agresivo y duradero, con artritis severa, fascitis, entensopatas y manifestaciones extrarticulares a menudo. La frecuencia del HLA-B27 positivo en los enfermos VIH positivos afectos de AReac, flucta entre 50 y 75 %, y en las poblaciones africanas, donde se ha detectado un importante nmero de casos con HLA-B27 negativo, se ha demostrado la asociacin con el HLA-B7 CREG. El pronstico es reservado, las complicaciones son comunes y la respuesta teraputica es desfavorable.
previsible. Algunos casos se conducen como las dems AReac y casi siempre evolucionan hacia la curacin, mientras que entre 20 y 50 % mantienen un curso prolongado, con artritis persistente y secuelas articulares. Los ataques recurrentes son comunes, aunque la reinfeccin no siempre precipita la artritis. La muerte slo es atribuible a complicaciones cardacas y amiloidosis. Mencin aparte merece el SR asociado al SIDA, donde el pronstico es muy desfavorable y las complicaciones frecuentes.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Aunque se desconocen muchos de los aspectos que relacionan las infecciones digestivas y genitourinarias con los cuadros subsiguientes de AReac, no se puede desestimar el impacto lgico que ocasiona sobre la incidencia de estas enfermedades el efectivo tratamiento de las infecciones primarias, y mejor an, la profilaxis de stas mediante la aplicacin de las medidas higinico-epidemiolgicas indicadas y a travs de una adecuada educacin sanitaria, dirigida fundamentalmente a los grupos de riesgo. Tratamiento de la enfermedad 1. Antinflamatorios no esteroides (AINE). Se podr utilizar cualquiera de los AINE disponibles en la actualidad en las dosis indicadas, en especial la indometacina, 75 a 250 mg diarios, con la que se han obtenido buenos resultados sobre la artritis. 2. Corticosteroides. Estn indicados los esteroides locales mediante infiltraciones intrarticulares y periarticulares en regiones con inflamacin persistente. Su uso sistmico se reservar para los casos crnicos o recidivantes, en los que se utiliza la prednisona por va oral, en dosis de 20 a 40 mg diarios. 3. Antibioticoterapia. La teraputica con antibiticos en las AReac es sumamente controvertida. Su indicacin no se discute en los casos en que los cultivos arrojan resultados positivos, pues entonces se debe realizar un ciclo completo de tratamiento con el antibitico indicado. Algunos autores plantean haber obtenido logros con la utilizacin de tetraciclinas como doxiciclina, minociclina y especialmente,
En sentido general el pronstico de las AReac es bueno, pues se comportan de forma autolimitada, lo que implica una evolucin hacia la curacin en un perodo de tiempo que habitualmente no es mayor de 3 meses. Por su parte, la evolucin del SR es im-
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limeciclina, en pacientes con AReac poschlamydia, y reportan una mejor evolucin de la artritis. Por otra parte, tambin se ha recomendado el uso de la sulfasalacina en dosis de 1 a 2 g diarios desde etapas tempranas de la enfermedad, sobre todo en las AReac posdiarrea o donde se demuestren signos de inflamacin intestinal. 4. Inmunosupresores. Tienen indicacin en el SR crnico o agresivo. El ms utilizado es el metotrexate, que produce con frecuencia remisiones completas. Las dosis indicadas oscilan entre 5 a 15 mg por va oral, una vez a la semana, en ciclos teraputicos de 3 a 6 meses de duracin, aunque en ocasiones es preciso recurrir a dosis elevadas de 25 a 50 mg semanales. Alternativamente tambin se ha utilizado la azatioprina,
aunque hay menos experiencia con este medicamento. 5. AReac y SIDA. En los pacientes donde concomitan la AReac y el SIDA, la respuesta a los AINE y esteroides es desfavorable, y por otra parte, los inmunosupresores mencionados antes producen un empeoramiento notable del SIDA. Como alternativa se ha utilizado la ciclosporina en dosis de 200 mg diarios y la bromocriptina en dosis de 7,5 a 15 mg diarios, pero sin resultados espectaculares.
Rehabilitacin
Est indicada en casos prolongados y se utiliza el calor sobre las regiones afectadas combinado con gimnasia apropiada, para conservar una adecuada movilidad articular.
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15 ASPECTOS GENERALES DE LAS COLAGENOSIS

La denominacin de colagenosis o enfermedades del colgeno cada da es menos usada en los libros y revistas de Medicina Interna, Reumatologa, Inmunologa, etc. El trmino que la ha sustituido es el de conectivopata o enfermedades del tejido conectivo, que tambin tiene sus inconvenientes, pues deben ser incluidas enfermedades congnitas del tejido conjuntivo que poco o nada tienen que ver con las caractersticas clnicas, genticas, inmunolgicas, bioqumicas y otras, de las enfermedades que un clnico evoca cuando habla de colagenosis. La demostracin por Hargraves de las clulas LE constituy la primera aportacin sobre la naturaleza autoinmune de estos procesos. En la actualidad el estudio de las conectivopatas supone un importante avance en la consideracin biolgica de la clnica, pues la respuesta autoinmune conforma diferentes patrones de expresin. 1. Lupus eritematoso discoide. 2. Lupus eritematoso diseminado. 3. Lupus eritematoso inducido por drogas. D. Esclerodermia. 1. Localizada. a) Morfea. b) Lineal. 2. Sistmica. a) Esclerodermia difusa. b) Sndrome CREST (sigla de calcinosis, Raynaud, discinesia esofgica, esclerodactilia y telangiectasia). 3. Esclerodermia inducida por drogas o agentes qumicos. E. Fascitis difusa con o sin eosinofilia. F. Polimiositis. 1. Polimiositis (propiamente dicha). 2. Dermatomiositis. 3. Polimiositis o dermatomiositis asociada con malignidad (neoplasia). 4. Polimiositis o dermatomiositis asociada con vasculitis. G. Vasculitis necrosante y otras formas de vasculopata. 1. Poliartritis nudosa. a) Asociada al virus de la hepatitis B. b) No asociada al virus de la hepatitis B. 2. Granulomatosis alrgica (Churg-Strauss, poliarteritis nudosa con afeccin pulmonar). 3. Angetis por hipersensibilidad. a) Enfermedad del suero. b) Prpura de Schnlein-Henoch. c) Crioglobulinemia mixta. d) Asociada a neoplasias malignas. e) Vasculitis hipocomplementmicas. 4. Artritis granulomatosa. a) Granulomatosis de Wegener. b) Arteritis temporal con o sin polimialgia reumtica.
Clasificacin
A continuacin se expone una clasificacin de las conectivopatas recomendada en 1983, y que con muy ligeras variaciones, conserva su valor conceptual y prctico. A. Artritis reumatoidea. 1. IgM factor reumatoideo positivo. 2. IgM factor reumatoideo negativo. B. Artritis reumatoidea juvenil. 1. Sistmica. 2. Poliarticular. a) IgM factor reumatoideo positivo. b) IgM factor reumatoideo negativo. 3. Oligoarticular. a) Asociada a uvetis crnica y anticuerpos antinucleares. b) Asociada con HLA-B27. c) IgM factor reumatoideo positivo. C. Lupus eritematoso.
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c) Arteritis de Takayasu. 5. Enfermedad de Kawasaki (sndrome adenoptico mucocutneo) incluyendo la poliartritis infantil. 6. Enfermedad de Behet. 7. Sndrome de Sjgren. a) Primario. b) Secundario: asociado a otras conectivopatas. H. Sndromes de superposicin. 1. Enfermedad mixta del tejido conectivo. 2. Otros. I. Diversas. 1. Polimialgia reumtica. 2. Paniculitis recidivante (enfermedad de Weber-Christian). 3. Policondritis recidivante. 4. Granulomatosis linfomatoide. 5. Eritema nudoso. Dentro de esta clasificacin estn incluidas las entidades que desde 1942 constituyen el captulo de las colagenosis, con la excepcin de la fiebre reumtica y la prpura trombocitopnica trombtica; esta ltima, junto a la enfermedad mixta del tejido conectivo, nueva entidad descrita en 1972, constituyen objeto de estudio en este captulo. En conclusin, dentro de las colagenosis se estudian diversas entidades nosolgicas, de las cuales unas son muy comunes y otras no. Entre las primeras se sealan la fiebre reumtica y la artritis reumatoidea (explicadas en las secciones de enfermedades cardiovasculares y de las enfermedades articulares, respectivamente). Entre las menos comunes se incluyen el lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, dermatomiositis, poliarteritis nudosa, prpura trombocitopnica trombtica y enfermedad mixta del tejido conectivo. Es conocida la importancia del tejido conectivo como sostn, armazn y soporte de la estructura parenquimatosa de todos los rganos de la economa, as como que las arterias, los capilares, las venas y los linfticos transitan por todo el cuerpo inmersos en este tejido. En el siglo XIX, el clnico francs Bichat enunci la teora de las enfermedades de tejido, como concepto complementario al de las enfermedades de rganos, hasta ese momento las nicas afecciones consideradas en la medicina. As, junto a las enfer-
medades del estmago, el corazn, los riones, etc., se comenz a pensar en la posibilidad de que un tejido enfermara y que sus manifestaciones clnicas desbordaran los lmites de un rgano para expresarse en todos los rganos con el tejido enfermo en cuestin. Las concepciones de Bichat demoraron en aceptarse y generalizarse. A comienzos del siglo XX dio un gran impulso a sus ideas la descripcin del granuloma de Aschoff en la fiebre reumtica, considerado como patognomnico de sta. Llam poderosamente la atencin de los investigadores la sustancia amorfa y anhista del centro del granuloma, que por poseer caractersticas quimicotintoriales parecidas a la fibrina, fue denominada fibrinoide por Klinge (1935). Este autor demostr la existencia de esta sustancia en el ndulo subcutneo de la artritis reumatoidea, en los capilares de la enfermedad del suero y en otros procesos. En 1942, Klemperer, Pollack y Baehr, sobre la base de determinados caracteres histopatolgicos comunes encontrados en diversas enfermedades hasta entonces conceptuadas como independientes, plantearon considerarlas dentro de un mismo grupo. Los hallazgos histopatolgicos se encontraban en el tejido conectivo y tenan, como elemento fundamental, la degeneracin o necrosis fibrinoide descrita por Klinge. Se pens que sta dependa de las fibras colgenas y as surgi la denominacin de enfermedades del colgeno o colagenosis. Este trmino, por ser ms restringido, resulta ms preciso que el de conectivopatas, donde habra que incluir enfermedades hereditarias de este tejido, como la de Marfn, Ehler-Danlos, la osteognesis imperfecta, el seudoxantoma elstico y el gargoilismo, u otras localizadas como el queloide y ciertas fibrositis. Tejido conectivo El tejido conectivo est formado por combinaciones diversas de colgena, elastina, proteoglicanos y otras glicoprotenas. Las proporciones y la distribucin peculiar de estos componentes confieren a los diferentes rganos sus cualidades particulares. La colgena es sintetizada por todas las clulas mesenquimatosas y por cierto tipo de clula epitelial. Al ser liberadas de la clula, las molculas se renen para formar fibrillas que adoptan una compleja disposicin helicoidal triple. Es la protena ms abundante del organismo, y la eliminacin urinaria de la
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hidroxiprolina sirve como ndice aproximado del recambio de colgena. De las variedades genticas de la colgena, la tipo I se encuentra slo en el hueso, la dentina y los tendones, y mezclada con otros tipos en muchos otros tejidos; la colgena tipo II predomina en el cartlago articular; la de tipo III, en la piel y vasos sanguneos; y la tipo IV, en las membranas basales. La colgena es degradada por colagenasas, que existen en tejidos mesenquimatosos, ciertos epitelios y leucocitos polimorfonucleares. Los proteoglicanos desempean en el tejido conectivo un papel similar al del cemento en el concreto. Son sintetizados por tejidos mesenquimatosos en un complicado proceso en el cual intervienen la reunin de polisacridos, la sulfatacin y el enlace covalente con el ncleo de protena. Son degradados por hidrolasas cidas de los lisosomas, como las catepsinas C y B. Es muy acentuada la destruccin de proteoglicanos por la reaccin inflamatoria en el tejido conectivo. En el tejido conectivo hay clulas propias y otras derivadas de la sangre: 1. Fibroblastos (forman fibras y sustancia fundamental). 2. Histiocitos. 3. Clulas reticulares indiferenciadas. 4. Clulas plasmticas. 5. Linfocitos. 6. Macrfagos. 7. Mastocitos.
casa en fibrina en las colagenosis que en las enfermedades no colgenas. En los vasos es caracterstico un proceso de vasculitis, variable en su composicin celular, vasos afectados y estadio lesional presente segn la entidad nosolgica de que se trate y que ser estudiado en el captulo correspondiente. Las tcnicas de inmunofluorescencia permiten detectar sustancias determinadas en los tejidos o en las clulas y dadas las alteraciones de la inmunidad humoral en las colagenosis, tambin anticuerpos circulantes y depsitos de inmunoglobulinas y de diferentes factores del complemento. El hallazgo ms tpico es la banda lpica, que se caracteriza por la presencia de una gruesa banda inmunofluorescente en la cmara drmica del lmite dermo-epidrmico. Los depsitos suelen ser inmunoglobulinas, especialmente IgG o IgM y algunos factores del complemento (C1, C3 y C4), muy sugestivos, pero no patognomnicos (ver Lupus eritematoso diseminado). En la enfermedad mixta del tejido conectivo, la banda inmunofluorescente es tpica, constituida por IgM y raramente IgG y C3. El resto de las enfermedades del colgeno no presentan banda inmunofluorescente de valor diagnstico. Los elementos lesionales (del tejido conjuntivo intersticial, vasos y fibras musculares) se disponen de distinta manera en cada una de las afecciones del grupo y su descripcin se har en el estudio particular de cada una de ellas.
Anatoma patolgica
La degeneracin o necrosis fibrinoide constituye un rasgo histopatolgico observado en varias colagenosis. La hematoxilina-eosina tie la sustancia fibrinoide de color rosa plido, el PAS la colorea de rojo prpura y el Mallory, de rojo violeta. Se encuentra de forma difusa en los vasos, un infiltrado celular de linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas, neutrfilos y eosinfilos alrededor de la sustancia fibrinoide. Esta ltima est constituida sobre todo por fibrina y probablemente tiene una respuesta no especfica del tejido conectivo a la agresin. No es especfica o patognomnica, ya que se observa en otras enfermedades (enfermedad del suero, prpura de Schnlein-Henoch, hipertensin arterial maligna, etc.). Algunos investigadores refieren que esta sustancia es ms rica en inmunoglobulina y ms es-
Diagnstico
Diagnstico positivo De causa desconocida hasta el presente (excepto la fiebre reumtica), las enfermedades del colgeno tienen una serie de rasgos clnicos comunes. Nos referimos a su condicin de sistmicas, cronicidad evolutiva con episodios de actividad o agudizacin y manifestaciones clnicas variadas, como: Fiebre de origen indeterminado ...... ARJ*, LED, PN, ARJ del adulto Eritema, ndulos, urticaria, prpura..LED, DM, ARJ lceras mucosas ............................. LED Sndrome de Raynaud ..................... ES, LED, EMTC, DM
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Iritis, uvetis, episcleritis, queratitis..ARJ, AR, PN Serositis ......................................... LED, AR, ES, EMTC Fibrosis pulmonar .......................... ES, AR, DM Disfagia ......................................... ES, DM, EMTC Nefropata ..................................... LED, PN, ES, EMTC Convulsiones ................................. LED, PN Polineuritis .................................... PN, LED, DM Hipertensin maligna ..................... PN, ES, LED
*
ARJ: Artritis reumatoidea juvenil. LED: Lupus eritematoso diseminado. PN: Poliartritis nudosa. DM: Dermatomiositis. ES: Esclerodermia. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. AR: Artritis reumatoidea
Adems de lo expresado, las entidades sealadas pueden tener, en algn momento de su evolucin: Autoanticuerpos. Reaccin serolgica de la sfilis falsa positiva. Esplenomegalia y adenopatas. Anemia hemoltica y prpura trombocitopnica. Sndrome de Sjgren. Meningitis asptica. Intolerancia medicamentosa. Sndrome txico-constitucional. Fotosensibilidad. Neumonitis e infiltrados pulmonares. Es muy importante para el diagnstico de cada entidad el estudio de los anticuerpos antinucleares, por lo que al final de la pgina se expone un esqueAAN* ADNn LED
*
ma resumen de los ms relevantes, a reserva de su explicacin en el estudio de cada una de estas enfermedades. Es bueno aclarar que de los antgenos nucleares, existen varios que pueden extraerse del ncleo utilizando una solucin salina fisiolgica; a ellos se les denomina antgenos nucleares extractables, cuya sigla en ingls es ENA. En el cuadro 15.1 se presenta la frecuencia en porcentaje de estos autoanticuerpos en algunas colagenosis. Un aspecto que se debe tener en cuenta en la valoracin diagnstica, es la frecuencia con que las distintas colagenosis tienen sntomas y sndromes clnicos y de laboratorio considerados como tpicos de una de ellas, pero que tambin aparecen en otras. En ocasiones es tal la diversidad de manifestaciones en un enfermo, que no es posible identificar la entidad nosolgica presente; se recurre entonces a los trminos de conectivopata fronteriza, sndrome de superposicin, o simplemente colagenosis, prctica que debe evitarse al mximo, pues entre otros inconvenientes, es capaz de conducir al escaso inters y poco esfuerzo mdico por el diagnstico. No debe olvidarse que un paciente con alguna de las enfermedades del colgeno puede tener sntomas que muchas veces correspondern a una fase de actividad de la afeccin que padece, pero en otras podran ser expresin de una intoxicacin o reaccin medicamentosa, una infeccin intercurrente (siempre peligrosa en estos casos), una dolencia no relacionada con la enfermedad de base (tumor cerebral, por ejemplo, que provoca convulsiones en un paciente con lupus eritematoso diseminado, o un derrame pleural tuberculoso), o la toma inmunopatolgica de un rgano no afectado (por ejemplo, el desarrollo de una tiroiditis de Hashimoto que complica a una esclerodermia o lupus eritematoso).
Histona LIF
Sm LED
RPNn EMTC
SS-B/LA
SS-A/RO
Scl-70 ES
Sjrgren (LED)
AAN: Anticuerpos antinucleares. ADNn: cido desoxirribonucleico nativo ( doble cadena). RPNn: Ribonucleoprotena nuclear. LED: Lupus eritematoso diseminado.
LIF: Lupus inducido por frmacos. EMTC: Enfermedad mixta del tejido conectivo. ES: Esclerosis sistmica.
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CUADRO 15.1 FRECUENCIA (%) DE AUTOANTICUERPOS EN LAS COLAGENOSIS ANA Anti ADNn FR* Anti Sm 0 10 - 30 0 0 0 0 0 20 - 25 Anti SS-A Ro 0-5 15 - 20 60 - 70 0 0 0 0 0 Anti SS-B La 0-2 5 - 20 60 - 70 0 0 0 0 0 Anti Scl-70 0 0 0 33 20 10 0 0 Anticentrmero 0 0 0 1 50 0 0 0 Anti ANCA* Anti Jo-1 RNPn 0 0 0 0 0 20 - 30 0 0 0 0 -1 0 0 0 0 93 - 96 0 95
Artritis reumatoidea LED Sjgren Esclerodermia sistmica CREST Polimiositis Granulomatosis de Wegener EMTC
30 - 60 0 - 5 72 - 85 95 - 100 60 95 80 - 95 80 - 95 80 - 95 0 - 15 95 0 0 0 0 0 0 20 70 25 - 33 25 - 33 33 50 50
FR: Factor reumatoideo.
ANCA: Anticuerpo anticitoplasma de los neutrfilos.
Diagnstico diferencial El diagnstico de enfermedad del colgeno o colagenosis debe hacerse despus de un exhaustivo y detallado anlisis de todos los datos clnicos y de laboratorio, radiologa, histopatologa, etc., que puedan obtenerse, pues no son las nicas enfermedades con manifestaciones sistmicas que se presentan en la prctica mdica. As , hay que establecer el diagnstico diferencial con: 1. Infeccin local o generalizada (septicemia por grmenes pigenos inespecficos). 2. Infeccin local o generalizada por grmenes especficos: a) Tuberculosis. b) Sfilis. c) Brucelosis. d) Enfermedad de Hansen. e) Mononucleosis infecciosa. 3. Amiloidosis y otras discrasias de clulas plasmticas. 4. Linfoma. 5. Leucemias agudas. 6. Sndromes paraneoplsicos no metastsicos. 7. Sarcoidosis.
8. Endocarditis abacteriana. 9. Intoxicacin o reaccin medicamentosa. 10. Hepatitis crnica activa y otras hepatopatas crnicas. 11. Nefropatas agudas y crnicas.
Pronstico
Una identificacin ms temprana y la concepcin patognica actual han permitido un diagnstico precoz de estas enfermedades, que unido a las nuevas drogas y mtodos teraputicos, han mejorado la supervivencia y la calidad de vida al lograr una ms rpida y completa remisin de los perodos de agudizacin. En trminos generales, el pronstico vital est condicionado por las siguientes situaciones:
Infecciones sobreaadidas. Glomerulopata e insuficiencia renal. Vasculitis cerebral. Hipertensin arterial maligna. Neumopata aguda. Miocardiopata con o sin insuficiencia cardaca. Abdomen agudo. Episodio de agudizacin incontrolable.
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16 LUPUS ERITEMATOSO DISEMINADO
Concepto
El lupus eritematoso diseminado (LED) es una enfermedad que produce manifestaciones clnicas variadas, con extensas alteraciones cutneas y viscerales ocasionadas por lesiones del tejido conectivo en el sistema vascular, la dermis, superficies serosas, riones y articulaciones. Factores genticos, inmunolgicos, ambientales y endocrinos provocan una regulacin deficiente del sistema inmunocompetente, con produccin de autoanticuerpos y formacin de complejos inmunes. Su curso clnico se caracteriza por exacerbaciones agudas y remisiones, a veces prolongadas. El pronstico es fatal a pesar de los adelantos en el conocimiento de su patogenia y de su tratamiento con corticosteroides e inmunodepresores.
Etiopatogenia
Algunas personas estn genticamente predispuestas a padecer LED. Los genes son mltiples y cuando el portador se expone a factores ambientales lesivos, se desarrollan diversos cuadros clnicos que cumplen los criterios diagnsticos del LED. Todo este proceso se ve muy influenciado por el sexo femenino. La causa o factor desencadenante de la enfermedad es variable y probablemente difiere segn el enfermo. Es ms frecuente entre los 18 y 50 aos en casi el 90 % de los casos. Existe un factor hereditario en esta afeccin que se reduce por la incidencia elevada de la enfermedad en gemelos idnticos (24 a 58 %) en oposicin a gemelos dicigticos (0 a 6 %). Se han reportado enfermos de lupus u otras colagenosis en varios miembros de una familia (10 a 15 %), y la presencia de anormalidades subclnicas (serolgicas) en familiares de enfermos. Los genes del complejo mayor de histocompatibilidad (CMH) de clase II y III, se han correlacionado con la enfermedad y con anti-
cuerpos caractersticos: el C4AQO, un alelo defectuoso del CMH clase III falla en la codificacin de la protena C4A, que es el marcador gentico ms comn asociado al LED en numerosos grupos tnicos; esto se ha encontrado en el 40 a 50 % de los pacientes en comparacin con el 15 % de los controles sanos. Algunos genes no pertenecientes al HLA tambin confieren susceptibilidad. Los anticuerpos presentes, los niveles sricos bajos del complemento, la demostracin de complejos inmunes y de complemento depositado en los tejidos, etc., son pruebas convincentes del papel de los fenmenos autoagresivos. La respuesta inmune anormal se debe a hiperactividad antignica especfica de linfocitos T y B, con regulacin inadecuada, que provoca una produccin sostenida de autoanticuerpos y complejos inmunes. Las clulas CD4+CD8, CD4CD8+ y CD4CD8 cooperan con la produccin de los autoanticuerpos por defectos en la tolerancia, apoptosis, red de idiotipos, aclaramiento de los complejos inmunes, generacin de las clulas regulares y la produccin de autoanticuerpos que afectan la cantidad y la funcin de las clulas vivas. Uno de los anticuerpos, una gammaglobulina 7S (IgG), es el factor LE, anticuerpo antinucleoprotena termolbil. Adems del lupus, aparece en otras enfermedades con alteracin del mecanismo inmunitario. Este factor ataca el ncleo de las clulas susceptibles y desaloja la histona de la nucleoprotena celular; el ncleo es as expulsado de la clula y fagocitado por un leucocito polimorfonuclear (clulas LE). Es decir, que la clula LE no es ms que un leucocito polimorfonuclear con la inclusin en su citoplasma de una masa homognea y esfrica (resto nuclear), que en la tincin con hematoxilina-eosina toma un color rojo prpura, y rechaza el ncleo del leucocito, el cual aparece adosado a la membrana celular. Los anticuerpos antinucleares pueden ponerse en evidencia por medio de mtodos de tincin
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inmunofluorescente. De esta manera se han detectado diferentes formas de distribucin de la fluorescencia dentro del ncleo celular; as, unas veces la distribucin es homognea, mientras que en otras est localizada en la periferia del ncleo. Se puede observar la fluorescencia limitada al nuclolo; en ocasiones toma un aspecto moteado. Aunque algunos investigadores atribuyen a determinado patrn nuclear valor diagnstico en relacin con determinada enfermedad, e incluso basan su apreciacin de la actividad del proceso en este dato, todava las opiniones son contradictorias. No obstante, la mayora de los autores acepta que la forma difusa y la perifrica representan la actividad del anticuerpo anti-ADN nativo y, por tanto, son muy caractersticos del lupus; la forma moteada se observa en la enfermedad mixta del tejido conectivo, el sndrome de Sjgren, la esclerodermia y algunos procesos agudos; finalmente, la forma nucleolar se presenta en la esclerodermia y en el sndrome de Sjgren. Los anticuerpos antinucleares considerados especficos del LED son el anti-ADN nativo (cido desoxirribonucleico de doble cordn), el anti-NPS (desoxirribonucleoprotena soluble) y el anti-SM (antgeno nuclear soluble de naturaleza glucoproteca extrado de clulas tmicas).
arteriolas, los capilares y las vnulas (vasculitis). La lesin cutnea del lupus consiste en una degeneracin de la capa basal de la epidermis, ruptura de la unin dermoepidrmica e infiltracin de clulas mononucleares alrededor de los vasos y anexos cutneos en la dermis superior. Se observan depsitos de Ig y complemento en la unin dermoepidrmica en 80 a 100 % de la piel lesionada, y en 50 % de la no lesionada.
Cuadro clnico
Sntomas generales. Es frecuente la fiebre, a veces como nica manifestacin durante un perodo prolongado de tiempo, lo que plantea el diagnstico diferencial de un sndrome febril; cuando la fiebre se acompaa de escalofros debe pensarse en una complicacin infecciosa. Otros sntomas generales son astenia, anorexia y prdida de peso. Lesiones cutneas y mucosas. De las lesiones cutneas es muy caracterstico, aunque no constante ni patognomnico, el eritema en alas de mariposa, lesin maculopapulosa tpica, de bordes bien delimitados, que asienta en las mejillas y se extiende al dorso de la nariz (Fig.16.1).
Anatoma patolgica
En trminos generales, las lesiones anatmicas se circunscriben a un cambio focal del colgeno en el tejido conectivo del corazn, glomrulo e intersticio renal, piel, bazo, ganglios linfticos, serosas (pleura, pericardio, membrana sinovial), etc., y adoptan las formas de presentacin siguientes: 1. Cuerpos hematoxilnicos. Son formaciones ovales o redondeadas, de 4 a 10 m, teidas de rojo por la hematoxilina, que se originan por la alteracin de los ncleos de las clulas mesenquimatosas. Se hallan principalmente en los ganglios linfticos, el subendocardio y el rin. 2. Degeneracin fibrinoide (Klinge) o colagenosis (Klemperer). Es un material transparente o hialino, eosinfilo o rosa plido en los cortes teidos por hematoxilina-eosina, y rojo prpura intenso en los preparados por el cido perydico de Schiff; se adosa a la membrana basal de los glomrulos y a las paredes de las
Fig. 16.1. Lesiones en alas de mariposa caractersticas del lupus eritematoso diseminado.
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Otras veces el eritema se localiza alrededor de los labios, o detrs de las orejas, en la espalda, el cuello, la palma de las manos, antebrazos y espacios interdigitales. Tambin se observan habones urticarianos y edema angioneurtico. Muy caracterstico es el eritema lineal a lo largo del borde de los prpados. En la regin periungueal y yema de los dedos se encuentran las lesiones ulceradas de la vasculitis lpica. Con frecuencia todas las lesiones cutneas mencionadas aparecen al inicio de un brote de actividad de la enfermedad y muestran extraordinaria fotosensibilidad. La alopecia es muy comn. En las mucosas no son raras ulceraciones recurrentes, particularmente en la porcin central del paladar duro, cerca de la unin con el paladar blando, en las encas y en la mucosa yugal; tambin, la porcin anterior del tabique nasal. Las lesiones cutneas del lupus discoide crnico y del lupus eritematoso cutneo subagudo, son raras en el LED. Lesiones osteomioarticulares. Las manifestaciones osteomioarticulares son muy frecuentes (hasta en el 90 % de los casos). Consisten en artralgias o artritis simtricas, a veces migratorias, que afectan a las grandes articulaciones. En ocasiones se presentan como artritis crnica de las pequeas articulaciones, con deformidades. A veces hay derrame sinovial como signo dominante; este lquido tiene menos de 3 000 leucocitos por ml, con predominio de linfocitos; puede observarse la clula LE, hecho que es casi patognomnico de LED. El complemento est disminuido paralelamente a niveles sricos. La artropata lpica es causada por depsito de complejos inmunes en la membrana sinovial. Los trastornos articulares a veces existen por aos antes de que aparezcan otras manifestaciones de la enfermedad. Cuando la afeccin tiene largo tiempo de evolucin se producen erosiones seas en el sitio de insercin de la cpsula articular con marcada deformidad (artropata de Jaccoud) de las articulaciones metacarpofalngicas. Los quistes de Baker se suelen desarrollar en el espacio poplteo y su diseccin o ruptura simulan una tromboflebitis. En algunos se produce tenosinovitis, y una miopata difusa de las cinturas pelviana y escapular que elevan las enzimas musculares, a diferencia de la miopata esteroidea.
La teraputica esteroidea favorece la necrosis asptica de la cabeza femoral. Manifestaciones respiratorias. Aparecen esputos hemoptoicos y en ocasiones hemoptisis fulminante. La pleuresa serofibrinosa aislada o formando parte de una poliserositis no es rara; a veces es recurrente, y con relativa frecuencia, seca. La neumonitis intersticial lpica no es comn; produce fiebre, disnea y tos seca. Responde a los glucocorticoides, pero debe tenerse precaucin con su uso, ya que la causa ms frecuente de signos clnicos radiolgicos pulmonares en el lupus es la infeccin. Puede producirse fibrosis pulmonar intersticial con insuficiencia respiratoria restrictiva e hipertensin pulmonar. Las manifestaciones radiolgicas respiratorias plantean a veces el diagnstico diferencial con una tuberculosis miliar. Lesiones cardiovasculares.Clsicamente se describe la endocarditis verrugosa de Libman-Sacks, que es un hallazgo comn en la necropsia de los enfermos de lupus; no es as en la clnica. Evoluciona como una endocarditis lenta con hemocultivo negativo. Las vlvulas pulmonar y tricspide se toman con mayor frecuencia que las dems, aunque tambin se afectan la artica y la mitral, sin que aparezcan grandes alteraciones estetoacsticas ni hemodinmicas. La pericarditis lpica se ve en ocasiones, aislada o acompaando a una poliserositis. Ms serias son las vasculitis de las coronarias y la miocarditis fibrosante. La hipertensin arterial est relacionada con el compromiso renal y la teraputica esteroidea. Se producen cambios degenerativos arteriales despus de aos de exposicin a los complejos inmunes circulantes y la hiperlipemia que complica a los corticosteroides. El fenmeno de Raynaud es, a menudo una manifestacin inicial del LED. Consiste en el cambio de coloracin de los dedos de las manos y los pies, el cual comienza por palidez seguida de cianosis y finalmente de rubicundez, acompaado de dolor urente y entumecimiento. Ocurre casi siempre ante la exposicin al fro y dura pocos minutos. La trombosis vascular, en vasos de cualquier calibre, puede constituir una severa complicacin. La vasculitis lpica predispone a ella, pero cada da se diagnostica ms el sndrome antifosfolpido, cuya tendencia a producir trombosis, arterial o venosa sin inflamacin vascular, es uno de sus hechos ms sobresalientes.
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Manifestaciones renales. La participacin renal ocurre en el 60 a 75 % de los enfermos. Los sntomas y signos, las alteraciones del sedimento urinario y las pruebas de funcin renal, se relacionan con la anatoma patolgica con notable aproximacin, pero existen divergencias. En ocasiones, la enfermedad se manifiesta como una glomerulonefritis aguda o crnica. El sndrome nefrtico se observa con relativa frecuencia y no constituye una excepcin que un LED evolucione como una nefritis rpidamente progresiva. La albuminuria, casi siempre presente, vara en intensidad. En el sedimento urinario se observan hemates, cilindros hemticos y granulosos y a veces la clula LE. La histopatologa de la lesin renal vara desde una glomerulitis focal a una glomerulonefritis membranoproliferativa difusa. Sntomas digestivos. Entre stos se encuentran dolor abdominal, vmitos, diarreas (a veces un sndrome de malabsorcin), ulceraciones mucosas, hematemesis, melena o hematoquecia (enterorragia). La vasculitis lpica es la mayor amenaza que tienen estos enfermos, pues es capaz de llevarlos a una perforacin intestinal con una peritonitis muy grave. En raras ocasiones se produce una pancreatitis aguda. Con frecuencia se comprueba hepatomegalia y alteracin de la funcin heptica. Por lo general, las transaminasas aumentan poco. Histolgicamente se observa una hepatitis reaccional y esteatosis heptica. Los trastornos de la motilidad intestinal, desde el punto de vista clnico y radiolgico, son indistinguibles de los de la esclerodermia. Manifestaciones neurolgicas. Las manifestaciones neuropsiquitricas alcanzan hasta un 25 o 30 %: ansiedad, trastornos de la memoria, alucinaciones, cuadros psicticos, etc. Las crisis convulsivas, casi siempre generalizadas, son frecuentes, y a veces preceden a la instauracin del cuadro clnico durante aos. La cefalea es muy comn. La diplopia se debe a la parlisis de los nervios oculomotores. Se han reportado parlisis de prcticamente todos los pares craneales. El sndrome hemipljico, y otros muchos focales, son parte de esta afeccin. Se presentan paraplejas medulares por mielitis, tambin nistagmo y por excepcin una neuropata (polineuritis). Los cuadros meningoenceflicos, por lo general acompaados de
estado de coma, tienen particular gravedad y casi siempre terminan con la vida del enfermo. El lquido cefalorraqudeo muestra hiperproteinorraquia y pleocitosis linfoctica. Se encuentran bandas oligoclonales, sntesis aumentada de Ig y anticuerpos antineurona. La base anatomopatolgica de todas las manifestaciones neurolgicas es la vasculitis o el sndrome antifosfolpido. Ocurren infartos de gran tamao o pequeos, hemorragias ligeras pero diseminadas por el tejido nervioso. Las manifestaciones oculares pueden ser severas, pues producen ceguera por vasculitis retiniana. El examen del fondo de ojo muestra arteriolas estrechadas y cuerpos citoides (infiltrados algodonosos laminares, centrales y perivasculares). Manifestaciones del sistema hemolinfopoytico. Hay esplenomegalia moderada con relativa frecuencia, cuyo sustrato histolgico es la proliferacin concntrica de la ntima de las arteriolas penicilares, con imagen en tela de cebolla; tambin, adenopatas medianas y pequeas. A veces la enfermedad comienza con un cuadro purprico petequial indistinguible de una prpura trombocitopnica inmunolgica. Puede desarrollarse un hiperesplenismo secundario. La anemia es comn, aunque con mayor frecuencia se debe a un trastorno en la utilizacin del hierro. Cuando es hemoltica, la prueba de Coombs es positiva. Una manifestacin rara del lupus es el sndrome hemofagoctico agudo, que cursa con fiebre y pancitopenia fulminante; ha sido descrito en asiticos, particularmente descendientes de chinos radicados en pases occidentales, entre los cuales el LED tiene una alta incidencia. El estudio de la mdula sea muestra una histiocitosis reactiva con fagocitosis de clulas hematopoyticas. No hay evidencia de infeccin y la respuesta a la teraputica esteroidea es buena.
Hemograma. Por lo comn hay anemia y leucopenia. Existe linfopenia, que ha sido sealada como muy caracterstica del LED. La leucocitosis en un enfermo de lupus casi siempre significa que est recibiendo teraputica corticosteroidea o que hay una infeccin presente.
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Eritrosedimentacin. Est acelerada en los perodos de actividad; los niveles de protena C reactiva pueden ser sorprendentemente bajos, aun con cifras de eritrosedimentacin superiores a 100 mm/h. Prueba de Coombs. Es positiva con frecuencia, hasta en ausencia de anemia hemoltica. Electroforesis de protenas. Muestra una hipergammaglobulinemia de tipo policlonal (Fig. 16.2).
PROTENAS % A 1 2 T 27,2 5,3 12,9 11,9 42,7 100,0 g/100 ml 2,29 0,45 1,09 1,01 3,59 8,43 A
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Fig. 16.2. Electroforesis de protenas en un paciente con un lupus eritematoso diseminado. Hay un patrn electrofortico de aumento de las gammaglobulinas de base ancha.
Serologa. Las reacciones de la sfilis arrojan un resultado falso positivo en el 10 a 12 % de los pacientes; en otros preceden por meses al desarrollo de la enfermedad. Factor reumatoideo. Es positivo en la cuarta parte de los pacientes. Clula LE. Se encuentra hasta en el 90 % de los casos en algn momento de su evolucin. Segn Damesheck, es necesario una cifra normal de plaquetas, y segn Pollack, un nivel determinado del complemento srico para que aparezca la clula LE. Anticuerpos antinucleares. El test de inmunofluorescencia es positivo en el 98 % de los enfermos. Es usado como prueba de despistaje, ya que es poco especfico.
Los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, o nativos, son altamente especficos de LED, pero al igual que los anti-SM, la sensibilidad es baja. Complemento srico. Entre los factores del complemento que tienen utilidad en el laboratorio clnico, estn el CH50 (complemento hemoltico funcional total), el C3 y el C4. El primero es muy sensible, pero est sujeto a errores de laboratorio. Los factores C3 y C4 son menos sensibles para la deteccin de la actividad del complemento. Niveles altos de anticuerpos antinucleares y anti-ADN nativo con complementos bajos, reflejan actividad lpica renal, pulmonar, articular, etc. Cuando se asocian CH50 muy bajo, C3 normal y anticuerpos antinucleares negativos, se est en presencia de un defecto heredado de uno de los componentes del complemento. Biopsia de piel. Ver epgrafe Anatoma patolgica. Anticoagulante lpico. Fue descrito en el LED, pero se ve tambin en otras enfermedades no relacionadas. Interfiere con la funcin procoagulante de los fosfolpidos. No hay sangramiento excesivo, pero los enfermos estn en riesgo de trombosis venosa y arterial; entre stos, los vasos placentarios, lo que conduce al aborto en el primer o tercer trimestre. Luego se ha descrito otro anticuerpo antagonista de la protrombina, que produce hipoprotrombinemia. Los enfermos con esta variedad sangran con facilidad y profusamente. Los corticosteroides controlan el cuadro clnico y la produccin del anticoagulante. El coagulograma corriente detecta en el primer caso una prolongacin del tiempo parcial de tromboplastina (TPT), que debe llevar a la realizacin de la prueba de laboratorio del anticoagulante lpico, sobre todo si el TPT no se corrige con la adicin de plasma normal. En el caso del anticuerpo a la protrombina, adems de la prolongacin del TPT, est prolongado el tiempo de protrombina. Frecuentemente hay un descenso no especfico de los factores VIII, IX, XI y XII. Se piensa que el anticoagulante lpico, en cualquiera de sus variedades, puede reaccionar con las protenas C, S y otros antgenos.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico del LED es extraordinariamente difcil sin la concurrencia de varios sntomas o signos
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que orienten hacia tal enfermedad. A semejanza de los criterios de Jones para el diagnstico de la fiebre reumtica, se ha elaborado el siguiente esquema para el lupus. A. Signos mayores: 1. Clulas LE, anticuerpos antinucleares o ambos 2. Manifestaciones articulares 3. Lesiones cutneas tpicas 4. Nefropata 5. Serositis, pleuritis, pericarditis o ambas B. Signos menores: 1. Leucopenia menor de 4 109/L (< 4 000/ mm3). 2. Trombocitopenia menor de 100 109/L (< 100 000/ mm3). 3. Anemia hemoltica (Coombs positivo) 4. Reaccin serolgica de la sfilis falsa positiva 5. Fenmeno de Raynaud 6. Manifestaciones inexplicables del sistema nervioso central
La asociacin de tres signos mayores, o la combinacin de dos signos mayores y tres menores, es muy sugestiva de LED. El American College of Rheumatology emiti los siguientes elementos para establecer el diagnstico de LED, de los cuales cuatro deben estar presentes en el enfermo. Eritema malar Rash discoide Fotosensibilidad lceras orales Artritis Serositis Nefropata Leucopenia (<4 109 /L) Linfopenia (<1,5 109/L) Anemia hemoltica o trombocitopenia (<100 109/L) Enfermedad neurolgica Anticuerpo anti-ADN, anticuerpo anti-SM o evidencia de anticuerpo antifosfolpido (en uno de varios ensayos) Anticuerpos antinucleares con ttulo elevado A veces es necesario que pasen varios aos para que un paciente cumpla los requisitos para ser clasificado como enfermo de LED.
Diagnstico diferencial Segn la forma clnica de presentacin, el LED puede plantear el diagnstico diferencial con artritis o artralgias, sndrome nefrtico, sndrome febril, prpura trombocitopnica, anemia hemoltica, endocarditis, serositis, convulsin, meningoencefalitis, corea, esclerodermia, hepatitis crnica activa, reacccin alrgica medicamentosa, etc. El hallazgo de clulas LE, aunque de mxima importancia diagnstica, no significa que el paciente tenga lupus, pues se las ha visto en casos de lepra lepromatosa, hepatitis viral persistente, hepatitis crnica activa, cirrosis posnecrtica, carcinosis peritoneal, tuberculosis miliar, artritis reumatoidea, esclerodermia, anemia perniciosa y leucemia. Diversos medicamentos han sido sealados como agentes causales de las clulas LE, y a veces, del desarrollo de un cuadro parecido al del lupus. Los principales son: hidralacina, isoniacida, alfametildopa, levodopa, anticonceptivos orales, penicilina, sulfamidas, anticonvulsivos, procainamida, propiltiouracilo, metiltiouracilo, reserpina, fenilbutazona, estreptomicina, tetraciclina, clorpromazina, D-penicilamina, quinidina e interfern alfa. Los ms frecuentes son la procainamida y la hidralazina. Existe una predisposicin gentica (acetiladores lentos) en estos enfermos que desarrollan un cuadro clnico parecido al lupus pero con pocas manifestaciones renales y neurolgicas. Todos los pacientes tienen anticuerpos antinucleares y anticuerpos antihistona, sin embargo, no hay hipocomplementemia ni anticuerpos anti-ADN de doble cadena.
El LED se caracteriza por una evolucin en la que generalmente alternan perodos de remisin y de exacerbacin. En cada brote se afectan diversos rganos o sistemas a la vez. La enfermedad no tiene cura, pero el pronstico ha mejorado en los pases subdesarrollados y se informan supervivencias de 63 a 75 % a los 20 aos. En ocasiones adopta una forma fulminante. El sndrome nefrtico, la insuficiencia renal, las manifestaciones encefalticas y la endocarditis de Libman-Sacks, son hechos ominosos para la vida de los enfermos. En cambio, un hematcrito normal, una albuminuria mnima o nula, un ttulo bajo de anticuerpos anti-ADN y un nivel de complemento
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srico normal, son signos pronsticos excelentes. El desarrollo de un sndrome antifosfolpido (trombosis venosa y arterial recurrentes, abortos espontneos, prdida fetal tarda, trombocitopenia y anticuerpos antifosfolpidos, entre ellos el anticuerpo anticardiolipina), ensombrece el pronstico.
pulsos cclicos de 500 mg EV mensuales, por 6 a 12 meses, en dependencia de la respuesta renal y de la tolerancia hematolgica. La ciclofosfamida debe administrarse segn el siguiente protocolo: 1. En 50 ml de solucin salina fisiolgica mezclar 10 mg de ondasetrn* y 10 mg de dexametasona. Pasarlo EV en 30 min. 2. A 250 ml de solucin salina fisiolgica, aadir 250 mg de mesna**. Pasarlo EV en 1 h. 3. A 250 ml de solucin salina fisiolgica aadir 500 ml de ciclofosfamida. Pasarlo EV en 1 h. 4. Despus del paso 3, esperar 2 h. Aadir a 250 ml de solucin salina fisiolgica 150 mg de mesna. Pasar EV en 1 h. Al mismo tiempo pasar por otra vena, 500 ml de solucin salina fisiolgica en 1 h o menos. 5. A la maana siguiente administrar ondasetrn, 8 mg por va oral. La vasculitis aguda y la afeccin del sistema nervioso se tratan como la nefropata. La respuesta clnica que se obtenga ser comparada con los indicadores de laboratorio (anti-ADNn), complemento srico, eritrosedimentacin, hemograma, creatinina, filtrado glomerular, albuminuria, etc.). Los esteroides comenzarn a ser retirados lentamente (10 % de la dosis cada 2 a 4 semanas). Cuando se alcance la dosis de 15 mg diarios, se tratar de pasar al rgimen de das alternos o a la dosis mnima recomendada de prednisona: 5 mg en la maana y 2,5 mg en la tarde, o una dosis equivalente de otro corticoide sinttico. Es conocido el efecto ahorrador de esteroides de los inmunosupresores, los antipaldicos y los AINE. Se recomienda que al inicio del tratamiento, la dosis de prednisona u otro, sea suministrada de 2 a 4 veces al da. Posteriormente se pasa a la modalidad de una sola dosis en la maana, o mejor, a dos tercios en la maana y un tercio por la tarde o la noche. Los sndromes producidos por el LED segn el rgano daado, sern tratados con las mismas medidas utilizadas en los enfermos que no padecen lupus. La insuficiencia renal irreversible se maneja con dilisis y trasplante renal.
Ondasetrn es un antiemtico bloqueador selectivo (por antagonismo) del receptor 5-HT3. ** Mesna es m ercaptoetansulfonato sdico.
*
Tratamiento
El tratamiento del LED depende de la severidad de sus manifestaciones clnicas. Se le considera leve en caso de fiebre, artritis, pleuresa, pericarditis, eritema cutneo y cefalea (como expresin de toma neurolgica); y severo o grave, que amenaza la vida del enfermo, cuando hay anemia hemoltica, prpura trombocitopnica, pleuropericarditis con derrame masivo, nefropata, vasculitis de las extremidades o del aparato gastrointestinal y manifestaciones neurolgicas. Siempre debe tenerse presente que el curso evolutivo es, no obstante lo anterior, impredecible. La enfermedad leve puede no requerir tratamiento. La artropata se trata con AINE; la aspirina es eficaz, especialmente como teraputica antiagregante en el sndrome antifosfolpdo, pero las dosis altas suelen ser causa de hepatotoxicidad en estos enfermos. Los antipaldicos son tiles en la artritis y en las lesiones cutneas, en dosis igual a las recomendadas en la artritis reumatoidea, y con las debidas precauciones que se exponen en dicho captulo. La dihidroepiandrosterona se utiliza en dosis de 50 a 200 mg diarios. Puede disminuir la necesidad de otros medicamentos, como los esteroides. La enfermedad debe ser tratada inmediatamente con esteroides. Las dosis recomendadas, segn las manifestaciones clnicas, son las siguientes (Schumacher). Anemia hemoltica. 60 mg diarios. Prpura trombocitopnica. 40 a 60 mg diarios. Las plaquetas demoran 4 a 6 semanas en aumentar. Poliserositis grave. 20 a 60 mg diarios. La respuesta se observa a los pocos das. Nefropata lpica. 40 a 60 mg diarios, en combinacin con inmunodepresores. La mejora comienza entre 4 y 12 semanas. La medicacin inmunosupresora ms recomendada es la azatioprina, en dosis de 2,5 mg/kg diarios. Pero cada vez se usa ms la ciclofosfamida en
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Los pacientes deben ser advertidos de los efectos adversos de la luz del sol, para que eviten la exposicin sin proteccin. La mujer frtil enferma de lupus debe usar mtodos anticonceptivos mientras el proceso est activo, y durante los primeros 3 aos de diagnosticada la afeccin. El embarazo tiende a producir exacerbaciones de la enfermedad, y menos frecuentemente, remisiones. La mortalidad fetal, bien sea por aborto o por parto prematuro con feto muerto intratero, es de un 25 a 35 %. Las manifestaciones renales se agravan y se produce retencin nitrogenada. Las embarazadas deben ser tratadas con una dosis diaria de corticosteroide, que se incrementa segn lo aconsejen las circunstancias, y que se mantendr durante 6 u 8 semanas despus del parto. Si hay historia de sndrome antifosfolpido o se demuestra anticoagulante lpico, se har profilaxis con heparina
subcutnea (10 000 U 2 veces al da) o aspirina en dosis antiagregante; pero si aparecieran fenmenos trombticos venosos o arteriales, la heparina se usar a dosis plena. Los corticosteroides, excepto la dexametasona y la betametasona, son inactivados por las enzimas placentarias, por lo que pueden usarse sin riesgo para el feto. Cuando se inicie el trabajo de parto, se administrar hidrocortisona EV en dosis de 100 mg cada 8 h, que se mantendr 48 h despus de aqul. Con este proceder, las exacerbaciones posparto se han limitado a la mnima expresin. El sndrome lpico inducido por drogas desaparece a las pocas semanas o meses despus de la suspensin del medicamento. Excepcionalmente persiste, con remisiones y exacerbaciones, por aos. En este caso se proceder como con el enfermo de LED.
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17 ESCLERODERMIA
Concepto
La esclerodermia es una enfermedad crnica de curso progresivo de causa desconocida, caracterizada por fibrosis difusa y anormalidades vasculares en la piel, las articulaciones y los rganos internos, especialmente el esfago, el tubo digestivo, los pulmones, el corazn y los riones.
Etiopatogenia
La causa es desconocida. Predomina en el sexo femenino, en proporcin de 4:1; afecta a todas las razas, y aparece con mayor frecuencia entre los 30 y 50 aos. La herencia no est aclarada, pues si bien hay casos en una misma familia, aumento de las enfermedades del colgeno y positividad de los anticuerpos antinucleares y otros anticuerpos en los familiares de enfermos, tambin es cierto que hay un aumento de los propios anticuerpos en las esposas de pacientes esclerodrmicos, lo que sugiere la existencia de factores ambientales. No se ha demostrado asociacin de la enfermedad a antgenos HLA. Su incidencia es mayor en hombres que trabajan en minas de carbn; hay datos que sugieren que el polvo de slice puede ser un factor predisponente y lo mismo sucede con el cloruro de polivinilo y algunos hidrocarburos aromticos, como la bencina y el tolueno a los cuales estn expuestos algunos obreros que son sustancias capaces de producir un cuadro parecido a la esclerodermia. Algo as ocurri en Espaa en una intoxicacin masiva producida por aceite de colza adulterado. La pentazocina y la bleomicina son susceptibles de originar un cuadro esclerodermiforme. Estos enfermos poseen un anticuerpo anticentrmero (especialmente quienes padecen el sndrome CREST, constituido por calcinosis, fenmeno de Raynaud, discinesia esofgica, esclerodactilia y
telangectasia). Otro anticuerpo hallado con frecuencia en los pacientes con esclerodermia difusa que tienen enfermedad vascular perifrica y fibrosis pulmonar intersticial, es el antitopoisomerasa I (ASCL70 A). El hecho sobresaliente de la esclerodermia es la enorme produccin y acumulamiento de fibras colgenas y otras protenas de la matriz extracelular, de la piel y otros rganos. La fibrosis es precedida por dao vascular en las pequeas arterias, arteriolas y capilares de las clulas endoteliales y la lmina o membrana basal, que provoca engrosamiento de la ntima y estrechamiento de la luz que llega a veces a la obliteracin; esto da lugar a un estado de isquemia crnica. Los capilares restantes proliferan y se dilatan hasta convertise en telangiectasias. Los mecanismos que se presume producen el dao vascular son complejos y todava no aclarados completamente. Slo se mencionar el factor citotxico endotelial secretado por linfocitos T activados; la protena srica granzyme-A; la citotoxicidad endotelial mediada por anticuerpos; anticuerpos antiendoteliales; FNT; endotelina 1 (vasoconstrictora, estimuladora de los fibroblastos y de la clula muscular lisa); factor endotelial relajante (EDRF, xido ntrico); factores mediadores de la activacin plaquetaria (entre ellos, el factor VIII /Von Willebrand), que aumenta la permeabilidad capilar; el factor de crecimiento derivado de las plaquetas, etc. Estas citocinas (y otras ms) estimulan la fibrosis de la ntima y de la adventicia, que junto a una deficiencia del factor hstico activador del plasmingeno, provocan una coagulacin intravascular, que cuando es extensa puede producir anemia hemoltica microangioptica, con el riesgo del desarrollo de insuficiencia renal aguda. Las alteraciones de la inmunidad mediada por clulas desempean un papel importante en la esclerodermia. Los monocitos y los linfocitos infiltran los
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alrededores de los vasos, aun en la piel sana que rodea las reas de fibrosis. Los linfocitos T4 son los predominantes y se demuestran niveles altos de interleucina 2 (1L-2) y sus receptores, y deaminasa de adenina (lo que prueba la activacin de T4). Tambin estn elevadas IL-4 e IL-6. La proporcin T4/ T8 crece por aumento de T4, etc. Las otras sustancias que se encuentran por encima de lo normal en la esclerodermia y prueban la activacin de la inmunidad celular en la patogenia, escapan a los objetivos de este libro.
Anatoma patolgica
Ya se ha expuesto que la lesin inicial se encuentra en las arterias finas que miden entre 150 y 500 de dimetro, y consiste en una degeneracin mixomatosa con proliferacin endotelial y reduplicacin de la ntima. Adems, hay un infiltrado de mononucleares en la adventicia, no constante. Las lesiones cutneas y viscerales se relacionan con las lesiones arteriales. Piel. Una epidermis fina cubre compactos haces de fibras colgenas que se extienden paralelamente a aqulla. Se observan proyecciones digitiformes de la dermis en el tejido muscular subcutneo. Los anexos de la piel estn atrofiados. En los primeros estadios hay un aumento de las clulas T, monocitos, clulas plasmticas y mastocitos en la dermis de la piel afectada. Los fibroblastos, aun en cultivo de tejidos, conservan la propiedad de sintetizar las fibras colgenas en cantidad excesiva, aunque de estructura y composicin normales. La sustancia fundamental muestra edema mucinoso y degeneracin fibrinoide. El lecho capilar est reducido en nmero, a veces considerable, y los capilares que quedan estn muy dilatados. Con rareza el rin est afectado por una arteriolitis necrotizante, casi idntica a la de la HTA maligna. Sistema osteomioarticular. Los msculos muestran los cambios de una miopata primaria con una infiltracin linfoctica intersticial y perivascular, degeneracin de la fibra muscular y fibrosis intersticial. En ocasiones, la histologa de los msculos proximales es idntica a la de la polimiositis (sndrome de superposicin esclerodermia-polimiositis). La membrana sinovial de las articulaciones en los pacientes con artritis, es semejante a la de la artritis reumatoidea en fase temprana, con edema e infiltra-
cin de linfocitos y clulas plasmticas, pero es muy caracterstica una gruesa capa de fibrina que cubre e infiltra la sinovial y que luego se vuelve fibrtica. La fibrina se deposita en la superficie de los tendones y en la fascia. Sistema digestivo. Los cambios histopatolgicos son similares a los descritos, pero con algunos aspectos adicionales. Las alteraciones principales se encuentran en los dos tercios inferiores del esfago, donde se observa atrofia de la muscularis mucosae, y en el colon, donde aparecen divertculos de boca ancha (seudodivertculos). Pulmones. Hay una fibrosis intersticial, engrosamiento de la membrana alveolocapilar, fibrosis peribronquial, ruptura septal con formacin de pequeos quistes y reas de enfisema buloso, engrosamiento por hipertrofia muscular, fragmentacin de la elstica y aumento de espesor de la ntima de las arteriolas y pequeas arterias pulmonares. Riones. Estn afectados en la mitad de los enfermos y los cambios consisten en hiperplasia de la ntima de las arterias interlobares, necrosis fibrinoide de las arteriolas aferentes, que incluye el penacho glomerular, y engrosamiento de la membrana basal glomerular. La histopatologa es indistinguible de la hipertensin arterial maligna, pero pueden observarse depsitos de fibringeno y complemento.
Cuadro clnico
Hay formas cutneas de esclerodermia que caen en el campo del dermatlogo (lineal, en sablazo, en placas, etc.). La esclerodermia que nos interesa ha recibido con ms propiedad el nombre de esclerosis sistmica progresiva, porque las lesiones histopatolgicas atacan a todos los rganos y sistemas y su curso es progresivo; sin embargo, se observan dos variedades clnico- evolutivas, que no obstante, muestran algn grado de superposicin. Una es la esclerodermia en lnea difusa, que se caracteriza por un rpido engrosamiento simtrico, proximal y distal, de la piel de las extremidades, la cara y el tronco; en estos enfermos se desarrollan precozmente lesiones renales y en otros rganos. La otra variedad es la esclerodermia cutnea limitada, en la que hay engrosamiento cutneo simtrico de las porciones distales de las extremidades y la cara, as como sndrome CREST. Esta variedad tiene mejor pronstico que la primera.
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Es bueno sealar que ha sido descrita la esclerodermia sistmica progresiva sin esclerodermia, en alusin a los raros casos que presentan el compromiso visceral de la enfermedad sin lesiones de la piel. Manifestaciones cutneas. Las lesiones cutneas comienzan en forma progresiva, asientan sobre todo en las extremidades y afectan particularmente a los dedos (acrosclerosis o esclerodactilia). Semanas o meses antes hay edema de la dermis en las manos, los antebrazos, el tronco, etc. Con frecuencia aparecen trastornos vasomotores que originan el fenmeno de Raynaud. En opinin de muchos, es la primera manifestacin de la afeccin, que precede a los cambios cutneos por meses o aos. Los dedos se afinan poco a poco y la piel que los cubre se adelgaza y adhiere a los planos profundos. Se producen ulceraciones isqumicas que se infectan con facilidad; son muy dolorosas y difciles de cicatrizar. Las uas se afectan y en la radiografa de las manos puede haber resorcin de la falange distal. Finalmente, la mano se momifica y adopta la forma de garra, con prdida del juego articular. La facies adquiere un aspecto rgido, desaparecen los pliegues nasolabiales y mentonianos, y tambin los del cuello. Los labios y prpados se adelgazan. La piel del rostro se torna tan tensa que dificulta la apertura de la boca, as como la masticacin y la deglucin. Las lesiones progresan con el tiempo y afectan los brazos y los antebrazos. Los pies, los tobillos y las piernas tambin participan del proceso. La piel pierde el vello, las glndulas sebceas y las sudorparas, por lo que se engruesa y reseca; la del trax y el abdomen se altera tarda o precozmente, segn la variedad de que se trate. No es rara la dispareunia por sequedad vaginal. Manifestaciones digestivas. Las lesiones esofgicas, muy frecuentes, se manifiestan subjetivamente por disfagia y pirosis, y en el examen radiolgico se observa que no hay peristaltismo esofgico en la mitad o dos tercios inferiores del rgano. El esfago se vaca con lentitud y en la mucosa suelen verse erosiones y ulceraciones. La constipacin puede ser pertinaz; en otros casos alterna con crisis de diarrea. A veces se advierte un sndrome de malabsorcin en el que inciden sobre todo dos factores patognicos: la discinesia y la
disbacteriosis. Radiolgicamente hay un enlentecimiento del trnsito intestinal y dilatacin de las asas delgadas. En el colon por enema se observan divertculos saculares y tambin, a veces, neumatosis intestinal. Manifestaciones cardiovasculares. En el corazn se producen trastornos del ritmo, insuficiencia cardaca rebelde y pericarditis. El substrato histopatolgico es una fibrosis cardaca ms o menos extensa, por lesin de las ramas de la coronaria intramurales menores de 1mm de dimetro. El vasospasmo inducido por el fro en las manos (fenmeno de Raynaud), provoca trastornos de la perfusin miocrdica observados en los estudios gammagrficos con talio. La hipertensin arterial sistmica y pulmonar son causas de insuficiencia ventricular izquierda y cor pulmonale, respectivamente. El examen del lecho ungueal con un oftalmoscopio revela disminucin del nmero de capilares y la dilatacin de los restantes. Manifestaciones renales. En ocasiones hay albuminuria, y en los casos avanzados, insuficiencia renal acompaada de HTA. A veces se desarrolla una insuficiencia renal rpidamente evolutiva. Estos pacientes presentan encefalopata hipertensiva, cefalea severa, convulsiones, retinopata e insuficiencia ventricular izquierda. El mecanismo de esta crisis renal es la activacin del sistema renina-angiotensina. Antes del desarrollo de frmacos antihipertensivos potentes, la mayora de estos pacientes moran en 6 meses. Su nico tratamiento era la nefrectoma bilateral y el trasplante renal. Manifestaciones respiratorias. La participacin del sistema respiratorio es muy frecuente y es posible detectar precozmente el sndrome obstructivo de las vas areas finas en el curso de la enfermedad mediante pruebas funcionales respiratorias especiales. La participacin del intersticio pulmonar da lugar a una insuficiencia respiratoria restrictiva con sndrome de bloqueo alveolocapilar. Se desarrolla broquiectasias y la fibrosis pulmonar es capaz de adquirir un curso subagudo. En el estudio del lquido del lavado bronquial se hallan signos de una alveolitis, con una gran infiltracin celular. La radiografa de trax muestra imgenes reticulonodulares diseminadas o el pulmn en panal de abejas.
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Manifestaciones osteomioarticulares. Son muy frecuentes, pues ms de la mitad de los casos las presentan. Es comn una poliartritis simtrica de pequeas articulaciones al comienzo de la enfermedad, muy parecida a la de la artritis reumatoidea. Existe atrofia muscular, por desuso pero tambin consecutiva a miositis. Suelen aparecer depsitos clcicos subcutneos, difusos o en forma de ndulos, que a veces se abren al exterior. Ya se hizo mencin del sndrome CREST. Hay pocas manifestaciones del sistema nervioso en la esclerodermia.
otras causas de este sndrome. Cuando la participacin muscular es prominente, el diagnstico con la dermatomiositis y otras colagenosis se tendr en cuenta. A menudo se plantear el diagnstico diferencial con la artritis reumatoidea y el lupus eritematoso diseminado, lo que en ocasiones es imposible de definir; se habla entonces de sndrome de superposicin, en el cual la enfermedad mixta del tejido conectivo ha adquirido personalidad propia y se estudia en captulo aparte.
Pronstico
En general, las mujeres evolucionan mejor que los hombres. La raza negra y la edad que sobrepasa a los 60 aos son los factores de peor pronstico. Los primeros 5 aos son decisivos, puesto que darn la pauta evolutiva. Con frecuencia el curso es lentamente progresivo, pero muchos enfermos darn muestra de compromiso visceral. El pronstico es malo si hay manifestaciones cardacas, pulmonares o renales. El sndrome de CREST puede permanecer estacionario durante aos, pero a veces se desarrolla una hipertensin pulmonar por lesin vascular, y una cirrosis biliar.
La eritrosedimentacin est poco acelerada en el 75 % de los casos. Un gran aumento de la sedimentacin globular implicara mal pronstico. En el hemograma se encuentra anemia, ya sea por dficit de hierro o por sangramiento digestivo oculto a causa de esofagitis y divertculo sangrante, etc. Cuando hay disbacteriosis y malabsorcin se produce dficit de cido flico o vitamina B12. La anemia microangioptica puede preceder y acompaar a la insuficiencia renal. El factor reumatoideo es positivo en la tercera parte de los casos y en ms del 60 % se encuentran anticuerpos antinucleares o antinucleolares. Estos ltimos, al igual que los antitopoisomerasa I (SCL-70) y los anticentrmeros se consideran especficos de la esclerodermia. Se observa hipergammaglobulinemia con frecuencia, especialmente a expensas de la IgG.
Tratamiento
Teraputica local En las ulceraciones digitales se deben administrar antibiticos de amplio espectro de uso tpico (mupitocina, por ejemplo). Adems, usar vendajes hidrocoloides semioclusivos, que promueven la cicatrizacin. El ungento de nitroglicerina aplicado a la piel que rodea la lcera tambin es til. Teraputica sistmica Cuando las lceras digitales se tornan muy dolorosas, generalmente estn infectadas, casi siempre por estafilococo, por lo que se debe emplear alguno de los antibiticos especficos para ste. Los bloqueadores de los canales de calcio son los medicamentos de eleccin para tratar el sndrome de Raynaud: la nifedipina de accin sostenida en dosis de 30 mg diarios es muy eficaz, el amlodipino, diltiazem, felodipino, isradipino y nicardipino. Tambin se recomiendan los bloqueadores de los receptores alfa-adrenrgicos perifricos (prazosina, terazosina y doxazocina).
Diagnstico
A pesar de ser una afeccin poco corriente, por lo general no hay dificultad para establecer el diagnstico. Una biopsia de piel, del esfago o del duodeno pone en evidencia las alteraciones, tales como la enfermedad que complica el trasplante de mdula sea, reaccin de injerto contra receptor, carcinoma broncoalveolar, porfiria, amiloidosis, y especialmente, la enfermedad mixta del tejido conectivo. En la forma difusa se har el diagnstico diferencial con la insuficiencia cardaca de origen oscuro, la insuficiencia respiratoria y renal, la fibrosis pulmonar, la hipertensin pulmonar y la HTA acelerada. La enfermedad evoluciona a veces en su comienzo como un sndrome de Raynaud solitario, por lo que el diagnstico diferencial tendr en cuenta las
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La teraputica antiagregante plaquetaria, como la combinacin de ASA (80 a 325 mg por da) y dipiridamol (50 a 100 mg 3 a 4 veces al da), es muy recomendada. La pentoxifilina, a razn de 400 mg 2 o 3 veces al da, es usada por algunos. Tambin la teraputica anticoagulante clsica, y desde hace poco la heparina de bajo peso molecular, en inyeccin subcutnea, 3 veces a la semana. Recientemente se recomienda el antagonista de la serotonina ketanserina, y estn bajo investigacin el pptido relacionado con el gen de la calcitonina y la relaxina. Los corticosteroides encuentran indicacin en la primera fase (edematosa) de la enfermedad, en dosis de 10 a 20 mg diarios; en la miositis del sndrome de superposicin y en la pericarditis, a razn de 1 mg por kg de peso, por da, hasta controlar el cuadro clnico; se disminuye entonces la dosis semanalmente en 5 mg hasta suspenderla. Existe ya experiencia suficiente con la penicilamina para recomendar su uso por tiempo prolongado, en dosis de 500 a 1 000 mg diarios, por va oral. Se comienza con 200 mg diarios y se aumenta la dosis cada mes, hasta alcanzar los efectos beneficiosos que se desean. Debe administrarse 1 hora antes o despus de los alimentos, para garantizar su absorcin. Durante las primeras semanas de tratamiento hay que chequear semanalmente el hemograma, las plaquetas y la orina, porque es nefrotxica y mielotxica. Despus se hace una vez al mes.
Los sntomas digestivos se tratarn con alcalinos, bloqueadores H2, comidas pequeas y repetidas en el da, y en caso de sntomas esofgicos, se elevar la cabecera de la cama; antibiticos de amplio espectro, en caso de malabsorcin; y laxantes suaves, en caso de estreimiento. Si se diagnosticara la fase de alveolitis del pulmn esclerodrmico, se usar ciclofosfamida. Las infecciones respiratorias deben ser tratadas con energa. El uso de esteroides suprarrenales se ha descartado de esta neumopata. Para la afeccin renal los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina son los medicamentos de eleccin (captopril, enalapril, lisinopril, etctera), que controlan la hipertensin con mucha efectividad. Otros medicamentos hipotensores vasodiladores son efectivos tambin: minoxidil, bloqueadores alfa-adrenrgicos perifricos y centrales, etc. Cuando no puede prevenirse la insuficiencia renal terminal, se realizar dilisis y trasplante renal. Teraputica quirrgica Se han practicado la simpatectoma cervical y la simpatectoma digital microquirrgica, con resultados buenos, pero pasajeros. Tratamiento fisioteraputico Es obligado, con el objetivo de preservar la fuerza muscular y evitar las contracturas articulares.
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18 DERMATOMIOSITIS Y POLIMIOSITIS
Las miopatas inflamatorias constituyen un grupo de enfermedades poco comunes que afectan primariamente al msculo esqueltico y se caracterizan por el hallazgo, en el estudio histolgico de este ltimo, de necrosis y fenmenos inflamatorios. Muchas de ellas tienen causa conocida (vricas, bacterianas, fngicas, parasitarias y txicas, por citar algunas), de otras slo se conocen algunos aspectos patognicos y se denominan miopatas inflamatorias idiopticas (MII), entre las cuales la dermatomiositis (DM) y la polimiositis (PM) son las variedades mejor conocidas. Consideradas dentro de las enfermedades del colgeno y de probable gnesis autoinmune, en ambas el msculo esqueltico es lesionado por un proceso inflamatorio no supurativo, en el cual predominan la infiltracin linfoctica y la presencia habitual de autoanticuerpos. El trmino polimiositis se utiliza cuando la afeccin no daa la piel y el de dermatomiositis cuando la primera se acompaa de un rash cutneo caracterstico.
El compromiso del sistema inmune celular se evidencia por un amplio infiltrado inflamatorio de clulas T en el msculo, que puede ser perivascular, alrededor de los fascculos musculares o infiltrando stos, y dentro de las clulas musculares individuales. En la PM y miositis con cuerpos de inclusin (MCI), la necrosis de la fibra muscular resulta de la activacin de linfocitos T CD8 (citotxicos), mientras que en la DM predominan linfocitos T CD4 (auxiliares) y depsito de inmunoglobulinas y complemento sobre los vasos sanguneos, que aparecen precozmente, antes de existir destruccin muscular o afeccin cutnea. Aunque no se ha podido demostrar la presencia de material gentico vrico en estos enfermos, se han sealado a los picornavirus y paromixovirus (nucleocpsida) como punto de partida de una reaccin autoinmune.
Anatoma patolgica
La histologa caracterstica del msculo consiste en infiltrados de clulas inflamatorias (linfocitos, macrfagos, clulas plasmticas, y ms raramente, eosinfilos y neutrfilos), as como degeneracin y regeneracin de las fibras musculares con reaccin fagoctica y atrofia muscular. Hay prdida de las estriaciones transversales, cambios hialinos y granulares, ncleos picnticos y fragmentacin celular. La regeneracin es tpica, con cambios basfilos en el citoplasma y ncleos grandes y numerosos. En la PM suele presentarse el infiltrado celular inflamatorio perivascular (sobre todo perivenular), mientras que el intersticial resulta ms inespecfico. En la DM es clsico encontrar atrofia perifascicular y microinfartos musculares, que pueden ser consecutivos a dao vascular consistente en prdida de capilares por necrosis celular endotelial, principalmente perifascicular. Estos hallazgos tambin han
Epidemiologa
La incidencia estimada es de 10 casos por cada 1 000 000 de habitantes, y su prevalencia, de 60 por igual tasa. En forma global tienen una distribucin bimodal respecto a la edad de aparicin, con picos entre los 10 y 14, y 45 y 65 aos, y una proporcin 2 veces mayor en la mujer.
Patogenia
Aunque la patogenia de estos trastornos no est bien caracterizada, los mecanismos autoinmunes son los ms importantes. Por otro lado, la ocurrencia familiar de estas afecciones y la frecuencia elevada de antgenos HLA-DR3 y DRw52 en dichos pacientes, sugieren una predisposicin gentica e inmunolgica subyacente.
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sido descritos en la PM, pero las lesiones capilares son de menor importancia. En la PM o DM asociada con otras enfermedades del tejido conectivo tambin se observa vasculitis. Se han identificado depsitos de inmunoglobulinas y complemento (IgG, IgM y C3) en las paredes vasculares de las arterias de msculos esquelticos. A travs de tcnicas de anticuerpos monoclonales se ha encontrado un predominio de linfocitos B en enfermos con DM y de linfocitos T en pacientes con PM.
Clasificacin de las miositis

Este esquema de clasificacin se basa en los datos distintivos de inflamacin del msculo esqueltico y debilidad muscular. Polimiositis. Se caracteriza por debilidad muscular proximal, que afecta las cinturas escapular y pelviana, el cuello y la musculatura farngea, de forma ms o menos generalizada y con progresin gradual. Dermatomiositis. Difiere de la polimiositis en que la piel es lesionada de forma similar al msculo. Miositis asociada con neoplasia. Puede ser una manifestacin paraneoplsica y el cncer desarrollarse antes o despus del diagnstico de miositis. Miositis juvenil. Aqu la miositis se presenta en la infancia. Miositis con cuerpos de inclusin. En este tipo especfico se detectan inclusiones citoplasmticas e intranucleares caractersticas en las muestras de biopsia muscular. Miopata con enfermedad del colgeno asociada (usualmente artritis reumatoidea, esclerosis sistmica progresiva, lupus eritematoso, enfermedad mixta del tejido conectivo).
Manifestaciones clnicas
Polimiositis Este grupo representa alrededor de la tercera parte de los casos y las manifestaciones musculares constituyen la expresin cardinal de la enfermedad. Evoluciona con carcter insidioso en semanas, meses e incluso aos; aparece a cualquier edad y predomina en las mujeres. Los pacientes comienzan a notar debilidad de los msculos proximales de los miembros, especialmente caderas y muslos, y experimentan limitaciones para alzar objetos sobre sus cabezas, colocarlos en
alto o peinarse, abandonar la posicin de agachado o arrodillado, subir o bajar escaleras, entrar o salir de un vehculo o levantar su cabeza sobre una almohada. En ocasiones, la lesin se circunscribe al cuello, el hombro o los msculos cudriceps. Los enfermos tienen dificultad para deglutir, que se expresa por alimentos atascados en la garganta, faringe y esfago superior o regurgitacin de lquidos por la nariz. Cuando aparecen sntomas de disfagia y debilidad de los msculos flexores del cuello en una persona con miopata crnica, debe sospecharse la presencia de polimiositis. El comienzo es agudo o insidioso: el primero predomina en los nios. Los sntomas generales como fiebre, fatiga y prdida de peso por lo comn son importantes, especialmente en el nio. Un menor porcentaje de enfermos tiene manifestaciones extraesquelticas, de las cuales la enfermedad pulmonar intersticial es la ms comn y peligrosa (30 %), y ocurre aproximadamente en el 70 % de pacientes con anticuerpos anti-Jo-1. La neumonitis intersticial cursa con disnea y tos, y evoluciona con diferentes grados de severidad y rapidez, pruebas de funcin respiratoria anormales y mortalidad elevada. El 30 % de los pacientes presentan alteraciones cardacas, que incluyen grados variables de bloqueo, trastornos del ritmo como taquicardias auriculares y ventriculares y sndrome del seno enfermo, cambios electrocardiogrficos y, ms raramente, fallo cardaco consecutivo a necrosis de las fibras miocrdicas, as como miocarditis o pericarditis. Las artralgias y el fenmeno de Raynaud son poco comunes y a veces aparece una artritis inflamatoria simtrica moderada en las manos, muecas y rodillas. De igual forma, la toma gastrointestinal por debajo del esfago es bastante rara, pero capaz de causar lcera, sangramiento y perforacin; y en menor proporcin, diarrea o incontinencia rectal. Dermatomiositis Este grupo comprende ms de un tercio de los casos de miositis y los cambios en la piel pueden preceder o seguir a la debilidad muscular en varios meses o aos. Las lesiones cutneas son especficas de la DM, aunque las consideradas como patognomnicas son el clsico eritema en heliotropo y las ppulas de Gottron. El primero es una lesin edematosa de
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color eritematopurpreo, que se localiza sobre los prpados, algunas veces slo sobre el borde del prpado superior y otras sobre todo el prpado, lo que confiere la apariencia de ojo de bho o lechuza. Las ppulas de Gottron constituyen lesiones papuloeritematosas elevadas y ocasionalmente descamativas, situadas en el dorso de las manos y articulaciones metacarpofalngicas e interfalngicas, as como en los codos y rodillas. A veces aparecen telangiectasias y lesiones poiquilodrmicas. El eritema casi siempre deja atrofia, vitiligo o una cicatriz. Dermatomiositis o polimiositis asociada con neoplasia La miositis asociada al cncer representa un problema diagnstico difcil y abarca cerca del 8 % de los casos de miositis, cuyos cambios en la piel y msculos no difieren de los observados en los grupos ya descritos. Resulta poco frecuente la asociacin de la miositis juvenil y de los trastornos del tejido conectivo a la neoplasia. sta puede preceder el comienzo de la miositis o aparecer dos aos despus; su incidencia es mayor en personas de ms de 40 a 60 aos de edad. Las localizaciones habituales corresponden a mama, ovario, tero o tracto gastrointestinal en mujeres, y a pulmn, prstata o colon en varones, y ms raramente, a trastornos linfoproliferativos. Hay que hacer al enfermo una historia clnica detallada y un examen fsico cuidadoso de la mama, ginecolgico y rectal, y completarlo con una batera de pruebas complementarias. La extirpacin del cncer pudiera remitir o mejorar la miopata, aunque ocurren remisiones espontneas con independencia de la evolucin del tumor. Miositis juvenil El patrn de debilidad muscular en estos pacientes se asemeja al del adulto, pero tiene varios rasgos caractersticos, entre los cuales sobresalen la aparicin frecuente de vasculitis y calcinosis. Adems, los dos sexos se afectan por igual y en cerca del 90 % de los casos la piel est lesionada. La vasculitis daa particularmente la piel, los msculos y el tracto gastrointestinal, donde produce ulceracin de la mucosa (a veces se perfora) y malabsorcin, que puede conducir a una absorcin de-
fectuosa de la prednisona. La calcinosis se presenta en casi la tercera parte de los casos juveniles y se asocia con excrecin urinaria elevada de cido g-carboxiglutmico. En los pacientes tratados resistentes a la prednisona, el metotrexate parece reducir la morbilidad y mortalidad de este grupo de enfermos. Miositis con cuerpos de inclusin Se caracteriza por cambios patolgicos de vacuolas definidas, que contienen depsitos de sustancia amiloide, cuerpos de inclusin citoplasmticos e intranucleares y un cuadro clnico tpico. Es posible la degeneracin y regeneracin de fibras musculares, pero los infiltrados inflamatorios son escasos o nulos. Esta enfermedad es ms frecuente en hombres de edad avanzada, con curso lento y progresivo, niveles relativamente bajos de enzimas musculares, debilidad muscular distal y asimtrica, con toma precoz y prominente de los flexores de dedos, muecas y antebrazos, y extensores de los miembros inferiores. Para algunos autores, los pacientes con polimiositis que no responden bien al tratamiento con prednisona es posible que tengan una miositis con cuerpos de inclusin. Polimiositis o dermatomiositis con enfermedad del colgeno asociada La PM, como parte de un sndrome de superposicin, comprende alrededor de la quinta parte de todos los casos asociados a diversas enfermedades del tejido conectivo, entre las que figuran: esclerosis sistmica progresiva, artritis reumatoidea, enfermedad mixta del tejido conectivo y lupus eritematoso como las ms comunes.
Las enzimas musculares sricas aumentan como resultado de la necrosis del msculo, sobre todo la creatinofosfocinasa (CPK), que es el indicador ms especfico de dao muscular, porque se limita al msculo y tejido neural. En dependencia del grado de lesin del msculo, la CPK y sus isoenzimas estn elevadas, particularmente en la DM, puesto que evoluciona con infartos musculares mltiples. Otras enzimas relacionadas con el msculo, como aldolasa, transaminasas (TGO y TGP) y LDH tambin son indicativas de afectacin (aunque menos especficas que la primera).
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La eritrosedimentacin est acelerada en un cierto nmero de casos, y las 2 globulinas aumentadas, y es posible encontrar mioglobina en la orina cuando la destruccin muscular tiene un carcter agudo y extenso, pero muy raramente la PM aguda da lugar al sndrome completo de rabdomilisis y mioglobinuria. En cerca del 40 % de los pacientes, la electromiografa (EMG) muestra una irritabilidad muscular acompaada de la tpica trada mioptica de los potenciales de accin de la unidad motora. Respecto a las reacciones autoinmunes, se ha identificado un gran nmero de autoanticuerpos contra antgenos nucleares y citoplsmicos, que facilitan la diferenciacin entre las MII, algunos de los cuales no son especficos de miositis y otros s. Entre los primeros figuran los autoanticuerpos contra ribonucleoprotena nuclear (antiRNPn) y antiSm, frecuentes en la PM asociada a lupus eritematoso; los anticuerpos contra antgeno nuclear tmico (PM1, tambin denominado PMScl) y antiScl-70, observados en miositis concomitante con esclerosis sistmica progresiva; anti-Ro (denominado SS-A) y anti-La (conocido como SS-B), particularmente comunes en el sndrome de Sjgren y lupus eritematoso; y el anticuerpo contra una ribonucleoprotena nuclear (anti-U1RNP), tpico de la enfermedad mixta del tejido conectivo. Por otro lado, los autoanticuerpos especficos de miositis comparten la propiedad de reaccionar contra antgenos nucleares de molculas ligadas a la sntesis de protenas. De ellos, hay 3 grupos bien definidos: autoanticuerpos contra aminoacyl-tRNA sintetasa (anti-tRNA), contra partculas reconocedoras de seales (anti SRP) y contra antgeno nuclear Mi-2. El diagnstico se confirma con la biopsia muscular, que debe tomarse de dos msculos afectados y mediante el seccionamiento seriado discontinuo de todas las muestras, la cual mostrar los elementos caractersticos de degeneracin y regeneracin de las fibras musculares e inflamacin linfoctica. Las imgenes de RMN son tiles para identificar los sitios del msculo daado y seleccionar el lugar idneo para la biopsia. Ha de tenerse en cuenta que los msculos utilizados recientemente en EMG o inyecciones intramusculares, no deben ser escogidos para la biopsia por el riesgo de obtener resultados falso positivos, pues aunque esta prueba verifica el diagnstico en las dos terceras partes de los casos, es posible que no arroje alteracin alguna en cerca del 10 % de los afectados.
Diagnstico
Diagnstico positivo Los criterios diagnsticos de la enfermedad deben plantearse ante un paciente con: Debilidad muscular Rash Enzimas elevadas Biopsia Electromiograma que muestra: Fibrilacin espontnea, potenciales positivos agudos e irritabilidad insercional aumentada Potenciales polifsicos cortos durante la contraccin muscular Descargas de alta frecuencia, bizarras y repetitivas, durante la estimulacin mecnica Diagnstico diferencial El cuadro clnico clsico de debilidad muscular proximal con lesiones cutneas, es caracterstico de la DM, pero cuando la piel no est comprometida, es necesario descartar otras enfermedades a travs de una correcta valoracin clnica y de los exmenes complementarios pertinentes, que se agrupan como sigue: a) Debilidad muscular progresiva subaguda o crnica, entre cuyas causas figuran: Enfermedades degenerativas de la va motora voluntaria (particularmente la esclerosis lateral amiotrfica). Distrofias musculares. Miopatas metablicas (enfermedades por almacenamiento de glucgeno). Miopatas endocrinas (hipertiroidismo, mixedema, hipercorticismo, hiperparatiroidismo, hipoparatiroidismo, amiotrofia diabtica). b) Debilidad muscular con fatiga inducida por ejercicio intenso: Enfermedades de la unin neuromuscular (miastenia grave y sndrome de Lambert-Eaton). c) Debilidad muscular aguda: Neuropatas agudas generadas por el sndrome de Guillain-Barr, neurotoxinas y alcoholismo. Trastornos electrolticos: hipocaliemia, hipernatremia e hiponatremia, hipercalcemia, hipocalcemia, hipofosfatemia e hipomagnesemia.
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d) Miopata inducida por drogas: Entre las ms frecuentes se encuentran: anfotericn B, cido epsiln-aminocaproico, cocana, herona, diurticos, azathioprina, zidovudine (que se utiliza en el tratamiento del SIDA), cimetidina, cloroquina, D-penicilamina, colchicina, ciclosporina, hormona del crecimiento, ketoconazol, fenitona, hipolipemiantes, inhibidores de la enzima HMG-CoA reductasa y fibratos. e) Dolor al movimiento y sensibilidad a la palpacin muscular: Estas manifestaciones ocurren en pacientes con estados depresivos (neurticos, histricos). El diagnstico diferencial incluye: Polimialgia reumtica. Fibrositis y fibromialgia. Sndrome de fatiga crnica. Sndromes paraneoplsicos.
Pronstico
La supervivencia de los pacientes con miositis ha mejorado en los ltimos tiempos y en casi el 75 % de ellos llega a 8 aos despus del diagnstico. El pronstico depende de que la edad sea mayor de 45 aos al momento de su deteccin, exista una lesin pulmonar o cardaca, una enfermedad maligna asociada o efectos teraputicos indeseables. Los afectados por la forma juvenil tienen, por lo general, un buen pronstico. Las remisiones totales y permanentes son poco comunes y la mortalidad global es de aproximadamente 20 % despus de un quinquenio. Cerca del 25 a 30 % de los enfermos evolucionan hacia la cronicidad, con debilidad muscular residual, y alrededor del 50 % se recupera en los 5 aos posteriores a la aparicin de los sntomas.
Tratamiento
Los glucocorticoides constituyen por lo general el tratamiento de eleccin. Se debe comenzar con prednisona, 1 a 2 mg/kg/da, en forma fraccionada durante 3 meses o hasta que aparezca mejora clnica o los niveles de enzimas musculares se normalicen. La determinacin enzimtica peridica es fundamental para monitorear el tratamiento. No obstante, las enzimas a veces son negativas en la enfermedad crnica con atrofia, a pesar de que sta se encuentre en
actividad. Despus de este perodo inicial, se administra una dosis diaria nica en la maana para minimizar sus efectos colaterales y se disminuyen 5 mg cada 4 semanas hasta llegar a una dosis de mantenimiento de 5 o 10 mg diarios, durante 6 a 8 meses. En pacientes con formas moderadas de la enfermedad se puede ensayar el uso de glucorticoides en das alternos. Se ha informado que la aplicacin EV de 0,5 a 1 g/da de metilprednisolona por 1 o 3 das, repetida a intervalos de 1 a 4 semanas, es ms ventajosa que la prednisona oral diaria, debido a que logra una remisin ms rpida, con menor toxicidad medicamentosa y una frecuencia mayor de remisiones. Entre los efectos indeseables ms severos de la terapia con esteroides figuran: aspecto cushingoide, fracturas por compresin o necrosis avascular, cataratas e infecciones. Los inmunosupresores se utilizan en pacientes con respuesta no satisfactoria despus de 3 meses de tratamiento con prednisona, o en sustitucin de los esteroides cuando ocurre una miopata esteroidea como resultado de la teraputica. No obstante, existen evidencias de que el resultado mejora cuando se adiciona un agente inmunosupresor desde el inicio del tratamiento con glucocorticoides, usualmente metotrexate o azathioprina, que estn indicados en particular en enfermos con rpido deterioro, dificultad para tragar o lesin pulmonar intersticial. El metotrexate se administra en dosis inicial de 7,5 a 10 mg cada semana, por va oral, y se va aumentando poco a poco hasta 25 mg. A medida que se eleva la dosis de metotrexate, la de prednisona se va reduciendo; pero hay que tener en cuenta sus efectos secundarios, sobre todo la toxicidad heptica y la pulmonar. La combinacin de prednisona y azathioprina alcanza resultados funcionales mejores y se requieren dosis menores de prednisona. La dosis inicial de azathioprina es de 25 a 50 mg/da, que se aumenta gradualmente hasta un mximo de 200 mg/da para minimizar su toxicidad, que incluye trastornos gastrointestinales, depresin de la mdula sea e infecciones. Los agentes alquilantes, como ciclofosfamida y clorambucil se han usado poco por sus efectos txicos. En la miositis resistente a los esteroides se han utilizado otras opciones, tales como: ciclosporina A, tacrolimus, inmunoglobulina EV, plasmafresis,
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leucofresis, irradiacin corporal total e irradiacin ganglionar, con resultados variables. La inmunoglobulina EV en dosis alta se ha empleado con buenos resultados, sobre todo en las formas juveniles de la enfermedad; sin embargo, la mejora suele ser transitoria y el medicamento es costoso. Cuando las lesiones cutneas no desaparecen con las restantes manifestaciones, puede prescribirse hidroxicloroquina en dosis de 200 a 400 mg/kg/da, con vigilancia oftalmolgica.
Durante la fase aguda de la afeccin se recomienda reposo en cama e iniciar la fisioterapia tan pronto como se controle el componente inflamatorio, dado que sta influye decisivamente en la rehabilitacin de dichos enfermos; se comienza con ejercicios pasivos para evitar contracturas musculares y se contina ms tarde con los de resistencia activa y otras medidas fsicas tiles para la recuperacin de la fuerza muscular.
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19 SNDROMES VASCULTICOS
Bajo este nombre se incluye un amplio espectro de enfermedades que tienen en comn el poseer distintos grados de infiltrado inflamatorio en los vasos sanguneos, lo que se traduce por necrosis de intensidad variable de la pared vascular capaz de ocasionar estrechamiento, oclusin o trombosis de la luz del vaso, o de favorecer la formacin y ruptura de aneurismas. Todo lo anterior lleva aparejado la isquemia hstica de la zona irrigada por el vaso daado. Las vasculitis y sus consecuencias pueden ser la expresin primaria de una enfermedad o por el contrario, ser un componente secundario de cualquier otra afeccin primaria. Durante muchos aos estas vasculitis necrosantes fueron clasificadas bajo el trmino genrico de poliarteritis nudosa, hasta la dcada de los aos 50 en que Zeek hizo notar que desde la descripcin inicial de la entidad por Kussmaul y Mail en 1886, ese trmino diagnstico haba sido una especie de cajn de sastre donde se incluan todas las vasculitis.
Vasculitis relacionadas con enfermedades infecciosas. Vasculitis relacionadas con neoplasias. Vasculitis relacionadas con enfermedades del tejido conectivo. Vasculitis relacionadas con otras enfermedades subyacentes. Deficiencias congnitas del sistema del complemento. D. Otros elementos. Sndrome mucocutneo de ganglios linfticos (enfermedad de Kawasaki). Enfermedad de Behet. Tromboangetis obliterante (enfermedad de Buerger). Vasculitis aisladas del sistema nervioso central. Eritema nudoso. Eritema multiforme. Vasculitis diversas.
Clasificacin
A. Grupo de la poliarteritis nudosa. Poliarteritis nudosa. Angetis alrgica granulomatosa (enfermedad de Churg-Strauss). Sndrome de superposicin. B. Vasculitis granulomatosa. Granulomatosis de Wegener. Arteritis de clulas gigantes. Arteritis craneal o temporal. Arteritis de Takayasu. Lesiones inmunoproliferativas. C. Vasculitis por hipersensibilidad. Prpura de Schnlein-Henoch. Enfermedad del suero y reacciones de tipo enfermedad del suero.
Etiopatogenia
En todas las vasculitis se invocan mecanismos inmunolgicos, en especial los depsitos de inmunocomplejos circulantes, que han sido considerados directa o indirectamente responsables de muchas formas de la afeccin. No obstante, estos inmunocomplejos circulantes en algunas vasculitis pueden ser un epifenmeno secundario de cualquier otro mecanismo primario subyacente, capaz de producir dao vascular e hstico. En muchas oportunidades la composicin del supuesto inmunocomplejo circulante se desconoce y la frecuencia con que sta se determina es variable; sin embargo, en algunos casos se han identificado el antgeno de la hepatitis B e inmunoglobulinas en la zona inflamada de la pared arterial, junto con la
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presencia de complejos de anticuerpos virales y disminucin del complemento srico. Esta combinacin de hallazgos es una evidencia fuerte de que la patogenia est mediada por inmunocomplejos. Otras infecciones virales, como las producidas por citomegalovirus, mononucleosis infecciosa, virus de inmunodeficiencia humana, etc., se han asociado tambin con fenmenos de vasculitis que pueden haber sido causadas por mecanismos inmunolgicos.
POLIARTERITIS NUDOSA
Concepto
La poliarteritis nudosa (PAN) es una afeccin clnica caracterizada por inflamacin y necrosis que involucra exclusivamente a vasos arteriales de mediano y pequeo calibre. Es una enfermedad poco frecuente, con una incidencia de 1 por 100 000, que afecta al sexo masculino 2:1 en relacin con el femenino y que comienza a cualquier edad.
Anatoma patolgica
Macroscpicamente se encuentran pequeas nudosidades duras, localizadas en la bifurcacin vascular, que a veces se palpan. Las lesiones histolgicas se observan en los vasos arteriales de mediano y pequeo calibre, en los que la pared necrtica es sustituida por una sustancia amorfa, eosinoflica, que recuerda la fibrina (necrosis fibrinoide); adems, hay un gran infiltrado inflamatorio con predominio de polimorfonucleares. Algunas veces los cambios histolgicos no abarcan toda la circunferencia del vaso y la pared remanente est normal o poco daada. La proliferacin fibrosa de la capa ntima de las arterias y capilares, y las cicatrices a nivel de la capa media, constituyen el estadio final de la lesin vascular; en ocasiones se encuentra, adems, alguna fibrosis de la adventicia con infiltrado mononuclear que produce engrosamiento del vaso. La coexistencia de lesiones activas y curadas en el mismo vaso o en vasos adyacentes es un hallazgo exclusivo de la poliarteritis. Alteraciones orgnicas Piel. Los ndulos subcutneos son caractersticos, pero de aparicin tarda y no se les encuentra en to-
dos los casos. El examen histolgico muestra el dao vascular en alguno de los estadios sealados antes. Msculos. El examen microscpico revela con gran frecuencia las lesiones vasculares tpicas. Articulaciones. Hay lesiones de tipo artertico en los vasos de la membrana sinovial. Corazn. Puede encontrarse aumentado de volumen y presentar zonas de esclerosis y de infarto, as como afeccin de los vasos coronarios. En el pericardio se halla a veces una pericarditis fibrinosa. Sistema respiratorio. Las lesiones se localizan en los vasos bronquiales. Sistema digestivo. Las alteraciones vasculares se ubican con preferencia en la unin del meso con el intestino. Tambin estn afectados los vasos pancreticos, vesiculares, hepticos, etc. Sistema genitourinario. El estudio microscpico del rin detecta zonas de infarto o cicatrices. Los cortes histolgicos muestran toma glomerular con formacin de medialunas epiteliales, adherencias del ovillo glomerular a la cpsula de Bowman e infiltrado polinuclear. La lesin vascular no glomerular afecta fundamentalmente a las arterias interlobulares y arcuatas. En los testculos, prstata, ovarios y tero se encuentran las lesiones arteriales caractersticas. Sistema hemolinfopoytico. En el bazo las lesiones son desde una inflamacin de la cpsula hasta zonas de infarto necrticas. Sistema nervioso. En el encfalo se descubren alteraciones de tipo isqumico por infarto o de tipo hemorrgico por ruptura de pequeos aneurismas arteriales. Los nervios perifricos constituyen la porcin del sistema nervioso que se afecta con mayor frecuencia, al extremo de que pueden existir cambios histolgicos no acompaados de sntomas clnicos. La neuropata es consecuencia de la afectacin de los vasa nervorum; los cambios histolgicos varan desde poco importantes, como el edema perineural o la proliferacin de las clulas de Schwann, hasta otros ms graves, como la neuritis parenquimatosa degenerativa con reaccin de las clulas de Schwann, que en casos extremos llega hasta la fibrosis de las fibras nerviosas.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la PAN son variables y extensas; algunas veces los sntomas aparecen de forma abrupta, pero por lo general la
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enfermedad se hace patente despus de un proceso recurrente, como una infeccin respiratoria o una reaccin medicamentosa. En otros casos la afeccin de un rgano, como una nefritis o una neuritis, constituyen la primera evidencia de una poliarteritis. La fiebre, astenia, mialgias, anorexia y prdida de peso, pueden constituir los sntomas iniciales. Manifestaciones en la piel y las mucosas. En algunos enfermos aparecen ndulos pequeos en la piel y el tejido celular subcutneo, aislados o en grupos en cualquier parte del cuerpo, o distribuidos en forma lineal siguiendo el trayecto de los vasos. Las hemorragias subungueales en forma de astillas, al igual que los infartos periungueales, son caractersticos, aunque no estn presentes siempre. Tambin aparecen otras manifestaciones como urticaria, rash intenso, livedo reticularis, petequias, edema localizado en la cara, el tronco, las extremidades, etc. Manifestaciones mioarticulares. Son frecuentes las mialgias y artralgias, a veces muy intensas. Durante su evolucin el paciente aqueja debilidad muscular marcada, acompaada o no de atrofia. Sistema cardiovascular. La hipertensin arterial (HTA) se presenta aproximadamente en el 55 % de los casos y evoluciona como una HTA maligna con rganos diana en el corazn, el rin y el cerebro. Los sntomas de afectacin cardaca se deben a la oclusin coronaria parcial o total y la insuficiencia cardaca izquierda es consecuencia de la accin de la HTA sobre el corazn o de un infarto en un paciente previamente hipertenso. Esta insuficiencia causa la muerte o contribuye a ella en el 17 a 50 % de los casos. La participacin del pericardio produce sntomas de pericarditis seca o con derrame. Sistema respiratorio. Los trastornos respiratorios se traducen por un cuadro bronqutico con tos y expectoracin. Los episodios neumnicos son pasajeros o progresivos y en ocasiones se acompaan de hemoptisis y dolor pleurtico. Sistema digestivo. Los sntomas digestivos como dolor abdominal, vmitos y diarreas sanguinolentas, son generalmente consecuencia de accidentes vasculares oclusivos o hemorrgicos por ruptura de un aneurisma. La afeccin de la vescula, el pncreas o el apndice simula a veces un ataque agudo de cualquiera de esos rganos. La participacin del hgado va desde una hepatomegalia con o sin ctero, hasta una
necrosis heptica de mayor o menor extensin. En ocasiones se producen infartos hepticos, cuya traduccin clnica es dolor en el hipocondrio derecho y un roce o frmito en dicha zona. Sistema genitourinario. Las manifestaciones de este sistema estn presentes en el 75 % de los pacientes portadores de una PAN. La glomerulonefritis aguda es muy frecuente con hematuria macro o microscpica y proteinuria, y posible evolucin hacia la insuficiencia renal aguda. Tambin ocurren infartos renales y ruptura de arterias intraparenquimatosas. Si se lesionan los vasos vesicales se produce hematuria, que a su vez puede ser seal de una cistitis hemorrgica. Los infartos del testculo son comunes con gran dolor y atrofia posterior de la glndula. La insuficiencia renal es la causa de fallecimiento en el 50 % de los casos fatales. Sistema hemolinfopoytico. Aunque la esplenomegalia no es corriente, en algunos pacientes se detecta una pequea; as como, en un nmero reducido de ellos, aparecen el infarto esplnico o la hemorragia periesplnica. Las adenomegalias no son propias de la PAN. Sistema nervioso. Las alteraciones del SNC se presentan en una fase tarda de la enfermedad y son menos comunes que las del sistema nervioso perifrico. Segn donde est localizada la lesin vascular, se originan cuadros monopljicos, hemipljicos, afsicos o convulsiones de tipo jaksoniana. Otras veces se producen accidentes vasculares mltiples que aparecen por brotes, con ubicacin variable en el SNC. La irritacin menngea, que remeda a una meningoencefalitis con los cambios propios en el LCR, puede ser tambin expresin de una hemorragia subaracnoidea. El trastorno neurolgico ms frecuente es la neuritis, ya sea una mononeuritis o una multineuritis con toma del mediano, cubital, radial, tibial, o citico; pero lo habitual es la polineuritis clsica, sensitivomotora y casi siempre circunscrita a los miembros inferiores. La asociacin polineuritis-nefritis debe hacer sospechar la enfermedad. Entre los signos oculares propios de esta dolencia estn los ndulos coroideos y los desprendimientos retinianos, generalmente bilaterales y mltiples, que tienden a solucionarse de forma espontnea y sin afectar mucho la visin.
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Hemograma. Casi siempre hay anemia ferropnica, por los sangramientos (digestivo, hematuria, etc.) o por trastorno de la incorporacin del hierro a la molcula de protoporfirina (insuficiencia renal). El leucograma muestra leucocitosis y desviacin izquierda. Eritrosedimentacin. Siempre est acelerada. Conteo de plaquetas. Muestra cifras elevadas. Orina. Se puede encontrar hematuria macroscpica o microscpica, proteinuria, piuria o cilindruria. Protenas plasmticas. Hay aumento de las globulinas, con inversin del ndice serina/globulina. Electroforesis de protenas. Muestra hipergammaglobulinemia. Antgeno de superficie para hepatitis B (HBsAg). Es positivo en el 30 % de los pacientes. Anticuerpos anticitoplasma de los neutrfilos (ANCA). Son anticuerpos dirigidos contra ciertas protenas del citoplasma de los neutrfilos. Sus ttulos para el tipo P se encuentran elevados en algunos pacientes portadores de PAN. Complemento srico. Es normal o est disminuido. Factor reumatoideo. Es positivo en algunos pacientes. Estudios arteriales contrastados. Pueden mostrar dilataciones aneurismticas u otras irregularidades vasculares. Biopsia. Hay que tomar la muestra en algn tejido u rgano afectado, como piel, msculo o testculo, pues cuando se obtiene de tejidos no daados generalmente sus resultados son negativos.
bronquial y en las lesiones hay gran cantidad de eosinfilos y numerosas clulas inflamatorias y gigantes en el granuloma. En la granulomatosis de Wegener el estudio radiolgico del pulmn muestra zonas radiopacas densas y ndulos de tamao variable, as como zonas de cavitacin, y en la biopsia del pulmn hay una vasculitis necrotizante con formacin de granulomas. En algunos casos de artritis reumatoidea con lesiones ulceradas y neuropata perifrica suelen encontrarse ndulos reumatoideos prominentes y un ttulo elevado de factor reumatoideo. Existen pacientes en los que es necesario hacer el diagnstico diferencial con el sndrome de Goodpasture, que presenta sntomas afines con la poliarteritis como la fiebre, los sntomas generales y la participacin renal y pulmonar, pero en aqul la hemoptisis tiene un valor primordial para realizar el diagnstico.
Pronstico
El curso de la enfermedad es inexorable hacia la muerte, bien por medio de brotes que evolucionan en forma aguda o de manera lenta y progresiva. Ella sobreviene como consecuencia de fallo renal, por causas cardiovasculares o digestivas, como infarto y perforacin de asas intestinales. En el 13 % de los pacientes se ha reportado hasta 5 aos de supervivencia sin tratamiento. Este porcentaje llega hasta el 40 % con el uso de glucocorticoides.
Diagnstico
La poliarteritis debe sospecharse en un paciente portador de un sndrome febril prolongado o crnico, acompaado de prdida de peso y participacin multisistmica. Tambin hay que sospecharla en un portador de un cuadro de polineuritis o mononeuritis con HTA y alteraciones renales. El diagnstico diferencial se realiza con las otras enfermedades del tejido conectivo en las que existan fenmenos de arteritis. As, el LED se distingue con bastante facilidad, pues presenta un sndrome artrlgico febril y es ms frecuente en el sexo femenino. En la granulomatosis alrgica hay participacin pulmonar importante, se recogen episodios de asma
Tratamiento
Se han obtenido resultados extremadamente favorables con el uso de glucocorticoides asociados con drogas inmunosupresoras. Se recomienda administrar prednisona en dosis de 1 mg/kg/da, durante el primer mes de tratamiento. En el segundo mes se utiliza igual dosis, pero en das alternos y del tercer mes en adelante se comienza a disminuir poco a poco el uso del esteroide para suspenderlo despus de unos 6 meses de tratamiento; a ste se asocia ciclofosfamida en dosis de 2 mg/kg/da, que se reajusta segn los resultados del conteo leucocitario, el cual no debe descender de 3 000 por mm3 (3 109/L). El medicamento se administra de continuo por un ao despus de la induccin de la remisin y ser disminuido de forma gradual hasta suspenderlo totalmente. Con este
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esquema se han logrado hasta 90 % de remisiones prolongadas. En pacientes con PAN asociada con antigenemia para hepatitis B, se han obtenido buenos resultados con el uso de Vidarabine (antiviral) en combinacin con plasmafresis, con o sin adicin de glucocorticoides. Igual ha sido favorable el uso de interfern alfa 2b y plasmafresis.
ARTERITIS TEMPORAL
La arteritis temporal (AT), tambin llamada arteritis craneal, arteritis de clulas gigantes o enfermedad de Horton, es una inflamacin de las arterias medianas y grandes; involucra una o ms ramas de la arteria cartida y muestra predileccin por la arteria temporal, de ah su nombre, aunque se trata de una enfermedad sistmica que afecta arterias de mltiples localizaciones. Est estrechamente asociada a la polimialgia reumtica.
El segundo estadio se caracteriza por el surgimiento de trastornos visuales, inicialmente secundarios a una neuritis ptica de tipo isqumico o por isquemia retiniana. Puede haber ceguera unilateral o bilateral precedida por un episodio de prdida temporal de la visin. El tercer estadio se corresponde con las manifestaciones sistmicas y en l se produce la polimialgia reumtica, cuadro clnico que se presenta en forma gradual a lo largo de varias semanas y caracterizado por molestias y rigidez matutina en los hombros, cadera, parte proximal de las extremidades, el cuello y el dorso. En los casos leves o iniciales los sntomas pueden regresar 1 o 2 horas despus de levantarse el paciente por la maana, para reaparecer luego de un perodo de inactividad, pero por regla general la molestia se hace tan intensa que interfiere las actividades normales del enfermo y lo obligan a guardar cama. Otros sntomas propios de este estadio son la claudicacin de las extremidades, infartos, aneurismas y diseccin artica.
Hemograma. Muestra una anemia normoctica normocrmica o ligeramente hipocrmica. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Conteo de plaquetas. Estn aumentadas. Fosfatasa alcalina. Se encuentra elevada. Electroforesis de protenas. Muestra hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de protenas. Los niveles de IgG son altos. Complemento srico. Se encuentra elevado. Biopsia de la arteria temporal. Se detectan las alteraciones anatomohistolgicas antes descritas. La muestra de biopsia debe ser tomada de la arteria temporal del lado donde hay manifestaciones oculares.
Anatoma patolgica
La capa elstica interna se encuentra fragmentada y a su alrededor aparecen clulas gigantes que contienen en su interior fragmentos de la propia capa. Hay, adems, zonas de necrosis con desorganizacin de la arquitectura vascular y fibrosis e hiperplasia de la ntima. En la adventicia se hallan ndulos o placas inflamatorias, en cuyo interior se observan clulas gigantes.
Cuadro clnico
La enfermedad se caracteriza por fiebre, anemia, eritrosedimentacin acelerada y cefalea, en adultos mayores. Adems, hay sntomas generales que incluyen astenia, fatiga, anorexia y prdida de peso. De manera clsica, los sntomas y signos pasan por tres estadios clnicos: en el primero hay un predominio de la cefalea, de carcter terebrante, casi siempre ms intensa en un lado de la cabeza y sumamente resistente al tratamiento. Despus de 2 o 3 semanas con cefalea y sntomas generales, los vasos temporales se vuelven prominentes y tensos, aparecen ndulos dolorosos en su trayecto, y a veces pulsan. Es posible la aparicin de dolor en el cuero cabelludo y claudicacin de la mandbula y la lengua.
Tratamiento
La AT es sumamente sensible a la terapia esteroidea, est o no asociada al cuadro de polimialgia reumtica. Debe administrarse prednisona en dosis de 40 a 60 mg al da durante un mes. De ah en adelante se comienza a reducir de manera gradual la dosis de ataque hasta llegar a una de 7,5 a 10 mg por da, que ser la dosis de mantenimiento. Cuando se atiende a un adulto mayor, el tratamiento debe hacerse en das alternos a fin de alejar los efectos indeseables que pueden presentarse con el uso prolongado de drogas esteroideas.
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Para evitar recadas, este frmaco debe mantenerse por un trmino que oscila entre 1 y 2 aos y la eritrosedimentacin sirve como indicador de actividad inflamatoria. Es importante saber que a veces se produce un ligero aumento de la eritrosedimentacin cuando se inicia la reduccin de la dosis de ataque del medicamento, lo cual no constituye en modo alguno expresin de exacerbacin de la arteritis, sobre todo si el paciente permanece asintomtico.
Pronstico
Con el uso de los glucocorticoides el pronstico es generalmente bueno y se logra una remisin completa de la enfermedad en una gran cantidad de pacientes, la cual se mantiene despus de haber suspendido la teraputica.
qu relacin directa guardan con la patogenia de la entidad. La presencia de granulomas con abundantes clulas gigantes multinucleadas, particularmente en el tejido pulmonar, sugiere hipersensibilidad retardada o reaccin por cuerpo extrao. No obstante, tampoco hay evidencias directas de que alguno de estos dos mecanismos participe en la patogenia. En los pacientes afectos de granulomatosis de Wegener se demuestra la presencia de anticuerpos anticitoplasma de neutrfilo tipo c (c-ANCA), pero al igual que en otros tipos de vasculitis no hay evidencia clara de que estos anticuerpos ocupen un lugar importante en la patogenia de la enfermedad.
Anatoma patolgica
El sello distintivo de esta dolencia es la vasculitis necrotizante que afecta a las pequeas arterias y vnulas, con formacin de granulomas intra o extravasculares. En el sistema respiratorio alto, nasofaringe y senos perinasales, es clsica la presencia de inflamacin, necrosis y formacin de granulomas, con vasculitis o sin ella. En las vas areas bajas (pulmones) se halla un infiltrado nodular cavitado, mltiple y bilateral, que en la biopsia siempre revela la existencia de la tpica vasculitis granulomatosa necrotizante. En el aparato bronquial se encuentra fibrosis, que a veces produce estenosis importante y atelectasia. En el rin la histologa muestra una glomerulitis focal y segmentaria, que en ocasiones evoluciona hacia una glomerulonefritis rpidamente progresiva. No es frecuente observar la formacin de granulomas renales.
GRANULOMATOSIS DE WEGENER
Descrita en 1931 por H. Klinge y en 1936 por F. Wegener, es una entidad poco frecuente que se caracteriza por lesiones granulomatosas necrotizantes en las vas respiratorias altas y bajas, vasculitis necrotizante en las arterias y venas, tanto pulmonares como extrapulmonares, y glomerulonefritis. La enfermedad es rara en pacientes de la raza negra y comienza a cualquier edad, aunque con frecuencia lo hace despus de la cuarta dcada de vida. No tiene predileccin por sexo alguno.
Patogenia
El mecanismo de produccin de la afeccin no est esclarecido, pero la participacin de las vas respiratorias altas y bajas sugiere una respuesta hipersensitiva aberrante ante el estmulo de un antgeno exgeno o endgeno, que penetra a travs de o reside en las vas respiratorias superiores. El estafilococo dorado, cuando habita de forma crnica en la rinofaringe, ha sido reportado como coadyuvante en mltiples recadas de la enfermedad, sin embargo, no hay evidencias de que el microrganismo desempee algn papel en la patogenia. De igual forma ha sido puesta en evidencia la existencia de inmunocomplejos, pero tampoco ha podido ser demostrada
Cuadro clnico
La enfermedad suele comenzar con sntomas generales como fiebre, astenia, anorexia, prdida de peso, artralgias y mialgias, y en su evolucin aparecen sntomas de otros aparatos y sistemas. Sistema respiratorio. El paciente se queja de manifestaciones respiratorias altas, que se deben a una rinosinusitis hematopurulenta, con alteracin de la mucosa nasal o sin ella. Evolutivamente el tabique nasal se perfora, a veces con la consiguiente deformidad de la nariz, o la formacin de fstulas nasopalatina o nasorbitaria. Puede producirse tambin una
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otitis media como consecuencia de la obstruccin de la trompa de Eustaquio. Junto a las manifestaciones respiratorias altas aparecen sntomas respiratorios bajos, como tos y expectoracin mucopurulenta, hemoptisis, disnea y malestar torcico. No son raros los sntomas y signos relacionados con la obstruccin de las vas areas como expresin de estenosis traqueobronquial, producto de cicatrizaciones. No debe olvidarse que en algunas oportunidades el pulmn es afectado por infiltrados asintomticos. Sistema genitourinario. Su participacin ocurre en el 77 % de los enfermos y aunque el dao renal parece latente en algunos casos, con una glomerulitis ligera, proteinuria y hematuria, est claro que una vez ocurrido el empeoramiento de la funcin renal sobreviene rpidamente la insuficiencia del rgano, sobre todo en pacientes que no llevan tratamiento. Sistema cardiovascular. En el 8 % de los casos aparece pericarditis, vasculitis coronaria y ms raramente, miocardiopatas. Piel. Las lesiones son ppulas, vesculas, lceras, prpura palpable o ndulos subcutneos. El estudio histolgico muestra fenmenos de vasculitis, granulomas o ambos. Sistema nervioso. Se presenta neuritis, ya sea una neuritis craneal o una mononeuritis perifrica y ms raramente, una vasculitis cerebral. Ojos. Se produce conjuntivitis, dacriocistitis, escleritis, epiescleritis granulomatosa, vasculitis de los vasos ciliares y masas retrorbitarias que favorecen la aparicin de proptosis.
Protena C reactiva. Est elevada. Ttulos de anticuerpos anti-citoplasma de neutrfilo (c-ANCA). Muestra ttulos elevados. Estudios imagenolgicos de pulmones y senos perinasales. Los rayos X de trax y senos perinasales evidencian las alteraciones especficas consistentes en reas radiopacas densas y ndulos de tamao variable en los pulmones, as como zonas de cavitacin o radiopacidad de los senos. Biopsia. La biopsia de pulmn, obtenida preferiblemente mediante toracotoma, revela de manera invariable la vasculitis granulomatosa. En la biopsia de la mucosa nasal tambin se pone de manifiesto la inflamacin granulomatosa con necrosis, pero no siempre vasculitis, y la renal, la presencia de glomerulonefritis.
Diagnstico
El diagnstico se sospecha ante un paciente con una enfermedad sistmica con participacin de las vas respiratorias altas, bajas o ambas, glomerulonefritis y vasculitis, y se confirma mediante los exmenes complementarios, sobre todo con los hallazgos histolgicos a travs de la biopsia de pulmn, nasal o renal. El diagnstico diferencial se hace con el granuloma idioptico de la lnea media y las neoplasias de las vas areas superiores y para ello ayudan las lesiones destructivas que comnmente afectan la piel de la cara, lo que no sucede en la vasculitis de Wegener. La granulomatosis de Wegener tambin debe ser distinguida de la granulomatosis linfomatoide. En sta las lesiones se encuentran localizadas en el pulmn, piel, SNC y riones, en los que habr un infiltrado invasivo de linfocitos y plasmocitos atpicos (clulas linfocitoides y plasmocitoides). En el diagnstico diferencial tambin debe incluirse el sndrome de Goodpasture, pero en ste la hemoptisis tiene gran valor distintivo. Otras afecciones que hay que tener en cuenta a la hora de hacer el diagnstico diferencial sern el LED y las infecciones, ya sean bacterianas, micobacterianas o micticas.
Hemograma. Se detecta anemia y leucocitosis. En el 50 % de los casos aparece eosinofilia. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Conteo de plaquetas. Pueden estar aumentadas en los episodios de agudizacin. Protenas totales. Muestra inversin del ndice serina-globulina. Electroforesis de protenas. Hay hipergammaglobulinemia. Inmunoelectroforesis de protenas. La IgA est aumentada. Sedimento urinario. Cuando hay participacin renal aparece proteinuria, hematuria y cilindruria. Factor reumatoideo. Es positivo.
Pronstico
Hubo un tiempo en que se consider que la enfermedad siempre tena una evolucin fatal, pero con la combinacin de glucocorticoides e inmunosupresores
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se logra mejora en el 90 % de los casos y remisin en el 75 %. Sin embargo, se produce recada en aproximadamente la mitad de los que logran remisin, en un tiempo que flucta entre menos de un ao y 15 a 20 aos.
Cuadro clnico
La enfermedad suele iniciarse, al igual que otras vasculitis, con sntomas inespecficos, tales como fiebre, astenia y prdida de peso. En su evolucin se recogen antecedentes de infecciones respiratorias y ataques de asma bronquial. Con elevada frecuencia se encuentran elementos que permiten plantear la existencia de una insuficiencia cardaca consecutiva a una miocarditis. Hay afectacin cutnea, pues a veces aparecen prpura y ndulos cutneos o subcutneos localizados en el cuero cabelludo, el tronco o las extremidades. Tambin pueden aparecer erupciones urticariformes o edemas indurados. El sistema hemolinfopoytico participa con esplenomegalia ligera y adenopatas pequeas. La toma renal no es frecuente y cuando se presenta es menos severa que en la PAN. El sistema nervioso participa con falta de atencin y concentracin, convulsiones, accidentes vasculares cerebrales o sntomas polineurticos.
Tratamiento
El tratamiento de la granulomatosis de Wegener es el mismo que se emplea en la poliarteritis nudosa.
ANGETIS ALRGICA GRANULOMATOSA O ENFERMEDAD DE CHURG-STRAUSS

Descrita en 1951 por Churg y Strauss, es una enfermedad que se caracteriza por presentar una vasculitis granulomatosa de mltiples rganos y sistemas y por mostrar gran predileccin por el pulmn. Es poco frecuente en nuestro medio, aparece alrededor de la cuarta dcada de la vida con preferencia en el sexo masculino en una relacin de 1,3:1.
Hemograma. Hay una gran leucocitosis y en el leucograma, una eosinofilia importante. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Sedimento urinario. Se encuentra albuminuria y hematuria, si existe participacin renal. Rx de trax. Se observan infiltrados pulmonares recurrentes que a veces toman el aspecto de una neumonitis intersticial. Biopsia. Muestra los hallazgos tpicos antes descritos. Otros exmenes humorales que pueden indicarse generalmente tienen resultados muy similares a los de la PAN.
Patogenia
Es desconocida pero su fuerte asociacin con el asma bronquial, sus manifestaciones anatomohistolgicas que sugieren la existencia de un fenmeno de hipersensibilidad y su gran similitud en muchos aspectos con la PAN, apuntan hacia un fenmeno inmunolgico aberrante.
Anatoma patolgica
Las alteraciones anatomohistolgicas son casi similares a las encontradas en la PAN, con algunas diferencias, tales como:
Diagnstico
El diagnstico positivo se sospecha por el cuadro clnico y se confirma con los exmenes complementarios, especficamente la biopsia, que mostrar las alteraciones anatomohistolgicas tpicas de la enfermedad. El diagnstico diferencial se har con la PAN, la granulomatosis de Wegener, la sarcoidosis y la aspergilosis broncopulmonar.
Participacin pulmonar importante. Involucra, adems de las arterias de mediano y

pequeo calibre, a los capilares y vnulas. El granuloma puede estar presente en los tejidos, adems de en las paredes vasculares. Hay numerosas clulas inflamatorias y gigantes en el granuloma. Hay infiltrado eosinoflico importante en las lesiones.
Pronstico
Es pobre y se reporta una supervivencia de 5 aos en el 25 % de los pacientes sin tratamiento. Las causas
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de fallecimiento estn en relacin con procesos cardiovasculares o pulmonares. Con el uso de los glucocorticoides el pronstico ha mejorado y se logran supervivencias a los 5 aos hasta en el 50 % de los casos.
Tratamiento
El medicamento de eleccin es la prednisona, en dosis de 40 a 60 mg por da. En aquellos pacientes en los que el esteroide falla o que se presentan con un cuadro clnico fulminante, se utiliza la ciclofosfamida en igual dosis que para la PAN.
SNDROME DE SUPERPOSICIN
En muchos pacientes portadores de una vasculitis sistmica los sntomas y signos no pueden ser incluidos en ningn cuadro clnico especfico, ya que se presentan sntomas superpuestos de poliarteritis, angetis alrgica, granulomatosis de Wegener, arteritis de Takayasu y vasculitis por hipersensibilidad. Este subgrupo tiene como base una vasculitis sistmica con todas sus potencialidades para producir lesiones multisistmicas irreversibles. El diagnstico, el pronstico y el tratamiento son similares a los de la poliarteritis nudosa crnica, la angetis alrgica y la granulomatosis de Wegener.
La lesin anatomopatolgica tpica es la presencia de vasculitis en los vasos pequeos, sobre todo las vnulas, aunque las arteriolas y los capilares participan con cierta frecuencia. Esta vasculitis est caracterizada por una leucocitoclastia, trmino que quiere significar que los desechos de los neutrfilos han infiltrado la circunferencia del vaso en los estadios agudos. En los subagudos o crnicos hay predominio de las clulas mononucleares y en ciertos subgrupos se ve infiltracin por eosinfilos. Los eritrocitos se escapan de los vasos daados y se produce una prpura palpable. Es caracterstico que la mayora de las lesiones vasculares muestren el mismo tiempo de evolucin.
Patogenia
Los depsitos de inmunocomplejos han sido considerados tradicionalmente como el mecanismo inmunopatognico de este tipo de vasculitis, sin embargo, no han sido establecidas pruebas evidentes de que ste sea el caso para todos los subgrupos. El grupo de las vasculitis con predominio cutneo se subdivide de manera emprica en dos subgrupos, segn el origen del antgeno sensibilizante; en el primero el antgeno es extrao al husped y en el segundo es endgeno.
Cuadro clnico
Lo principal es la presencia en la piel de una prpura palpable que, aunque es la alteracin caracterstica, aparecen tambin otras lesiones, como mculas, ppulas, vesculas, bulas, ndulos subcutneos, lceras y urticaria crnica. Las lesiones dermatolgicas son a veces pruriginosas, dolorosas o con sensacin urente. Acompaan a las manifestaciones cutneas sntomas generales como fiebre, astenia, anorexia y mialgias. Las lesiones se encuentran comnmente en la parte baja de los miembros inferiores de los pacientes que deambulan, y en la regin sacra de los encamados, debido a la presin hidrosttica en las vnulas poscapilares. Puede haber edema y la hiperpigmentacin ocurre en sitios donde las lesiones son crnicas. Con independencia de que las lesiones cutneas son las predominantes, otros rganos y sistemas tienen participacin en grado variable.
ANGETIS POR HIPERSENSIBILIDAD

Esta afeccin, descrita por Zeek y colaboradores en 1945, tambin recibe los nombres de vasculitis predominantemente cutnea y vasculitis cutnea leucocitoclstica. Tiene como denominador comn la participacin de los vasos pequeos de la piel. El sndrome presuntamente est asociado con una reaccin por hipersensibilidad aberrante hacia un antgeno, tal como un agente infeccioso, una droga o cualquier otra sustancia exgena extraa; no obstante, en mltiples oportunidades no es posible descubrir ningn antgeno y la enfermedad permanece idioptica.
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No hay exmenes complementarios de laboratorio especficos para el diagnstico de esta categora de vasculitis. Hemograma. Muestra leucocitosis y eosinofilia en mayor o menor grado. Eritrosedimentacin. Se encuentra acelerada. Factor reumatoideo. Puede estar elevado. Ttulo de crioglobulinemia. Por lo general es positivo. Determinacin del complemento. No tiene patrones definidos.
Diagnstico
El diagnstico positivo se sospecha ante un paciente con una vasculitis cuyas manifestaciones predominan en la piel, y se confirma mediante la biopsia de sta donde aparecen las lesiones caractersticas.
Tratamiento
Muchos casos de vasculitis predominantemente cutneas se resuelven de manera espontnea y otros mejoran para al final remitir por completo; en los que no ocurre as o que tienen tambin afectados
otros rganos o sistemas, adems de la piel, se han empleado diferentes esquemas teraputicos con resultados variables, ya que a diferencia de las otras vasculitis, la asociacin de glucocorticoides y ciclofosfamida no ha tenido la respuesta esperada. Cuando un estmulo antignico es reconocido como factor precipitante de la vasculitis, hay que eliminarlo, e igualmente tratar cualquier enfermedad subyacente. Si la afeccin persiste o se acompaa de disfuncin orgnica progresiva, como sucede en las vasculitis asociadas a conectivopatas, debe instituirse tratamiento como en una vasculitis necrotizante. En este caso se utiliza la teraputica con glucocorticoides, usualmente con prednisona en dosis de 1 mg/kg/da, con la intencin de disminuirla rpido, siempre que sea posible, hasta llevarla a la administracin en das alternos y por ltimo, suspender el medicamento. En los pacientes refractarios al esteroide con disfuncin orgnica o sistmica importante, puede agregarse la ciclofosfamida, aunque, como ya se expres, esta asociacin medicamentosa no tiene respuestas espectaculares. La plasmafresis ha sido utilizada con algn resultado en casos fulminantes.
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20 PRPURA TROMBOCITOPNICA TROMBTICA

Concepto
La prpura trombocitopnica trombtica (PTT) es un sndrome clinicopatolgico caracterizado por hemlisis microangioptica, trombocitopenia y una alta frecuencia de disfuncin orgnica, en particular cerebro y riones, causada por trombosis microvascular. Considerada antes como una entidad de desarrollo rpidamente progresivo y curso fatal, en la actualidad el tratamiento con plasma ha modificado la mortalidad, de un 80 % en casos no tratados a menos de 20 % en los casos tratados. Fue descrita por Moschcowits en 1925, quien la calific como rara y de particular morfologa patolgica. Se conoce tambin con los nombres de trombosis plaquetaria generalizada, trombosis trombtica diseminada, prpura trombohemoltica trombocitopnica y microangiopata hiperrgica. Las manifestaciones de la PTT se explican por el depsito localizado de trombos plaquetarios y fibrina en el endotelio de las pequeas arterias, arteriolas y capilares, que son ocluidos como resultado de la marcada hiperplasia de la ntima y el depsito de fibrina en la regin subendotelial. Esto ocasiona una hemlisis microangioptica (anemia hemoltica por trauma mecnico) con la presencia de fragmentos de glbulos rojos, como hemates en casco, triangulares y trombocitopenia. La hipoxia hstica resultante causa la disfuncin orgnica, con mayor frecuencia en el cerebro y los riones.
Anatoma patolgica
Desde el punto de vista macroscpico aparecen zonas de infarto en el cerebro, riones, intestino, hgado, corteza suprarrenal, etc. Al microscopio hay una lesin caracterstica: el depsito de trombos hialinos dentro de la luz de las pequeas arterias y capilares, que se muestran llenos de material hialino, probablemente fibrina y plaquetas degeneradas. Una sustancia similar puede verse en la regin subendotelial. La microscopia electrnica ha permitido el estudio del material mucopolisacrido encontrado, responsable de la agresin al endotelio, que da lugar a la alteracin primaria de los vasos, con la gran proliferacin endotelial que acompaa al trombo. Suelen observarse microaneurismas de las arteriolas. Estudios de inmunofluorescencia muestran la presencia de complemento e inmunoglobulinas en las arteriolas, as como el depsito de fibringeno.
Etiopatogenia
La causa de la enfermedad permanece desconocida, aunque algunos mecanismos han sido implicados en su patogenia, como son: 1. La induccin de un fenmeno de Schwartzman generalizado por microrganismos o por endotoxinas, con participacin del factor de von Willebrand y el factor activador de las plaquetas. 2. Una predisposicin gentica o familiar. 3. La deficiencia de sustancias antiagregantes plaquetarias (por ejemplo, la prostaciclina). 4. La presencia de complejos inmunes, anticuerpos antiplaquetarios, y su asociacin con otras entidades como embarazo, LED, sndrome de inmunodeficiencia adquirida, esclerodermia y el sndrome de Sjgren, sugieren un origen autoinmune.
Cuadro clnico
La PTT aparece a cualquier edad y sexo, pero predomina en los adultos jvenes (entre 20 y 40 aos) y el sexo femenino.
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Por lo general tiene un comienzo agudo; sin embargo, puede estar precedida de prdromos, como astenia, cefalea, nuseas, anorexia, artralgias, etc. Su presentacin clsica se caracteriza por anemia hemoltica, hemorragias, manifestaciones neurolgicas difusas, insuficiencia renal y fiebre. Estos sntomas y signos cambian, en dependencia de la intensidad y localizacin de la lesin microvascular. Anemia. Hay palidez cutaneomucosa con ictericia leve. La anemia vara y es ligera o intensa. Hemorragias. Su presencia es casi obligada, pero a veces faltan. Tienen carcter progresivo y se manifiestan por petequias, equimosis, epistaxis, hemoptisis, melena, hematuria y hemorragias retinianas. La intensidad depende de la cifra de plaquetas, que oscila entre normal y muy baja. Manifestaciones orgnicas. Constituyen la principal causa de muerte. Las ms frecuentes son las neuropsiquitricas y las renales, usuales cuando la trombocitopenia es inferior a 30 109/L (30 000/ mm3), pero tambin estn involucrados otros aparatos o sistemas. Manifestaciones neuropsiquitricas. Se encuentran en casi todos los enfermos y estn presentes en el 90 % de los fallecidos, evolucionan por brotes y muchas veces son los primeros sntomas en aparecer. El enfermo muestra confusin, delirio, intranquilidad y alucinaciones, somnolencia, estupor o coma. Por lo general son transitorias, alternan con perodos de lucidez y en ocasiones hacen pensar en un trastorno psiquitrico primario. Junto a lo anterior surgen signos neurolgicos focales, como vrtigos, parlisis motora, parestesias, afasias, defectos en los campos visuales y son raras las convulsiones. El fondo de ojo casi siempre es normal, pero son posibles estasis y ms difcil, papiledema. Manifestaciones renales. Son ms frecuentes en los nios. Se caracterizan por hematuria microscpica, leucocituria, cilindruria y albuminuria. Se observa oligoanuria con azotemia, como expresin de fallo renal agudo. Sistema circulatorio. La oclusin de las arterias coronarias suele ser causa de muerte sbita. El 10 % de los enfermos desarrollan una endocarditis trombtica abacteriana. Sistema digestivo. Son corrientes la anorexia, nuseas, vmitos, diarreas, dolor abdominal secundario a isquemia gastrointestinal o pancreatitis aguda.
Sistema respiratorio. Se limitan a hemoptisis y excepcionalmente infiltrado inflamatorio. Fiebre. Es un sntoma comn despus del inicio de la enfermedad y por lo general es moderada.
Hemograma. Muestra anemia y leucocitosis, a veces con reaccin leucemoide. En la lmina perifrica se observan las alteraciones de los hemates ya mencionadas. Pueden verse eritroblastos. Hay reticulocitosis. Conteo de plaquetas. La trombocitopenia es casi constante y su magnitud generalmente es proporcional a la anemia. Medulograma. Hay hiperplasia eritroblstica, y en ocasiones megaloblastosis. Bilirrubina. Existe aumento de la fraccin indirecta. Urea y creatinina. Se elevan desde el inicio paralelamente al fallo renal. Deshidrogenasa lctica. Se eleva como resultado de la hemlisis intravascular. Fenmeno LE y anticuerpos antinucleares (ANA). Son positivos en aproximadamente el 20 % de los casos. Biopsia de piel, msculo, enca y ganglio linftico. Muestra las anormalidades microvasculares descritas antes. Estudio de la coagulacin. El tiempo de protrombina, el tiempo parcial de tromboplastina, la concentracin de fibringeno y los productos de su degradacin, son normales o estn algo alterados. Si estos productos indicaran un consumo de factores de la coagulacin, el diagnstico de PTT sera dudoso. Lquido cefalorraqudeo. Por lo comn es normal, pero a veces hay un ligero aumento de las protenas, Pandy positivo e incremento del nmero de clulas.
Diagnstico
La combinacin de anemia hemoltica por trauma mecnico, trombocitopenia, manifestaciones neuropsiquitricas y renales, pruebas de coagulacin normales y fiebre, es patognomnica de la PTT. La biopsia de piel, msculo y enca, confirmarn el diagnstico al demostrar las anormalidades arteriolares caractersticas.
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El diagnstico diferencial se plantea en ocasiones con el LED, la poliarteritis nudosa, y sobre todo con el sndrome urmico-hemoltico. Este ltimo es ms comn en las edades extremas de la vida (nios y ancianos), cursa con anemia hemoltica por trauma mecnico, trombocitopenia e insuficiencia renal, pero a diferencia de la PTT raramente presenta manifestaciones neuropsiquitricas y es desencadenado con frecuencia por infecciones gastrointestinales (Echerichia coli o Shigella). Las lesiones suelen limitarse a los riones y se caracterizan por trombosis focales de las arteriolas y capilares glomerulares, con necrosis de la corteza renal. Cuando existe papiledema y manifestaciones neuropsiquitricas, se habla de la forma seudotumoral de la PTT.
Tratamiento
Se recomienda como tratamiento ptimo la plasmafresis con plasma crioprecipitado, que es ms efectiva que con el plasma administrado por infusin. Debe ser agresiva y recambiarse a diario 1,5 veces el volumen plasmtico calculado del paciente. El plasma crioprecipitado carece del factor von Willebrand, razn que lo hace superior al plasma congelado. La respuesta favorable es sealada por el aumento de las plaquetas, la ausencia de glbulos rojos fragmentados y la disminucin de los niveles sricos de LDH. El riesgo de recada se disminuye manteniendo la plasmafresis durante semanas o meses. Como tratamiento adicional se recomiendan la prednisona (100 a 200 mg diarios) y los antiagregantes plaquetarios (ASA, 325 mg diarios; dipiridamol, 40 mg diarios). Estos ltimos no deben utilizarse si el conteo de plaquetas es inferior a 50 109/L (50 000/mm3). La inmunosupresin con vincristina o ciclofosfamida ha sido empleada en casos que no responden a la plasmafresis. Si hay recurrencia, se proceder como al comienzo. La esplenectoma reduce el riesgo de recadas frecuentes.
Hasta hace poco esta dolencia era fatal, pero con el uso adecuado de la plasmafresis, ms del 80 % de los enfermos logran salvarse. La PTT generalmente es aguda, pero su curso muchas veces se prolonga por das, semanas y hasta meses. Hay riesgo de recurrencia en 20 a 30 % de los enfermos que se recuperan de una PTT. La disfuncin orgnica (cerebro, riones u oclusin coronaria) es la mayor causa de muerte de estos pacientes.
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21 ENFERMEDAD MIXTA DEL TEJIDO CONECTIVO

Entre las enfermedades del colgeno se describen algunas con escasas manifestaciones clnicas o serolgicas, que no renen los criterios propuestos para el diagnstico de ninguna de estas afecciones. Otros enfermos muestran rasgos distintivos de uno o ms de los procesos reumticos, que aunque no son enmarcados fcilmente en una categora diagnstica en particular, tienen sntomas sugestivos de lupus eritematoso diseminado, esclerodermia, polimiositis y artritis reumatoidea, que justifican una denominacin especial: enfermedad mixta del tejido conectivo (EMTC). De modo que, descrita por Sharp en 1972, constituye un sndrome de superposicin caracterizado por la combinacin de elementos clnicos y humorales correspondientes a los citados trastornos y la presencia de ttulos muy altos de anticuerpos circulantes contra una ribonucleoprotena nuclear, ahora referida como antiU1RNP, que permite distinguir a estos pacientes de los que padecen otras enfermedades reumticas y definirla como entidad clnica independiente. Se presenta en cualquier raza o latitud y afecta con mayor frecuencia a la mujer (80 %) alrededor de la cuarta dcada de la vida, aunque se ve tambin en nios y viejos. del glomrulo y del sarcolema, as como en las paredes vasculares. Existe proliferacin de la ntima e hipertrofia de la media de las arterias pulmonares, renales, coronarias y arteriolas de rganos.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de la EMTC son diversas. Uno de los sntomas ms precoces es el fenmeno de Raynaud, en ocasiones persistente y grave, con aparicin de gangrena en las puntas de los dedos. Casi todos los pacientes tienen artralgias, mialgias y fatiga; en algunos el comienzo es agudo con fiebre y a veces aparece un sndrome febril como expresin cardinal de la enfermedad. Cerca de las dos terceras partes experimentan una artritis parecida a la reumatoidea, aunque usualmente sin erosin sea y no deformante. La afectacin cutnea recuerda la observada en el lupus eritematoso o en la polimiositis, pero la ms caracterstica es la esclerodactilia, con tumefaccin de los dedos en forma de salchicha y aumento de volumen del dorso de las manos. Los cambios esclerodrmicos se limitan casi siempre a las extremidades distales y a veces a la cara. No son raras las telangiectasias y la calcinosis. Ms de la mitad de los casos presentan miositis, dada por una miopata proximal con dolor a la palpacin y debilidad, niveles elevados de enzimas musculares, as como cambios electromiogrficos e histolgicos en la biopsia muscular, similares a los que se aprecian en la polimiositis. La afectacin gastrointestinal ocurre aproximadamente en el 70 % de los casos y se asemeja a la de la esclerodermia; lo ms comn es la disfuncin esofgica, que consiste en una disminucin del peristaltismo en sus dos tercios inferiores con reflujo, aunque estos hallazgos pueden ser asintomticos.
Etiopatogenia
La EMTC tiene una patogenia antoinmune determinada por trastornos de la inmunidad humoral y reflejada en la positividad de inmunocomplejos circulantes (ANA, anti RNP, anti U1RNP). Los ttulos altos y la especificidad del anticuerpo contra U1RNP le confieren individualidad clnica a esta entidad. Estos anticuerpos se asocian con HLADR4, pero no con DR2 y DR3 como ocurre en el LED. Las tinciones con inmunofluorescencia han demostrado depsitos granulares de inmunoglobulina y complemento (IgG, C3 y C4) en la membrana basal
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En un nmero elevado de pacientes (cerca del 80 %) se produce lesin de los pulmones, que reduce la capacidad de difusin de estos rganos, aunque no siempre acompaada de sntomas; pero en los casos ms graves es posible la aparicin de disnea asociada a infiltrados pulmonares visibles en la radiografa de trax, as como lesin pleural, fibrosis pulmonar difusa, enfermedad pulmonar intersticial e hipertensin pulmonar; esta ltima es la causa de muerte ms frecuente en la EMTC. Cerca del 20 a 30 % de los enfermos presentan pericarditis y en ocasiones miocarditis. Aunque el dao renal no es comn en estos enfermos y suele ser ligero, ocurre en aproximadamente un 25 % de los casos, y la biopsia renal arroja glomerulonefritis de tipo mesangial, nefritis focal o glomerulonefritis membranosa difusa. El compromiso del SNC tambin es poco frecuente y la neuralgia del trigmino constituye el hallazgo neurolgico ms corriente. A veces aparece meningitis asptica, que responde bien a los glucocorticoides y, ms raramente, confusin transitoria, infarto cerebral, neuropata perifrica y psicosis. Se encuentran menos linfadenopatas y sndrome de Sjgren.
gicos; no obstante, su presencia se sospechar si aparecen los sntomas y signos cardinales aun en ausencia de los anticuerpos especficos, ya que stos pueden manifestarse despus. El electromiograma refleja una miopata inflamatoria. Los criterios de diagnstico son:
Criterios serolgicos: ttulos elevados de anticuerpos anti U1-RNP (>1/600).
Criterios clnicos: entre los que prevalecen edema de las manos, artritis, miositis, fenmeno de Raynaud y acrosclerosis. Para el diagnstico definitivo de la enfermedad, el criterio serolgico es imprescindible.
La evolucin de la EMTC vara y en algunos pacientes se hace crnica, ya que por lo comn aparecen simultneamente manifestaciones tpicas de LED, esclerodermia y polimiositis o se desarrollan en el transcurso de meses o aos. El pronstico depende de la naturaleza y gravedad de la afectacin de los rganos principales, de manera que en ms de la mitad de los casos la enfermedad evoluciona con carcter benigno y buen pronstico, aunque en ocasiones son posibles complicaciones fatales como resultado de hipertensin pulmonar progresiva refractaria al tratamiento, miocarditis y dao renal consecutivo a glomerulonefritis por complejos inmunes, o a una vasculopata similar a la observada en la esclerodermia, capaz de conducir a la insuficiencia renal. La mayora de los enfermos con EMTC desarrollan, unos 5 aos despus de su presentacin, criterios clnicos de una de las afecciones del sndrome de superposicin, ms a menudo, esclerodermia o lupus eritematoso. La supervivencia aproximada es de 10 aos en alrededor del 80 % de los casos, pero vara en dependencia de la enfermedad del tejido conectivo que se desarrolle.
Entre los hallazgos de laboratorio predominantes figuran una velocidad de sedimentacin globular acelerada, leucopenia e hipergammaglobulinemia policlonal. En oportunidades hay anemia hemoltica con prueba de Coombs positiva extrema y trombocitopenia. Los marcadores serolgicos caractersticos de la EMTC son los anticuerpos contra antgeno RNP (anti RNP), con resultados muy positivos y en particular del recientemente conocido como anticuerpo contra U1-RNP (anti U1-RNP). Es posible encontrar ttulos altos de anticuerpos antinucleares (ANA) con patrn moteado, que suelen desaparecer cuando la remisin es prolongada. El factor reumatoideo resulta positivo en poco menos de la mitad de los casos.
Tratamiento
La mayor parte de los pacientes con EMTC responde bien a la terapia con corticosteroides, aunque en algunos ensayos controlados no ha sido as. La dosis inicial flucta entre 15 y 30 mg/da, con la cual mejoran habitualmente las manifestaciones inflamatorias como miositis, artritis, serositis, fiebre
Diagnstico
En los pacientes con EMTC a veces convergen muchos sntomas de superposicin, es decir, de dos o ms afecciones del tejido conectivo, pero el diagnstico debe basarse en criterios clnicos y serol-
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o tumefaccin de las manos. Las pruebas que revelan anormalidades de la funcin pulmonar y esofgica arrojan mejores resultados con esta dosificacin. No obstante, las alteraciones esclerodermiformes, como engrosamiento de la piel, esofagitis o fenmeno de Raynaud, suelen ser persistentes e incluso no responder a la teraputica.
Los sntomas ligeros de la afeccin por lo general desaparecen con el uso de los AINE, pero la forma florida de la enfermedad es comnmente ms resistente al tratamiento y la gravedad de la inflamacin articular puede requerir uno similar al aplicado en el lupus eritematoso.
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Tercera Parte
ENFERMEDADES DEL SISTEMA ENDOCRINO Y ALTERACIONES DEL METABOLISMO
22 REGULACIN NEUROENDOCRINA
La homeostasis de los organismos superiores se mantiene en virtud de tres sistemas de comunicacin extracelular: el sistema nervioso, el endocrino y el inmunolgico. La relacin entre los sistemas nervioso y endocrino se pone en evidencia porque: 1. Ambos controlan casi todas las actividades metablicas y homeostticas del individuo, determinan el crecimiento y desarrollo, influencian muchas formas de conducta y regulan la reproduccin. 2. La mayora de las secreciones endocrinas estn controladas directa o indirectamente por el cerebro, y casi todas las hormonas pueden influenciar la actividad cerebral. 3. Las clulas del sistema nervioso y las de las glndulas endocrinas tienen atributos en comn, como son funcin secretora y capacidad de propagacin de acciones y de actuar sobre sus clulas diana mediante mediadores qumicos. Estas razones condujeron a borrar la distincin entre control neural y control endocrino y favorecieron el desarrollo de la Neuroendocrinologa, que se encarga no slo de la relacin entre los sistemas nervioso y endocrino, sino que tambin incluye el estudio de las secreciones cerebrales con independencia de que entren o no en el torrente sanguneo.
Hormonas
Las hormonas intervienen en la reproduccin, el crecimiento y el desarrollo, mantienen el medio interno y la produccin, utilizacin y depsito de la energa. Sus efectos son complejos, de manera que a veces una nica hormona puede tener varios y diferentes efectos en distintos tejidos y aun en el mismo en diferentes momentos de la vida, o controlar
algunos procesos biolgicos, mientras que otros requieren de la interaccin de varias. Ellas se dividen en dos grandes grupos: las llamadas peptdicas, categora que incluye polipptidos de gran tamao, como la hormona luteinizante, pptidos de tamao intermedio como la insulina, pptidos pequeos como las hormonas tiroideas y aminocidos como las catecolaminas. Estas hormonas se sintetizan mediante un mecanismo similar a la sntesis proteica; habitualmente el proceso incluye la formacin de una gran molcula que por sucesivas divisiones libera otras ms pequeas hasta llegar a la forma activa de la hormona. Las dems hormonas son esteroideas y en ellas existe un grupo constituido por un ncleo esteroidal intacto, como ocurre con los esteroides adrenales y gonadales, y otro en que el anillo B del esteroide ha sido roto en varios metabolitos. Estas hormonas son sintetizadas a partir de precursores ms pequeos. Las hormonas viajan en el plasma en su forma libre, que es la menor cantidad y a la vez representa su forma activa, y unidas a las protenas, como la albmina considerada una molcula general, y la transteretina, antigua prealbmina. Existe, adems, un sistema de transporte especfico para cada una, de manera que tenemos: la globulina transportadora de hormonas tiroideas (TBG), la globulina transportadora de esteroides sexuales (SexBG) y la globulina transportadora de corticoides (CBG); ellas tienen sitios de unin restringidos y con alta afinidad. Para ejercer su accin, las hormonas peptdicas se unen a receptores (protenas relativamente grandes que poseen sitios de unin especficos para cada hormona) situados en la membrana de la clula; este complejo hormona-receptor se "internaliza" por endocitosis y va al ncleo, donde se activarn los mecanismos necesarios para que se exprese el efecto hormonal; por su parte, las hormonas esteroideas
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penetran de forma pasiva a travs de la membrana citoplasmtica, se unen a un receptor citoslico, este complejo se liga al ADN y origina la activacin de los genes. Adems de la relacin funcional descrita, el sistema endocrino y el sistema nervioso tienen una relacin anatmica que se expresa en la unidad hipotlamo-hipofisaria.
Unidad hipotlamo-hipofisaria
El hipotlamo (Fig. 22.1) es la porcin del sistema nervioso comprendida entre el cerebro y el tronco cerebral, que forma las paredes anterior, ventral y laterales del III ventrculo. Participa en el control de la temperatura corporal, en la ingestin de alimentos, la motivacin, el aprendizaje y la memoria, as como en la regulacin hidromineral, el ciclo menstrual, el inicio y mantenimiento de la lactancia y las contracciones uterinas durante el trabajo de parto, entre otras.
III Ventrculo 4 Adenohipfisis o lbulo anterior 3 Vena 1 2 5 Infundibulum o tuber cinereum Neurohipfisis o lbulo posterior Arteria hipofisaria superior
Arteria Arteria hipofisaria inferior
Lbulo intermedio Arteria hipofisaria anterior
Fig. 22.1. Relaciones del hipotlamo con la hipfisis: 1. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminrgico que acta directamente sobre una neurona peptidrgica hipofisotropa; 2. neurona neurotrasmisora de tipo monoaminrgico; 3 y 4. neuronas que elaboran las hormonas peptidrgicas hipofisotropas; 5. neuronas suprapticas y paraventriculares, que producen oxitocina y vasopresina; 6. eminencia media.
El conjunto de neuronas hipotalmicas que da origen a la neurohipfisis toma forma de embudo, por lo cual se le ha llamado infundibulum o tuber cinereum, estructura que constituye la base del
hipotlamo. La proyeccin central de esta estructura se llama eminencia media, y junto con la porcin alta del tallo constituyen un complejo neurovascular de extrema importancia, cuyo componente vascular est constituido por ramas de la cartida interna que parten del sifn carotdeo; estas ramas se dividen en penachos capilares que establecen contacto con el componente nervioso formado por las neuronas hipotalmicas peptidrgicas, encargadas de la sntesis de las hormonas de liberacin hipofisarias. Al drenar estos capilares al sistema porta hipofisario se produce el transporte de estas ltimas sustancias. As, la eminencia media se relaciona con la regulacin de la hipfisis anterior. La eminencia media es atravesada por fibras de las neuronas suprapticas y paraventriculares que van hacia la neurohipfisis, algunas de las cuales terminan en ella y en la parte alta del tallo. Se ha identificado en esta estructura una serie de terminaciones nerviosas de neuronas monoaminrgicas, as como clulas ependimarias especializadas llamadas tanicitos, que se extienden desde el III ventrculo hasta la parte ms extensa de la eminencia media y cuya funcin es el transporte de hormonas hipotalmicas desde el ventrculo hasta las clulas de la adenohipfisis. La hipfisis se divide en una porcin glandular (adenohipfisis o lbulo anterior), una porcin intermedia (lbulo intermedio) y un lbulo posterior de origen nervioso (neurohipfisis); esta ltima se origina del diencfalo, est formada por terminaciones nerviosas, clulas amielnicas provenientes de los ncleos supraptico y paraventricular, capilares, tejido de sostn y clulas semejantes a la gla, no secretoras llamadas pituicitos. Su secrecin principal est en relacin con la hormona antidiurtica (ADH), y oxitocina; adems, produce hormona liberadora de tirotropina (TRH), hormona liberadora de corticotropina (CRH), pptido intestinal vasoactivo (VIP) y neurotensina. El lbulo intermedio se origina de la bolsa de Rathke, es vestigial en el humano adulto, en el que no parece tener mucha importancia, aunque se considera que sus clulas producen propiomelanocortina (POMC) y as estimulan las clulas corticotropas de la adenohipfisis. La adenohipfisis constituye el 80 % de la hipfisis y se origina tambin de la bolsa de Rathke. La circulacin portal proporciona aproximadamen-
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te entre 80 y 90 % de la sangre, y el resto es aportado por las arterias hipofisarias superiores. Cada hormona adenohipofisaria es producida por un tipo particular de clulas, conocidas como somatotropas (producen somatotropina u hormona de crecimiento), lactotropas (producen prolactina), corticotropas (producen corticotropina), tirotropas (producen tirotropina) y gonadotropas [clula comn para las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH)]. La secrecin de estas clulas se realiza en forma pulstil.
Regulacin hipotalmica de la hipfisis

Las neuronas tuberohipofisarias son la va final comn mediante la cual el sistema nervioso acta sobre la hipfisis anterior, lo que ocurre a travs de neurotrasmisores, como acetilcolina, dopamina, serotonina, epinefrina y norepinefrina, histamina, glutamato y cido gamma amino butrico, los que actan sobre la adenohipfisis de la siguiente manera: la dopamina interviene en la secrecin de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), que es responsable de la inhibicin tnica de la prolactina (Prl). La serotonina tiene un efecto inverso en relacin con estas hormonas, mientras que la norepinefrina y la histamina estimulan prcticamente todas las neurohormonas. Tambin intervienen diversas citocinas. El control neuroendocrino de la adenohipfisis se realiza, adems, por neuropptidos encargados de convertir la informacin neural en informacin bioqumica, lo que ocurre gracias a la accin de neurohormonas como la oxitocina y la ADH, ambas octapptidos originadas en los ncleos paraventricular y supraptico, respectivamente, y se almacenan en la neurohipfisis; la TRH, un tripptido que se produce en la vecindad de la comisura anterior y hacia el ncleo hipotalmico dorsomedial; la hormona inhibidora de la somatotropina (somatostatina), un tetradecapptido proveniente de la eminencia media; la GnRH o la LHRH, un decapptido que se localiza en el rea preptica y basal media del hipotlamo y en el rgano vasculosum lamina terminalis; la CRH, polipptido de 41 aminocidos; y la hormona liberadora de somatotropina (GHRH) que tiene 44 aminocidos y se localiza en la regin del ncleo ventromedial. Estas hormonas alcanzan el sistema portal hipofisario y ejercen su accin so-
bre la hormona trpica correspondiente en la adenohipfisis, excepto la regulacin de la secrecin de prolactina, que se produce gracias a la accin de un factor inhibitorio (PIF) y una amina bigena (la dopamina), cuya secrecin es favorecida por la TRH. Otros neuropptidos son la encefalina, la sustancia P, el VIP, la neurotensina, los que actan como neurotrasmisores o como neuromoduladores y sus efectos son mediados a travs del SNC o directamente sobre la hipfisis. Uno o ms neuropptidos coexisten con un neurotrasmisor. El mecanismo de feed back o retroalimentacin constituye el mtodo ms tpico de regulacin de la funcin de las glndulas perifricas; el sistema funciona de la siguiente manera: el nivel plasmtico de una hormona o determinado metabolito (variable sensible) modifica la secrecin de otra hormona (variable controlable) y existe, adems, una seal de error que determina el cierre del sistema. La liberacin de la mayora de las hormonas, as como de casi todas las actividades homeostticas, son rtmicas. Los ritmos endocrinos son regulados por el cerebro, en su mayora tienen un perodo de alrededor de 24 horas y son llamados circadianos. Las neuronas tambin interactan con pptidos regulatorios, como citocinas derivadas de las glas, y con sustancias parecidas a la morfina (endorfinas), un tipo particular de encefalinas conocidas como opioides endgenos, los que en sentido ms amplio sirven para agrupar cualquier pptido con accin semejante a la morfina. Los primeros fueron la met y la leu encefalina y hoy en da se describen adems, la alfa endorfina y la beta endorfina. Entre sus acciones endocrinas estn la liberacin de somatotropina y prolactina, la inhibicin de la liberacin de tirotropina y gonadotropinas, as como la liberacin de hormona antidiurtica.
Regulacin neuroaxial
El ganglio cervical superior enva fibras a la hipfisis y por este mecanismo puede ejercer una accin inhibitoria a travs de un efecto vasomotor.
Regulacin nerviosa autnoma de las glndulas perifricas

Es evidente en cada glndula una regulacin nerviosa neurovegetativa. La inervacin autonmica est coordinada por centros reguladores superiores
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situados en el hipotlamo e intervienen en la vasomotricidad y en la secrecin de las glndulas endocrinas. El sistema neurovegetativo interviene en la funcin endocrina influyendo sobre los receptores celulares de las hormonas, sobre los tejidos de almacenamiento de stas y sobre rganos como el hgado, los riones y el intestino, que son los encargados del metabolismo intermediario y de la excrecin de las hormonas.
Respuesta integrada neuroendocrina

Estmulos procedentes del ambiente (sensitivos, sensoriales o psquicos) establecen una interaccin con rganos del sistema nervioso, lo que origina una respuesta endocrina que puede estar localizada a nivel central (unidad hipotlamo-hipofisaria), a nivel de la mdula adrenal o a nivel de una glndula perifrica. Estmulos sensitivos como la succin del pezn, actan a travs de la mdula espinal y originan liberacin de la secrecin de prolactina y de oxitocina, y con ello la bajada de la leche posparto. Estmulos sensoriales: en ciertas especies la secrecin de las hormonas hipofisarias est influida por la luz, la temperatura, el tacto, el olfato (ferhormonas) y otros estmulos incluyendo el sonido. Estmulos psquicos son capaces de inhibir la secrecin de determinadas hormonas, como ocurre en el retardo del crecimiento secundario a la supresin afectiva. En resumen, la secrecin de las hormonas depende de la unin de los siguientes aspectos: estmulos externos, la necesidad de los tejidos perifricos y el patrn de secrecin endgeno; la accin hormonal estara en relacin con la interaccin entre los niveles plasmticos de hormona libre con su receptor y el efecto hormonal sera el resultado de la interaccin o respuesta posreceptor.
nivel del receptor explicaran tambin la produccin de tumores hipofisarios, pues los receptores de membrana desempean un importante papel en el inicio y mantenimiento de los estados de neoplasias malignas a travs de la relacin entre oncogenes y protoncogenes. Las lesiones hipotalmicas originan disregulacin visceral, una funcin mental y comportamiento anormales, o modificacin de la funcin de la hipfisis, lo que depender de la velocidad con que se desarrolle la lesin y del lugar de sta. Desde el punto de vista endocrino, las consecuencias sern una deficiencia (como en la diabetes inspida vasopresn sensible), o excesos hormonales (como en la acromegalia o hipersomatotropinismo); tambin las lesiones pueden ser orgnicas (tumorales o no) o funcionales (como ocurre en la amenorrea hipotalmica por obesidad o delgadez extremas). Algunos medicamentos como la reserpina, las fenotiacidas, la metoclopramida (producen hiperprolactinemia con la consecuente amenorrea-galactorrea), el cido valproico (provoca disminucin de CRH-ACTH, lo que es til en el tratamiento de la enfermedad de Cushing), etc., son capaces de modificar los niveles de hormonas hipofisarias y originar manifestaciones clnicas variables, en ocasiones con utilidad teraputica.
Neuroendocrinoinmunologa
La funcin del sistema inmune est sujeta a modulacin hormonal y neural, los linfocitos tienen receptores para GH, Prl y hormonas proteicas, para neuropptidos y adems, las linfoquinas pueden influir la funcin neuroendocrina y los glucocorticoides son capaces de inhibir la mayora de los aspectos de la respuesta inmune. Se considera que la funcin gonadal module el proceso inmune, lo que podra explicar las diferencias existentes entre los sexos en las enfermedades autoinmunes. Esta nueva rama de la ciencia considera el efecto de las hormonas y pptidos sobre el sistema inmunolgico, as como el efecto de las linfoquinas sobre la funcin neuroendocrina, las hormonas y los neuropptidos producidos por el sistema inmune.
Enfermedades neuroendocrinas
Existen trastornos de la funcin neuroendocrina que traducen o son consecuencia de alteraciones a nivel del receptor, lo que ocasiona la prdida del efecto hormonal, como ocurre en el nanismo tipo Laron (resistencia a la somatotropina); modificaciones a
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23 ACROMEGALIA
Concepto
Es la enfermedad que resulta de la elevacin crnica, inapropiada y mantenida de los niveles circulantes de hormona de crecimiento (GH), que per se, o al generar la sntesis y liberacin de los factores de crecimiento (somatomedinas, IGF-I) promueve el desarrollo grotesco y exagerado de las partes acrales y las vsceras en el individuo adulto. Este crecimiento desproporcionado se acompaa de un importante trastorno metablico resultante de la accin de la GH sobre el metabolismo intermediario, el proceso normal y programado de la replicacin celular, as como sobre la funcin visceral (miocardio, tiroides, etc.) que confieren a la afeccin una trascendental relevancia biolgica, ms all del nuevo aspecto esttico del paciente.
tico es de 42 a 44 aos. La distribucin por sexos es similar.
Etiologa del hipersomatotropismo

1. Exceso de secrecin de GH. a. Hipfisis. Adenoma de clulas de GH densas y escasamente granulado. Adenoma mixto de clulas de GH y Prl. Adenoma de clulas somatomamotrpicas. Clulas madres acidfilas. Adenoma plurihormonal. Silla turca vaca. b. Tumor hipofisario ectpico. Seno esfenoidal o parafarngeo. c. Tumor extrahipofisario. Pncreas, pulmn, ovario, mama. 2. Exceso de secrecin de hormona liberadora de hormona de crecimiento (GHRH). a. Eutpico. Hamartoma hipotalmico. b. Ectpico. Carcinoide. Tumor de clulas pancreticas. Cncer de clulas pequeas del pulmn. Adenona adrenal. Feocromocitoma.
Historia
Esta entidad fue descrita en 1886 por el neurlogo francs Pierre Marie. Veintidos aos antes, un patlogo italiano, A. Verga, haba reseado un cuadro de desfiguracin en el que predominaba el prognatismo, al cual denomin prospectasia, y apunt que en la necropsia la silla turca estaba agrandada. La sospecha del origen hipofisario fue comunicada por Minkowski en 1887, aunque su vinculacin con una hiperfuncin hipofisaria la comunic el neurocirujano Harvey Cushing en 1909.
Etiopatogenia
La inmensa mayora de los casos de acromegalia (99 %) tienen como origen un adenoma hipofisario productor de GH. La patogenia del hipersomatotropismo no est definitivamente esclarecida, aunque las evidencias ms recientes apuntan hacia un trastorno hipofisario primario. Observaciones clnicas detalladas y las actuales tcnicas de biologa molecular, sugieren que el origen
Epidemiologa
La acromegalia es una enfermedad ms bien rara, cuya frecuencia exacta se desconoce. Alexander, en 1980, sealaba una prevalencia de cuarenta casos por milln de habitantes, y una incidencia de tres nuevos pacientes por milln de personas por ao. Se presenta entre la tercera y quinta dcadas de la vida y la edad media en el momento del diagns-
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de la acromegalia es primero hipofisario. En contra de la teora del origen hipotalmico est el hecho de que la afeccin se cura tras la adenomectoma quirrgica y la poblacin somatotropa adyacente al tumor no evidencia signos de hiperplasia. Adems, la dinmica secretora de GH se normaliza tras la curacin quirrgica. Tcnicas de biologa molecular han sugerido un defecto gentico en una determinada poblacin somatotropa, en la que se expresa un oncogen estimulador o se inactiva un factor local inhibidor de la replicacin celular, cuyo resultado es el crecimiento anrquico generador del adenoma.
Anatoma patolgica
Los tumores hipofisarios productores de GH suelen ser macroadenomas (mayores de 10 mm de dimetro), con alguna frecuencia invasivos, y acidfilos o cromfobos con tinciones clsicas. Mediante inmunohistoqumica se distinguen adenomas GH-exclusivos con variedades densa y poco granular, adenomas mixtos productores de GH y Prl, y adenomas plurihormonales que originan varias hormonas: GH, Prl y por lo comn una glicoprotena. Los adenomas densamente granulados son acidfilos al microscopio de luz con las tinciones clsicas y las clulas son similares a las de los somatotropos normales. Los numerosos grnulos esfricos que tienen GH son electrodensos y su tamao es de 300 a 600 nm (nanmetros) y la gran mayora mide 350 a 450 nm. Los adenomas poco granulados son cromfobos al microscopio de luz; las clulas no se semejan a las de los somatotropos normales, tienen tamao y forma variables, y miden de 100 a 250 nm.
Hipersecrecin de GH Cuando comienza la hipersecrecin de GH, los cartlagos de conjuncin ya estn cerrados, por lo que no es posible el crecimiento longitudinal; como consecuencia se produce inicialmente un aumento de los tejidos blandos, y con posterioridad, de las porciones extremas del esqueleto. El grosor cutneo aumenta de manera generalizada, lo que origina un incremento y profundizacin de los pliegues. La piel, especialmente la facial, se vuelve aceitosa por hipersecrecin sebcea, los poros se hacen muy notables y aparecen manchas e incluso fibromas cutneos. La hipersudacin suele ser importante. La nariz, los labios, las orejas, la lengua, las manos y los pies, la mandbula, los arcos superciliares y cigomticos, experimentan un crecimiento progresivo, notable en los casos avanzados, lo que da lugar a un aspecto facial caracterstico con engrosamiento y tosquedad de los rasgos, prognatismo, maloclucin dentaria (diastema), y tambin aumenta de tamao la cabeza. El paciente nota como progresa el nmero de zapatos, guantes, anillos y sombrero (Fig. 23.1 a, b y c). Hay hirsutismo sin masculinizacin en la mujer y acn en individuos ms jvenes.
Cuadro clnico
La acromegalia suele comenzar entre las tercera y quinta dcadas de la vida, de una manera insidiosa, con cambios muy sutiles que frecuentemente pasan inadvertidos para el paciente y las personas que lo rodean. Desde el comienzo de la afeccin hasta su diagnstico transcurren a menudo ms de diez aos. Las manifestaciones se derivan de los dos hechos fisiopatolgicos fundamentales de la enfermedad: hipersecrecin de GH y crecimiento tumoral hipofisario, con la posibilidad de compresin de estructuras vecinas.
Fig. 23.1 a Acromegalia: aspecto tpico del paciente.
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races vertebrales. Hay aumento de volumen de las vsceras: corazn, hgado, colon y riones. La HTA es ms frecuente que en la poblacin normal. En el 25 a 60 % de los pacientes existen alteraciones en el metabolismo de los glcidos y diabetes franca, slo en el 10 %. Las articulaciones se afectan constantemente, y se ha hablado de una artropata acromeglica en los casos avanzados. La cifosis dorsal se produce como consecuencia del crecimiento y compresin en cua de los cuerpos vertebrales. Es comn la presencia de bocio, en general multinodular no txico, y las manifestaciones psiquitricas reactivas a los cambios morfolgicos. Hay una mayor incidencia de plipos intestinales. Manifestaciones compresivas locales( producidas por el adenoma) Los adenomas somatotropos, aunque a veces expandidos ms all de los confines de la silla turca, no suelen ser muy grandes; la clnica dependiente de la hipersecrecin de GH hace que se diagnostiquen ms temprano, sin dar lugar a que se desarrollen fenmenos compresivos. Cuando existen, lo que ms ocurre es la afectacin de la va ptica con una cuadrantanopsia o hemianopsia bitemporal. Con menor frecuencia, la expansin hacia abajo produce rinorrea y toma de los pares craneales tercero, cuarto y sexto. La cefalea constituye otro hecho local destacable, ms comn en la acromegalia que en el resto de los tumores hipofisarios. La insuficiencia adenohipofisaria por compresin tumoral no es habitual. La lnea celular implicada al inicio es la gonadotropa y por lo general ocurre en adenomas grandes. Sin embargo, las alteraciones menstruales en la mujer, la impotencia en el varn y la disminucin de la libido en ambos sexos son relativamente frecuentes debido a hiperprolactinemia o a concentraciones elevadas de GH. En ocasiones hay galactorrea en la mujer.
Fig. 23.1 b. facies.
Fig. 23.1 c. manos.
La debilidad muscular, especialmente proximal, y la astenia suelen ser muy manifiestas, sobre todo cuando la enfermedad est avanzada, aunque al principio puede ocurrir lo contrario. El crecimiento de los tejidos blandos y los huesos origina a veces compresiones nerviosas en las zonas de paso de los nervios, como en la mueca (sndrome del tnel carpiano o en casos de menor intensidad, simplemente parestesias en las manos) y de las
Diagnstico
Diagnstico positivo Resulta fcil diagnosticar la acromegalia cuando la enfermedad est claramente establecida, sin embargo, es difcil en sus estadios iniciales. Este hecho hace que su descubrimiento se retrase una media de 5 a 10 aos desde el comienzo de la sintomatologa.
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El diagnstico se realiza por: 1. Evidencia por la tpica apariencia clnica. 2. Su confirmacin mediante la realizacin de pruebas bioqumicas y tcnicas de imagen. Confirmacin bioqumica Determinacin plasmtica de GH. valores normales: 5 ng (nangramos)/ml en el varn y 10 ng/ml en la mujer. Los niveles elevados pueden responder al stress de la venopuncin o a la coincidencia de uno de los picos de GH. No obstante, cifras superiores a 50 ng/ml establecen el diagnstico. Prueba de sobrecarga de glucosa con determinacin de GH. Constituye la prueba diagnstica por excelencia en la acromegalia. En los individuos sanos la hiperglicemia reduce los niveles de GH por debajo de 2 mcg/L (4 ng/ml), sin embargo, en los pacientes con acromegalia, los niveles elevados de GH no disminuyen, e incluso en la mayora de los casos muestran una marcada elevacin paradjica entre los 30 y 120 minutos de tomada la muestra. Determinacin plasmtica de somatomedina C (IGF-I). Es quizs, la segunda prueba de eleccin en la confirmacin diagnstica tras la PTG-O. Un solo valor elevado establece el diagnstico de la acromegalia activa. Determinacin de GH despus de administrar hormona liberadora de tirotropina (TRH) u hormonas liberadoras de gonadotropinas (LHRH o GnRH). Las respuestas anmalas se consideran como pruebas complementarias y su valor ser reconocido slo cuando haya discordancia en los resultados de las pruebas diagnsticas principales. Determinacin de GH en el lquido cefalorraqudeo. Se utiliza como ndice de expansin supraselar del tumor. Una vez demostrada la acromegalia, se deben estudiar las dems hormonas hipofisarias: Prl, ACTH, TSH, LH y FSH. Otros hallazgos bioqumicos: hiperfosfatemia, hipercalcemia, hiperglicemia basal, diabetes o tolerancia a la glucosa alterada. Estudios imagenolgicos TAC de hipfisis. Se debe realizar siempre con cortes coronales y axiales, y si es necesario, sagitales. El hallazgo habitual es un macroadenoma que con
alguna frecuencia tiene extensin fuera de la silla turca. Rara vez existe un microadenoma. Cuando la TAC no demuestra un adenoma hipofisario, debe descartarse la presencia de un tumor ectpico productor de GHRH mediante TAC de trax y abdomen, y trnsito intestinal en busca de carcinoide, si los dos primeros estudios resultan negativos. Exmenes radiolgicos que se deben realizar cuando la determinacin de GH no es posible a. Telecardiograma. Hay cardiomegalia con predominio ventricular izquierdo. b. Rx de crneo y cara. Se encuentra un aumento en los senos frontales, mastoideos y etmoidales. La silla turca est aumentada de dimetro. c. Perfilograma. Hay un aumento de las partes blandas. Prognatismo. d. Columna vertebral. El crecimiento seo predomina en la cara anterior de las vrtebras. La cpsula articular y los ligamentos relacionados con ella estn engrosados y fibrosos. Hay osteoporosis. e. Manos y pies. Las partes blandas estn aumentadas. Las falanges distales tienen forma de punta de flecha y hay una osteoporosis con engrosamiento del periostio. f. Examen oftalmolgico. La campimetra y la perimetra suelen mostrar alteraciones en el campo visual. En ocasiones se encuentran disminuidas. Diagnstico diferencial 1. Acromegaloidismo o seudoacromegaloidismo. Hay rasgos acromeglicos tpicos con GH y somatomedina C normales y sin evidencia de tumor hipofisario. Se especula que un factor humoral distinto de GH, somatomedina C, factores de crecimiento nervioso, de fibroblasto y de plaquetas, sean responsables de la entidad. 2. Adolescentes en fase puberal con crecimiento rpido, pueden presentar respuesta de la GH a sobrecarga oral de glucosa y TRH similares a las caractersticas de la acromegalia; no obstante, carecen de rasgos tpicos y no existe tumoracin hipofisaria. 3. Otras enfermedades: gigantismo cerebral, prognatismo simple, enfermedad de Paget de crneo y mandbula, y paquidermatosis.
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Tratamiento
Las tres modalidades teraputicas actuales en la acromegalia son ciruga, radioterapia y tratamiento farmacolgico. Todas son potencialmente eficaces, pero ninguna lo es del todo desde el punto de vista evolutivo si se tienen en cuenta los criterios actuales de curacin; por lo tanto, la eleccin del tratamiento debe individualizarse y en la mayora de los casos es obligatoria la terapia combinada. Tratamiento quirrgico a. La adenomectoma selectiva del adenoma productor de GH es la terapia de eleccin, sobre todo cuando el tumor est circunscrito al rea selar (va transesfenoidal). b. La ciruga transcraneal se realiza cuando existe crecimiento supraselar. c. La reseccin del tumor ectpico se efecta en los casos donde se confirma localizacin extrahipofisaria. En el posoperatorio inmediato se administra hemisuccinato de hidrocortisona (100 mg cada 8 h por va parenteral) durante 48 h; luego se sustituye por glucocorticoides por va oral en dosis sustitutivas: cortisona 37,5 a 50 mg/da o prednisona 5 a 7,5 mg/da. Ms tarde, en consulta externa, se valorar si es necesario mantener el tratamiento con glucocorticoides. Radioterapia Un nmero considerable de pacientes se beneficia con el tratamiento quirrgico, sobre todo por el efecto descompresivo de la ciruga, sin embargo, los criterios de curacin clnica no se alcanzan con esta modalidad teraputica; en estos pacientes el siguiente paso en la estrategia curativa es la irradiacin hipofisaria externa con radioterapia condicional: cobalto 60, de 180 a 280 radiaciones diarias, o acelerador lineal de partculas: dosis total 6 000 rad. Indicacin del tratamiento con radiaciones. 1. Contraindicacin de la ciruga hipofisaria. 2. Fallas en la microciruga. 3. Pacientes que no requieren descompresin del aparato ptico. 4. Resistencia o intolerancia a la teraputica mdica.
Tratamiento farmacolgico Se reserva para cuando hay alguna contraindicacin para la ciruga, despus que sta haya fracasado o sea parcialmente eficaz, durante el prolongado perodo de tiempo en que la radioterapia muestre su efectividad y en el preoperatorio. Esta opcin est indicada adems, cuando el paciente expresa su deseo de no ser tratado con un mtodo drstico. Hoy se dispone de dos tipos fundamentales de agentes farmacolgicos: Agonistas dopaminrgicos: bromocriptina. Anlogos de la somatostatina: octeotride. Bromocriptina. Dosis: 10 a 60 mg 3 veces al da por va oral. Es menos efectiva que el octeotride y la disminucin de la GH a 5 ng/L se alcanza en el 20 % de los pacientes. Octeotride (SMS-201-995). Dosis teraputica habitual en la acromegalia: 100 mcg 3 veces al da, por va subcutnea. La respuesta es individual y la dosis ha de ajustarse segn la supresin de los niveles de GH. La reduccin del volumen tumoral se ha comunicado entre el 30 y el 50 % de los casos. Tratamiento sintomtico Los acromeglicos requieren tratamiento sustitutivo de las esferas adrenal, gonadal y tiroidea cuando se les destruye la hipfisis por el crecimiento del adenoma o como consecuencia del tratamiento causal. Tratamiento psicolgico Las deformidades producidas por la acromegalia dan lugar con frecuencia a que los pacientes tengan desajustes emocionales o trastornos psquicos ms graves, que pueden ser atendidos por su mdico y si fuese necesario, consultar al psiclogo o al psiquiatra.
GIGANTISMO
Concepto
Es una afeccin que se presenta cuando existe una secrecin exagerada de GH en el joven antes de la fusin epifisaria, en la cual el crecimiento lineal se ve incrementado con el cortejo sindrmico metablico y orgnico asociado.
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Epidemiologa
Es una enfermedad rara y existen tan solo casos aislados, incluso en las grandes series de acromegalia.
La diabetes mellitus es infrecuente y a menudo

se observa tolerancia a la glucosa alterada.
TAC de la silla turca. Los tumores productores

de GH tienden a ser mayores en los nios y adolescentes que en los adultos, por lo que es posible detectar la afectacin supraselar, tanto por medio de la TAC como de la RMN.
Cuadro clnico
En el gigantismo, la hipersecrecin de GH se produce cuando an estn abiertos los cartlagos de conjuncin, con importante aceleracin del crecimiento lineal; habitualmente la talla est por encima de 3 desviaciones estndar. Existe casi siempre un hipogonadismo asociado. La neuropata perifrica y la debilidad muscular suelen ser severas, y el tumor grande, lo que provoca alteraciones en el campo visual.
Tratamiento
Consiste en la adenomectoma transesfenoidal,
complementada con radioterapia o tratamiento farmacolgico. Mientras que los rasgos acromeglicos no pueden prevenirse, el gigantismo excesivo se evita administrando esteroides gonadales para acelerar la fusin epifisaria. Las nias se tratan con estradiol y los varones con testosterona.
Diagnstico
Determinacin de IGF-I: Es difcil de interpretar en los adolescentes.
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24 DIABETES INSPIDA
Concepto
La diabetes inspida (DI) es una enfermedad producida por la incapacidad para concentrar la orina, que se caracteriza clnicamente por una poliuria de baja densidad y una polidipsia compensadora. Este estado clnico puede ser secundario al dficit de secrecin de ADH (diabetes inspida central o neurognica) o bien a una insensibilidad del tbulo renal a las acciones fisiolgicas de la ADH (diabetes inspida nefrognica).
infancia y se debe a un proceso degenerativo que afecta a las neuronas magnocelulares hipotalmicas. Se ha descrito la presencia de DI central en el 30 % de los casos con sndrome de Wolfram (DIDMOAD), sndrome autosmico recesivo caracterizado por la presencia de diabetes inspida, diabetes mellitus, atrofia del nervio ptico, sordera nerviosa y malformaciones renales. Principales causas de DI central o neurognica 1. Idioptica familiar. Autosmica dominante. Autosmica recesiva (sndrome de DIDMOAD). 2. Traumtica. Accidental. Quirrgica. 3. Tumoral. a. Primaria. Coristoma. Hamartoma. Glioma. Craneofaringioma. Gangliocitoma. Macroadenoma hipofisario. Meningioma. b. Secundaria. Linfoma. Infiltrado leucmico. Pulmn, mama, colon. Nasofaringe (invasivo). 4. Enfermedades granulomatosas. Sarcoidosis. Histiocitosis. Granulomatosis de Wegener. Xantoma diseminado. 5. Infecciosas. TB. Sfilis.
DIABETES INSPIDA CENTRAL O NEUROGNICA

Frecuencia
Es una enfermedad poco frecuente, que tiene una incidencia estimada de uno por cada 25 000 individuos. No existe predileccin por el sexo ni por la edad. Aparece como consecuencia del dficit de la secrecin de ADH o bien por un defecto a nivel de los osmorreceptores hipotalmicos.
Etiologa
En el 30 a 45 % de los casos, la DI central es idioptica; en el 30 % de estos pacientes se han detectado anticuerpos circulantes frente a las neuronas magnocelulares hipotalmicas, lo que indica un probable origen autoinmune. El 25 % son secundarios a tumores cerebrales hipofisarios; el 20 %, a ciruga hipofisaria o hipotalmica y el 16 %, a traumatismos craneoenceflicos. Existe una forma rara de DI central familiar de carcter autosmico dominante, que aparece en la
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Meningoencefalitis.
6. Vasculares. Hemorragias (intraventricular, subaracnoidea). Aneurisma (polgono de Willis). Apopleja hipofisaria. Bypass aortocoronario. 7. Otras. Encefalopata hipoxmica. Malformaciones congnitas.
Uropata obstructiva. Pielonefritis crnica. Amiloidosis. Sarcoidosis. Insuficiencia renal crnica. Anemia de clulas falciformes. Nefropata por analgsicos. A continuacin se describen aspectos de la diabetes nsipida en general.
DIABETES INSPIDA NEFROGNICA

Etiologa
Puede ser adquirida o congnita. La primera es mucho ms frecuente que la segunda, sin embargo, muy rara vez es severa (diabetes inspida parcial), y se asocia tpicamente a un sndrome polirico moderado (3 a 4 litros al da). Entre las causas ms comunes se destacan la hipercalcemia, hipocaliemia, enfermedades tubulointersticiales renales y algunos frmacos (litio, anfotericn B, gentamicina, furosemida). La congnita se trasmite de forma recesiva, ligada al cromosoma X. Se manifiesta por la aparicin poco despus del nacimiento de una poliuria, polidipsia e hipostenuria pronuciadas, que suele cursar con una deshidratacin hipertnica y el consiguiente dao cerebral. Principales causas de DI nefrognica 1. Familiar. Recesiva ligada al cromosoma X. 2. Adquirida. a. Frmacos. Litio. Colchicina. Anfotericn B. Gentamicina. Furosemida. Gliburide. b. Trastornos hidroelectrolticos. Hipocaliemia. Hipercalcemia. c. Enfermedad renal. Enfermedad poliqustica renal.
Cuadro clnico
Las lesiones neurohipofisarias no producen obligatoriamente una DI. Para que esto ocurra, es necesario que la lesin sea tan alta como para afectar el tracto supraptico hipofisario, y por consiguiente, desarrollar una degeneracin neuronal bilateral de los ncleos suprapticos y paraventriculares del hipotlamo; adems, para que se desarrolle el cuadro clnico es preciso la destruccin al menos del 80 % de las neuronas magnocelulares hipotalmicas con capacidad secretora de la hormona. Los sntomas cardinales de la DI son la poliuria persistente y la polidipsia. Las manifestaciones clnicas son tan espectaculares que no es extrao que los pacientes recuerden el da exacto, incluso la hora, en que comenzaron la poliuria y la polidipsia. El grado de poliuria vara considerablemente en relacin con la intensidad de la afeccin. As, en la DI parcial el volumen de diuresis oscila entre los 2 y 6 litros/da, mientras que en los casos graves alcanza un mximo de 18 litros por da, lo que obliga a efectuar la miccin cada 30 o 60 min. Por ello, la nicturia est casi siempre presente. La densidad de la orina es por lo general de 1 001 a 1 005. El buen funcionamiento del centro de la red asegura un adecuado aporte de lquidos y evita la deshidratacin. Sin embargo, en aquellos casos en los que el paciente est incapacitado para beber, como ocurre durante los perodos de inconsciencia secundaria a traumatismos craneoenceflicos, anestesia general u otros procesos comatosos, se desarrolla una deshidratacin intensa que provoca debilidad, fiebre, trastornos psquicos, postracin y posteriormente, muerte. La DI secundaria a ciruga hipofisaria o hipotalmica evoluciona de forma transitoria, permanente o trifsica. En ocasiones predominan los sntomas re-
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lacionados con el proceso primario que desencaden la DI, tales como trastornos visuales, cefalea y otros sntomas atribuibles a una disfuncin hipotalmo-hipofisaria.
Diagnstico
Los datos clnicos son suficientes en la mayora de los casos para hacer el diagnstico de un sndrome polirico-polidpsico. Si existen dudas, se indica medir la diuresis y la ingestin de lquidos durante 2 o 3 das; se considera poliuria una diuresis diaria de 3 litros o ms. La orina recogida en estos das tambin se utiliza para medir la osmolaridad y la densidad, que permitirn diferenciar las poliurias de alta densidad por sobrecarga de solutos (smticas), de las de baja densidad. 1. Hay sospecha clnica cuando se encuentra: Diuresis superior a 3 o 4 litros diarios. Densidad urinaria inferior a 1 010. Osmolaridad urinaria baja (inferior a 300 mosmol/kg). Osmolaridad plasmtica elevada (superior a 299 mosmol/kg). 2. Hay confirmacin diagnstica: Cuando se determinan los niveles plasmticos de ADH (tcnica muy laboriosa y que no se realiza de forma rutinaria). 3. Prueba de supresin de lquidos o prueba de la sed. Por su sencillez y fiabilidad, sigue siendo esencial en el diagnstico de la DI. Interpretacin. El sujeto normal tolera bien la prueba, su diuresis es considerablemente menor y aumenta la densidad urinaria. No hay variacin importante del peso (reduccin menor del 5 %), ni del hematcrito, ni del ionograma. En la DI no disminuye la diuresis, ni aumenta la densidad, pero el peso s disminuye en ms del 5 % y aumentan el hematcrito y la concentracin de electrlitos. En ocasiones aparecen signos de deshidratacin y la prueba, en general, es muy mal tolerada. En algunas instituciones esta prueba se realiza midiendo la osmolaridad plasmtica y urinaria. Resultados a. Respuesta normal. La osmolaridad urinaria al final de la prueba supera los 800 mosmol/L, mientras que la osmolaridad plasmtica no sobrepasa los 295 mosmol/L.
b. Formas completas de DI central. La osmolaridad urinaria no sobrepasa la plasmtica. La osmolaridad plasmtica, al final de la prueba, no es mayor de 300 mosmol/L. c. Formas parciales de DI central y DI nefrognica. La osmolaridad plasmtica es superior a 295 mosmol/L La orina se concentra algo ms que en las formas completas (entre 300 y 700 mosmol/L). 4. Determinacin plasmtica de ADH bajo estmulo osmtico. Establece el diagnstico de la enfermedad pero no est disponible en todos los centros. 5. Estudio radiolgico de las vas urinarias. Es til en los pacientes que tienen algn tiempo de evolucin y en aqullos con grandes poliurias, ya que puede desarrollarse una dilatacin progresiva de las vas urinarias con todas sus consecuencias adversas. 6. Indicar PTG y estudio de los lpidos. La DI se asocia con cierta frecuencia a diabetes mellitus e hiperlipoproteinemia. 7. Una vez hecho el diagnstico funcional de DI, es necesario hacer el diagnstico causal, si es posible.
Tratamiento
Tratamiento causal Como es lgico, ser especfico de cada caso y depender de la causa de la afeccin: extirpacin de un tumor, tratamiento de una infeccin, etc., seguido, si es necesario, del tratamiento sustitutivo. Tratamiento sintomtico 1. Si la diuresis es superior a 4 L/da: Tratamiento de eleccin: Desmopresina (desamino-8-D-arginina [vasopresina DDAVP]), anlogo sinttico de la vasopresina. Gran efectividad y prolongado efecto antidiurtico (de 12 a 24 h). Dosis: 10 a 20 mcg (0,1 a 0,2 ml) 1 o 2 veces por da, por va intranasal, aunque es permisible alcanzar 40 mcg. Es conveniente tantear la dosis y vigilar evolutivamente la diuresis diaria y la natremia. El tanato de pitresina y la solucin acuosa de pitresina de origen animal se han sustituido por la DDAVP debido a su menor antigenicidad, accin ms prolongada y menor efecto presor.
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Vasopresina acuosa. Dosis: 5 a 10 U IM cada 6 h. Est indicada en circunstancias como inconsciencia o perodo posoperatorio neuroquirrgico inmediato. En estas situaciones tambin se emplea una forma parenteral de DDAVP, en dosis de 1 o 2 mcg cada 12 o 24 h por va SC o IM. Est indicado repetir la dosis si persiste la poliuria (> 2 ml/ kg/h). 2. En las formas parciales de DI pueden utilizarse frmacos que aumentan la secrecin y accin de la ADH. Clorpropamida. Dosis: 250 a 500 mg/da. Acta por un mecanismo de accin doble; por un lado potencia el efecto de la ADH endgena a nivel del tbulo renal y por otro, estimula su secrecin hipotalmica. La clorpropamida es ms potente que el clofibrato, aunque tiene el inconveniente de que origina hipoglicemia. Clofibrato. Dosis: 1 a 3 g/da. Este medicamento estimula la secrecin hipotalmica de ADH.
La utilizacin de estos frmacos ha disminuido en la actualidad, ya que se prefiere el uso de DDAVP por considerarlo el tratamiento de eleccin. Tratamiento de la diabetes inspida nefrognica 1. Indometacina. Dosis: 100 mg/da. Frmaco antinflamatorio no esteroideo, capaz de potenciar el efecto de la ADH a nivel renal a travs de la sntesis intrarrenal de prostaglandinas. 2. Diurticos como clorotiacida, hidroclorotiacida y clortalidona, disminuyen la poliuria en pacientes con DI nefrognica y neurognica. Estas drogas provocan deplecin de sodio, reducen el filtrado glomerular y aumentan la reabsorcin en el tbulo proximal disminuyendo as la cantidad de sodio que llega a la rama ascendente del asa de Henle y, por tanto, la capacidad de dilucin de la orina. Para que se mantenga el efecto teraputico es necesario indicar una dieta pobre en sodio.
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25 BOCIO EUTIROIDEO
Concepto
Constituye la afeccin tiroidea ms frecuente y se entiende como tal a todo aumento de volumen del tiroides, liso o nodular, que no origine disfuncin tiroidea. Su incidencia es mayor en la mujer y su importancia e inters radican en aspectos relacionados con su etiologa, sus implicaciones sociales (endmico o espordico) y sus posibilidades teraputicas.
Patogenia
Para entender por qu se produce el bocio eutiroideo, y como paso previo al estudio de las afecciones del tiroides, es necesario tener presente el mecanismo fisiolgico de control de la funcin tiroidea y la relacin existente entre yodo y actividad tiroidea. Hormonosntesis tiroidea Las hormonas tiroideas se forman segn el esquema siguiente: 1. El yoduro inorgnico es captado por la glndula en virtud de un mecanismo conocido como bomba de yoduro (captacin). 2. Con posterioridad este ion es oxidado por accin de una peroxidasa; estos cambios ocurren en el interior de la clula folicular, en el mbito de la interfase coloide; el yoduro se une con el aminocido tirosina de la molcula de tiroglobulina y forma la monoyodo y la diyodotirosina; ambos procesos son consecutivos, prcticamente simultneos, y se les llama organificacin. 3. A continuacin se forman las hormonas tiroideas activas, es decir, triyodotironina (T3) por la unin de una monoyodo con una diyodotirosina, y tetrayodotironina (T4) por la unin de dos molculas de diyodotirosina, mecanismo conocido como acoplamiento.
4. El coloide es fagocitado y en el interior de la clula folicular, mediante un mecanismo de protelisis, se separan las hormonas activas (T3 y T4) del resto de la molcula de tiroglobulina y son secretadas a la circulacin. 5. Una vez en el plasma la T3 y T4 viajan en dos fracciones, la ms pequea en forma libre, mientras que la otra constituye una reserva pues va unida a protenas, fundamentalmente globulina (conocida como transportadora de hormonas tiroideas o TBG), prealbmina, albmina y en ocasiones por los glbulos rojos. 6. Se sabe que la T3 es la verdaderamente activa de las hormonas tiroideas; se forma a partir de la T4, sobre todo en la periferia (hgado, rin, tejido adiposo), en virtud de una enzima, la desyodinasa, mediante un mecanismo conocido como desyodacin, proceso que facilita la reutilizacin del yoduro extrado de la T4. 7. El hgado capta las hormonas en exceso, las degrada y las elimina a travs de las heces; a este nivel se libera cierta cantidad de yodo que puede ser reutilizado por el organismo. 8. Los niveles plasmticos de T4 y T3 son regulados por un mecanismo de retroalimentacin, de manera que la disminucin de ellas origina un incremento en los niveles de TRH de origen hipotalmico, que acta promoviendo la liberacin de TSH por la adenohipfisis, cuya funcin es estimular todos los pasos de la hormosntesis tiroidea y favorecer la liberacin de hormonas activas, con lo cual se produce la inhibicin del mecanismo. Adems de este control, los niveles de TSH tienen un ritmo circadiano caracterizado por mayores niveles a las 8:00 h y menores alrededor de la media noche. Autorregulacin tiroidea Este mecanismo tiene como funcin mantener estable el contenido (pool intratiroideo) de yodo en el
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interior de la glndula con independencia de las variaciones en el aporte de este ion: cuando disminuye el yodo todos los pasos de la hormonosntesis tiroidea aumentan (mecanismo reversible), en especial, la captacin; pero cuando existe saturacin intratiroidea, estos mecanismos disminuyen su eficiencia en virtud de una inhibicin de la organificacin, fenmeno que puede ser vencido por la TSH.
Clasificacin del bocio eutiroideo

Segn su causa, el bocio eutiroideo se clasifica de la manera siguiente: 1. Causas ambientales. Dficit o exceso ambiental de yodo (bocio endmico). Medicamentos: yoduro inorgnico, yoduro orgnico, litio, tiocianatos, sulfonamidas, sulfonilurea, antitiroideos de sntesis, resorcinol, cobalto, aminoglutetimida, fluoruros. Calcio, magnesio (aguas duras). Alimentos: yuca, soya, habas (sustancias bociognicas). 2. Causas inmunolgicas. Tiroiditis autoinmunes. Anticuerpos estimulantes del crecimiento tiroideo. 3. Causas genticas. Dishormonognesis tiroidea. Sndrome de resistencia perifrica a las hormonas tiroideas. 4. Causas infecciosas (virales). Tiroiditis subaguda. En general, casi todas las afecciones que producen bocio eutiroideo originan tambin hipotiroidismo.
pervivencia fetal; desde el punto de vista socioeconmico la poblacin de las zonas con dficit de yodo, al ser mentalmente ms lenta y menos vigorosa, debe ser menos productiva, tener menor motivacin social, y por otra parte, como el dficit afecta tambin la reproduccin animal, estas zonas tienen menor posibilidad para la alimentacin. En ellas se reporta un incremento en la frecuencia de carcinoma papilar del tiroides. La distribucin irregular del yodo en la superficie terrestre est en relacin con la erosin de los suelos por las aguas, pues el nuevo suelo que emerge como resultado de esta accin es pobre en el metaloide. El ingreso normal diario de yodo debe ser de 200 mg en 24 horas. Desde el punto de vista fisiolgico el yodo es captado en magnitud similar por el tiroides y por el rin, de manera que su excrecin urinaria o yoduria es la mejor expresin de la disponibilidad del ion por el organismo humano.
Diagnstico
Segn la OMS, el diagnstico de bocio se puede realizar clnicamente, para lo cual se aconseja emplear la clasificacin siguiente: 1. No bocio o bocio grado 0. Ausencia de palpacin del tiroides. 2. Bocio grado 0b. El tiroides es palpable, pero sus lbulos no son mayores que la ltima falange del dedo mayor o pulgar del examinado. 3. Bocio grado I. El tiroides es visible con el cuello extendido o es palpable, con lbulos que cuadriplican el lecho ungueal del examinado. 4. Bocio grado II. Bocio visible con el cuello en posicin normal o con ndulos, aunque su tamao sea menor que el anterior. 5. Bocio grado III. Tiroides visible con el cuello en posicin normal o a distancia del examinado. Otro mtodo ms sensible para el diagnstico del bocio es el ultrasonido. En las reas sin dficit de yodo se consideran como volmenes normales valores de 8,7 por 3,9 mm para las mujeres y de 12,7 por 4,4 mm para el hombre. Para considerar una zona como endmica se necesita que ms del 10 % de la poblacin total o ms
BOCIO ENDMICO
Por su importancia social y epidemiolgica se analizar brevemente el bocio endmico, el tipo de bocio ms comn en el mundo, aunque hoy en da este trmino tiende a ser sustituido por el de enfermedad por dficit de yodo, que adems incluye la presencia del dao cerebral permanente, retraso mental en nios, fallo reproductivo y disminucin de la su-
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del 20 % de aquellas personas entre 0 y 20 aos, tengan bocio grado I o ms. En dicha zona el hecho clnico de mayor relevancia lo constituye el aumento de volumen del tiroides, pues lo habitual es que la mayor cantidad de individuos tenga una funcin tiroidea normal. En estas reas se puede encontrar cretinismo endmico (bocio, baja talla, retardo mental), y cretinismo neurolgico (retardo mental, parlisis espstica, sordera, estrabismo). La intensidad de la endemia se define por la frecuencia del bocio y sobre todo por el nivel de excrecin del I127, de manera que ante yodurias mayores de 90 g en orina de 24 h se considera que existe un aporte adecuado de yodo, valores entre 25 y 50 g / 24 h sugieren un dficit moderado y yodurias menores de 25 g /24 h expresan un dficit intenso de yodo ambiental.
Como expresin de una mayor avidez de yodo se encuentra: Captacin de I131 aumentada (normal de 15 a 45 %). Niveles plasmticos de T4t (total) y T3t (total) normales (T4, 52 a 145 nmol/L o 4 a 10 g/dl; T3, 1 a 3 nmol/L o 70 a 190 ng/dl), excepto que exista hipotiroidismo, en cuyo caso estarn bajas. Relacin T4t y T3t aumentada. Excrecin urinaria de yodo disminuida. Niveles plasmticos de TSH normales.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Este es el tratamiento ideal, lo que significa un aporte adecuado de yodo en la dieta y eliminar el uso de bocigenos y la malnutricin.
ESQUEMA DIAGNSTICO ANTE UN BOCIO Bocio (sospecha de disfuncin)
Indicar T4t
Elevada
Baja
Normal
Hipertiroidismo (Buscar causa) TSI* Captacin de I131
Hipotiroidismo Indicar TSH
Eutiroidismo (Buscar causa) Anticuerpos antitiroideos y I127 en orina
Elevada
Baja
Normal
Hipotiroidismo primario
Hipotiroidismo secundario
Eutiroidismo
(Buscar causa) TSI: Inmunoglobulinas estimuladoras del tiroides.
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Tratamiento curativo Se debe utilizar sal yodada, o consumir agua o pan yodado, lo que depender de las caractersticas de la poblacin. Tambin es posible emplear aceite yodado por va intramuscular. Con este tratamiento se logra disminuir de tamao el bocio pero no se modifican los cambios neurolgicos ni el dao cerebral. Como efecto adverso existe el Jod-Basedow o hipertiroidismo ydico. El tratamiento quirrgico, la tiroidectoma subtotal o total est indicada cuando existen sntomas obstructivos por el tamao del tiroides o por la posibilidad de una neoplasia maligna del tiroides.
mas de disfuncin, aunque en ocasiones existe sensacin de opresin cervical, a veces al levantar los brazos sobre la cabeza, disfagia y disfona
Pruebas de funcin tiroidea: Los niveles plasmticos de T4t y T3t, as como de TSH, son normales. Pruebas para precisar la causa. Determinar los niveles de yoduria, de anticuerpos antitiroideos, de calcitonina, de antgeno carcinoembrionario, entre otros.
Tratamiento
El tratamiento preventivo consiste en el uso adecuado de yodo y de drogas bocigenas. El tratamiento curativo tiene dos opciones: la primera consiste en administrar hormonas tiroideas en dosis supresiva (2 a 2,5 g/kg de peso ideal/da), lo que se aconseja ante la presencia de bocio pequeo, de reciente diagnstico, en pacientes adolescentes y jvenes de ambos sexos. Durante la gestacin y en el paciente anciano se emplearn las hormonas tiroideas en dosis sustitutiva (1,7 a 1,9 g/kg de peso ideal/da). La otra opcin es el tratamiento quirrgico, la tiroidectoma subtotal o total, que est indicada en las mismas situaciones que en el bocio endmico.
BOCIO ESPORDICO
Concepto
Es todo aumento de volumen difuso o nodular del tiroides, cuya frecuencia en una zona es menor que la establecida para el diagnstico de bocio endmico.
Cuadro clnico
Hay un bocio de tamao variable, nodular o no, de consistencia por lo comn elstica, de crecimiento habitualmente lento, que no se acompaa de snto-
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26 HIPERTIROIDISMO
Concepto
El trmino tirotoxicosis se aplica al cuadro clnico que resulta de un exceso en los niveles plasmticos de hormonas tiroideas, y se reserva el epnimo hipertiroidismo para el origen tiroideo de stas.
Etiopatogenia
La etiopatogenia de la enfermedad a partir del mecanismo de regulacin hipotlamo-hipfiso-tiroideo se esquematiza en la clasificacin siguiente: Clasificacin etiopatognica I. Tirotoxicosis con hipertiroidismo. 1. Hipertiroidismos dependientes de TSH y sustancias similares. Adenoma hipofisario productor de TSH. Mola hidatiforme. Coriocarcinoma. 2. Hipertiroidismos independientes de TSH. Por destruccin tiroidea: tiroiditis silente, tiroiditis subaguda, y posadministracin de I131. De causa autoinmune: bocio txico difuso, tiroiditis crnica (Hashitoxicosis). Causa no bien precisada: adenoma txico, variante nica o multinodular, Jod-Basedow. II. Tirotoxicosis sin hipertirodismo. 1. Tirotoxicosis facticia. 2. Struma ovrico. 3. Metstasis de carcinoma tiroideo.
fuso (BTD) o enfermedad de Graves-Basedow, la que junto con el hipotiroidismo primario y la tiroiditis crnica forman parte de la llamada enfermedad autoinmune del tiroides. El BTD se considera una afeccin autoinmune rgano especfica, donde el aumento de los niveles plasmticos de T4t y de T3t resulta de la accin de las TSI, inmunoglobulinas estimulantes del receptor tiroideo para la TSH, las que se forman por la interaccin entre los linfocitos B y el antgeno tiroideo, que en este caso es el receptor de TSH. Es cuatro veces ms frecuente en la mujer que en el hombre.
Cuadro clnico
Como en toda disfuncin tiroidea, las manifestaciones clnicas son universales, es decir, que afectan a todo el organismo y se caracterizan en el caso de BTD por: nerviosismo, polifagia, prdida de peso, intranquilidad, incapacidad para la concentracin, palpitaciones, cambios en el hbito intestinal, intolerancia al calor, sudoracin, depresin, trastornos menstruales, disfuncin sexual erctil, debilidad muscular, fotofobia y sensacin de arenilla ocular. Con cierta frecuencia, previo al inicio de los sntomas, existe un stress psquico (familiar, laboral) o fsico (enfermedad personal). Entre los familiares de primera lnea no es raro encontrar antecedentes de tiroidopatas y otras afecciones de origen autoinmune. En el examen fsico las mucosas pueden estar hipocoloreadas. La piel es fina, hmeda y caliente, a veces con zonas de hiperpigmentacin o vitiligo; es posible la cada del cabello, del vello axilar y pubiano y oniclisis. En algunos pacientes aparece un edema pretibial duro, firme, de difcil godet, acompaado de hiperpigmentacin y de piel con aspecto de cscara de naranja conocido como mixedema pretibial (Fig 26.1).
BOCIO TXICO DIFUSO

En nuestro medio y a cualquier edad, la causa ms frecuente de hipertiroidismo es el bocio txico di-
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tra cuando existe una diferencia mayor de 2 mm entre ambos ojos o una lectura mayor de 18 mm) (Fig 26.2 a y b).
Fig. 26.2 a. Paciente con gran exoftalmos, retraccin palpebral y poca reaccin periocular.
Fig. 26.1. Mixedema pretibial en un paciente con hipertiroidismo. Ntese el aumento de volumen en el tercio inferior de ambas piernas y tambin el aumento de la pigmentacin.
En el aparato cardiovascular hay taquicardia, fibrilacin auricular, hipertensin arterial sistlica, soplos cardacos y en ocasiones insuficiencia cardaca de gasto aumentado. En el aparato digestivo se puede encontrar hepatomegalia. En el sistema hemolinfopoytico hay a veces adenomegalias generalizadas y esplenomegalia, sobre todo en pacientes jvenes y adolescentes. En el sistema nervioso se encuentran hiperreflexia, hipercinesia, temblor fibrilar de las manos y prpados y atrofia de la musculatura proximal de las extremidades. Como sntomas psicolgicos estn la disminucin de la concentracin y la atencin, as como depresin y ansiedad. Las alteraciones oculares consisten en mirada brillante, ausencia de parpadeo, signo de von Graefe (al desviar la mirada hacia abajo, el prpado superior no sigue al movimiento del globo ocular y queda al descubierto la esclertica), enrojecimiento conjuntival, edema periorbitario, paresia o parlisis de los msculos extrnsecos del ojo, acompaadas o no de exoftalmos (definido mediante exoftalmome-
Fig. 26.2 b. Exoftalmos con predominio izquierdo, paresia del recto externo izquierdo y retraccin principalmente del prpado inferior.
El tiroides est aumentado de tamao y sus caractersticas suelen orientar hacia la causa, de manera que si es difuso (Fig. 26.3), liso o multinodular, indoloro, de consistencia elstica y acompaado de soplo y thrill , el diagnstico apunta hacia GravesBasedow, o tiroiditis silente, as como hacia afecciones que producen TSH o sustancias similares, como la gonadotropina corinica. La presencia de un ndulo nico sugiere una enfermedad de Plummer (Fig. 26.4); mientras que si existe dolor, se debe pensar en una tiroiditis subaguda. La ausencia de bocio sugiere que la produccin de hormonas proviene de
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otras fuentes (ovario, testculo, administracin exgena).
pacin, taquicardia, fibrilacin auricular e insuficiencia cardaca de difcil control. La gestacin constituye otra situacin fisiolgica en que clnicamente resulta difcil establecer el diagnstico de hipertiroidismo, por lo que se deber sospechar ante antecedentes de disfuncin tiroidea, prdida de peso, palpitaciones, astenia, hiperemesis gravdica o intolerancia al calor acompaados o no de bocio.
TIROIDITIS SILENTE (HASHITOXICOSIS)

En esta afeccin existe, en muchos pacientes, el antecedente de bocio con eutiroidismo y a veces con hipotiroidismo, as como tiroidopatas familiares. La enfermedad es autolimitada (dura ms o menos 2 meses) y se caracteriza porque los sntomas de hipertiroidismo son ligeros, acompaados de aumento de volumen del tiroides, de consistencia firme, bien delimitado, superficie lisa o irregular, no doloroso, con soplo y a veces thrill. En el 50 % de los casos existen anticuerpos antitiroglobulina y antimicrosomales, as como pobre captacin de I131.
Fig. 26.3. Aumento de volumen difuso del tiroides.
OTRAS FORMAS DE HIPERTIROIDISMO Tiroiditis posparto

Es una tiroiditis silente que se desarrolla entre 3 y 12 meses despus del parto y ocurre en pacientes con una afeccin tiroidea previa, que habitualmente mejora durante el embarazo en virtud de la inhibicin inmunolgica propia de la etapa. La enfermedad atraviesa por tres momentos: uno inicial de destruccin glandular, que origina tirotoxicosis; otro de recuperacin expresado como hipotiroidismo y una etapa posterior de curacin, para la cual no se requiere tratamiento por no existir disfuncin tiroidea. El diagnstico se puede establecer en cualquier momento, pero por lo general se hace durante la fase de hipotiroidismo. Existe una fuerte asociacin entre esta afeccin y los antgenos de histocompatibilidad HLA Dr3 y HLA Dr5.
Fig. 26.4. Aumento de volumen circunscrito del lbulo izquierdo (ndulo) del tiroides.
Si el paciente tiene ms de 60 aos, los sntomas cardinales son depresin, apata, anorexia, consti-
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Tormenta tiroidea
Es la complicacin ms temida y por suerte casi erradicada de la hiperfuncin tiroidea, que de no recibir tratamiento oportuno tiene un desenlace fatal; se considera como una hiperrespuesta generalizada a las hormonas tiroideas, aunque no se conoce el nivel que deben alcanzar dichas hormonas en el plasma para que ocurra este cuadro. Se caracteriza por un comienzo brusco con nerviosismo extremo, hiperpirexia, sudoracin profusa, nuseas, vmitos, temblor generalizado, disnea, deshidratacin, hipotensin arterial y a veces edema pulmonar. Habitualmente es desencadenada por un stress fsico, psquico, quirrgico, parto o posadministracin de I131.
Orbitopata de Graves
Se entiende como tal al exoftalmo o protrusin uni o bilateral del globo ocular que acompaa a pacientes con BTD, aunque tambin se puede presentar en pacientes eutiroideos y aun con hipotiroidismo. Es considerada como una entidad independiente, tambin de origen autoinmune, donde el rgano diana es el tejido retrorbitario (se cree que existen molculas comunes entre el tiroides y este tejido, que permiten un fenmeno de entrecruzamiento). La reaccin antgeno-anticuerpo origina infiltracin de los msculos extraoculares por una matriz de glucosamicoglicanos, que son secretados por fibroblastos bajo la influencia de citocinas, tales como el gamma interfern producido por linfocitos locales; esta acumulacin hace fallar la actividad muscular al producir fibrosis, al igual que origina hiperplasia del tejido adiposo retrorbitario.
Captacin de I131. Se encuentra elevada en: el BTD, el adenoma txico e hipertiroidismo de TSH o similares. Est disminuida en: las tiroiditis subaguda y silente, as como cuando la tiroxicosis depende de la administraccin de yodo u hormonas tirodeas. Niveles plasmticos de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulina y antiperoxidasa (conocidos como antimicrosomales). Su presencia sugiere tiroiditis crnica; las TSI elevadas confirman la enfermedad de Graves-Basedow. Radiografa de crneo. TAC de la regin hipofisaria o la laparoscopia, segn se piense en las tres causas del sndrome. Por ltimo, para precisar la repercusin del hipertiroidismo, as como para buscar la presencia de otras enfermedades autoinmunes, se debe indicar hemograma, glicemia, ECG, calcemia, anticuepos antipared gstrica y antiadrenales, entre otros. Diagnstico diferencial Se deber hacer con: Pacientes con bocio eutiroideo y sndrome ansioso, donde la anorexia, la sudoracin fra, la taquicardia que cede con la maniobra de Valsalva o con el sueo y la ausencia de soplo tiroideo, acompaados de niveles normales de T4t, permiten definir el diagnstico. Pacientes con diabetes mellitus insulinodependientes de debut, en los que la hiperglicemia en ayunas establecer la diferencia entre ambos. Feocromocitoma, donde las caractersticas de la hipertensin arterial, la ausencia de bocio y niveles normales de las catecolaminas en sangre y orina, definen el diagnstico final.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Evitar el uso de las sustancias yodadas en los pacientes con bocio eutiroideo, sobre todo en su variante nodular. Tratamiento curativo Con excepcin de aquellos casos dependientes de TSH y sustancias similares y del adenoma txico, donde la extirpacin de la fuente produce la cura del hipertiroidismo, el objetivo del tratamiento en el BTD es controlar la hiperfuncin tiroidea y disminuir la cantidad de tejido tiroideo funcionante; para ello se dispone de:
Acropaquia tiroidea
Se le llama as a la unin del mixedema pretibial, oftalmopata de Graves y uas en vidrio de reloj.
Diagnstico de la tirotoxicosis
Diagnstico positivo Se har, ante la sospecha clnica, un IT (ndice de tirotoxicosis) >19 (cuadro 26.1) y se confirmar al encontrar niveles elevados de tiroxina, determinada como hormona libre o como ndice de T4l (libre). Para buscar la causa, se indicar:
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CUADRO 26.1 DIAGNSTICO DE LA TIROTOXICOSIS
1. Clnico: emplear el ndice de tirotoxicosis (IT) Sntomas Astenia Disnea de esfuerzo Palpitaciones Prefiere fro Prefiere calor Sudoracin Nerviosismo Apetito aumentado Apetito disminuido Aumentado de peso Prdida de peso Presentes +2 +1 +2 +5 -5 +3 +2 +3 -3 -3 +3 Signos Bocio Soplo tiroideo Hiperquinesia Temblor Manos calientes Manos hmedas Pulso > 90/min Pulso < 80/min F. auricular Signo von Graefe Retraccin palpebral Exoftalmos Presentes +3 +2 +4 +1 +2 +1 +3 0 +4 +1 +2 +2 Ausentes -3 -2 -2 0 -2 -1 0 -3 0 0 0 0
< 10 eutiroidismo; e/ 11 y 19 dudoso; >19 hipertiroidismo 2. Qumico: T4l, > 11 g/dl (> 145 nmol/L); T3l, > 190 ng/dl (> 3nmol/L) o ndice de T4l > 12. 3. Etiolgico: Determinar TSH basal. Realizar estudios imagenolgicos de la regin hipofisiaria. Determinar anticuerpos antitiroideos (anti Tg, MC y TSI). Determinar I127 en orina. Captacin tiroidea de I131, > 45 % a las 24 h. PBI, > 7 g/dl (> 546 nmol/L). 1. Medidas transitorias o medicamentosas 2. Medidas definitivas, como el I131 y la ciruga llegar a la dosis que mantenga el eutiroidismo, como promedio 100 a 150 mg/da, la que se mantendr durante 2 aos; luego se suspende y se observa la evolucin. Si reaparece el cuadro de hiperfuncin tiroidea cuando se est disminuyendo la dosis o antes de 6 meses despus de terminado el ciclo con ATS, se deber pasar a cualquiera de los tratamientos definitivos. b) Como coadyuvante de I131. Se suspender una semana antes de administrar el radiofrmaco y se reiniciar una semana despus, en dosis decreciente (50 mg/mes) hasta suspenderla. Segn la evolucin clnica posterior y los niveles de T4t, se aplicar o no una nueva dosis del radioyodo. c) Previo a la ciruga. Una vez logrado el eutiroidismo se deber asociar 7 o 10 das antes, Lugol, 1 gota (8 mg) 3 veces al da; aumentar 1 gota c/ da hasta 5 gotas 3 veces al da antes de la operacin. Al iniciar el Lugol se podrn suspender los antitiroideos.
Medidas transitorias
Antitiroideos de sntesis (ATS). Son los frmacos fundamentales en el manejo teraputico del hipertiroidismo y pueden ser empleados como nico tratamiento en el embarazo, en nios, adultos jvenes con bocios pequeos y en las recidivas, previo a la ciruga o a la administracin de I131. El propiltiouracilo o el metiltiouracilo se usan en dosis nica o fraccionada, de 300 a 450 mg/da, y el metimazol, 30 a 45 mg/da, que se mantienen hasta lograr el eutiroidismo, aproximadamente entre 6 u 8 semanas. A continuacin, el manejo depender de si se emplean como nico tratamiento, como coadyuvante al I131 o previo a la ciruga. a) nico tratamiento. En este caso se disminuyen 50 mg (5 mg si es metimazol) mensuales hasta
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Betabloqueadores. Mejoran rpidamente la sintomatologa del paciente y se emplean asociados a los ATS, antes y con posterioridad al uso de I131, y para lograr el eutiroidismo necesario para la ciruga tiroidea. El ms empleado es el propranolol, en dosis promedio de 120 mg/da. En caso de ser el nico medicamento previo a la ciruga, esta dosis se debe mantener hasta una semana despus de la tiroidectoma. Si se asocia al I131 se puede administrar durante todo el perodo entre una y otra dosis. Carbonato de litio. El paciente mejora con rapidez y es muy til cuando existe depresin asociada. Disminuye los niveles plasmticos de tiroxina, pero entre 6 y 8 semanas se pierde la inhibicin por lo que reaparecen los sntomas. Se emplea como coadyuvante en el tratamiento con I131. Se administra en dosis de 200 mg c/8 h, durante 6 semanas como mximo.
En algunos pacientes de difcil control se podr indicar la tiroidectoma subtotal durante el segundo trimestre.
Hipertiroidismo del anciano

El tratamiento de eleccin es el I131 (dosis entre 60 y 90 Gy), precedido del uso de ATS hasta lograr el eutiroidismo. Los ATS deben suspenderse la semana antes de recibir el radiofrmaco y reiniciarlos una semana despus. Con independencia del tipo, causa del hipertiroidismo y edad del paciente, se recomienda un ambiente sosegado, una dieta hipercalrica e hiperproteica rica en elementos del complejo B, y el uso de sedantes, como benzodiazepinas, o hipnticos como el fenobarbital.
Tormenta tiroidea
El tratamiento de esta complicacin tiene dos objetivos: controlar la severa tirotoxicosis y eliminar el factor desencadenante. A. Medidas generales para controlar la tirotoxicosis. El paciente debe ser ingresado en un servicio de terapia intensiva y tomar las siguientes medidas generales de apoyo: 1. Vigilancia mdica y de enfermera constante. 2. Pasar una sonda de Levine. 3. Corregir la deshidratacin y la hipernatremia con soluciones glucosadas. 4. Aadir a los sueros grandes cantidades de vitaminas del complejo B. 5. Llevar un control estricto del balance hidromineral. 6. Combatir la hiperpirexia, en los casos ligeros, con acetaminofn; en casos severos emplear paos fros, hielo, ambiente fro, etc. 7. Administrar oxgeno. 8. Si hay insuficiencia cardaca, se deben emplear digitlicos y diurticos. Hay que tener cuidado con el empleo de propranolol en esta situacin. 9. Sedantes: 200 mg de fenobarbital por va IM, cada 6 u 8 h. 10. Antibiticos profilcticos, sin preferencia por alguno en particular.
Medidas definitivas
Ciruga. Cada vez es menos empleada. La operacin propuesta es la tirodectoma subtotal y estar indicada en casos de hipertiroidismo en nios, en pacientes con grandes bocios o bocios nodulares, ante el fracaso del tratamiento con ATS o cuando se sospeche malignidad. Como efectos indeseables se le sealan hipotiroidismo definitivo, sangramientos, sepsis de la herida, hipoparatiroidismo, parlisis recurrencial y recidiva, entre otros. I131. Se considera un mtodo muy efectivo para el control de la enfermedad y es posible aplicarlo sin el control inicial del hipertiroidismo, si ste no es muy severo. Habitualmente se indica ante el fracaso del tratamiento con ATS y est contraindicado en nios y embarazadas. La dosis propuesta es de 6 000 rads (60 Gy) de inicio y si es necesario, dosis subsiguientes de 30 Gy con una frecuencia media de 9 meses.
Hipertiroidismo y gestacin
El tratamiento ideal es la administracin de ATS. Se utiliza el propiltiouracilo, 300 a 450 mg/da, hasta lograr el eutiroidismo; luego disminuir hasta dar la menor dosis posible; se puede asociar a betabloqueadores (para mejorar los sntomas rpidamente). Como efectos indeseables tenemos la no lactancia materna (sobre todo cuando se emplean dosis mayores de 100 mg/da), e hipotiroidismo con bocio en el feto.
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Medicamentos 1. Propiltiouracilo, 300 o 450 mg cada 4 h, triturados, a travs de la sonda de Levine. 2. Solucin de Lugol, 5 gotas cada 4 h, a travs de la sonda, o yoduro de sodio o potasio, 1g en 24 h en una venoclisis. 3. Dexametasona, 2 mg por va EV cada 8 h. 4. Propranolol, 40 a 80 mg cada 6 h (oral) o 2 mg cada 8 h por va EV. B. Medidas para eliminar el factor desencadenante. Dependern de cada caso en particular.
roidismo se prefiere como tratamiento definitivo la tiroidectoma total. En segundo lugar estar proteger los ojos mediante el uso de lentes oscuros, la no exposicin al sol ni a ambientes secos, usar lgrimas artificiales, as como cubrirlos con gasa al dormir. Como medidas especficas se aconsejan los inmunosupresores (Imurn, glucocorticoides), radioterapia externa o ciruga descompresiva de la orbita.
Rehabilitacin
En general, estos pacientes quedan sin limitacin fsica ni psquica, excepto cuando existe oftalmopata maligna, donde se proscriben trabajos con exposicin al sol, polvo, ambiente seco, escasa iluminacin y que requieran gran precisin.
Oftalmopata
En primer lugar, es necesario obtener y garantizar una funcin tiroidea normal; en casos de hiperti-
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27 HIPOTIROIDISMO EN EL ADULTO
El hipotiroidismo constituye en nuestro medio la tercera causa de consulta por afecciones del tiroides, es ms frecuente en el sexo femenino, se puede presentar a cualquier edad y constituye una de las causas evitables de retraso mental.
Lesiones vasculares: arteriris, aneurisma carotdeo.
Infecciones: TB, sfilis. Agentes fsicos: posciruga, radioterapia, traumatismo de la regin hipofisaria. 3. Terciario (constituyen una causa poco frecuente). Craneofaringiomas, hamartomas, gliomas. 4. Perifrico. Resistencia generalizada a las hormonas tiroideas. Resistencia perifrica a las hormonas tiroideas.
Concepto
El hipotiroidismo es el cuadro clnico que expresa la disminucin en la produccin o en la utilizacin perifrica de las hormonas tiroideas. Se considera primario cuando el sitio afectado es el tiroides; secundario, cuando la lesin asienta en la hipfisis, es decir, que existe un dficit de tirotrofina; terciario, cuando falta la hormona liberadora de tirotrofina debido a dao en el hipotlamo; y perifrico, cuando existe una resistencia de los tejidos diana a la accin de las hormonas tiroideas.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas del hipotiroidismo primario dependen de: 1. La edad del paciente 2. La causa del hipotiroidismo 3. El tiempo de evolucin 4. La intensidad del dficit hormonal. El cuadro clnico del hipotiroidismo primario idioptico, de manera general, tiene una instauracin insidiosa y gradual, por lo tanto, deben tanscurrir muchos aos para que se exprese en toda su magnitud. En algunos enfermos aparecen pocos sntomas y signos. El paciente aqueja decaimiento, aumento de peso, disminucin del apetito, constipacin, dificultad para hablar, prdida de la iniciativa y de la memoria, somnolencia, letargia, depresin, ceguera nocturna, hipoacusia y calambres. Hay cambios en el patrn menstrual, en especial, sangramiento intermenstrual; existe disminucin de la libido e infertilidad. Modificacin del patrn del sueo (sueo diurno e insomnio nocturno). Las heridas cicatrizan lentamente. El crecimiento de las ua es lento y hay cambios en la
Etiologa
1. Primario. Anomalas del desarrollo del tiroides: hiperplasia, aplasia, localizaciones anmalas. Idioptico. Defectos en la hormonosntesis tiroidea (dficit de captacin, organificacin, protelisis). Dficit (bocio endmico) o exceso de yodo (bocio ydico). Tiroiditis: autoinmunes, de Quervain. Bocigenos. Postiroidectoma o I131. Yatrognico: por drogas antitiroideas, carbonato de litio u otras sustancias antitiroideas. Enfermedades infiltrativas del tiroides: sarcoidosis, linfomas. 2. Secundario. Macrotumores hipofisarios.
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calidad del pelo (pierde el ondulado y est seco), as como aumento de la sensibilidad al fro. En el examen fsico se encuentra una facies abotagada, cada de la cola de las cejas, piel seca, plida, descamativa y amarillenta. El cuadro clnico tpico es fcil de reconocer, pues se caracteriza por infiltracin del tejido celular subcutneo, fundamentalmente de la cara, dorso de las manos y pies y regin supraclavicular, que origina edema duro de difcil godet (mixedema), e impresin de obesidad. Hay cada del vello en los miembros inferiores. Cuando existe hipotiroidismo secundario, la piel est menos afectada y se acompaa de zonas de despigmentacin, sobre todo en la arola y el pezn; las mucosas estn plidas y la voz es ronca, grave y opaca. En la regin anterior del cuello es posible encontrar aumento de volumen del tiroides, de tamao y consistencia variables, superficie lisa o irregular y habitualmente no doloroso. Las caractersticas del bocio ayudan a precisar la causa del hipotiroidismo, pues ser blando y de tamao moderado (aproximadamente 60 g) en los pacientes con defectos en la hormonosntesis tiroidea; en los pacientes con dficit o exceso de yodo, con tiroiditis autoinmune o no, el bocio estar entre 40 y 60 g, tendr consistencia aumentada y la superficie puede ser irregular y muchas veces nodular. El examen del aparato cardiovascular muestra aumento de la silueta cardaca y ruidos cardacos apagados y bradicrdicos. El pulso es lento y lleno. Es posible hipertensin arterial. En el sistema nervioso hay bradipsiquia, bradilalia y reflejos osteotendinosos disminuidos. A veces hay hipoacusia, que cuando se acompaa de defecto en la organificacin, origina el sndrome de Pendred. En ocasiones ocurre una hipertrofia muscular severa, lo que da origen al sndrome de KocherSemaligne-Debr o sndrome de Hoffman. El cuadro clnico en el anciano resulta difcil de reconocer, pues muchas de las caractersticas biolgicas propias de esta poca de la vida, como son aumento de la sensibilidad al fro, constipacin, piel seca e insomnio, entre otras, sugieren hipotiroidismo, por lo que ste se deber buscar activamente ante la presencia de hipercolesterolemia, depresin de difcil explicacin y resistencia al tratamiento habitual para la hipertensin arterial.
Es infrecuente que una paciente con hipotiroidismo logre un embarazo, sin embargo, ocurre en casos con antecedentes de bocio, presencia de anticuerpos antitiroideos circulantes, o antecedentes de haber recibido tratamiento por un hipertiroidismo. En estas enfermas es necesario el estudio de la funcin tiroidea, pues el embarazo podra favorecer la presencia de hipotiroidismo, tanto en la madre como en el feto. Las manifestaciones clnicas resultan difciles de reconocer, pues algunas veces se confunden con sntomas propios de la gestacin, a saber: decaimiento, anemia, constipacin, irritabilidad y poco apetito, entre otros. El hipotiroidismo perifrico es una enfermedad hereditaria que afecta por igual a ambos sexos y forma parte del espectro clnico de la resistencia perifrica a las hormonas tiroideas; en su forma o variedad completa, se sospecha ante la presencia de retardo del crecimiento, dificultad para el aprendizaje, hiperactividad y taquicardia. La presencia de algunos sntomas de hipofuncin tiroidea o hipotiroidismo subclnico, en pacientes con antecedentes de tiroidopatas, con bocio difuso o nodular, hiperlipoproteinemia y enfermedades autoinmunes como vitiligo y anemia perniciosa, obligar a excluir dicho hipotiroidismo mediante exmenes complementarios correspondientes.
Estarn encaminados a: 1. Confirmar el diagnstico del hipotiroidismo Determinar los valores plasmticos de T4t o de PBI (yodo unido a las protenas, normal: 3 a 7 g% ), que en estos casos estarn disminuidos, excepto en el hipotiroidismo subclnico (se encontrarn dentro de los lmites normales) y en el perifrico (pueden estar elevados). Adems, es posible determinar la captacin de T3 (CT3) como medida de la saturacin de la protena transportadora de tiroxina, que dar valores > 110. Con esta determinacin se podr obtener el ndice de tiroxina libre, segn la frmula siguiente: T4t 100 < 40, para valores normales de T4t entre 52 y 145 nmol/L, lo que confirCT3 mara el hipotiroidismo.
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2. Realizar la localizacin anatmica de la lesin Se miden los niveles de TSH plasmtica (de preferencia emplear un mtodo ultrasensible). Los valores aumentados confirmarn la lesin tiroidea o primaria, mientras que los disminuidos sugieren que la lesin podra estar en la hipfisis o en el hipotlamo. Para establecer la diferencia se evaluar la respuesta de TSH a la TRH (200 g en un bolo EV) y se determinarn los niveles de tirotrofina a los 0; 20; 30 y 60 min; si el incremento en esta ltima muestra es mayor de 2,5 veces el valor basal, la lesin ser hipotalmica, y si no hay respuesta, el dao ser hipofisario. 3. Precisar la causa del hipotiroidismo a. El origen autoinmune se determinar al precisar los niveles plasmticos de anticuerpos antitiroideos antiperoxidasa (antiMC) o antitiroglobulina (antiTg). b. Medir la excrecin urinaria de I127 permitir decidir si existe o no dficit de yodo, pues en las zonas con dficit de ste los valores estn disminuidos; lo contrario ocurrir si existe exceso de ingestin de yodo. c. La gammagrafa tiroidea servir para poner de manifiesto la presencia de alteraciones anatmicas del tiroides, como aplasia nodular y tiroides lingual, entre otros. d. La TAC y la RMN de la regin hipotlamohipofisaria estn indicadas en aquellos pacientes en que exista hipotiroidismo secundario; en estos casos tambin se deben realizar estudios neuroftalmolgicos, como fondo de ojo, campo visual, pericampimetra y potenciales evocados visuales. e. El ultrasonido del tiroides servir para la localizacin anatmica, as como para evaluar el patrn ecocntrico de la glndula (una hipoecogenicidad difusa sugiere tiroiditis autoinmune) y la presencia de ndulos y sus caractersticas. 4. Evaluar la repercusin perifrica del hipotiroidismo Se podra indicar: a. Niveles de colesterol total plasmtico, que suelen dar valores elevados. b. Electrocardiograma con microvoltaje, prolongacin del intervalo PR, y disminucin en amplitud de la onda P y del complejo
QRS. c. Determinaciones enzimticas: creatinina, quinasa, transaminasa oxalactica, lactodeshidrogenasa, las que estarn elevadas. d. Adems, se puede encontrar hiperuricemia e hiponatremia. e. Hemograma, cuyo resultado es varibale y se encuentran: anemias normoctica normocrmica, microctica hipocrmica e incluso, macroctica. Y todos aquellos exmenes complementarios necesarios para establecer el criterio del cuadro clnico del paciente.
Tratamiento
Est dirigido a suprimir las manifestaciones clnicas y humorales del hipotiroidismo. Tratamiento preventivo Hay que evaluar la funcin tiroidea en todo recin nacido. Evitar el uso indebido de yodo y sustancias bocigenas, sobre todo en mujeres embarazadas; y administrar el yodo radiactivo en las dosis adecuadas y realizar la reseccin quirrgica necesaria en los pacientes con hipertiroidismo. Tratamiento sintomtico Consiste en la administracin de hormonas tiroideas en dosis suficiente para mantener al paciente eutiroideo y sin efectos secundarios indeseables. Aunque de manera general el tratamiento de este sndrome es de por vida, existen situaciones en que los medicamentos pueden ser administrados por un tiempo, como sera en los pacientes con un hipotiroidismo originado por sustancias bocigenas, despus de la administracin de I131, de la ciruga del tiroides, luego de la fase de destruccin de la tiroiditis subaguda y de la tiroiditis posparto. Para iniciar la teraputica se deber tener en cuenta la edad del paciente, el tiempo de evolucin e intensidad del hipotiroidismo, el momento fisiolgico y las enfermedades asociadas. Paciente menor de 50 aos, sin enfermedades asociadas. El objetivo del tratamiento es lograr el eutiroidismo, para lo cual se emplea levotiroxina sdica en dosis de 1,6 a 1,7 mg/kg de peso, ideal como dosis total, que podr ser indicada desde el principio, pues el hipotiroidismo es un sndrome que se esta-
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blece lentamente y para su recuperacin clnica se necesita de un tiempo que como promedio es de 9 meses. Otra pauta teraputica sera iniciar con la mitad de la dosis calculada, realizar reevaluacin clnica entre 6 y 8 semanas y entonces indicar el total de la dosis calculada. Esta pauta no excluye el esperar entre 6 y 9 meses o ms para la erradicacin completa de los sntomas clnicos, algunos de los cuales, como la piel seca o las modificaciones en los pelos y en las uas, a veces no son reversibles. Para confirmar que se administra la dosis ptima de levotiroxina se aconseja emplear la determinacin de los niveles plasmticos de TSH, que deben estar entre los lmites normales. En casos de hipotiroidismo secundario o terciario, se aconseja emplear el T4t, cuyos valores se correspondern con el lmite normal alto. Pacientes con ms de 60 aos y complicaciones cardiovasculares. En estos pacientes el objetivo del tratamiento ser mejorar el estado metablico, por ello se empezar con la dosis mnima de levotiroxina sdica (125g aproximadamente), que se incrementar cada 6 u 8 semanas segn el paciente tolere las manifestaciones cardiovasculares. En los ancianos, la dosis total de levotiroxina sdica necesaria para lograr el eutiroidismo es menor que en las edades anteriores. Pacientes con hipotiroidismo intenso o de largos aos de evolucin. Se aconseja aadir al tratamiento acetato de cortisona en dosis de 37,5 mg/da hasta tanto se alcance la dosis total de levotiroxina (para evitar una crisis adrenal por el cambio metablico inducido por la administracin de las hormonas tiroideas). La levotiroxina se iniciar con dosis bajas (25 g/da), que se incrementarn cada 6 u 8 semanas segn la tolerancia al medicamento. Hipotiroidismo y situaciones especiales a) Subclnico: Se define as un paciente con niveles plasmticos normales de hormonas tiroideas y un ligero aumento de la tirotropina. En estos casos se debe instituir tratamiento con levotiroxina sdica en las dosis necesarias para normalizar los niveles de TSH en los enfermos jvenes, nios, adolescentes, y durante el embarazo. En los mayores de 50 aos la teraputica se aplicar si se demuestran consecuencias peri-
fricas de hipofuncin tiroidea (hipercolesterolemia, bradicardia, depresin, entre otros). En otras situaciones biolgicas se sugiere mantener una conducta expectativa, lo que significa determinar semestral o anualmente los niveles de T4t y TSH. b) Ciruga: El hipotiroidismo constituye un factor de riesgo quirrgico, pues predispone a depresin respiratoria posanestesia, sepsis, lenta recuperacin anestsica, cicatrizacin lenta de las heridas, sangramientos e leo paraltico; sin embargo, la ausencia de eutiroidismo no constituye una contradiccin para la ciruga de urgencia. En caso de ciruga electiva s es aconsejable el control del hipotiroidismo previo a sta. c) Embarazo: Si la paciente est eutiroidea al comienzo del embarazo, se necesitar incrementar la dosis de levotiroxina sdica aproximadamente en 50 g (determinar niveles de TSH en cada trimestre). Recordar que medicamentos como el hierro y el hidrxido de aluminio interfieren en la absorcin de la levotiroxina, por lo que se recomienda no ingerirlos al mismo tiempo. d) Epilepsia: Dado que drogas como la fenitona y la carbamazepina aumentan el catabolismo de la tiroxina, es posible que sea necesario reevaluar la dosis de sustitucin con levotiroxina en aquellos pacientes que estando eutiroideos requieran del empleo de estos agentes anticonvulsivantes. Seguimiento En el hipotiroidismo primario las consultas se realizarn cada 4 o 6 semanas, lo que estar en dependencia de las caractersticas del paciente. Estas consultas se irn espaciando cada 3 o 6 meses, hasta lograr la dosis ptima de levotiroxina sdica y la desaparicin del cuadro clnico; a partir de ese momento las consultas sern anuales, excepto que ocurra gestacin o algunas de las contingencias fisiolgicas antes mencionadas. En cada consulta hay que evaluar la mejora del cuadro de hipotiroidismo y la presencia de efectos indeseables de las hormonas tiroideas, y de ser necesario se indicar: 1. Niveles de tirotropina (en los casos de hipotiroidismo primario); recordar que el objetivo
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ser normalizar estos valores. 2. Niveles del ndice de T4l, o colesterol plasmtico (slo ser de utilidad en aqullos en que est elevado antes de iniciar el tratamiento con hormonas tiroideas) en pacientes con hipotiroidismo secundario o terciario. Entre los efectos indeseables de las hormonas tiroideas estn nerviosismo, palpitaciones, prdida de peso, diarreas y sudoraciones.
tensiva. Sus pilares fundamentales son:
Medidas generales en todo paciente grave; extraccin de sangre para realizar gasometra, glicemia, y niveles de T4t, entre otros. Reposo en posicin de Trendelenburg u horizontal. Medir la presin venosa central. Monitoreo de los signos vitales. Control de la diuresis. Control de la temperatura del paciente sin el empleo de mantas de calor; se deber controlar la temperatura ambiental. Realizar balance hidromineral y administrar solucin salina hipertnica en glucosa al 50 %, en la dosis necesaria para evitar la hipoglicemia y la insuficiencia cardiaca congestiva (aproximadamente 1 500 ml en 24 h). Precisar y tratar la causa desencadenante. Medidas especficas Se administrar por va EV de 300 a 500 g, en bolo, de levotiroxina sdica, seguida de 50 a 100 g por da, hasta revertir el coma. Hidrocortisona, 100 mg EV cada 8 h o mantener una infusin continua con 300 mg que debe durar 24 h. De no contarse con levotiroxina parenteral, puede emplearse la triyodotironina (por sonda nasogstrica), 50 o 100 g cada 4 o 6 h.
Coma mixedematoso
Representa la ltima etapa de un hipotiroidismo de larga evolucin y habitualmente ocurre durante los meses de invierno y en ancianos. En general no se conoce su patogenia. La presencia de estupor-coma, hipotermia, hiporreflexia, hipotensin arterial, bradicardia y convulsiones, acompaados de depresin respiratoria en un paciente con antecedentes de hipotiroidismo o enfermedad tiroidea sin tratamiento, hace sospechar el diagnstico de coma mixedematoso. Como factores desencadenantes estn la exposicin al fro, las infecciones, los traumatismos y el uso de sedantes.
Tratamiento
El tratamiento del coma mixedematoso requiere la presencia de un equipo multidisciplinario (intensivistas, internistas, endocrinlogos), colocado a la cabecera del paciente, en un servicio de terapia in-
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28 TIROIDITIS
Las tiroiditis comprenden un conjunto de afecciones del tiroides cuya frecuencia es variable y pueden ser infecciosas (bacterianas especficas o no, virales), autoimunes o inflamatorias (origen fsico y qumico). Se clasifican, teniendo en cuenta la rapidez de su inicio y duracin, en tiroiditis aguda, subaguda y crnicas. 1. Tiroiditis aguda supurada o no supurada. Esta forma de tiroiditis es rara y se debe a la invasin del tiroides por microrganismos no especficos. 2. Tiroiditis subaguda, granulomatosa o de Quervain. 3. Tiroiditis crnicas Origen autoinmune Tiroiditis linfoctica Tiroiditis oxiflica Tiroiditis crnica de Hashimoto Tiroiditis no especfica Origen no autoinmune Sarcoidosis Tuberculosis Sfilis Micosis generalizadas Amiloidosis Tiroiditis de Riedel La radiacin, y raras veces las lesiones directas sobre la glndula, producen tiroiditis. Por ser las de mayor frecuencia se describirn: la tiroiditis subaguda y las tiroiditis autoinmunes.
TIROIDITIS SUBAGUDA, GRANULOMATOSA O DE QUERVAIN

Concepto
La tiroiditis subaguda constituye una afeccin inflamatoria autolimitada del tiroides, que dura desde una semana hasta varios meses. Presenta tendencia a las recidivas y cursa con una fase de disrupcin folicular, seguida por otra de depresin de la hormonosntesis tiroidea, y a continuacin, una fase de recuperacin.
Etiologa y frecuencia
Se ha sugerido la posibilidad de que se trate de una afeccin de origen viral o de alguna forma de reaccin inmunitaria o alrgica, desencadenada por una infeccin de las vas respiratorias superiores. Algunos casos parecen deberse al virus de las paperas, a los virus Coxsackie, de la gripe, virus ECHO y los adenovirus. Es poco frecuente y afecta ms a las mujeres que a los hombres. Se presenta generalmente entre los 30 y 50 aos de edad.
Anatoma patolgica
La glndula tiroides aparece hipertrofiada. Microscpicamente se observan las tpicas lesiones en parches o en placas con distribucin variable en la glndula; hay infiltracin de los folculos por clulas mononucleares, disrupcin folicular y prdida del coloide. Un hallazgo caracterstico es la clula gigante multinucleada, es decir, un ncleo central de coloide rodeada de clulas gigantes, que puede evolucionar hacia un granuloma. Una vez curada la afeccin, el tiroides recobra su aspecto normal.
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Cuadro clnico
La enfermedad puede ser asintomtica y descubrirla casualmente el propio paciente o el mdico, como un aumento difuso del tiroides o como una tumefaccin localizada, con cierta sensacin de dificultad al tragar o dolor a la deglucin. Generalmente habr fiebre ligera, malestar general y fatiga. Durante las primeras dos semanas son posibles sntomas sugestivos de tirotoxicosis, como nerviosismo, palpitaciones, temblores y aumento de la sudoracin; con posterioridad surge decaimiento, constipacin y cada del cabello, entre otros, que no se presentaran si se administran hormonas tiroideas como tratamiento. La enfermedad dura aproximadamente 6 semanas, aunque a veces hay recurrencias de intensidad variable que abarcan perodos de varios meses. En el examen fsico se detecta aumento de volumen del tiroides con consistencia normal; el tamao es variable, puede ser liso o irregular y sobre todo doloroso, y no se acompaa de soplo ni de thrill.
aproximadamente 6 semanas, luego se suspende y se reevaluar la funcin tiroidea.
TIROIDITIS AUTOINMUNE
Constituye un grupo de afecciones tiroideas con variada expresin clnica, que tienen en comn la presencia de anticuerpos contra el receptor tiroideo para la TSH, contra la tiroglobulina o contra la tiroperoxidasa. Se presentan con mayor frecuencia en el sexo femenino y en general su debut se relaciona con la menarquia, los embarazos o la menopausia. La variedad conocida como tiroiditis de Hashimoto, junto con la enfermedad de Graves-Basedow y el hipotiroidismo primario idioptico, se conocen como enfermedad autoinmune del tiroides, la que tambin se asocia con otras enfermedades autoinmunes rgano-especficas o no.
Hemograma. Hay leucocitosis moderada. Eritosedimentacin. Est acelerada. Electroforesis de protenas. Hay aumento de la alfa-2-globulina. Captacin de I131. Est disminuida. Determinacin de T4t. Est elevada o disminuida, segn el momento del estudio. Determinacin de TSH. Est disminuida o elevada, segn el momento del estudio. Determinacin de anticuerpos antitiroideos antitiroglobulinas. Estn ligeramente elevados. Puncin aspirativa del tiroides. Muestra las caractersticas clulas gigantes.
Anatoma patolgica
Vara con el tipo clnico; en general existe infiltracin linfocitaria difusa, obliteracin de los folculos tiroideos y fibrosis. A veces hay destruccin de las clulas epiteliales; en otros casos existe hiperplasia epitelial, as como degeneracin y fragmentacin de la membrana basal de los folculos. Las clulas epiteliales restantes pueden ser mayores y mostrar alteraciones oxiflicas en el citoplasma (clulas de Askanazy). El coloide es escaso.
Formas clnicas
El bocio constituye el elemento ms llamativo, y vara segn la forma clnica: Tiroiditis linfoctica. Ocurre en adolescentes, se presenta como un bocio pequeo de consistencia elstica, no doloroso, bien limitado y sin sntomas de disfuncin tiroidea ni de compresin. En ocasiones se detectan ttulos bajos de anticuerpos antiperoxidasa. Tiroiditis oxiflica. Aparece en mujeres entre 30 y 60 aos, con un bocio de crecimiento relativamente rpido que se acompaa de presin cervical, sin disfuncin tiroidea. El bocio es de consistencia firme, puede ser irregular y poco doloroso. Cursa con ttulos positivos de anticuerpos contra la tiroglobulina y la tiroperoxidasa.
Tratamiento
En los casos leves, la aspirina, 4 o 5 g diarios, o cualquier antinflamatorio no esteroideo, suele bastar para controlar los sntomas, pero se debe mantener hasta varias semanas despus de la fase inflamatoria. En los ms graves, 15 a 20 mg diarios de prednisona alivian dichas manifestaciones. Cuando existe tirotoxicosis se emplea el propranolol, 80 a 120 mg diarios durante 14 a 21 das. Si existe aumento de volumen muy notable del tiroides, se aconseja emplear hormonas tiroideas (levotiroxina sdica en dosis supresiva), tratamiento que se mantendr
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Tiroiditis crnica o fibrosa. Se ve en mujeres mayores de 40 aos, cursa con un bocio pequeo de consistencia firme no dolorosa, a veces nodular. No existen sntomas compresivos; s los hay de tirotoxicosis ligera (Hashitoxicosis) o en ocasiones un hipotiroidismo evidente, cuando se ven por primera vez en la consulta. Varios trabajos sugieren que la incidencia de neoplasia tiroidea est aumentada en la enfermedad de Hashimoto; en la mayora de los casos la neoplasia es de tipo papilar y de bajo grado de malignidad. La enfermedad de Hashimoto puede coexistir con afecciones de base autoinmune organoespecfica o no, como anemia perniciosa, adrenalitis autoinmune, sndrome de Sjgren, lupus eritematoso diseminado y diabetes mellitis insulinodependiente. Factores constitucionales. Hay una predisposicin familiar y una asociacin con el sistema HLA, de manera que el HLA DR3 y HLA DR5b se asocian con las formas atrfica y bocigena, respectivamente, de la tiroiditis crnica.
Determinacin de anticuerpos antitiroglobulina. Estn elevados (constituyen el aspecto ms importante: son especficos de la tiroiditis de Hashimoto). Tambin los anticuerpos antiperoxidasa son a veces positivos, sobre todo en la forma linfoctica). Serologa. A veces hay reacciones falsas positivas. Biopsia por puncin tiroidea con aguja fina. Confirmar la presencia de infiltrado linfoctico, u otras alteraciones propias de la entidad.
Tratamiento
En muchos de los casos no se requiere tratamiento alguno. Ante un bocio mediano durante la pubertad se aconseja el uso de hormonas tiroideas en dosis supresiva, hasta tanto termine este perodo o desaparezca el bocio. Durante el embarazo hay que emplear dosis sustitutivas de hormonas tiroideas. En el paciente geritrico se debe utilizar esta dosis si el bocio es mayor de 60 g y sobre todo, si no existe contraindicacin para sta. En los casos de dolor en la regin tiroidea se deben emplear glucocorticoides asociados a las hormonas tiroideas. Si se trata de hipotiroidismo, se emplean dosis sustitutivas de hormonas tiroideas de por vida. El tratamiento quirrgico (tiroidectoma subtotal) se justifica si existen sntomas compresivos.
Electroforesis de protenas: En algunos casos hay aumento de las gammaglobulinas, sobre todo en la forma crnica. Captacin de I131. Los resultados son variables, y es normal o est disminuida. Niveles plasmticos deT4t y de TSH. Estn normales, elevados o disminuidos, segn el estado de la funcin tiroidea.
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29 NEOPLASIAS DEL TIROIDES
Los tumores del tiroides son neoplasias endocrinas muy frecuentes, que habitualmente se presentan como un ndulo o como un bocio nodular en un paciente eutiroideo, esto ltimo es muy comn en la poblacin adulta; desde el punto de vista patognico, pueden ser expresin de un quiste, un adenoma, un carcinoma, o un lbulo nico de tejido tiroideo normal, entre otros. Los ndulos, aumentos circunscritos del tejido tiroideo, se detectan al examen fsico cuando tienen un tamao mayor de 2 cm de dimetro. Todo ndulo del tiroides hace sospechar la presencia de un carcinoma, aunque en menos del 1 % de ellos se confirma una neoplasia maligna; en general, cuando existen antecedentes de su crecimiento reciente, de algn familiar con bocio o cncer del tiroides, de radiacin en la regin cervical, o cuando el ndulo se presenta particularmente duro o se acompaa de adenopata satlite, en sujetos en edades extremas de la vida (menor de 20 o mayor de 70 aos de edad), debe sospecharse un proceso maligno.
3. La presencia de anomalas citogenticas comunes en los carcinomas de origen folicular y no en los papilares (carcinomas o adenomas), sugiere un fallo en el control del ciclo celular asociado a prdida de la funcin de uno o ms genes supresores localizados en los cromosomas 3; 10; 11 y 17.
Clasificacin histolgica
Desde el punto de vista histolgico los tumores del tiroides se clasifican en: A. Tumores primarios epiteliales 1. Tumores de clulas foliculares a. Benignos Adenoma de tipo folicular, fetal, micro y macrofolicular y papilar b. Malignos Carcinoma diferenciado: papilar o folicular Carcinoma pobremente diferenciado Carcinoma indiferenciado 2. Tumores de clulas parafoliculares Carcinoma medular del tiroides 3. Tumores de clulas foliculares y de clulas C Carcinoma folicular-medular B. Tumores primarios no epiteliales 1. Sarcomas 2. Linfomas 3. Otros C. Tumores secundarios. Histolgicamente, los adenomas tienen la propiedad de estar bien encapsulados, no invadir los tejidos subyacentes ni producir metstasis en reas contiguas, muestran pocas mitosis y el resto del tejido glandular es normal. Teniendo en cuenta sus caractersticas histopatolgicas, se clasifican como adenomas embrionario, fetal (cuya apariencia recuer-
Patogenia
Estudios experimentales en animales y la observacin clnica, sugieren que la hormona tirotropa tiene una influencia significativa en el desarrollo y progresin de las neoplasias tiroideas, y aunque no existe evidencia que demuestre la transformacin de un adenoma en carcinoma, hechos como los siguientes establecen una asociacin entre ambos eventos: 1. La mayora de los adenomas y carcinomas foliculares son de origen monoclonal. 2. La activacin por mutacin o translocacin del oncogene RAS es ms comn en los adenomas que en los carcinomas foliculares, lo que apoya el papel en la tumorognesis temprana.
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da el tejido tiroideo en esas etapas de la vida), microfolicular y macrofolicular; esta ltima variedad se conoce como adenoma coloide y en ella existen folculos bien formados, por lo comn grandes, llenos de coloide y con epitelio plano. El adenoma de Hurthle es una lesin poco frecuente, compuesta por grandes clulas acidfilas, plidas y con gran cantidad de mitocondrias en el citoplasma, al que le dan un aspecto granular y sugieren un carcter de oncocitoma El aspecto histolgico de los carcinomas depender del tipo celular que predomine, de manera que: 1. Los papilares estn constituidos por epitelio cilndrico, con pliegues que forman proyecciones papilares con tallos de tejido conectivo; en ocasiones se observan clulas de citoplasma plido y acidfilo (clulas de Hurthle) y puede haber focos de carcinoma en otras partes del tiroides por diseminacin linftica intraglandular. 2. En los foliculares el tumor es encapsulado, su apariencia vara y va desde un tiroides aparentemente normal hasta la presencia de clulas que muestran mitosis de distinto grado; los folculos son pequeos, hay clulas de Hurthle y elementos papilares de grado variable, e invasin de los vasos y del parnquima tiroideo adyacente. 3. En el carcinoma medular, tumor no encapsulado, existe un patrn celular variable, pero como caracterstica hay abundante estroma de tejido conectivo hialino que muestra reacciones de tincin de la sustancia amiloide; pueden existir focos de carcinoma en otras partes del tiroides, as como invasin de los vasos sanguneos. 4. En el carcinoma indiferenciado se presentan clulas atpicas con numerosas mitosis y predominio de clulas fusiformes y gigantes multinucleadas, con frecuentes reas de necrosis e infiltracin polinuclear de estructuras vecinas (piel, msculo, vasos sanguneos, entre otros).
familiar, un amigo o el mdico durante el examen fsico, descubren por casualidad. Por lo comn no se acompaan de sntomas de disfuncin tiroidea, aunque en algunos sujetos podran detectarse sntomas de compresin. Su crecimiento es lento, por lo que el paciente no es capaz de sealar con precisin desde cuando lo tiene. Tambin se muestran como bocio uni o multinodular; en este ltimo se debe acompaar de un ndulo dominante. Tumores malignos Carcinoma papilar. Es la ms frecuente de las neoplasias malignas del tiroides, y aunque se ve a cualquier edad, predomina en los jvenes (menores de 40 aos) y en las mujeres (Fig. 29.1). En ocasiones hay antecedentes de radioterapia cervical y su crecimiento es lento.
Fig. 29.1. Aumento de volumen del istmo y lbulo izquierdo del tiroides.
Cuadro clnico
Tumores benignos Clnicamente los adenomas aparecen como un aumento circunscrito del tiroides, que el paciente, un
Produce metstasis linfticas intraglandulares y en los ganglios pericapsulares y regionales, lo que en algunos casos es el signo inicial de la enfermedad. Carcinoma folicular. Se presenta despus de los 40 aos, tiene un crecimiento ms rpido que el carcinoma papilar y produce metstasis por va sangunea en el pulmn, el cerebro y los huesos. A veces existe el antecedente de un bocio o ndulo tiroideo. Carcinoma anaplsico. Ocurre en personas mayores de 50 aos, en mujeres y se caracteriza por el crecimiento rpido y doloroso de un bocio existente. La masa origina disfagia, disfona y estridor respiratorio; habitualmente es de consistencia ptrea, est adherida a las estructuras vecinas y se acompaa de adenomegalias regionales. Carcinoma medular. Es algo ms frecuente en mujeres, se presenta despus de los 50 aos, como un
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ndulo o una masa tiroidea o como una adenopata regional acompaada de hipertensin arterial, y a veces tiene carcter familiar, lo que ocurre en sujetos jvenes; en estos casos es bilateral y tiene mejor pronstico. En ocasiones se acompaa de sntomas de hipercortisolismo y de hipercalcemia, pues se asocia con el sndrome de Cushing, el feocromocitoma, la hiperplasia paratiroidea y con tumores hipofisarios al formar parte de las neoplasias endocrinas mltiples.
Diagnstico y estudios complementarios

El diagnstico se realiza por antecedentes clnicos (irradiacin cervical, familiares con cncer del tiroides, hipertensin arterial, patrn de crecimiento del tumor, etc.), as como por la inspeccin y la palpacin de la regin anterior del cuello y estructuras vecinas; no obstante, la confirmacin de la lesin se har por examen histolgico de la pieza. Biopsia por aspiracin con aguja fina (BAAF) del tiroides. Constituye el recurso diagnstico ms importante para el estudio de la causa del ndulo del tiroides, aunque es necesario sealar que su valor depender de la experiencia del citlogo. Se deber realizar en el ndulo si es nico, o en el ndulo dominante en casos de bocios multinodulares. En nuestro medio el informe sera: bocio, tejido tiroideo normal, sospecha de malignidad o se define el tipo de neoplasia maligna (carcinoma papilar, carcinoma folicular, carcinoma medular del tiroides). Previo a la BAAF se sugiere realizar un ultrasonido del tiroides (Fig. 29.2), que definir el carcter ecognico o ecolcido de la lesin. En este ltimo caso dar una idea aproximada del volumen del contenido; adems, podr sealar la presencia de halo de seguridad, complejidad ecognica de la lesin y desplazamiento de vasos y otras estructuras locales, as como la presencia de adenomegalias regionales. Otro recurso diagnstico es la gammagrafa tiroidea (Fig. 29.3), que servir para evaluar la capacidad del ndulo para captar el I131. Esto permitir clasificarlo en fro (cuando la captacin es nula), fresco (cuando la captacin es similar a la del resto del tejido tiroideo), tibio y caliente (cuando el ndulo tiene mayor captacin que el resto del tiroides). La malignidad es ms frecuente en los ndulos fros y frescos que entre los tibios y calientes.
Fig. 29.2. Ultrasonido en el caso de la figura anterior. Ndulo mixto qustico y slido del lbulo izquierdo.
Fig. 29.3. Gammagrafa en el mismo paciente. Ntese la ausencia de capatacin (ndulo fro) del lbulo izquierdo. El resultado final del estudio histolgico fue un carcinoma papilar del tiroides.
En presencia de un ndulo tibio se deber establecer su dependencia o no de tirotropina, para lo cual se har la prueba de inhibicin con liotironina. Se administran 150 g de L-T3 diarios durante 7 das, se hace una gammagrafa posterior y si el ndulo se inhibi, significa que es dependiente de TSH; de no inhibirse (es decir, contina captando I131 post L-T3), significa independencia y se deber considerar como un ndulo caliente. En este ltimo caso es necesario determinar si existe o no resto del tejido tiroideo, para lo cual se podrn emplear el ultrasonido tiroideo o la prueba de estimulacin con TSH; de demostrarse tejido tiroideo, se trata entonces de un ndulo autnomo (posible enfermedad de Plummer); en el caso contrario, pensar en agenesia de un lbulo o exresis del resto del tiroides. Para establecer la presencia de compresin regional se podrn indicar estudios radiolgicos simples
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de trax y cuello, as como laringoscopia en busca de signos de desplazamiento, calcificaciones regionales, etc. La presencia de tejido tiroideo en el estudio histolgico de un ganglio regional, es diagnstico de metstasis de un carcinoma tiroideo, aun en ausencia de bocio o de ndulo. En casos de pacientes donde exista la sospecha de un carcinoma medular del tiroides se debern determinar los niveles plasmticos de calcitonina basales o posestimulacin con pentagastrina, adems de determinaciones plasmticas de paratormona, cortisol, catecolaminas, entre otros estudios. Es necesario evaluar anatmicamente las adrenales, la hipfisis y el pncreas.
Conducta frente a un ndulo tiroideo

Despus de analizar los resultados de la clnica, la BAAF y otros exmenes complementarios, se decidir la conducta quirrgica ante todo paciente con: 1. Sospecha clnica de malignidad 2. Resultados de la BAAF positivos o sospechosos de malignidad 3. Metstasis ganglionar. La intervencin propuesta ser la hemitiroidectoma o la tiroidectoma total, lo que depender de los resultados de la biopsia por congelacin, pues de ser positiva, se realizar esta ltima, as como la extirpacin de todos los ganglios afectados; en los casos en que fuese negativa pero el estudio posterior confirme una neoplasia maligna del tiroides, se recomienda una segunda intervencin quirrgica para completar la ablacin total, sobre todo si se corresponde con un carcinoma folicular del tiroides; de ser un carcinoma papilar, se emplea el I131 en dosis ablativa para completar la tiroidectoma. La ablacin total se indicar en los pacientes con metstasis ganglionar , tengan o no bocio. Una semana despus de la intervencin se sugiere una dosis ablativa de I131, con el objetivo de destruir posibles restos del carcinoma en el lecho quirrgico. Algunos autores prefieren demostrar primero la presencia de stos, para lo cual realizan una
gammagrafa de la regin anterior del cuello a las 4 semanas; si se comprueba tejido tiroideo remanente, entonces se recurre al I131 para su destruccin. Luego de una semana de la administracin del radioyodo y en aquellos pacientes con tiroidectoma total por neoplasia maligna de origen epitelial, se iniciar tratamiento con hormonas tiroideas en dosis supresiva (levotiroxina sdica de 2 a 2,5 g/kg de peso/da). Cada 6 meses se realizar una gammagrafa tiroidea o se determinarn los niveles plasmticos de tiroglobulina srica, con el objetivo de definir la presencia de metstasis, particularmente con quienes tengan carcinomas papilares y foliculares; de demostrarse stas se emplear nuevamente I131 . Este procedimento se repite cada 6 meses, siempre y cuando se detecten metstasis; de no existir 2 aos despus del perodo de observacin, se har anual los siguientes 5 aos y quinquenal, el resto de la vida. Si el paciente rechaza la ciruga o tiene alto riesgo quirrgico, se podra utilizar I131 en dosis ablativa En aqullos con carcinoma medular del tiroides se har una determinacin de calcitonina plasmtica basal, o luego de la estimulacin con pentagastrina se podrn precisar los niveles de antgeno carcinoembriognico, sobre todo si previo a la intervencin quirrgica se conocieron stos. De existir metstasis se decidir con el onclogo la conducta que se debe seguir; lo mismo ocurre en aqullos con carcinomas no epiteliales del tiroides o con tumores secundarios. En los enfermos con carcinoma indiferenciado del tiroides la conducta teraputica ser tiroidectoma total seguida de radioterapia externa, aunque en ocasiones slo es factible realizar istmectoma descompresiva o una traqueostoma. Ante un ndulo caliente o tibio no dependiente de TSH se pudiera realizar una adenectoma (pacientes jvenes) o administrar I131 previa proteccin del tejido tiroideo normal con hormonas tiroideas en dosis supresivas, 3 semanas antes del radioyodo y hasta 2 meses despus de ste. En casos de pacientes con neoplasias malignas del tiroides a los cuales no es posible intervenir ni aplicar I131 , se emplearn dosis supresivas de hormonas tiroideas.
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30 ENFERMEDADES DE LAS PARATIROIDES
Las paratiroides estn situadas en la cara posterior de los lbulos laterales de la glndula tiroidea en nmero de cuatro; son pequeas formaciones un poco aplanadas, ovaladas o alargadas y de color amarillo pardo. La dimensin longitudinal de cada paratiroides es de 4 a 8 mm, la transversal de 3 a 4 mm, el espesor de 1,5 a 3 mm y un peso de 0,05 a 0,09 g. Ellas se derivan del revestimiento endodrmico del intestino primitivo que cubre los arcos branquiales y forma las bolsas farngeas III y IV. Cada paratiroides est cubierta por una cpsula del tejido conjuntivo que la separa del tiroides, su parnquima est formado por una acumulacin de clulas epiteliales dispuestas en cordones y de ellas se distinguen tres tipos: principales, que son las encargadas de la sntesis y secrecin de la hormona paratiroidea (PTH); clulas oxfilas y clulas intermedias inactivas o claras. Un sistema endocrino complejo y altamente integrado mantiene la homeostasia de calcio, fosfato y magnesio en todos los vertebrados. Incluye una interrelacin entre las acciones de dos hormonas polipeptdicas, PTH y calcitonina, liberada esta ltima por las clulas parafoliculares del tiroides, as como de una hormona esteroidea, la 1,25 dihidrocolecalciferol (metabolito activo de la vitamina D). El calcio en el organismo es indispensable para la formacin de los dientes y los huesos, al igual que para la coagulacin sangunea; adems, regula la permeabilidad de la membrana celular y la excitabilidad neuromuscular, y mantiene el ritmo cardaco. El nivel de calcio ionizado en el plasma permanece entre lmites estrechos por la accin integrada de varios factores: la PTH, que aumenta en el hueso la resorcin de calcio y fosfato, y en el rin, incrementa la resorcin de calcio y reduce la de fosfato, y estimula la conversin de la vitamina
D en su metabolito activo; la calcitonina, hormona que se opone a la accin de la PTH, ya que disminuye la resorcin de calcio y fosfato tanto en el hueso como en el rin; y la vitamina D, cuyo efecto se ejerce a travs de la estimulacin de la PTH aumentando la absorcin de calcio en el intestino. De esta forma se mantiene la homeostasia fosfoclcica a diferentes niveles de organizacin, desde el molecular (primer nivel), hasta el sistmico (quinto nivel) pasando por el intracelular (segundo nivel), hstico (tercer nivel) y orgnico (cuarto nivel).
HIPOPARATIROIDISMO
Concepto
Es el sndrome caracterizado por una secrecin deficiente de PTH, cuya consecuencia es la presencia de sntomas de hiperactividad neuromuscular y, bioqumicamente, de hipocalcemia, hiperfosfatemia y PTH disminuida o ausente en la circulacin.
Etiologa
Existen tres tipos etiolgicos principales en el hipoparatiroidismo: los de causa quirrgica, que son los ms frecuentes y por lo comn se presentan despus de cualquier operacin en la parte anterior del cuello, tales como tiroidectoma, eliminacin de las glndulas paratiroides anormales o escisin de neoplasias del cuello; los funcionales, que se presentan en aquellos pacientes con largos perodos de hipomagnesemia por malabsorcin intestinal o alcoholismo, ya que se requiere de magnesio para la liberacin de la PTH por la glndula, y en el hipoparatiroidismo neonatal en hijos de madres con hiperparatiroidismo primario; y los idiopticos, entre los que se consideran los de aparicin en edad temprana y en edad tarda,
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la ausencia congnita de las paratiroides (sndrome de DiGeorge), y aqullos asociados a enfermedades autoinmunes que forman parte del sndrome poliglandular autoinmune como es el caso del hipoparatiroidismo unido a la enfermedad de Addison.
Tetania. Se caracteriza por contracciones musculares espontneas; en ocasiones es latente y se evidencia por medio de diversas maniobras, tales como:
Signo de Chvostek: Es una contraccin perioral

que se produce al golpear el nervio facial un centmetro delante del lbulo de la oreja; la respuesta va desde la torsin del labio en la comisura de la boca hasta la contraccin de todos los msculos de la cara del lado estimulado. La torsin simple de la comisura labial se presenta en un 25 % de los sujetos normales, pero una contraccin ms extensa es un signo confiable de tetania latente. Signo de Trousseau. Consiste en la provocacin de un espasmo tpico del carpo al insuflar el manguito del esfigmomanmetro 20 mmHg por encima de la presin sistlica durante 3 minutos. Despus del espasmo, la relajacin se presentar en 5 a 10 segundos en los casos positivos, en los negativos ocurre al instante. En la forma manifiesta, el paciente, con previo aviso o sbitamente, presenta una convulsin tnica o ms bien una contractura espasmdica de los cuatro miembros, que es siempre bilateral y simtrica; los brazos se encuentran pegados al tronco, los antebrazos algo flexionados y las muecas tambin en flexin con los dedos semiextendidos y unidos formando un cono. Los miembros inferiores estn extendidos con los pies en posicin varoequina y los dedos en flexin, todo lo que constituye los llamados espasmos carpopedales. Convulsiones. Las convulsiones, mucho ms frecuentes en los jvenes, son de dos tipos: tetania generalizada seguida por espasmos tnicos prolongados, y convulsin tpica epileptiforme (gran mal, jacksoniana, focal o pequeo mal). Hiperventilacin. Debido al stress resultante de la tetania los enfermos pueden hiperventilar y secretar cantidades crecientes de adrenalina. Signos extrapiramidales. Los sndromes neurolgicos extrapiramidales, incluso el parkinsonismo clsico, aparecen en personas con hipoparatiroidismo crnico; se piensa que tales manifestaciones estn relacionadas de algn modo con la calcificacin de los ganglios basales.
Patogenia
Al originarse un dficit absoluto o relativo en la produccin de PTH habr una disminucin de la resorcin sea, de la excrecin de fosfato renal y consecutivamente, aumento del fosfato srico, reduccin de la 1,25 dihidrocolecalciferol y de la absorcin intestinal de calcio y aumento de su excrecin por el rin, lo que tiene como consecuencia hipocalcemia; se produce un incremento de la excitabilidad neuromuscular, inclusive tetania y rara vez convulsiones, en ocasiones alcalosis por bajar la excrecin de bicarbonato, y si la hipocalcemia es crnica, aparecer calcificacin de los ganglios basales, trastornos psiquitricos, anomalas de la piel, el cabello y las uas, alteraciones en el desarrollo dental y en casos raros bloqueos cardacos y prolongacin de los intervalos QT y ST en el ECG.
Anatoma patolgica
Aunque no se ha establecido, es probable que estn presentes pequeos restos de paratiroides viables en muchos pacientes con hipoparatiroidismo quirrgico; aqullos con sndrome poliglandular autoinmune pueden tener un infiltrado linfoctico y fibrosis glandular. En algunos enfermos con hipoparatiroidismo idioptico de inicio tardo se han encontrado infiltracin grasa, fibrosis y atrofia. Los casos de hipoparatiroidismo de larga duracin tienen calcificaciones caractersticas de los tejidos blandos, en el cristalino y en los ganglios basales del cerebro. Estn disminuidos todos los tipos de clulas seas, as como la superficie de formacin y resorcin sea.
Cuadro clnico
Manifestaciones neuromusculares La irritabilidad neuromuscular se produce ante niveles bajos de calcio srico. Parestesias. El paciente refiere calambres musculares, adormecimiento y hormigueo alrededor de la boca, punta de los labios y a veces en los pies.
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Otras manifestaciones Neurolgicas: Edema de la papila y seudotumor cerebral, prdida de memoria, alteraciones de la funcin cognoscitiva y alteraciones psicticas. Cardacas: Susceptibilidad para la insuficiencia cardaca congestiva, resistencia a la digital. Oculares: Catarata subcapsular. Cutneas: Piel seca, cejas despobladas, uas frgiles, imptigo herpetiforme o psoriasis pustulosa de von Zumbuch, candidiasis mucocutnea. Dentarias: Hipoplasia dentaria, retraso en la erupcin dentaria, irregularidad de la dentina, proclividad a las caries.
24 h los valores retornan a los niveles basales. En el hipoparatiroidismo la cada de la calcemia a las 2 h es mayor de un 30 % y no hay recuperacin normal a las 8 y ni a las 24 h. Estudio radiolgico y TAC. Permiten detectar las zonas ectpicas de calcificacin en el tejido celular subcutneo, en los ncleos grises de la base, cortedad de los metatarsianos y metacarpianos, y aplasia dentaria. ECG. Presenta alargamiento del intervalo QT y ondas T aplanadas.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico de hipoparatiroidismo se establece ante la presencia de tetania y la asociacin de hipocalcemia con hiperfosfatemia, siempre que la funcin renal sea normal; y lo complementan los niveles bajos de la hormona paratiroidea y la sensibilidad aumentada a su administracin. Diagnstico diferencial Se establece con otras causas de hipocalcemia, tales como insuficiencia renal, alteraciones en el metabolismo de la vitamina D, pancreatitis aguda, mineralizacin sea rpida (sndrome del hueso hambriento), hipoalbuminemia con hipofosfatemia, sndrome del shock txico; algunos medicamentos, como mitramicina, calcitonina, sangre citratada e intoxicacin por flor, as como hipocalcemia neonatal. En todos estos casos existen sntomas de hipocalcemia, pero hay cifras de PTH normales o altas, as como sntomas y signos especficos de cada entidad. Se deber establecer con el seudohipoparatiroidismo, condicin de origen gentico que se hereda con carcter dominante y en la que hay una falta en la respuesta del tbulo renal a la PTH, lo que ocasiona trastornos clnicos y bioqumicos propios del hipoparatiroidismo, pero que presenta alteraciones morfolgicas y esquelticas propias. Seudoseudohipoparatiroidismo Es un cuadro clnico de origen gentico que se hereda con carcter dominante, caracterizado por alteraciones morfolgicas y esquelticas particulares del seudohipoparatiroidismo, pero con respuesta renal normal a la PTH, y por lo tanto, sin alteraciones clnicas ni bioqumicas del hipoparatiroidismo.
Determinacin de calcio y fsforo en la sangre y la orina. Para hacer este estudio se necesita de una dieta fija en calcio y fsforo (Ca, 0,8 g y P, 1 g) durante los 3 das previos y durante la prueba. Se realizan extracciones por 3 das consecutivos. Los valores normales son: en la sangre, Ca:2,3 a 2,63 mmol/L (8,7 a 10,6 mg/dl); P: 1,13 a 1,61 mmol/L (2 a 4,3 mg/dl); en la orina, Ca: 1,3 a 3,8 mmol/L; P: 4,8 a 14,5 mmol/L. En el hipoparatiroidismo existe hipocalcemia e hipocalciuria con hiperfosfatemia e hipofosfaturia. Determinacin de PTH en el plasma. Est disminuida (valores normales: 20 a 90 pg (picgramos)/ml. Prueba de sensibilidad a la PTH. Normalmente hay un incremento en la excrecin de fsforo de 5 a 6 veces las cifras basales . En el hipoparatiroidismo se produce un aumento de 10 o ms veces las cifras basales. Prueba de la hipocalcemia inducida por cido etilendiaminotetractico disdico (EDTA). Esta prueba se basa en el hecho de que el EDTA disdico disminuye la calcemia al intercambiar el calcio con el sodio de esta sustancia. Procedimiento: El paciente se mantiene en ayunas y se le extrae sangre (20 ml) para conocer la calcemia. Se administran a continuacin 50 mg de EDTA disdico por kilogramo de peso en una solucin de 500 ml de dextrosa al 5 %, a la que se aaden 20 ml de novocana y se pasa en 2 h. Se determina el calcio en la sangre a las 2 h, una vez terminada la venoclisis, y a las 8 y 24 h de comenzada sta. Normalmente, la calcemia a las 2 h no desciende ms de 30 % de las cifras basales, a las 8 h existe una recuperacin no menor de un 10 % y a las
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Otras causas de tetania Tetania por vmitos. Al perderse hidrogeniones se establece un cuadro de alcalosis metablica, y aunque las cifras de calcio son normales o estn poco alteradas, la fraccin inica disminuye por la alcalosis. Tetania por hiperventilacin. Al disminuir dixido de carbono por hiperventilacin se produce una alcalosis respiratoria y aparece tetania por el mismo mecanismo anterior. Ttanos. Hay hiperreflexia osteotendinosa, pero no espasmos carpopedales ni tampoco signos de Chvostek ni de Trousseau.
Preparados de calcio Carbonato de calcio Cloruro de calcio Lactato de calcio Fosfato tribsico de calcio
Contenido de calcio/g de la sal 400 mg 270 mg 124 mg 400 mg
Tratamiento
En teora, el tratamiento ms adecuado para el hipoparatiroidismo sera el remplazo fisiolgico de la PTH, pero existen limitaciones prcticas a este enfoque, incluso, la necesidad de administrar parenteralmente la hormona y el alto costo actual de preparaciones comerciales tiles de PTH humana. El objetivo esencial del tratamiento es mantener una calcemia normal, lo que se logra en la mayora de los casos con derivados de la vitamina D y un suplemento de calcio por va oral. Debe hacerse un seguimiento del calcio srico, al inicio semanal y luego mensual, hasta hacer ajustes en la dosis para evitar los efectos txicos de la hipercalcemia.
Preparados de vitamina D Presentacin Dosis diaria
Ergocalciferol (ergos- Cpsulas de 25 000 25 000 a terol, vitamina D2) y 50 000 U; solu200 000 U cin de 500 U/ml Dihidrotaquisterol Calcifediol Calcitriol Tabletas de 0,125, 0,2 y 0,4 mg Cpsulas de 20 y 50 mg Cpsulas de 0,25 y 0,5 mg 0,2 a 1 mg 20 a 200 mg 0,25 a 5 mg
El tratamiento del hipoparatiroidismo debe establecerse segn la causa sea aguda o crnica.
En caso de tetania aguda hay que administrar calcio por va EV, de 10 a 20 ml de gluconato de calcio al 10 %, lentamente (no ms de 10 ml en 2,5 min). En casos graves se puede repetir la dosis 30 min o 1 h despus. El calcio debe administrarse con precaucin, diluido, ya que produce irritacin en las venas, y en los pacientes digitalizados predispone a intoxicacin digitlica y arritmias. Se utilizan tambin derivados de la vitamina D (ergocalciferol), en dosis nica de 400 000 a 600 000 U. Se est usando adems, recientemente, PTH por va IM o EV, 300 a 1 000 U. El extracto de paratiroides ha sido descontinuado y en su lugar est disponible la PTH humana sinttica. En caso de espasmo de la glotis hay que proceder a permeabilizar las vas areas. El objetivo en la tetania crnica es mantener el calcio srico prximo a lo normal y evitar a la vez los peligros de sobredosificacin (hipercalciuria, intoxicacin por vitamina D). Debe cuidarse la ingestin de alimentos con elevado contenido de fosfatos, por lo que hay que limitar el consumo de leche (medio litro o menos al da), pescado, frijoles, vsceras y carnes rojas. Tan pronto quede establecido el diagnstico, se suministra calcio oral a travs de los diferentes suplementos de sus sales, en dosis de 1 g en pacientes menores de 40 aos y de 2 g en los mayores de 40. En casos refractarios al tratamiento anterior con vitamina D y sales de calcio, a veces son de utilidad 1 o 2 g al da de magnesio o hidroclorotiazida, 50 a 100 mg diarios. Debe investigarse, adems, si se estn administrando medicamentos antagonistas de la vitamina D, como la difenilhidantona y el fenobarbital. En casos de hipotiroidismo, ste debe tratarse adecuadamente para mejorar la efectividad teraputica de la vitamina D. Puede usarse el gel de hidrxido de aluminio, que disminuye la absorcin del fosfato en la dieta.
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HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO
Concepto
El hiperparatiroidismo primario representa un grupo de sndromes entrelazados que son provocados por una secrecin excesiva y hasta cierto punto incontrolable de PTH, por una o ms glndulas paratiroideas hiperfuncionantes.
tiene que reponer el calcio perdido en exceso por la orina, a expensas del calcio seo. As se explican la osteoporosis y la ostetis qustica. La cantidad excesiva de calcio filtrado a travs del glomrulo da lugar a que este mineral se deposite en el tejido renal, de ah la nefrocalcinosis y la nefrolitiasis. La poliuria es posiblemente osmtica y la debilidad e hipotona muscular parecen obedecer a la hipercalcemia, hipofosfatemia e hipocaliemia.
Anatoma patolgica
Glndulas paratiroides. Histolgicamente, las glndulas paratiroides de los portadores del hiperparatiroidismo primario presentan una hiperplasia adenomatosa o maligna. Las paratiroides alcanzan un peso de 0,2 a 2 g y en ocasiones hasta ms de 10 g, tienen un color amarillo rojizo y apariencia saliente in situ. El tipo celular ms abundante en la mayor parte de las glndulas anormales son las clulas principales, que se agrupan en forma de hojas, cordones o folculos. Las clulas claras y oxfilas pueden estar mezcladas y en casos raros predominar una de stas. Hueso. Se observa un aumento de la resorcin en la superficie sea y de los osteoclastos, ostelisis osteoctica y algunas veces, fibrosis de la mdula sea. En la enfermedad de largo tiempo de evolucin hay quistes seos clsicos y fracturas. Rin y otros rganos. Del 20 al 30 % de los pacientes tienen nefrolitiasis, que con frecuencia se complica con pielonefritis. No es corriente la nefrocalcinosis importante o la calcificacin de la papila renal. Se ha observado calcificacin de otros rganos, tales como estmago, pulmn, corazn y vasos sanguneos.
Frecuencia
En el pasado, esta afeccin era considerada rara, sin embargo, es relativamente frecuente y su incidencia se estima en 250 casos nuevos por milln de habitantes. Este incremento en la deteccin de enfermos se debe en lo fundamental a la introduccin de la determinacin rutinaria de los niveles de calcio en el plasma. El 85 % de los pacientes diagnosticados superan los 30 aos de edad; es, por lo tanto, una enfermedad de adultos. Para cualquier edad, el hiperparatiroidismo primario es ms comn en mujeres, con una relacin de 2:1 frente a los hombres; las posmenopusicas constituyen el grupo de riesgo ms elevado, con una aparicin en stas 5 veces superior a la de la poblacin general.
Etiologa
La causa ms frecuente de hiperparatiroidismo primario es un adenoma nico en las paratiroides; le sigue en orden la hiperplasia con dos variantes histolgicas: hiperplasia de clulas principales e hiperplasia de clulas claras. Ambos tipos pueden aparecer de forma espordica, pero los casos de hiperparatiroidismo primario familiar aislado o asociado a las neoplasias endocrinas mltiples tipo I o tipo IIA y tipo IIB, donde participan tumores o hiperplasia de otras glndulas endocrinas como hipfisis, pncreas, suprarrenales, se asocian casi exclusivamente a hiperplasia de las clulas principales. Rara vez el hiperparatiroidismo es causado por un carcinoma o por adenomas dobles de las paratiroides.
Cuadro clnico
Sntomas Quienes padecen hiperparatiroidismo primario son relativamente asintomticos o tienen sntomas no especficos, como debilidad y fatiga fcil; cuando se presentan stos se atribuyen a una de las dos causas siguientes: 1. Hipercalcemia con hipercalciuria asociada. 2. Ostetis fibrosa qustica. Hipercalcemia con hipercalciuria. Afecta diversos rganos y sistemas como el nervioso central: ac-
Patogenia
La PTH provoca una hipercalcemia con la consiguiente hipercalciuria. De esta manera el organismo
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tividad mental deteriorada, prdida de la memoria para sucesos recientes, inestabilidad emocional, depresin, anosmia, somnolencia e incluso coma; sistema neuromuscular: debilidad muscular (en especial la musculatura proximal), tendinitis calcificante y condrocalcinosis; piel: prurito por calcificacin metastsica y necrosis cutnea; sistema digestivo: anorexia, nuseas, constipacin, lcera pptica y pancreatitis aguda; y sistema renal: poliuria, nicturia, clicos renales debido a litiasis, hematuria y nefrocalcinosis que algunas veces lleva a la insuficiencia renal. Ostetis fibrosa qustica. Los pacientes pueden quejarse de dolor seo difuso o muy rara vez tener una fractura patolgica debido a un quiste seo. Examen fsico La mayora de los afectados no muestran signos de enfermedad, pues stos usualmente estn confinados al sistema neuromuscular o a los rganos en los cuales existe calcificacin de los tejidos blandos. Las anomalas neurolgicas no son especficas e incluyen deterioro y depresin mental, psicosis, disminucin de los reflejos tendinosos y prdida sensorial de la percepcin del dolor. La calcificacin de los tejidos blandos suele dar como resultado artritis (condrocalcinosis y tendinitis calcificante), conjuntivitis y queratopata de banda. Es infrecuente que los pacientes presenten hipersensibilidad y deformidad sea al examen, fracturas a causa de un quiste seo, un pulis (tumor de la enca) y seudodedos en palillos de tambor debido a falanges terminales colapsadas.
Hidroxiprolina en la orina. Est aumentada. Aclaramiento renal de fsforo. Es mayor de 15 ml/min. Reabsorcin tubular de fsforo. Es inferior a 80 %. Prueba de supresin de la calcemia por corticoides. La hipercalcemia cuya causa no sea un hiperparatiroidismo primario, disminuye con la administracin de corticoides, mientras que en aqul se hace resistente. Se determina la calcemia basal, se administran 40 mg de prednisona durante 5 das y se mide cada da. Prueba de sobrecarga de calcio. Normalmente la infusin de calcio por va EV provoca descenso en el ndice de secrecin hormonal y por tanto, disminucin de la excrecin urinaria de fosfato. En el hiperparatiroidismo los niveles de fsforo srico no ascienden como ocurre en las personas sanas, por ser autnoma la produccin de PTH. Determinacin de PTH por radioinmunoanlisis (RIA). La elevacin de los niveles de hormona paratiroidea, sobre todo si no se suprime con una sobrecarga de calcio, es ndice de hiperparatiroidismo primario. Estudios imagenolgicos. Los signos radiogrficos ms importantes son:
Renoureterales: Nefrolitiasis o nefrocalcinosis,

uni o bilateral.
Osteoarticulares: Disminucin de la densidad

sea y del espesor de la cortical de los huesos largos por osteoporosis y por lesiones de ostelisis, como: crneo apolillado de aspecto moteado (sal y pimienta), lesiones qusticas (quistes seos verdaderos y tumores pardos), y una forma rara de presentacin, el pulis de localizacin en la mandbula o en el maxilar superior; adems, osteomalacia, fracturas y prdida de la lmina dura de los dientes. Otros exmenes que se indican para hacer estudios de localizacin solo sern mencionados. No invasivos: Gammagrafa con selenio-metionina. Ecografa. Esofagografa. Tomografa axial computadorizada. Gammagrafa de sustraccin talio-tecnesio. Resonancia magntica nuclear.
Calcio y fsforo. De todos los procedimientos diagnsticos el ms confiable es la demostracin de la elevacin en la sangre del calcio y la disminucin del fsforo, en muestras seriadas (3 das) previa dieta fija en calcio (1 g al da) y fsforo (0,8 g al da) y en ausencia de enfermedad renal. Hay hipercalcemia e hipofosfatemia. El calcio y el fsforo estn aumentados en la orina. Fosfatasa alcalina. A menudo est elevada, sobre todo en los pacientes con enfermedad sea manifiesta. Cloro en sangre. Est elevado, por encima de 102 meq/L. Reserva alcalina. Est disminuida.
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Invasivos:
Angiografa por sustraccin digital. Arteriografa selectiva. Venografa selectiva con determinacin de gradientes de PTH.
ta, neurofibromatosis, dficit de vitamina D, entre otras.
Tratamiento
El tratamiento de eleccin es la ciruga. Los principales problemas que plantea son la localizacin de la lesin paratiroidea y la diferenciacin entre el adenoma e hiperplasia de las paratiroides. Debido a ello, la ciruga debe llevarse a cabo siempre por un cirujano experto en cuello. Existen dos situaciones en las que el hiperparatiroidismo primario requerir de tratamiento mdico: cuando el paciente no quiera o no pueda someterse a la operacin y en los casos de crisis paratiroidea hasta el momento de la intervencin. En estos ltimos la conducta ser: administracin de lquidos abundantes, solucin salina isotnica, 1 000 ml a pasar en 8 h; furosemida (mpulas de 40 mg) 20 a 40 mg cada 8 h EV; fosfato de potasio, de 2 a 4 g /da por va oral, divididos en varias dosis; calcitonina, 40 U EV 2 veces al da y se puede llegar hasta 100 U/da. Los estrgenos se han usado en dosis de 50 mg IM diario, y en caso de mujeres posmenopusicas con hiperparatiroidismo, 0,625 a 1,25 mg/da, ya que disminuyen la resorcin sea y el calcio srico. Recientemente se ha introducido el tratamiento con bifosfonatos, ya que inhiben los osteoclastos. Los ms utilizados son el etidronato por va EV en dosis de 7,5 mg/kg, en 250 ml de solucin salina y el pamidronato, de 60 a 90 mg en una venoclisis de cloro-sodio. Esta teraputica no slo se emplear durante la crisis paratiroidea sino tambin en la fase preoperatoria y en casos en que se contraindique la ciruga.
Diagnstico
Diagnstico positivo El hiperparatiroidismo es una afeccin en la que no se piensa a menudo y al analizar un enfermo, su diagnstico resulta difcil a menos que se presente con todo su cuadro: trastornos de la personalidad, dolores seos, poliuria y polidipsia, as como fracturas espontneas; ste se completa con la demostracin de hipercalcemia y un ndice de actividad paratiroidea aumentado, lo que se determina mediante la cuantificacin de PTH por el mtodo de RIA. Diagnstico diferencial Debe establecerse con otras causas de hipercalcemia. Entre ellas estn la neoplasia de mama y pulmn, mieloma mltiple, tirotoxicosis, insuficiencia suprarrenal, feocromocitoma, enfermedades granulomatosas y la ingestin de algunos medicamentos (tiazidas, vitaminas D y A, estrgenos y litio). En cada entidad nosolgica hay sntomas especficos que la diferencian del hiperparatiroidismo primario; adems, no siempre existe hipofosfatemia, ni tampoco elevacin de la hormona paratiroidea, y la prueba de supresin de la calcemia con esteroides es negativa. Existen otras afecciones que cursan con lesiones seas pero en las que siempre el calcio es normal, y adems no son frecuentes en nuestro medio, como la enfermedad de Paget, enfermedad de Albright o displasia fibrosa poliosttica, osteognesis imperfec-
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31 DIABETES MELLITUS
Concepto
La diabetes mellitus (DM) es una enfermedad de etiologa mltiple caracterizada por hiperglicemia crnica con trastornos del metabolismo de carbohidratos, grasas y protenas a causa de la deficiencia en la secrecin de insulina por la destruccin de las clulas beta de los islotes del pncreas y la consecuente ausencia de la hormona o de su accin (por el aumento de la resistencia perifrica a la insulina debido a una variedad de causas, no todas conocidas) o de ambas. La hiperglicemia crnica produce a largo plazo lesiones que ocasionan dao, disfuncin e insuficiencia de varios rganos. Los sntomas caractersticos son sed, poliuria, visin borrosa y prdida de peso y en la forma ms grave, cetoacidosis que puede llevar al estupor, al coma y, a menos que se instituya un tratamiento efectivo, a la muerte.
Historia
La DM es casi tan antigua como la humanidad. As lo demuestran una serie de documentos, como los escritos de Demetrio de Apomea en el siglo III a.n.e.; y el papiro de Ebers, 1 550 aos a.n.e., en el Imperio de los Faraones, en los cuales se describen los sntomas de la enfermedad y su tratamiento. Areteo de Capadocia (siglo II) fue el primero que utiliz el nombre de diabetes, que significa literalmente pasar a travs de o correr a travs de un sifn. Ms adelante, Toms Willis le aadi la palabra mellitus, que significa miel. En 1696 Morton seal el factor hereditario de esta enfermedad. Investigadores como Bernard, Langerhans, Starling, Minkowsky y Merine, colaboraron con intensidad, para que Best, Banting y Beltran Collip lograran preparar un extracto de pncreas que fue aplicado con xito por primera vez en el ao 1921,
a un perro, despus a un paciente diabtico juvenil y finalmente a una enfermera. Con este descubrimiento se marc un hito en la historia de la diabetologa. En los aos 40 Jambon y Loubatiere descubrieron el efecto hipoglicemiante de las sulfonilureas, aunque ya en 1926 Frank haba modificado la molcula de la guanidina y obtenido la diguanidina, que fue el primer antidiabtico oral. En 1954, Franker y Fuchs, en Alemania, ensayaron una nueva sulfonamida constituida por una sulfonilurea, entre cuyas reacciones secundarias estaban los signos patognomnicos de la hipoglicemia. Entre 1955 y 1956 se inici un hecho histrico en la era de la teraputica antidiabtica, al introducirse los antidiabticos perorales; fueron lanzados al mercado por dos laboratorios farmacuticos, el compuesto BZ 55, la carbutamida, que fue muy eficaz en la diabetes de la vejez, y poco tiempo despus el D860 o tolbutamida, que constituy un medicamento clave en el tratamiento de las personas con diabetes mellitus tipo 2 al liberarlas de las inyecciones de insulina. En 1969 apareci la glibenclamida o HB 419, como una nueva sulfonilurea, que presenta una intensa accin hipoglicemiante con una dosis mnima en relacin con los anteriores frmacos. El estudio de las biguanidas se comenz desde 1920, pero fueron abandonadas enseguida por su toxicidad heptica y renal. Son tres los principales derivados de las biguanidas que han adquirido importancia teraputica: la fenformina, la butformina y la metformina, pero su utilizacin disminuy en la dcada de los 60, por la frecuente asociacin de su uso con casos fatales de acidosis lctica, y fueron restringidas severamente en muchos pases. En los ltimos aos se han desarrollado otros frmacos, como los inhibidores de la alfa-glucocidasa intestinal (acarbosa), que participan en la digestin de los sacridos para su absorcin posterior como
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monosacridos y producen un retraso en la absorcin de stos, con la subsecuente disminucin de la glicemia. Las tiazolidenionas se estn estudiando en diferentes centros de Estados Unidos y Europa; en estos momentos se comercializa la troglitazona.
3. Diabetes mellitus: no requiere insulina. 4. Diabetes mellitus: requiere insulina para el control. 5. Diabetes mellitus: requiere insulina para sobrevivir la tolerancia a la glucosa.
Epidemiologa
La DM constituye en la actualidad un grave problema en la salud pblica mundial con un elevado ndice de morbimortalidad, tanto en pases desarrollados como en vas de desarrollo; en 1994 haba cien millones de diabticos en el mundo, y en el 2000, ciento sesenta y cinco millones, de los cuales 80 o 90 % correspondan a DM tipo 2; se calcula que en el 2010 habrn doscientos treinta y nueve millones y en el 2025, trescientos millones. Con tales datos se justifica por tanto calificarla de pandemia mundial. Desde finales de 1960 la DM se encuentra entre las 10 primeras causas de muerte en Cuba. En el ao 1997 la tasa era de 18,4 por 100 000 habitantes y constitua la sptima causa de muerte; en 1998 fue de 15,1 por 100 000 habitantes y ocup el octavo lugar. En ese ao, segn el Registro Nacional de Dispensarizados para la DM, existan 219 095 diabticos, para una tasa de 19,7 por 1 000 habitantes; predominaban la DM tipo 2, el sexo femenino y la edad mayor de 60 aos. En la provincia de Santiago de Cuba la caracterstica epidemiolgica es muy parecida a la del resto del pas. La mortalidad por diabetes en ella pas de 15,9 por 100 000 habitantes en 1997, en que ocup el sexto lugar, a 9,12 por 100 000 habitantes en 1998, en el octavo lugar. Segn estudios recientes llevados a cabo en esta provincia para determinar el comportamiento y las proyecciones de la mortalidad por DM en el perodo de 1989 a 1998, se pudo conocer que la mortalidad en personas con diabetes se incrementa a partir de los 45 aos y alcanza las tasas superiores en aqullas con ms de 65 aos, en relacin directa con el envejecimiento de la poblacin y el mayor tiempo de exposicin a los factores de riesgo relacionados con la enfermedad. En cuanto a las causas de muerte, el 42,8 % obedeci a infecciones, entre las que las bronconeumonas bacterianas constituyeron el 35,6 %, seguida por los trastornos arteriosclerticos (25,5 %), infarto agudo del miocardio (16,0 %) y los accidentes vasculares enceflicos (8,89 %). El resto correspon-
De acuerdo con los criterios de un comit de expertos auspiciado por la Organizacin Mundial de la Salud, desde 1999 se propuso una nueva clasificacin etiolgica: I. Diabetes tipo 1 (DM tipo 1) (destruccin de las clulas / insulinodeficiencia absoluta). A. Autoinmune. B. Idioptica. II. Diabetes tipo 2 (DM tipo 2) (Resistencia a la insulina / deficiencia relativa de insulina o defecto secretor con o sin resistencia a la insulina). III. Otros tipos especficos. A. Defectos genticos en la funcin de las clulas beta: cromosoma 20, HNF-4 alfa (MODY 1), cromosoma 7, glucokinasa (MODY 2), cromosoma 12, HNF-1 alfa (MODY 3), etc. B. Defectos genticos en la accin insulnica: resistencia a la insulina tipo 1, leprechaunismo, diabetes lipoatrfica, etc. C. Enfermedades del pncreas exocrino: pancreatopata fibrocalculosa, fibrosis qustica, pancreatitis, neoplasias, etc. D. Endocrinopatas: sndrome de Cushing, acromegalia, glucagonoma, feocromocitoma, etc. E. Inducida por medicamentos o qumicos: cido nicotnico, glucocorticoides, tiazidas, hormonas tiroideas, dilantn, etc. F. Infecciones: rubola congnita, citomegalovirus, otras. G. Formas raras de trastornos inmunes especficos: sndrome de autoinmunidad insulnica, anticuerpos antirreceptores de insulina, etc. H. Otros sndromes genticos a veces asociados con diabetes: sndrome de Down, ataxia de Friedreich, corea de Huntington, etc. IV. Diabetes gestacional.
Estadios de la diabetes mellitus

1. Normal. 2. Tolerancia a la glucosa alterada.
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di a otras enfermedades no atribuibles a la diabetes, como lceras, cirrosis heptica, neoplasias, entre otras.
Etiopatogenia
Etiopatogenia de la DM tipo 1
La DM tipo 1 incluye la mayora de los casos que se deben principalmente a la destruccin de las clulas beta. Tiene dos formas etiolgicas: la autoinmune y la idioptica. En la primera hay evidencias claras de una autoinmunidad, como lo prueba la presencia de los anticuerpos de las clulas de los islotes, anticuerpos anti-GAD (acido glutmico descarboxilasa) y autoanticuerpos de insulina. En la segunda, los sujetos son fenotpicamente idnticos, suelen ser jvenes, desarrollan cetoacidosis y mueren si no reciben una terapia de insulina, pero no hay pruebas de que haya un proceso autoinmune. La patognesis de la DM tipo 1 incluye una predisposicin gentica a la enfermedad, y tambin factores desencadenantes de naturaleza ambiental que pueden activar mecanismos que conducen a la prdida progresiva de las clulas beta de los islotes del pncreas. Factores genticos Las pruebas de predisposicin gentica proceden de estudios de gemelos que muestran una tasa de concordancia ms elevada para la DM tipo 1 en gametos monocigticos (25 a 30 %) que en gemelos dicigticos (5 a 10 %). Adems, el riesgo emprico de contraer diabetes del tipo 1 aumenta en los parientes en primer grado de las personas estudiadas con la enfermedad. En los EE.UU., entre personas de la raza blanca, el riesgo general es de 0,2 a 0,4 %; sin embargo, en los hermanos de los que tienen DM tipo 1, ste crece a cerca del 5 %, mientras que en los hijos de padres diabticos es del 2 a 3 % si la madre sufre la enfermedad, y de 5 a 6 % si el afectado es el padre. La diabetes de tipo 1 es la ms comn en las poblaciones de origen caucsico. La principal predisposicin gentica la confieren los genes situados en el brazo corto del cromosoma 6, ya sea dentro del complejo de histocompatibilidad principal, es decir, en la regin HLA, o muy cerca de l. Los genes de la regin HLA que confieren riesgo de DM tipo 1 regulan la respuesta inmunitaria. Ellos, conocidos tambin como alelos de la cla-
se II de dicho complejo, incluyen los loci HLA DR, -DQ y -DP. Sin embargo, ningn alelo HLA por s solo o en combinacin es especfico en cuanto a la susceptibilidad a la DM tipo 1. Cabe destacar que nada ms una proporcin de las personas genticamente susceptibles contraern DM tipo 1. Los alelos DR3 y DR4 del locus HLA - DR aparecen con ms frecuencia en personas de origen europeo con diabetes de tipo 1, y se registra un aumento desproporcionado en el heterocigoto DR3 / DR4 (de 30 a 40 % con diabetes de tipo 1, en comparacin con slo 3 % de la poblacin general). Alrededor de 95 % de estas personas son DR3, DR4 o DR3 / DR4; la predisposicin se relaciona tambin con los alelos HLADQ, y estas asociaciones son uniformes en todos los grupos tnicos. As, la predisposicin especfica a la DM tipo 1 en los de origen europeo se asocia con HLA - DR 3, DQW 2 (conocido tambin como DQB1*0201) y con HLA - DR4, DQW8(conocido tambin como DQB1*0302). La DM tipo 1 se encuentra estrechamente relacionada con determinados heterodmeros codificados HLA - DQ. La asociacin ms estrecha para este tipo de diabetes en quienes tienen este origen, es con DQA1*0501 - DQB1*0302. Por otra parte, algunos alelos del complejo de histocompatibilidad principal confieren proteccin contra la aparicin de la DM tipo 1. Entre ellos figuran HLA - DR2 y HLA DQB1*0602. Los alelos protectores tienen predominio sobre los alelos de susceptibilidad Factores ambientales Existen importantes diferencias tnicas y geogrficas en la prevalencia e incidencia de la DM tipo 1. La tasa ms elevada de casos notificados se registra en los pases nrdicos, y es Finlandia el de mayor incidencia (35 casos por ao por cada 100 000 personas del grupo de 0 a 14 aos), y la incidencia ms baja se registra en Asia (0,5 a 1,3 casos por ao por cada 100 000 habitantes); tambin son bajas las tasas notificadas por frica y Amrica Latina. La diferencia de 20 a 60 veces probablemente se deba a la diversidad de factores determinantes ambientales y genticos. Otra posible influencia ambiental es la nutricin durante el perodo neonatal y los primeros meses. El consumo de las protenas contenidas en la leche de vaca, especialmente en la etapa inicial de la vida, puede aumentar la susceptibilidad a la DM tipo 1.
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Adems, se ha demostrado que varias sustancias qumicas txicas poseen el potencial de iniciar la lesin de las clulas beta del pncreas. Se considera que varios factores virales desempean un importante papel en la patognesis de la DM tipo 1, como el virus de la rubola congnita, el Coxsackie B, citomegalovirus y retrovirus. La exposicin de una persona a diversos virus parece influir en la aparicin de este tipo de diabetes. Hasta un 20 % de los nios con rubola congnita la contraen; en este caso, la exposicin intrauterina es remota con respecto al comienzo clnico de la enfermedad. Adems, varios virus que atacan al ser humano son capaces de infectar y lesionar a las clulas beta insulares in vitro. La funcin que podran desempear los virus en su patogenia no se ha aclarado an y es preciso realizar estudios ms exhaustivos al respecto. Factores inmunitarios Si bien la destruccin de las clulas beta del pncreas guarda relacin con factores inmunitarios, an no estn bien definidos los mecanismos correspondientes. Tampoco se conocen las clulas, ni las vas involucradas en el ataque inicial o primario. Adems, en la respuesta subsiguiente podran haber varias secuencias patognicas diferentes que conducen a la destruccin de las clulas beta. Algunas parecen ser especficas para los antgenos y suponen la destruccin de las clulas mediadas por los linfocitos T. Otras secuencias patognicas pueden constituir respuestas inflamatorias no especficas, por ejemplo, la produccin por los macrfagos de citocinas que inducen la liberacin de oxgeno libre y radicales de xido ntrico, a los cuales las clulas beta podran ser especialmente vulnerables. Mediante estudios de anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares, de autoanticuerpos contra la insulina y de anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, se han identificado varios autoantgenos que podran ser importantes iniciadores del proceso. A menudo, estos antgenos se hallan presentes en una etapa temprana de la enfermedad, antes del diagnstico clnico. Se ha encontrado as mismo reactividad de los linfocitos T ante la glutamato descarboxilasa. Otra posibilidad la constituye la protena p69 de la superficie de las clulas beta pancreticas, contra las que se encuentran a veces anticuerpos al momento del diag-
nstico de la DM tipo 1. Es interesante mencionar que inicialmente se encontr una secuencia de 17 aminocidos de la albmina srica de bovino, lo cual ha dado lugar a la tesis de que la exposicin a la protena de la leche de vaca puede constituir un factor desencadenante ambiental que d inicio al ataque inmunitario contra las clulas beta. La mayora de los anticuerpos detectados hasta ahora (especialmente los anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares), parecen ser marcadores circulatorios que reflejan el dao de las clulas beta, o la existencia de una actividad inmunitaria continua. Prediabetes Los familiares en primer grado de quienes padecen DM tipo 1 corren un riesgo mayor de contraer la enfermedad. Se ha comprobado que en ellas las alteraciones estructurales inmunitarias de los islotes, comienzan a veces varios aos antes del inicio clnico de la dolencia. En estudios prospectivos efectuados entre parientes en primer grado de personas con DM tipo 1, se ha demostrado la existencia de anticuerpos citoplasmticos contra las clulas insulares, autoanticuerpos contra la insulina y anticuerpos contra la glutamato descarboxilasa, hasta 10 aos antes del comienzo clnico de la diabetes, sealado por la aparicin de la hiperglicemia. La identificacin de la persona con prediabetes y la pesquisa correspondiente, exigen la determinacin de marcadores genticos, inmunitarios y metablicos en individuos asintomticos. En poblaciones de origen caucsico la prevalencia de la DM tipo 1 es de aproximadamente 0,2 a 0,5 % en general, mientras que entre parientes en primer grado con esta enfermedad, es de alrededor de 3 a 6 %. En consecuencia, en lugar de programas de poblacin para la deteccin de marcadores genticos, es posible concentrar la atencin en los parientes en primer grado de personas enfermas como grupo de alto riesgo. No obstante, aun en los grupos de poblacin con un ndice de riesgo 10 veces superior, la gran mayora (95 a 97 %) no contraern la enfermedad. Adems, entre 85 y 90 % de quienes se enferman con DM tipo 1 no tienen familiares en primer grado afectados, y en los programas dirigidos a tales pacientes stos sern pasados por alto. De todas maneras, se debe alentar la deteccin de las personas sealadas
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de alto riesgo, siempre que los individuos con resultados positivos sean referidos a centros que participan de estudios cooperativos en otras investigaciones cientficas En la identificacin de personas en cualquiera de las etapas de la prediabetes, es preciso realizar actividades de deteccin en masa. An as, se debe tener en cuenta que no todas las personas identificadas de este modo van a contraer la enfermedad clnica. Adems, no est indicado llevar a cabo programas de deteccin en la poblacin en general, debido a su enorme costo y al valor de prediccin relativamente bajo que poseen los mtodos actuales (42 %, en comparacin con 88 % en los familiares en primer grado).
Etiopatogenia de la DM tipo 2
Es la forma ms comn de diabetes, caracterizada por un grado de hiposecrecin de insulina y por una mayor contribucin de la resistencia a sta; la mayora de quienes la padecen son obesos, lo que empeora la resistencia a la insulina. La obesidad abdominal es un problema mayor que la obesidad perifrica. Existen por lo menos tres factores importantes: 1. Factores genticos individuales o tnicos que causan susceptibilidad. 2. Defectos en la funcin de las clulas beta del pncreas. 3. Accin disminuida de la insulina en los tejidos sensibles a ella (resistencia a la insulina), que incluye los msculos esquelticos, el hgado y el tejido adiposo. Se han postulado varias hiptesis en relacin con los mecanismos celulares que causan el aumento de la resistencia a la insulina, entre ellas la disminucin de la activacin de enzimas (por ejemplo, la glucocinasa y la sintetasa de glucgeno), niveles reducidos de transportadores de glucosa en la membrana celular y niveles aumentados de cidos grasos circulantes; la resistencia a la insulina se acenta en las personas con obesidad generalizada u obesidad central y en los fsicamente inactivos, y tal vez es importante en la gnesis de la tolerancia a la glucosa alterada (TGA). La resistencia a la insulina y la hiperinsulinemia relacionada con ella en la TGA y en la DM tipo 2, se
vincula estrechamente con diversos grupos de presuntos factores de riesgo cardiovasculares, entre ellos la HTA, dislipoproteinemia (nivel elevado de triglicridos y bajo de colesterol de la lipoprotena de densidad elevada), obesidad generalizada y central, e inactividad fsica, as como hiperuricemia, microalbuminuria y elevacin del inhibidor-1 del activador del plasmingeno y del fibringeno. La obesidad (superior al 30 %) est presente en ms del 50 % de los hombres y el 70 % de las mujeres con DM tipo 2 y predispone mucho a la enfermedad. La obesidad del tronco, llamada troncal o central, como depsito de grasa visceral, es en particular importante en la produccin de insulinorresistencia y est asociada con el sndrome de tolerancia a la glucosa (hipertensin arterial, enfermedad cardiovascular y dislipemia, y por extensin, disfuncin endotelial); ello puede inducir la insulinorresistencia por medio de la secrecin incrementada por la grasa del FNT-, el que inhibe la actividad del receptor de la insulina. En la historia natural de la DM tipo 2, la secrecin de insulina se aumenta inicialmente y sobrepasa los efectos de la insulinorresistencia, pero despus falla y permite la elevacin de los niveles de glucosa, que produce al inicio su intolerancia y al final la aparicin de la enfermedad. La causa del fallo de las clulas beta es desconocida; se ha sugerido un efecto txico de los productos de stas, as como el posible efecto del polipptido amiloideo (amilyn), que se cosegrega junto a la insulina al depositarse alrededor de dichas clulas. La principal causa de hiperglicemia basal en la DM tipo 2 es el aumento de la salida de la glucosa heptica que resulta de la destruccin del glucgeno, y particularmente de la gluconeognesis; ambas acciones son resistentes a la inhibicin que realiza la insulina. En el diabtico tipo 2 ocurren las siguientes alteraciones en la secrecin insulnica: disminucin relativa de la secrecin basal, disminucin de la primera y segunda fases de secrecin tras el estmulo glucosado y disfuncin selectiva del glucorreceptor. La oleada precoz de insulina ejerce un efecto moderador sobre el aumento de glicemia posprandial; su defecto, por tanto, participa en la aparicin de la hiperglicemia posprandial que parece desempear un importante papel en la patogenia de la diabetes tipo 2, as como en sus complicaciones.
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Cierta proporcin (5 a 15 %) de las personas de edad madura y avanzada que sufren de DM tipo 2 (especialmente las que son obesas), poseen indicadores genticos o inmunitarios similares a los que caracterizan al proceso de la diabetes del tipo 1, pero pueden vivir mucho tiempo sin volverse dependientes de la insulina. La TGA es un estado heterogneo que incluye varios grupos de personas: las que estn en el extremo superior de la distribucin de la tolerancia normal a la glucosa, las que estn en el extremo inferior de la distribucin de la DM tipo 2, las que estn en transicin del estado normal a la DM tipo 2 y las que estn estabilizadas en la categora de TGA. Esta ltima condicin comparte presuntos factores etiolgicos con la DM tipo 2; la principal diferencia es que en la TGA se conserva mejor la secrecin de insulina. Factores genticos La DM tipo 2 tiene gran agregacin familiar. Estudios realizados con familiares y con gemelos han aportado pruebas convincentes de que el papel que desempea el componente gentico es relativamente importante. La enfermedad parece ser la consecuencia de una interaccin entre la susceptibilidad gentica y la exposicin a los factores ambientales. Se han mencionado varios genes como posibles marcadores de la DM tipo 2, pero hasta la fecha, aparte de los indicios de anormalidades en los genes de la adenosina desaminasa y la glucocinasa en algunos familiares afectados por la diabetes juvenil iniciada en la edad madura, no se han encontrado otras anormalidades uniformes. Factores ambientales Se ha sugerido que varios factores ambientales se encuentran relacionados con el riesgo de contraer DM tipo 2. Entre ellos est la actividad fsica y se ha demostrado que practicada en forma regular aumenta la sensibilidad a la insulina y mejora la tolerancia a la glucosa. En varios estudios transversales se ha comprobado que la prevalencia de la DM de tipo 2 es de dos a cuatro veces mayor en las personas menos activas que en las ms activas. Este parece ser el caso en varios grupos tnicos, incluidos grupos de origen europeo, indgenas estadounidenses, indios, chinos, creoles de Mauricio, polinesios, micronesios y melanesios. En estudios prospectivos
realizados recientemente se ha constatado que la actividad fsica se asocia con un menor riesgo de contraer DM tipo 2. Adems, la actividad fsica tiene efectos beneficiosos sobre los lpidos sanguneos, la presin arterial, el peso y la distribucin de la grasa corporal, es decir, sobre numerosos aspectos del sndrome metablico crnico y en consecuencia, puede tambin prevenir las enfermedades cardiovasculares. Peso corporal y distribucin de la grasa En estudios transversales y longitudinales se ha inculpado a la obesidad como factor de riesgo de la DM tipo 2; as, en numerosos grupos tnicos el ndice de masa corporal se asocia positivamente con un aumento del riesgo de contraer esta diabetes en los dos sexos. En ambos estudios se ha sealado que la distribucin centralizada de la grasa corporal (grasa visceral), tambin constituye un factor de riesgo para personas de distinto origen y se ha demostrado una asociacin entre la tolerancia a la glucosa y la obesidad abdominal, lo cual indica que la distribucin de la grasa es importante para determinar la posibilidad de sufrir grados menores de intolerancia a la glucosa. Factores nutricionales En los ltimos decenios se ha puesto de manifiesto en el mundo industrializado, y en muchos pases en desarrollo, los efectos negativos a largo plazo que para la salud acarrea la adopcin de una alimentacin opulenta caracterizada por un exceso de alimentos de alta densidad energtica, ricos en grasas (especialmente saturadas), azucares refinados y simples, y pobres en carbohidratos complejos (fibras). Existen pruebas surgidas de estudios de laboratorio y epidemiolgicos en diversas poblaciones de que el consumo abundante de grasas saturadas y el escaso consumo de fibras, pueden provocar disminucin de la sensibilidad a la insulina y una tolerancia anormal de la glucosa. Las personas difieren en cuanto a su susceptibilidad a los efectos adversos de factores dietticos especficos. Dicha dieta conduce tambin a otros cambios, tales como la HTA, la dislipemia y la obesidad. Si bien existe consenso en el sentido de que la modificacin de la alimentacin y el ejercicio deben ser los pilares de la prevencin de la diabetes y del tratamiento de los diabticos, la naturaleza
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precisa del rgimen alimentario es an discutible. En fecha reciente se ha postulado que la malnutricin durante el comienzo de la vida puede predisponer ms tarde a anormalidades metablicas y a aumentar las posibilidades de contraer tolerancia a la glucosa alterada y DM tipo 2. En estudios realizados hace poco, se encontr que los nios nacidos con bajo peso presentan mayores probabilidades de contraer diabetes en la edad adulta que los que nacen con peso normal. La malnutricin materna (o insuficiencia placentaria) podra dificultar el desarrollo de las clulas beta del pncreas en el feto. Otros factores Stress intenso o prolongado. Varios estados de stress se relacionan con la intolerancia a la glucosa inducida por efectos hormonales en el metabolismo de sta y en la secrecin y accin de la insulina. Medicamentos y hormonas. Se ha compilado una larga lista de medicamentos que dificultan el metabolismo de la glucosa. Entre otros estn la fenitona, los diurticos (particularmente los tiazdicos), los corticosteroides, algunos esteroides empleados en los anticonceptivos y los agentes bloqueadores de los receptores - adrenrgicos.
constituye una entidad caracterstica, ya que son lesiones similares a las que se encuentran en la arteriosclerosis. Existen una serie de factores de riesgo aterognicos comunes tanto para el diabtico como para el no diabtico: hipertensin arterial, hipercolesterolemia, tabaquismo, sedentarismo, stress y obesidad. Otros factores de riesgo son propios de la diabetes, entre los que se sealan hiperglicemia, hiperinsulinemia, aumento de la hormona de crecimiento, aumento de la adhesividad y de la agregacin plaquetarias, aumento del factor de von Willebrand, disminucin de los niveles de la prostaciclina y disminucin de la fibrinlisis. Dentro de las complicaciones macrovasculares estn la cardiopata isqumica, la enfermedad cerebrovascular y la vasculopata perifrica
Control metablico y complicaciones

El paciente afectado del sndrome diabtico desarrolla a lo largo de su padecimiento severas complicaciones vasculares, propias de la hiperglicemia sostenida. El control adecuado de la diabetes disminuye la incidencia y progresin de stas, tal como lo demostr el Ensayo sobre el Control y las Complicaciones de la Diabetes (DCCT) que pretenda conocer si un tratamiento insulnico intensivo en los diabticos tipo 1 poda influir en la prevencin y desarrollo de las complicaciones tardas, en comparacin con un grupo de diabticos tratados con el mtodo insulnico convencional. Participaron en este estudio 29 hospitales de Estados Unidos y Canad y ms de 600 profesionales de la salud. Se seleccionaron 1 441 pacientes con DM tipo 1; 726 sin retinopata ni otras complicaciones dependientes de la diabetes y una duracin media de 3 aos (prevencin primaria) y 715 con retinopata mnima o moderada y una duracin media de la diabetes de 9 aos (prevencin secundaria). Al grupo con tratamiento convencional se les administr 1 o 2 inyecciones de insulina al da, y al grupo con tratamiento insulnico intensivo, 3 o ms dosis de insulina al da, o bombas de infusin continua de insulina. Los controles glicmicos fueron estrictos. La edad de los pacientes fluctu entre 13 y 39 aos, se siguieron por un perodo medio de 6,5 aos, y la aparicin y progresin de retinopata y de otras complicaciones, evaluadas regularmente. La terapia
Microangiopata y macroangiopata diabticas

La primera es una lesin anatomopatolgica especfica de la DM; la segunda se ve tambin en individuos no diabticos. Microangiopatia diabtica La microangiopata diabtica afecta a los pequeos vasos (capilares, arteriolas y vnulas) de todo el organismo, lo que se produce por varios mecanismos: factores metablicos como glucosilacin no enzimtica de protenas (ocasiona cierto grado de hipoxia celular), derivacin metablica de la va de los polioles (disminuye la velocidad de conduccin nerviosa) y aumento de glucoprotenas en la membrana basal (se acumulan de manera irreversible y ocluyen los microvasos); y factores no metablicos, como alteraciones sanguneas y del endotelio vascular; factores genticos y factores inmunolgicos. Macroangiopatia diabtica La macroangiopata diabtica es la lesin que aparece en las arterias de mediano y gran calibre. No
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intensiva redujo de forma significativa la retinopata clnica entre 39 y 76 %. La retinopata no proliferativa y la terapia con lser, en un 45 % y la aparicin de cualquier signo inicial de retinopata, en un 27 %. Tambin disminuy el desarrollo de microalbuminuria en el 35 %; la nefropata clnica, en el 56 % y la neuropata clnica, en el 60 %. El estudio del DCCT demostr sin lugar a duda que el tratamiento insulnico intensivo es capaz de retrasar la aparicin de complicaciones tardas de la diabetes, as como de enlentecer su progresin en la mayora de ellas, si no de todas, en los diabticos insulinodependientes.
Cuadro clnico y complicaciones

El inicio de la DM puede ser brusco, agudo o insidioso. El debut brusco lo hace la diabetes tipo 1, en la cual el proceso se manifiesta en das y la enfermedad a veces se evidencia por la presencia de cetoacidosis con toda una serie de sntomas especficos. La diabetes tipo 2 suele comenzar de forma insidiosa y la sintomatologa es tan escasa que en ocasiones slo resalta a travs de sus complicaciones. Los sntomas principales o predominantes son: poliuria, en un 73 % de los casos; polidipsia en el 67 %, polifagia, astenia y aumento o prdida de peso. Entre los sntomas generales se presentan a veces infecciones cutneas recidivantes, vulvovaginitis, balanopostitis, retraso en la cicatrizacin de heridas, acroparestesias, somnolencia posprandial, estupor y coma.
placa ateromatosa, lo que incrementa la probabilidad de la enfermedad del corazn en los diabticos. El infarto silencioso, muy frecuente en este enfermo adulto, es aquel que se presenta sin dolor o escasos sntomas y se ha confirmado en el 16 % de las autopsias de diabticos. Otras manifestaciones clnicas cardiovasculares las constituyen la miocardiopata diabtica y la neuropata autonmica cardiovascular, esta ltima resultante de la afeccin de los nervios simptico y parasimptico del corazn. La afectacin parasimptica conduce a la variabilidad del latido cardaco y clnicamente se evidencia por la taquicardia persistente en reposo mayor de 90 latidos/min y ausencia de dolor ante la isquemia miocrdica; la alteracin simptica produce prdida de los reflejos que mantienen la presin arterial durante la bipedestacin y sus sntomas son hipotensin arterial con descensos inferiores a 30 mm de Hg de la presin arterial sistlica acompaada de sensacin vertiginosa, mareos y visin borrosa cuando el paciente se pone de pie. La prevalencia de la hipertensin en pacientes diabticos aumenta con la edad. Las condiciones predisponentes se observan con ms frecuencia en el hombre que en la mujer antes de los 50 aos y en las mujeres despus de esta edad; aumenta en la raza negra y en las capas socioeconmicamente menos favorecidas.
Manifestaciones oftalmolgicas
La DM es capaz de afectar separada o simultneamente diferentes estructuras oculares. A continuacin se expondrn las posibles complicaciones oculares segn la estructura daada, y se enfatizar solamente en aqullas que por su frecuencia y gravedad comprometen de alguna manera la visin del enfermo. 1. Prpados: blefaritis y xantelasma. 2. Msculos extraoculares: oftalmoplejas. 3. Crnea: aumento de la pigmentacin, reduccin de la sensibilidad, queratopata puntata y pliegues en la membrana de Descemet. 4. Pupila: pupila de Argyll- Robertson o de tamao anormal. 5. Iris y cuerpo ciliar: rubeosis (presencia de vasos de neoformacin que conducen a la hipertensin ocular); glaucoma (2 % en la poblacin general y 5 % en los diabticos).
Manifestaciones cardiovasculares
Los pacientes de tipo 2 tienen dos veces ms probabilidad de padecer enfermedades coronarias que las personas sin diabetes. El sistema cardiovascular suele afectarse precozmente en el diabtico, aun antes de que aparezca la alteracin del metabolismo de los glcidos. La presencia de molculas de P- selectina en la superficie de clulas endoteliales activadas determina que los leucocitos, que normalmente fluyen con rapidez a lo largo de las arterias coronarias, lo hagan ms despacio. Esto da a otro grupo de molculas las integrinas la oportunidad de atraerlos hacia las paredes de los vasos y dar lugar al inicio de una
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6. Cristalino: catarata, con progresin ms rpida en los diabticos que en la poblacin general; trastornos de refraccin, pues la hiperglicemia repercute sobre el cristalino y produce una miopa transitoria. 7. Vtreo: licuefaccin. 8. Retina: retinopata, oclusin venosa, lipemia y desprendimiento. 9. Nervio ptico: atrofia ptica. Retinopata diabtica. Es una verdadera microangiopata que afecta todos los niveles del rbol vascular retiniano, pero fundamentalmente la microcirculacin, y provoca: 1. Proliferacin y necrosis de las clulas endoteliales. 2. Desaparicin progresiva de las clulas murales (pericitos). 3. Engrosamiento de la membrana basal con depsitos de material lpido y proteico a este nivel. La retinopata diabtica es la mayor causa de ceguera en muchos pases, incluso industrializados, en estos momentos. A pesar de que no se conoce con exactitud la gnesis de los problemas que conducen a la formacin de esta complicacin, existen en la literatura algunos factores que de una forma u otra estn ligados a la aparicin y desarrollo de sta. Entre ellos se encuentran: 1. Tipo de diabetes. La retinopata es ms frecuente en las personas diabticas del tipo 1. 2. Control de la diabetes. Se ha demostrado que un buen control metablico y de la hipertensin (si est presente) puede reducir el riesgo de afectacin retiniana en ambos tipos de diabetes (1 y 2). 3. Duracin de la diabetes. Se ha encontrado que mientras ms tiempo se prolonga la enfermedad, mayor es el riesgo de desarrollo de esta complicacin, as: a. Despus de 5 aos el 25 % de los diabticos tipo 1 tiene alguna retinopata. b. Despus de 10 aos el 60 % la tiene.
c. Despus de 15 aos de DM tipo 1 el 80 % tiene retinopata, con un 25 % en fase proliferativa. 4. El embarazo: Durante ste se agravan considerablemente las retinopatas prexistentes. La Academia Americana de Oftalmologa la clasifica en: a. Retinopata diabtica no proliferativa, que puede ser leve, moderada y severa, segn la cantidad y magnitud de hemorragias, microaneurismas y exudados retinianos. b. Retinopata con edema macular. c. Retinopata proliferativa, en la que tienen lugar: proliferacin de nuevos vasos, hemorragia vtrea y desprendimiento de la retina. El diagnstico se establece con: a. Examen del fondo de ojo b. Angiografa fluorescenica c. Exmenes electrofisiolgicos
Manifestaciones cutneas
La hiperglicemia en el diabtico produce diversas alteraciones en la piel. Son frecuentes las infecciones por diversos grmenes, especialmente estafilococos, que se evidencian como furnculos, foliculitis, erisipela y abscesos; infecciones por hongos (Candida albicans) a nivel de la vulva y vagina en la mujer, y del glande y el prepucio en el varn; los hongos atacan la mucosa de la boca, uas y pliegues cutneos. El prurito o comezn se presenta en los genitales y en todo el cuerpo. Son frecuentes los xantomas tuberosos, hipercarotinemia, necrobiosis lipodica y la lipodistrofia en los sitios de la inyeccin, que aparece como atrofia o hipertrofia, causada por la inyeccin de insulinas no purificadas. Otra manifestacin es la alergia a la insulina, caracterizada por el tpico rash cutneo, local o generalizado. El dao de los pequenos y grandes vasos produce atrofia de la piel que junto con la neuropata, constituyen el terreno adecuado para la formacin de lceras en los pies.
Manifestaciones renales
Son infecciosas y no infecciosas.
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Manifestaciones renales infecciosas Las infecciones de las vas urinarias constituyen complicaciones frecuentes y severas de la DM y comprenden: 1. Pielonefritis. Slo se diferencia de la pielonefritis habitual de los pacientes no diabticos en su mayor resistencia al tratamiento. 2. Cistitis. Complicacin frecuente que en el diabtico puede ser un factor desencadenante de la acidosis. Se acompaa muchas veces de necrosis y se agrava con los cateterismos vesicales efectuados sin los cuidados requeridos. 3. Papilitis necrotizante. Es una de las complicaciones ms graves y su evolucin depende del diagnstico precoz. Aparece fundamentalmente en los diabticos con pielonefritis severa y evoluciona en forma aguda o subaguda. Se debe, como su nombre lo indica, a la necrosis de la papila renal, bien por sepsis in situ (necrosis sptica) o bien por isquemia (necrosis isqumica). El cuadro clnico se caracteriza por fiebre con escalofros, piuria, a veces hematuria; puede evolucionar a la insuficiencia renal. Se sospechar la papilitis necrotizante en los casos siguientes: a. Diabticos con sepsis en los que se instalan bruscamente sntomas o signos urinarios. b. Diabticos que caen en coma con retencin de urea. c. Diabticos pielonefrticos cuya afeccin renal empeora de momento. d. Diabticos con hematuria o clico nefrtico. e. Diabticos que despus de haber superado un coma diabtico, tienen una recidiva de ste con niveles sanguneos de urea progresivamente crecientes. Una vez que se sospecha esta complicacin debe intensificarse el tratamiento antibitico, adecuar el control metablico, regular de modo estricto el equilibrio hidromineral y si el proceso es unilateral, practicar nefrectoma de urgencia. Manifestaciones renales no infecciosas Nefropata diabtica. Se ha estimado que en EE.UU. y en menor proporcin en Europa, la enfermedad renal diabtica constituye una de las primeras causas de inclusin en los programas de dilisis y tras-
plante renal. La aparicin de la insuficiencia renal terminal est precedida por un largo perodo, en ocasiones subclnico, en el cual es preciso intervenir, no slo con el objetivo de prevenir la enfermedad, sino con el fin de detener la progresin de las alteraciones estructurales y funcionales del rin diabtico. Se llama nefropata diabtica a la presencia de proteinuria persistente en las pruebas de despistaje de albmina (con tiras reactivas) o a la de una excrecin urinaria de albmina (EUA) mayor de 300 mg/ L/24 h en ausencia de enfermedad renal conocida u otros factores capaces de afectar los niveles de esta eliminacin. Moogense ha propuesto cinco estadios en la evolucin natural de la afeccin en el diabtico tipo 1. Estadio I (hipertrofia o hiperfuncin renal). Existe un incremento en el tamao renal y en la tasa de filtracin glomerular; microscpicamente se observan un volumen glomerular y rea de superficie capilar aumentadas en los diabticos tipo 1. En este estadio suele presentarse aumento ligero de la EUA, lo que se normaliza con un adecuado control de la enfermedad. Estadio II (lesin renal asintomtica). Aparece un mayor engrosamiento de la membrana basal, tubular y capilar. El filtrado glomerular permanece elevado y la EUA no se modifica ni se detecta por los mtodos habituales de despistaje. Estadio III (nefropata incipiente). Despus de 7 a 15 aos de evolucin de la diabetes tipo 1 el 25 a 40 % de los pacientes presentan aumento moderado en la EUA (microalbuminuria), detectable por radioinmunoensayo (0,03 g/L o 20 a 200 g/min). Diversos estudios epidemiolgicos prospectivos han demostrado que la microalbuminuria tiene valor pronstico en la progresin y desarrollo de la nefropata diabtica, sobre todo en los primeros 15 aos de evolucin. Estadio IV (nefropata clnica). La proteinuria persistente mayor de 300 mg/da se considera que est presente entre 35 y 40 % de los diabticos tipo 1 con 30 aos o ms de la enfermedad. Clnicamente se encuentra prdida progresiva de la tasa de filtracin glomerular y aparicin de la hipertensin arterial. En el diabtico tipo 2 la proteinuria persistente aparece ms temprano y se estima que entre 15 y 40 % progrese hacia la nefropata diabtica clnica.
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Estadio V (insuficiencia renal terminal). Cuando la nefropata clnica se establece, la tasa de filtracin glomerular comienza a decrecer y la presin arterial aumenta progresivamente. Se ha demostrado que a los 10 aos de aparecer la enfermedad, la insuficiencia renal terminal se presenta en el 75 % de los diabticos tipo 1. En la diabetes tipo 2 la progresin hacia la insuficiencia renal es menos frecuente.
Neuropata diabtica
La neuropata diabtica puede presentar sntomas tanto en el sistema nervioso perifrico como en el autnomo. Patogenia La patogenia de la neuropata diabtica se expone en la figura 31.1.
Neuropata diabtica perifrica Es la presencia de sntomas y signos de disfuncin nerviosa perifrica en personas con DM despus de la exclusin de otras causas (cuadro 31.1). Constituye la complicacin ms frecuente y ms precoz de la diabetes, as como la ms diagnosticada; la prevalencia aumenta con la duracin y severidad de la hiperglicemia y tras 20 aos de duracin de la DM ms del 50 % de los enfermos muestran signos clnicos de neuropata. Clasificacin clnica de la neuropatia diabtica perifrica I. Neuropatas progresivas. 1. Polineuropata simtrica distal (es la polineuritis diabtica clsica).
Diabetes
Glucosa en el nervio
Formacin de productos finales de la glucosilacin
Actividad de la va del poliol
Formacin de radicales libres
Absorcin de xido ntrico
Produccin de xido ntrico
Vasoconstriccin
cido gamma linoleico Endotelio
Diabetes
Diabetes
Coagulacin de la sangre Reactividad plaquetaria Rigidez de los glbulos rojos
Oclusin de los capilares endoneurales
Engrosamiento de la membrana basal Edema endotelial
Hipoxia en el nervio
Diabetes
Fig. 31.1. Patognesis de la neuropata diabtica.
Daos estructurales Neuropata irreversible
Velocidad de la conduccin nerviosa
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CUADRO 31.1 MANIFESTACIONES CLNICAS DE LA NEUROPATA DIABTICA PERIFRICA O SIMTRICA DISTAL Sintomas Signos Complicaciones
Asintomtico Prdida de la sensibilidad

dolorosa, adormecimiento
Frialdad Hormigueo trmica y dolorosa inicialmente Dolor atenuado, urente, lancinante Atrofia y debilidad muscular (son ms
o parecido a calambre raros)
Posible ausencia de signos anormales Disminucin de la sensibilidad vibratoria Ausencia del reflejo aquiliano Disminucin de la sensibilidad
Ulceraciones neuropticas Artropata de Charcot Edema neuroptico Disfuncin autonmica a menudo

presente
Disestesia
2. Neuropata de fibras pequeas (dao selectivo de fibras nerviosas pequeas: prdida de la sensibilidad, dao autonmico, hipotensin postural, sudoracin anormal, etc.; artropata de Charcot, lceras en los pies, etc.). II. Neuropatas reversibles. Parlisis de los nervios craneales: Motor ocular comn (III par). Motor ocular externo (VI par). Facial (VII par). Mononeuropata. Neuropata motriz proximal (amiotrofia diabtica). Hay atrofia muscular del cudriceps, con fasciculaciones y dolor. Radiculopata (neuropata intercostal o del tronco). Neuropata por compresin. Nervio mediano (sndrome del tunel carpiano). Nervio cubital. Nervio radial. Nervio cutneo lateral. Diagnstico diferencial de la neuropata diabtica perifrica Hay que diferenciar la neuropata diabtica perifrica de las afecciones siguientes: Neuropatas debidas a medicamentos: isoniacida, nitrofurantona, vincristina. Neuropatas debidas a enfermedades del tejido conectivo. Neuropatas debidas a productos txicos y deficiencias vitamnicas: arsnico, mercurio, talio,
uremia, beri-beri; dficit de piridoxina, de cido pantotnico y de vitamina E. Agentes infecciosos: sndrome de GuillainBarr, sfilis, difteria, SIDA. Neuropata alcohlica. Endocrinas. Mixedema. Acromegalia. Lesiones de la mdula espinal. Insuficiencia vascular perifrica. Neuropata reversible Esta forma de neuropata se caracteriza por la afeccin de uno o varios nervios con distribucin asimtrica; suele tener una instauracin rpida, en general predominan el dolor y los sntomas musculares, y en la mayora de los casos se produce una recuperacin espontnea en semanas o meses. Parlisis de los nervios craneales Es comn, sobre todo en ancianos, pero puede observarse en jvenes con neuropata difusa y simtrica o sin ella. Los nervios que se afectan con ms frecuencia son el tercero, el cuarto y el sexto pares; tambin el sptimo. La lesin del tercer par produce una oftalmopleja unilateral con alteracin de la motilidad ocular y funcin pupilar indemne. Se caracteriza por un comienzo brusco, con ptosis palpebral, parlisis de los movimientos oculares, diplopia, estrabismo y dolor ocular. Se debe a la isquemia de la porcin central del nervio motor ocular comn. Las fibras del constrictor pupilar son perifricas y
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no suelen afectarse. La recuperacin es completa de forma espontnea en 1 a 3 meses. Neuropata diabtica autnoma Es la toma de los nervios parasimpticos y simpticos, que afecta la inervacin visceral, en especial de los sistemas gastrointestinal, genitourinario y cardiovascular. Neuropata autnoma gastrointestinal Comprende fundamentalmente la gastropata y la enteropata diabticas: Gastropata diabtica. Se ve en algunos diabticos tipo 1. Esta alteracin est relacionada con los mecanismos autoinmunes de la enfermedad. La neuropata gstrica cursa con atona, dilatacin, retraso de la evacuacin y disminucin de la secrecin cida. Clnicamente se manifiesta por dolor abdominal, retencin gstrica, pesadez posprandial, nuseas, vmitos, anorexia y control metablico irregular con frecuente hipoglicemia. Enteropata diabtica. La enteropata diabtica cursa con crisis intermitentes de diarrea posprandial, con movimientos anormales por lo comn acompaados de incontinencia fecal nocturna. A menudo existe sobreinfeccin y mejora de forma espectacular tras la administracin de antibiticos de amplio espectro. Entre los episodios diarreicos a veces hay un cuadro de estreimiento cada vez ms severo y el grado de atona puede ser tan intenso que es capaz de ocasionar un megacolon. Neuropata autnoma genitourinaria La denervacin parasimptica impotencia orgnica mientras que la afeccin simptica por prdida del esfnter posterior, es responsable de la eyaculacin retrgrada. La vejiga neurgena diabtica se produce por denervacin de las fibras simpticas aferentes, as como de las fibras parasimpticas eferentes que inervan el msculo detrusor. El sntoma ms precoz es la prdida de la sensacin vesical con aumento del intervalo entre las micciones y del volumen de orina matutina. Despus se afectan las fibras motoras, lo que da lugar a atona y prdida de la fuerza del msculo detrusor. El chorro de orina es lento y d-
bil; finalmente se establece una incontinencia urinaria por prdida del esfnter y el paciente orina por rebosamiento. Neuropata autnoma cardiovascular (Ver Manifestaciones cardiovasculares de la diabetes).
Criterios diagnsticos de diabetes mellitus

Son los siguientes: 1. Glucosa plasmtica en ayunas mayor o igual a 126 mg/ dl o 7 mmol/L. 2. Una prueba de tolerancia a la glucosa oral con un valor de glucosa plasmtica mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1mmol/L a las 2 h postsobrecarga. La presencia de sntomas, con glucosa plasmtica al azar mayor o igual a 200 mg/dl u 11,1 mmol/L, define el diagnstico de diabetes. En ausencia de sntomas, cualquiera de estos valores debe ser confirmado por una nueva determinacin en los das siguientes para establecer el diagnstico definitivo. La dosis de carbohidratos en la prueba de tolerancia a la glucosa es de 75 g para hombres y mujeres no embarazadas. Esta prueba, de gran utilidad en el diagnstico de la DM, se indica en los casos sospechosos con alto riesgo de padecer diabetes y en los que los resultados de la glicemia en ayunas y posprandial sean normales o dudosos.
CRITERIOS DIAGNSTICOS (ESTADIOS CLNICOS) DE LA DIABETES MELLITUS Y OTRAS CATEGORAS DE HIPERGLICEMIA SEGN LA GLUCOSA PLASMTICA
Ayunas mmol/L (mg/dl) < 6,1 2 horas postsobrecarga mmol/L (mg/dl) < 7,8 (140)
Normoglicemia Alteracin de la glicemia en ayunas (AGA)
(110)
6,17,0 (110126)
Tolerancia a la gluco- < 7,0 sa alterada (TGA) Diabetes mellitus (DM) 7,0
(126) ( 126)
7,8-11,1 (140-200) 11,1 ( 200)
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Bases generales del tratamiento de la diabetes mellitus

El tratamiento de la DM descansa sobre las siguientes bases: 1. Educacin diabetolgica 2.Dieta 3. Ejercicios 4. Autocontrol 5. Medicamentos Compuestos hipoglicemiantes orales Insulina Terapia combinada de insulina ms compuestos hipoglicemiantes orales 6. Tratamiento de otras condiciones asociadas: Hiperlipoproteinemia Hipertensin arterial Obesidad Infecciones Hbito de fumar
Educacin diabetolgica
Muy pocas afecciones exigen un conocimiento tan cabal de ella por parte del enfermo y sus familiares como la DM. Esto se debe a que desde el momento de su presentacin clnica, el paciente se convierte en el principal actor de un drama que lo acompaar toda su vida. La educacin del diabtico persigue como objetivos principales proporcionar informacin y conocimientos diabetolgicos; entrenar y adiestrar en la adquisicin de habilidades y hbitos; pretende crear en el enfermo una real conciencia de su problema, que le permita lograr cambios en su estilo de vida, para una mejor atencin de su estado de salud. Etapas de la educacin diabetolgica Educacin inicial. Al ser detectada la diabetes en el paciente, ste necesita una educacin que le permita llevar a cabo la atencin inmediata, lo que indudablemente tiene importancia en el diabtico tipo 1. La informacin estar dirigida al diagnstico, caractersticas bsicas del sndrome, autocontrol de la glucosa en sangre y en orina, dieta, administracin de la insulina o compuestos orales y complicaciones agudas. Es un momento propicio para hacer llegar al paciente y familiares la necesidad de su participacin en el tratamiento.
La planificacin del programa educativo y teraputico se hace de manera conjunta entre el equipo de salud y el enfermo, lo que redundar en una mejor responsabilidad. Educacin profunda. Despus de 3 o 4 semanas del comienzo, el paciente est en condiciones de ampliar y profundizar sus conocimientos sobre la diabetes. Pasado el impacto de saber que tiene una enfermedad crnica para toda su vida, puede darse cuenta de las dificultades que le impiden cumplir bien con el tratamiento adecuado, lo que por otra parte estimula su motivacin por el aprendizaje. Educacin continuada. La filosofa de todo programa de educacin diabetolgica debe incluir la instruccin continuada del paciente y de los profesionales de la salud, como una forma de actualizarse con los nuevos conceptos que surjan y revisar la informacin fundamental existente. Hay diferentes formas de adiestrar y educar al diabtico: la educacin individual, que tiene la ventaja de responder a inquietudes personales y aprovechar la relacin mdico-paciente, de tradicional prestigio y estima en el binomio salud-enfermedad. Tiene como desventajas que no favorece el espritu de trabajo del grupo, consume tiempo, es ms costosa y requiere mejor preparacin pedaggica por parte del educador. La educacin en grupos llega a ms pacientes y lo ms importante, promueve la interaccin y apoyo entre ellos mediada por el profesional. Esta forma es muy til si se aplican mtodos pedaggicos; es un magnfico instrumento de socializacin. Entre sus desventajas se seala la imposibilidad de atender necesidades individuales estrictamente personales. Las combinaciones de diferentes formas producen resultados exitosos en el proceso educativo. La educacin debe ser amena y sencilla, con lenguaje claro y comprensivo, sin trminos muy tcnicos.
Dieta
Es uno de los pilares fundamentales del tratamiento de la DM, independientemente de su tipo clnico, pues resulta imposible lograr una regulacin ptima del metabolismo de los carbohidratos, grasas y protenas sin una base nutricional adecuada. El tratamiento diettico debe individualizarse y su objetivo, mantener el peso corporal lo ms prximo que se pueda al ideal y alcanzar valores de he-
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moglobina glucosilada, glicemia y lpidos plasmticos en los lmites de sus valores normales. Estos procederes no deben provocar desnutricin ni comprometer su salud, desarrollo y crecimiento, y hay que adecuarlos a su momento fisiolgico (pubertad, embarazo, lactancia). Composicin de la dieta La dieta convencional para el diabtico implica la siguiente distribucin en carbohidratos, grasas y protenas. Carbohidratos. Deben constituir de un 55 a 60 % del total del aporte calrico, de los cuales no menos del 66 % sern carbohidratos complejos, es decir, aqullos que producen curvas posprandiales de glicemia poco elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos complejos son: los cereales de grano entero, las leguminosas, vegetales y algunos frutos y tubrculos. Hay que limitar los carbohidratos simples y refinados de absorcin rpida que dan lugar a curvas muy elevadas. Los alimentos fuentes de carbohidratos simples son: azcar, dulces, malta y miel de abejas. No se recomienda ms del 10 % de las caloras totales en forma de carbohidratos de este tipo. Grasas. Deben constituir de un 25 a 30 % del total de las caloras, y menos de un 10 % sern de cidos grasos saturados, como el aceite de coco, las grasas de origen animal, etc. Las grasas polinsaturadas, como el aceite de girasol, maz, soya, etc., constituirn hasta un 10 % y el resto, en forma de cidos grasos monoinsaturados, como el aceite de oliva. Protenas. A las protenas corresponde un 15 a 20 % del total de las caloras y las dos terceras partes de la racin proteica debe ser de alto valor biolgico; este ltimo requisito lo cumplen las protenas de origen animal, en cuya composicin se encuentran concentraciones considerables de grasas saturadas. Constituye una excepcin la carne de pescado, que contiene altas concentraciones de cidos grasos polinsaturados. Las protenas evitan grandes oscilaciones de la glicemia y al igual que las fibras dietticas, retrasan el vaciamiento gstrico. En el diabtico adulto el consumo debe ser de 0,8 g/kg/da y 0,6 g/kg/da cuando se detecta microalbuminuria o cuando se padece ms de 15 aos esta enfermedad. Fibra diettica. Las fibras de la dieta pudieran evitar o combatir gran variedad de trastornos que van desde la DM, la arteriosclerosis hasta el cncer
del colon. La dieta rica en fibras es capaz de mejorar la elevacin posprandial de la glicemia, reduce la glicemia basal y permite una mayor ingestin de carbohidratos, lo que facilita disminuir las grasas, los requerimientos de insulina y de compuestos hipoglicemiantes orales, y los niveles de colesterol plasmtico y de lipoprotenas de baja densidad. Agentes edulcorantes. Los edulcorantes sintticos y los sustitutos del azcar han sido empleados no slo por la poblacin diabtica, sino tambin por sujetos portadores de obesidad e hiperlipoproteinemia. Pueden clasificarse en dos grupos: a. Calricos: sacarosa, fructosa, sorbitol, silitol, manitol y aspartame. b. Acalricos: sacarina y ciclamatos. Clculo de los requerimientos energticos. Los requerimientos energticos se calculan de acuerdo con el estado nutricional (peso real) y la actividad fsica del paciente multiplicando el peso ideal por los factores siguientes:
Actividad sedentaria Peso normal Sobrepeso Bajo peso 30 20 35 Actividad moderada 35 25 40 Actividad marcada 40 30 45
Segn la frmula: peso ideal actividad fsica = No. de caloras El peso ideal se obtiene en tablas segn la talla y el peso. En su defecto, por la frmula de Broca: Talla (cm) - 105 = Peso ideal (kg) El consumo total calrico se reparte en 1/5 en el desayuno, 2/5 en el almuerzo 2/5 en la comida, y se separan pequeas fracciones para la merienda y antes de acostarse. Lista de intercambio de los alimentos
Intercambios de leche Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 14 g Protenas 7g Grasas 6g Caloras 130 1 taza 240 ml 1/2 taza 120 ml
LISTA 1
Leche fresca Leche evaporada
225
Leche en polvo 3 cdas. 30 g Yogur 1 taza 240 ml Leche condensada 2 cdas. 96 g* * Por el alto contenido en sacarosa de la leche condensada, 2 cdas. de sta equivalen a 3 g de protenas, 2 g de grasa y 27 g de carbohidratos. Intercambios de vegetales Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 3g Protenas 2g Grasas 0g Caloras 18 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 taza 1 unidad (mediano) 1 taza 1 taza 1 taza 1/2 taza 1/2 taza 1 taza 1 taza 1 taza Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 7g Protenas 2g Grasa 0g Caloras 30 1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 75 g 2/3 taza 75 g
Jugo de limn Pia Ann Masa de coco tierna Guayabas Chirimoya Caimito Zapote
1/2 taza 100 g 1/3 taza 80 g 1/2 taza 50 g 1/3 taza 20 g 2 pequeas 50 g 1/2 de una mediana 1 1 75 g
Intercambios de azcar, dulces y helados Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 12 g Protenas 0g Grasas 0g Caloras 46 1 cda. 12 g 1 cda. 26 g 1 cda. 25 g 1 cda. 30 g 1 1/2 cdas. 22 g 3 cdas. 30 g 2 cdas. 45 g 2 cdas. 56 g 2 cdas. 25 g 2 cdas. 52 g 4 cdas. 59 g 1/2 onza 15 g 1/2 taza (1 1/2 cda. del polvo) 10 g
LISTA 2 A
LISTA 3 B
Lechuga Berro Acelga Col Apio Chayote Berenjena Coliflor Tomate Pepino Rbano Pimiento Quimbomb Habichuelas Espinaca Berza Nabo
Azcar Mermelada Dulce en almbar Pasta de frutas Helado coppelia Helado regular Arroz con leche Natilla Flan Pudn de pan Compota Panetela Gelatina (postre)
Intercambios de pan, galletas, viandas, cereales y granos LISTA 2 B Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 15 g Protenas 2g Grasas 0g Caloras 70 Pan y galletas 1 unidad 1 rebanada de 4 cm 1 rebanada de 2 cm 4 unidades 30 g 30 g 30 g 30 g
LISTA 4
Cebolla cocinada Cebolla cruda Remolacha Zanahoria
LISTA 4 A
Intercambios de frutas Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 8g Protenas 1g Grasa 0g Caloras 35 1 mediana 100 g 1 grande o 2 pequeas 100 g 1/2 unidad 125 g 1/2 pequeo 50 g 1 taza 100 g 1 taza 150 g 1 taza 100 g 1 pequeo 40 g 1/4 de uno pequeo 50 g
Pan suave y redondo Pan de flauta Pan de molde Galletas de sal o de soda LISTA 4 B Malanga Boniato Pltano Yuca Calabaza Papa LISTA 4 C Arroz Pastas alimenticias Harina de maz
LISTA 3 A
Viandas 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1/3 taza 1 taza 2/3 taza Cereales y granos 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza o 3 cdas. 1/3 taza 70 g 70 g 66 g 75 g 75 g 75 g 70 g 80 g 100 g
Naranja Mandarina Toronja Mango Meln de castilla Meln de agua Fruta bomba Pltano fruta Mamey
226
Avena Hojuelas de maz Crema de arroz Harina lacteada Gofio Maicena Chcharos Frijoles negros Frijoles colorados Garbanzos Lentejas Frijoles blancos Judas
8 cdtas. 3/4 taza 2 cdas. 5 cdtas. 2 cdtas. 2 cdas. 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo 1/4 taza del grano solo
120 g 18 g 15 g 28 g
Ejercicios fsicos
Desde que en 1926 Lawrence demostr que el ejercicio potenciaba la accin de la insulina, ste se encuentra totalmente incorporado al tratamiento del diabtico. El tipo de ejercicio que se recomienda depende de la edad, preparacin fsica y preferencia del individuo; conviene que sea aerbico y de intensidad moderada y se desaconsejan los demasiado intensos y cortos porque empeoran el control metablico en las horas siguientes a su realizacin. Lo ms importante es que se hagan de forma regular. Todo programa de ejercicios dirigido al diabtico requiere de su evaluacin individual. Por tanto, es imprescindible practicar un examen fsico completo y precisar si existen o no complicaciones agudas o crnicas y evaluar el grado de control metablico. En los pacientes mayores de 35 aos es obligatoria la realizacin de un ECG con el propsito de descartar la existencia de una cardiopata isqumica clnica o subclnica. Otras complicaciones, tales como hipertensin arterial, neuropata autonmica cardiovascular e hipotensin postural, deben ser investigadas. Algunos beneficios del ejercicio fsico son: 1. Disminuye la glicemia durante y despus del ejercicio. 2. Aumenta la sensibilidad a la insulina. 3. Disminuye los triglicridos y el colesterol LDL y aumenta el colesterol HDL. 4. Mejora la hipertensin media moderada. 5. Aumenta el gasto energtico, contribuye a la prdida de peso, de grasa y al mantenimiento de la masa corporal delgada. 6. Mejora la funcin cardiovascular. 7. Da mayor sensacin de bienestar y calidad de vida al diabtico.
60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g 60 g
Intercambios de carne Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 1g LISTA 5 Protenas 7g Grasas 4g Caloras 75 Carnes de res, cerdo, carnero, ave, lengua, vsceras, pescado, jamn 1 onza Mariscos: cangrejo, langosta, calamar, camarn 1/4 taza Huevo 1 unidad Quesos blanco, amarillo y proceso 1 onza Sardinas (3 pequeas o 1 grande) 1 onza Embutidos: butifarra campesina, chorizo, mortadella, salami, jamonada, etc. 1 onza Perro caliente 1 unidad Intercambios de grasas Cada intercambio es igual a: Carbohidratos 0g Protenas 0g Grasas 4g Caloras 36 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 1 cdta. 2 cdtas. 1 lasca pequea 15 unidades 1/4 lasca de uno pequeo
30 g 30 g 50 g 30 g 30 g
30 g
LISTA 6
Autocontrol
5g 5g 5g 5g
Aceite Manteca Mantequilla Mayonesa Queso crema Tocino Man Aguacate
Es la realizacin por el propio paciente, en su domicilio bajo la orientacin y supervisin peridica de su mdico, de una serie de anlisis sencillos, rpidos, confiables, en la orina y en la sangre, lo que permitir incluso la modificacin de su tratamiento cuando los resultados as lo requieran. 1. Glucosuria. Para la determinacin rpida de la glucosa en la orina se emplean las cintas reactivas o
15 g
50 g
227
en su defecto, la reaccin de Benedict. Se mezclan 5 ml de reactivo con 8 gotas de orina y se deja hervir durante 5 minutos; se pueden producir los colores siguientes: rojo ladrillo (++++), lo cual corresponde a una glucosa superior al 2 %; anaranjado (+++), entre 1 y 2 %; amarillo (++), entre 0,5 y 1 %; verde (+), a menos de 0,5 % y azul (0). Debe tomarse orina recin emitida, previo vaciamiento vesical, para no incurrir en errores de interpretacin por orina acumulada. Un Benedict positivo en un momento del da es un ndice indirecto de cmo se metaboliz la comida anterior y por lo tanto, de la eficiencia metablica hasta ese momento. Lgicamente, en los casos de un umbral renal alto por la edad o nefropata, la glucosuria pierde considerable valor para el diagnstico y el seguimiento. La medicin de la glucosuria debe practicarse antes del desayuno, almuerzo, comida y antes de acostarse, a diario, y los resultados deben ser anotados por el paciente para mostrarlo al mdico en cada consulta. 2. Cuerpos cetnicos en la orina. Se determinan con cintas reactivas, tabletas, o en su defecto, a travs de la reaccin de Imbert. La reaccin de Imbert es un indicador de la presencia o no de cuerpos cetnicos en la orina, por lo tanto, no exige la medicin de los productos que la componen. Se vierte en un tubo de ensayo un aproximado de 20 gotas de reactivo de Imbert (nitroprusiato de sodio y nitrato de amonio) en 5 ml de orina y se deslizan por las paredes del tubo unas gotas de amonaco; cuando la orina contenga cuerpos cetnicos, en la superficie de contacto entre ella y el amonaco se formar un anillo de color rosa o violeta intenso, tanto ms intenso en color cuanto mayor sea la cetonuria. Esta reaccin tiene valor diagnstico en la orina recin emitida, previo vaciamiento vesical. Pueden haber falsos positivos en pacientes tratados con salicilatos. En los verdaderos positivos, el anillo desaparecer con el calor, lo que no ocurre con los falsos positivos. 3. Glicemia capilar. Es un mtodo sencillo que permite dosificar la glucosa existente en la sangre. Los diabticos de tipo 1 y tipo 2 tratados con insulina necesitan por lo menos una glicemia basal diaria; los de tipo 2 al menos una glicemia semanal o las veces que sean necesarias si se encuentran enfermos.
4. Perfil glicmico. Es la determinacin de la glicemia capilar antes y 2 horas despus de las tres comidas principales; su realizacin es recomendable una vez a la semana como mnimo en diabticos tipo 1 y una vez al mes en diabticos tipo 2 tratados con insulina. 5. Otro examen que, de estar al alcance del paciente, puede utilizarse como autocontrol, es la hemoglobina glucosilada (HbA1).Actualmente, la hemoglobina glucosilada es la variable ms importante para definir un buen control metablico de la diabetes y establecer un pronstico. Este examen deber determinarse cada 3 meses. Hemoglobina glucosilada A1 y A1c Son componentes de la hemoglobina que se forman por la reaccin de la glucosa con la hemoglobina; se produce una glucosilacin no enzimtica que depende de la concentracin en el plasma de la glucosa. El porcentaje de Hb glucosilada formado indica los valores aproximados de la glicemia en los 120 das que anteceden a la determinacin (corresponde a la vida media del hemate y refleja los valores glicmicos de ese lapso). En la prctica clnica se toman en cuenta nicamente 60 das de la determinacin y no los 120. Una HbA1c dentro de los lmites normales significa una ptima compensacin de la diabetes.
Medicamentos
Se utilizan dos tipos de drogas: hipoglicemiantes orales e insulina.
Compuestos hipoglicemiantes orales

Existen diferentes grupos de compuestos hipoglicemiantes orales. Los derivados de las sulfonilureas (primera, segunda y tercera generacin, cuya diferencia ms importante se encuentra en su potencia de accin a dosis ms bajas), las biguanidas, tiazolidenionas, inhibidores de la alfa-glucosidasa, y derivados del cido benzoico (cuadro 31.2). Indicaciones de los hipoglicemiantes orales: Sulfonilureas 1. Diabticos tipo 2 no obesos con falla del control con dieta y ejercicio (donde no se consiguen los objetivos en cuanto a niveles de glicemia y de HbA 1c). No utilizarlos con glicemias mayores de 300 mg/dl.
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CUADRO 31.2 HIPOGLICEMIANTES ORALES UTILIZADOS EN EL TRATAMIENTO DE LA DM TIPO 2 Hipoglicemiantes Sulfonilureas (1ra. generacin) Tolbutamida (Rastinn-Promidia) Clorpropamida (Diabinese, Melitase) Acetoexamida (Dimelor) Tolazomida (Tolinase) Sulfonilureas (2da. generacin) Glibenclamida (Daonil, Eglucn, Glucoln, Norglicen, Libanil, Malix) Glipizida (Monodeab, Glibinese) Gliclazida (Diamicrn) Sulfonilureas (3ra. generacin, ?) Glimepirida (Amaril) Biguanidas Metformina (Glucophage) Tiazolidenionas (Troglitazone, Pioglitazone, Rociglitazone) Inhibidores de la alfa-glucosidasa (Acarbosa, Miglitol) Derivados del cido benzoico Repaglinide (Prandn) Dosis diaria Duracin de accin (horas) 6 - 12 + 48 8 - 12 12 - 18
500 mg - 3 000 mg 125 - 500 mg 250 - 1 500 mg 100 - 1 000 mg
2,5 - 20 mg 2,5 - 20 mg 80 - 320 mg
12 - 15 12 - 15 12 - 15
1 - 8 mg
5-8
500 -3 000 mg 200 - 600 mg
12 - 24 9
50 - 300 mg
0,5 - 16 mg
2. Diabticos tipo 2 obesos con prdida acelerada de peso y aumento significativo de la glicemia pero clnicamente estables. 3. Diabticos tipo 2 que no presentan cetosis, con glicemia superior a 250 mg/dl y HbA1c mayor de un 10 %. 4. En combinacin con las biguanidas y los inhibidores de la alfa-glucosidasa, cuando no se alcanza un adecuado control metablico a pesar de la reduccin de peso. Biguanidas (metformina) 1. Diabticos tipo 2 obesos que no respondan al tratamiento con dieta y ejercicios. 2. Personas con intolerancia a la glucosa. 3. Pacientes con otras formas de resistencia a la insulina. 4. En combinacin con inhibidores de la alfaglucosidasa o las sulfonilureas, en diabticos obesos y con normopeso desde el inicio que no responden nicamente a las biguanidas.
Tiazolidenionas Cualquier cuadro con resistencia a la insulina, pero en el que existe todava produccin endgena o aporte exgeno de sta. Actualmente no se recomiendan por la Comisin Nacional de Diabetes, pues se han reportado casos de hepatopatas graves producidas por su toxicidad. Su uso implica un chequeo frecuente de la funcin heptica. Inhibidores de la alfa-glucosidasa 1. Diabticos tipo 2 obesos que no responden adecuadamente a la reduccin de peso y ejercicio. 2. Diabticos tipo 2 obesos tratados con sulfonilurea sin respuestas clnica y de laboratorio aceptables. 3. Diabticos tipo 2 con normopeso, y sin control metablico adecuado a pesar de la dieta, el ejercicio y las sulfonilureas. 4. Diabticos tipo 2 en etapas tempranas. 5. Se pueden combinar con biguanidas o sulfonilurea, si no hay una respuesta adecuada a ellos cuando se utilizan solos.
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CRITERIOS DE CONTROL EN DIABTICOS TIPO 2 TRATADOS CON DIETA SOLA, HIPOGLICEMIANTES ORALES O CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl) Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) HbA1 HbA1c Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL - colesterol: hombres mujeres LDL - colesterol Triglicridos ndice de masa corporal: hombres mujeres Presin arterial < 6,1 (110) < 7,8 (140) <8% < 6,5 % 0 0 < 5,2 (200) 0,9 1,2 < 3,4 < 1,7 (35) (45) (130) Aceptable mmol/L (mg/dl) 6,1 - 7 (110-140) 7,8 - 10 (140180) 8,1 - 10 % 6,6 - 7,5 % 5 g/L 0 5,2 - 6,2 (200-239) 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg Malo mmol/L (mg/dl) >7 (126) > 10 (180) > 10 % 7,5 % > 5 g/L + > 6,2 (240) < 0,9 < 1,2 > 4,1 > 2,2 (35) (45) (160)
20-25 kg/m2 19-24 kg/m2 130/85 mmHg
> 27 kg/m2 26 kg/m2 > 140/90 mmHg
Repaglinide 1. Las indicaciones son las mismas que las de las sulfonilureas. 2. Se puede utilizar en la diabetes del anciano y en los pacientes con nefropata diabtica. Contraindicaciones de los hipoglicemiantes orales Sulfonilureas: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencias renal y heptica, infeccin, DM tipo 1 y descompensacin aguda. Biguanidas: embarazo, lactancia; insuficiencias heptica, respiratoria, renal y cardaca, y lceras gastrointestinales activas. Inhibidores de la alfa-glucosidasa: embarazo, lactancia, trastornos crnicos de la digestin y la absorcin intestinal y lceras del intestino grueso. Tiazolidenionas: en lesin heptica (se necesita control estricto de la funcin heptica en los primeros 6 meses y bimensual, en los segundos 6 meses). Actualmente ya no se utiliza el troglitazone, pues produce necrosis heptica. Repaglinide: embarazo, lactancia, alergia previa a una sulfonamida, insuficiencia heptica, diabetes tipo 1 y descompensacin aguda.
las reservas pancreticas, por lo que muchas veces hay que combinar diferentes tipos de frmacos antidiabticos, como sulfonilureas con biguanidas o inhibidores de la alfa glucosidasa ms sulfonilureas; a veces biguanidas ms acarbosa o insulina ms antidiabticos orales. La utilizacin de insulina de accin intermedia (o basal de tipo ultralenta) con compuestos de la familia de las sulfonilureas en pacientes diabticos tipo 2, representa una alternativa teraputica; hay autores que ocasionalmente la usan cuando se desea lograr un buen control de la glicemia con un menor consumo de insulina en enfermos con fallo secundario a la sulfonilurea y la insulina, en monoterapia durante 6 meses y terapia combinada despus (insulina ms glibenclamida); esto parece ofrecer beneficio al alcanzar un control metablico adecuado, con disminucin sustancial en los niveles de HbA 1c. La combinacin de insulina con metformina tambin tiene efectos beneficiosos con menor utilizacin de insulina en obesos con diabetes tipo 2.
Sustancias vegetales con posibles efectos hipoglicmicos

En el Instituto Nacional de Endocrinologa se investigan los efectos similares a la insulina del extracto de albahaca morada con las plantas en floracin.
Terapia combinada
No existe el medicamento ideal que pueda restablecer la secrecin fisiolgica de insulina sin disminuir
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Insulina
La introduccin de la insulinoterapia en el arsenal teraputico del diabtico cambi radicalmente el pronstico de estos pacientes y mejor su calidad de vida. Caractersticas de las insulinas disponibles Las caractersticas de las insulinas disponibles guardan relacin con su origen, grado de purificacin, concentracin, biodisponibilidad y solubilidad (cuadro 31.3). Segn su biodisponibilidad se conocen 4 tipos fundamentales de insulina: de accin rpida, semilenta, lenta y de accin prolongada. Los regmenes habituales de tratamiento utilizan combinaciones o mezclas de productos de accin rpida con los preparados de accin lenta o prolongada. La razn del empleo de dicha mezcla se basa en el perodo de inicio, accin mxima y duracin de los efectos de los diferentes tipos de insulina. La va ideal para la administracin de la insulina sera la portal, por ser la ms fisiolgica, pero en la prctica esto es imposible, lo que ha determinado que en la clnica se utilicen las vas subcutnea, endovenosa, intramuscular, intraperitoneal e intranasal.
Origen
CUADRO 31.3 CARACTERSTICAS DISTINTIVAS DE LAS INSULINAS DISPONIBLES Bovino Porcino Humano por recombinacin del ADN por reacciones de transpeptidacin
Grado de purificacin No purificadas (> 25 ppm)* Mejoradas de pico nico (10-25 ppm) Altamente purificadas o monocomponentes (10 ppm) Concentracin 500 unidades 100 unidades 80 unidades 40 unidades Accin corta Accin intermedia Accin prolongada Soluble Insoluble En amortiguador de fosfato En amortiguador de acetato
Biodisponibilidad
Solubilidad
* ppm: partes por milln.
TIPOS DE INSULINA Y SU ACCIN Tipos de insulina De accin rpida Lis Pro Regular Semilenta Lenta Isophane NPH Lenta PZI Mezclas fijas Rpida + NPH 10 - 90 20 - 80 30 - 80 40 - 80 50 - 50 Lis Pro + NPH 25 - 75 Accin prolongada Prolongada Ultralenta Inicio (h) 0,15 - 0,35 0,50 - 1 1-2 Pico (h) 1-3 2-4 4 - 10 Duracin (h) 3-5 5-8 8 -16 Aspecto
Transparente Transparente Turbia
2-4 3-4
4 - 12 6 - 15
12 - 24 18 - 24
Turbia Turbia
0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,15
2-8 2-8 2-8 2-8 2-8 1-3
22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24 22 - 24
Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia Turbia
2-4 4-8
No 12 - 24
12 - 24 20 - 30
Turbia Turbia
231
Por lo general se utilizan jeringuillas de insulina y agujas finas de calibre 27 y 28. Indicaciones absolutas del tratamiento insulnico 1. Diabticos tipo 1. 2. Situaciones de urgencia en el diabtico: cetoacidosis diabtica, coma hiperosmolar, acidosis lctica. 3. Diabticos tipo 2 que no obtienen buen control metablico con dieta, o en fallo secundario de los compuestos hipoglicemiantes orales. 4. En la gestante diabtica. 5. En la diabetes complicada por infecciones, traumatismos, ciruga , etc. 6. Diabetes con bajo peso o prdida excesiva de peso con hipoglicemia no controlada (sin cetosis y asistencia mantenida). Un problema importante del tratamiento insulnico ha sido la aparicin de fenmenos relacionados con el origen de las insulinas utilizadas. La diferencia estructural de la insulina animal y de los pptidos contaminantes en la insulina inicialmente comercializada, han sido responsables de la llamada complicacin autoinmune del tratamiento insulnico. Como componentes de ella se describen las alergias localizadas, alergia generalizada, lipodistrofia insulnica, insulinorresistencia por anticuerpos antinsulnicos y la crisis hipoglicmica.
optimizados mediante mltiples dosis o sistemas de infusin de insulina (cuadro 31.4).
Dosificacin de la insulina rpida

En condiciones de ayunas y preprandiales se puede calcular la cantidad de insulina que se va a administrar segn distintas frmulas, pero en general se considera de forma ms prctica que se requiere 1U de insulina rpida por cada 100 kcal de alimento ingerido, o 1 a 2U por cada 20 g de hidratos de carbono contenidos en el alimento que se debe ingerir, y que se necesitan de 0,5 a 1,5U de insulina rpida en pacientes diabticos compensados metablicamente y de 1,5 a 3U, en los descompensados para que la glicemia disminuya entre 30 y 50 mg/dl. En cualquier caso, la dosificacin calculada se administrar cada 4 o 6 h por va SC. En el cuadro 31.5 se describe el algoritmo de las dosis de insulina rpida, tanto por va SC a nivel ambulatorio u
CUADRO 31.5 ALGORITMO DE DOSIFICACIN DE LA INSULINA RPIDA SEGN LOS NIVELES DE GLICEMIA Glicemia mg/dl SC cada 4-6 h (mmol/L) 120 (6,7) 120 a 200 (6,7 - 11,1) 200 a 250 (11,1 - 13,9) 250 a 300 (13,9 - 16,7) 300 a 400 (16,7 - 22,2) 400 (22,2) 0U 1 a 2U 2a4U 4a6U 6 a 8U 8 a 10 U EV cada h (infusin continua) 0,05 a 0,1 U/kg 0,2 U/kg 0,3 U/kg 0,4 U/kg 0,5 U/kg 0,6 U/kg
Formas de utilizacin de las insulinas

Los pacientes diabticos deben recibir orientacin adecuada sobre las diversas modalidades de utilizacin de las insulinas. stas comprenden el empleo de tratamientos ordinarios mediante dosis nica y dosis dividida o en combinacin con compuestos orales hipoglicemiantes; adems, los tratamientos
CUADRO 31.4 PRINCIPALES VARIANTES DEL TRATAMIENTO INSULNICO OPTIMIZADO Horario de administracin Tipos de insulina Antes del desayuno AI + AC AI + AC AC De accin prolongada o intermedia (AP, AI) + de accin corta (AC) AC AC AC AC Antes del almuerzo Antes de comida AI + AC AI + AC AC AC AC + AI AC + AP o AC + AI Antes de acostarse AI
De accin intermedia (AI) + de accin corta (AC)
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CRITERIOS DE CONTROL EN DIABTICOS DE TIPO 1 TRATADOS CON INSULINA Bueno mmol/L (mg/dl) Sntomas Asintomtico Aceptable mmol/L (mg/dl) Sintomas ligeros, hipoglicemias ocasionales 7-8 11,1 - 14,0 3,6 - 11,0 7,6 - 9 % 8,1 - 10 % 5 - 10 % 0 5,2 - 6,2 (200-239) 0,9 (35) 1,2 (45) 3,4 - 4,1 (130-159) 1,7 - 2,2 27 kg/m2 26 kg/m2 140/90 mmHg Malo mmol/L (mg/dl) Retardo del crecimiento; pubertad retardada; pobre ganancia de peso; sntomas de hiperglicemia severa. >8 > 14 < 3,0 o > 11,0 > 9,0 % > 10 % > 10 % + > 6,2 (240) < 0,9 (35) < 1,2 (45) > 4,1 (160) > 2,2 > 27 kg/m2 > 26 kg/m2 > 140/90 mmHg
Glicemia (ayunas) Glicemia posprandial (2-3 h) Glicemia nocturna HbA1c HbA1 Glucosuria Cetonuria Colesterol total HDL-colesterol: hombres mujeres LDL-colesterol Triglicridos ndice de masa corporal: hombres mujeres Presin arterial
4,0 - 7,0 5,0 - 11,0 3,6 - 6,0 < 7,6 % 8,0 % < 5% 0 < 5,2 (200) 0,9 (35) 1,2 (45) < 3,4 (130) < 1,7 20 - 25 kg/m2 19 - 24 kg/m2 130 - 85 mmHg
hospitalario, como por va EV en infusin continua en situaciones clnicas agudas severas de descompensacin hiperglicmica o de ciruga mayor.
Conducta teraputica que se debe seguir en la prctica con un paciente diabtico

Diabticos tipo 1 1. Son tributarios de insulina y deben ser ingresados para comenzar la insulinizacin debido a la forma en que debutan (cetosis con frecuencia). Las dosis son variables y especficas para cada uno y no responden a esquemas prefabricados; se modifican durante el tratamiento, ms en funcin de los resultados de las glicemias que de las glucosurias. 2. Se les ensea la tcnica de autoinyeccin y que la insulina rpida (simple o regular) se inyecta 30 min antes de las comidas y la NPH de accin intermedia se utiliza en 1 o 2 dosis diarias, 30 a 60 min antes del desayuno y la comida, o al acostarse. 3. La dosis inicial de insulina rpida en el paciente que debuta es de 0,6 a 0,7 U/kg de peso, repartida en 4 inyecciones cada 6 h, antes de desayuno, almuerzo y comida, y al acostarse, previa glicemia y prueba de Benedict. Segn el resultado de stas, se decide la dosis.
4. A las 24 o 48 h, cuando disminuyen los niveles de glicemia (y desaparece la cetosis, caso de estar presente) se introduce la insulina intermedia (lenta y semilenta), un cuarto de la dosis total diaria de la insulina rpida que se utilizaba, por la noche al acostarse, con un vaso de leche; el resto de la insulina rpida se divide en 3 partes, que se dan antes de desayuno, almuerzo y comida. Tambin se puede inyectar la insulina intermedia por la maana. 5. De ah en adelante, segn la evolucin y respuesta del paciente (persistencia durante dos das de la alteracin del control glicmico a pesar del buen cumplimiento de la dieta, con determinacin de la glicemia, glucosuria y administracin correcta de la insulina) se va aumentando la dosis de insulina intermedia aadindole a la inicial o bsica una cantidad igual a las dos terceras partes de la dosis promedio diaria de insulina rpida utilizada. 6. Por lo general, en este tipo de diabtico y dada la duracin de la accin de la insulina lenta, habr que hacer distintos tipos de combinaciones con insulina rpida o aadir otra inyeccin de insulina lenta en el horario nocturno para evitar la hiperglicemia en ayunas. 7. Al alta, el paciente quedar con diferentes regmenes, segn el caso, pero habitualmente con dos
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inyecciones de insulina intermedia diarias, una por la maana y otra por la noche o al acostarse (66 % de la dosis total diaria por la maana y 33 % por la noche). La dosis antes del desayuno se divide en 1/3 de insulina rpida y 2/3 de insulina de accin intermedia. Diabticos tipo 2 1. El tratamiento se inicia, salvo cuando debutan con una hipoglicemia marcada, con dieta y ejercicios. Si stos fracasan, se indican entonces los hipoglicemiantes orales. 2. En los pacientes no obesos: Glibenclamida, 1/2 tableta (2,5 mg) en el desayuno y si es necesario, se aumenta la dosis a 1 tableta (5 mg); si no se logra el control, se sigue incrementando de igual forma en el almuerzo y luego en la comida, cada 3 a 7 das, hasta un mximo de 15 a 20 mg/da. En los ancianos se comienza con tolbutamida (Diabetn), 1 tableta de 500 mg en el desayuno, y si es necesario se aumenta la dosis en la comida y posteriormente en el almuerzo; con la misma secuencia se puede llegar hasta un mximo de 3 g/da. El resto de los hipoglicemiantes orales se utiliza segn las necesidades de cada caso. 3. En los pacientes obesos: Biguanidas (metformina). La dosis inicial es de 450 a 850 mg diarios, una vez al da, y se aumenta en intervalos semanales, hasta que se alcance el control glicmico. La dosis mxima es de 2 500 a 3 000 mg/da, repartidos en tres tomas, antes de las principales comidas. La acarbosa es tambin una opcin teraputica en estos casos. 4. La insulina est indicada en pacientes con glicemia > 15 mmol/L; en caso de marcada prdida de peso, cetosis o sntomas de hiperglicemia aguda; fallo de la respuesta a las sulfonilureas y no pueda utilizarse la metformina; en urgencias diabticas y diabticos enfermos por otra causa. Se administran entre 0,1 y 0,5 U/kg/da (en el anciano se dan las dosis ms bajas) de insulina de accin intermedia. Antes del desayuno se inyectan 2/3 de la dosis total calculada y 1/3 por la noche.
b. Administracin de medicamentos que favorecen la perfusin hstica y protegen la pared vascular. c. Tratamiento a base de fotocoagulacin con lser, que en la actualidad ha demostrado ser el nico instrumento verdaderamente eficaz para evitar el agravamiento de retinopatas no proliferativas de determinada severidad y retinopatas proliferativas.
Tratamiento de la neuropata perifrica

Tratamiento preventivo Control glicmico optimizado. Inhibidores de la aldosa-reductasa: epalrestat, 150 mg/da. cidos grasos esenciales (aumentan la produccin de prostanoides): cidos gamma linoleico y linoleico. Medicamentos vasodilatadores: bloqueadores de los canales del calcio, antagonistas noradrenrgicos, inhibidores del sistema renina-angiotensina, nitratos y prostanoides vasodilatadores. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales Mejorar el control glicmico. Excluir o tratar otros factores contribuyentes: exceso de alcohol, deficiencia de vitamina B12, uremia. Explicar, comprender al paciente y tranquilizarlo. Tratamiento medicamentoso. Las drogas que se exponen en el cuadro de la pgina siguiente se escogen segn los sntomas dominantes.
Tratamiento de otras condiciones asociadas

Las entidades asociadas se explican en otros captulos, por lo que no es necesario hacerlo aqu.
CETOACIDOSIS DIABTICA
La cetoacidosis diabtica (CAD) constituye la complicacin aguda ms grave de la DM, con una frecuencia que va de 5 a 15 %. En la dcada de 1911 a
Tratamiento de la retinopata diabtica

a. Control metablico.
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Dolor urente Medicamentos tricclicos
Dolor lancinante Anticonvulsivos
Otros sntomas Dolor por contacto
Imipramina, 25-100 mg va oral/da. Amitriptilina, 25-50 mg/da. Capsaicina, ungento al 0,075 %, 4 veces
al da.
Carbamazepina, 800-1 000 mg/da. Pelcula plstica (Opsitex en las Fenitona, 100-800 mg/da. piernas). Valproato de sodio, 100-500 mg,
1-3 veces al da. Agentes tricclicos Malestar en las piernas
Mexiletine, 200 mg c/8 h.

Otros tratamientos
Benzodiazepina, 0,5-1 mg/da. Clonazepn 0,5-1mg/da.

Calambres dolorosos
Venoclisis de suero fisiolgico + procana,

1 g + heparina, 100 mg.
Capsaicina (ungento). Mexiletine, 200 mg c/8h.
Sulfato de quinina, 300 mg/da.
Acupuntura, oxgeno hiperbrico, traudolapil,

gabapentn.
1920 fue la primera causa de muerte en los diabticos (40 % de los casos). En la actualidad el coma diabtico slo constituye la causa de muerte en 1 a 2 % del total de diabticos, debido al progreso en el enfoque teraputico, por lo que la mayora de estos enfermos mueren a causa de complicaciones tardas.
el enfermo tiene todas las condiciones metablicas para entrar en coma en cualquier momento.
Factores desencadenantes
Los factores desencadenantes de la CAD se resumen a continuacin: 1. Debut de la diabetes mellitus (sobre todo en los menores de 20 aos). 2. No administracin de insulina o dosis insuficiente de sta. 3. Infecciones en general: piodermitis, abscesos, pielonefritis, enfermedad diarreica aguda o respiratoria, pancreatitis aguda, tromboflebitis aguda. 4. Transgresiones dietticas. 5. Stress fsico o psquico. 6. Infarto agudo del miocardio. 7. Accidentes cerebrovasculares. 8. Hipertiroidismo. 9. Tratamiento con esteroides, o diurticos del tipo de las tiazidas. 10. En 10 a 20 % de los casos no es posible precisar la causa desencadenante.
Concepto y clasificacin
La CAD es una descompensacin grave de la DM, una urgencia mdica consecutiva a una deficiencia de insulina, con aumento de la concentracin de hidrogeniones debido a una elevacin de la cetonemia, causada por la acumulacin de cuerpos cetnicos (cidos acetoactico e hidroxibutrico) por encima de la capacidad de los sistemas de autorregulacin del equilibrio acidobsico, acompaada de hiperglicemia y glucosuria, trastornos electrolticos y diferentes grados de deshidratacin. En la cetosis, las cifras de cetonemia son superiores a 2 mg % pero no mayores de 5, con hiperglicemia, cetonuria, reserva alcalina (RA) superior a 15 meq/L (mayor de 30 vol % de CO2) y bicarbonato estndar entre 15 y 20 meq/L. En la cetoacidosis moderada la RA est entre 9,1 y 15 meq/L (20 a 30 vol % de CO2), el bicarbonato estndar entre 9,1 y 15 meq/L, y la cetonemia por encima de 5 mg %. En la cetoacidosis severa, grave (coma diabtico), la RA es menor de 9 meq/L (menor de 20 vol % de CO2), el bicarbonato estndar est por debajo de 9 meq/L, el pH sanguneo es inferior a 7,3 y la cetonemia est por encima de 5 mg %. En esta situacin, independientemente de como est su estado de conciencia,
Fisiopatologa
En la CAD, el dficit absoluto de insulina junto con el aumento en la concentracin de glucagn, producen alteraciones sobre todo en el metabolismo hidrocarbonado y graso. Cuando falta la insulina, los tejidos del organismo disminuyen la captacin y utilizacin perifrica de la glucosa; como compensacin ocurre un incremento de la produccin heptica de sta al aumentar la
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glucogenlisis y al intensificarse la gluconeognesis a partir del carbono procedente de los aminocidos derivados de la degradacin proteica. Por lo tanto, su mala utilizacin por un lado y su superproduccin por el otro (crece unas 3 o 4 veces por encima del valor normal), provocan la hiperglicemia. Intervienen tambin en su patogenia los cidos grasos libres (AGL), los cuales tienen un efecto inhibidor sobre la utilizacin perifrica de la glucosa. Cuando la glicemia sobrepasa las cifras de 150 a 160 mg/dl (8,2 a 8,9 mmol/L), el tbulo proximal no es capaz de reabsorber toda la glucosa que filtra el glomrulo, es decir, que se satura su capacidad de reabsorcin y aqulla se elimina por la orina cada vez en mayores cantidades. Esta glucosuria arrastra grandes volmenes de agua, pues al constituir la glucosa un soluto no reabsorbible, produce una diuresis osmtica. En el coma diabtico grave se suelen perder por la diuresis de 4 a 8 litros de lquido en 24 horas, y aproximadamente 400 meq de iones de sodio y 300 de potasio, as como cloro, fosfato, magnesio y nitrgeno. Como consecuencia de esta prdida de agua aparece la deshidratacin, que si es intensa, da lugar a hemoconcentracin, hipovolemia, y colapso circulatorio perifrico; esto provoca una deficiente oxigenacin de los tejidos, y puede llevar a una acidosis lctica que agravara ms el cuadro. Los niveles de 2-3 difosfoglicerato estn muy disminuidos, lo que se traduce en una merma de la oxigenacin hstica, que se ha relacionado con la aparicin de una complicacin del coma diabtico cetoacidtico: la coagulacin intravascular diseminada (CID). Si la deshidratacin es intensa, en los diabticos con una nefropata de base se evidencia una insuficiencia renal desde el principio. En los que no existe nefropata, de no resolverse la deshidratacin, la hipovolemia provocara una disminucin de la circulacin perifrica renal con la aparicin de oliguria o anuria y uremia extrarrenal, las que desaparecen cuando se restablece el equilibrio hidromineral. La hiperglicemia creciente hace cada vez mayor el poder osmtico de la sangre, y por lo tanto, de los espacios extracelulares. Normalmente, la presin osmtica que ejerce la glucosa es pequea, pero si la glicemia aumenta a 27 o 33 mmol/L, tambin dicha presin se elevar de forma notable y se crear un desequilibrio con el espacio intracelular. En estas condiciones el agua comienza a escapar de las clulas, se origina el estmulo de la sed y se diluye en parte el espacio extracelular.
Por este motivo, a causa del agua que sale constantemente de las clulas, el sodio se encuentra normal y hasta diluido (hiponatremia por dilucin), a pesar de la diuresis osmtica antes mencionada, es decir, diuresis con mayor prdida de agua que de sales. Adems, los vmitos repetidos del paciente contribuyen a la hiponatremia. Esta hiponatremia que acompaa a la hiperglicemia es ms aparente que real. La inconsciencia que se inicia en esta fase puede ser producida por la deshidratacin intracelular de las clulas cerebrales. Alteraciones del potasio. La CAD causa una prdida importante de potasio. El dficit de insulina favorece su salida del espacio intracelular al extracelular y hacia la orina. Por otro lado, la hipovolemia y la deplecin de sodio estimulan la liberacin de aldosterona, la que acta a nivel renal propiciando la prdida de potasio; tambin sta se incrementa por la presencia de vmitos. Sin embargo, al principio este ion se encuentra normal o algo elevado en la sangre, lo que se debe a varias causas: 1. La glucogenlisis, que libera 1 meq de potasio por cada 3 g de glucgeno degradado. 2. La gluconeognesis a expensas de protenas, que libera 3 meq de potasio por cada gramo de nitrgeno que se degrada. 3. La acidosis metablica, al tratar de compensar por s misma la acidosis extracelular, facilita un intercambio de hidrogeniones de este espacio por potasio intracelular. 4. Disminucin funcional u orgnica de la funcin renal. Metabolismo de las grasas. El dficit de un nivel efectivo de insulina causa, entre otras alteraciones, un aumento de la liplisis con la consiguiente elevacin de los AGL circulantes, procedentes del tejido graso de depsito. Estos AGL son el sustrato principal que permite la formacin de cetonas en el organismo y se necesita un suficiente aporte de ellos y la activacin de su oxidacin para que el hgado produzca cantidades significativas de cuerpos cetnicos. El glucagn es el inductor principal de la oxidacin acelerada de los cidos grasos en el hgado, lo que se produce por su accin sobre el sistema enzimtico de la palmitoil transferasa de carnitina (transporta los cidos grasos al interior de las mitocondrias).
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Cuando los cidos grasos de cadena larga llegan al hgado, se esterifican y forman la coenzima A (CoA). La acil-CoA grasa no puede atravesar las membranas mitocondriales hasta que no se esterifica con carnitina; la palmitoil transferasa de carnitina I transesterifica la acil-coenzima A grasa y forma acilcarnitina grasa, que atraviesa la membrana mitocondrial interna por accin de la translocasa. Luego, catalizada por la palmitoil transferasa de carnitina II, la reaccin se invierte en la matriz mitocondrial y la acil-CoA grasa es oxidada y se forman los cuerpos cetnicos: cido acetoactico, que por reduccin se transforma en cido betahidroxibutrico y ste, a su vez, por descarboxilacin, en acetona. Otro factor que contribuye al aumento de la cetonemia es la disminucin de la utilizacin perifrica de los cuerpos cetnicos en los diabticos. Estos cuerpos producen vasodilatacin cutnea, aun en presencia de colapso vascular perifrico, lo que tambin contribuye a una mayor prdida de lquido por la piel. Tan pronto como los cuerpos cetnicos aumentan, los amortiguadores de la sangre reaccionan con ellos en un intento por neutralizarlos. En este proceso tiene capital importancia el sistema bicarbonatocido carbnico, que neutraliza la invasin cida. Entre los cuerpos cetnicos y los amortiguadores de la sangre ocurre lo siguiente: el cido diactico reacciona con el bicarbonato de sodio y se forma diacetato de sodio y cido carbnico; ste, a su vez, se desdobla en agua y dixido de carbono. As, el organismo ha neutralizado un cido transformndolo en una sal, que es como se elimina por la orina. Al final, esto origina una disminucin del bicarbonato, lo cual altera la relacin bicarbonato-cido carbnico y cae el pH. Se produce, por lo tanto, una acidosis metablica. El pH disminuido estimula al centro respiratorio e induce la hiperventilacin caracterstica (disnea de Kussmaul), en un intento del organismo por eliminar el dixido de carbono. Esta expulsin del dixido de carbono es beneficiosa y perjudicial a la vez, pues la hiperventilacin lleva tambin a ms prdida de lquido por evaporacin. Los cuerpos cetnicos amortiguados (diacetato y betahidroxibutirato de sodio y potasio) provocan la eliminacin de bases por la orina, pues aunque sale por el tbulo distal una gran cantidad de hidroge-
niones intercambindose por sodio, este intercambio no es adecuado, y por lo tanto, se pierde este ion. La acidosis metablica creciente con el consiguiente derrumbe del equilibrio del medio interno, contribuye a la obnubilacin de la conciencia y al estado de coma en que culmina la acidosis diabtica. Est demostrado que el dficit insulnico es fundamental en la aparicin y mantenimiento de la CAD; va a favor de ello la ausencia o disminucin marcada de las concentraciones de pptido C. En la cetoacidosis se encuentran niveles altos de cortisol, que promueven la liplisis y la cetognesis, y activan la glucognesis para inhibir la utilizacin perifrica de la glucosa. Se eleva adems la hormona del crecimiento, la cual tiene cierto efecto cetognico.
Cuadro clnico
El paciente, bien de forma aguda (horas) o insidiosa (durante das o semanas), refiere un agravamiento de los sntomas de descompensacin diabtica: poliuria, polidipsia, prdida de peso, astenia y anorexia, prurito vaginal, visin borrosa y parestesias, con nuseas y vmitos que llevan a la deshidratacin y a la cetosis. No falta la epigastralgia, la cual es intensa y puede irradiarse al resto del abdomen y confundirse con un abdomen agudo. A medida que avanza el cuadro se encontrarn, adems de los sntomas anteriores, cefalea, ansiedad, torpeza intelectual, disnea, hipotensin, taquicardia y afectacin variable de la conciencia, que va desde la normalidad hasta un estupor ligero. En la fase de descompensacin total se encontrar un enfermo grave, con deshidratacin severa, lengua seca y tostada, globos oculares hundidos, enrojecimiento facial, piel seca y masas musculares flccidas. Es clsico el olor acetnico del aliento en estos pacientes. Se llega, por ltimo, al coma clnico, precedido de confusin o letargo. Las convulsiones no son frecuentes y constituyen un ndice de mal pronstico cuando estn presentes. Es comn la hipotermia, debida a la prdida de calor como consecuencia de la vasodilatacin perifrica cutnea por la acidosis, por lo que la fiebre sugiere la existencia de una sepsis, que bien puede haber sido la responsable de esta complicacin. Debe sealarse que el estado de conciencia de estos enfermos no guarda relacin con los niveles
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de glicemia, cetonemia, iones hidrgeno o electrlitos, sino con el grado de osmolaridad plasmtica. El coma diabtico, a causa de la deshidratacin intracelular intensa producto de la diuresis osmtica por la hiperglicemia existente, es catalogado como un coma seco.
normalizado; ello explica la presencia de una cetonuria varios das despus, a pesar de un tratamiento correcto. Hoy se cuenta con tiras reactivas que permiten conocer los valores de cetonemia con slo una gota de sangre.
Es necesario, para un manejo teraputico adecuado, realizar antes de su comienzo la toma de una muestra de sangre para hemograma, glicemia, urea, creatinina, ionograma, cetonemia, gasometra y amilasa; tomarle tambin una muestra de orina para determinar en ella glucosa, cuerpos cetnicos y el sedimento urinario. Adems, se le realiza una radiografa del trax y un ECG. Es importante el control horario de la glucosuria, cetonuria, cetonemia y gasometra, as como el monitoreo del ECG. El ionograma debe repetirse a las 2 y a las 5 h despus de iniciado el tratamiento. Hemograma. Hay una leucocitosis muy intensa, por la acidosis metablica Glicemia. Es mayor de 16,5 mmol/L (300 mg/dl). Glucosuria. Siempre muy intensa. Cetonuria. Aparece en grados variables. Cetonemia. Es superior a 2 mg/dl. Reserva alcalina. Es mayor de 15 meq/L (> 30 vol % de CO2) en los casos que slo presentan cetosis. En la cetoacidosis moderada o severa, adems de las cifras de glicemia, cetonemia, glucosuria y cetonuria elevadas, se encuentran: Reserva alcalina. Est por debajo de 15 meq/L. Gasometra. Los resultados expresan la acidosis metablica: pH arterial y capilar < 7,35, venoso < 7,28; bicarbonato estndar (BS) arterial, capilar y venoso < 21 meq/L; exceso de bases (EB) arterial, capilar y venoso < 2,5 meq/L; PCO2: baja; PO2: normal o baja, y saturacin de la Hb: normal o baja. Se debe resaltar que si bien en la CAD hay un aumento de los cidos acetoactico, beta-hidroxibutrico y acetona, hay ocasiones en que aqulla slo se debe al cido beta-hidroxibutrico, lo que trae dificultades en el diagnstico, pues las pruebas utilizadas para comprobar la presencia de cetonuria dan resultados positivos muy dbiles e incluso negativos con este cido. Otra caracterstica es que los valores de acetona en la sangre pueden permanecer altos hasta 40 horas luego de que los otros cuerpos cetnicos se han
Diagnstico positivo
La CAD constituye un cuadro frecuente en todo cuerpo de guardia, por lo que el mdico debe estar alerta para detectar rpidamente tal contingencia, ya que la vida del enfermo depende de un tratamiento precoz e intensivo. Todo paciente deshidratado, con epigastralgia y vmitos, que presente torpeza intelectual, aunque sea mnima, debe ser sospechosa, y mucho ms si hubo polidipsia y poliuria en los das anteriores. De igual manera, deber sospecharse este diagnstico ante un coma de instalacin progresiva, con antecedentes o no de diabetes, deshidratacin con respiraciones profundas, hipotona de los globos oculares y arreflexia osteotendinosa. Tanto en un caso como en el otro, una reaccin de Benedict y de Imbert realizadas en el propio cuerpo de guardia por el mdico o la enfermera, confirmarn el diagnstico. Sera improcedente esperar por el resultado de una glicemia, que no es decisiva y porque un diabtico con hiperglicemia puede tener un coma de otra naturaleza.
DIAGNSTICO DIFERENCIAL DE LA CETOACIDOSIS DIABTICA 1. Coma hipoglicmico 2. Coma hiperosmolar 3. Acidosis lctica 4. Cetoacidosis alcohlica 5. Intoxicaciones (metanol, barbitricos) 6. Traumatismos enceflicos 7. Accidentes vasculares enceflicos 8. Coma urmico 9. Coma heptico 10. Cuadro de abdomen agudo
Pronstico
En los pacientes jvenes, sin complicaciones asociadas, la CAD tiene un excelente pronstico; lo ensombrecen la edad avanzada, la intensidad de la hiperglicemia, la profundidad del coma y la presen-
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cia de infecciones o de enfermedades cardiovasculares.
Tratamiento
La cetosis y la CAD son urgencias mdicas que requieren un diagnstico precoz y un tratamiento de preferencia en una Unidad de Cuidados Intensivos (UCI).
OBJETIVOS FUNDAMENTALES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABTICA 1. Compensar el dficit de insulina con la dosis adecuasegn la situacin presente. 2. Corregir el desequilibrio acidobsico, el estado de deshihidratacin y el shock (si existiera). 3. Prevenir la hipoglicemia y la hipocaliemia.
3. Cuando la glucosuria disminuya, los intervalos de inyeccin se espacan cada 2 a 4 h. 4. Si la glucosuria es ligera (Benedict verde (+) o amarillo (1 %) (++) se suspende la insulina y se comienza la alimentacin precoz (jugo de frutas o leche) para evitar hipoglicemias y contribuir al aporte de lquidos. 5. Identificar la causa de la descompensacin y tratarla adecuadamente. 6. Evitar el progreso hacia la cetoacidosis o al coma diabtico. Cetoacidosis moderada o grave Insulina. La insulina simple o regular es la de eleccin en la CAD. En la actualidad se preconiza la administracin de insulina en dosis bajas (microdosis) con el objetivo de restablecer la normalidad metablica del paciente de un modo uniforme y con el mnimo de riesgo. Los argumentos que se plantean para la utilizacin de la insulina en dosis bajas son los siguientes: 1. Disminucin o ausencia de complicaciones que surgen en el tratamiento con dosis altas de insulina, sobre todo hipoglicemia tarda, hipocaliemia, hiperlactacidemia, hipomagnesemia, hipofostafemia y aumento de la resistencia insulnica (aumento de hormonas antinsulnicas). 2. Uso racional del medicamento. La administracin de dosis elevadas de insulina produce valores plasmticos de 250 a 300 mU/ml, mientras que en un sujeto normal las concentraciones sricas de insulina plasmtica exceden excepcionalmente las 50 mU/L; adems, aumentos de 10 a 20 mU/L inhiben la liplisis, la glucogenlisis y la gluconeognesis, por lo que no estara justificado el uso de grandes dosis de insulina. Existen varios esquemas de tratamiento con microdosis y el mdico debe tener dominio de ellos, para que pueda garantizar el manejo adecuado del paciente. 1. Uso de la insulina simple por va EV. La dosis inicial usual es de 6 a 10 U/h en perfusin continua (0,1U/kg/h). Se diluye la insulina en una solucin salina al 0,9 % en una proporcin
El tratamiento no es igual para todos los enfermos, es dinmico e individual y debe tenerse en cuenta la edad, su estado cardiovascular, la presencia de infeccin, grado de acidosis y duracin. El mdico que va a atender a un paciente con cetoacidosis tiene que hacerlo de una forma personal y constante, y permanecer al lado de l hasta su total recuperacin. Al paciente con CAD se le debe realizar una grfica evolutiva (cuadro 31.6), donde se controlen de forma horaria los aspectos clnicos importantes que expresen su estado real y los datos que conciernen a la evolucin y el tratamiento, de manera que en todo momento se tenga un control de lo acontecido y de la situacin actual. Cetosis El diabtico insulinodependiente conocido, sin vmitos ni hiperventilacin, consciente, se puede atender en el cuerpo de guardia de cualquier hospital: 1. Se le da agua bicarbonatada fra (125 ml con 5 g de bicarbonato de sodio) con una frecuencia horaria; si tiene vmitos, se le administran 1 500 ml/m2 de superficie corporal de solucin salina al 0,9 % por la va EV. 2. Insulina regular (simple) a razn de 0,1 U/kg de peso corporal/h, por va IM, en los brazos, hasta resolver la cetosis.
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CUADRO 31.6 GRFICA DE EVOLUCIN DE LA CETOACIDOSIS DIABTICA Datos clnicos (al ingreso) Conciencia * FR Kussmaul Temperatura P TA Lengua ** Piel Vmitos Diuresis Datos de laboratorio y Rx Glucosuria Cetonuria Cetonemia Glicemia RA meq/L K meq/L Na meq/L Cl meq/L pH CO2 Brecha aninica Osmolaridad Hematcrito Leucocitos Creatinina ECG Rx trax Tratamiento Hidratacin Sol. salina 1ah 2a h 3a h 4 ah 5 ah 6a h 7a h 8 ah 9 ah 10ah
Dextrosa 5 % Insulina Regular EV IM

Potasio Bicarbonato Otros Total de lquidos Antibiticos
1er apellido *1. Alerta. 2. Somnolencia. 3. Estupor. 4. Coma ligero. 5. Coma.
2do apellido
Nombre ** Seca. Tostada.
HC
Cama
Sala
Servicio
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de 1 U/ml, a la que se aaden 4 ml de seroalbmina (o en su defecto 5 ml de sangre del paciente) para prevenir la adherencia de la insulina a las paredes del sistema de perfusin. Una vez que se prepara la solucin (por ejemplo, 100 U en 100 ml) se inyecta en la vena por medio de una bomba de perfusin o por medio de un microgotero. De no contarse con estos aditamentos, se utiliza la va EV para infusin continua con: 500 ml de solucin salina fisiolgica, ms 50 U de insulina simple y 4 ml de albmina humana (o 5 ml de sangre del paciente). Esta infusin continua, a 20 gotas por min, debe aportar de 4 a 6 U de insulina por h. De esta manera la glicemia desciende por debajo de 13,87 mmol/L (250 mg/dl) en 6 o 12 h; se indica entonces la insulina regular por va IM, pero la perfusin EV no se debe suspender hasta por lo menos 1 h despus de este cambio en la va de administracin. La dosis de insulina perfundida se modifica en dependencia de la evolucin de los estudios bioqumicos, con el objetivo de conseguir una disminucin de la glicemia entre 3,3 y 5,5 mmol/h (60 a 100 mg/h). Con una velocidad de perfusin de la insulina de 6 U/h, se logran concentraciones plasmticas de sta de 120 mU/ml, las que son ptimas para lograr los resultados metablicos deseados, Si a las 3 h no ha disminuido la glicemia de forma significativa, se duplica la velocidad de perfusin, previa comprobacin de que la hidratacin y la conexin del sistema a la vena del enfermo son correctas. 2. Uso de la insulina simple por la va IM. Se puede comenzar con 10 o 20 U de insulina simple o monocomponente (actrapid) como dosis de ataque, por va IM, en la regin deltoidea. A continuacin se administra 0,1 U/kg de peso cada h. Con este proceder se logran descensos de la glicemia de 75 mg/dl/h (4,1 mmol/L/h). Si a las 3 h la glicemia no disminuye y la hidratacin es adecuada, hay que pensar en la presencia de factores causantes de insulinorresistencia; se pasa entonces a la primera modalidad explicada de insulina simple EV y se duplica la velocidad de perfusin cada 2 h hasta alcanzar los niveles de glicemia deseados.
Actualmente se plantea que como se desconoce qu pacientes con CAD van a tener una resistencia a las microdosis de insulina regular, se debe comenzar el tratamiento con 25 a 50 U en bolo, seguido de un goteo con 15 a 25 U de insulina por hora hasta lograr que desaparezca la CAD. Se plantea como ventaja que se asegura la saturacin de los receptores en el caso de que hayan cuerpos competitivos u otros factores que propicien la resistencia. Al iniciar la infusin de dextrosa, generalmente a la sexta hora o antes, se comenzar a administrar la insulina regular en dosis de 6 U por va IM cada 2 h. En la CAD es preferible la va IM a la EV y la subcutnea, por ser ms simple y segura; al igual que la infusin EV, cuando se cuenta con bomba de infusin, a la inyeccin directa en vena, ya que este ltimo mtodo implica una vida media de insulina circulante muy corta y, por lo tanto, variabilidad importante en las concentraciones y la accin insulnica. Cuando se comience con la va oral se aplicar un esquema de insulina simple por va subcutnea, cada 4 h segn la glucosuria: Rojo ladrillo (> 2 %): 0,20 U/kg...... + 14 U Naranja (2 %): 0,15 U/kg......... + 10 U Amarillo (1 %): 0,10 U/kg......... + 7 U La insulina lenta U-100 debe administrarse lo ms precozmente posible, por lo general al da siguiente de haber salido el paciente de la CAD, y mantener un esquema de insulina simple antes de las tres comidas, segn la escala del Benedict siguiente: Rojo ladrillo........................10 U Anaranjado.......................... 8 U Amarillo, verde o azul......... 0 U A las 10:00 p.m. se realiza la reaccin de Benedict, pero no se debe inyectar insulina. Con este ltimo esquema se mantiene protegido al e nfermo hasta alcanzar sus necesidades de insulina. Hidratacin y reposicin de electrlitos. La cantidad total de lquidos que se debe administrar en las
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primeras 24 h es de unos 5 500 a 8 000 ml, aunque esto es individual y estar en dependencia del grado de deshidratacin y la respuesta al tratamiento. En los pacientes seniles con insuficiencia cardaca, con infarto del miocardio o shock, es necesario utilizar la presin capilar pulmonar (PCP) o en su defecto la presin venosa central (PVC), para poder emplear la hidratacin con mayor efectividad y evitar la descompensacin cardiovascular. Se utiliza solucin isotnica porque la mayora de ellos tienen valores de sodio plasmtico bajos o normales. stos son corregidos por el nivel de la glicemia. Correccin = Na + 1,6 de la natremia o Na + 1,6
. glicemia (mm/L) 5,5

5,5
. glicemia (mg/dl) 100/100

100
y se mantiene el potasio plasmtico entre 4 y 5 meq/L. Si en cualquier momento est por debajo de 3 meq/L, se aumenta la solucin a 39 meq/h y si est entre 3 y 4 meq/L, a 26 meq/h; si se encuentra entre 5 y 6 meq/L, disminuirla a 13 meq/h. Cuando se halla por encima de 6 meq/L, hay que detener su infusin. Al inicio del tratamiento debe utilizarse el cloruro de potasio, para luego pasar al fosfato potsico; cada mmol de esta sal equivale a 1,5 meq de potasio. Bicarbonato de sodio. Su uso tiene el riesgo de producir una alcalosis de rebote, una hipocaliemia y el desplazamiento repentino hacia la izquierda de la curva de disociacin de la oxihemoglobina, con disminucin del aporte de oxgeno a los tejidos; pero tambin la acidosis tiene sus riesgos, como la depresin del SNC, el inotropismo cardaco negativo, la vasodilatacin perifrica y la hipotensin arterial. Por eso est indicado cuando la RA es menor de 9 meq/L o el pH menor de 7,1. La cantidad de miliequivalentes que se deben administrar se calcula de la forma siguiente: meq = peso (kg)
Las soluciones hipotnicas slo tendran indicacin si hubiera hipernatremia marcada (> 150 meq/L). Inicialmente se utiliza la solucin salina al 0,9 %, a razn de 1 500 ml en la primera hora, para continuar con 1 000 ml en la segunda y 2 000 ml entre la tercera y sexta horas, a razn de 50 ml/h ajustando la hidratacin segn la respuesta clnica. Generalmente, a la sexta hora o antes se obtiene una respuesta favorable: glicemia por debajo de 250 mg/dl (13,87 mmol/L) o glucosuria de una o dos cruces, con flujo urinario abundante; en este momento se administra dextrosa al 5 %: 500 ml cada 4 h, con el propsito de evitar la aparicin de hipoglicemias tardas. Se recomienda utilizar no menos de 100 g en las primeras 24 h, con un ajuste de la dosis de insulina. La mayor parte del dficit de sodio se recupera despus de 4 o 5 h de tratamiento, sin embargo, el dficit de agua corporal total debe restablecerse de forma ms gradual. Tan pronto el paciente tolere la va oral se suspende la EV y se comienza una dieta como se explica ms adelante. Potasio. Se usa desde la primera hora si se conocen sus valores plasmticos. De lo contrario, se comienza su administracin cuando se sepa que hay buen funcionamiento renal (diuresis adecuada). Se emplea a razn de 20 meq/h guindose por el ECG,
. exceso de bases . 0,3
Si no se dispone de estudios gasomtricos, se calcula la cantidad necesaria de bicarbonato de sodio al 4 % con la frmula clsica: ml = peso (kg) [35- reserva alcalina (vol %)] 0,6 o ml = peso (kg) [(9 reserva alcalina (meq/L)] 0,6 Se debe comenzar con la mitad de la dosis total, y de acuerdo con la respuesta clnica y gasomtrica, optar o no por la administracin del resto. Al iniciar el tratamiento con el bicarbonato hay que aadir 500 ml de solucin salina normal con 25 meq de potasio adicionales, en una hora. No se elevar la RA en ms de 15 meq, ni el pH por encima de 7,10; si con estas dosis, en presencia de una hidratacin adecuada, no se produce una elevacin del pH, se sospechar acidosis lctica. Fsforo. De emplearse fsforo en el tratamiento, se har en forma de fosfato potsico EV en dosis de 1 a 2 mmol/kg de peso corporal y en un perodo de 6
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a 12 h; as se restituyen el fsforo y el potasio. En los pacientes con disminucin de la funcin renal no se debe usar el fsforo, pues una dosis excesiva puede provocar una hipocalcemia severa; en todo caso, su utilizacin requiere controlar la calcemia. En el cuadro 31.7 se exponen otras medidas generales que se indican en el paciente con CAD y en el cuadro 31.8 se sealan las complicaciones del tratamiento.
CUADRO 31. 7 MEDIDAS GENERALES EN EL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABTICA 1. Sonda vesical en los casos imprescindibles (prdida de la conciencia o si la diuresis no se produce espontneamente). 2. Lavado gstrico en todo paciente inconsciente, estuporoso, con distensin o bazuqueo gstrico y vmitos; dejar 200 ml de una solucin bicarbonatada (3 cucharadas de bicarbonato por litro de agua) en la cavidad. 3. Si hay shock o hipotensin arterial sistlica por debajo de 80 mmHg, se transfunde sangre fresca o glbulos lavados. 4. Si existen signos de infeccin, antibioticoterapia de amplio espectro. 5. Mantener la temperatura corporal del paciente dentro de la normalidad. 6. En enfermos inconscientes o con una grave hiperosmolaridad plasmtica (> de 380 mosmol/L), es obligatorio el uso de heparina, 25 mg EV c/4h. 7. Si la PO2 est por debajo de 80 mmHg, hay que administrar oxgeno a razn de 5 L/min. CUADRO 31.8 COMPLICACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA CETOACIDOSIS DIABTICA 1. Cetosis y acidosis con hipoglicemia 2. Hipoglicemia sin cetosis 3. Alcalosis y tetania 4. Acidosis hiperclormica 5. Anuria 6. Hipocaliemia o hipercaliemia 7. Recurrencia del coma 8. Edema cerebral 9. Alcalosis metablica 10. Edema pulmonar
cada 2 h). Una vez controlada la cetoacidosis, se ordena una dieta blanda, baja en grasas (carbohidratos, 150 g; protenas, 50 g; grasas, 50 g). Despus se volver gradualmente a la dieta adecuada.
COMA DIABTICO HIPEROSMOLAR NO CETSICO

Los pacientes diabticos, principalmente los no insulinodependientes, presentan como complicacin aguda el coma hiperosmolar no cetsico (CDHnC), cuya mortalidad es alta, entre el 40 y el 70 %. Por regla general el diagnstico es tardo, lo cual ensombrece an ms su pronstico. La hiperosmolaridad es una urgencia mdica que se ve en diferentes enfermedades, y es la DM una de las ms importantes.
Concepto
El CDHnC es un sndrome clnico-bioqumico que se caracteriza por una hiperglicemia severa (> 600 mg/dl) (> 33,3 mmol/L), con un aumento de la osmolaridad plasmtica (> 350 mosmol/L), ausencia de
FACTORES DESENCADENANTES DEL COMA DIABTICO HIPEROSMOLAR NO CETSICO 1. Debut de la diabetes mellitus tipo 2 2. Presencia de infecciones 3. Administracin de algunos medicamentos Esteroides Tiazidas Furosemida Diazxido Beta bloqueadores Cimetidina Clorpromazina Difenilhidantona Inmunosupresores 4. Stress Quemaduras Ciruga mayor Infarto del miocardio Accidentes cerebrovasculares 5. Sobrecarga excesiva de carbohidratos Aporte oral o EV de glucosa hipertnica Dilisis peritoneal Hemodilisis
La alimentacin oral debe iniciarse cuando comience a disminuir la cetosis, siempre que no existan nuseas ni vmitos; se dan alimentos lquidos como jugos de frutas diluidos con agua, leche o caldos sin pasar de 10 g de carbohidratos/h (250 ml
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cetosis, marcada deshidratacin, depresin del sensorio y signos neurolgicos variables.
Cuadro clnico
El cuadro se instala de forma insidiosa, habitualmente en un paciente diabtico anciano o de edad mediana, con poliuria y polidipsia de varios das de evolucin, que se agrava por algunos de los factores desencadenantes ya sealados, con alteraciones neurolgicas variables que van desde la obnubilacin, alucinaciones visuales, afasia, nistagmo, convulsiones a veces de tipo jacksoniano, arreflexia osteotendinosa, signo de Babinski, hemiplejas, hasta llegar al coma (80 % de los casos). Algunos pacientes tienen una mnima alteracin de la conciencia con manifestaciones neurolgicas focales, las que desaparecen cuando se indica un tratamiento adecuado. En no pocas ocasiones el cuadro clnico lleva a diagnosticar errneamente una afeccin neurolgica primaria, sobre todo en aqullos en coma o con signos de focalizacin neurolgica. Se observa marcada deshidratacin, que se agrava por la disminucin de la sensibilidad de los centros de la sed y se eleva la viscosidad del plasma, que a veces provoca trombosis arteriales y venosas. Puede haber hemorragias, causadas por CID, hipotensin arterial y shock. Hay ausencia de aliento cetnico y de cetonuria. La respiracin acidtica de Kussmaul slo est presente cuando hay una acidosis lctica, complicacin que agrava el pronstico del paciente. La frecuencia de infecciones es elevada, sobre todo neumonas bacterianas por grmenes gramnegativos y pancreatitis, entre otras. Un diagnstico tardo pudiera deberse a que esta complicacin se presenta en ancianos con cierto grado de demencia senil, con disminucin de la sensacin de sed y de la funcin renal, sin vmitos, ni cetosis, por lo que el mdico est obligado a pensar en ella frente al cuadro clnico ya explicado, para as lograr un mejor pronstico.
Epidemiologa
Aparece con mayor frecuencia en los pacientes diabticos tipo 2 de mediana o avanzada edad, y del sexo femenino.
Patogenia
En la etiopatogenia del CDHnC intervienen varios mecanismos. La ausencia de cetosis se ha tratado de explicar por: 1. La presencia de secrecin residual de insulina endgena con insulinemia perifrica, suficiente para inhibir la liplisis, pero inadecuada para la utilizacin perifrica de la glucosa. 2. La hiperosmolaridad y la deshidratacin por s mismas son capaces de inhibir la liberacin de cidos grasos libres procedentes del tejido adiposo. Realmente, en el CDHnC, aunque se han encontrado elevados los AGL, son menores que en la CAD, y este dficit de sustratos reduce la formacin de cuerpos cetnicos. 3. Concentraciones mayores de insulina en la circulacin heptica pero insuficientes en la perifrica, lo que evita la activacin completa del sistema de la palmitoil transferasa de carnitina, por lo que los cidos grasos de cadena larga no pueden ponerse en contacto con las enzimas de -oxidacin para formar los cuerpos cetnicos. El dficit insulnico en estos enfermos produce una hiperglicemia severa, responsable de la diuresis osmtica persistente, poliuria e intensa deshidratacin, pero sin prdida de iones de sodio y cloro. La marcada sobrecarga renal de glucosa en esos pacientes induce una disminucin de la filtracin glomerular. Todo lo anterior lleva al shock, que en ocasiones se asocia a fenmenos trombticos. Las manifestaciones neurolgicas presentes en esta complicacin se correlacionan con la hiperosmolaridad plasmtica y la hipocaliemia severa, as como con los trastornos de la perfusin enceflica provocados por la gran deshidratacin.
El paciente con CDHnC debe ser ingresado en una UCI e indicrsele de inmediato osmometra, glicemia, gasometra, ionograma, hemograma, cido lctico, cetonemia, creatinina, sedimento urinario, cetonuria, glucosuria, ECG, radiografa de trax y coagulograma. La puncin lumbar para el estudio del LCR se har cuando el cuadro clnico haga pensar errneamente en un accidente cerebrovascular.
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Cada una hora se debe realizar glicemia, urea, ionograma, osmometra, gasometra, glucosuria, cetonuria y cada 12 h, radiografa de trax y ECG. Glicemia. Hay una intensa hiperglicemia, mayor de 600 mg/dl (33,3 mmol/L); en ocasiones alcanza 55 mmol/L (1 000 mg/dl) Osmolaridad srica. Est elevada, mayor de 350 mosmol/L. Si no se cuenta con un osmmetro, la osmolaridad se calcula mediante la frmula: Osmolaridad plasmtica (osm) = 2(Na+K sricos) (meq/L) glicemia (mg/dl) urea (mg/dl) + + 18 2,8 Ionograma. El Na generalmente est elevado (150 meq/L), normal o bajo; el K est bajo, aunque al inicio puede estar alto o normal; la RA est por encima de 30 vol %; en 1/3 de los casos est por debajo de los 30 vol %. Gasometra. Es normal o hay cierto grado de acidosis metablica por la presencia de aniones no mensurables; pH: 7,35 a 7,45; PCO2: 35 a 45 mm Hg; bicarbonato estndar: 21 a 25 meq/L; exceso de bases: + 2,5 meq/L. Si la concentracin de bicarbonato es inferior a 10 meq/L y no hay aumento de los cuerpos cetnicos en el plasma, se plantea que existe una acidosis lctica. Hemograma. Hay hemoconcentracin. El hematcrito a veces llega hasta 90 vol %. Urea. Hay hiperazoemia. Creatinina. Est elevada. Electrocardiograma. Muestra las alteraciones secundarias a la concentracin srica de potasio. Radiografa de trax. Permite descartar una neumopata inflamatoria. Lquido cefalorraqudeo. Se encuentra hiperglucorraquia y albuminorraquia. Coagulograma mnimo. Se indica para descartar una CID. Debe determinarse el cociente lctico/pirvico en los pacientes con una respiracin de tipo Kussmaul; resultados por encima de 20 definen la presencia de una acidosis lctica.
CUADRO 31.9 SIGNOS DE MAL PRONSTICO EN EL COMA HIPEROSMOLAR NO CETSICO
Osmolaridad plasmtica > 350 mosmol/L Hipernatremia > 170 mmol/L Creatinina > 450 mmol/L Hipoxemia: PO2 > 60 mmHg cido lctico > 2 mmol/L Shock Edema cerebral Elevacin de la PVC Trombosis Alteraciones de la coagulacin Infarto agudo del miocardio
Tratamiento
El CDHnC es una urgencia mdica que debe diagnosticarse precozmente y tratarse en una UCI.
OBJETIVOS DEL TRATAMIENTO DEL COMA HIPEROSMOLAR NO CETSICO 1. Corregir la hipovolemia y la hiperosmolaridad por medio de la hidratacin 2. Normalizar la glicemia con insulina 3. Corregir los dficit electrolticos si existen 4. Investigar y tratar el factor desencadenante 5. Prevenir las complicaciones
Hidratacin.La prdida de lquidos es por trmino medio de 10 a 11 litros y en personas de edad avanzada puede llegar hasta el 50 % del peso corporal. Aunque estos pacientes lo que necesitan es agua, las soluciones salinas hipotnicas (0,45 g/dl de NaCl) no deben ser utilizadas en las primeras horas del tratamiento, pues ocasionan disminuciones bruscas en la osmolaridad plasmtica que se expresan por hipotensin arterial y agravamiento de la insuficiencia renal. Slo se indican si el sodio es superior a 155 mmol/L y el enfermo no est hipotenso. 1. Se administra solucin salina isotnica: 2 000 ml en 2 h, luego se contina con solucin salina hipotnica a un ritmo de 1 000 ml cada 2 h. La cantidad vara segn el estado de hidratacin. 2. Cuando la glicemia haya descendido a 250 o 300 mg/dl (13,8 a 16,6 mmol/L), se contina con dextrosa al 5 %. Se debe sustituir la mitad del dficit de agua en las primeras 12 h y el resto durante las 24 h
Pronstico
En el cuadro 31.9 se agrupan los signos de mal pronstico en el CDHnC.
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siguientes. A veces es necesario administrar de 6 a 8 litros. 3. En caso de hipotensin o shock: a. Pasar un catter de Swan-Gans para medir la PCP, siempre que el paciente no tenga una valvulopata mitral o un tromboembolismo pulmonar. Los valores normales para la PCP son de 12 a 16 mmHg; menores de 12 significan hipovolemia y hay que administrarle plasma, sangre o expansores plasmticos. Valores mayores de 16 mmHg traducen hipervolemia, y en esta situacin se indican 40 mg de nitroprusiato de sodio en 500 ml de solucin salina fisiolgica al 0,45 %, a pasar de 6 a 7 gotas/min durante 24 h; adems, se debe digitalizar al paciente. b. Si no se dispone del catter para medir la PCP, es valiosa la medicin de la PVC (valor normal: 15 cm de H2O): cuando est por debajo de 15 hay hipovolemia y cuando est por encima hay hipervolemia; el enfoque teraputico es similar al antes referido para la PCP. Insulina. Insulina regular (simple), 20 U por va EV de inicio y continuar con 0,1 U/kg de peso corporal /h EV hasta que la glicemia disminuya a 250 mg/dl (13,8 mmol/L). Si a las 4 h la glicemia no ha disminuido en la forma esperada, se estara en presencia de una insulinorresistencia y se pasa a la variante de altas dosis: 20 U por va IM y 20 U por va EV; si el paciente est hipotenso o en shock, se administra toda la dosis por va EV (40 U) y se contina con 20 o 30 U EV cada 1 o 2 h, de acuerdo con el caso, hasta lograr el valor de la glicemia antes sealado. Potasio. Debe utilizarse ms temprano que en la CAD, ya que al no existir acidosis, durante el tratamiento el K del plasma entra ms rpidamente al medio intracelular. Si el paciente tiene menos de 3,5 meq/L de K, con diuresis adecuada, se indican 20 meq/L de sales de potasio en solucin. Si tiene entre 3,5 y 5 meq/L, se le indican 10 meq/L de K/h, sin pasar de 250 meq/24 h. Si el K est por encima de 5 meq/L, se suspende su administracin. El dficit de fosfato puede resolverse indicando fosfato potsico, 1 o 2 mmol/L en 6 o 12 h vigilando la calcemia.
Otras medidas teraputicas 1. Uso profilctico de heparina en dosis de 5 000 U SC c/12 h, cuando la osmolaridad sea > 380 mosm/L. 2. Bicarbonato de sodio si existe acidosis lctica. 3. Antibiticos de amplio espectro, si hay infeccin. 4. Oxgeno, si la PO2 < 65 mmHg. 5. Sonda nasogstrica y vesical. 6. Catter para medir PCP o PVC.
ACIDOSIS LCTICA
Una causa frecuente de acidosis metablica es la acidosis lctica (AL), que se presenta en pacientes diabticos complicados con CAD o con CDHnC y ensombrece su pronstico, por lo que se debe diagnosticar y tratar precozmente, nica forma de evitar un desenlace fatal. Esta complicacin no slo se ve en los diabticos.
Concepto
Es la acidosis metablica que se produce por aumento de la gluclisis anaerbica a causa de la hipoxia hstica ocasionada por algunas enfermedades, drogas, o ambas; stas provocan un trastorno en la conversin del lactato en piruvato, con un incremento en la concentracin del primero (> 5,0 meq/L) y la consiguiente disminucin del bicarbonato y descenso del pH.
En el cuadro 31.10 se exponen la clasificacin y algunas causas de la acidosis lctica.
Patogenia
El origen de la AL es la hipoxia celular, que estimula la fosfofructoquinasa, enzima que aumenta la gluclisis anaerbica, y por tanto los niveles de lactato. Realmente es en la diabetes complicada donde aparece hiperlactatemia y a veces AL. Existen varias situaciones en el enfermo diabtico capaces de llevarlo a este estado. 1. Alteraciones en la curva de disociacin del oxgeno de la hemoglobina, causa de hipoxia hstica.
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2. Actividad de la enzima piruvato deshidrogenasa disminuida, que a su vez produce una merma de la oxidacin del lactato. 3. Presencia de shock, ingestin de alcohol en exceso, infarto agudo del miocardio y tratamiento con biguanidas.
CUADRO 31.10 CLASIFICACIN Y ALGUNAS CAUSAS DE ACIDOSIS LCTICA 1. Acidosis lctica de tipo A (hipoxia hstica) a. Shock Cardiognico Hipovolmico b. Insuficiencia cardaca congestiva c. Asfixia d. Anemia grave 2. Acidosis lctica de tipo B a. Trastornos sistmicos
Ion indeterminado (anion gap o brecha aninica). Si mayor de 25 meq/L, es sugestivo de acidosis (ver captulo Alteraciones del equilibrio acidobsico). Cuerpos cetnicos en sangre. Estn ausentes, aunque puede existir un ligero aumento de ellos. Gasometra arterial. Se obtienen los resultados siguientes: pH bajo < 7,35; PCO2 baja < 35 mmHg; bicarbonato estndar bajo < 21 meq/L; y exceso de bases bajo < 2,5 meq/L. Ionograma. Los resultados son variables. El Na es normal, pero a veces est elevado o disminuido; el K est aumentado en ocasiones; el Cl es normal o bajo y la RA est disminuida. Creatinina. Est elevada Glicemia. Es normal o baja, pero a veces est elevada.
Diagnstico positivo
Se debe pensar en la AL ante un paciente con CAD, que tiene una acidosis grave que cursa con cetonuria dbil o negativa y es rebelde al tratamiento habitual.
Diabetes mellitus Enfermedades neoplsicas Insuficiencia heptica Infecciones generalizadas

b. Frmacos
Biguanidas Etanol Salicilatos Isoniacidas

c. Errores innatos del metabolismo o fosforilacin oxidativa defectuosa 3. Acidosis lctica idioptica
Pronstico
La mortalidad es alta (ms del 50 %) y se relaciona con las cifras plasmticas de cido lctico; cuando es mayor de 10 mmol/L, la supervivencia es slo del 10 %.
Tratamiento
La AL es una urgencia mdica que debe ser manejada en una UCI. Es importante la identificacin del factor causal, vigilar el estado cardiopulmonar del paciente, tratar el shock y la insuficiencia cardaca de estar presentes y lograr una ventilacin adecuada. El bicarbonato de sodio, independientemente de los riesgos ya mencionados, es parte fundamental del tratamiento de la AL grave. Existen 2 frmulas para el clculo de la dosis de bicarbonato. a. Total de meq que se debe administrar: (peso en kg EB) 0,3. b. Total de ml que se debe administrar: 1,8 kg (35 reserva alcalina). En nuestro hospital se utiliza el bicarbonato de sodio al 4 % (mpulas de 20 ml, que contienen 9,5 meq de bicarbonato). Modo de empleo: Se pasa la mitad de la dosis calculada, a menos que la acidosis sea muy
Cuadro clnico
El inicio puede ser agudo y cuando es insidioso suele no sospecharse; el paciente con AL est gravemente enfermo, presenta nuseas, vmitos, palidez o cianosis, taquicardia, taquipnea que lleva a una respiracin de Kussmaul sin aliento cetnico (excepto en los pacientes con CAD), deshidratacin, hipotermia, hipotensin que llega al shock de empeorar la acidosis; estupor, y grado variable de coma. A todo lo anterior se suman las manifestaciones clnicas de la afeccin o situacin que desencaden la acidosis.
. .
cido lctico en sangre. Es mayor de 5 mmol/L; normal (0,5 a 1,5 mmol/L).
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grave (pH de 7,15). A los 30 min se evala el estado de acidosis, y segn sea el resultado, se utiliza o no el resto de la dosis. El pH debe mantenerse por encima de 7,2. El azul de metileno se administra de 1 a 5 mg/kg de peso, en infusin continua EV durante 3 h, o en una sola inyeccin EV (mpulas de 20 ml al 1 %) (200 mg/mpula). No pasar de 300 mg/24 h. En estos momentos ya se plantea que no ha demostrado su eficacia como agente reductor. En relacin con el uso del dicloroacetato de sodio an no hay experiencia acumulada. De estar presente la AL en un paciente con CAD, se debe usar la insulina regular mediante bomba de infusin (7 U/h) y restablecer el equilibrio hidromineral. En la acidosis lctica causada por la fenformina estn indicadas la hemodilisis y la dilisis peritoneal amortiguada con bicarbonato.
Hiperglicemia posprandial, antagonizada por una

tendencia a la hipoglicemia en ayunas.
Consumo continuo de aminocidos y glucosa

por el feto.
Cambios que ocurren en el metabolismo de las

grasas. La concurrencia de diabetes y embarazo entraa tres posibilidades: 1. La paciente diabtica que concibe un embarazo (diabetes pregestacional). 2. La paciente que durante el embarazo desarrolla un estado hiperglicmico al exponerse el pncreas materno a un esfuerzo no acostumbrado (diabetes gestacional), y que al terminar aqul regresan los valores de glicemia a la normalidad. 3. La paciente que debuta su DM durante la gestacin; se diferencia del caso anterior si al trmino del embarazo las cifras de glicemia no regresan a la normalidad. Durante el embarazo se encuentran oscilaciones del control metablico en dependencia de la edad gestacional; as tenemos: En el primer trimestre hay una disminucin de las necesidades de insulina por la presencia de vmitos simples o complicados, y se puede llegar a la cetosis. En el segundo y el tercer trimestres aumentan progresivamente las necesidades de insulina a medida que la placenta incrementa su accin diabetognica. La enfermedad tiene repercusin, tanto en la madre como en el feto. En la primera suelen presentarse: Mayor frecuencia de preclampsia-eclampsia. Mayor incidencia y gravedad de las pielonefritis. Hidramnios. Retinopata. Nefropata diabtica. Mientras que sobre el feto son posibles:
DIABETES Y EMBARAZO
El embarazo es, al menos en potencia, diabetognico. La DM puede agravarse durante el embarazo y la gestacional es una entidad que slo aparece en estas mujeres. La diabetes gestacional afecta aproximadamente a 1 por cada 500 gestaciones. Su prevalencia est ntimamente relacionada con factores tnicos y socioeconmicos. Podra decirse que desde el punto de vista fisiolgico, la madre se convierte en otra mujer durante el embarazo, puesto que de hecho todos sus sistemas sufren cambios dados los efectos de las hormonas y las demandas nutricionales del feto. La adaptacin materna se resume de la siguiente forma:
Tendencia a la resistencia insulnica o actividad

aumentada de sta. Secrecin de proinsulinas o sustancias similares (lactgeno placentario) con efectos contrarios a la insulina. Factores alteradores de la intolerancia a la glucosa como es el cromo.
Abortos ms frecuentes. Mayor nmero de muertes intratero, generalmente en las ltimas semanas de gestacin, precedidas por una cada inexplicable de las necesidades de insulina.
248
Macrosoma: Ha sido durante aos el exponente

del hijo de madre diabtica. El control metablico durante el embarazo reduce su posibilidad. Sin embargo, permanece oscuro el hecho de que a veces aparece en embarazos previos al diagnstico de diabetes y constituye un antecedente obsttrico de inters. Malformaciones congnitas. Es la causa ms comn de muerte del hijo de madre diabtica y se seala una estrecha relacin con la hiperglicemia materna en el perodo organognico, donde desempea un importante papel el control preconcepcional.
Factores de riesgo en el caso de diabetes gestacional

a) Familiares diabticos de primera lnea (padres, hermanos e hijos). b) Gigantismo fetal previo (ms de 4 200 gramos). c) Sobrepeso corporal del 20 % o ms del peso ideal o ndice de masa corporal mayor de 27. d) Edad superior a 30 aos. e) Diabetes gestacional en embarazo anterior. f) Glucosuria (fundamentalmente en ayunas). g) Mortalidad perinatal inexplicable. h) Multiparidad. i) Malformaciones congnitas previas. j) Hallazgos necrpsicos fetales (hiperplasia e hipertrofia de los islotes pancreticos) sin antecedentes de conflicto Rh. k) Glicemia aleatoria ocasional superior a 4,4 mmol/L en sangre total o 5,5 mmol/L en plasma venoso. l) Antecedente de enfermedad tiroidea autoinmune.
Diagnstico de la diabetes gestacional

El diagnstico de diabetes gestacional se basa en la presencia de valores de glicemia en ayunas por encima de 7,0 mmol/L, o 7,8 mmol/L 2 h despus de una carga oral de 75 g de glucosa. Para su deteccin es til el flujograma de ValdsFurhman-Mrquez (Figs. 31.2a y 31.2b).
precedentes a la planificacin del embarazo, a travs de perfiles glicmicos y de hemoglobina glucosilada (HbA1c) peridicas. Consulta multidisciplinaria de Salud Reproductiva con el endocrinlogo, clnico, ginecobstetra, dietista y psiclogo, para su control y orientacin. Examen fsico completo con minuciosidad en la parte neurolgica y fondo de ojo; examen de la boca, e imprescindibles de laboratorio, con la finalidad de detectar complicaciones precozmente y decidir si se aconseja o no el embarazo. Educacin diabetolgica a la paciente y familiares, donde se incluye el clculo de la dieta segn edad, peso e ndice de masa corporal, y orientaciones higinicas entre otras, tanto en consulta como en el Centro de Atencin al Diabtico. Administracin de insulina en dosis fraccionadas para lograr perfiles glicmicos inferiores a 6,7 mmol/L y HbA1c menor de 8 %. Ingresos peridicos en un centro especializado para la atencin de la embarazada diabtica inmediatamente despus de la captacin, entre las 24 y 26 semanas y a partir de la semana 34 hasta el momento del parto, a menos que exista una complicacin o falle el control metablico, donde se realizar un perfil glicmico y se ajustarn las dosis de insulina. Criterios de buen control cuando los perfiles en ayunas sean iguales o menores de 5,5 mmol/L y los posprandiales realizados 2 h despus de desayuno, almuerzo y comida, sean iguales o menores de 6,7 mmol/L; HbA1c < 8,5 %; fructosamida < 300 mmol/L y ausencia de hipoglicemias severas. Programacin de fecha probable del parto, la cual no debe sobrepasar la semana 40 y comenzar una vigilancia intensiva del estado de salud fetal a partir de la semana 32. El modo del parto estar determinado por condiciones obsttricas, y preferentemente la va ser vaginal. El embarazo en la mujer diabtica se desaconseja cuando existe: 1. Retinopata proliferativa. 2. Nefropata con insuficiencia renal.
Conducta en el caso de diabetes pregestacional

La mujer diabtica que desea embarazarse debe tener controles estrictos desde los 3 o 4 meses
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Gestante con factores de riesgo (60 % de la poblacin)
Glicemia aleatoria al momento de la captacin
< 4,4 mmol/L
> 4,4 mmol/L
Repetir entre 24 y 26 semanas
PTGO
< 4,4 mmol/L
> 4,4 mmol/L
(+)
(-)
PTGO entre 30 y 32 semanas
PTGO
Ingreso
Repetir PTGO entre 24 y 26 semanas
(+)
(-)
(+)
(-)
(+)
(-)
Ingreso
Fin
Ingreso
Repetir PTGO 30 y 32 semanas
Ingreso
Repetir PTGO 30 y 32 semanas
(+)
(-)
(+)
(-)
Ingreso
Fin
Ingreso
Fin
a
Fig. 31.2 a. Flujograma de Valds-Furhman-Mrquez para la deteccin de la diabetes gestacional en gestante con factores de riesgo. Gestante sin factores de riesgo (40 % de la poblacin) Glicemia aleatoria al momento de la captacin < 4,4 mmol/L Repetir entre 30 y 32 semanas < 4,4 mmol/L Fin > 4,4 mmol/L PTGO > 4,4 mmol/L PTGO (+) (-)
Ingreso Repetir PTGO entre 30 y 32 semanas (-) Fin Ingreso Fin (+) (-)
(+) Ingreso b
Fig. 31.2. b. Flujograma de Valds-Furhman-Mrquez para la deteccin de la diabetes gestacional en gestante sin factores de riesgo.
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3. Cardiopata coronaria. 4. Hipertensin arterial que no responde al tratamiento. 5. Gastroenteropata severa. 6. Neuropata autnoma cardiovascular severa. En caso de diabetes gestacional, se ingresar a la paciente inmediatamente despus del diagnstico en el centro especializado para la atencin a la gestante diabtica y la conducta que se sigue es igual a la diabetes pregestacional.
DIABETES Y CIRUGA
El objetivo principal del tratamiento de la diabetes durante la ciruga, es la recuperacin rpida del stress quirrgico con un mnimo de problemas intercurrentes relacionados de forma directa con el trastorno metablico, como la cetoacidosis o la hipoglicemia, o indirectamente, como las infecciones, la cicatrizacin de las heridas y los problemas cardiovasculares. El tratamiento depende de si se trata de una operacin electiva o urgente, de una ciruga mayor o menor, de un paciente diabtico tipo 1 o tipo 2.
En los diabticos que utilizan compuestos hipoglicemiantes del tipo de la sulfonilurea, en particular la clorpropamida, cuya vida media es prolongada, hay que suspender esta medicacin por lo menos 6 h antes de la intervencin quirrgica para evitar crisis hipoglicmicas.En dichos casos se prefiere sustituir la medicacin oral por insulina. Cuando se trata de diabticos que ingresan en los servicios de urgencia se corrige la hiperglicemia con monodosis de insulina regular, y nunca debe ser intervenido quirrgicamente si tiene cetoacidosis diabtica o coma hiperosmolar, a no ser que haya peligro inminente para su vida.
Manejo anestsico
El acto quirrgico debe programarse en el primer turno, en horas tempranas de la maana, para que el paciente no permanezca durante mucho tiempo en ayunas; este proceder permite sustituir los carbohidratos que acostumbra ingerir en el desayuno con la primera inyeccin de glucosa, y as se previene la aparicin de hipoglicemia. Hay que evitar el empleo de anestsicos con efecto glucogenoltico intenso, ya que pueden incrementar los niveles de glicemia. Aunque no existe un anstesico idneo para el diabtico, ninguno de los disponibles tiene contraindicacin absoluta. La anestesia local, la troncular y la raqudea o epidural, en la prctica clnica, no parecen tener efectos importantes sobre el metabolismo hidrocarbonado; la anestesia general aplicada con todo el cuidado ya sealado anteriormente suele ser bien tolerada por todos los diabticos. Es necesario mantener una oxigenacin adecuada durante la operacin, pues se conoce que los procederes quirrgicos hipoxmicos constituyen un factor favorecedor para la acidosis lctica. El tiempo operatorio debe ser lo ms corto posible, en particular en los portadores de neuropata autonmica. El diabtico quirrgico presenta como complicaciones, crisis de hipotensin postural y paro cardiorrespiratorio debidos a una neuropata autonmica, por lo que la evaluacin preoperatoria (internista o endocrinlogo, anestesilogo, reanimador y cirujano) es de vital importancia. En el diabtico tipo 2 el coma hiperosmolar no cetsico es una posible complicacin de la ciruga mayor.
Valoracin preoperatoria
Se debe precisar con exactitud el tipo de diabetes y recordar que entre 20 y 30 % de los diabticos tipo 2 utilizan insulina para lograr su control, pues es comn un aumento de la resistencia a ella, por lo que se hace necesario emplear altas dosis; adems, en estos diabticos disminuye la secrecin de esta hormona en el perodo perioperatorio. En los diabticos tipo 1 hay que definir la dosis y la frecuencia con que se administrar la insulina, conocer los resultados del automonitoreo de la glicemia y evaluar los de la determinacin de la hemoglobina glucosilada previa. Es importante identificar la presencia de afectaciones microangiopticas, macroangiopticas y neurolgicas (especialmente las de tipo autonmico), factores que puedan influir de forma determinante en la mortalidad de estos pacientes. En el caso de que haya hipertensin arterial, es preciso su tratamiento adecuado, y de existir infecciones evidentes y ocultas, deben tratarse con energa para evitar complicaciones spticas futuras.
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Insulinoterapia en el paciente diabtico quirrgico

Hay que ingresar a todo paciente que va a ser sometido a una ciruga, de 24 a 48 h antes para optimizar el control metablico. En los diabticos tipo 1 y en los de tipo 2 que se controlan con insulina, se mantiene este tratamiento. Se deben lograr cifras de glicemia entre 125-200 mg/dl (6,9-11,1 mmol/L); y en la ciruga electiva, valores de hemoglobina glucosilada menores del 10 %. El paciente diabtico quirrgico necesita ser manejado por un equipo coordinado (cirujano, internista o endocrinlogo, anestesilogo y enfermera), lo que redundar en una mejor atencin y xito. El esquema acordado de administracin de insulina y dextrosa, se mantendr durante el posoperatorio hasta que el enfermo admita una dieta adecuada por va oral; entonces se iniciar uno de insulina regular antes del desayuno, almuerzo y comida y una dosis nocturna de accin intermedia.
lar horaria transitoriamente hasta su recuperacin total.
Ciruga de urgencia
De existir la imperiosa necesidad de operar de urgencia, como son los casos de fractura, accidentes de trnsito, traumatismos por cada, apendicitis aguda, lceras ppticas perforadas, abdomen agudo quirrgico, etc., situaciones en las cuales si no se opera, el paciente puede fallecer, sern atendidos inmediatamente por el internista o el endocrinlogo, quienes tomarn las medidas respectivas como si se tratara de un coma diabtico; esto significa iniciar el tratamiento con insulina de accin rpida y monitoreo de la glucosa cada 1 o 2 h, antes y despus del acto quirrgico, hasta que el enfermo se recupere y empiece a alimentarse adecuadamente por va oral, momento en el cual se deber iniciar el tratamiento con insulina de accin intermedia o lenta y en las dosis habituales utilizadas antes de la operacin.
Ciruga en el diabtico tipo 2

Los diabticos que mantienen un buen control con la dieta y compuestos hipoglicemiantes orales, no necesitan el empleo de insulina cuando se someten a ciruga menor. Es recomendable remplazar cada comida omitida por 50 g de glucosa por va EV. En el caso de ciruga mayor hay que suspender siempre los hipoglicemiantes orales y utilizar insulina regu-
Ciruga menor en el paciente diabtico

Por lo general se mantiene el tratamiento habitual hipoglicemiante oral o con insulina, en la dosis, tipos y momento. Es necesario determinar la glicemia antes del inicio de la intervencin y posteriormente cada 2 o 4 h.
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32 HIPOGLICEMIA
La hipoglicemia constituye la urgencia endocrina ms frecuente, debido al gran nmero de pacientes diabticos sometidos a teraputica hipoglicemiante, pero a pesar de que los no diabticos que sufren esta situacin contribuyen en forma escasa a incrementar su prevalencia, su importancia es notoria. En esta condicin lo ms importante es la privacin al sistema nervioso de su principal sustrato energtico: la glucosa.
Concepto
La hipoglicemia no es una enfermedad, sino una manifestacin de un trastorno de la homeostasis de la glucosa por causa diversa. Para su diagnstico clnico se necesita cumplir con la triada de Whipple: 1. La disminucin en sangre de la glucosa verdadera por debajo de 2,2 mmol/L (40 mg/dl) en menores de 60 aos y de 2,8 mmol/L (50 mg/dl) en mayores de esa edad. 2. La presencia de sntomas y signos compatibles con este diagnstico. 3. El alivio de stos con la normalizacin del nivel de la glucosa en sangre.
Clasificacin
A. Hipoglicemia posprandial (reactiva). Hiperinsulinismo alimentario. Intolerancia hereditaria a la fructosa. Galactosemia. Idioptica. Hipoglicemia verdadera. Seudohipoglicemia. B. Hipoglicemia de ayuno. I. Trastonos debidos fundamentalmente a la produccin insuficiente de glucosa. 1. Deficiencia de hormonas. Hipopituitarismo.
Insuficiencia suprarrenal. Dficit de catecolaminas. Dficit de glucagn. 2. Defectos enzimticos. Glucosa- 6- fosfatasa. Fosforilasa heptica. Piruvato carboxilasa. Fosfoenolpiruvato carboxicinasa. Fructosa 1,6 bifosfatasa. Glucgeno sintetasa. 3. Dficit de sustrato. Desnutricin grave. Emaciacin muscular. Fase final del embarazo. 4. Enfermedades hepticas Congestin heptica. Hepatitis grave. Cirrosis. 5. Frmacos Alcohol. Propranolol. Salicilatos. II.Trastornos debidos fundamentalmente al exceso de utilizacin de la glucosa. 1. Hiperinsulinismo. Insulinomas. Sulfonilureas. Enfermedades inmunitarias con anticuerpos contra la insulina o receptor de insulina. Sepsis. 2. Niveles adecuados de insulina. Tumores extrapancreticos:fibromas, sarcomas. Dficit sistmico de carnitina. Dficit de enzimas de oxidacin grasa. Caquexia con agotamiento de la grasa.
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En general, las hipoglicemias ms frecuentes que se presentan en individuos no diabticos son casi siempre producidas por un exceso de insulina (hipoglicemia espontnea por hiperinsulinismo funcional), en pacientes habitualmente inestables, dinmicos, tensos, y ansiosos; a los que se les asocian manifestaciones de hiperactividad del sistema nervioso autnomo, como hiperacidez e hipermotilidad intestinal. Los sntomas aparecen de 2 a 4 h luego de la ingestin de alimentos. Los tumores de las clulas beta del pncreas (insulinomas) producen la hipoglicemia por secrecin exagerada de insulina. Son benignos o malignos y la hipoglicemia se presenta antes del desayuno o de 2 a 4 h despus de una comida. Los errores del metabolismo llevan a la hipoglicemia por dficit absoluto o relativo en la produccin de glucosa y son ms frecuentes en nios, mientras que la hipoglicemia por el alcoholismo, casi siempre se asocia al ayuno que acompaa al consumo de bebidas.
El 50 % de la glucosa producida es consumida por el cerebro, y su transporte a travs de la barrera hematoenceflica es facilitado por protenas transportadoras, adems de la difusin simple por el gradiente de concentracin. Ya en el interior de la clula nerviosa, el metabolismo de ella y el consumo del oxgeno estn estrechamente ligados. Si se produce un estado de ayuno de ms de 24 a 72 h, la concentracin de insulina y de glucosa en la sangre disminuyen, lo que limita el consumo de esta ltima por los tejidos insulinodependientes; mientras que el tejido nervioso lo limita a 1 mg/kg/min y obtiene el resto de sus necesidades energticas del metabolismo de los cidos grasos y de los cuerpos cetnicos. Es por todo lo anterior que se puede resumir que el mantenimiento de un nivel constante de glucosa plasmtica constituye un aspecto esencial de la homeostasis, que es el resultado de dos grupos de procesos fisiolgicos: a. Los que adicionan glucosa a la sangre, como la absorcin de carbohidratos, la gluconeognesis y la movilizacin de glucosa a partir del glucgeno (glucogenlisis). b. Los que sustraen glucosa de la sangre, porque la utilizan, como el msculo, el tejido adiposo, el hgado, el cerebro y otros rganos, modificada de acuerdo con las necesidades hsticas, el grado de actividad fsica y del control hormonal. La hipoglicemia espontnea es la consecuencia de alteraciones del sistema regulador del nivel sanguneo de glucosa, que dan por resultado un exceso de sustraccin de glucosa a la sangre, mayor que el aporte de sta. Al producirse la hipoglicemia se ocasiona tambin una descarga adrenrgica (epinefrina y norepinefrina), que posteriormente es seguida por una descarga hormonal contrainsular que trata de normalizar los niveles de glucosa en la sangre (glucagn, cortisol y hormona del crecimiento). De todas formas, los umbrales de activacin de estas hormonas reguladoras son superiores al umbral para la sintomatologa, por lo que comienzan a liberarse con niveles de 3,3 a 2,8 mmol/L, mientras que los sntomas aparecen con niveles de glucosa en sangre de 3 a 2,8 mmol/L. En los pacientes diabticos estos um-
Fisiopatologa
Despus de la ingestin de los alimentos se diferencian dos perodos, el posprandial y el posabsortivo (6 h despus de la alimentacin). El perodo posprandial se caracteriza por un aumento en la sangre de la glucosa y de hormonas intestinales que provocan la secrecin de insulina, la que suprime la glucogenlisis y la neoglucognesis e incrementa la utilizacin de la glucosa por el hgado y los tejidos perifricos. Durante este perodo el hgado fabrica una reserva de glucosa que deposita en forma de glucgeno. En el perodo posabsortivo los niveles de glucosa disminuyen en el organismo y aparecen cambios hormonales adaptativos, como son las secreciones de glucagn, cortisol, catecolaminas y de hormona del crecimiento. En estado de reposo, la glucosa se metaboliza a razn de 2 mg/kg/min y su consumo viene determinado tanto por los tejidos insulinodependientes (msculo, grasa, etc.), como por los no insulinodependientes (tejido nervioso, hemates y mdula renal). Esta glucosa procede fundamentalmente de la glucogenlisis y la gluconeognesis heptica, aunque el tejido muscular tambin provee de sustrato para la nueva produccin de glucosa.
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brales pueden estar alterados e inclusive presentarse una disfuncin cognoscitiva, sin percibir las manifestaciones de hipoglicemia.
(neuroglucopenia), como a la adrenergia acompaante (cuadro 32.1).

CUADRO 32.1 SNTOMAS DE HIPOGLICEMIA Adrenrgicos Palpitaciones Ansiedad Sudoracin Temblor Hambre Irritabilidad Nuseas Palidez o flushing Neuroglucopnicos Cefalea Incapacidad para concentrarse Fatiga Confusin Visin borrosa Incoordinacin Comportamiento anormal Parestesias Hemipleja Afona Dificultad en despertar Convulsiones Coma
Anatoma patolgica
En el cerebro se encuentran lesiones de necrosis isqumica, sobre todo a nivel del centro vasomotor. Existe tendencia a la produccin de alteraciones importantes de la corteza cerebral, los ganglios basales y del hipocampo. Particularmente en las crisis agudas aparecen petequias diseminadas, congestin y edema de las clulas nerviosas, que experimentarn despus una serie de transformaciones degenerativas con desaparicin posterior, incluso, de cierto nmero de neuronas, sobre todo en la zona laminar. Se observan numerosas reas de reaccin glial y desmielinizacin y encefalomalacia. Adems, es comn una degeneracin nerviosa perifrica. Aunque casi siempre las lesiones de la hipoglicemia se producen en el cerebro, conducen tambin al infarto del miocardio, sobre todo en diabticos de edad avanzada.
La hipoglicemia puede presentarse en personas sanas sometidas a un ejercicio fsico extremo, as como en aqullas que se exponen a un hipoglicemiante en forma accidental, criminal o suicida. En las expuestas a hipoglicemiantes las manifestaciones clnicas iniciales son con alguna frecuencia inesperadas, o no son reconocidas a tiempo, lo que agrava el cuadro clnico. En pacientes que reciben tratamiento con insulina el riesgo de hipoglicemia se incrementa con el ejercicio, la ingestin de alcohol, en caso de gastroparesia o de hipopituitarismo, y durante el perodo del posparto inmediato. Entre los hipoglicemiantes orales que provocan un riesgo mayor (aparentemente) se encuentran la clorpropamida y la gliburida. La percepcin de los sntomas de hipoglicemia puede estar enmascarada por el uso de alcohol, sedantes y agentes bloqueadores betadrenrgicos. Aunque la hipoglicemia es a veces relativamente asintomtica, existe un patrn de manifestaciones clnicas propias de cada individuo, sin una estricta correspondencia entre ellas y el nivel de glucosa sangunea. El cuadro clnico resulta proteico e inespecfico y los sntomas ms importantes de la entidad son debidos tanto a la hipoglicemia del sistema nervioso
Los sntomas neuroglucopnicos se manifiestan en dependencia del origen filogentico de las estructuras nerviosas, de forma tal que en las ms tardamente desarrolladas, aqullos aparecern primero (cuadro 32.2).
CUADRO 32.2 SNTOMAS Y SIGNOS DE LAS DISTINTAS FASES DE LA HIPOGLICEMIA a. Cortical Somnolencia, sudoracin, hipotona, temblor. b. Diencefalosubcortical Prdida del conocimiento, movimientos primitivos (succin, muecas, asimiento), crispamiento, quietud, espasmos clnicos, respuestas exageradas al dolor, hipertona simptica (taquicardia, eritema, sudoracin, midriasis). c. Mesenceflica Espasmos tnicos, desviaciones oculares no conjugadas, Babinski. d. Premienceflica Espasmo de los extensores. La rotacin de la cabeza origina espasmo extensor del lado hacia el que apunta la barbilla y espasmo flexor del lado opuesto. e. Mienceflica Coma profundo, respiracin superficial, bradicardia, ausencia de respuesta pupilar a la luz, hipotermia, atona, hiporreflexia, ausencia de reflejo corneal.
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Si se administra glucosa antes de que la fase mienceflica haya durado ms de 15 min, remitirn todas las manifestaciones; pero si se demora la administracin de carbohidratos, ser preciso que transcurran horas o das para alcanzar la restauracin total, o aparecern lesiones permanentes del sistema nervioso, tales como deterioro mental, esquizofrenia, trastornos afectivos, hemipleja, afasia, movimientos coreiformes, parkinsonismo, epilepsia, sndrome de locked-in (absorto, encerrado en s mismo) y narcolepsia. La muerte puede sobrevenir en minutos, das o meses.
Adems de los resultados de la glicemia expresados en los criterios de Whipple, son necesarios el estudio de la funcin heptica, as como la imagenologa del trax y del tubo digestivo en busca de neoplasias. Es importante enfatizar que no debe esperarse la determinacin de la glicemia durante la crisis aguda para el diagnstico. La prueba de sobrecarga de agua y la determinacin de 17-cetosteroides y de 17-hidroxicorticosteroides ayudan a descartar las causas hipofisarias o suprarrenales. El EEG es a veces necesario para diferenciarla de una epilepsia. Las pruebas dinmicas tienen como objetivo poner de manifiesto un hiperinsulinismo. Por medio de las dieta de Conn y del ayuno, as como la prueba de tolerancia a la glucosa en 6 h, es posible en la mayora de los casos precisar el diagnstico; aunque quizs sean necesarias las pruebas de tolbutamida endovenosa, glucagn, sensibilidad a la leucina, y determinacin de la actividad semejante a la insulina en un nmero menor de pacientes.
Tratamiento
En el tratamiento de la crisis aguda resulta esencial la administracin de carbohidratos rpidamente
absorbibles. Si el paciente se encuentra consciente y la crisis es ligera, basta con la ingestion de 10 g de carbohidratos en forma de 100 ml de jugo de naranja o de caramelos. Si la situacin es ms grave, se pueden suministrar hasta 20 o 30 g de carbohidratos. Si el afectado no coopera, se le hace tomar una solucin concentrada de carbohidratos estimulando la deglucin mediante la percusin hacia abajo de la garganta; esto puede resolver la crisis. En enfermos inconscientes se hace pasar la solucin concentrada, tibia, por sonda nasogstrica; pero lo mejor es inyectar dextrosa al 50 % por va EV en cantidad suficiente para lograr la recuperacin. En pacientes en los que la canalizacin venosa no sea practicable, se utilizan de 1 a 2 mg de glucagn por va subcutnea (moviliza el glucgeno heptico) o 0,5 ml de solucin al 1/1 000 de adrenalina (epinefrina), esto incrementar la glicemia lo suficiente como para que el paciente recupere el conocimiento y coopere. Este efecto de ambos medicamentos es pasajero, por lo que resulta imprescindible la administracin de carbohidratos despus de su uso. Si la hipoglicemia es secundaria al tratamiento insulnico o por hipoglicemiantes orales, debe precisarse su causa, hacer un ajuste de las dosis ulteriores y mantener una venoclisis de dextrosa al 10 % para evitar la recurrencia. En caso de un insulinoma se recurre a la ciruga, pero si sta no es practicable, el tratamiento con diazxido (bloquea la secrecin de insulina) en dosis de 600 a 800 mg EV diarios, contribuye al manejo mdico de la situacin. En el hiperinsulinismo funcional, el uso de una dieta hiperproteica, hipergrasa, hipocalrica y fraccionada (de 6 comidas), ayuda a mejorar el cuadro. En las restantes entidades debe hacerse el tratamiento causal, adems del general de las crisis agudas.
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33 HIPERFUNCIN CORTICOSUPRARRENAL
La corteza suprarrenal sintetiza a partir del colesterol, y mediante una serie de conversiones enzimticas, glucocorticoides, mineralocorticoides y hormonas sexuales. La hormona corticotropa (ACTH) regula la sntesis de cortisol, y los niveles plasmticos de ste regulan a nivel hipotalmico la sntesis de la hormona liberadora de ACTH, el CRH. De esta forma se establece un sistema de retrocontrol que funciona ntegramente a nivel del hipotlamo, hipfisis y suprarrenal controlando la sntesis y biodisponibilidad perifrica de cortisol. La hiperfuncin de la corteza suprarrenal resulta de las siguientes causas: 1. Hipersecrecin predominante de cortisol a. Con ACTH elevado Hiperplasia suprarrenal nodular o micronodular (enfermedad de Cushing) Sndrome de ACTH ectpico Sndrome de CRH ectpico Cushing familiar b. Con ACTH bajo Adenoma o carcinoma suprarrenal Yatrognico c. Con ACTH normal Hipersensibilidad suprarrenal a cantidades normales de ACTH Hipersensibilidad del tejido perifrico a cantidades normales de cortisol Estimulador cortical de naturaleza autoinmune Disminucin de la globulina transportadora 2. Exceso de mineralocorticoides a. Hiperaldosteronismo secundario (dependiente del sistema renina-angiotensina) Tumores secretores de renina Otros tumores ectpicos (nefroblastoma y adenocarcinoma pancretico) Sndrome de Batter Vmitos Diurticos Isquemia renal Trastornos edematosos b. Hiperaldosteronismo primario (independiente del sistema renina-angiotensina) Adenoma secretor de aldosterona Tumor secretante de DOCA o corticosterona Carcinoma suprarrenal Hiperplasia micronodular bilateral (suprimible o no suprimible por glucocorticoides) Enzimopatas: dficit de 11-B hidroxiesteroides deshidrogenasa Intoxicacin por regaliz (cido glicmico, del tabaco para mascar, que inhibe la enzima 11- B HSD) 3. Exceso de andrgenos Tumores virilizantes suprarrenales (adenomas o carcinomas) 4. Exceso de estrgenos Tumores corticosuprarrenales feminizantes (adenomas)
SNDROME DE CUSHING
Es el cuadro clnico que resulta de una exposicin excesiva y prolongada a la accin de las hormonas glucocorticoideas. En las formas endgenas puede haber un aumento en la secrecin de mineralocorticoides, andrgenos o estrgenos suprarrenales. El sndrome de Cushing exgeno se debe a la administracin
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de glucocorticoides naturales o sintticos, o de ACTH. El trmino ya clsico de sndrome de Cushing se reserv para aquellos pacientes cuyo hipercortisolismo era primariamente de origen suprarrenal, mientras que para los portadores de tumor hipofisario, que presentaban una secrecin aumentada de ACTH, se acu el trmino de enfermedad de Cushing. Hoy da an se siguen utilizando estos trminos, pese a que la determinacin de ACTH ha permitido clasificar a los hipercortisolismos en ACTH dependientes y ACTH independientes, clasificacin puramente fisiopatolgica, ya que desde el punto de vista clnico es muy difcil separar ambos cuadros.
Frecuencia
El sndrome de Cushing es la causa ms frecuente de hipercortisolismo endgeno espontneo en el adulto y representa alrededor del 70 u 80 % de los casos no yatrognicos, sin embargo, durante la infancia y la adolescencia es ms comn este ltimo origen. Los tumores suprarrenales productores de cortisol representan el 15 % de los casos. En los nios menores de 7 aos, el carcinoma suprarrenal constituye la primera causa; en los adultos, los adenomas y carcinomas tienen una incidencia similar. Alrededor del 95 % de los carcinomas suprarrenales son funcionantes; el 50 % produce predominantemente cortisol; el 30 %, andrgenos y el 12 %, estradiol. La produccin ectpica de ACTH se presenta en el 10 o 15 % de los pacientes reportados de sndrome de Cushing.
La causa hipotalmica est avalada por la prdida del ritmo de secrecin diario de ACTH y de otros pptidos derivados de la propiomelanocortina, y por la relativa resistencia de la hipersecrecin de ACTH al retrocontrol del cortisol. Existira una alteracin en la secrecin de CRH, la cual sera responsable de los tumores hipofisarios y del aumento de secrecin de ACTH. La escasa confirmacin de los niveles aumentados de CRH o la demostracin de que la inhibicin farmacolgica de ste no ocurre o mejore la enfermedad, pone en duda esta hiptesis. La teora de que una alteracin del SNC inicia el proceso, est sostenida por la deplecin dopaminrgica, o el aumento de la serotonina, o ambos, fenmenos que a travs de un incremento en la secrecin de CRH ocasionaran los hechos que se desarrollan en forma de cascada. Esta teora encuentra su mejor apoyo en el buen rendimiento obtenido por medicamentos como la ciproheptadina o la bromocriptina sobre la liberacin de ACTH. Lo nico incuestionable y que refuerza la teora del origen hipofisario es la existencia de tumores de este tipo en la mayora de los casos de enfermedad de Cushing (entre el 70 u 80 % de los casos). La produccin autnoma de ACTH por un tumor no hipofisario no es comn; tumores pulmonares, adenomas bronquiales y carcinomas tiroideos, son los ms frecuentemente implicados en esta posibilidad. Cushing ACTH independiente. Sndrome de Cushing La produccin autnoma y excesiva de cortisol por un tumor suprarrenal es la base fisiopatolgica de este cuadro clnico; ella inhibe la secrecin hipofisaria de ACTH, lo que induce la atrofia del tejido que rodea al tumor y de la suprarrenal opuesta. Junto a los adenomas y carcinomas, tambin se ha descrito como entidad anatomopatolgica responsable de esta secrecin de cortisol, la displasia micronodular primitiva. En esta afeccin la produccin autnoma es por parte de pequeos ndulos de tejido suprarrenal. Es ms frecuente en mujeres, existe familiaridad, predominan los haplotipos A1B8 o DR3, y se encuentran familiares en los que sin presentar sntomas, los niveles plasmticos de cortisol son resistentes a la supresin con dexametasona. Es muy difcil la observacin de estos ndulos por mtodos radiolgicos y la mayor parte de las veces se
Fisiopatologa
Cushing ACTH dependiente. Enfermedad de Cushing Actualmente se considera como enfermedad a todos aquellos cuadros con hipercortisolismo ACTH dependientes, presenten o no un adenoma hipofisario. Se incluyen todas las formas de hipercortisolismo secundario a un incremento en la secrecin de ACTH, ya sea de origen hipofisario, ectpico o indeterminado. Todas estas entidades clnicas cursan con hiperplasia bilateral de las suprarrenales, hiperproduccin de cortisol, prdida del ritmo normal secretor de ste e incremento de la amplitud, aunque no del nmero, de los pulsos de secrecin de ACTH.
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constatan por anatoma patolgica tras la extirpacin de la glndula. Aparte de los nidos de clulas caractersticas con pigmentos oscuros, se puede encontrar una infiltracin linfoctica, que ha permitido pensar en una posible etiologa inmune. Su incidencia es mnima y representa un 6 % del total de los casos de Cushing primariamente suprarrenales. Cushing yatrognico Aparece relacionado con el uso de corticoides fluorados, pero tambin se ha descrito con esteroides tpicos y con los inhalados. Determinadas circunstancias favorecen su aparicin, tales como dosis superiores a 20 mg/m2 de superficie corporal, administracin prolongada y cierto grado de susceptibilidad. La mayora de ellas son obligada consecuencia del tratamiento de enfermedades, ms que de mala prctica mdica.
Cuadro clnico
Dado el desarrollo alcanzado por el Sistema Nacional de Salud, la observacin del cuadro clnico completo de este sndrome es infrecuente. Una obesidad central, algunas estras purpricas, hipertensin arterial, hiperglicemia, y trastornos menstruales, pudieran ser los sntomas iniciales. Es habitual la distribucin central de la grasa, que abarca el tronco, el abdomen, la cara y el cuello. La cara de estos pacientes es redondeada (cara de luna llena), con las mejillas pronunciadas y rubicundas. El cuello es ms ancho y corto por acumulacin de grasa en las regiones supraclaviculares y dorsocervicales (cuello de bfalo) (Figs. 33.1 y 33.2). En general coexisten aumentos del apetito y de peso, pero otras veces este ltimo se mantiene o disminuye al cursar la afeccin con inapetencia; su incremento podra estar relacionado con una mayor cantidad de insulina, que estimulara la lipognesis. La debilidad muscular es comn, generalmente atribuible a una miopata esteroidea proximal de las extremidades, a veces con toma adicional de los glteos. Esta miopata es ms intensa en los casos de ACTH ectpicos, y llega a ser muy severa al agravarse en estos casos por la frecuente hipocaliemia. La debilidad muscular proximal se valora mejor al comprobar la incapacidad del paciente para elevarse sin ayuda desde una posicin en cuclillas.
Fig. 33.1. Sndrome de Cushing: facies caracterstica donde resaltan la redondez de la cara (cara de luna llena) y el acn.
Fig. 33.2. Hbito externo caracterstico de la enfermedad (ntense las vergetures en el abdomen y las mamas).
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La piel es fina por prdida del tejido graso subcutneo y enrojecida por transparencia de los vasos subcutneos y por la policitemia. Las vergetures y estras purpricas del abdomen (Fig. 33.3), muslos, caderas, mamas y la parte alta de los brazos, forman surcos profundos en la piel que se palpan con los dedos. Son ms intensas y frecuentes en los pacientes jvenes. Igualmente, las equimosis y hematomas que aparecen con traumatismos mnimos, son tambin frecuentes. Las heridas curan con dificultad y es caracterstica su evolucin trpida, con lenta cicatrizacin.
Fig. 33.3. Vergetures del abdomen.
En los enfermos de Cushing con secrecin aumentada de ACTH y de otros pptidos ms pequeos con actividad melanotrpica, se incrementa la pigmentacin cutnea, especialmente en las zonas expuestas a la luz. Esta hiperpigmentacin es ms intensa en los casos de ACTH ectpico. En las mujeres y en presencia de exceso de andrgenos, esta enfermedad y algunos carcinomas suprarrenales pueden cursar con seborrea, acn o hirsutismo; adems, debido a este exceso, la oligomenorrea y la amenorrea se relacionan con la inhibicin de las gonadotropinas. En los casos de
adenocarcinomas suprarrenales por lo general no hay trastornos menstruales. La hipertensin arterial con renina baja y presiones diastlicas superiores a 95 o 100 mmHg, es bastante habitual. Probablemente est relacionada con la expansin del volumen extracelular, el incremento de la sntesis de angiotensingeno, y la actividad de renina plasmtica, lo que conduce a un aumento de la angiotensina I y II. Otros factores planteados son hipersensibilidad a la accin presora de la noradrenalina y el incremento de la concentracin de la feniletanolamida N-metil transferasa, enzima reguladora de la biosntesis de las catecolaminas. Los edemas son ms frecuentes en los casos de Cushing por ACTH ectpico, en los que suele haber una combinacin de aumento de secrecin de cortisol, corticosterona y 11-DOCA. Existen dos formas clnicas del sndrome de ACTH ectpico: la primera, igual a la descripcin clsica de Harvey Cushing, es la forma anablica, porque se relaciona con aumento de peso y la obesidad central caractersticas del trastorno, casi siempre por tumores benignos de crecimiento lento (carcinoides bronquiales); la segunda forma, la catablica, no tiene ninguna de las caractersticas del sndrome clsico, y la prdida de peso, hipertensin arterial, edemas o hipocaliemia, predominan en el cuadro clnico. Manifestaciones psquicas como depresin, labilidad emocional, irritabilidad a veces acompaada de ansiedad, accesos de pnico e incluso cuadros paranoides, son sntomas posibles. No es raro el insomnio relacionado con la variacin nocturna del cortisol. Hay intolerancia a la glucosa, en ocasiones con hiperglicemia de ayuno. La diabetes mellitus se presenta en el 10 o 15 % de los casos. La osteoporosis es comn, aun en los pacientes jvenes. En la displasia suprarrenal micronodular la osteoporosis puede ser muy intensa, con aplastamientos vertebrales y fracturas costales o de otras localizaciones, por traumatismos mnimos. Debe sospecharse la posibilidad de un adenoma o carcinoma suprarrenal cuando la aparicin del cuadro clnico es brusca y la evolucin acelerada, o cuando se presenta durante la infancia. Por lo general, los carcinomas son unilaterales y grandes al momento del diagnstico, casi siempre con dimetro mayor de 6 cm, y producen ms de una hormona esteroidea.
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Si el cuadro clnico es intenso, las altas concentraciones de cortisol son adecuadas para el diagnstico; si es ligero, la excrecin de cortisol libre en la orina debe estar por encima de los valores que se encuentran en los casos de causas fisiolgicas de activacin suprarrenal, como el stress y la depresin. Por lo general, este nivel se considera de 250 mg/da. Hemograma. Hay poliglobulia, neutrofilia, descenso relativo de los linfocitos y disminucin de los eosinfilos. Glicemia. Se obtiene una curva de glicemia de intolerancia o de diabetes mellitus. Ionograma. Hay hipernatremia e hipocaliemia Lipidograma. Se encuentran distintos tipos de hiperlipoproteinemias. Determinacin de los 17-hidroxicorticoides en la orina. Se encuentran valores aumentados (normales: 3 a 12 mg/24 h en varones y 1 a 9 mg/24 h en las hembras). Determinacin de los 17-cetosteroides en la orina. Estn aumentados (normales: 15 + 5 mg/24 h en varones y 10 + 5 mg/24 h en las hembras). Determinacin del cortisol libre en la orina y en el plasma. Estn aumentados (normales: > 140 mmol/L en el plasma; muy variable en la orina). Determinacin de la dihidroepiandosterona (andrgeno de origen casi especficamente suprarrenal). Los valores muy elevados son un ndice de sospecha de tumor suprarrenal funcionante (normales: 1 a 3 mg en el hombre y 0,5 mg en la mujer). Determinacin de la concentracin de ACTH. Los pacientes con enfermedad de Cushing tienen valores normales o levemente elevados, que van de 40 a 200 pg/ml (normal de 10 a 50 pg/ml). Las cifras
bajas, menos de 20 pg/ml, indican un tumor suprarrenal autnomo secretor, mientras que valores mayores de 200 pg/ml sugieren una neoplasia ectpica secretora de ACTH. Gasometra. Hay una alcalosis hipoclormica. Otros anlisis. La hipercalciuria es constante, acompaada en ocasiones de hipofosforemia, hipocalcemia y aumento de la fosfatasa alcalina. Pruebas dinmicas Estimulacin con ACTH. Se administran 25 unidades de ACTH en venoclisis en 8 h; por lo regular se realiza una estimulacin diaria por 2 das. Normalmente, con la estimulacin aumentan los 17-cetosteroides 1 o 2 veces su valor basal y los 17-OH corticoides, 2 o 3 veces. Inhibicin con 2 mg de dexametasona. Se administran 2 mg de dexametasona diarios, fraccionados en dosis cada 6 h y se comparan los 17-hidrocorticoides y 17-cetosteroides del segundo da de inhibicin con los basales. Inhibicin con 8 mg de dexametasona. Se realiza de igual manera, pero con 8 mg. Prueba de metopirona. Bloquea la 11-hidroxilasa (enzima de la esteroidognesis suprarrenal) y aumenta el ACTH. La respuesta mide la reserva de este ltimo y la integridad del eje corticotropo. Prueba de CRH. Se utiliza para diferenciar la causa hipofisaria de las ectpicas en el sndrome de Cushing. En sujetos con enfermedad de Cushing, la administracin de CRH aumenta ms la concentracin de ACTH y cortisol, en contraste con los pacientes con sndrome de ACTH ectpico, que casi nunca muestran respuesta de ACTH o cortisol a CRH.
PRUEBAS DINMICAS EN EL SNDROME DE CUSHING Pruebas Hiperplasia suprarrenal bilateral Adenoma suprarrenal Carcinoma suprarrenal Sndrome de ACTH ectpico
Supresin con dexametasona 2 mg 8 mg Metopirona Estimulacin con ACTH
No supresin Supresin parcial Normal o exagerada Normal o exagerada
No supresin No supresin No responde No responde
No supresin No supresin No responde No responde
No supresin No supresin Puede o no responder Puede o no responder
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Imagenologa Los estudios radiogrficos muestran osteoporosis de la columna vertebral y nefrolitiasis. La cateterizacin selectiva simultnea y bilateral de los senos petrosos inferiores, se indica en ausencia de una lesin clara de adenoma. Cateterizacin selectiva del seno cavernoso sin necesidad de aplicar estimulacin con CRH. La TAC, la RMN y el US de las suprarrenales son tiles para diagnosticar tumores o hiperplasia bilateral difusa. Gammagrafa de las suprarrenales con yodo metil- nor-colesterol. Se utiliza para detectar ndulos unilaterales y para localizar tejido suprarrenal ectpico o restos suprarrenales despus de la suprarrenalectoma bilateral.
De existir una hiperplasia adrenal sin tumor hipofisario demostrable, se debe pensar que el origen de sta es hipotlamo-hipofisario, en cuyo caso pueden adoptarse dos conductas teraputicas: 1. Tratamiento medicamentoso 2. Hipofisectoma por microciruga transesfenoidal (es el mtodo ms utilizado) Despus de la intervencin aparece una insuficiencia suprarrenal que se usa como criterio para predecir el resultado del tratamiento. La irradiacin hipofisaria tambin se ha empleado con dosis de 4 200 a 4 500 Rad. Tumor adrenal (adenoma o carcinoma) En los adenomas se procede a su extirpacin por medio de la suprarrenalectoma unilateral por va abdominal, y aunque el adenoma bilateral es raro, se explora la glndula contralateral. En los carcinomas se realiza extirpacin quirrgica, siempre que sea posible. En los pacientes con metstasis, por lo general en hgado y pulmn y estado general muy afectado, se aconseja recurrir a los anticortislicos de sntesis. Sndrome de ACTH ectpico El tratamiento del sndrome de produccin ectpica de ACTH consiste, siempre que sea posible, en la extirpacin del tumor responsable. Con raras excepciones, entre las que se encuentran los carcinomas bronquiales, en la mayora de los casos el tumor es inoperable en el momento del diagnstico: cuando esto ocurre, se utiliza la quimioterapia, la radioterapia o ambas. Tratamiento medicamentoso El tratamiento mdico puede estar indicado como preparacin a la ciruga hipofisaria o suprarrenal en pacientes en los que el hipercortisolismo es muy intenso; tambin en espera de la aparicin de los efectos beneficiosos de la radioterapia, al igual que en aquellos enfermos en los que ha fracasado la ciruga o no son candidatos a la ella. El ketoconazol, derivado del imidazol, inhibe en gran medida la biosntesis de los esteroides suprarrenales en dosis de 0,8 a 1,2 g/da. La metopirona (3 a 4,5 g/da) y la aminoglutetimida (1 g/da o ms) inhiben la enzima citocromo p 450; se administran por va oral, mientras que el etomidato se emplea en
Evolucin y complicaciones
Si bien se han descrito remisiones espontneas o inducidas con tratamiento mdico, la evolucin del sndrome de Cushing es progresiva sin tratamiento; con el tiempo se produce una exacerbacin de todas sus manifestaciones clnicas que conducen a la muerte, en general, por enfermedades cardiovasculares. Sus formas intensas suelen producir rpidamente osteoporosis grave con fracturas y deformaciones seas, que excepto en individuos jvenes, mejora al curar la enfermedad, pero no siempre desaparece. Est bien demostrado que estos pacientes tienen una frecuencia elevada de complicaciones: diabetes mellitus de difcil control con resistencia a la insulina, hipertensin arterial intensa y trastornos electrolticos graves, que ponen en peligro sus vidas.
Tratamiento
Depende de la causa del hipercortisolismo. El tratamiento preventivo slo es aplicable a los pacientes con sndrome de Cushing yatrognico, por lo que debe evitarse la utilizacin indiscriminada de corticoides en dosis elevadas y mantenidas. Enfermedad de Cushing Extirpacin del adenoma hipofisario. Dada la mejora de los pacientes con enfermedad de Cushing que tienen un microadenoma hipofisario intraselar, el tratamiento de eleccin es la adenomectoma selectiva transesfenoidal (70 a 80 % de curaciones).
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perfusin (0,1 mg/kg/h) durante 10 h para controlar con rapidez los casos con hipercortisolismos intensos. Se han usado frmacos de accin central, como la reserpina (siempre asociado a la radioterapia), ciproheptadina, valproato de Na, bromocriptina y anlogos de la somatostatina de larga duracin, entre los que el octeotride es el de eleccin. Es posible obtener un control ms eficaz del hipercortisolismo con menos efectos colaterales mediante el uso combinado de estos medicamentos. Por ltimo, como terapia coadyuvante en el carcinoma suprarrenal o tras los procederes neuroquirrgico y radioteraputico en la enfermedad de Cushing, se puede emplear el mitotano (orto p DDD), frmaco adrenaltico que en dosis de 4 g al da durante 4 a 9 meses llega a producir una destruccin suprarrenal con conservacin de la secrecin de aldosterona (destruye las zonas fascicular y reticular). La terapia con mitotano est limitada por la respuesta retardada, que toma semanas o meses, y por sus efectos colaterales frecuentes. En el carcinoma suprarrenal se han utilizado la quimioterapia y la radioterapia, con poco xito. Recientemente se ha recomendado el tratamiento con gossypol, obtenido del aceite crudo de semilla
de algodn que se utiliza como espermicida. La dosis propuesta oscila entre 30 y 70 mg/da y como efectos secundarios se han descrito leo abdominal, xerostoma, elevacin de las transaminasas, fatigas y frecuentes hipocaliemias por prdidas reales de potasio. Tratamiento preoperatorio Debe ser manejado por el endocrinlogo con el uso de enantato de testosterona de accin prolongada, 3 o 4 semanas antes de la intervencin para contrarrestar la accin catablica del exceso de cortisol, as como acetato de cortisona en las 12 y 2 horas previas. Adems, hay que suministrar potasio 3 o 4 semanas antes del tratamiento quirrgico. Tratamiento transoperatorio y posoperatorio Inmediatamente despus de realizar la incisin se administrarn 100 mg de hemisuccinato de hidrocortisona por va EV y se contina con dosis decrecientes por un espacio de 3 semanas, para luego reducirla a dosis de sostn con acetato de cortisona, 37,5 mg diarios divididos en 25 mg en la maana y 12,5 en la noche.
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34 INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL
Concepto
Es el dficit global o parcial de la corteza adrenal para secretar la cantidad de hormonas corticosuprarrenales en relacin con las necesidades del organismo, ya sea en situacin basal o de stress. Puede ser debida a la destruccin de la corteza adrenal (insuficiencia adrenal primaria o enfermedad de Addison), a un dficit de secrecin hipofisaria de adrenocorticotropina (ACTH) (insuficiencia adrenal secundaria), o a una insuficiente secrecin hipotalmica de la hormona liberadora de corticotropina (CRH) u otros secretagogos de ACTH (insuficiencia adrenal terciaria). 8. Posadrenalectoma por: Sndrome de Cushing. Sndrome adrenogenital (ms frecuente). 9. Insuficiencia adrenal transitoria. 10. Trombosis adrenal bilateral. 11. Terapia anticoagulante. 12. Ditesis hemorrgica. B. Crnica. 1. Primaria (enfermedad de Addison). a. Idioptica (adrenalitis autoinmune). b. Tuberculosis suprarrenal bilateral. c. Otras causas infrecuentes. Trombosis venosa. Infarto bilateral. Metstasis. Micosis o infecciones fngicas. Amiloidosis, sarcoidosis, hemocromatosis. Hemorragias. Ablacin quirrgica (suprarrenalectoma bilateral). Enfermedad de Hodgkin, leucemias. Reticuloendoteliosis. Enfermedades autoinmunes. Agentes citotxicos. SIDA. 2. Secundaria: a. Hipopituitarismo. Global. Parcial. Selectivo de ACTH. b. Reserva limitada de ACTH. 3. Terciaria. II. Parcial. 1. Hipocortisolismo. 2. Hipoaldosteronismo. Hipoaldosteronismo hiporreninmico. Hipoaldosteronismo transitorio tras la su-
Clasificacin
I. Global. A. Aguda: 1. Aplasia. 2. Hemorragia adrenal del recin nacido. 3. Hipoplasia adrenal congnita. 4. Infecciones fulminantes. Meningococemia (sndrome de Waterhouse-Friderischsen). Estafilococias. Difteria. Fiebre tifoidea. Septicemia por diversos grmenes. 5. Supresin brusca de terapia corticosteroidea. DOCA. Esteroides. 6. Super stress. Enfermedad crnica no especfica. Ciruga. Quemaduras graves. Crisis por agotamiento de la capacidad de sntesis adrenal. 7. Enfermedad de Addison.
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prarrenalectoma unilateral por adenoma productor de aldosterona. Dficit de secrecin de aldosterona secundaria a la administracin de frmacos o de otras sustancias.
ENFERMEDAD DE ADDISON
Thomas Addison describi en 1855 las manifestaciones clnicas, la historia natural y los hallazgos necrpsicos de la enfermedad que lleva su nombre. Su incidencia es slo de 40 a 60 casos por milln de adultos, ocurre a cualquier edad y afecta con igual frecuencia a ambos sexos.
sndrome de Waterhouse-Friderischsen y se describi asociado a Neisseria meningitides, aunque pueden producirlo otros grmenes. En los pacientes con SIDA, la insuficiencia adrenal es ocasionada por citomegalovirus (adrenalitis necrotizante por CMV) o por Mycobacterium avium intracelular, y ms raramente por Criptococcus y sarcoma de Kaposi.
Fisiopatologa
La produccin disminuida de cortisol a nivel de la corteza adrenal, provoca un menor feed back (retroalimentacin) negativo a nivel del hipotlamo y de la hipofisis, lo que da lugar a una mayor liberacin de pptidos derivados de la propiomelanocortina (POMC): ACTH, betalipotropina (LPH), y el fragmento NH2 terminal. El aumento de ACTH estimula la adrenal remanente y mantiene al principio niveles de cortisol suficientes que luego van disminuyendo a medida que la enfermedad progresa. Los niveles disminuidos de mineralocorticoides provocan prdida de sodio y retencin de potasio. La hiponatremia produce liberacin de renina y produccin de angiotensina II que, junto con el potasio, estimulan a la capa glomerulosa restante para producir ms aldosterona. Pero tambin este mecanismo resulta inadecuado segn progresa la destruccin adrenal. Cuando el desarrollo de la afeccin es gradual, existe una fase caracterizada por una secrecin basal de cortisol normal, pero con incapacidad para responder al stress, que se conoce como reserva adrenal disminuida.
Etiopatogenia
La destruccin de la glndula adrenal se debe a distintas causas. Las tres ms comunes son: la adrenalitis autoinmune, las infecciones y la enfermedad metastsica. Otra posible causa es una hemorragia suprarrenal. La forma idioptica (adrenalitis autoinmune) es la causa ms usual de fallo adrenal primario y representa el 75 % de los casos. Puede ocurrir de forma espordica, familiar o formar parte del sndrome poliglandular autoinmune tipos I y II. La destruccin est confinada a la corteza, sin afectar la mdula. En ms del 50 % de los pacientes se encuentran anticuerpos circulantes contra las suprarrenales, y a menudo anticuerpos contra otros tejidos (tiroides, paratiroides, etc.). La etiologa tuberculosa representa el 20 % de los casos, con mayor incidencia en pases donde la enfermedad es comn. La destruccin de la mdula adrenal explica la frecuencia y severidad de sntomas ortostticos. Normalmente se desarrolla con mayor rapidez que la forma autoinmune. Las suprarrenales son sitio habitual de metstasis, que por lo general producen slo un dficit parcial. stas se presentan sobre todo en los tumores del pulmn, mama, estmago y melanomas. Las tres causas de hemorragia son la septicemia fulminante, la anticoagulacin y el traumatismo. Cuando se debe a una sepsis recibe el nombre de
Anatoma patolgica
Vara segn la causa de la enfermedad. Tuberculosis suprarrenal. Estn afectadas la corteza y la mdula. Las glndulas suprarrenales presentan necrosis caseosa y en ocasiones hay slo un grado pequeo de reaccin granulomatosa. Es frecuente la calcificacin de las suprarrenales. Insuficiencia adrenocortical autoinmunitaria. La infiltracin linfocitaria de la corteza adrenal es la caracterstica histolgica clave. Las suprarrenales son pequeas, atrficas y la cpsula aparece engrosada. La mdula se preserva, aunque las clulas corticales estn ausentes en gran medida.
265
Hemorragia suprarrenal bilateral. Las adrenales son masivas, hay sustitucin de la mdula y la corteza interna por hemorragia y necrosis sistmica de la corteza externa, de manera que slo sobreviven unas pocas clulas corticales subcapilares. En el resto de las causas de Addison, el cuadro histolgico mostrar las caractersticas propias de ellas.
Cuadro clnico
El cuadro clnico plenamente desarrollado comprende los siguientes sntomas y signos. Debilidad (adinamia). Es un sntoma constante (99 %) por lo general precoz. Al principio puede ser espordica y ms notoria en los perodos de stress. Conforme se deteriora la funcin suprarrenal la debilidad progresa y se incrementa a lo largo del da, lo que la diferencia de la astenia funcional o psicgena, y el reposo nocturno no consigue su recuperacin; hasta que en estados avanzados, el paciente no es capaz de realizar trabajo muscular y estar confinado a la cama. La patogenia de la astenia es compleja, pues intervienen los trastornos hidroelectrolticos, as como las alteraciones del metabolismo de los carbohidratos y de las protenas (dficit de mineralocorticoides y glucocorticoides). Hiperpigmentacin cutaneomucosa. Signo notable de la enfermedad de Addison, presente en el 82 a 98 % de los casos. La pigmentacin cutnea aumenta (melanodermia), y se caracteriza por un bronceado difuso de la piel, ms manifiesto en las zonas expuestas a la luz, arola de los pezones, lnea alba, regiones genitales y perianal, cicatrices formadas despus de la enfermedad (pero no en las anteriores) y zonas del cuerpo sometidas a la presin, como las rodillas, los codos y los nudillos. Como signo temprano, en ocasiones los pacientes refieren un bronceado demasiado prolongado despus de exponerse al sol. Tambin aparecen pigmentaciones en forma de mculas o bandas de tonalidad azul oscuro o parda, en la mucosa de los labios y la boca, sobre todo en la lnea interdental de la mucosa de las mejillas, en las encas y en el paladar. Mculas pigmentarias similares surgen en las mucosas de la vagina y del recto. La ausencia de hiperpigmentacin en un paciente determinado no excluye el diagnstico. La melanosis cutaneomucosa addisoniana se debe a la hiperproduccin de ACTH, cuya molcula incluye la hormona estimulante de los melanocitos
(MSH), la cual provoca la accin de la tirosina, que en los melanocitos determina la transformacin de tironina en melanina. Adelgazamiento. La prdida de peso (97 %) es progresiva. Por lo general son enfermos delgados, aunque si antes eran obesos puede faltar la delgadez, pero en la historia clnica siempre se recoge el dato de haber disminuido de peso. Se explica por la anorexia, la deshidratacin que ocasionan los frecuentes vmitos y, a veces, las diarreas, as como por la desaparicin del tejido muscular. Sntomas digestivos. En algunos casos constituyen los sntomas de presentacin de la enfermedad (90 %). Varan desde anorexia unida a una sensacin de repugnancia por los alimentos, junto con nuseas, vmitos y diarreas, hasta un cuadro doloroso abdominal agudo con vmitos pertinaces y diarreas fulminantes que ponen en peligro la vida del paciente. Hipotensin arterial. sta, con un fuerte componente ortosttico, es frecuente en esta afeccin. La presin sistlica rara vez supera los 110 mmHg y generalmente oscila entre 80 y 90 mmHg. Las causas de la hipotensin radican en el dficit de glucocorticoides por una parte, y por otra, en la disminucin de la aldosterona, que conduce a la prdida de sodio por el tbulo renal, y por consiguiente, al descenso del volumen plasmtico circulante. Sntomas gonadales. La reduccin de los andrgenos corticales tiene escasa repercusin en el varn. La mujer suele presentar amenorrea y con ms frecuencia, cada del vello axilopubiano. Hipoglicemia. Est en el 50 % de los pacientes. Constituyen sntomas tpicos la debilidad, las crisis sudorales, el temblor de las manos y la sensacin de hambre. La prolongacin de la hipoglicemia se explica porque como consecuencia del dficit de glucocorticoides, est acelerada la contrarregulacin autnoma mediante la gluconeognesis y la movilizacin de glucgeno heptico.
Diagnstico
Se realiza con los antecedentes, el cuadro clnico y los exmenes complementarios. I. Estudios especficos Estudios basales Cortisol plasmtico. Est disminuido (menor de 10 mcg/100 ml a las 8:00 a.m.).
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ACTH plasmtico. Est aumentado, lo que tiene gran valor diagnstico. Cortisol libre en la orina. Disminuido. 17-hidroxicorticoides (17 OH C5) en orina de 24 h. Es menor de 2 mg (disminuido). Prueba de sobrecarga de agua. Es til en lugares donde no se dispone de mediciones hormonales especficas. En la insuficiencia adrenal la diuresis total es inferior al 70 % del agua ingerida y ninguno de los volmenes horarios supera la diuresis nocturna. Prueba de estimulacin con ACTH. Incluye distintos tipos de estimulacin (rpida, prolongada, y estndar de estimulacin), todas basadas en la excitacin de las glndulas adrenales con ACTH y drogas de efecto adrenocorticotrpico para luego determinar los niveles de cortisol en la sangre y orina. En ellas la cortisolemia y el cortisol libre en la orina, estn disminuidos. La prueba de estimulacin con CRH (corticotropin releasing hormone) es til para diferenciar las formas adenohipofisarias de las hipotalmicas. Estudios para determinar la causa del proceso Rx de trax. Para buscar una lesin tuberculosa, mictica o neoplsica. Determinacin de anticuerpos antisuprarrenales. Si son positivos y confirman una adrenalitis autoinmune, hay que explorar la actividad inmunolgica en otras glndulas. Prueba funcional de la mdula suprarrenal con 2 desoxi-D-glucosa (2-D-G). En los de causa tuberculosa, como hay destruccin global de la glndula, no se obtiene respuesta a la estimulacin de la mdula. Cuando la causa es autoinmune, existe indemnidad del tejido medular, lo que se comprueba al obtener un incremento en la eliminacin urinaria de catecolaminas. TAC de las glndulas suprarrenales. Permite precisar el tamao de las suprarrenales, que se encuentran: Aumentadas en las formas tuberculosas, micticas y metastsicas. Disminuidas en las formas autoinmune y tuberculosa de larga evolucin.
Con calcificaciones en las formas tuberculosa, hemorrgica y mictica. II. Estudios no especficos a. Hemograma. Anemia hipocrmica o normoctica y normocrmica. Leucopenia con neutropenia y linfocitosis y eosinofilia. b. Eritrosedimentacin. Est acelerada (ms frecuente en la forma tuberculosa). c. Ionograma. El sodio est disminuido y el potasio aumentado. El ndice Na+/K+< 30 (normal: 32). d. Gasometra. Se encuentra una acidosis metablica moderada. e. Colesterol. Est disminuido. f. Electroforesis de protenas. Las gammaglobulinas estn aumentadas. Diagnstico diferencial Hay que diferenciar la enfermedad de Addison de las siguientes enfermedades: 1. Insuficiencia suprarrenal secundaria. Se diferencia porque no hay pigmentacin cutaneomucosa, la funcin mineralocorticoide est intacta, hay alteracin de otras hormonas adenohipofisarias y el ACTH est disminuido. 2. Otras enfermedades que producen hiperpigmentacin: acantosis nigricans, neurofibromatosis, sndrome de Albright, melanosarcoma, pigmentacin por medicamentos (atebrina, metales pesados), avitaminosis (pelagra, esprue). 3. Si predomina en el cuadro clnico la debilidad, hay que establecer la diferencia con la miastenia grave y la anorexia nerviosa. 4. En ocasiones hay que diferenciarla de la enteritis regional (si predominan las diarreas), la insuficiencia renal crnica y la esclerodermia.
Tratamiento
Tratamiento hormonal Terapia glucocorticoidea. Debe individualizarse de acuerdo con la situacin clnica. Administrar diariamente, en orden de preferencia: 1. Acetato de cortisona: 25 a 37,5 mg/da, por va oral. 2. Hidrocortisona: 20 a 30 mg/da, por va oral. 3. Prednisona: 5 a 7,5 mg/da, por va oral.
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Se administran 2/3 de la dosis total en el desayuno y 1/3 en la cena, y por su efecto en la mucosa gstrica, se recomienda tomarla con alimentos o anticidos. Si persiste la astenia o la hiperpigmentacin, se aconseja un incremento de la dosis, y si aparece hipercortisismo, DM o HTA, hay que reducirla. Dficit de mineralocorticoides. El medicamento de eleccin es la 9 alfa-fluorhidrocortisona (tabletas de 0,1mg), en dosis de 0,05 a 0,2 mg/da, por va oral. En su defecto, indicar corticosterona (DOCA) en mpulas de 5 mg, en dosis de 5 mg IM, 2 o 3 veces/ semana, o aldosterona (mpulas de 0,5 mg/ml), en dosis de 1 mg IM o EV. El ajuste de las dosis debe realizarse en funcin de si existe o no hipotensin ortosttica, de las cifras de potasio y de la actividad de renina plasmtica. Tratamiento higienodiettico Las restricciones dietticas, antes tan necesarias, que estaban basadas sobre todo en la disminucin de la ingestin de potasio y en el aporte suplementario de sodio, han quedado atrs desde que es posible efectuar una terapia correcta de sustitucin hormonal. No obstante, debe recordarse la conveniencia de efectuar un aporte complementario de sodio al addisoniano en algunas situaciones especiales, como el ejercicio fsico intenso, temperaturas muy elevadas, gran sudacin y alteraciones gastrointestinales. Circunstancias especiales Si hay fiebre, extraccin dentaria o stress menor, el paciente debe duplicar la dosis del tratamiento habitual. Si existen vmitos, diarreas, traumatismos o stress mayor, debe contactar al mdico lo antes posible e instaurar tratamiento sustitutivo por va parenteral: inicialmente 50 mg de hidrocortisona por va IM o EV c/8 h. Ciruga Deben corregirse previamente los niveles de electrlitos, la TA y la hidratacin, si es necesario. Administrar 100 mg de hidrocortisona EV antes de entrar al quirfano.
Posteriormente, utilizar 50 mg de hidrocortisona EV o IM c/6 u 8 h durante las primeras 24 h. En los das siguientes, segn la evolucin, ir disminuyendo hasta alcanzar la dosis de mantenimiento. Tratamiento etiolgico Es posible cuando se conoce la causa. Los casos de etiologa tuberculosa se tratan con antibiticos y quimioterapia especfica; al igual que la sfilis y otras infecciones. Cuando no puede eliminarse la causa, la teraputica descansa en el tratamiento hormonal.
INSUFICIENCIA CORTICOSUPRARRENAL AGUDA. CRISIS ADRENAL

Constituye una grave emergencia que pone en inminente peligro de muerte al paciente, si no es diagnosticada y tratada con prontitud.
Cuadro clnico
Casi siempre, despus de un stress, el enfermo presenta extrema debilidad, acompaada de irritabilidad, cefalea y dolor abdominal; adems, nuseas, vmitos, diarreas, prdida de peso y deshidratacin. Al progresar el cuadro aparecen cianosis, piel fra y pegajosa, pulso dbil y rpido, hipotensin arterial, respiracin rpida y coma que provoca la muerte. En el sndrome de Waterhouse-Friderischsen, producido por una sepsis por meningococo, surgen cianosis perifrica y abundantes lesiones petequiales y purpricas que aumentan de tamao rpidamente; en el caso de una crisis provocada por la supresin brusca de glucocorticoides, aparecen dolores articulares y musculares generalizados y una tendencia a la hipoglicemia; hay poco colapso vascular y en cambio, los vmitos, las nuseas, la fiebre y la astenia, son intensos.
Diagnstico
Es clnico y debe basarse en los antecedentes, sintomatologa y exmenes complementarios, donde se encuentran hipoglicemia, hiponatremia, hipercalie-
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mia y diversas alteraciones relacionadas con la deshidratacin. Hay que determinar de inmediato la cortisolemia para comprobar el diagnstico con posterioridad, pero no debe haber dilacin para iniciar la teraputica, una vez que se ha establecido la sospecha diagnstica.
Tratamiento
1. Para corregir el dficit de cortisol, agua y sodio, se utiliza: Hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV de inicio. Hidratacin: Suero glucofisiolgico, no menos de 3 000 ml en forma rpida (2 a 4 h). Posteriormente, segn el estado de hidratacin y los valores de los electrlitos plasmticos, se puede llegar hasta 8 L en 24 h. Si hay signos clnicos y bioqumicos de hipoglicemia, se aaden 50 ml de dextrosa al 40 o 50 % a cada venoclisis. Se contina con hemisuccinato de hidrocortisona: 100 mg EV c/4 o 6 h, en la venoclisis. El aporte de lquidos despus de rebasada la fase crtica se limita a restaurar las prdidas del paciente. La reduccin del glucocorticoide
en caso de situacin favorable se establece a partir del segundo da. 2. Si se mantiene la hipotensin arterial, se utilizan aminas presoras (noradrenalina). 3. Si se sospecha o comprueba una infeccin local o generalizada, hay que administrar antibiticos. 4. De considerarse necesaria la terapia mineralocorticoidea (cuando la dosis de hidrocortisona es menor de 100 mg/da), utilizar: DOCA: De 2 a 3 mg IM una vez y 2 a 4 mg (dosis posterior). La 9-fluorhidrocortisona, 0,1 a 0,3 mg/da, por va oral, cuando el estado del paciente lo permita. Aldosterona: 1 mg IM o EV como dosis inicial, que se repite de ser necesario en las 24 h, independientemente de la edad. 5.Medidas generales: Mantener una va endovenosa en las primeras 24 h, hasta que el paciente est fuera del shock y la TA se mantenga sin dificultad. Comenzar la va oral tan pronto como sea posible; aadir a los alimentos cloruro de sodio: 100 mg/kg de peso, para cubrir los requerimientos mayores.
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35 ENFERMEDADES DE LAS GNADAS
El sexo comprende los elementos diferenciales entre el varn y la hembra y se puede considerar desde distintos aspectos, que se detallan a continuacin: Sexo anatmico. Los genitales externos de la hembra tienen elementos caractersticos bien precisos con respecto a los del varn. Sexo cromosmico. La hembra tiene 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XX). De estos ltimos, uno es activo y el otro inactivo. El varn presenta 44 autosomas y 2 cromosomas sexuales (XY). El cromosoma X del varn es activo. En la hembra es necesaria una constitucin XX para el desarrollo de los ovarios funcionantes y en el varn una constitucin XY para el desarrollo de los testculos. Sexo gentico. Los cromosomas X activos no se visualizan con los colorantes, pero los inactivos s. Los cromosomas inactivos se observan en las clulas de la mucosa oral en forma de un corpsculo plano convexo adosado a la membrana del ncleo, que recibe el nombre de corpsculo de Barr. En la mucosa oral, la positividad la da el hallazgo de un 20 % de clulas con este corpsculo. Estos cromosomas se ven tambin en los leucocitos de la sangre perifrica, como una prolongacin del ncleo en forma de raqueta, conocida en la literatura angloamericana como drumstick (palillo de tambor). En los leucocitos la probabilidad del hallazgo de clulas con esta prolongacin es de un 12 %. La hembra es cromatn positivo y el varn cromatn negativo. Sexo hormonal. Los ovarios producen estrgenos y progesterona y los testculos, andrgenos. Sexo hipotalmico. Desde el punto de vista de las hormonas gonadales, el hipotlamo de la hembra es cclico y el del varn, acclico. Esta caracterstica del hipotlamo es adquirida en la vida intrauterina.
Sexo psquico o mental. Lo constituye el impulso, que normalmente debe llevar a la bsqueda del sexo opuesto. Comprende la libido, que expresa la intensidad del impulso. Sexo social. Es determinado por el medio, y representa la identificacin desde el punto de vista sexual que da la sociedad al individuo.
Diferenciacin y desarrollo sexuales normales

La diferenciacin sexual tiene lugar en tres etapas, que incluyen la gnada, los conductos genitales y el sexo urogenital (sexo embrionario, que comunica el sistema urinario y el aparato genital), y los genitales externos. Normalmente, las caractersticas de todas las estructuras sexuales corresponden al sexo gentico, establecido en el momento de la fertilizacin. Origen de la gnada Desde la cuarta semana de gestacin, los caracteres sexuales comienzan a formarse a partir de los pliegues gonadales y son invadidos en la sexta semana por las clulas germinativas. La gnada embrionaria bipotencial hasta la sexta semana, presenta un componente cortical, uno medular y clulas germinales bipotenciales. La diferenciacin ulterior en ovario y testculo depender de la presencia de genes especficos localizados en el cromosoma X o en el Y, segn el caso. Cuando la gnada va a ser un testculo comienza a diferenciarse sobre la sptima u octava semana de la vida embrionaria: el componente medular evoluciona y el cortical involuciona. Si la gnada va a ser ovario comienza a diferenciarse con posterioridad a cuando va a ser testculo: el componente cortical evoluciona y el medular involuciona.
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Origen de los genitales internos y externos En fase temprana de la gestacin se inician los procesos que de manera progresiva van a conducir a la diferencia morfolgica y funcional, masculina o femenina, de los caracteres sexuales del feto. Esta maduracin ontognica es bastante compleja, e intervienen en ella numerosos factores de naturaleza hormonal, endocrina y paracrina, dirigidos por genes situados en los cromosomas sexuales y en los autosomas. La estructura embrionaria primitivamente indiferenciada, que es el origen de las gnadas y de los rganos genitales, tiene una tendencia inactiva a la expresin fenotpica femenina; si no existieran ciertos factores que lo impidiesen, las gnadas evolucionaran a ovarios, se desarrollaran las estructuras derivadas de los conductos de Mller (trompas, tero y tercio superior de la vagina) y los genitales externos adoptaran una morfologa femenina. Esto siempre sucede as cuando el genotipo es femenino y no hay presencia de cromosona Y (si bien se requiere la presencia de dos cromosomas X para una completa diferenciacin ovrica). El cromosoma Y en los fetos con dotacin masculina, contiene los genes que impiden la evolucin gonadal y fenotpica femenina. La evolucin a testculo de la gnada indiferenciada se lleva a cabo por el factor determinante testicular (TDF), codificado por un gen situado en el brazo corto del cromosoma Y (SRY), cercano a la regin seudoautosmica de este mismo cromosoma, aunque es muy probable que intervengan tambin otros genes distintos del SRY en la diferenciacin testicular. El testculo fetal es el responsable de la diferenciacin fenotpica masculina merced a la elaboracin de dos productos de secrecin: la hormona antimulleriana (MIH) y la testosterona. La primera es un dmero de naturaleza glucoproteica sintetizado por las clulas de Sertoli y fetales, y que como su nombre seala anula especficamente el desarrollo de los conductos de Mller. Su elaboracin comienza entre la sexta y la sptima semanas de gestacin y acta por mecanismo paracrino sobre el conducto de Mller ipsilateral. La testosterona se encarga tambin de dos misiones fundamentales, la estimulacin de los conductos de Wolff para su evolucin a estructuras masculinas (epiddimo, conducto deferente, vescula seminal y conducto eyaculador) y la virilizacin de los genita-
les externos. La testosterona es elaborada por las clulas de Leydig y su produccin depender de la gonadotropina corinica humana (HCG) placentaria en el primer semestre del embarazo y posteriormente de la LH hipofisaria fetal. Los genitales externos (prstata, desarrollo del pene, fusin escrotal de los labios) se forman mediante los andrgenos vertidos en la circulacin fetal e indirectamente por su transformacin en dihidrotestosterona (DHT), catalizada por la enzima 5-alfa-reductasa en el interior de las clulas, y cuya actividad es detectable a partir de la octava semana del embarazo. En efecto, es este ltimo andrgeno el responsable del desarrollo de los genitales externos. Tanto la testosterona como la DHT, promueven sus acciones a travs del mismo receptor especfico citoslico (tiene ms afinidad para la DHT que para la testosterona) cuyo gen se localiza en el cromosoma X de ambos sexos.
HIPOGONADISMO MASCULINO
Concepto
Se le da el nombre de hipogonadismo tanto al dficit testicular endocrino, como al exocrino, pero es conocido que la mayora de los pacientes con deficiencia en la espermatognesis no tienen insuficiencia hormonal ostensible. Por tanto, es preferible utilizar el nombre de hipogonadismo slo cuando existe merma de la funcin endocrina del testculo y considerar al dficit exocrino como un trastorno aislado de la fertilidad o la espermatognesis. La poca en que se produce la deficiencia gonadal en relacin con la pubertad, determina amplias variaciones clnicas, por lo que estas alteraciones deben considerarse en dos estadios distintos, prepuberal y pospuberal. Tambin existe diferencia segn el trastorno afecte las gnadas (hipogonadismo primario), la hipfisis (hipogonadismo secundario) y la regin hipotalmica (llamado por algunos hipogonadismo terciario).
Clasificacin
I. Hipogonadismo masculino hipergonadotrpico (primario)
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1. Sndrome de Klinefelter y sus variantes 2. Atrofia testicular Posorqutica Postraumtica Yatrognica Autoinmune Idioptica Posinfecciosa 3. Castracin funcional Infecciones Agentes fsicos Enfermedades malignas Enfermedades degenerativas 4. Castracin traumtica o quirrgica 5. Sndrome de Noonan1 6. Sndrome YY 7. Hombres 46, XX 8. Testculos rudimentarios1 9. Anorquas1 10. Distrofia miotnica (?) 11. Sndrome de Werner 12. Mutacin inactivadora del gen del receptor de LH1 13. Mutacin inactivadora del gen del receptor de andrgenos1 II. Hipogonadismo masculino hipogonadotrpico (secundario y terciario) 1. Dficit selectivo de FSH y LH Traumatismos Tumores Infecciones Enfermedades degenerativas Hipofisitis autoinmune Yatrogenia Isquemia hipofisaria Idioptica 2. Displasia olfatogenital1 3. Panhipopituitarismo* 4. Hipopituitarismo parcial* 5. Enfermedad dienceflica o hipotalmica Sndrome de Laurence-Moon-Biedl1 Sndrome de Prader-Willi1 Sndrome de Frlich1 Distrofia adiposo-genital1 6. Dficit de LH (eunuco frtil)1
1 Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. ? Habitualmente ocasiona hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del dficit selectivo.
7. Sndrome YY 8. Sndrome de Noonan 9. Enfermedades cerebrales 10. Enfermedades endocrinas Macroprolactinomas (?) Sndrome de Cushing (?) Hipotiroidismo primario (?) Para establecer la diferencia entre el hipogonadismo primario y el secundario, hay que apoyarse en: 1. La anamnesis. 2. El examen de las gnadas. En los primarios las gnadas son pequeas y duras, y en el secundario, blandas. 3. Los caracteres sexuales secundarios estn mejor desarrollados en los primarios que en los secundarios. El pene es de buen tamao en los primarios y pequeo en los secundarios, sobre todo en los de comienzo prepuberal. 4. Ginecomastia. Propia de los primarios. 5. La cromatina sexual es negativa en los secundarios y positiva en un 80 % de los primarios. 6. Los 17 cetosteroides estn ms bajos en los primarios que en los individuos normales, pero ms altos que en los secundarios. 7. Las gonadotropinas urinarias se encuentran elevadas en los primarios y bajas en los secundarios. 8. Biopsia de testculo: vara segn la etiopatogenia. En los secundarios hay ausencia de espermatognesis, con excepcin del eunuco frtil.
Hipogonadismo masculino primario

Disgenesia de los tbulos seminferos
En 1942 Klinefelter, Reifenstein y Albrigth describieron las principales caractersticas del trastorno que hoy lleva el nombre de sndrome de Klinefelter, y que se caracteriza por ginecomastia, testculos pequeos, azoospermia, grados variables de eunucoidismo y ttulos elevados de gonadotropinas (Gn) urinarias. En estos pacientes se han comprobado diversos grados de insuficiencia tubular seminfera y una funcin disminuida de las clulas de Leydig.
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Etiopatogenia
Existe un fallo en la gametognesis que produce un cigoto por lo general con XXY. Se considera que la presencia de un cromosoma X supernumerario es el factor etiolgico subyacente fundamental. Los cambios observados en los tbulos seminferos y en las clulas de Leydig, son atribuidos a la existencia de nmeros anormales de cromosomas X en el tejido testicular.
ficiente de la masa muscular. La ginecomastia constituye uno de los motivos de consulta ms frecuentes.
Anatoma patolgica
Hay engrosamiento de la membrana de los tbulos seminferos con ausencia de las fibras elsticas, fibrosis e hialinizacin de los tbulos, disminucin de la espermatognesis en la fase prepuberal y posteriormente, acumulacin de las clulas de Leydig.
Enfermedades asociadas
Se ha sugerido la posibilidad de una mayor frecuencia de ciertas enfermedades en el sndrome de Klinefelter; entre las ms comunes se encuentran la DM, enfermedades broncopulmonares y del tiroides, cierta variedad de neoplasias, trastornos alrgicos o autoinmunes, vrices de los miembros inferiores, sndrome diarreico crnico, diverticulosis del colon y hernia esofgica.
Frecuencia
La frecuencia de la disgenesia de los tbulos seminferos es de 1 por cada 500 varones nacidos vivos.
Fig. 35.1. Sndrome de Klinefelter. Paciente de 20 aos con hbito eunucoide y el pene de tamao normal, que presenta una esplenomegalia (marcada en la foto) por padecer tambin de esferocitosis herederitaria.
Cuadro clnico
La presencia de unos testculos firmes, pequeos e insensibles, ginecomastia y androgenicidad disminuida, sugieren un sndrome de Klinefelter (Fig. 35.1). Sus manifestaciones clnicas ms sobresalientes se encuentran en la etapa prepuberal: alta talla, desproporcin entre los segmentos y alteracin de los genitales externos; se destaca la baja escolaridad, lo cual es un ndice de retraso mental o de trastornos de la personalidad, muy comunes en este sndrome. Pueden existir diferentes grados de eunucoidismo, lo que est en dependencia de la severidad del dficit andrognico, y por tanto, algunos signos de hipogonadismo, como distribucin ginecoide de la grasa, facies hipogondica e infantil y desarrollo de-
Se han descrito diversos tipos de anomalas esquelticas como cifosis, escoliosis y lordosis, pies planos, cbito valgo, y alteraciones oculares y bucodentarias. Las caractersticas del sistema piloso estn determinadas por factores raciales, genticos e individuales y adems, por el influjo hormonal, sobre todo el andrognico. La brazada es mayor que la talla y la mayora de los pacientes presentan proporciones eunucoides. Los ndices de sexualidad que relacionan el dimetro biacromial y el bitrocantreo, as como la circunferencia torcica y de la cadera, estn alterados. Uno de los signos clnicos que ms llama la atencin en este sndrome, es la normalidad del pene en ms del 90 % de los casos, lo que contrasta con la
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maduracin deficiente del escroto, que tiene poco desarrollo y una pigmentacin y rugosidad disminuidas; la prstata es pequea. Variantes del sndrome de Klinefelter El cariotipo ha permitido correlacionar la sintomatologa de cada paciente con su frmula cromosmica. La forma clsica presente es cariotipo 47, XXY. Los casos con mosaicismo cromosmico, en los que existe una lnea celular normal 46, XY, presentan un cuadro clnico menos florido, y en aqullos con ms de dos cromosomas X, los cambios patolgicos son ms graves y extensos.
La cromatina sexual es positiva en el 80 % de los casos. El cariograma aporta frecuentemente XXY y en el espermograma aparece oligozoospermia severa o azoospermia. El dermatoglifo (trazado de las lneas y crestas palmares) est alterado. La determinacin de la testosterona plasmtica es til como ndice de funcin testicular y su valor es an mayor cuando se determina durante las pruebas dinmicas. Los niveles de FSH y de LH suelen estar elevados. La determinacin de estrgenos plasmticos es ms til que la de 17-cetosteroides, ya que el 80 % de ellos tienen un origen testicular. Las pruebas dinmicas tienen mayor utilidad que las determinaciones aisladas, pues ofrecen datos sobre la capacidad funcional de la glndula que se investiga; las ms utilizadas son las estimulaciones con gonadotropina corinica humana (HCGn) y con hormona liberadora de gonadotropina (LHRH). En el sndrome de Klinefelter no debe haber respuesta a la estimulacin con HCGn.
por lo general presente. Habitualmente se debe comenzar con una dosis de impregnacin equivalente al doble o triple de la de mantenimiento. La preparacin ms utilizada es el enantato de testosterona por va IM, que se presenta en mpulas oleosas de 100 mg. La dosis de mantenimiento es de 100 mg 2 veces al mes. En pacientes con hipogonadismo primario que consultan por primera vez en la quinta dcada de la vida, hay que ser ms conservador en el tratamiento sustitutivo por la posibilidad de provocar trastornos psiconeurticos. En esta situacin, poco comn, es preferible indicar la dosis de mantenimiento desde el inicio, aunque la androgenizacin se demore ms tiempo. Las preparaciones ms usadas, vas de administracin, presentacin y dosis de mantenimiento, se relacionan a continuacin.
Preparacin Vas de Presentacin Dosis de adminismantenimiento tracin IM IM IM IM Oral mpulas 100 mg mpulas 50 mg mpulas 250 y 500 mg mpulas 25 mg Tabletas 40 mg Tabletas 2 y 5 mg Parches 1-2 veces/mes 2 veces/mes 1 vez/mes 1 vez/2 meses 1 vez/da De 40-120 mg/ da 2 10 mg/da 2-3 veces/ semana
Enantato de testosterona Cipionato de testosterona Undecanato de testosterona Propionato de testosterona Undecanato de testosterona
Fluoximesterona Oral Testosterona transdrmica
Evolucin
Los pacientes llevan una vida normal, aunque con capacidad fsica limitada. Conservan el deseo sexual y sus relaciones de este tipo son normales pero improductivas; por lo comn no mueren de la enfermedad.
Si hay desajustes emocionales, es necesario prestarle atencin y solicitar la cooperacin del psiclogo o del psiquiatra. La ginecomastia puede hacer aconsejable una ciruga reconstructiva, ya que no existe ningn tratamiento mdico capaz de resolverla.
Tratamiento
El tratamiento sustitutivo con andrgenos es necesario con el fin de corregir el dficit andrognico,
Hipogonadismo masculino secundario

El hipogonadismo masculino secundario se debe a una disminucin de la funcin testicular con niveles
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de Gn hipofisarias circulantes bajas o en el lmite inferior normal, y como consecuencia de esto, un dficit andrognico.
Etiologa
Entre las causas ms frecuentes de hipogonadismo masculino secundario se encuentran el adenoma hipofisario, el craneofaringioma, el infarto de la hipfisis, aneurisma carotdeo, granulomatosis (tuberculosis, histiocitosis), atrofia idioptica, hemocromatosis, defectos de desarrollo, enfermedades crnicas acompaadas de inanicin y mixedema, concentraciones anormales de hormonas, infeccin y DM. La deficiencia de la funcin gonadotrpica se observa como defectos aislados o acompaados de alteraciones de otras hormonas de la hipfisis.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas varan con la edad de comienzo, el grado de la deficiencia y la ausencia o no de otras hormonas trpicas. Cuando el hipogonadismo se instaura en el perodo prepuberal, los caracteres sexuales secundarios no se desarrollan. El pene es pequeo, el escroto infantil, liso y no pigmentado, la prstata y las vesculas seminales son pequeas, y los enfermos carecen de potencia y deseo sexual. La piel de la cara es lisa, de aspecto infantil y sin barba. El vello pubiano y el axilar estn ausentes o muy disminuidos. El crecimiento seo se prolonga al faltar la accin de los sexosteroides sobre los cartlagos de crecimiento, por lo cual estos pacientes alcanzan con frecuencia una estatura mayor que la normal. Se desarrollan proporciones corporales de tipo eunucoide, con predominio del segmento inferior sobre el superior y de la cintura plvica sobre la escapular. El tejido conjuntivo es hipotrfico, y por ello surgen tempranamente pliegues cutneos que a los jvenes les da apariencia geritrica. La grasa se deposita segn el patrn femenino y aparece adipomastia. Desde el punto de vista psquico suelen ser personas tmidas, con frecuentes alteraciones de la personalidad, por lo que rara vez logran adaptarse del todo al medio social. El hipopituitarismo que ocurre durante la infancia, denominado enanismo hipofisario, tiene por consecuencia un enanismo armnico, con infantilismo sexual completo. Estos pacientes por lo general tie-
nen un retraso del crecimiento que se acenta sobre los 2 aos de edad. Tienen un aspecto grcil, cara de joven viejo, dientes apretujados por maxilares pequeos y una inteligencia normal. Pocas veces se comprueba incidencia familiar. Cuando el dficit de Gn se instaura en el perodo pospuberal, se produce una regresin ms o menos manifiesta de los caracteres sexuales secundarios y se presentan cambios en la piel, el sistema piloso, el tejido conjuntivo y el panculo adiposo, pero el esqueleto no sufre modificacin alguna, lo que permite distinguir la poca en que comenz. La potencia y el deseo sexual pueden mantenerse algn tiempo, pero stos van disminuyendo lenta y cada vez ms de acuerdo con la intensidad de la merma hormonal. El hipogonadismo hipofisario selectivo de Gn es relativamente raro en varones adultos y lo que se observa con mayor frecuencia es un grado variable de panhipopituitarismo. A medida que transcurre el tiempo se instala primero la falla gonadal, luego la tiroidea y por ltimo, la adrenal, con la expresin clnica de estas deficiencias.
FSH y LH. Estn disminuidas. Niveles normales de ellas no niegan que existen alteraciones; en este caso ser necesario realizar pruebas dinmicas. Testosterona plasmtica. Tiene ms valor cuando se determina durante las pruebas dinmicas. Pruebas dinmicas. Son ms tiles que las determinaciones hormonales aisladas, pues nos informan sobre la capacidad funcional de la glndula que se investiga. En el hipogonadismo masculino secundario se utilizan dos pruebas fundamentales: la prueba de estimulacin con HCGn y la prueba de estimulacin con LHRH. En el hipogonadismo secundario hay respuesta a la prueba de estimulacin con HCGn, pero no a la prueba de estimulacin con LHRH. Estudio hipofisario anatmico. Radiografa de crneo y silla turca, exmenes de fondo de ojo, de la agudeza y del campo visual, y EEG; si fuese necesario se indicarn otros, como TAC y RMN. Estudio hipofisario funcional. Se indica para determinar si existe dficit de otras esferas o ejes endocrinos. En la figura 35.2 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnstico del hipogonadismo masculino.
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Hipogonadismo masculino
Determinacin de gonadotropinas
Aumentadas
H. primario (testicular)
Normales o disminuidas
Prueba de LHRH
No respuesta
H. secundario (hipofisario)
En algunos pacientes hipogondicos secundarios prepuberales se administra un tratamiento con HCGn durante un tiempo prolongado, habitualmente no menos de 12 semanas, para mejorar el tamao testicular. Las dosis varan segn la respuesta, por lo que se ajustan a cada individuo, y oscilan entre 1 500 y 3 000 UI, 1 a 3 veces por semana. Al lograr el aumento del testculo se contina el tratamiento sustitutivo con andrgenos en la forma descrita antes. Para los pacientes hipogondicos que presenten desajuste emocional y trastornos psquicos, se debe solicitar la cooperacin de un psiclogo o de un psiquiatra.
Respuesta
Prueba de HCGn
Respuesta
H. terciario (hipotalmico)
HIPOGONADISMO FEMENINO
Concepto
Se denomina hipogonadismo femenino al dficit de la funcin hormonal del ovario. La poca de su aparicin y su relacin con la pubertad determinan una amplia variacin clnica y por ello se considera a esta alteracin en dos estadios diferentes: prepuberal y pospuberal. Igualmente existen diferencias segn se afecte la regin ovrica (hipogonadismo primario o hipergonadotrpico), la hipfisis (hipogonadismo secundario) o el hipotlamo (hipogonadismo terciario); los dos ltimos son hipogonadismos hipogonadotrpicos.
No respuesta
H. primario (testicular)
Fig. 35.2. Algoritmo para el diagnstico del hipogonadismo masculino.
Tratamiento
Tratamiento de la causa El tratamiento del hipogonadismo masculino secundario debe ser causal siempre que sea posible, por ejemplo: reseccin quirrgica de un tumor hipofisario, de tumores, infeccin, etc., el cual es seguido por el tratamiento sustitutivo. Tratamiento sustitutivo El tratamiento con andrgenos es necesario en la gran mayora de los hipogonadismos secundarios. Al inicio se utiliza una dosis de impregnacin que equivale al doble o el triple de la de mantenimiento. Sus efectos pueden observarse en el primer mes, pero generalmente no se alcanza una buena androgenizacin hasta despus de 2 a 4 meses; los pacientes con dficit de largo tiempo de evolucin suelen responder en forma ms lenta, por ello debe individualizarse la duracin del tratamiento de impregnacin y mantenerlo hasta que se alcance un desarrollo satisfactorio de los caracteres sexuales secundarios.
Clasificacin
I. Hipogonadismo femenino hipergonadotrpico (primario) 1. Disgenesia gonadal turneriana y sus variantes1 2. Disgenesia gonadal pura1 3. Sndrome de Noonan 4. Hipoplasia ovrica constitucional 5. Polisoma gonosmica 6. Castracin funcional Infecciones Autoinmune Agentes fsicos Enfermedad maligna
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Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal.
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Enfermedad degenerativa Idioptica 7. Castracin quirrgica2 8. Agenesia ovrica1 9. Distrofia miotnica2 10. Sndrome de Werner2 11. Sndrome de ovarios resistentes2 12. Mutacin inactivadora del gen del receptor de FSH1 13. Mutacin inactivadora del gen del receptor de LH1 II. Hipogonadismo femenino hipogonadotrpico (secundario-terciario) 1. Sndrome de Sheehan2 2. Panhipopituitarismo* 3. Hipopituitarismo parcial* 4. Hipopituitarismo selectivo de gonadotropina Traumatismo Tumores Infiltraciones Enfermedades degenerativas Hipofisitis autoinmune Yatrogenia Idioptica 5. Hiperprolactinemia2 6. Enfermedades endocrinas Sndrome de Cushing2 Hipotiroidismo2 7. Displasia olfatogenital1 8. Enfermedades dienceflicas o hipotalmicas Sndrome de Lawrence-Moon-Biedl Sndrome de Prader-Willi Sndrome de Frlich 9. Enfermedades cerebrales 10. Mutacin inactivadora del gen del receptor de GnRH
En 1938, Turner describi pacientes con baja talla, infantilismo sexual, cubitus valgus, pterigium colli y defectos congnitos mltiples.
Etiopatogenia
Existe un fallo en la gametognesis (no disyuncin durante la meiosis o prdida de un cromosoma); se produce generalmente una frmula 45,XO, por lo que se altera la maduracin sexual. Hay pacientes que presentan distintas lneas celulares y diferentes nmeros y tipos de cromosomas, lo que recibe el nombre de mosaicismo.
Enfermedades asociadas
El sndrome de Turner se asocia a DM, tiroiditis de Hashimoto, neurofibromatosis, acromegalia, HTA, anaclorhidia y envejecimiento precoz.
Frecuencia
La frecuencia en recin nacidos hembras es de 0,4 %, pero disminuye al avanzar la edad a causa de la muerte temprana por las malformaciones congnitas en muchos casos.
Cuadro clnico
Las enfermas con sndrome de Turner consultan por distintas razones y el motivo suele estar relacionado con la edad en que acuden al facultativo por primera vez. En la etapa de recin nacida y primera infancia, la causa habitual es alguna malformacin congnita; en la segunda infancia y en la poca prepuberal es comn la baja talla, adems de algunas malformaciones, y durante el perodo puberal y pospuberal consultan por la ausencia de maduracin sexual y la amenorrea primaria. Las pacientes turnerianas rara vez tienen sangramiento vaginal espontneo, ste es ms frecuente en los casos que no poseen cariotipo 45,XO, sobre todo si tienen lnea celular 46,XX al nivel de la gnada; en stas la amenorrea secundaria puede ser la causa de consulta. En un bajo porcentaje de enfermas existe retardo mental. La baja talla, ya mencionada, es caracterstica en los casos XO. Las pacientes con sndrome de Turner presentan un gran nmero de malformaciones congnitas somticas, esquelticas y viscerales (Fig. 35.3). Malformaciones de la piel y tejido celular subcutneo. Entre los hallazgos dermatolgicos estn los nevos pigmentados y el livedo reticularis de la piel;
Hipogonadismo femenino prepuberal primario

Disgenesia gonadal
La disgenesia gonadal tiene distintas expresiones, una de las cuales es el sndrome de Turner, escogido como modelo para la descripcin del hipogonadismo femenino prepuberal primario.
1 2
Habitualmente ocasiona hipogonadismo prepuberal. Habitualmente ocasionan hipogonadismo pospuberal. * Las mismas causas del dficit selectivo.
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se han sealado vitiligo, manchas caf con leche y raramente neurofibromas. En el tejido celular subcutneo hay edema de origen linftico, que no deja godet, localizado en el dorso de la mano y pie, y adems, en piernas, rodillas y cuello.
Fig. 35.3. Sndrome de Turner. Paciente de 17 aos de talla disminuida, ausencia de caracteres sexuales secundarios, boca de pez, tendencia al pterigion coli y abundancia de lunares.
Anomalas Del sistema piloso y de las uas. El pelo y las cejas son abundantes y hay una implantacin baja del cabello en la nuca y frente. El vello sexual suele ser escaso o estar ausente. Las uas son hipoplsicas, estrechas, de forma rectangular, con aumento de la curvatura lateral y el borde distal elevado. De la cara. Las pestaas son largas y estn mal implantadas; los ojos, grandes y almendrados, en posicin antimongoloide, con hipertelorismo, epicanto, estrabismo y ptosis palpebral. Ocasionalmente hay exoftalmos idioptico, enoftalmos, coloboma y catarata congnita. Orejas malformadas con implantacin baja, nariz estrecha y delgada y raz nasal deprimida o aplanada, son otras alteraciones faciales.
En la boca, la comisura de los labios est desviada hacia abajo, en forma de V invertida o boca de pez; se observa micrognalia, malformaciones y apiamiento de los dientes o ausencia de algunos de ellos, paladar alto u ojival y vula bfida. Del cuello. Hay pterigium colli y cuello alado o palmado. Del trax. Es comn el trax escutiforme y en algunos casos es infundibuliforme (pectus excavatum). De las extremidades. Las ms frecuentes son el cbito valgo y la cortedad del cuarto metacarpiano; otras anomalas son levodactilia, clinodactilia, braquimetacarpianismo y deformidad de Madelung; los dedos de la mano son cortos, anchos y romos, con tendencia a ser iguales en toda su longitud. En las extremidades inferiores hay alteraciones de las rodillas (genu valgum, genu varum y genu recurvatum); los pies pueden ser cortos y anchos, los dedos en martillo y superpuestos y aparece sindactilia; se encuentran pie varo, varo equino, hallus valgus y cortedad de los metatarsianos. Esquelticas. Hay retraso de la edad sea entre 2 y 4 aos. En la mitad de los casos se encuentra osteoporosis ligera o rarefaccin del esqueleto, especialmente en la columna vertebral y la pelvis, malformaciones de la columna vertebral, cifosis, escoliosis, alas del sacro pequeas, epfisis vertebral, espina bfida a distintos niveles, hipoplasia de vrtebras, apfisis transversal prominente y sacralizacin de la quinta vrtebra lumbar. Viscerales. Las anomalas viscerales ms conocidas son las que afectan al aparato cardiovascular, entre las que se encuentran la coartacin y la estenosis artica; otras menos frecuentes son la comunicacin interventricular, transposicin de grandes vasos, dextrocardia, ductus arterioso, estenosis pulmonar e HTA. Tambin se han hallado telangiectasias intestinales, especialmente en el intestino delgado, que pueden dar lugar a sangramiento digestivo. Renoureterales. Las manifestaciones del tracto urinario son mucho ms corrientes. Las anomalas comunes son las de los urteres (duplicacin, obstruccin ureteropilica y ausencia de los urteres), alteraciones pielocaliciales (pelvis bfida, duplicacin, dilataciones y reflujo pielocalicial) y malformaciones renales (rin en herradura, malrotacin ectpica, ptosis qustica e hidronefrosis).
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Caracterizacin de los genitales y mamas. Los genitales externos son infantiles y habitualmente se halla hipoplasia o hipopigmentacin de los labios mayores y menores, cltoris de pequeo tamao y vagina estrecha pero de longitud normal. No hay desarrollo mamario y en la edad pospuberal es notoria la hipoplasia e hipopigmentacin de la aurola y el pezn. Se encuentran distintas anomalas en los pezones, como aplanamiento o inversin y adems, en ms de la mitad de los casos, teletelia.
Hipogonadismo femenino
Determinacin de gonadotropinas
Aumentadas
H. primario (ovrico)
Normales o disminuidas Prueba de LHRH No respuesta H. secundario (hipofisario)
Estudio citogentico. El 80 % de los casos son cromatina sexual negativos, y el resto, por supuesto, cromatina positivos. El cariotipo ms frecuente es 45,XO. Dermatoglifos. Investigacin muy especializada que tiene gran valor para el diagnstico. Gonadotropinas plasmticas y urinarias. Se encuentran aumentadas. Examen radiolgico. Llama la atencin la osteoporosis, el poco retraso seo, la silla turca pequea, el ngulo carpal disminuido, el cuarto metacarpiano corto y el desplazamiento del platillo tibial interno por hiperplasia del cndilo femoral. Ultrasonido ginecolgico y laparoscopia. Son de utilidad para precisar el grado de desarrollo de los genitales internos y las caractersticas macroscpicas de las gnadas. Citologa funcional. La presencia de un extendido atrfico es caracterstico del hipogonadismo. En la figura 35.4 se presenta un algoritmo simplificado para el diagnstico del hipogonadismo femenino.
Respuesta Prueba de HMGn Respuesta
H. terciario (hipotalmico)
No respuesta H. primario (ovrico)
Fig. 35.4. Algoritmo simplificado para el diagnstico de localizacin anatmica del hipogonadismo femenino.
Se utiliza tambin algn contraceptivo que contenga cantidades iguales o superiores a 50 g de etinilestradiol o equivalente a una dosis 2 a 3 veces mayor que la de mantenimiento, durante el tiempo necesario. Dosis de mantenimiento Etinilestradiol: 30-50 g diarios durante 21 das del ciclo menstrual, combinado con acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios los ltimos 10 das, por va oral, u otra progesterona equivalente. Se comienza nuevamente a partir del quinto da del prximo ciclo, con el mismo esquema. Estrgenos conjugados: 0,625 a 1,25 mg diarios durante 21 das del ciclo y acetato de medroxiprogesterona, 10 mg diarios durante los das 12 a 21 de cada ciclo o progesterona equivalente. Contraceptivos orales: con 50 o ms g de etinilestradiol o equivalente en forma cclica durante 21 das a partir del quinto da del ciclo. Por la accin que tienen los estrgenos sobre la funcin epifisaria se recomienda iniciar el tratamiento lo ms tardamente posible, cuando la maduracin
Tratamiento
El tratamiento consiste en la sustitucin hormonal de la funcin ovrica. Es necesario utilizar inicialmente una dosis de impregnacin estrognica, para la cual se administra estrgeno en forma continua en dosis 2 a 3 veces superior a la de mantenimiento durante 3 a 6 meses o hasta alcanzar el desarrollo adecuado de los caracteres sexuales secundarios. Dosis de impregnacin Se usa uno de los siguientes compuestos: Etinilestradiol: 100 o 200 g diarios por va oral. Estrgenos conjugados: de 2,5 a 3,75 mg diarios por va oral.
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de la epfisis est prxima a su terminacin, si no existen factores psicolgicos en contra. Algunas han obtenido crecimiento lineal con el uso de esteroides anablicos previo a la medicacin estrognica. Hay casos en que es necesario un tratamiento ortopdico por las anomalas esquelticas; en otros, son recomendables las correcciones de las malformaciones somticas por un especialista en ciruga esttica, y a veces hay que realizar tratamiento quirrgico de algn trastorno visceral. La extirpacin quirrgica de las gnadas se recomienda en las pacientes con signos de virilizacin y en aqullas que presentan un cromosoma Y en su frmula cromosmica, por la posibilidad de que se desarrollen cambios carcinogenticos. Es importante el manejo adecuado de la esfera psquica. El tratamiento con hormonas de crecimiento puede ser til para incrementar la talla.
una trombosis venocapilar, con el consiguiente infarto hemorrgico. Otros autores consideran que el sndrome resulta de los infartos isqumicos ocasionados por una coagulacin intravascular diseminada, que puede acompaar a ciertas complicaciones obsttricas (placenta previa). Desde el punto de vista anatomopatolgico la lesin resultante es una fibrosis de la hipfisis con pequeos nidos residuales de clulas.
Cuadro clnico
Hay diferencias en el grado de afectacin hipofisaria, y la rapidez de comienzo depende del volumen y de la ndole de la lesin. Existe imposibilidad para la lactancia posparto, amenorrea, atrofia genital, disminucin del deseo sexual y prdida del vello axilar y pubiano. Como expresin del dficit de ACTH se produce astenia, anorexia, prdida de peso, nuseas, vmitos, hipoglicemia, hipotensin arterial y colapso circulatorio. El dficit de TSH produce piel fra y seca, constipacin, intolerancia al fro, retardo en la ideacin, pulso lento y tensin arterial baja. Con gran frecuencia ocurren episodios hipoglicmicos atribuibles al fallo corticoadrenal o somatotrpico. La causa de muerte es la insuficiencia corticosuprarrenal, con infeccin precipitante o sin ella.
Hipogonadismo femenino pospuberal secundario

Sndrome de Sheehan
Se escoge el sndrome de Sheehan como modelo para la descripcin del hipogonadismo pospuberal secundario. La necrosis hipofisaria posparto (sndrome de Sheehan) supone actualmente menos del 25 % de los casos de hipopituitarismo del adulto. La mejora en la asistencia obsttrica ha influido en la disminucin de su incidencia. El hipopituitarismo es un sndrome caracterizado por el fallo en la secrecin de las hormonas sintetizadas en el lbulo anterior hipofisario, el cual se caracteriza por atrofia secundaria de las gnadas, la glndula tiroides y la corteza suprarrenal. Se ha utilizado el trmino panhipopituitarismo para indicar la ausencia total de toda la secrecin hipofisaria.
Exmenes generales Hemograma. Muestra un grado variable de anemia. Glicemia. Hay hipoglicemia, generalmente en ayunas. Colesterol. Est elevado. Ionograma. Se encuentran hiponatremia e hipercaliemia. Electrocardiograma. Hay bajo voltaje. Exmenes especficos endocrinos Funcin tiroidea. La T4 plasmtica, el PBI y la captacin de I131 en 24 h, estn disminuidos. Se encuentran valores bajos o normales de TSH. Funcin adrenal. El cortisol plasmtico y los 17cetosteroides muestran cifras bajas y la prueba de sobrecarga de agua es anormal. El ACTH plasmtico se halla disminuido. En la prueba de hipoglicemia inducida por la insulina no hay aumento del ACTH ni del cortisol plasmtico.
Etiopatogenia y anatoma patolgica

Sheehan relacion este cuadro con accidentes obsttricos graves acompaados de hipovolemia y shock, que conduciran a un espasmo arteriolar en el seno de una hipfisis hipertrfica a expensas de las clulas lactotropas (clulas del embarazo). El espasmo producira una isquemia de la glndula o
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Funcin gonadal El extendido vaginal es hipotrfico o atrfico. Los estrgenos plasmticos y urinarios estn disminuidos. Las Gn plasmticas y urinarias estn por debajo de lo normal.
tituido fundamentalmente por hirsutismo hipertrfico del cltoris, amenorrea u oligomenorrea, atrofia mamaria, voz grave, acn y calvicie.
Clasificacin
1. Hirsutismo idioptico 2. Hirsutismo de base gentica o constitucional a. Familiar b. Racial c. Enfermedades genticas con malformaciones somticas Sndrome de Cornelia de Lange Enanismo con cabeza de pjaro de Seckel Trisoma E Sndrome de Hurler (gargolismo) Hipertrofia gingival congnita 3. Hirsutismo por administracin de medicamentos a. Con virilizacin Andrognica Progestgenos Esteroides anablicos con accin andrognica b. Sin virilizacin Difenilhidantona Diazxido Hexaclorobenceno Corticosteroides ACTH Cobalto Estreptomicina Penicilamina 4. Hirsutismo de causa endocrina a. De origen hipotlamo-hipofisario Enfermedad de Cushing Acromegalia Hiperprolactinemia Stress b. De origen adrenal Tumor adrenal virilizante (sndrome adrenogenital) Sndrome de Cushing Adenoma suprarrenal Carcinoma suprarrenal Sndrome de ACTH ectpico Hiperplasia adrenal congnita virilizante de comienzo prepuberal o pospuberal c. De origen gonadal Tumores ovricos virilizantes
Tratamiento
Tratamiento preventivo Evitar las hemorragias posparto y poslegrado. Tratamiento hormonal sustitutivo La primera y ms importante hormona que se debe remplazar es el cortisol. La hidrocortisona es el glucocorticoide de eleccin, en dosis de 20 a 30 mg/ da, repartidos en 3 tomas, o bien suministrar dos tercios de la dosis por la maana y el resto, 12 h despus. La paciente debe ser instruida para doblar la dosis en situacin de enfermedades febriles menores. En caso de afecciones graves o de intervencin quirrgica, se administra hidrocortisona, 100 o 200 mg por va EV cada 8 h. El tratamiento del dficit de TSH se realiza con levotiroxina sdica, en dosis de 1,5 a 2 g/kg/da; en cardipatas la dosis es de 25 g/da. Dficit de gonadotropina. En la mujer menor de 40 aos, se emplean preparados secuenciales con etinilestradiol, 0,1 g/da y se aade medroxiprogesterona, 5 a 10 mg/da los das 12 al 21 del ciclo.
HIRSUTISMO Y VIRILIZACIN
Concepto
Hipertricosis. Es la presencia de vellos de cualquier tipo en mayor abundancia de lo normal en sitios de crecimiento habitual; no se considera como expresin de hipersecrecin andrognica o hiperrespuesta perifrica. Hirsutismo. Es el crecimiento excesivo de vello de cualquier tipo en sitios no habituales o fuera del tiempo normal de aparicin. Tambin puede definirse como brotes de vello ambisexual en el nio o del vello sexual en la mujer. Virilizacin. Es el cuadro clnico producido por exceso de hormonas andrognicas en la mujer, cons-
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Arrenoblastoma Tumor de la teca y la granulosa Tumores de clulas hiliares Cistoadenoma mucinoso Carcinoma metastsico Disgerminoma Gonadoblastoma Sndrome de ovarios poliqusticos Hipertecosis ovrica Disgenesia gonadal mixta Hiperplasia de clulas hiliares Perimenopausia Seudohermafroditismo masculino con fenotipo femenino d. Otras enfermedades endocrinas Lipodistrofia generalizada congnita Hipotiroidismo juvenil Sndrome de Stewart-Morell-Morgani 5. Otras causas o asociaciones: a. Obesidad b. Carcinoma del endometrio c. Porfiria Cutnea tarda Intermitente d. Anorexia nerviosa e. Inanicin f. Diabetes mellitus
Clasificacin
I. Ginecomastia que se presenta en estados fisiolgicos 1. Del recin nacido 2. De la pubertad 3. De la senectud II. Ginecomastia que se presenta en el curso de diversas enfermedades 1. Aumento de la produccin de estrgenos a. Aumento de la produccin testicular de estrgenos Tumores testiculares Carcinoma broncognico y otros tumores productores de HCGn, hermafroditismo verdadero b. Aumento del sustrato por la aromatasa extraglandular Enfermedad suprarrenal (tumor, hiperplasia) Enfermedad heptica Ayuno Tirotoxicosis c. Aumento de la actividad de las aromatasas glandulares Obesidad Congnito 2. Aumento de la produccin de andrgenos a. Hipogonadismo hipergonadotrpico Anorquia congnita Sndrome de Klinefelter Alteraciones de la biosntesis de testosterona Infeccin testicular adquirida (orquitis, traumatismos, irradiacin, quimioterapia, enfermedades neurolgicas o granulomatosas) b. Hipogonadismo hipogonadotrpico Deficiencia aislada de gonadotropinas Panhipopituitarismo 3. Resistencia a la accin de los andrgenos Sndrome de insensibilidad a los andrgenos Sndrome de Rifestein y relacionados (Dubbs, Rosewarters, Dreyfus) 4. Ginecomastia de alimentacin 5. Miscelneas Hiperprolactinemia Acromegalia
GINECOMASTIA
Concepto
Es el aumento de tamao de la glndula mamaria del varn, con un incremento concntrico del tejido glandular. Se trata de un trastorno frecuente, pues el 70 % de los varones en edad puberal desarrollan ginecomastia y el 30 % de los hombres mayores de 40 aos presentan cierto grado de mamas palpables. El trastorno es unilateral o bilateral. La acumulacin de tejido adiposo puede confundirse con la ginecomastia, por lo que para el diagnstico real se requiere la palpacin clara del tejido glandular. El grado de ginecomastia es muy variable y abarca desde la presencia de un botn subareolar de pequeo tamao, hasta el desarrollo de las mamas con similares caractersticas a las de la mujer adulta.
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Sndrome de Cushing Traumatismo local Enfermedad crnica (diabetes, Tb pulmonar) Macromastia puberal persistente
6. Medicamentos Dietiletilbestrol Anticonceptivos orales Digitlicos Gonadotropinas
Clomifeno Testosterona (enantato y propionato) Ketoconazol Metronidazol Cimetidina Espirolactona Captopril Diazepam.
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36 OBESIDAD
Concepto
La obesidad, definida como un exceso de tejido adiposo, que siempre se manifiesta por un peso inadecuado, es una condicin que afecta a sujetos de todas las edades y sexos; adems, se asocia o favorece la aparicin de otros procesos patolgicos como diabetes, hipertensin arterial, hiperlipoproteinemias, artrosis y afecciones respiratorias, lo cual hace que la morbimortalidad del obeso sea superior a la del sujeto con normopeso, hecho intuido y puesto de manifiesto ya por Hipcrates hace dos mil aos, quien manifestaba que la muerte sbita es ms frecuente en el sujeto obeso que en el delgado.
Fisiopatologa
Al referirnos a la obesidad hay que hacerlo, o al menos pensarlo, en plural, ya que son diversos los cuadros englobados en este concepto. Evidentemente, la acumulacin patolgica de grasa en el tejido adiposo, que caracteriza a cualquier tipo de obesidad, tiene como base un desequilibrio en el balance energtico: el gasto de energa por el organismo siempre es menor que la ingestin calrica.
FACTORES PATOGNICOS DE LA OBESIDAD
Alteraciones de la ingestin Factores gnetico-ambientales Factores neuroendocrinos Alteraciones del gasto energtico (termognesis ) Metabolismo basal Termognesis inducida por el ejercicio Termognesis inducida por la dieta Termognesis adaptativa
Alteraciones de la ingestin Factores gentico-ambientales. El papel de los factores heredados en la aparicin y perpetuacin de la
obesidad, est basado en la existencia de un mayor nmero de individuos obesos dentro de agrupaciones familiares con estos antecedentes (cuando un progenitor es obeso, la posibilidad de que un hijo lo sea es del 50 %; cuando ambos progenitores lo son, sta se eleva al 80 %); esto ha sido desmostrado en los estudios realizados en gemelos monocigotos adoptados en la primera infancia, en los que la instalacin de obesidad se relaciona con antecedentes de este tipo en los padres biolgicos, sin guardar relacin con la de los padres que los adoptaron ni con sus hbitos dietticos. Por otro lado, existen numerosas evidencias que demuestran la influencia del ambiente (estilo de vida, patrn de conducta, etc.) en su aparicin y mantenimiento, influencia que, por otro lado, muestra importantes diferencias individuales que hacen admitir la existencia de herencias susceptibles de convertir a un individuo en obeso en presencia de determinadas condiciones de conducta y estilo de vida; as, el ingreso de energa no slo incluye el contenido calrico total, sino que tiene en cuenta otros aspectos, como la composicin de la dieta en macronutrientes y micronutrientes, su palatabilidad, la metabolizacin de los alimentos y la influencia del apetito y de la saciedad. Factores neuroendocrinos. La ingestin de alimentos es un acto voluntario que el individuo efecta cuando experimenta la sensacin de apetito, regulado por mecanismos neurohormonales dirigidos por el SNC, el cual responde a diferentes estmulos. Estudios experimentales en animales han permitido diferenciar dos reas hipotalmicas perfectamente definidas, cuya misin es contrapuesta: el ncleo ventromedial o centro de la saciedad y el ncleo lateral o centro del hambre. En los ltimos aos se ha conocido la influencia positiva o negativa que sobre el apetito tienen ciertas hormonas y neurotras-
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misores, as como la participacin del sistema nervioso simptico, tanto en la regulacin del apetito a nivel del hipotlamo, como en las consecuencias endocrinometablicas derivadas de su alteracin; no olvidar, adems, la accin de determinadas hormonas a diferentes niveles, lo cual justifica la patogenia de la obesidad en ciertas enfermedades endocrinas (sndrome de Cushing, hipotiroidismo, insulinoma, ovario poliqustico, etc.). Alteraciones del gasto energtico La obesidad no siempre est asociada a hiperfagia y ello induce a pensar que el gasto de energa est alterado en estos individuos. Metabolismo basal. A la vista de los resultados actuales, es probable que determinados factores genticos influyan en el metabolismo basal (gasto calrico en reposo empleado en el mantenimiento de las funciones vitales), menor en el sujeto obeso que en el delgado; si tenemos en cuenta que este gasto comporta el 60 al 75 % del total, puede deducirse que pequeas alteraciones en l podran suponer una fuente de ahorro calrico. Termognesis inducida por el ejercicio. Globalmente, el 30 % de la energa gastada a diario por una persona se debe al ejercicio fsico, pero en el paciente obeso el sedentarismo es la norma, y a mayor peso existen menos facultades fsicas para el ejercicio. Aunque no hay diferencias entre el sujeto obeso y el delgado, respecto al gasto requerido durante el ejercicio (segn el estudio de Bouchard realizado en gemelos, qued establecida una diferencia significativa, genticamente condicionada, en el gasto en respuesta al ejercicio), no es posible descartar que esta alteracin gentica sea en parte responsable de la aparicin de la obesidad. Termognesis inducida por la dieta. El efecto trmico de los alimentos supone un gasto energtico que vara entre el 15 y el 20 % del total diario, asociado a la digestin, absorcin, transporte y asimilacin de nutrientes. Los datos disponibles en la actualidad son contradictorios, aunque hay trabajos que sealan que la termognesis inducida por la dieta es defectuosa en determinados individuos y por lo tanto, contribuye en parte al desarrollo de la obesidad. Termognesis adaptativa. Se define como tal el consumo de energa en respuesta a determinados estmulos, como la exposicin al fro o la propia
composicin de la dieta, con la probada participacin del msculo esqueltico, hgado y tejido adiposo marrn situado en diferentes partes del cuerpo (rea interescapular, subescapular, axilar, nuca, paquetes intercostales, etc.), regulado por factores neuroendocrinos (sistema nervioso autnomo, sistema nervioso central, insulina, glucagn, catecolaminas). La alteracin de uno o varios de estos mecanismos responsables en la produccin de calor, puede hacer que exista en algunos obesos un autntico ahorro energtico.
Clasificacin
La obesidad se clasifica desde cuatro puntos de vista: a. El grado de obesidad b. El tipo celular c. La distribucin de la grasa d. La etiologa Segn el grado de obesidad En la actualidad se maneja fundamentalmente el ndice de masa corporal (IMC) o ndice de Quetelet, por su gran fiabilidad y facilidad de clculo. El IMC se halla mediante la ecuacin: IMC = Peso (kg) Talla (m)
Segn el IMC se clasifica a los sujetos en cuatro grados: Grado 0: normopeso, IMC = 20-24,9 Grado 1: sobrepeso, IMC = 25-29,9 Grado 2: obesidad, IMC = 30-39,9 Grado 3: obesidad mrbida, IMC > 40 Esta gradacin coincide con la propuesta por Garrow en 1981. Segn el tipo celular De acuerdo con el patrn de celularidad adiposa, la obesidad se clasifica en hiperplsica, que se distingue por un aumento del nmero de adipocitos (de tamao normal) y por su inicio en la primera infancia; e hipertrfica, caracterizada por el aumento del tamao y tambin del nmero de adipocitos cuando se llega a un peso crtico que se ha estimado en un exceso del 75 % del peso ideal o un IMC > 35. Este patrn celular sera particular de la obesidad del adulto
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y adems guarda relacin con el morfotipo androide (obesidad visceral). Segn la distribucin de la grasa Fue Vague, en 1947, quien dio una clasificacin anatmica con los trminos androide y ginecoide, por ser caractersticas del hombre y de la mujer, respectivamente, aun cuando ambos tipos se pueden manifestar indistintamente en ambos sexos (la obesidad androide se caracteriza por un aumento de la grasa en el tronco y el abdomen, mientras que la ginecoide distribuye la grasa en la regin femorogltea). Estudios recientes iniciados por Larsson han puesto de manifiesto que la obesidad androide o abdominal, determinada por la ecuacin permetro cintura/cadera > 0,95 cm en el hombre, o > 0,80 cm en la mujer, constituye un factor de riesgo cardiovascular de primera magnitud. Segn la etiologa La obesidad exgena o por sobrealimentacin (independientemente de cmo se encuentren los mecanismos termognicos de estos sujetos o cul sea su carga gentica), constituye ms del 99 % de todas las obesidades y a ella debern encaminarse nuestros esfuerzos teraputicos; sin embargo, no hay que olvidar que un pequeo porcentaje se debe a enfermedades, sobre todo endocrinas (hipotiroidismo, sndrome de Cushing, insulinoma, hipogonadismos, ovarios poliqusticos, etc.) y genticas (sndromes de Laurence-Moon-Biedl, de Prader-Willi y de Alstroms), o es secundario a la ingestin de diferentes medicamentos, como esteroides, psicofrmacos y contraceptivos, entre otros.
Sistema cardiovascular. Hay disnea en el 80 % de los pacientes, hipertensin arterial, ateromatosis, insuficiencia coronaria, accidentes vasculares enceflicos, insuficiencia vascular perifrica y vrices. Sistema respiratorio. Las manifestaciones respiratorias se han englobado dentro del conocido sndrome de Pickwick (obesidad, hipersomnia, disnea, cianosis, poliglobulia, cor pulmonale crnico y respiracin peridica). En la actualidad, asociado al sndrome de Pickwick se habla con preferencia del sndrome de apnea del sueo (SAS), cuyas expresiones clnicas se resumen as: a. Hipersomnia diurna brusca. b. Ronquidos. c. Apneas durante el sueo de 30 o ms segundos de duracin y movimientos anormales, como sacudidas de brazos y piernas, relacionados con otras alteraciones: trastornos del nivel de conciencia al despertar, cefalea matutina y alteraciones psicopatolgicas que van desde la irritabilidad fcil hasta una autntica depresin reactiva. A pesar de su gravedad, el SAS que aparece en el obeso mejora espectacularmente con la reduccin ponderal. Sistema genitourinario. A veces hay impotencia y esterilidad. Sistema osteomioarticular. Se encuentran dolor seo y articular, deformidades, hiperuricemia que causa ataques repetidos de gota y artrosis que predomina en los miembros inferiores y la columna vertebral. El sedentarismo entra a formar parte del ciclo vital del obeso, de tal manera que se entra en un crculo vicioso difcil de romper (obesidadartrosis-sedentarismo-obesidad).
El sntoma capital lo constituye el sobrepeso. En el examen fsico de todo paciente obeso se encuentran sntomas caractersticos. Piel. Est hmeda, fra, sudorosa y friable (trofismo disminuido). Es frecuente la acantosis nigricans (estras negruzcas en el cuello y pliegues) asociada a diabetes e insulinorresistencia; eccema, piodermitis, intertrigo, celulitis y lceras. Sistema digestivo. Con frecuencia hay constipacin por atona y distensin abdominal, hernias, hemorroides, alteraciones hepticas por infiltracin grasa y colelitiasis.
No se requieren investigaciones para realizar el diagnstico de obesidad exgena. Se indicarn para detectar complicaciones, diferenciarla de otras causas de obesidad y evaluar el tratamiento. Hemograma. Es habitual una poliglobulia. Gasometra. Hay hipoxia e hipercapnia. Pruebas funcionales respiratorias. Muestran una insuficiencia ventilatoria restrictiva. Acido rico. Est elevado en los casos de gota.. Alteraciones de los lpidos y lipoprotenas plasmticas. Hay una hipertrigliceridemia por aumento
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de las VLDL (lipoprotenas de muy baja densidad, atergenas por excelencia). En los sujetos de 30 aos o ms, se indicar una PTG (prueba de tolerancia a la glucosa) y en mayores de 40 aos, un electrocardiograma; evaluacin psicolgica, en los casos con alteraciones psquicas.
Complicaciones
La obesidad es tan comn en la diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) que sus efectos metablicos se funden con la enfermedad de base. La insulinorresistencia es una caracterstica, tanto de la obesidad como de la DMNID. La hiperinsulinemia es el elemento comn que explica la asociacin de obesidad, DMNID, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperuricemia, hipertensin arterial e intolerancia a la glucosa, es decir, el denominado sndrome X (sndrome de resistencia insulnica). El patrn general de alteraciones del sndrome X es un perfil de riesgo altamente aterognico, con aumento de la presencia de enfermedad cardiovascular. Estas alteraciones metablicas y las osteoarticulares, sobre todo de los miembros inferiores, constituyen los factores que ensombrecen el pronstico del obeso por las repercusiones que tienen sobre la expectativa de vida. El paciente obeso es ms propenso a sufrir accidentes, y a su vez, stos representan mayor peligro, y por lo tanto, peor pronstico. Adems, el obeso constituye un paciente quirrgico de alto riesgo.
dades leves o moderadas (IMC:25 a 35). No necesitan suplemento vitamnico o mineral y las bebidas edulcoradas y el alcohol quedan prohibidos. Se aconseja respetar al mximo el nmero de comidas (5 tomas por da) para evitar que el paciente est demasiadas horas sin comer, con lo cual la sensacin de hambre aumenta. Dietas de muy bajo contenido calrico. Contienen entre 500 y 800 kcal/da si se utilizan alimentos naturales; las comerciales proveen alrededor de 400 kcal/da con protenas de alto valor biolgico. Estn indicadas en aquellos casos en los que la prdida de peso es relativamente urgente (SAS, insuficiencia respiratoria, artrosis invalidante). El uso de este tipo de dietas tan restrictivas se acompaa casi siempre de hiperuricemia, artritis gotosa, hipotensin ortosttica, o dolor abdominal, que, sin embargo, suelen ser mnimos con la adecuada administracin de lquidos acalricos (2 a 3 litros por da) y de alopurinol. Con respecto a las dietas de ayuno, es un tratamiento inaceptable en la actualidad por sus efectos indeseables. Ejercicio fsico. La prctica diaria de cualquier ejercicio fsico es una indicacin necesaria en el tratamiento para sacar al obeso del hbito sedentario, muchas veces inducido por la propia condicin de obesidad. En ocasiones, se recomienda realizar estas actividades en grupo. Frmacos. Son de dos tipos: anorexgenos y termognicos. Anorexgenos. Dentro de estos frmacos se diferencian dos grupos. Los derivados de las anfetaminas (actan por mediacin de catecolaminas); su uso queda bastante restringido a aquellos pacientes tranquilos, somnolientos y normotensos. El segundo grupo son los mediados por la serotonina (sustancia que liberada en la terminacin sinptica, tiene un potente efecto anorexgeno); estn indicados en obesos hiperactivos, con un gran componente de ansiedad y tendencia a la bulimia; no existe contraindicacin para utilizarlos en la obesidad asociada a diabetes e hipertensin. Termognicos o calorgenos. Dentro de este tipo de frmacos se incluyen las hormonas tiroideas
Tratamiento
Tratamiento profilctico Hay que mejorar los hbitos nutricionales de la poblacin y promover una vida sana que incluya la dieta y la prctica de ejercicios. Si es difcil modificar las costumbres y el estilo de vida del individuo adulto, al menos debe intentarse crear un estado de conciencia que permita un cambio de hbitos en individuos jvenes. Tratamiento de la afeccin Dietoterapia. Constituye siempre el primer paso que se debe seguir en el tratamiento de la obesidad. La dieta podr ser el nico recurso o prescribirse acompaada de otras medidas coadyuvantes que procuren una mayor tolerancia y adhesin. Dieta baja en caloras. Se define como aqulla que provee entre 800 a 1 500 kcal por da y est fundamentalmente indicada en las obesi-
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y el dinitrofenol, que ya no se utiliza en la actualidad; los agentes simpaticomimticos (efedrina) y los agonistas beta-3 adrenrgicos no deben utilizarse indiscriminadamente, por lo que sus indicaciones son bastante restringidas. Tratamiento quirrgico En algunos casos en que el tratamiento mdico no es totalmente efectivo, la ciruga puede aportar algn beneficio. Son numerosas las tcnicas ideadas, pero hay que tener en cuenta que son cruentas y no exentas de graves riesgos, por lo que su determinacin debe fundamentarse en bases muy slidas. Indicaciones de la ciruga. La ciruga est indicada en las situaciones siguientes: 1. Fracaso del tratamiento mdico. 2. Obesidad grave o mrbida, como tratamiento coadyuvante en pacientes muy afectados por problemas articulares, cardiovasculares, respiratorios, etc. 3. Edad superior a 20 aos e inferior a 60.
CIRUGA DE LA OBESIDAD 1. Bloqueo del eje hipotlamo-digestivo Vagotoma troncular 2. Reduccin de la capacidad gstrica Gastroplastia vertical en anillo Gastroplastia horizontal Balones intragstricos 3. Aceleracin del trnsito intestinal By-pass (yeyunoclico, yeyunoilial, gastroilial) 4. Reduccin del volumen de grasa Dermolipectoma Liposuccin 5. Bloqueo de alimentos slidos Cerclaje mandibular
Terapia psicolgica y conductual La obesidad es una enfermedad crnica y como tal necesitar un soporte mdico continuo. Es necesario que el obeso se reafirme en su motivacin para perder peso con el apoyo del psiclogo, que le ayudar a superar momentos difciles y actuar en la modificacin de la actitud del individuo frente al alimento.
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37 TRASTORNOS DEL METABOLISMO DE LOS LPIDOS. LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Aunque el origen de la esclerosis es multicausal, se ha demostrado que existe una estrecha relacin entre ella y las alteraciones de las concentraciones de las lipoprotenas (LP) plasmticas. Por otro lado, las consecuencias clnicas de la aterosclerosis, tales como: cardiopata isqumica, enfermedad cerebrovascular y arteriopata perifrica, constituyen las principales causas de morbilidad y mortalidad en los pases desarrollados. As, las alteraciones vasculares aterosclerticas son favorecidas por diversos factores, cuatro de los cuales figuran como factores de riesgo de primer orden, es decir, patgenos por s mismos: las hiperlipoproteinemias (HLP), diabetes mellitus (DM), hipertensin arterial (HTA) y el tabaquismo. Sin embargo, la aterogenicidad difiere segn las diversas clases de LP. No obstante, ensayos clnicos multicntricos, controlados, aleatorios y enmascarados de miles de pacientes, han demostrado que existe una relacin causal entre la hipercolesterolemia y la aterosclerosis, y que la normalizacin de los lpidos plasmticos ha reducido de manera significativa el riesgo de cardiopata coronaria, tanto en pacientes con enfermedad coronaria previa como en aqullos que no la tenan al inicio del estudio. Por otro lado, el mejoramiento de las tcnicas para las determinaciones de los lpidos y la importancia de las HLP, dada su relacin con las enfermedades vasculares, ha motivado un inters creciente por su diagnstico. fundamentales de las membranas y organelas celulares, as como la mayor fuente de energa metablica. Adems, algunos de ellos son precursores de sustancias importantes como las prostaglandinas y la vitamina D; as, el colesterol constituye el sustrato sinttico para la formacin de hormonas esteroideas y cidos biliares en tejidos especializados. Los principales lpidos del organismo son los triglicridos (TG), el colesterol y los fosfoslpidos (FL). Al no poder circular libremente en un medio hidrosalino como la sangre, se necesita de un sistema de transporte que posibilite la solubilizacin de los lpidos en el plasma, para lo cual ellos forman complejos con protenas especializadas llamadas apolipoprotenas. Los complejos formados por un lpido y una apolipoprotena se denominan LP. Las LP plasmticas son una serie de macromolculas complejas o grandes agregados de lpidos y protenas, cuya funcin es empaquetar los lpidos insolubles en el plasma y transportarlos desde los lugares de sntesis (intestino e hgado) hasta los de consumo o almacenamiento, es decir, a los tejidos perifricos y desde stos, devolver el colesterol al hgado para su eliminacin en forma de cidos biliares. Su estructura se caracteriza por poseer un ncleo central o core hidrfobo formado por lpidos no polares (colesterol esterificado y triglicridos) y una capa superficial o corteza que contiene compuestos ms polares (colesterol no esterificado, fosfolpidos y apoprotenas). Las apoprotenas no slo desempean un papel fundamental en el mantenimiento de la estructura de la partcula lipoproteica, sino que tambin intervienen en el metabolismo de stas, en el que ejercen distintas funciones, ya que actan como activadoras o inhibidoras de enzimas e interaccionan con receptores celulares especficos. Las partculas lipoproteicas se diferencian entre s por la distinta
LIPOPROTENAS
Concepto y estructura
Los lpidos se definen como sustancias orgnicas insolubles en agua, indispensables para el organismo ya que constituyen componentes estructurales
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proporcin de colesterol, triglicridos y fosfolpidos que contienen, as como por las diferentes apoprotenas en su estructura, todo lo cual les confiere distintas propiedades fisicoqumicas. En la actualidad las LP se clasifican segn su densidad especfica (mediante centrifugacin) o su movilidad electrofortica (por electroforesis) en diferentes familias o clases. La densidad de las LP aumenta al disminuir su contenido en TG y al aumentarlo en protenas, por lo que al separar una mezcla de LP por ultracentrifugacin se obtienen 4 fracciones; las menos densas que el agua flotan en la superficie. (Fig. 37.1 a). Por su movilidad en un campo elctrico, las partculas migran en un medio (papel, gel) en condiciones habituales desde el electrodo negativo al positivo y aumentan la velocidad de migracin en proporcin inversa a su tamao y directa a la carga negativa de stas (Fig. 37.1 b). Las principales familias o clases de LP son:
CARACTERSTICAS FISICOQUMICAS DE LAS PRINCIPALES CLASES DE LP Lipoprotena Densidad (g/dl) Contenido de lpidos (%) TG Quilomicrones VLDL IDL LDL HDL 0,95 80 - 95 Colesterol FL 2-7 5 - 10 20 - 40 40 - 50 15 - 25 3-9 10 - 20 15 - 25 20 - 25 20 - 23
0,95 a 1,006 55 - 80 1,006 a 1,019 20 - 50 1,019 a 1,063 5 - 15 1,063 a 1,210 5 - 10
Lipoprotenas de densidad intermedia (IDL, intermediate density lipoproteins), de 1,006 a 1,019 g/dl. Lipoprotenas de baja densidad (LDL, low density lipoproteins), de 1,019 a 1,063 g/dl. Estn compuestas en su mayora por colesterol (casi el 50 %) y FL. Lipoprotenas de alta densidad (HDL, high density lipoproteins), de 1,063 a 1,210 g/dl. Estn constituidas en un 50 % por protenas, mientras que los fosfolpidos y los steres de colesterol constituyen los principales componentes de los lpidos. Al poseer la mayor densidad, ocupan el fondo de la muestra lipoproteica total y tienen movilidad electrofortica alfa (alfalipoprotenas). Lipoprotena (a) o Lp (a), es un nuevo tipo de LP que ha cobrado especial relevancia en los ltimos aos, porque se va configurando cada vez ms como factor de riesgo independiente. Es parecida a la LDL, pero su molcula de Apo-B100 est unida de forma covalente por puentes disulfuro a una gran glicoprotena adicional, la apo (a). Esta modificacin de la Apo-B100 hace que la Lp (a) siga rutas metablicas diferentes a las de la LDL, que no son bien conocidas an. La Apo (a) es homloga al plasmingeno y es posible que interfiera con el enlace de ste a sus receptores, y por tanto, inhiba la formacin de la plasmina y la tromblisis. Su densidad oscila entre 1,050 y 1,150 g/dl y su tamao es de aproximadamente 25 nm. Por su parte, las apoprotenas estn compuestas de polipptidos monocatenarios; se han descrito siete formas libres de apoprotenas primarias, y las ms importantes son: Apo B. Se presenta en dos variantes, Apo B100 (sntesis heptica), con un peso molecular de 540 000; es la principal apoprotena de las
Ultracentrifugacin
Quilomicrones VLDL
Electroforesis
Quilomicrones (Q) LP eta (LDL)
LDL LP Pre eta (VLDL) HDL LP Alfa (HDL)
+
a b Fig. 37.1 Separacin de las lipoprotenas por: a. ultracentrifugacin y b. electroforesis.
Quilomicrones (Q) son las partculas de mayor tamao y menor densidad (d < 0,95 g/dl). Ms del 95 % de su peso corresponde a TG y menos del 1 % a protenas. Son las que flotan en la superficie. Tienen escasa o nula movilidad electrofortica. Slo aparecen en el plasma normal despus de una comida grasa. Lipoprotenas de muy baja densidad (VLDL, del ingls very low density lipoproteins), de 0,95 a 1,006 g/dl. Estas partculas son ms pequeas que los Q, con menor tamao y mayor densidad y movilidad electrofortica. Se depositan por debajo de los quilomicrones, y por electroforesis se inscriben en la fraccin prebeta (prebeta lipoprotena).
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VLDL y la nica de las LDL; la Apo-B48 (sntesis intestinal) tiene un peso molecular de 250 000 y es la principal apoprotena de los Q. Otras apoprotenas son: Apo A (AI, AII, AIV), Apo C (CI, CII, CIII), Apo D, apo E ( EI, EII, EIII) y Apo F. Algunas de estas apoprotenas no son intercambiables y permanecen siempre en la LP en que han sido secretadas, pero en otras, s existe un continuo intercambio y pueden trasladarse de unas partculas a otras en funcin de su situacin metablica, ya que ellas aseguran el transporte de los lpidos. De esta forma, una LP capta o cede molculas de TG, colesterol y FL e incluso, intercambia sus apoprotenas para asegurar la regulacin de los ataques enzimticos.
Transporte y metabolismo de las lipoprotenas

El metabolismo de las LP es complejo y est estrechamente regulado por mltiples sistemas enzimticos. Las LP siguen tres vas metablicas fundamentales: 1. Transporte de los lpidos de origen exgeno. 2. Transporte de los lpidos de origen endgeno. 3. Transporte inverso o centrpeto de colesterol. O sea, el transporte de la grasa exgena proveniente de la dieta, desde el intestino al hgado, est mediado pricipalmente por Q. El transporte de los lpidos desde el hgado hacia los tejidos perifricos y de stos nuevamente al hgado, est mediado por las interconversiones metablicas de las restantes lipoprotenas (VLDL, IDL, LDL y HDL). Transporte de los lpidos exgenos La fraccin ms importante de los lpidos de la dieta est constituida por TG, que experimentan liplisis en el momento de penetrar en la luz intestinal por la accin enzimtica de la lipasa pancretica, la que los hidroliza y dan lugar a cidos grasos y 2-monoglicridos. Los cidos grasos de cadena corta siguen una ruta independiente del metabolismo lipoproteico, pero los de cadena larga son rpidamente esterificados y forman TG. Estos TG exgenos estn consti-
tuidos por los Q, los cuales son sintetizados en la mucosa intestinal durante el proceso de absorcin de la grasa diettica, a partir de los lpidos alimenticios y las apoprotenas (apo-B48, apo-AI, apo-AII, apo-AIV y trazas de apo-C). Los Q as formados son secretados al sistema linftico de la mucosa intestinal, de donde alcanzan el conducto torcico y finalmente, el torrente circulatorio y los lechos capilares perifricos. En este recorrido pierden apoAI y AIV y adquieren apo C, sobre todo apo CII, y apo-E. En la superficie de las clulas del endotelio capilar de ciertos tejidos como el adiposo, el muscular y otros, los Q maduros circulantes estn en contacto con la enzima lipoprotena-lipasa (LPL), la cual es activada por la apo-CII (cofactor de la LPL) y da lugar a la hidrlisis de los TG, presentes en los Q, cidos grasos y glicerina. Los primeros penetran en el tejido adiposo para el almacenamiento de energa, o en el muscular, para la produccin de sta. El resultado son unas partculas proteicas de menor tamao, con menor contenido en TG, pero conservan casi la totalidad de los steres de colesterol y se denominan quilomicrones residuales o remanentes de quilomicrones, los que son captados rpidamente por el hgado a travs de un receptor especfico, el LRP (protena de gran tamao relacionada con el receptor LDL), que reconoce la apo-E de la partcula como potencial receptor de las clulas hepticas. Estas partculas son metabolizadas por ltimo en el hgado. Transporte de los lpidos endgenos Los hepatocitos sintetizan los TG endgenos a partir de los cidos grasos que no siguen la va oxidativa para la produccin de energa o cuerpos cetnicos, que son esterificados. Estos TG junto a steres del colesterol, determinados FL y la sntesis de apoprotenas B-100, C y E, forman las partculas VLDL, las que en condiciones normales alcanzan el torrente circulatorio, sus molculas son escindidas por accin de la enzima LPL mediada por la apo C-II, y las partculas resultantes son de menor tamao, pues han perdido la mayor parte de sus TG y contienen apo-E y Apo-B100, denominadas IDL (o remanentes de VLDL). Las IDL siguen dos vas diferentes. Una parte de ellas es captada por el hgado a travs del receptor Apo-B100/E (de Goldstein y Brown), que reconoce
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su apo-E. El resto de las IDL se transforma en LDL a travs de mecanismos an no bien definidos, en que ellas pierden TG y prcticamente toda la enzima, la triglicrido-lipasa heptica. As se originan unas partculas muy ricas en steres de colesterol y que contienen apo B-100 como nica apoprotena, denominadas LDL, cuyo metabolismo reviste gran trascendencia en las afecciones humanas. Las LDL transportan aproximadamente el 75 % del colesterol plasmtico a los tejidos perifricos y al hgado, donde es catabolizado. Aunque su sntesis proviene de la conversin metablica VLDL-IDL-LDL, tambin existe secrecin heptica directa de ellas. La mayor parte de las LDL salen de la circulacin por receptores LDL, que consisten en glicoprotenas especficas de la membrana celular, cuya funcin es internalizar esta LP en la clula mediante un mecanismo perfectamente regulado para evitar la sobrecarga celular del colesterol. Es decir, dichos receptores estn sometidos a sntesis y degradacin permanentes, y la tasa de sntesis est adaptada a la necesidad interna de colesterol. En casi todas las clulas corporales, los receptores especficos reconocen las partculas LDL por su apoprotena B (apo-B) y las captan. No obstante, determinadas clulas, como las de las cpsulas suprarrenales y de los ovarios poseen muchos receptores LDL, ya que ellas necesitan abundante colesterol para la sntesis de hormonas esteroideas; el tejido adiposo tambin lo necesita para el almacenamiento de lpidos y el hgado para el metabolismo graso y la produccin de sales biliares. La homeostasis celular del colesterol est estrechamente controlada por factores que determinan, en caso de disminucin de su contenido, producir un aumento de su biosntesis, y viceversa. De esta forma, la clula utiliza el colesterol de la LDL para realizar sus funciones en la medida en que lo necesita, mientras que el exceso de colesterol que no es utilizado activa una serie de mecanismos encaminados a evitar una sobrecarga de la clula, tales como: a. Disminucin de la sntesis intracelular de colesterol. b. Disminucin del aporte extracelular de colesterol.
c. Activacin de la acilcolesterolacitransferasa (ACAT), enzima que esterifica el colesterol y permite su almacenamiento en el citoplasma. As, con la puesta en marcha de estos procesos, la entrada de colesterol a la clula est perfectamente regulada sin que se produzcan acumulaciones de ste. No obstante, las LDL pueden ser catabolizadas por otras vas a travs de un receptor de membrana distinto al LDL, que se denomina receptor scavenger, presente sobre todo en los macrfagos y clulas musculares lisas. Del 60 al 75 % del colesterol plasmtico es transportado en forma de LDL, desde el hgado a los tejidos perifricos, a las paredes arteriales inclusive, donde puede lesionar el endotelio, infiltrar la ntima e inducir la proliferacin de clulas musculares lisas, es decir, que estas LDL se comportan como un agente qumico nocivo y por tanto, se les considera lipoprotenas atergenas. Transporte inverso de colesterol Puesto que el organismo no dispone de ningn sistema enzimtico capaz de degradar la molcula de colesterol en los tejidos extrahepticos, ste debe ser transportado nuevamente hacia el hgado para ser excretado con la bilis. Esta ruta metablica que lleva el colesterol sobrante de los tejidos perifricos hacia el hgado, se denomina transporte reverso, invertido o centrpeto de colesterol. Esta va de transporte est a cargo de las HDL, cuyo metabolismo es complejo y an no del todo esclarecido. Los precursores de ellas son sintetizados en el intestino y el hgado, y las LP nacientes, de forma discoidal, son transformadas de inmediato en HDL3 por accin de la lecitn colesterol acetiltransferasa (LCAT), que esterifica el colesterol libre y da lugar a unas partculas circulantes esfricas, densas (HDL3), las cuales se convierten en HDL2 gracias a la incorporacin de ms steres de colesterol por la accin continua de la LCAT. Las HDL2 maduras son captadas y degradadas finalmente por el hgado. Pero la formacin de HDL2 a partir de HDL3 est asociada a la liplisis de los Q y de las VLDL, que pueden ceder TG y stos ser hidrolizados mediante la lipasa heptica, se incrementa la densidad de sus partculas y se reconvierten las HDL2 en HDL3, que son buenos aceptadores de colesterol celular.
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ALTERACIONES DEL METABOLISMO DE LAS LIPOPROTEINAS. HIPERLIPOPROTEINEMIAS

Las alteraciones del metabolismo de las LP se clasifican en cualitativas y cuantitativas. Las primeras son las mejor conocidas y de ellas se dispone de mayor evidencia respecto a que predisponen a padecer ciertas enfermedades, principalmente vasculares. No obstante, se ha demostrado que incluso con concentraciones de lpidos dentro de los lmites de la normalidad, se originan alteraciones en la composicin relativa de las partculas lipoproteicas o acumulaciones de algunas subclases de LP con trascendencia clnica, como es el caso de concentraciones elevadas de Lp (a) o de apo-B. Respecto a los trastornos cuantitativos de las LP, es muy difcil definir cifras umbrales de concentraciones de colesterol y TG que permitan separar la normalidad de la anormalidad en poblaciones diferentes. Por tal motivo, las cifras aconsejables ms que normales para la poblacin general, segn las recomendaciones de las sociedades espaola europea y americana de arteriosclerosis, son: colesterol total inferior a 200 mg/dl (5,2 mmol/L) y TG inferiores a 200 mg/dl (2,3 mmol/L).
El tipo I se caracteriza por el predominio de Q (hiperquilomicronemia). El tipo IIa corresponde a la hipercolesterolemia pura, con TG normales. La LP en exceso es la LDL y se inscribe en la banda beta de la electroforesis de LP. El tipo IIb se caracteriza por un incremento predominante de colesterol, pero tambin de TG. Las LP en exceso coresponden a LDL y VLDL. Hay aumento de las bandas beta y prebeta. En el tipo III las cifras de colesterol y TG estn aumentadas y se les denomina enfermedad de beta ancha o de beta flotante, porque existe una VLDL anormal con movilidad electrofortica beta que ofrece una banda ancha en la zona correspondiente a las betalipoprotenas. El fenotipo IV corresponde a la hipertrigliceridemia pura, con cifras normales de colesterol. Hay un aumento de las VLDL y por tanto de las prebetalipoprotenas en la electroforesis. En el fenotipo V estn aumentadas las concentraciones de Q y de TG con colesterol normal o elevado. Hay presencia de Q y de VLDL. Hay aumento de prebetalipoprotenas y las betalipoprotenas estn normales o aumentadas. Aunque esta clasificacin es una primera aproximacin al paciente, desde el punto de vista diagnstico tiene varios inconvenientes: no especifica el mecanismo etiopatognico de la HLP ni la frecuente modificacin fenotpica que suele aparecer en la evolucin clnica de un mismo enfermo.
Clasificacin de Frederickson de las hiperlipoproteinemias

La clasificacin inicial de Frederickson se basa en las concentraciones de colesterol y TG y el aspecto del lipidograma. De acuerdo con ella, se distinguen 5 tipos de HLP, el segundo de los cuales fue desdoblado por la OMS en dos subclases diferentes.
Fenotipo I IIa IIb III IV V LP en exceso (Q) LDL LDL + VLDL VLDL anormal VLDL Q + VLDL Electroforesis de LP Punto de aplicacin (no migran) banda beta banda beta y prebeta banda ancha o beta ancha banda prebeta banda prebeta + quilomicrones
Clasificacin etiopatognica de las hiperlipoproteinemias

Las HLP se clasifican desde el punto de vista etiopatognico en primarias y secundarias. En las HLP primarias se constata un trastorno del metabolismo de los lpidos condicionado por un defecto gentico, no tratable etiolgicamente. Comprenden las hipercolesterolemias, hipertrigliceridemias e hiperlipoproteinemias mixtas primarias. Las secundarias son aquellas en las que el aumento en la concentracin de los lpidos no se debe a la presencia de alteraciones propias del metabolismo de las LP. No obstante, en ocasiones coexiste una enfermedad capaz de provocar una HLP secundaria (diabetes, hipotiroidismo), y un trastorno primario de dicho metabolismo, que en este caso es frecuente que se exacerbe. Las HLP secundarias aparecen en
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casi 3 a 5 % de la poblacin adulta y se calcula que alrededor del 40 % de ellas son de origen secundario. Desde el punto de vista clnico resulta importante su identificacin, ya que pueden implicar una evolucin, teraputica y pronstico diferentes, as como la deteccin de formas familiares permite reconocer precozmente a individuos de alto riesgo.
CUADRO 37.1 CAUSAS SECUNDARIAS DE HIPERLIPOPROTEINEMIAS I. Hipercolesterolemia. Hipotiroidismo. Enfermedad heptica obstructiva. Sndrome nefrtico. Anorexia nerviosa. Porfiria aguda intermitente. Drogas: progestgenos, ciclosporina, tiazidas. II. Hipertrigliceridemia. Obesidad. Diabetes mellitus. Insuficiencia renal crnica. Lipodistrofia. Enfermedad por almacenamiento de glucgeno. Alcohol. Bypass quirrgico ileal. Stress. Sepsis. Hepatitis aguda. Lupus eritematoso diseminado. Gammapata monoclonal: mieloma mltiple. Linfomas. Drogas: estrgenos, betabloqueadores, glucocorticoides, resinas de intercambio de cidos biliares, tiazidas.
Hiperlipoproteinemias secundarias
Se deben a diversos factores: a. Causada por un error diettico: consumo excesivo de carbohidratos, alcohol o grasa animal. b. Inducida por frmacos; entre los de mayor transcendencia clnica figuran: las hormonas sexuales (andrgenos, anticonceptivos hormonales, estrgenos) y antihipertensivos (diurticos tiazdicos y beta bloqueadores). c. Como consecuencia de otras enfermedades: Endocrinometablicas: DM, gota, obesidad exgena, acromegalia, hipofuncin tiroidea, hiperadrenocorticismo, glucogenosis, hipopituitarismo, hipercalcemia, lipodistrofia. Renales: insuficiencia renal crnica, sndrome nefrtico. Hepticas: insuficiencia hepatocelular, ctero obstructivo intra o extraheptico, cirrosis biliar primaria, hepatocarcinoma. Txicos: sales de mercurio y uranio. Stress: shock quirrgico, quemaduras. Otras: alcoholismo, amiloidosis, LED, disproteinemias (mieloma mltiple), pancreatitis aguda y crnica. En el cuadro 37.1 se exponen las causas secundarias de HLP y se particularizan las que producen hipercolesterolemias e hipertrigliceridemias, respectivamente.
Hipercolesterolemia familiar
Es una enfermedad hereditaria que se trasmite de forma autosmica dominante, debida a mutaciones en el gen del receptor LDL (o apo-B/100/E), lo que provoca su alteracin funcional y como consecuencia, la acumulacin de LDL en el plasma. Se presenta bajo la forma del fenotipo IIa de Frederickson. En su forma heterocigota ocurre en uno de cada 500 individuos, cursa con niveles elevados de colesterol total y LDL-colesterol, niveles plasmticos de TG normales, y niveles de HDL-colesterol normales o bajos. El colesterol total oscila entre 7 y 13 mmol/L (250 a 500 mg/dl); clnicamente cursa con xantomas tendinosos, tuberosos o ambos, xantelasmas y arco corneal, y se asocia a enfermedad cardaca coronaria precoz. En su forma homocigota la enfermedad ocurre en uno de cada un milln de individuos y cursa con niveles plasmticos de colesterol superiores a 13 mmol/L (> 500 mg/dl), grandes xantelasmas y xantomas planos y tendinosos prominentes, se asocia a enfermedad coronaria prematura y puede manifestarse en la infancia.
Hiperlipoproteinemias primarias
Hipercolesterolemias primarias
Comprenden las siguientes modalidades:
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Otras: deficiencia familiar de apo B-100, hipercolesterolemia polignica. Hipertrigliceridemias primarias

stas comprenden: Hipertrigliceridemia familiar Es una afeccin que parece trasmitirse con carcter autosmico dominante pero cuyo mecanismo molecular reponsable no se conoce bien, aunque se seala un aumento en la sntesis heptica de TG, lo que determina que las VLDL vertidas al plasma sean de mayor tamao y con mayor contenido en TG que en los sujetos sanos; tambin se ha observado una disminucin del catabolismo de las VLDL. La enfermedad es con frecuencia asintomtica y se detecta por el aumento de los TG plasmticos despus de la pubertad (200 a 500 mg/dl; 2,3 a 5,7 mmol/L), se presenta como un fenotipo IV de la clasificacin de la OMS y a menudo se asocia a HTA, hiperuricemia, intolerancia a la glucosa, DM y obesidad. La hipertrigliceridemia es en ocasiones masiva, con acumulacin de Q en el plasma adems del aumento de las VLDL, y se expresa por tanto con un fenotipo V de la clasificacin de la OMS. En tales casos aparecer el cuadro clnico florido del sndrome quilomicronmico, caracterizado por: hipertrigliceridemias superiores a 2 000 mg/dl (23,0 mmol/L); crisis de dolor abdominal generalmente consecuencia de pancreatitis aguda, que tiene carcter recurrente; hepatomegalia, esplenomegalia, infiltracin de la mdula sea por clulas espumosas, xantomas eruptivos en nalgas, rodillas, o generalizados, y en los casos ms severos se observa la lipemia retinalis, que se distingue por una retina plida y el aspecto blanquecino que ofrecen los vasos del fondo del ojo por la riqueza en quilomicrones de la sangre que circula por ellos. Otras variantes. Deficiencia familiar de lipoproten-lipasa, deficiencia familiar de apoprotena CII, etctera.
Hiperlipemia familiar combinada Fue descrita por Goldstein y colaboradores en 1973 como un sndrome dislipmico identificado al estudiar los jvenes recuperados de un infarto del miocardio agudo (IMA). Puede presentarse con tres fenotipos distintos: IIa, IIb o IV. Aparece cardiopata isqumica en edades tempranas y a veces se asocia a obesidad centrpeta, DM, gota, HTA y sndrome plurimetablico con resistencia y descenso del HDLcolesterol. Disbetalipoproteinemia familiar Se corresponde con la HLP tipo III y se caracteriza por la acumulacin plasmtica de partculas conocidas como lipoprotenas beta-VLDL. Tambin es conocida como enfermedad de beta ancha o de beta flotante.
Otras hiperlipoproteinemias (dislipoproteinemias) normolipmicas

Aumento de lipoprotena (a)
La Lp (a) es un complejo macromolecular circulante en el plasma, su aumento se asocia a cardiopata isqumica precoz, reestenosis posderivacin coronaria, enfermedad vascular cerebral y otras formas clnicas de arteriosclerosis, as como unos xantomas subcutneos caractersticos que no se han observado en ninguna otra forma de HLP y que por lo general se asocian a xantomas tendinosos. El hgado es la fuente de produccin de Lp (a) y su catabolismo no es bien conocido. Los niveles plasmticos de Lp (a) permanecen bastante estables a lo largo de la vida, no guardan relacin con el tipo de dieta y el riesgo de aterosclerosis se eleva cuando son superiores a 20 o 30 mg/dl. La Lp (a) puede comportarse como un reactante de fase aguda, que se eleva transitoriamente en el IMA, intervenciones quirrgicas, descompensacin diabtica y en el sndrome nefrtico. El tratamiento de sus aumentos, ya sea con dieta o con frmacos hipolipemiantes, es poco satisfactorio.
Hiperlipoproteinemias mixtas primarias

La hipercolesterolemia concomitante con hipertrigliceridemia ocurre en dos trastornos:
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Cuadro clnico de las hiperlipoproteinemias

En sentido general, las HLP se traducen clnicamente por determinados sntomas y signos tales como: xantomas, xantelasmas y arco corneal, cuya presencia debe conducir a su bsqueda activa. No obstante, con frecuencia stos no estn presentes, al menos durante un perodo de tiempo ms o menos largo, por lo cual las HLP deben investigarse con regularidad en sujetos que presentan enfermedades que suelen estar asociadas a trastornos del metabolismo de las LP como DM, obesidad exgena, cardiopata isqumica y HTA, entre otras. La sospecha de una HLP primaria (condicionada genticamente) se puede confirmar mediante la anamnesis familiar, edad de aparicin, crisis dolorosas abdominales en nios, antecedentes de otros familiares con HLP o su deteccin, en el transcurso de la exploracin de los miembros de la familia. La medicin directa del defecto enzimtico o del receptor en algunas de las HLP primarias, slo se realiza en laboratorios especializados.
Si es turbio, debe hacerse la prueba del fro.

Prueba del fro o turbiedad Para realizar esta prueba se deja una porcin del plasma en reposo toda la noche a 4 C durante 12 a 24 h y se obtendrn las siguientes variantes. Capa cremosa sobrenadante (debido a que los Q flotan en la superficie por su menor densidad y ofrecen esa superficie blanca) y el resto del suero claro: corresponde a la HLP tipo I. Capa cremosa sobrenadante y el resto del lquido turbio: corresponde a la HLP tipo V; el aspecto turbio del suero es conferido por los TG endgenos en forma de VLDL, que tambin estn aumentados en esta HLP. Suero uniformemente turbio (sin capa cremosa), que puede corresponder a las HLP tipo IIb, III o IV. Para su diferenciacin habr que realizar las pruebas siguientes: a. Determinacin de colesterol y TG plasmticos, con lo cual se identifica si se trata de una HLP tipo IIb o IV. Niveles de colesterol. Colesterol deseado: 5,1 mmol/L; colesterol limtrofe: 3,8 a 6,5 mmol/L y colesterol excesivo o patolgico: mayor de 6,5 mmol/L. Cifras de triglicridos. Niveles normales: 0,34 a 1,70 mmol/L. b. Separacin de las LP por uno de estos mtodos (para la identificacin de la HLP tipo III): Ultracentrifugacin, precipitacin y electroforesis de lipoprotenas. Niveles de HDL-colesterol Valores normales: mujer: > 1,32 mmol/L; hombre: > 1,19 mmol/L. Determinacin de apoprotenas (por mtodos de radioinmunoensayo o enfoque isoelctrico). Determinacin de receptores de LDL (utilizando cultivos de fribroblastos cutneos o linfocitos aislados). Estas dos ltimas pruebas se hacen en centros especializados. Para descartar HLP secundarias se realizan las siguientes pruebas de laboratorio, en dependencia del cuadro clnico del paciente: glicemia basal o PTG (excepto en DM o tolerancia a la glucosa alterada); estudio de la funcin heptica; determinacin de protenas totales y fraccionadas, as como electro-
En todos los casos, el paciente debe mantenerse en ayunas durante 12 h, tomar una cena ligera la noche anterior y una dieta exenta de grasas el da anterior a los estudios. Aspecto del suero (Fig. 37.2) Si es claro o transparente, obedece a que no existe HLP o a que hay un aumento exclusivo del colesterol (IIa).
Claro Capa cremosa Turbio Normal II a Turbio Prueba del fro
II b, III, IV
Determinar colesterol y TG
Electroforesis de lipoprotenas Fig. 37.2. Diagnstico de las hiperlipoproteinemias.
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foresis de protenas; estudio de la funcin renal, cido rico, ECG, telecardiograma, entre otros. Para el pezquizaje de HLP en poblaciones se utilizarn dos indicadores: ndice beta-prebeta. Ofrece valores altos tanto para LDL como para VLDL, o sea, que permite la demostracin cualitativa de un aumento de las lipoprotenas sin aportar datos que permitan la diferenciacin ni clasificacin de stas. Turbiedad. Mostrar un mayor o menor grado de enturbiamiento o lactescencia del suero por la presencia de TG (exgenos o endgenos). La turbidez del suero aparece en las HLP, con excepcin de la tipo IIa, en que ste es claro porque slo est aumentado el colesterol.
cadera, presencia de arco corneal (particularmente significativo en menores de 50 aos), xantomas eruptivos, tuberosos o tendinosos, xantelasmas, lipemia retinalis, etctera.
Deteccin y control de las hiperlipoproteinemias

La deteccin de las HLP tiene como finalidad instaurar un tratamiento adecuado que permita retrasar o prevenir el desarrollo de la arteriosclerosis y sus consecuencias clnicas, fundamentalmente la cardiopata isqumica, en personas que hasta ese momento no tenan diagnosticada una HLP. Por otro lado, la identificacin y el tratamiento de las hipertrigliceridemias graves evitan el riesgo de pancreatitis aguda. Para detectar las HLP se pueden seguir dos estrategias: 1. Deteccin oportunista, que consiste en analizar los lpidos sanguneos a los adultos mayores de 20 aos que acuden a una consulta mdica por otra causa; aqu desempeara un papel importante la atencin primaria de salud. 2. Deteccin de individuos de alto riesgo, mediante el anlisis de los lpidos sanguneos en pacientes que ya padecen una complicacin arteriosclertica, tienen antecedentes familiares positivos de HLP o de arteriosclerosis precoz, son hipertensos o diabticos, o presentan xantomas o arco corneal prematuro. El diagnstico de HLP debe confirmarse al menos en dos anlisis de lpidos compatibles, realizados durante un perodo de 2 a 3 semanas. En la deteccin oportunista, si se trata de individuos sanos y sin factores de riesgo cardiovascular, se pueden medir slo los niveles de colesterol y si los resultados son normales se deben repetir para confirmarlos. En los pacientes de alto riesgo se aconseja determinar en ayunas colesterol total y LDL-colesterol, TG y HDL-colesterol, y si los resultados son normales, se valorarn los objetivos teraputicos en dependencia del riesgo cardiovascular.
Diagnstico positivo
La deteccin de una HLP debe enfocarse como un aspecto ms de la valoracin del riesgo cardiovascular del individuo y basarse en la anamnesis, el examen fsico y los exmenes complementarios que permitan identificar un trastorno primario o la causa de una HLP secundaria. La anamnesis debe profundizar en los siguientes aspectos:
Indagar los hbitos personales relacionados con

el consumo de tabaco o alcohol, dieta, estilo de vida, stress, variaciones del peso corporal y ejercicio fsico practicado. Precisar los medicamentos que se hayan consumido o se estn consumiendo, sobre todo aqullos que pueden influir sobre los lpidos, la glicemia y la presin arterial. Investigar sistemticamente los antecedentes patolgicos personales buscando manifestaciones subjetivas de isquemia como: angina, claudicacin intermitente, isquemia cerebral transitoria; antecedentes de HTA, DM, hipotiroidismo, etc., y otras causas frecuentes de HLP. Buscar antecedentes patolgicos familiares (APF) de arteriosclerosis, HLP, HTA, DM y obesidad. La presencia de enfermedad coronaria en los APF constituye un factor de riesgo para el paciente. El examen fsico incluir: determinacin del pulso, tensin arterial, peso, talla, permetro cintura/
Tratamiento
Los objetivos teraputicos que debern plantearse ante una HLP estn en dependencia de la valoracin global del riesgo cardiovascular en cada paciente.
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Si se trata de prevencin primaria, en individuos clnicamente libres de complicacin de la arteriosclerosis, se ha demostrado que la reduccin de los niveles elevados de colesterol plasmtico es capaz de retrasar la aparicin de cardiopata coronaria y se intentar en primer lugar, la modificacin de estilos de vida conducentes a aumentar el riesgo coronario, tales como: dieta, hbito de fumar, sedentarismo. Cuando estas medidas no permitan obtener los efectos deseados o el riesgo cardiovascular sea importante, se valorar el uso de frmacos hipolipeminantes. En caso de prevencin secundaria, cuando las complicaciones de la arteriosclerosis ya se han producido (pacientes con cardiopata coronaria manifiesta, recuperaciones de un IMA, operados de derivacin coronaria, etc.), la normalizacin de las concentraciones sricas de colesterol tambin los puede beneficiar. No obstante, la actitud teraputica es ms enrgica en la prevencin secundaria, donde por lo comn se administran frmacos hipolipemiantes, ya que stos suelen inducir regresin de las lesiones, disminuir los accidentes coronarios y mejorar la calidad de vida de estos pacientes. Por otro lado, el manejo teraputico integral de las HLP debe acompaarse de la deteccin y control de otros factores de riesgo que con frecuencia se le asocian; entre los ms importantes figuran la DM, obesidad, HTA y el tabaquismo; ellos por sus diferentes mecanismos, potencian el riesgo cardiovascular, y deben controlarse para que el tratamiento hipolipemiante sea ms efectivo. Lo anterior conduce a hacer una adecuada seleccin de los hipotensores teniendo en cuenta aqullos que no afectan el metabolismo de los lpidos, en particular los antagonistas del calcio y los inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina. Ante una HLP, debe considerarse si los valores de lpidos plasmticos estn suficientemente elevados como para requerir frmacos liporreductores, los cuales difieren en sus mecanismos de accin y eficacia, pero por lo comn hay que usarlos por perodos de tiempo prolongados. Hay autores que recomiendan una teraputica agresiva en los pacientes con mltiples factores de riesgo, que incluyen enfermedad coronaria prematura (antes de los 55 aos en el hombre y de los 65 en la mujer), HTA, hbito de fumar (ms de 10 cigarrillos por da), DM y niveles bajos de HDL-colesterol (< 0,9 mmol/L o < 35 mg/dl).
Las bases fundamentales de la teraputica de las HLP son las siguientes: 1. Medidas higienodietticas, que incluyen actividad fsica, dieta y moderar el consumo de alcohol. 2. Tratamiento farmacolgico. 3. Otros procederes (invasivos). Medidas higienodietticas Ejercicio fsico aerbico (marcha, carrera, natacin, ciclismo, etc.). ste influye favorablemente sobre el metabolismo de los lpidos porque estimula la actividad de la enzima LPL y facilita la liplisis. La transferencia de colesterol desde los Q y las VLDL a las HDL aumenta, y se elevan los niveles de HDLcolesterol. Se ha demostrado que la prctica del ejercicio fsico sistemtico en la poblacin general, en dependencia de la edad y las condiciones personales del individuo, es un mtodo sencillo, asequible y eficaz para elevar el HDL-colesterol y reducir la trigliceridemia y el LDL-colesterol, lo que disminuye el riesgo coronario y ayuda a normalizar el peso corporal. Dieta. Es el principal factor exgeno que influye sobre los lpidos plasmticos y el pilar fundamental en el tratamiento de la HLP. Por tanto, la medida inicial ante esta enfermedad debe ser la modificacin de la dieta ajustando su contenido calrico a cada paciente para que conduzca a la reduccin del peso corporal en los obesos. El contenido diettico de colesterol en las HLP debe ser inferior a 300 mg/da. La absorcin intestinal del colesterol aportado por la dieta es aproximadamente del 50 %, pero sus valores elevados no se modifican con facilidad por medidas dietticas; no obstante, hay que restringir o suprimir sus principales fuentes, como: sesos y vsceras, yema de huevo, carnes grasas, man, aguacate, algunos mariscos, etc. Con respecto a las grasas la capacidad intestinal para su absorcin es prcticamente del 100 %. Las grasas saturadas (animal, de coco y palma) elevan el LDL-colesterol, por lo cual deben sustituirse por grasas polinsaturadas presentes en pescados, grasas vegetales (aceite de germen de maz y aceite de girasol), as como por las grasas monoinsaturadas; la ms importante de ellas en nuestra alimentacin es el cido oleico (aceite de oliva). Se recomienda que la dieta contenga alrededor del 30 % de caloras derivadas de las grasas; menos
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de 8 a 10 % de grasas saturadas; 10 a 12 % de las polinsaturadas y el resto, de las monoinsaturadas, as como menos de 300 mg/da de colesterol, con lo cual la colesterolemia debe reducirse en un 10 a 15 %. La hiperquilomicronemia debe ser combatida con una marcada restriccin de las grasas.
RECOMENDACIONES DIETTICAS EN LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS Preferir los alimentos siguientes: Adobos con ajo, cebolla, especias, limn, mostaza, naranja agria, tomate, vegetales, verduras, vinagre, vino seco; caldos desgrasados; carnes magras; cereales (arroz, maz); clara de huevo; dulces caseros; frutas y jugos; galletas de soda; gelatina; grasas polinsaturadas; granos; infusiones: t, caf; leche descremada y derivados; pan tostado; pavo, pollo, pescado (sin piel); y vegetales y sus jugos, verduras. Restringir o suprimir los alimentos siguientes: Aceites (coco y palma); carnes (naturales y procesadas: enlatados, jamn, embutidos, tocino); farinceos elaborados: dulces, galletas, pan, pizza, panqu; frutos (aceitunas, aguacate, avellanas, cacao, man, nuez); huevos (yema); leche entera y derivados (fresca y procesada: queso, helado, mantequilla); margarina; mariscos (camarn); mayonesa, huevos de pescado (caviar); pastelera; piel animal y vsceras (hgado, molleja, rion, seso).
mismo tiempo, la liplisis. En sujetos normales se recomienda un consumo inferior a 30 g/da de etanol, lo cual no eleva el riesgo coronario ni modifica los lpidos. En los pacientes con hipertrigliceridemia, adems de la restriccin de los CHO, hay que poner fin al consumo de alcohol. Tratamiento farmacolgico La decisin del tiempo que durar el tratamiento diettico como nica forma teraputica en estos pacientes, se basar en la severidad de la HLP y el grado de riesgo cardiovascular. Por ejemplo, si un paciente con cardiopata coronaria tiene solo moderadamente elevado el LDL-colesterol (< 2,6 mmol/L o 130 mg/dl) y la finalidad es un nivel de ste inferior a 2,6 mmol/L (100 mg/dl), se puede mantener la dieta por 4 o 6 semanas antes de adicionar frmacos. En pacientes de edad avanzada sin enfermedad coronaria y con slo otro factor de riesgo, adems de LDL-colesterol elevado, la terapia diettica nica por largo tiempo suele ser suficiente. Sin embargo, si los niveles plasmticos de LDL-colesterol son muy altos y concurren mltiples factores de riesgo, o si existe evidencia de cardiopata coronaria manifiesta, el tratamiento farmacolgico debe instituirse de inmediato conjuntamente con la dieta. Algunos autores recomiendan que si al cabo de 6 a 12 semanas de dieta no se han alcanzado los objetivos teraputicos deseados, se pase a otra ms estricta (que aporte menos del 7 % de las caloras derivadas de grasas saturadas y menos de 200 mg/ da de colesterol), o se inicie la administracin precoz de frmacos hipolipemiantes. Estas orientaciones son modificables acordes con las caractersticas de cada paciente en particular. El uso de hipolipemiantes siempre acompaar a la dieta prescrita y nunca la sustituir. Tambin requiere la valoracin adecuada de sus indicaciones y controles sucesivos para monitorear la respuesta en particular. Tratamiento de la hipercolesterolemia Se recomiendan tres tipos de agentes hipolipemiantes como frmacos de primera lnea contra la hipercolesterolemia: 1. Resinas de intercambio con los cidos biliares. Secuestradores de cidos biliares.
La accin de los hidratos de carbono (CHO) sobre la colesterolemia se considera neutra, aunque una dieta muy rica en ellos puede elevar la trigliceridemia y reducir los niveles de HDL-colesterol. Es recomendable la ingestin de hidratos de carbono dentro de los lmites adecuados (50 a 60 % del aporte calrico diario) y su consumo deber limitarse especialmente en las hipertrigliceridemias. La fibra diettica es un trmino que designa a diversos carbohidratos complejos como celulosa, metilcelulosa, lignina, lectina, etc., no digeribles por el intestino humano y que se encuentran, sobre todo, en las frutas o verduras. Es aconsejable aumentar el consumo en la dieta de alimentos ricos en ella, hasta 30 o 40 g/da, ya que esto reduce el LDL-colesterol y evita la hipertrigliceridemia inducida por hidratos de carbono. Las protenas no suelen modificar la concentracin de los lpidos plasmticos en el hombre y deben aportar el 10 o 15 % de las caloras de la dieta. Alcohol. El alcohol etlico (etanol) es una causa importante de HLP secundaria, cuya ingestin produce hipertrigliceridemia al bloquear la oxidacin heptica de los cidos grasos libres y estimular, al
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2. Niacina. 3. Inhibidores de la HMG-CoA-reductasa (las estatinas). Los derivados del cido fbrico (los fibratos) aqu son considerados agentes de segunda lnea, por ser ms efectivos para reducir los TG. Resinas de intercambio con los cidos biliares. Estas sustancias (colestiramina, colestipol) se usan como hipolipemiantes desde hace alrededor de tres dcadas. Ellas interfieren en la reabsorcin intestinal de cidos biliares interrumpiendo la circulacin enteroheptica de stos; estimulan la sntesis de receptores LDL y aumentan la captacin heptica de LP ricas en colesterol, que son necesarias para la sntesis de nuevos cidos biliares y reducen as el LDL-colesterol. Son las drogas de eleccin para el tratamiento de pacientes con LDL elevado y TG normales, y aunque suben moderadamente el HDLcolesterol, tienen como limitante su tendencia a elevar los niveles de TG debido a un incremento compensador en la sntesis heptica de VLDL, por lo que no se administran en individuos hipertrigliceridmicos. En sus efectos secundarios figuran los trastornos gastrointestinales como constipacin, flatulencia, nuseas y adems, interfieren en la absorcin de algunos frmacos (como cido flico, tiroxina, digoxina, warfarina y vitaminas liposolubles), los cuales se utilizan 2 h antes o despus de la ingestin de las resinas. Su administracin debe comenzarse con dosis bajas (4 g de colestiramina 2 veces al da o 5 g de colestipol 2 veces al da), preferiblemente antes de las comidas principales. La dosis habitual es, de colestiramina: 12 a 16 g/da y de colestipol: 15 a 20 g/da. Niacina (cido nicotnico). Es un frmaco eficaz y seguro, que ha sido usado durante casi 30 aos. Su mecanismo de accin no es del todo conocido, pero parece que inhibe la secrecin heptica de LP que contienen apoB100. Reduce los niveles de colesterol total, LDL-colesterol, VLDL y eleva los de HDL; y en algunos estudios se reporta que tambin reduce la Lp (a), de manera tal, que sus efectos sobre estas tres LP principales, lo convierten en un frmaco ptimo. Sin embargo, sus efectos secundarios tales como: rubor facial por vasodilatacin perifrica, prurito, molestias gastrointestinales, hiperglicemia, hiperuricemia,
exantema, urticaria, toxicidad heptica (hepatitis colestsica), etc., limitan su aceptacin. Para reducir dichos efectos se comienza con dosis bajas y se aumenta gradualmente. La dosis habitual es de 1 g cada 8 h, junto con las comidas principales. Se recomienda el monitoreo de enzimas hepticas y de la uricemia. No debe administrarse en diabticos no insulinodependientes. Inhibidores de la HMG-CoA- reductasa. Este grupo incluye: lovastatina, simvastatina, pravastatina, fluvastatina, atorvastatina y cerivastatina. Son los hipolipemiantes ms recientes. Actan inhibiendo por competicin, de forma parcial y transitoria, la HMG-CoA-reductasa, enzima limitante de la sntesis de colesterol, con lo cual reducen el contenido de ste en el hgado, activan la sntesis de receptores LDL y aumentan el aclaramiento de las LDL por su receptor y bajan as la concentracin plasmtica de estas LP. Tambin disminuyen un poco la sntesis heptica de VLDL, lo que explica su moderado efecto hipotrigliceridemiante. Las estatinas estn relativamente libres de efectos secundarios, en comparacin con otros frmacos; no obstante, con altas dosis se pueden producir elevaciones transitorias y moderadas de las enzimas hepticas, por lo que se recomienda la monitorizacin de las aminotransferasas a las 6 semanas de iniciado el tratamiento, a los 3 meses, y luego, cada 6 meses. Uno de sus efectos adversos ms serios es la miopata, con elevaciones de la fosfocreatinoquinasa (CPK) ms de 10 veces su valor normal con peligro de miositis grave, rabdomilisis e insuficiencia renal aguda, sobre todo si se usan en combinaciones con gemfibrozilo, niacina o ciclosporina, en cuyo caso debe interrumpirse su administracin. En sentido general, las estatinas disminuyen el colesterol total en 25 a 40 % y el LDL-colesterol en un 35 a 45 %, lo cual las convierte en los hipocolesterolemiantes ms potentes. Tambin descienden los TG en un 10 o 20 % y elevan el HDL-colesterol en un 5 a 10 %. La combinacin de estatinas y resinas posee un efecto sinrgico y produce reducciones an mayores de LDL-colesterol, y es particularmente til en heterocigotos con hipercolesterolemia familiar. La dosis habitual de lovastatina es de 10 a 80 mg/da y la de sinvastatina y de pravastatina de 5 a 40 mg/ da. La cerivastatina, el inhibidor ms potente de la HMG-CoA-reductasa por unidad de peso, est indi-
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cada en la hipercolesterolemia grave primaria o secundaria. Reduce el colesterol total y el LDL-colesterol con dosis orales muy bajas, de 0,05 a 0,3 mg al da. No es aconsejable el uso de estatinas en menores de 16 aos y en mujeres frtiles hasta disponer de pruebas de la seguridad de su empleo a largo plazo. Combinaciones teraputicas Las combinaciones de resinas e inhibidores de la reductasa (estatinas), son efectivas para el tratamiento de elevaciones aisladas y severas de LDL-colesterol; las de resinas y niacina o de estatinas y niacina, son tiles para el tratamiento de niveles altos de LDL-colesterol y bajos de HDL-colesterol. Cuando estos ltimos niveles y los de TG son elevados, con HDL generalmente reducido, la mezcla de resinas es muy atractiva y la de resinas con fibratos (gemfibrozilo) es una alternativa. Las combinaciones de inhibidores de la reductasa, ya sea con niacina o con gemfibrozilo, deben reservarse para pacientes con enfermedad coronaria y HLP combinada. Tratamiento de la hipertrigliceridemia La hipertrigliceridemia (HTG) generalmente se trata cuando los niveles de TG plasmticos son mayores de 5,6 mmol/L (> 500 mg/dl), en los cuales el riesgo de pancreatitis aumenta. La asociacin de HTG con niveles bajos de HDLcolesterol constituye un factor de riesgo importante de arteriosclerosis, que requiere tratamiento enrgico. Niacina. Es una droga de primera lnea en el manejo teraputico de la HTG, especialmente cuando se combina con HDL bajo. Su capacidad para incrementar el HDL-colesterol aumenta su utilidad. Fibratos. Los ms utilizados son gemfibrozilo, bezafibrato, binifibrato y fenofibrato; de ellos, el primero es el ms utilizado en los Estados Unidos. El mecanismo de accin de los fibratos es slo parcialmente conocido; parece que estimulan la enzima LPL, lo que favorece la hidrlisis de partculas ricas en TG y la donacin del colesterol de las VLDL y los TG en un 40 % o ms, mientras que sus efectos sobre las LDL son variables y los niveles de HDLcolesterol son por lo comn bien tolerados, y entre sus efectos secundarios estn la intolerancia digestiva y la potenciacin del efecto de la warfarina, y a largo plazo suelen hacer a la bilis ms litognica con
un incremento en la formacin de clculos biliares. Los fibratos son eficaces en la dislipemia diabtica, ya que reducen los niveles de los cidos grasos libres y mejoran el control glicmico. La dosis recomendada de bezafibrato es de 200 mg 3 veces al da; la de fenofibrato, 100 mg 3 veces al da, y la de gemfibrozilo, de 600 mg 2 veces al da. Otros frmacos Probucol. Reduce el LDL-colesterol en un 10 o 15 % y el HDL-colesterol en un 15 o 20 %, pero carece de efecto sobre los TG y es un potente antioxidante. Este ltimo efecto es el que se busca en la terapia combinada. La dosis habitual es de 500 mg 2 veces al da. Aceite de pescado. Las cantidades altas de cidos grasos omega 3, de cadena larga y muy insaturados, presentes en los peces de agua fra, reducen ligeramente los TG o a veces aumentan el LDL-colesterol, sin afectar el HDL-colesterol. Los estudios comparativos sobre su eficacia e inocuidad an resultan insuficientes. PPG (policosanol). Est compuesto por una mezcla de alcoholes alifticos primarios, aislados y purificados a partir de la caa de azcar. Su mecanismo de accin es inhibir la sntesis de colesterol e incrementar la unin del LDL-colesterol a sus receptores, lo que conduce a un incremento de la velocidad cataltica, por lo tanto, disminuyen los niveles plasmticos de LDL-colesterol y de colesterol total con un aumento de HDL-colesterol. Adems, tiene otros efectos como antiagregante plaquetario, antitromblico y antisqumico. La dosis recomendada es de 5 mg/da por 3 meses y se incrementa hasta 10 mg/da por 3 meses ms, de ser necesario. Procederes invasivos LDL-afresis. Se utiliza en pacientes con hipercolesterolemia familiar homocigota y en los que responden pobremente a la dieta y al tratamiento farmacolgico, o en quienes no toleran las drogas. Este proceder, a intervalos de cada 7 a 14 das, puede reducir con intensidad los niveles de LDL-colesterol. Su seguridad y eficacia a largo plazo no estn bien establecidas, pero slo debe ser considerado en pacientes con pocas opciones teraputicas. Bypass ileocecal parcial. Interrumpe la circulacin enteroheptica de los cidos biliares con efecto
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similar, pero ms pronunciado, que las drogas secuestradoras de cidos biliares. Plasmafresis. Es poco fisiolgica y muy costosa. Priva al plasma no slo de las LDL, sino tambin de las HDL. Por ltimo, la frecuencia con que se deben repetir las determinaciones de lpidos depender de cada situacin individual. Se recomienda que en adultos sanos y sin HLP conocida, los lpidos plasmticos
se midan cada 5 o 10 aos a partir de los 30 aos, a causa de su relacin con la aterognesis humana. En los pacientes con HLP moderada [colesterol total: 250 a 300 mg/dl (6,5 a 7,8 mmol/L); TG: 200 a 400 mg/dl (2,3 a 4,6 mmol/L) ] que llevan tratamiento diettico, los lpidos se deben medir cada 3 meses, y una vez establecidos los indicadores, cada 6 o 12 meses. Los enfermos tratados con hipolipemiantes se chequearn cada 6 u 8 semanas y posteriormente, segn la evolucin individul cada 3 o 6 meses.
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38 ESTEROIDES CORTICOSUPRARRENALES
Se denominan esteroides corticosuprarrenales o corticosteroides a las hormonas producidas por la corteza suprarrenal. En ella se sintetizan tres tipos de esteroides: los glucocorticoides, en la capa intermedia o fascicular, los mineralocorticoides en la externa o glomerular y los sexosteroides en la capa interna o reticular; estos ltimos se sintetizan adems en las gnadas (ovarios y testculos). La hipfisis regula directamente la secrecin de los glucocorticoides y sexosteroides suprarrenales a travs del ACTH (hormona adrenocorticotrpica), la que a su vez es controlada por el cortisol libre mediante un mecanismo de retroalimentacin negativa. Sin embargo, los mineralocorticoides son regulados por el sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRAA), por cambios en los niveles de sodio y potasio plasmticos y por el flujo sanguneo.
Mecanismo de accin
Los glucocorticoides actan a travs de la sntesis proteica, pues se unen a receptores especficos citoplasmticos y realizan un nmero de funciones, dentro de las cuales estn: En el metabolismo de los carbohidratos 1. Aumentan los niveles de glucosa en la sangre. 2. Aumentan la gluconeognesis. 3. Disminuyen la sntesis de mucopolisacridos cidos. 4. Disminuyen la utilizacin de glucosa (accin diabetognica). En el metabolismo de las protenas 1. Disminuyen la sntesis proteica. 2. Aumentan el catabolismo proteico (balance nitrogenado negativo). 3. Aumentan los aminocidos libres en la sangre. 4. Aumentan la produccin de cido rico. En el metabolismo de las grasas 1. Promueven la movilizacin de grasas hacia la regin faciotroncular. 2. Aumentan los cidos grasos libres y el glicerol en el plasma. 3. Estimulan la liplisis. En el metabolismo electroltico En dosis altas pueden causar retencin de sodio y prdida de potasio. En el tejido linfoide y timo 1. Linflisis. 2. Intervienen en la involucin del timo. En el sistema hemolinfopoytico 1. Estimulan la hematopoyesis.
GLUCOCORTICOIDES
Los glucocorticoides se denominan hormonas esteroideas y se sintetizan a partir del colesterol, estimulados por el ACTH en circunstancias especficas en el organismo. Las suprarrenales se diferencian de otras glndulas endocrinas porque son capaces de sintetizar y liberar al unsono sus productos hormonales; el principal de ellos es el cortisol, que tiene un ritmo de secrecin circadiano que se instaura desde el primer ao de vida, y consiste en que sus niveles en sangre aumentan entre las 6:00 y 9:00 a.m., disminuyen durante el da, tienen concentraciones muy bajas durante la noche y comienzan a elevarse a las 2:00 a.m. Es transportado por protenas plasmticas, principalmente la albmina.
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2. Disminuyen la coagulacin sangunea. 3. Disminuyen los linfocitos (actividad inmunosupresora). 4. Disminuyen el nmero de eosinfilos. En el sistema osteomioarticular 1. Producen osteoporosis (disminuyen la formacin de matriz sea y la proliferacin de fibroblastos y osteoblastos). 2. Ocasionan alteraciones en la formacin de la sustancia fundamental, cido hialurnico y fibras colgenas. 3. Suprimen la respuesta inflamatoria a la infeccin bacteriana. 4. Suprimen la respuesta inflamatoria a las agresiones qumicas y mecnicas, lo que perturba la curacin de las heridas. Hipersensibilidad e inmunidad 1. Protegen a las clulas de la lesin resultante de la reaccin antgeno anticuerpo. 2. No impiden la reaccin antgeno anticuerpo. 3. No impiden la unin del anticuerpo con el antgeno. Otros efectos generales 1. Normalizan el ndice serina globulina. 2. Tienen efectos psicolgicos (excitacin; estado de bienestar, confort, euforia; disminuyen la depresin). 3. Estimulan la formacin de angiotensingeno. 4. Intervienen en los mecanismos de adaptacin. 5. Aumentan la secrecin de cido clorhdrico y disminuyen la produccin de moco en el estmago, con lo cual predisponen a la lcera pptica. 6. Aumentan el filtrado glomerular. Accin sobre otras glndulas endocrinas 1. Inhiben la accin de las hormonas tiroideas. 2. Disminuyen la secrecin de GH (hormona del crecimiento). 3. Poseen efecto supresivo sobre el ACTH y la hormona estimulante de los melanocitos.
1. Insuficiencia suprarrenal aguda (sndrome de Waterhouse-Friderichsen o hemorragia aguda de las suprarrenales). 2. Enfermedad de Addison. 3. Despus de la adrenalectoma por sndrome de Cushing. 4. Despus de la extirpacin de tumores de la corteza suprarrenal. 5. Panhipopituitarismo con insuficiencia suprarrenal secundaria. Adems, son utilizados para suprimir la actividad excesiva o anormal de la corteza suprarrenal y para frenar la actividad del ACTH. Afecciones no especficamente causadas por disfuncin adrenal en que estn indicados los glucocorticoides 1. Trastornos agudos de hipersensibilidad o alergia. a. Enfermedad del suero, reacciones de sensibilidad a frmacos, eritema nudoso. b. Dermatitis venenata, eritema multiforme buloso. c. Asma bronquial. d. Fiebre del heno. e. Eccema. 2. Enfermedades del colgeno. a. Fiebre reumtica aguda. b. Artritis reumatoidea. c. Poliarteritis nudosa, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis. 3. Afecciones oculares. a. Iridociclitis aguda, coroiditis, neuritis ptica y neuritis retrobulbar. b. Queratitis tuberculosa, uvetis (las aplicaciones tpicas son de valor para las enfermedades de la porcin anterior del ojo). 4. Trastornos sanguneos. a. Prpura. b. Anemias hemolticas adquiridas. c. Leucemias. d. Anemias hipoplsticas primarias. e. Artritis gotosa aguda. f. Hipoglicemias agudas en general. 5. Otros. a. Sndrome nefrtico. b. Sarcoidosis. c. Esprue idioptico.
Indicaciones
Los glucocorticoides se emplean como teraputica sustitutiva en la insuficiencia suprarrenal en las siguientes situaciones:
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d. Hipercalcemia. e. Hiperostosis cortical infantil. f. Hepatitis crnica. g. Coma heptico. h. Sndrome de Hamman-Rich. i. Crisis tiroidea. j. Meningitis. k. Coma mixedematoso e hipofisario.
Triamcinolona Dexametasona Betametasona
4 0,75 0,60
La dosis de mantenimiento siempre ser de una tableta por la maana y media tableta por la noche, para conseguir un ritmo de accin similar al circadiano normal de los glucocorticoides.
Contraindicaciones
1. Tuberculosis pulmonar activa. 2. Diabetes mellitus (en caso necesario deben usarse bajo estricto control metablico). 3. lcera pptica. 4. Psicosis. 5. Hipertensin arterial con insuficiencia renal.
MINERALOCORTICOIDES
La aldosterona, el ms importante de los mineralocorticoides, es secretada por la capa glomerular o ms externa de la corteza suprarrenal y promueve la reabsorcin de sodio en el tbulo contorneado distal, al mismo tiempo que se eliminan iones de potasio e hidrogeniones. Para su secrecin, la aldosterona depende de varios factores: 1. Sistema renina-angiotensina-aldosterona. Mediado por cambios en el volumen plasmtico y filtrado glomerular, la disminucin de stos produce estimulacin de la renina; sta acta sobre el angiotensingeno producido por la glndula heptica y lo convierte en el decapptido angiotensina I, que es rpidamente convertido por enzimas situadas en el pulmn (enzima convertidora de angiotensina) en angiotensina II y esta ltima estimula la sntesis y liberacin de aldosterona. 2. Concentraciones de potasio en la sangre: si aumenta el potasio estimula su secrecin, y si disminuye, la inhibe. 3. Concentraciones de sodio en la sangre: si disminuye la concentracin de sodio plasmtico se produce estimulacin, y si aumenta se produce su inhibicin. 4. Ritmo diurno de secrecin (que parece depender del ritmo de renina): aumenta en la maana y disminuye en la tarde. 5. Adrenoglomerulotropina (se produce en la glndula pineal). 6. Pptido atrial natriurtico. 7. ACTH. ltimamente se plantea que ste en altas dosis, con un efecto transitorio, se relaciona mucho con la secrecin fisiolgica de
Complicaciones
Pueden ser severas, comunes y ocasionales. Complicaciones severas 1. Hipertensin arterial. 2. Glucosuria. 3. Convulsiones. 4. lcera pptica. 5. Tromboflebitis. 6. Enmascaramiento de las infecciones. 7. Inhibicin del crecimiento en los nios. Complicaciones comunes Edema, obesidad, acn, cara de luna, hirsutismo, vergetures. Complicaciones ocasionales Debilidad, insomnio, equimosis, irritabilidad, depsito de grasa en las fosas claviculares. Los glucocorticoides se usan por va oral o parenteral, el ACTH slo puede emplearse por va parenteral (IM o EV). A continuacin se exponen los glucocorticoides ms utilizados en la prctica en orden de efectividad y dosis correspondientes: mg 25 20 5 5 4
Cortisona Hidrocortisona Prednisona Prednisolona Metilprednisolona
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aldosterona que ocurre despus de traumatismos y otras formas de stress.
Mecanismo de accin
La aldosterona ejerce su accin efectora sobre la clula tubular utilizando la sntesis proteica. Una vez que llega a la clula se une en la membrana de sta con su aporreceptor, con el cual penetra en el citoplasma, se dirige hacia el ncleo y desencadena una serie de mecanismos para realizar sus funciones especficas.
Uso teraputico
Los mineralocorticoides tienen las indicaciones siguientes: 1. Hiperplasia adrenal congnita. 2. Insuficiencia corticosuprarrenal primaria (aguda o crnica). 3. Hipotensin arterial postural o de causa no precisada. Los medicamentos ms utilizados son: DOCA (acetato de desoxicorticosterona), que viene en mpulas de 5 mg para inyeccin IM 2 o 3 veces por semana. La 9- alfa fluorhidrocortisona, que se presenta en tabletas de 0,1 mg y se administran de 0,05 a 0,2 mg al da, por va oral.
gonadal y otros rganos sexuales accesorios, descenso del testculo y diferenciacin psicosexual. Durante la infancia presentan una disminucin plasmtica, para luego en la fase puberal aumentar de nuevo sus niveles en la sangre. Los sexosteroides son gobernados por hormonas procedentes de la hipfisis anterior (adenohipfisis): ACTH para los sexosteroides procedentes de la corteza suprarrenal, y las gonadotropinas (FSH y LH) para los sexosteroides procedentes de las gnadas, las que son capaces de inhibir y estimular a stos ltimos en determinadas circunstancias en el organismo y stos a su vez ejercen un efecto retroalimentario.
Uso teraputico
Las hormonas sexuales femeninas (estrgenos y progesterona) se emplean como tratamiento sustitutivo y contraceptivos orales, en la hiperplasia endometrial, cncer de la prstata, trastornos menstruales, etc. Los estrgenos se utilizan para desarrollar los caracteres sexuales secundarios en la mujer, tambin en los estados menopusicos como prevencin de la osteoporosis posmenopusica y enfermedades cardiovasculares, entre otras. Los medicamentos ms utilizados son:
Etinilestradiol: tabletas de 50 mg. Estrgenos conjugados equinos: tabletas de

0,625 mg.
SEXOSTEROIDES
Los esteroides sexuales se encuentran en el grupo de las hormonas esteroideas, ya que tienen como precursor comn al colesterol; son sintetizados tanto en la capa interna (zona reticular) de la corteza suprarrenal como en las gnadas (ovarios y testculos).
Piperazina estrona: tabletas de 0,65 mg. 17 B-estradiol: parches, gel, implantes. Medroxiprogesterona: tabletas de 5 mg (progestgenos). Norgestrel: tabletas de 0,075 mg. Las hormonas sexuales masculinas (andrgenos) se usan en el hombre para provocar el desarrollo de los caracteres sexuales secundarios y como tratamiento sustitutivo. Los medicamentos ms utilizados son:
Mecanismo de accin
Son transportados en el plasma a travs de una protena transportadora de hormonas sexuales llamada SHBG. Una vez en las clulas diana se liberan y se unen a los receptores especficos en el citoplasma celular, donde son encargados de realizar sus funciones especficas. Estas hormonas ejercen su efecto desde la vida intrauterina en la diferenciacin sexual e influyen directamente en el desarrollo
Enantato de testosterona: mpulas de 100 mg. Fluoximesterona: tabletas de 2 y 5 mg. Propionato de testosterona: mpulas de 25 mg. Undecanato de testosterona: tabletas de 5 mg,
parches, implantes.
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311
Cuarta Parte
ENFERMEDADES DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYTICO
39 RECUENTO ANATOMOFISIOLGICO DEL SISTEMA HEMOLINFOPOYTICO

Estructura de la sangre
La sangre es una mezcla de elementos complejos, aunque relativamente constantes, que est constituida por: 1. Slidos: clulas sanguneas (eritrocitos, leucocitos, plaquetas) y productos minerales u orgnicos disueltos en el plasma. 2. Sustancia lquida: el plasma, con un 90 % de agua. 3. Gases: oxgeno y dixido de carbono. Las clulas de la sangre son producidas por los rganos hematopoyticos, por lo tanto, la mayora de las alteraciones sanguneas son el reflejo de lo que sucede en el lugar donde se originan estas clulas. En ocasiones, sin embargo, la afeccin ocurre en el mismo torrente circulatorio sin un trastorno primario de los rganos hematopoyticos, como es el caso de la anemia hemoltica inmunolgica. La mdula sea es el rgano hematopoytico de la vida adulta que produce las clulas de la sangre: eritrocitos, granulocitos, plaquetas y linfocitos. Diariamente se originan all unos doscientos billones de hemates y setenta billones de leucocitos neutrfilos. La sangre, como sistema dinmico, se renueva constantemente. Sus clulas nacen y mueren en tiempo breve, pero su caudal citofisiolgico se mantiene por la existencia de mecanismos reguladores que provocan un funcionamiento continuo de los rganos productores de clulas sanguneas para suministrar a la sangre la cantidad necesaria de eritrocitos, leucocitos, plaquetas, etc., equivalente siempre a la cantidad que se destruy. Un glbulo rojo vive unos 120 das, una plaqueta de 7 a 10 das y un granulocito de 6 a 8 horas. Se acepta que la mayora de las clulas madres estn en reposo y que slo un grupo de ellas son las proveedoras de todas las clulas sanguneas en un momento dado.
Estructura de la mdula sea

En el momento del nacimiento la medula sea se encuentra en el interior de todos los huesos del organismo, pero a medida que el nio crece se requiere un volumen menor para cubrir las necesidades fisiolgicas y se produce una regresin centrpeta, de modo que en el adulto la mdula hematopoytica activa (mdula roja), se encuentra en el crneo, las vrtebras, las costillas, el esternn, las crestas ilacas y las epfisis proximales de los huesos largos. Esquemticamente, est formada por los senos venosos y los cordones hematopoyticos (Fig.39.1). La arteria nutricia irriga estos cordones y ms tarde drena en los senos venosos a travs de las fenestraciones de la membrana basal de estos ltimos. Dicha membrana est cubierta en su interior por clulas endoteliales y en su parte externa por clulas reticulares. Estas ltimas emiten proyecciones que subdividen
Vena central
Seno venoso
Arteria nutricia
Espacio hematopyetico
Fig. 39.1. Estructura de la mdula sea.
315
los cordones y sirven de sostn a las clulas hematopoyticas. Los nervios son abundantes y se piensa que los cambios de presin causados por la multiplicacin celular se trasmiten por ellos a las paredes de los vasos sanguneos y actan como un mecanismo autorregulador del flujo de la sangre, y por lo tanto, permiten la proliferacin y maduracin normales de las clulas hematopoyticas en los cordones hematopoyticos. Los megacariocitos se hallan cerca de la pared de los senos venosos, al igual que los eritroblastos. Estos ltimos se encuentran formando verdaderas islas alrededor de un macrfago central. Cuando la clula eritroide est madura, pasa al seno y en ese momento pierde su ncleo. Los megacariocitos vierten las plaquetas ya formadas dentro de los senos venosos. Las clulas granulopoyticas estn situadas ms profundamente en el cordn hematopoytico y comienzan a migrar hacia los senos cuando llegan al estado de metamielocito. El granulocito ya maduro permanece en la mlula varios das, segn las necesidades en la sangre circulante. Las clulas adiposas ocupan un 50 % del espacio medular y es probable que slo sirvan de material de relleno.
intrauterina. Durante las primeras semanas del embrin circulan slo elementos parecidos a los megaloblastos de la anemia perniciosa. A partir del tercer mes, el hgado y el bazo son los principales rganos hematopoyticos. Ya en este momento el saco vitelino ha desaparecido. Con el inicio de la hematopoyesis en el hgado, aparecen en la circulacin los elementos de la generacin normoblstica, que remplazan a los megaloblastos, los cuales se dividen, maduran y llegan a eritrocitos adultos con desaparicin total del ncleo; hay un breve perodo de transicin (de la sexta a la octava semanas) en que circulan ambos elementos y luego desaparecen totalmente. El hgado, con funcin mieloide completa, produce las tres series: eritroctica, leucoctica y tromboctica. A partir del quinto mes, el hgado y el bazo comienzan a disminuir su funcin hematopoytica. En el sptimo mes cesa la del bazo y al nacimiento, la del hgado. Entre el cuarto y el quinto mes la mdula asume la funcin rectora hematopoytica, y la mantendr toda la vida. Durante el perodo embrionario y fetal la hematopoyesis tiene modalidades propias en cada etapa del desarrollo. Se distinguen tres perodos: I. Embrionario o preheptico: del primero al tercer mes. II. Heptico o hepatosplnico: del tercer al quinto mes. III. Medular: del quinto mes en adelante. Hematopoyesis posnatal o del adulto. Despus del nacimiento, la hematopoyesis se realiza definitivamente en la medula sea. Esta ltima, en el momento del nacimiento, se observa de forma uniforme bastante roja y activa. A medida que el individuo crece, como ya se explic, se necesita un volumen de mdula menor para cubrir las necesidades fisiolgicas y se produce la regresin centrpeta de sta. Se ha postulado que la baja temperatura de los huesos perifricos condiciona la regresin centrpeta de la mdula hacia los huesos centrales del cuerpo. Hoy se cree que la temperatura es una de las tantas variables que controlan la vascularizacin y que precisamente la densidad vascular determina la actividad hematopoytica; dicha densidad es mucho ms baja en las reas perifricas del organismo.
Etapas y rganos de la hematopoyesis

Clsicamente se ha dividido la hematopoyesis en una etapa prenatal y otra posnatal (Fig. 39.2).
HEMATOPOYESIS PRENATAL HEMATOPOYESIS POSNATAL
sea
100
saco v
CELULARIDAD EN %
dul
75 50 25
hgado
vrtebra s estern n costilla

tibia fmur
1 2 3 4 5 6 7 8 9
MESES FETALES
Fig. 39.2. Etapas de la hematopoyesis.
Hematopoyesis prenatal (perodo embrionario y fetal) Como se observa en la figura, las clulas sanguneas iniciales se forman en el saco vitelino del embrin y duran aproximadamente dos meses de la vida
itelino
bazo
10 20 30 40 50 60 70 80
EDAD EN AOS
NACIMIENTO
316
Dado el abundante espacio medular, es rara en la vida adulta una reactivacin compensatoria en lugares extramedulares. Cuando esto sucede, se debe ms bien a una produccin inapropiada de los elementos formes sanguneos que a una compensatoria.
PROGENIES CELULARES SISTEMA ERITROPOYTICO
Proeritroblasto Eritroblasto basfilo Eritroblasto policromatfilo Eritroblasto ortocromtico o normoblasto Reticulocito Eritrocito SISTEMA GRANULOPOYTICO Mieloblasto Promielocito Mielocito Juvenil Stab Granulocito Neutrfilo Eosinfilo SISTEMA MEGACARIOPOYTICO Megacarioblasto Promegacariocito Megacariocito Plaquetas SISTEMA LINFOPOYTICO Linfoblasto Prolinfocito Linfocito Basfilo Monocito / Macrfago
Origen de los elementos formes de la sangre

En el pasado hubo discusiones acerca del origen de los elementos formes de la sangre. Algunos planteaban que todas las clulas sanguneas derivaban de una clula madre, mientras que otros opinaban que haba clulas madres especficas para una lnea celular determinada. Hoy est totalmente aceptado, que todas las clulas que circulan en la sangre descienden de un nmero muy reducido de clulas madres pluripotenciales, que comprenden menos del 0,01 % de las clulas nucleadas de la medula sea. stas poseen la capacidad de dividirse y una parte de ellas perpetan las clulas madres pluripotenciales, otras derivan hacia un conjunto de clulas madres unipotenciales que estn obligadas a seguir una lnea celular definida, continan proliferando y diferencindose cada vez ms, hasta dar origen a clulas con morfologa propia y con funciones muy especializadas. En los ltimos aos se han estado estudiando intensamente los mecanismos que regulan la proliferacin dentro de cada progenie de los distintos elementos formes de la sangre. Se han elaborado tcnicas que permiten el crecimiento y diferenciacin de lneas mixtas o aisladas de acuerdo con los factores requeridos para su desarrollo. De manera genrica se han denominado unidades formadoras de colonias (UFC). En este proceso se han descrito muchas citocinas necesarias y de ellas se pueden citar, el factor de clulas madres, la interleucina 3 (IL-3), el factor estimulante de colonia de granulocitos y macrfogos (GM FSC), el factor estimulante de colonias macrfagas (M FSC), la eritropoyetina, etctera. Por medio de la tcnica del ADN recombinante, algunos de ellos ya se utilizan en la clnica. Escapa a los fines de este libro la descripcin de todas las citocinas y sus funciones, slo se quiere dejar constancia de su existencia y de la importancia que seguramente tendrn en el futuro todas estas sustancias.
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40 ANEMIAS
Aunque la palabra anemia se usa diariamente en la prctica mdica, no existe una definicin sencilla para ella. Este trmino sin otro calificativo no es un diagnstico satisfactorio ni ofrece una base til para el tratamiento, ya que en la mayora de los casos el sndrome anmico se presenta como una complicacin de enfermedades de causas muy variadas. En general, se dice que existe anemia cuando el nivel de hemoglobina circulante en un paciente es menor que en las personas sanas de la misma edad, grupo y sexo y adems, del mismo entorno. La opinin de Wintrobe de que la anemia en medicina clnica se define como una reduccin, por debajo de los lmites normales, del nmero de hemates por milmetro cbico, de la cantidad de hemoglobina en gramos por ciento y del volumen del hematcrito, a pesar de que parece til, comporta ciertas dificultades. As, deja fuera un cuadro tan importante como la anemia poshemorrgica aguda, en la que en las primeras horas despus del sangramiento no se alteran las anteriores pruebas. Pero donde parece residir la mayor dificultad es en la ausencia de valores normales conocidos en una poblacin dada para estas mediciones. Empricamente se han aceptado en nuestro medio, como cifras normales de hemoglobina, entre 130 y 150 g/L para el hombre y entre 120 y 140 g/L en la mujer. Hay que sealar que el examen fsico en algunas ocasiones resulta engaoso. Todos los mdicos podrn diagnosticar con facilidad la anemia en un paciente cuya hemoglobina es menor de 60 g/L, muchos otros la estimarn correctamente cuando es inferior a 80 g/L, pero sobre este lmite el diagnstico no siempre es obvio. Por ltimo, debe sealarse que el hallazgo de una anemia no puede ser en modo alguno un diagnstico definitivo, sino simplemente un punto de partida para buscar su causa. No se hace nada tratndola, si no se elimina, siempre que sea posible, su origen.
Sndrome anmico
Se denomina sndrome anmico al conjunto de sntomas y signos determinados por la anemia. La funcin principal del hemate es transportar oxgeno a los tejidos, la cual estar afectada en este sndrome. Los sntomas dependern de una serie de factores: 1. Enfermedad causal. 2. Rapidez con que se desarrolle la anemia. 3. Grado de disminucin de la hemoglobina y del volumen total de sangre. 4. Estado previo del sistema cardiovascular. Si la anemia se desarrolla con mucha rapidez sin permitir adaptaciones fisiolgicas, los sntomas son intensos y tempranos. Por el contrario, si comienza de forma insidiosa, la adaptacin puede ser tan buena que la hemoglobina llegue hasta 60 o 70 g/L sin causar trastornos funcionales importantes hasta la aparicin de la anoxia. Por lo tanto, el grado de reduccin de la capacidad transportadora de oxgeno y la capacidad del organismo para adaptarse a esta situacin, son los factores fundamentales que determinan las manifestaciones clnicas comunes a todas las anemias. Al sndrome anmico se aaden a veces ciertas peculiaridades que dependen de las alteraciones fisiopatolgicas propias de cada variedad o grupo de afecciones, lo que confiere a los cuadros clnicos matices determinados. Por ejemplo: 1. En la prdida aguda de sangre (anemia poshemorrgica aguda) predomina la hipovolemia y el cuadro fudamental estar dominado por el shock hipovolmico. 2. En las anemias hemolticas, los derivados de la destruccin eritroctica causan las diferencias,
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la hemoglobina liberada determina hemoglobinemia, que si alcanza un nivel capaz de traspasar el umbral renal produce hemoglobinuria. La bilirrubina, resultado de la degradacin de la hemoglobina, aumenta en su forma no conjugada (indirecta) y determina la caracterstica ictericia acolrica. Mencionados estos dos ejemplos, se describir de modo esquemtico el sndrome anmico en general. Los trastornos fisiopatolgicos fundamentales se producen en el sistema cardiorrespiratorio, porque debe funcionar con una sangre cualitativamente deficiente para satisfacer los requerimientos de oxgeno en los tejidos. Con el fin de superar esta deficiencia, actan los mecanismos compensadores. 1. La ventilacin alveolar debe aumentar y para ello el volumen minuto respiratorio y el trabajo de la respiracin. Esto explica la aparicin de disnea slo cuando la anemia alcanza determinada intensidad: primero, al esfuerzo, pero si la anemia es muy intensa o si existe una afeccin cardiorrespiratoria previa, puede haber disnea permanente. 2. El gasto cardaco aumenta a expensas de la frecuencia ( taquicardia y su expresin subjetiva, palpitaciones al esfuerzo o permanentes) y del volumen sistlico. La velocidad circulatoria tambin aumenta y el tiempo de circulacin disminuye. Esto, unido a la menor viscosidad de la sangre, explica la presencia de soplos funcionales, por lo general sistlicos, usualmente suaves y no intensos (pero no siempre) y la aparicin de ruidos venosos sobre todo al auscultar el cuello (murmullo del diablo). El fallo circulatorio puede generar un cuadro de insuficiencia cardaca congestiva o un sndrome de insuficiencia coronaria, sobre todo en ancianos cardioesclerticos con anemia intensa. Si hay hipovolemia aguda, ya se dijo que el cuadro es el del shock hematgeno. En el sistema neuromuscular aparecen diversos sntomas que dependen de la hipoxemia sistmica: cefalea, vrtigos, desfallecimientos, aumento de la sensibilidad al fro, ruidos en los odos, escotomas, debilidad, fatiga, irritabilidad, prdida del poder de concentracin, inquietud, estupor, parestesias, etc.
El signo fsico que permite identificar la existencia de una anemia es la palidez cutaneomucosa. sta debe observarse fundamentalmente en el lecho ungueal, en la palma de las manos y planta de los pies, mucosa de los labios, boca, lengua y conjuntivas. Conviene recordar que estas ltimas son a veces asiento de inflamaciones enmascaradoras. Hay que tener en cuenta las glositis de algunas anemias, donde se aprecia el contraste entre el rojo de la lengua y la palidez de otras mucosas. Palidez no significa siempre anemia, ya que la vasoconstriccin (en el shock, por ejemplo) tambin la produce. Por ltimo, no debe olvidarse la coexistencia de anemia con cianosis, ictericia, edema, grado de exposicin al sol, pigmentacin y grosor de la epidermis, etc.
Clasificacin
Dada la variedad y distinta naturaleza de las anemias y como no constituyen por s solas una enfermedad, sino que son la consecuencia de una serie de afecciones, su clasificacin se hace difcil. Son muchas las que de ellas se han elaborado, basadas en criterios clnicos, etiolgicos, patognicos, hematolgicos, teraputicos, etc. Todas adolecen de defectos y a su vez tienen algo de utilidad; en sentido general las anemias son causadas por alguno de los mecanismos siguientes: 1. Incapacidad de la eritropoyesis para compensar la prdida anormal de eritrocitos (anemias por hemorragias o por aumento de la destruccin de los hemates). 2. Incapacidad de la mdula sea para compensar la prdida diaria normal de eritrocitos ( anemias por menor produccin de sangre). Esta clasificacion tiene la ventaja de la sencillez, pero a su vez es poco til desde el punto de vista clnico, ya que cualquiera de estos mecanismos engloba una enorme cantidad de procesos cuya patogenia es distinta. Una clasificacin clsica es la basada en las llamadas constantes corpusculares. Su mayor problema es el ndice de error tan grande que tiene el conteo de hemates, por lo que se aconseja efectuarlo slo cuando se tenga un contador de clulas electrnico. Otra forma muy utilizada se basa en el tamao del glbulo rojo, que en las anemias puede ser normal (normoctica) o ms pequeo que el normal
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(microctica) o ms grande que el normal (macroctica); y el grado de hemoglobinizacin que puede ser normal (normocrmica) o menor que el normal (hipocrmica). No habr hipercroma ya que no existe la sobresaturacin de la hemoglobina. Aunque la causa ms importante de la anemia microctica hipocrmica es el dficit de hierro, hay otras entidades que tambin estn asociadas a glbulos rojos hipocrmicos (talasemias, infecciones crnicas, intoxicacin por plomo, etc.). Igual sucede con las anemias macrocticas, por lo que se necesitan otros estudios para hacer el diagnstico definitivo. No es necesaria la exposicin de todas las clasificaciones propuestas hasta el momento, algunas de ellas muy completas, pero con el inconveniente de su complejidad. Es ms oportuno agrupar las anemias segn su patogenia. A continuacin se presentan una clasificacin etiopatognica y una etiolgica, esta ltima muy til por su sencillez.
Clasificacin etiopatognica (modificada)

I. Anemias premedulares o carenciales (por dificultad en la formacin de los hemates). A. Dificultad en la formacin de hemoglobina. 1. Deficiencia de hierro 2. Deficiencia de protenas B. Falta de biocatalizadores que favorecen la eritropoyesis. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de cido flico 3. Deficiencia de otras vitaminas 4. Anemias endocrinas II. Anemias medulares, aplsticas o hipoplsticas (por destruccin o inhibicin de la eritropoyesis medular). A. Congnitas. 1. Anemia aplstica constitucional de Fanconi 2. Aplasia roja pura de Blackfan Diamond B. Adquiridas. 1. Idiopticas 2. Secundarias a) Txicos b) Radiaciones
c) Infecciones d) Mieloptisis e) Otras (en el curso de anemias hemolticas crnicas, timomas, etc.) III. Anemias posmedulares. A. Por prdida de sangre aguda y crnica (poshemorrgicas). B. Por destruccin aumentada de hemates (hemlisis). 1. Intracorpusculares a) Hemoglobinopatas b) Esferocitosis congnita hereditaria c) Talasemia d) Hemoglobinuria paroxstica nocturna e) Enzimopnicas 2. Extracorpusculares a) Inmunes (por anticuerpos) Isoinmunes Autoinmunes b) Sintomticas (infecciones, intoxicaciones, agentes fsicos, etc.)
A. Anemias por deficiencias de los diferentes elementos que intervienen en la maduracin eritroctica. 1. Deficiencia de vitamina B12 2. Deficiencia de cido flico 3. Deficiencia de hierro 4. Deficiencia de otros factores (protenas, vitamina B6, etc.) B. Anemias por alteracin medular primaria. 1. Idiopticas 2. Secundarias a) Txicos b) Radiaciones c) Infecciones d) Mieloptisis e) En el curso de anemias hemolticas crnicas, timomas, etc. C. Anemias por prdida aguda de sangre. D. Anemias por destruccin aumentada de hemates.
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41 ANEMIAS FERROPNICAS
Cuando un organismo se va depletando de hierro ocurre lo siguiente: 1. Prdida de hierro en los depsitos. 2. Disminucin del hierro srico. 3. Disminucin de la cifra de hemoglobina, cuya traduccin en la sangre perifrica es la hipocroma del hemate. Hacer el diagnstico en la tercera etapa es relativamente fcil y se consigue con exmenes de laboratorio de ejecucin sencilla. Sin embargo, el problema se complica cuando se trata de hacer el diagnstico en los dos primeros estadios. La primera etapa se conoce con el nombre de dficit latente de hierro y el paciente no aqueja ningn sntoma atribuible a la ferropenia. Si se considera que el 30 % del hierro corporal se encuentra en los depsitos (mdula, hgado, bazo), es fcil imaginar el precario estado de estos enfermos si por alguna causa aumentan las prdidas de este elemento (intervencin quirrgica, prdida de sangre por cualquier motivo, etc.). Este estado es imposible de diagnosticar, a menos que se le realice un medulograma por otra causa y se encuentre que sus depsitos medulares estn exhaustos. El segundo estadio, en el cual adems de no haber hierro en los depsitos, se encuentra disminuido el hierro srico, con poca o ninguna alteracin de la cifra de hemoglobina, es ms frecuente de lo que a menudo se piensa. Aqu se presentan algunos sntomas, como se ver ms adelante. En el tercer estadio ya hay una franca anemia por dficit de hierro y es la de ms fcil diagnstico, basado en una serie de investigaciones que se describirn en el desarrollo de este captulo. Debe llamarse la atencin sobre el falso dficit de hierro. Durante una serie de enfermedades tales
como las infecciones crnicas, neoplasias, enfermedades del colgeno, etc., se encuentran pacientes con una hipocroma en la sangre perifrica, traduccin de una hemoglobinizacin defectuosa del hemate, y en ocasiones con un hierro srico y una capacidad de saturacin de transferrina bajos. Cuando se les practica un medulograma, la coloracin azul de Prusia resulta positiva, lo cual refleja la existencia de una buena cantidad de hierro en los depsitos, pero que no puede incorporarse a la molcula de hemoglobina. Es la llamada anemia de los trastornos crnicos. Hay una serie de citocinas inflamatorias (FNT, IL 1, interfern y ), que son capaces de suprimir la secrecin de eritropoyetina, la proliferacin de precursores eritroides y el trasporte de hierro a la mdula. En los falsos dficits de hierro, la teraputica marcial no resuelve ningn problema e incluso es capaz de agravarlo. Solamente tratando la enfermedad de base se logra mejorar la cifra de hemoglobina.
Concepto
Se denominan anemias ferropnicas a aqullas causadas por una deficiencia de hierro en el organismo, lo cual impide la eritropoyesis medular normal.
Etiopatogenia
La deficiencia de hierro es la causa ms comn de anemia en el mundo y se ha sealado como el trastorno orgnico ms frecuente en la prctica mdica, exceptuando quizas las caries dentales y la aterosclerosis. Su mayor prevalencia se encuentra en pases subdesarrollados, sin embargo, algunos estudios han demostrado una frecuencia tambin elevada en los pases desarrollados. Segn la OMS se calcula que el 20 % de la poblacin mundial sufre de ferropenias lo bastante intensas como para que su capacidad de
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trabajo resulte mermada. Actualmente, ms de mil millones de seres humanos presentan muestras evidentes de malnutricin debido a una ingestin inadecuada de protenas, caloras, hierro, yodo o vitamina A; por lo menos doce millones sufren de secuelas que acarrean una invalidez permanente y cada ao mueren millones de personas malnutridas. Las causas de anemias ferropnicas son fundamentalmente las siguientes: 1. Deficiencia en el ingreso a) Dficit de ingestin Hipoalimentacin Malos hbitos dietticos Ablactacin incorrecta b) Dficit de absorcin Sndromes de malabsorcin (esprue, enfermedad celaca, etc.) Gastrectoma Resecciones intestinales 2. Aumento de las necesidades a) Embarazo b) Adolescencia 3. Aumento de las prdidas a) Parasitismo b) Sangramiento crnico (metrorragias, ulcus pptico, hemorroides, neoplasias, etc.) Deficiencia en el ingreso de hierro Deficiencia en la ingestin. Clsicamente se la ha considerado como una causa infrecuente de deficiencia de hierro, por lo pequeo de las necesidades diarias de este metal (10 a 20 mg diarios, de los cuales se absorbe un 5 o un 10 %). Se calcula que con la absorcin de 1 mg diario se cubren las prdidas normales por la orina, las heces fecales, el sudor y la descamacin de la piel. Por supuesto, cuando aumentan las necesidades se incrementa la absorcin. La dieta s puede constituir una causa importante en la deficiencia de hierro en grupos de poblacin con situaciones econmicas que llevan a una hipoalimentacin o que conducen a malos hbitos dietticos. Muchas veces una ablactacin incorrecta es causa de deficiencia de hierro en nios de 6 a 24 meses de edad. Deficiencia en la absorcin. La cantidad de hierro absorbido depende de la clase de comida ingerida, del aporte calrico y de la capacidad de absorcin
del intestino. Un elemento importante es el contenido del hierro hem de la dieta, cuya absorcin es ms fcil que sus formas inorgnicas. Los vegetales y los granos contienen fosfatos y fitatos que inhiben la absorcin del hierro; por el contrario, la vitamina C, que est presente en los ctricos, la favorece. Dicha absorcin por el intestino delgado proximal es un proceso cuidadosamente regulado y ajustado por los niveles de hierro en depsito y la demanda de la eritropoyesis. Su deficiencia se observa en los sndromes de malabsorcin (esprue, enfermedad celaca, etc.) y en general, en cualquier proceso caracterizado por diarreas crnicas. Aumento de las necesidades El aumento de las necesidades de hierro tiene particular importancia en el embarazo, durante sus segundo y tercer trimestres en que estas necesidades se multiplican 5 o 6 veces. Esto slo se compensa con una dieta cuyo contenido en hem sea alto o con un suplemento teraputico. La madre cede al feto unos 300 mg y pierde alrededor de 100 a 200 mg en el parto. Adems, existe una prdida adicional de 100 mg en el perodo de lactancia. La adolescencia tambin aumenta sus requerimientos, sobre todo en las hembras durante la menarquia. Es de inters histrico la clorosis descrita en jovencitas, llamada as por la peculiar palidez con un matiz verdoso, como consecuencia de la anemia ferropnica que padecan. Incremento de las prdidas de hierro Generalmente es consecuencia de un sangramiento crnico y mantenido. En la mujer la menometrorragia representa la causa ms comn. El parasitismo tiene una gran importancia en los pases subdesarrollados. En el hombre, la hemorragia del tubo digestivo constituye una causa notable de deficiencia de hierro (ulcus pptico, hemorroides, hernia diafragmtica, neoplasias, etc.). sta es a veces oculta y puede hacer perder hasta 30 ml de sangre diarios en la parte alta del tubo digestivo y sin embargo, resultar negativa una prueba de sangre oculta en heces fecales.
Absorcin del hierro

Todo el intestino tiene la capacidad de absorber hierro, pero la mxima actividad se encuentra en el
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duodeno y en la primera porcin del yeyuno. Como ya se dijo, con la absorcin de 1 mg diario se cubren las prdidas normales de este metal. El hierro de los alimentos est presente en forma de conjugados, principalmente en estado frrico, que debe ser reducido al estado ferroso antes de ser absorbido. El jugo gstrico, en condiciones normales, desempea un papel importante pero no decisivo en la absorcin del hierro. ste, unido al hem que procede de la hemoglobina, mioglobina, etc., es absorbido intacto por las clulas epiteliales de la mucosa, con independencia de los sistemas reductores. En la mucosa intestinal, el hierro es liberado del anillo porfirnico y pasa al plasma. Las clulas epiteliales admiten nada ms lo necesario para cubrir las prdidas, sin permitir que haya un exceso o una deficiencia en la absorcin.
das las clulas del organismo, y transportarlo hasta los depsitos (hgado, bazo, mdula sea, etc.) o directamente a las clulas medulares que sintetizan hemoglobina (sistema eritropoytico); se almacena como ferritina o como hemosiderina. 1. Ferritina. Molcula compuesta de un ncleo central de hierro, rodeado de una protena llamada apoferritina. El hierro contenido en la ferritina se reduce de frrico a ferroso cuando es requerido en otros sitios. Esto es mediado por la enzima xantina oxidasa. Existe una cantidad de ferritina circulante que est en equilibrio con la ferritina de los tejidos y por lo tanto, los niveles de ferritina srica se correlacionan con los depsitos de hierro del organismo. 2. Hemosiderina. Cuando aumentan los niveles de hierro, la ferritina dispersa se concentra en vacuolas. En esta situacin ocurre la desnaturalizacin de la matriz de apoferritina y bioqumicamente el compuesto se convierte en hemosiderina. Por lo tanto, el factor ms importante en la distribucin de hierro entre ferritina y hemosiderina, es la concentracin de hierro almacenado. La transferrina transporta su hierro hasta receptores situados en la superficie de las clulas rojas nucleadas y de los reticulocitos (estn ausentes en los eritrocitos maduros) y despus retorna vaca a los macrfagos a cargarse de nuevo de este metal. Una vez dentro de la clula, el hierro va a la mitocondria y es incorporado al hem. Al mismo tiempo se va formando globina en los ribosomas. Una enzima determinar la unin del hem a la globina y se formar as una molcula de hemoglobina.
Transporte y almacenamiento del hierro

El hierro que entra en el plasma proviene no slo del intestino, sino tambin de la hemoglobina del sistema reticuloendotelial, del que se encuentra almacenado en los tejidos y de las enzimas. A travs del plasma, el hierro es transportado a la mdula sea donde se efecta la sntesis de hemoglobina. Alrededor del ao 1940 se descubri que el hierro se una en el plasma a una protena especfica, con movilidad electrofortica de una beta1 globulina, a la cual se le denomin transferrina. Cada molcula de transferrina se une a dos tomos de hierro en forma frrica. El nivel normal de hierro unido a la transferrina se conoce con el nombre de hierro srico, y es de 50 a 150 g/dl en el hombre y un 10 % menor en la mujer. Despus se demostr que la transferrina slo est saturada hasta el 25 o 50 % y la cantidad extra que pudiera ser aceptada por ella ha sido llamada capacidad latente de saturacin. La suma del hierro srico y de la capacidad latente de saturacin es lo que se conoce como capacidad total de saturacin y representa, por lo tanto, la cantidad total de hierro que puede unirse a la transferrina. Su cifra normal oscila entre 300 y 360 g/dl. El hierro se une fuertemente a la transferrina, por lo cual no hay hierro inico libre en el plasma. La transferrina tiene la propiedad de pasar con facilidad del espacio intravascular al extravascular, por lo tanto, es capaz de intercambiar hierro con to-
Reutilizacin del hierro

Los glbulos rojos envejecidos son captados por los macrfagos, principalmente en el bazo, el hgado y la mdula sea. En los macrfagos, la hemoglobina es desdoblada en sus dos componentes esenciales: hem y globina. El hierro se libera del hem y el resto de este compuesto, la porfirina, es convertido en bilirrubina. Luego el hierro gana de nuevo el plasma, donde se une a la transferrina y es otra vez utilizado en la sntesis de hemoglobina.
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El hierro recin liberado del hem es el utilizado preferentemente en la formacin de nueva hemoglobina. Es decir, el usado hoy en la formacin de hemoglobina, es el mismo que ayer fue liberado de un glbulo rojo envejecido. Aun en condiciones normales, una pequea cantidad de glbulos rojos se destruye en el torrente circulatorio. La hemoglobina liberada de dichos glbulos se une a una protena plasmtica llamada haptoglobina, que la transporta hasta el sistema reticuloendotelial, donde seguir el proceso normal de su catabolismo.
La coiloniquia (uas en cuchara) se seala como comn por algunos autores, pero en realidad slo se manifiesta en las deficiencias de hierro muy severas y prolongadas. Los trastornos menstruales son corrientes en las mujeres. Es importante sealar que entre las mayores consecuencias del dficit de hierro, se encuentran una capacidad reducida de trabajo, una disminucin de la evolucin neurolgica en el nio en crecimiento y tambin una adversa evolucin del embarazo. La deficiencia de hierro, adems, puede producir una alteracin de la inmunidad mediada por clulas.
Cuadro clnico
En general, las anemias ferropnicas tienen una expresin clnica pobre. Algunos pacientes severamente anmicos presentan pocos sntomas, lo que no se correlaciona con el grado de anemia. El comienzo es insidioso con debilidad, fatiga fcil, insomnio y cefalea. Ciertos autores consideran estos sntomas como manifestaciones de deficiencia de hierro en las enzimas respiratorias de los tejidos y que cuando se trata al paciente, el primer hierro absorbido se incorpora a estas enzimas y las normaliza. Esto puede explicar la observacin frecuente de que cuando a dichos enfermos se les administra hierro, se sienten mejor, aun antes de que el ascenso de la cifra de hemoglobina explique la mejora. Adems de la palidez cutaneomucosa y de los sntomas comunes a toda anemia crnica, hay una serie de sntomas y signos que se describirn por su inters. No resulta extrao encontrar una glositis con atrofia de las papilas linguales, caracterizada por lengua roja, lisa, brillante y dolorosa. Es rara la llamada disfagia sideropnica (sndrome de Plummer Vinson). En ocasiones se encuentra una gastritis, con atrofia de la mucosa y tambin anaclorhidria. Estos pacientes tienen el pelo fino y quebradizo. Adems suele aparecer una estomatitis angular, con erosin, hiperestesia y tumefaccin de los ngulos de la boca. La pica, perversin del apetito caracterizada por la ingestin compulsiva de sustancias no alimenticias, ha sido asociada frecuentemente a ferropenia. Se han descrito la pagofagia (hielo), la amilofagia (almidn), la geofagia (tierra), etc. Se plantea la presencia de una esplenomegalia discreta, aunque en realidad esto es raro.
Hemograma. La hemoglobina y el hematcrito estn disminuidos. Con frecuencia se encuentra una cifra de plaquetas elevada, que comienza a disminuir cuando se administra hierro. En su inicio los hemates son normales y slo cuando la anemia progresa aparecen la microcitosis y con posterioridad la hipocroma (Fig. 41.1). Constantes corpusculares. Clsicamente la anemia ferropnica es microctica hipocrmica. Conteo de reticulocitos. Est normal o bajo.
Fig. 41.1. Lmina de sangre perifrica de una anemia por deficiencia de hierro. Ntese la gran hipocroma de los hemates.
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Hierro srico. Se encuentra disminuido. Como ya se expuso, la cifra normal en el hombre es de 50 a 150 g/dl y un 10 % menor en la mujer. Capacidad total de saturacin. En las anemias ferropnicas hay una gran insaturacin de la transferrina; por lo tanto, la capacidad total de saturacin estar elevada. Ferritina srica. El hombre adulto tiene unos niveles de ferritina entre 50 y150 g/L, mientras que la mujer tiene niveles entre 15 y 50 g/L. Cuando el hierro de los depsitos se depleta, los niveles de ferritina descienden por debajo de 15 g/L. Protoporfirina IX. La protoporfirina es una molcula fabricada por las mitocondrias y a la cual se une el hierro para formar hem. Por lo tanto, niveles altos de ella reflejan un inadecuado aporte de hierro a los precursores eritroides. Los valores normales son de 30 g/dl en los glbulos rojos. En el dficit de hierro, los valores estn por encima de 100 g/dl. Medulograma. Es un mtodo sensible para identificar la deficiencia de hierro. Se encontrar una hiperplasia del sistema eritropoytico con presencia de normoblastos pequeos (micronormoblastos). Los sistemas granulopoytico y megacariopoytico estn normales. La coloracin con ferricianuro de potasio (azul de Prusia), que tie especialmente al hierro, ha sido de gran utilidad para determinar si lo hay en los depsitos y siempre se encontrar negativa en el caso de una deficiencia. Respuesta a la teraputica. Es en ltima instancia la prueba ms demostrativa de una deficiencia de hierro. Si no hay dificultad en la absorcin de este elemento, si no existe una enfermedad sistmica que retarde la respuesta a la teraputica y si hay la seguridad de que el paciente sigui bien el tratamiento, la respuesta a la ferroterapia constituye una prueba inequvoca de que el diagnstico era correcto. El conteo de reticulocitos debe subir en 5 a 7 das, la hemoglobina comenzar a aumentar en 2 o 3 semanas y la anemia se corregir aproximadamente en 2 meses.
Despus de establecida la causa y tratada dentro de lo posible, se inicia la ferroterapia. En la mayora de los enfermos se prefiere la va oral. Existen varios medicamentos que contienen hierro en forma de sales ferrosas. Entre los ms usados tenemos:
Gluconato ferroso.Se presenta en tabletas de

300 mg que contienen un 12 % (36 mg) de hierro elemental. Sulfato ferroso. Disponible en tabletas de 300 mg con un 20 % (60 mg) de hierro elemental. En el mundo hay una serie de compuestos que contienen hierro en forma nica o asociado a un complejo vitamnico. Se deben administrar 200 a 300 mg de hierro elemental diariamente entre las comidas para su mejor absorcin. A medida que aumenta la cifra de hemoglobina, disminuir la cantidad de hierro absorbido, por lo que la dosis se reduce. Despus que la cifra de hemoglobina del paciente est dentro de lmites normales, hay que mantener la teraputica durante 3 a 6 meses para lograr una total reposicin de los depsitos. Si la causa de la deficiencia de hierro no puede eliminarse, se debe continuar con la ferroterapia. La respuesta al tratamiento se comprueba con el conteo de reticulocitos. Cuando es adecuado se observa una respuesta reticulocitaria entre el quinto y el sptimo das, con el nivel mayor alrededor del dcimo da. Las sales de hierro a veces provocan reacciones de intolerancia en el enfermo, tales como mareos, estreimiento, nuseas, vmitos, dolor abdominal, gastritis, etc., que en ocasiones obligan a disminuir la dosis o abandonar la va oral. Debe comenzarse con una tableta diaria e ir aumentando paulatinamente la dosis hasta llegar a la deseada. La administracin parenteral de hierro se utiliza en los pacientes con una intolerancia total o en aqullos que tienen una malabsorcin; para ellos el hierro dextrn (Infern) por va parenteral es el ms usado (un complejo de hidroxilofrrico y dextrn) que contiene 50 mg de hierro por cada mililitro. La dosis total se calcula de la siguiente manera: Hb ideal Hb del paciente 0,255 = Hierro que se debe administrar en mg
Tratamiento
Un diagnstico de anemia ferropnica sin una confirmacin etilgica suele ser la mitad del diagnstico, por lo tanto, una teraputica marcial en estos casos, sin un tratamiento etiolgico, es slo la mitad del tratamiento de dicho paciente.
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Se aplican 100 mg diarios en das alternos. Suele causar molestias y cambios de coloracin en el sitio de la inyeccin, adems de mareos, cefalea y artralgias. El hierro parenteral no es ms eficaz en corregir un dficit de hierro que un tratamiento oral ptimo. Si el paciente tiene efectivamente una deficiencia,
el tratamiento tanto por va oral como parenteral, lograr un aumento de la hemoglobina de un 1 g cada semana. Hay dos tipos de compuestos, uno que contiene fenol, slo para uso IM, y otro que no tiene fenol y que puede usarse por va IM y EV.
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42 ANEMIAS MEGALOBLSTICAS
Las anemias megaloblsticas se deben fundamentalmente a un dficit de cido flico o de vitamina B12 y se caracterizan por los elementos siguientes: 1. Cambios megaloblsticos en la mdula sea. 2. Anemia macroctica, leucopenia y trombocitopenia. 3. Asociacin frecuente con lesiones bucales, gastrointestinales y neurolgicas. 4. Respuesta hematolgica favorable al tratamiento con vitamina B12 o con cido flico. Las clulas megaloblsticas tienden a ser grandes, debido a que la multiplicacin celular es lenta, mientras que el desarrollo del citoplasma prosigue normal, con un cociente ADN/ARN aumentado.
Fisiopatologa
Tanto el cido flico como la vitamina B12 participan en una serie de reacciones bioqumicas del organismo y en cierto modo sus funciones estn interrelacionadas. Ambos intervienen significativamente en la sntesis del ADN y su dficit origina trastornos en la divisin celular, no slo de las clulas hematopoyticas, sino tambin de otras, sobre todo de las que tienen una rpida proliferacin. Quizs una excepcin sea el sistema nervioso, que aunque no est constituido por un tejido proliferante, tiene importantes requerimientos de vitamina B12. Mientras que en las anemias megaloblsticas la sntesis de ADN es lenta o est interrumpida, la formacin de ARN est poco o nada perturbada y por lo tanto, la sntesis de hemoglobina contina realizndose normalmente. Esto provoca un asincronismo entre la maduracin del ncleo y el citoplasma, lo que da origen a una clula grande con un citoplasma bien evolucionado y un ncleo que muestra una cromatina inmadura.
En una anemia megaloblstica severa, el 90 % de los precursores eritroides se destruye dentro de la mdula, pero en el individuo sano se destruye slo el 10 o 15 %. Este proceso de hemlisis intramedular (eritropoyesis inefectiva) origina un aumento de la bilirrubina indirecta en la sangre y es el responsable de la discreta ictericia en estos enfermos. Tambin por la hemlisis se deposita una gran cantidad de hierro en la mdula sea. El metabolismo perturbado del ADN afecta tambin la maduracin de los granulocitos y megacariocitos, y como consecuencia se originan clulas grandes en el sistema granulopoytico (stabs y metamielocitos gigantes) y en el megacariopoytico (megacariocitos en rosario y plaquetas gigantes). Vitamina B12. La cobalamina no puede ser sintetizada por el organismo y tiene que ser aportada por los alimentos. La fuente diettica son los productos de origen animal: carnes, huevos, pescado, leche, etc. Durante la digestin, la cobalamina se libera de los alimentos y se une a una serie de protenas denominadas genricamente R binders (R, rpida movilidad electrofortica y binder, se une o enlaza), que se encuentran en el jugo gstrico, saliva, bilis y otros lquidos orgnicos con una estructura proteica comn, pero difieren en su contenido de carbohidratos. Al llegar al duodeno, el complejo cobalaminaRbinder se separa y la primera se une al factor intrnseco (FI), que es producido por las clulas parietales del estmago, y forma una nuevo complejo (cobalamina FI). Debido a su resistencia a la digestin proteoltica, llega al leon distal donde existen receptores especficos en el borde en cepillo de la mucosa, que fijan el complejo cobalamina FI y permiten la absorcin de la vitamina, es decir, el FI acta como una protena transportadora. Una vez que el complejo cobalamina FI se une al receptor y es absorbido a
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nivel del leon, el FI se destruye y la cobalamina se une a la transcobalamina II (TCII), otra protena de transporte. El complejo cobalamina TCII pasa a la circulacin y es captado por el hgado, la mdula sea y otras clulas del organismo. Aunque la TCII es la aceptadora de la vitamina B12, la mayora de ella circula unida a la TCI, que se deriva de los leucocitos. Esto se explica porque la TCII desaparece rpidamente de la circulacin, no as la TCI, que se elimina despus de varios das. La TCIII contiene una fraccin menor de la vitamina B12 del plasma. cido flico. El cido flico es el nombre comn del cido pteroilmonoglutmico, que se obtiene de la unin de un cido pteroico con una molcula de cido L glutmico. La principal fuente de folatos la constituyen las frutas, vegetales verdes, carnes, etctera. La dieta normal aporta cerca de 600 g/da de cido flico y las necesidades son de 50 a 100 g diarios, aunque puede aumentar en situaciones como prematuridad, embarazo, infecciones, diarreas o hemlisis. Este cido de los alimentos se presenta en forma de poliglutamatos y en el intestino stos son desdoblados por la enzima folatoconjugasa y convertidos en mono y diglutamatos para su mejor absorcin por el yeyuno proximal. En el plasma, los folatos estn fundamentalmente bajo la forma de N5 metiltetrahidrofolato, un monoglutamato, que es transportado al interior de las clulas donde vuelve a convertirse en poliglutamato. El depsito total de cido flico en el organismo de un individuo sano es de 5 a 20 g, la mitad de los cuales se encuentra en el hgado. Este depsito es relativamente bajo y una supresin brusca de la absorcin de dicho factor originar en pocos meses, una anemia megaloblstica. Se ha demostrado en la prctica, que los pacientes con dficit de vitamina B12 muestran una respuesta hematolgica a grandes dosis de cido flico, aunque los sntomas y signos neurolgicos pueden empeorar. Esta interrelacin ha sido aclarada en los ltimos aos. Se ha observado que los niveles plasmticos de metil FH4 estn elevados en los pacientes con dficit de vitamina B12, mientras que los niveles intracelulares de folatos, en forma de poliglutamatos, estn disminuidos. Se piensa que esto se debe a que la vitamina B12 interviene en la captacin celular de metil FH4 o quizs en la conversin
de monoglutamatos a poliglutamatos. Este fenmeno se explica por la llamada trampa de folatos o trampa de metilo. La vitamina B12 acta quitndole el grupo metilo al tetrahidroflico por la accin de las enzimas meteoninsintetasa, lo que permite que penetre en las clulas. Por esta falta de folatos en el interior de las clulas, en los casos de dficit de vitamina B12, hay una escasa conversin de deoxiuridilato a timidilato y consecuentemente tambin de sntesis de ADN.
Clasificacin de las anemias megaloblsticas

A. Dficit de vitamina B12 I. Aporte insuficiente: dieta vegetariana (raro) II. Malabsorcin a) Produccin insuficiente de FI Anemia perniciosa Gastrectoma Ausencia congnita o alteraciones funcionales del FI (raro) b) Enfermedades del leon terminal Esprue tropical Esprue no tropical Enteritis regional Reseccin intestinal Neoplasias y procesos granulomatosos (raro) Malabsorcin selectiva de cobalamina (sndrome de Imerslund, raro) c) Factores que compiten con la cobalamina Cstodes de pescado (Diphyllobothrium latum) Bacterias : sndrome del asa ciega d) Frmacos cido para-aminosaliclico Colchicina Neomicina III. Otros xido nitroso Dficit de transcobalamina II B. Dficit de cido flico I. Aporte insuficiente: dieta inadecuada II. Aumento de las necesidades a) Fisiolgicas Embarazo Lactancia
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Prematuridad Hiperemesis gravdica b) Patolgicas Neoplasias malignas Hemodilisis Procesos exfoliativos crnicos de la piel Anemias hemolticas crnicas III. Malabsorcin a) Sin alteraciones de la mucosa intestinal Algunos frmacos Barbitricos b) Con alteraciones de la mucosa intestinal Esprue tropical Esprue no tropical Enteritis regional IV. Alteraciones del metabolismo a) Inhibidores de la hidrofolatorreductasa: metotrexatepirimetamina b) Alcohol c) Deficiencias enzimticas (dihidrofolato reductasa) C. Otras causas I. Frmacos que alteran el metabolismo del ADN a) Antagonistas de las purinas: 6-mercaptopurina, azatioprina b) Antagonistas de la pirimidina: 5-fluoracilo, citosina arabinsido c) Otros: procaibacina, aciclovir, AZT, anticonvulsivantes II. Trastornos metablicos (raro) a) Oroticoaciduria hereditaria b) Otros III. Anemias megaloblsticas de causa desconocida a) Anemia megaloblstica refractaria b) Sndrome de Digluglielmo (eritroleucemia aguda) c) Anemia diseritropoytica congnita
variedad de productos de origen animal: carne, huevos, pescado, mantequilla, leche, queso, etc. Ocurre casi exclusivamente en personas con hbitos vegetarianos. Los requerimientos diarios son mnimos (1 a 5 g). El organismo almacena entre 2 000 y 5 000 g y las prdidas diarias son muy pequeas. Es por ello que los primeros signos de anemia megaloblstica por dficit de vitamina B12, se observan de 10 a 20 aos despus de la falta de ingestin o de absorcin de esta vitamina.
Malabsorcin
Existen varias causas de dficit de absorcin de vitamina B12: 1. Produccin insuficiente de FI 2. Trastornos del leon terminal 3. Factores que compiten con la vitamina B12 4. Drogas 5. Dficit de TCII Produccin insuficiente de FI Gastrectoma. La gastrectoma total puede producir una anemia megaloblstica 5 o 6 aos despus de realizada y la gastrectoma parcial, aunque no ocasiona deplecin total de FI, es capaz de originar cambios megaloblsticos con el curso de los aos. Anemia perniciosa. Aunque en nuestro medio es una causa no comn de anemia magaloblstica, por su importancia histrica se describir a continuacin. Se trata de una anemia de carcter crnico, caracterizada por un comienzo insidioso, macrocitosis, aquilia gstrica y ciertas perturbaciones gastrointestinales y neurolgicas, as como manifestaciones de una destruccin sangunea superior a lo normal. En ella existe una deficiencia de vitamina B12 condicionada por la incapacidad del fundus gstrico para secretar cantidades adecuadas de factor intrnseco, indispensables para la absorcin de aqulla. Antes de la institucin de la vitaminoterapia, la evolucin de esta enfermedad era fatal, de ah el nombre de anemia perniciosa con que se denomin. Aunque resulta inadecuado en la actualidad, el trmino ha sido sancionado por el uso y se debe seguir utilizando, pero solamente en la anemia megaloblstica en la cual falte el factor intrnseco. Esta anemia se presenta con frecuencia en europeos de origen nrdico, y se dice que afecta sobre
DFICIT DE VITAMINA B12

Dieta inadecuada
Es una causa infrecuente de anemia megaloblstica, ya que esta vitamina est presente en una amplia
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todo a individuos de pelo prematuramente cano, ojos claros, constitucin robusta y sangre del grupo A. Alcanza su mayor incidencia despus de los 40 aos, aunque tambin se ha descrito una variedad juvenil. Afecta por igual a ambos sexos. No es rara en varios miembros de una misma familia y la aclorhidria es ms comn en los parientes de los que padecen de esta anemia que en la poblacin general. Adems, en el 40 % aparecen anticuerpos contra el factor intrnseco. En 1928, Castle logr una mejora evidente en enfermos de anemia perniciosa, al administrarle a travs de una sonda gstrica el contenido estomacal de una persona sana extrado una hora despus de la ingestin de 300 g de carne magra. Los experimentos de este investigador demostraron que la anemia perniciosa guardaba relacin estrecha con alguna carencia nutritiva. Previamente haba fracasado en obtener respuesta hematopoytica al dar a los enfermos la misma cantidad de carne, pero no predigerida en un estmago normal. Hoy se sabe que el factor extrnseco es la vitamina B12 y que el factor intrnseco de Castle, ausente en el estmago de los pacientes con anemia perniciosa, es una glicoprotena secretada por las clulas parietales del estmago y cuya funcin no es transformar la vitamina B12 en una tercera sustancia, sino unirse a ella formando un complejo vitamina B12FI. Hay una serie de datos que apoyan la teora autoinmune en la patogenia de esta anemia. En el 90 % de los adultos que la padecen se han encontrado anticuerpos contra el citoplasma de las clulas parietales gstricas y tambin anticuerpos contra glndulas endocrinas, en particular contra las clulas acinares del tiroides. El 60 % tiene anticuerpos contra el FI. Por otra parte, existe una fuerte asociacin entre anemia perniciosa y enfermedades autoinmunes: enfermedad de Graves, tiroiditis de Hashimoto, mixedema, vitiligo, enfermedad de Addison, diabetes mellitus tipo I, agammaglobulinemia adquirida, colitis ulcerativa, etc. Trastornos del leon terminal El esprue tropical afecta a zonas extensas del epitelio intestinal, sobre todo del intestino delgado y en ocasiones tambin del colon, por lo cual es frecuente en esta enfermedad, tanto el dficit de cido flico como el de vitamina B12. Sin embargo, el esprue no tropical (enteropata por gluten) afecta ms severa-
mente a las regiones superiores del intestino delgado (duodeno y yeyuno), donde mejor se absorben los folatos. Tambin son capaces de producir anemias megaloblsticas por dficit de vitamina B12, resecciones intestinales que afectan el leon terminal, al igual que enfermedades de esta regin: iletis, tuberculosis, linfomas, etc. El sndrome de Imerslund es una ausencia congnita del receptor especfico del leon terminal y causa anemia megaloblstica en los nios. Factores que compiten con la vitamina B12 Hay una serie de alteraciones anatmicas del intestino que originan estasis del contenido intestinal e hipercrecimiento bacteriano y compiten con la utilizacin de la vitamina B12. Entre ellas se encuentran el sndrome del asa ciega, las estenosis, las fstulas, los grandes divertculos, los cortocircuitos intestinales, etc. La teraputica con antibiticos hace desaparecer el dficit de vitamina B12, lo que apoya la hiptesis de que la utilizacin bacteriana de esta vitamina es la causa de su dficit. Se invoca un mecanismo semejante en la anemia megaloblstica por Diphyllobothrium latum, que compite con el husped por el complejo vitamina B12FI. Drogas Ciertas drogas como la neomicina, la colchicina y los paraminosalicilatos, interfieren en la absorcin de vitamina B12. Dficit de transcobalamina II Es una causa rara de anemia megaloblstica.
DFICIT DE CIDO FLICO

Dieta inadecuada
La dieta inadecuada es una causa relativamente frecuente de anemia megaloblstica por dficit de cido flico. Se debe recordar que los depsitos de ste en el organismo son escasos y cualquier causa que origine reduccin en su ingestin o absorcin, conduce con rapidez a una anemia megaloblstica.
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Aumento de las necesidades

Durante el embarazo los requerimientos de folatos aumentan de 5 a 10 veces. La placenta posee un nmero elevado de receptores para ellos, y esto facilita el transporte al feto en detrimento de la madre; su dficit durante el embarazo puede causar defectos del tubo neural en el feto, de ah la necesidad del aporte de suplemento de cido flico a la embarazada. La mdula sea y la mucosa intestinal, que se multiplican muy rpido, necesitan mucho folato, por eso los pacientes con eritropoyesis muy intensa, como sucede en las anemias hemolticas, sufren de dficit de cido flico. Tambin los pacientes sometidos a hemodilisis requieren de suplemento de cido flico para reponer las prdidas originadas a travs de los lquidos de dilisis.
reflejos atenuados o exaltados. Son frecuentes los sntomas cerebrales tales como apata, irritabilidad, torpeza, prdida de la capacidad de concentracin y alteraciones del gusto y del olfato. Los signos neurolgicos, cuando estn presentes en toda su magnitud, constituyen la llamada enfermedad combinada, por la toma de los cordones posteriores y laterales de la mdula. Los pacientes con dficit de cido flico tienen las mismas manifestaciones hematolgicas que en el dficit de vitamina B12, aunque tienen mayor tendencia a padecer de malnutricin. Las manifestaciones gastrointestinales son ms frecuentes, y sin embargo, no existen alteraciones neurolgicas.
Hemograma. Hay una disminucin de la cifra de hemates, con frecuencia por debajo de dos millones por mm. La principal caracterstica de la sangre es la macrocitosis (Fig. 42.1), o sea, la presencia en la sangre perifrica de glbulos rojos anormalmente grandes, de forma circular u oval. Hay tambin una marcada anisocitosis y poiquilocitosis. Se observan
Malabsorcin
Las causas de malabsorcin de cido flico son casi las mismas que en el caso de la vitamina B12.
Cuadro clnico
Los sntomas comunes a todas las anemias megaloblsticas estn en relacin con el sndrome anmico, habitualmente bien tolerado por su evolucin lenta. Aunque existe disminucin de los leucocitos y de las plaquetas, esto por lo general no produce manifestaciones clnicas. Estos sntomas consisten en debilidad, vrtigo, palpitaciones y en casos graves, insuficiencia cardaca congestiva. En el examen fsico el paciente se encuentra plido, con un ligero tinte ictrico; en ocasiones el pulso es rpido, existe cardiomegalia y se auscultan soplos funcionales. Las manifestaciones gastrointestinales son: anorexia, prdida de peso, lengua dolorosa, lisa y enrojecida, y a veces diarreas. En cuanto a la anemia perniciosa, en algn momento de la evolucin de la enfermedad aparecen trastornos neurolgicos, que en ocasiones son los primeros sntomas. Los pacientes aquejan parestesias en las manos y los pies con sensacin de embotamiento y debilidad. El ms frecuente y precoz de los signos neurolgicos es la prdida de la sensibilidad vibratoria, y le sigue la de la batiestesia o sentido de posicin. Hay debilidad de los miembros inferiores, con inestabilidad para la marcha y signo de Romberg positivo. Pueden existir trastornos esfinterianos, con
Fig. 42.1 Lmina de sangre perifrica en una anemia megaloblstica, donde se observan abundantes macrocitos. Comprese el tamao de ellos con los glbulos ms pequeos, normales.
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normoblastos en la sangre circulante y los eritrocitos pueden contener punteado basfilo, corpsculos de HowellJolly y anillos de Cabot. Generalmente existe leucopenia con neutropenia y los neutrfilos tienen un ncleo hipersegmentado (pleocariocitos). Plaquetas. El nmero de plaquetas casi siempre es bajo. Reticulocitos. El conteo de reticulocitos est disminuido. Despus de 7 a 10 das de tratamiento se produce un aumento en la cifra de estas clulas. Medulograma. Los tres sistemas medulares suelen encontrarse afectados: 1. Sistema eritropoytico. Hay marcada hiperplasia con una gran cantidad de megaloblastos. Estos ltimos son clulas grandes con cromatina finamente granular y citoplasma basfilo (Fig. 42.2).
2. Sistema granulopoytico. Es caracterstica la presencia de stabs y metamielocitos gigantes. 3. Sistema megacariopoytico. Algunas de las clulas muestran varios ncleos que se colocan en su periferia (megacariocitos en rosario). El azul de Prusia es positivo (hierro medular) a menos que coexista un dficit de hierro. Bilirrubina. Se encuentra elevada a expensas de la fraccin indirecta, por la eritropoyesis inefectiva como ya se explic. Hierro srico. Est elevado. Dosificacin de vitamina B12 en el suero. Los valores normales son 200 a 900 pg/ml. Por debajo de 100 pg/ml hay un dficit significativo. Dosificacin de cido flico. Los valores normales son de 6 a 20 ng/ml. Cifras por debajo de 4 ng/ml indican un dficit de folatos. Secrecin de cido clorhdrico libre. La falta de secrecin de cido clorhdrico libre, tras la estimulacin mxima con histamina, es caracterstica de la anemia perniciosa. En general, la secrecin gstrica se halla muy reducida. En la gastroscopia se aprecia la atrofia de la mucosa del estmago.
Tratamiento
Dficit de vitamina B12. Dosis de ataque: 100 g de vitamina B12 IM diarios, durante 1 semana, luego se disminuye la frecuencia a das alternos hasta completar los 2 000 g en las primeras semanas. Siempre que sea necesaria una dosis de mantenimiento, se administrarn 100 g IM mensualmente de por vida. Dficit de cido flico. La dosis habitual es de 1 mg diario, pero pueden necesitarse dosis mayores, de 5 mg diarios, cuando el dficit es provocado por malabsorcin. La duracin del tratamiento depende de la causa que lo determina, pues existen pacientes crnicos en los cuales ste se mantiene de por vida. El cido flico no debe emplearse en la anemia perniciosa, pues favorece la aparicin o el agravamiento de las manifestaciones neurolgicas.
Fig. 42.2 Medulograma de un paciente con anemia megaloblstica en el cual se observan varios megaloblastos.
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43 ANEMIA APLSTICA
Concepto
La anemia aplstica descrita por Ehrlich en 1888, es un sndrome de fallo medular caracterizado por pancitopenia e hipoplasia medular. Las clulas madres hematopoyticas son incapaces de proliferar y diferenciarse para dar origen a clulas maduras de la sangre y sus precursores. El progreso industrial con el incremento de agentes con propiedades mielotxicas, explica el aumento de la frecuencia de esta enfermedad.
Clasificacin de las anemias aplsticas

I. Congnitas a. Anemia de Fanconi ( asociada a anomalas congnitas mltiples ) b. Disqueratosis congnita c. Sndrome de Blackfan - Diamond d. Anemia aplstica familiar II. Adquiridas a. Idioptica b. Secundarias 1. En el curso de anemias hemolticas crnicas (drepanocitemia, esferocitosis congnita, etc.). Generalmente slo se afecta el sistema eritropoytico 2. Tumores tmicos (por lo comn slo se afecta el sistema eritropoytico) 3. Infecciones: hepatitis, parvovirus, virus de EpsteinBarr 4. Radiaciones 5. Drogas Agentes que siempre producen mielotoxicidad cuando se administran en dosis suficientes (citostticos) Agentes que ocasionalmente se asocian con aplasia medular: cloranfenicol, fenilbutazona, ASA, difenilhidantona, propiltiouracilo, etc. 6. Hemoglobinuria paroxstica nocturna 7. Reaccin transfusional injertocontra husped 8. Trasplante de hgado por hepatitis fulminante 9. Embarazo 10. Fascitis eosinoflica La etiologa de las anemias aplsticas, congnitas o adquiridas, tiene como comn denominador una inadecuada proliferacin o diferenciacin de las clulas madres hematopoyticas. Aproximadamente en
Patogenia
Desde que Ehrlich describi el primer caso de anemia aplstica hasta nuestros das, mucho se ha especulado sobre el posible mecanismo de produccin de esta afeccin. La patogenia es compleja y hasta hoy slo parcialmente comprendida, a pesar de que en esta ltima dcada se ha realizado un gran progreso con la identificacin de la fuente de las clulas hematopoyticas y de los genes que regulan la evolucin de la hematopoyesis. En la mayora de los casos, la falla reside en la clula madre hematopoytica, o se debe a un defecto intrnseco adquirido de esta clula, o bien a un mecanismo inmune, o a ambos. Hay poca evidencia de que un dao en el microambiente medular sea una causa frecuente de insuficiencia medular. Sin embargo, hay datos suficientes para plantear que hay un defecto intrnseco en el comportamiento hematopoytico y esto est demostrado por el xito del trasplante de mdula sea. Con el tiempo, se ha hecho ms evidente que la mayora de los pacientes tienen un componente inmunolgico en su fallo medular. La buena respuesta a agentes inmunosupresores es una confirmacin de este trastorno inmunolgico.
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el 50 % de los casos no es posible identificar el agente etiolgico y hay que incluirlas en el grupo de idiopticas. Drogas. Algunas drogas originan depresin medular siempre que se administren en dosis suficientes (citostticos); otras, slo la originan en ocasiones. Entre estas ltimas est el cloranfenicol, antibitico capaz de producir dos tipos de efectos txicos sobre la mdula sea: 1. El que aparece en forma precoz y es reversible, provocado por la administracin de dosis elevadas en corto perodo de tiempo y que depende fundamentalmente de la constitucin qumica del frmaco. En estos enfermos se observan eritroblastos vacuolados, reticulocitopenia y aumento del hierro srico, alteraciones que desaparecen cuando se suprime la droga. 2. Se manifiesta ms tardamente, a menudo de carcter irreversible y en el cual interviene una idiosincrasia del paciente al medicamento. Puede ser independiente de la dosis utilizada y, aunque por lo general, se observa en los casos a los que se les ha administrado este antibitico por largos perodos de tiempo, no resulta extrao el antecedente de su uso en dosis nfimas. Existe una gran cantidad de drogas que han sido implicadas como responsables de producir anemia aplstica en pacientes con idiosincrasia a ellas, entre las que estn fenilbutazona, indometacina, ibuprofn, anfotericn, ASA, fenacetinas, propiltiouracilo, sulfas, diurticos, captopril, clorodiazepxido y muchas ms, cuya lista sera interminable. En algunas la asociacin con anemia aplstica es lo suficientemente fuerte como para sospechar su papel etiolgico. En otras esta asociacin slo es espordica y resulta difcil establecer su significacin como causa de dicha anemia. Infecciones. Ciertas infecciones virales han sido sealadas como productoras de anemia aplstica, y la ms comn de ellas es la hepatitis. Se ha sugerido un mecanismo inmune por la buena respuesta que han tenido algunas de estas anemias poshepatticas a las drogas inmunosupresoras. Tambin han sido incriminados el virus de Epstein Barr, el parvovirus 19 y el VIH.
Hemoglobinuria paroxstica nocturna ( HPN ). La relacin de la anemia aplstica con la HPN se describe en el captulo correspondiente a esta ltima afeccin. Embarazo. Algunas mujeres debutan con una anemia aplstica en el curso de su embarazo. En otras se ha resuelto el problema con la interrupcin de ste, aunque puede recurrir en prximas gestaciones. Radiacin. La exposicin a altas dosis de radiacin a veces ocasiona anemia aplstica, que por lo general es irreversible.
Cuadro clnico
Clnicamente, el cuadro de la anemia aplstica estar en relacin con la toma mayor o menor de las lneas celulares hematopoyticas: 1. Palidez intensa, traduccin de la anemia severa que llega a la cifra del milln o menos de hemates por milmetro cbico (1,0 109/L). 2. Trastornos hemorrgicos tales como epistaxis, gingivorragia, prpura, metrorragia, hematuria, etc. a causa de la trombocitopenia. 3. Cuadro sptico con escalofros, fiebre de 3940 C y estado lipotmico capaz de llegar al shock. Surgen a menudo anginas graves, celulitis, ulceraciones y necrosis en la mucosa oral, vulvar y anoperineal. Todo esto en relacin con la neutropenia.
La mayora de las veces el inicio es lento e insidioso y se caracteriza por sensacin de lasitud, febrcula y gingivorragia. Poco despus aparecen el cuadro sptico y las grandes hemorragias. Otras veces la anemia aplstica tiene un comienzo brusco, con una sepsis intensa a la que rpidamente se suman la anemia y las hemorragias. Las adenopatas son raras, a menos que sean producidas por un proceso sptico local. As mismo, resulta poco frecuente la presencia de hepatosplenomegalia, lo que la distingue de las leucosis agudas, que por lo dems tienen un cuadro inicial muy parecido. Las hemorragias en el fondo de ojo constituyen un hallazgo comn. La severidad de la anemia aplstica est definida en los criterios de Camitta, que han tenido amplia aceptacin. Se cataloga como severa cuando se encuentra:
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1. Mdula sea con menos de un 25 % de celularidad 2. Dos o ms de los siguientes criterios: Conteo de neutrfilos < 500 109 / L Conteo de plaquetas < 20 109 / L Anemia con conteo de reticulocitos corregido de menos de 10 10-3.
Es muy severa cuando el conteo de neutrfilos resulta menor de 0,2 109/L. En los estadios finales de algunos casos se observa piel bronceada y atrofia testicular, ambas como consecuencia de la hemosiderosis por la gran cantidad de transfusiones administradas. Los supervivientes de anemia aplstica estn en alto riesgo de padecer despus de trastornos malignos, fundamentalmente sndromes mielodisplsticos y leucosis aguda.
Hemograma. Existe anemia marcada con una cifra de hemoglobina muy reducida. Se observa, adems, leucopenia a expensas de los granulocitos. Es frecuente la macrocitosis. Plaquetas. Estn disminuidas, casi siempre por debajo de 50 109/L (> 50 000 mm3). Durante la fase de recuperacin la cifra de plaquetas es la ltima en volver a la normalidad y en ocasiones se mantiene baja por aos. Reticulocitos. Por lo comn se encuentran por debajo de las cifras normales. Hierro srico. En la mayora de los pacientes est por encima de los valores normales. Medulograma. Examen con valor definitivo en el diagnstico de anemia aplstica. La celularidad est muy disminuida o prcticamente ausente y se observan muchos espacios grasos vacos con pocas clulas hematopoyticas. Hay un aumento de linfocitos, clulas plasmticas y basfilos hsticos (Fig. 43.1). La biopsia medular permite un mejor anlisis de la celularidad, as como de clulas tumorales y fibrosis.
Fig. 43.1. Medulograma en una aplasia medular. Ntese la gran pobreza de elementos medulares y la abundancia de grasa.
Hay que diferenciar la anemia aplstica de todas las afecciones capaces de ocasionar una pancitopenia, ya que sus sntomas pueden ser muy parecidos. As, es posible confundirla con una leucosis aguda aleucmica. La comprobacin de adenopatas y de hepatosplenomegalia har pensar en esta ltima y el medulograma ser definitivo al mostrar una infiltracin por clulas blsticas. La anemia megaloblstica produce a menudo pancitopenia. La presencia de glositis y de manifestaciones neurolgicas inclinar el diagnstico hacia esta afeccin, la que se confirmar con el medulograma al mostrar la tpica maduracin megaloblstica. La HPN a veces comienza como una aplasia medular, por lo cual siempre hay que tener en mente esta posibilidad. En caso de duda debe efectuarse la prueba de Ham.
Diagnstico
El diagnstico se basa en las manifestaciones clnicas producidas por la pancitopenia (palidez, cuadro sptico y trastornos hemorrgicos) y los hallazgos ya sealados en el medulograma.
Pronstico
El pronstico est muy relacionado con el conteo de neutrfilos al inicio de la enfermedad y por supuesto, ha mejorado mucho con la introduccin en el tratamiento del trasplante de mdula sea y de drogas inmunosupresoras.
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Slo con transfusiones, el 80 % de los pacientes mueren en 18 o 24 meses. Con el trasplante de donantes histocompatibles suelen haber remisiones hasta en un 80 %, aunque muchos sufren una forma crnica de enfermedad de injertocontrahusped.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Vigilancia de los centros industriales donde el contacto con distintos agentes ofensivos medulares puede provocar la afeccin. 1. Insistencia en el uso racional de ciertos frmacos que tienen efectos txicos potenciales medulares, sobre todo el cloranfenicol. 2. Separacin del paciente lo antes posible del presunto agente causal. Tratamiento de la aplasia ya constituida Medidas generales. Deben evitarse las transfusiones y slo administrarlas cuando el paciente est muy sintomtico o la hemoglobina se encuentra por debajo de 70 g/L, ya que si es candidato a un trasplante medular, el pronstico es peor en los enfermos transfundidos. Sobre todo evitar las transfusiones de familiares, porque la formacin de anticuerpos contra antgenos menores de histocompatibilidad, aumenta el riesgo del rechazo. Si es imprescindible, se suministran glbulos rojos lavados. La transfusin de plaquetas se utiliza cuando la cifra sea menor de 10 109/L o en caso de un sangramiento activo por trombocitopenia. Las reacciones transfusionales a concentrado de plaquetas son un problema grave en el manejo de estos enfermos y en este caso deben buscarse donantes HLA compatibles. La transfusin de leucocitos tiene modestos beneficios. A las mujeres que menstruan se les dan pastillas de control de la natalidad para evitar severas prdidas de sangre. No deben emplearse antibiticos de manera profilctica, sino cuando exista un cuadro infeccioso bien definido, y antes se realizarn cultivos con antibiogramas. Siempre que sea posible se evitar la exposicin de los pacientes a infecciones. Hasta hace poco tiempo, el tratamiento de la anemia aplstica consista en la administracin de an-
drgenos, adems de las medidas generales de sostn. Estudios controlados han demostrado que tienen una modesta eficacia y en algunos enfermos. Hoy nada ms se utilizan en adicin a otras teraputicas y nunca solos; el nico tratamiento curativo para la anemia aplstica es el trasplante de clulas madres de un hermano histocompatible. Las dems posibilidades teraputicas son paliativas, ya que por lo general no se logra una normalidad cuanticualitativa de la hematopoyesis. Con el trasplante de mdula histocompatible se han logrado supervivencias de un 70 u 80 % a los 10 aos en pacientes menores de 30 aos que no han sido transfundidos. Hay centros que los incluyen hasta de 45 o 50 aos. Por encima de esta edad es frecuente y muy severa la enfermedad de injerto contrahusped. Por otra parte, desafortunadamente slo el 25 o 30 % de los enfermos tienen hermanos histocompatibles. Uno de los mayores problemas del trasplante medular ha sido el rechazo del injerto que oscila entre 10 y 40 % en pacientes previamente transfundidos. As mismo, otro riesgo importante es la enfermedad del injertocontrahusped. El uso de hemoglobina antitimocito como parte del rgimen condicionante pretrasplante, as como de ciclosporina, ha logrado resultados promisorios en la lucha contra esta temida complicacin. Con mejores medidas de acondicionamiento pretrasplante en pacientes con anemia aplstica y el uso de otras fuentes de clulas madres hematopoyticas, el trasplante medular ir ganando cada da ms aceptacin como tratamiento de eleccin para estos enfermos. Como se seal en la patogenia, hay evidencias de mecanismos inmunes en esta enfermedad. Por lo tanto, han sido utilizados mtodos inmunosupresores con buenos resultados en pacientes mayores de 45 aos y en aqullos que no tenan donantes histocompatibles. En los aos 80 se comenz a usar globulina intravenosa, aunque hoy hay muchas dudas de su efectividad en estos enfermos. Actualmente existen una serie de trabajos que demuestran el efecto beneficioso de la globulina antilinfocito (GAL) y de la globulina antitimocito (GAT), con mejora en un 40 a 80 % de los pacientes. La GAL o la GAT se administra en una dosis total de 100 a 160 mg / kg de peso corporal, en 4 a 10 das.
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Su toxicidad incluye fiebre, rash cutneo, broncospasmo, alteracin de la funcin heptica, trombocitopenia, hipotensin, etc. Hay quienes reportan mejores resultados con una mezcla de globulina antilinfoctica, metilprednisolona (1mg/kg/da) y ciclosporina (12 mg/kg/da por 3 a 6 meses, ajustando la dosis a la cifra de creatinina en sangre), aunque no parece acrecentar la supervivencia. La terapia inmunosupresora produce una mejora hematolgica y en la supervivencia en la mayora de los pacientes, pero stos probablemente no estn curados y en muchos se producen recadas; y adems, tienen un alto riesgo de padecer despus enfermedades clonales malignas (sndromes mielodisplsticos, leucosis aguda, HPN).
Se han reportado buenos resultados con el uso de factores de crecimiento hematopoytico, tanto en el trasplante medular como con el tratamiento inmunosupresor. Los ms utilizados han sido el factor estimulante de colonias de granulocitos (GCSF) y el factor estimulante de colonias granulocitomacrfago (GM CSF). Ambos pueden incrementar el nmero de neutrfilos e incluso, la celularidad medular en determinados pacientes. Los glucocorticoides en altas dosis producen alguna respuesta en una pequea cantidad de enfermos. No se ha probado que las hormonas masculinas sean efectivas en la aplasia medular, aunque en ocasiones, ciertos pacientes han mejorado con este tratamiento.
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44 SNDROME MIELODISPLSTICO
El sndrome mielodisplstico (SMD) es un trastorno clonal adquirido que afecta la clula madre hematopoytica. En los aos cuarenta del siglo pasado comenzaron a aparecer publicaciones con la descripcin de cuadros hematolgicos que precedan a una leucemia aguda, y fueron denominados preleucemias. Posteriormente se le asignaron distintos nombres: displasia hematopoytica, anemia refractaria con exceso de blastos, leucemia mieloide subaguda, leucemia oligoblstica, etc. En el ao 1982 el Grupo Cooperativo Franco AmericanoBritnico (FAB) propuso una clasificacin para uniformar las bases del diagnstico de los SMD, as como los subtipos. Esta clasificacion est basada en caractersticas morfolgicas: conteo de blastos en la sangre perifrica y mdula, conteo de monocitos, presencia de sideroblastos en anillos y de bastoncillos de Auer. Fueron divididos en 5 subtipos: AR: Anemia refractaria ARSA: Anemia refractaria con sideroblastos en anillos AREB: Anemia refractaria con exceso de blastos AREB-t: Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacin LMMC: Leucemia mielomonoctica crnica A continuacin se describirn las principales caractersticas de cada uno de estos subtipos: (cuadro 44.1) Anemia refractaria (AR). Fundamentalmente se manifiesta como un sndrome anmico, con menos de un 1 % de blastos en la periferia y menos de un 5 % en la mdula sea. Es habitual que se encuentren signos de diseritropoyesis. Anemia refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA). Los mismos hallazgos que en la anterior,
CUADRO 44.1 CLASIFICACIN FAB DE LOS SNDROMES MIELODISPLSTICOS Subtipos Blastos en sangre perifrica ( % ) AR ARSA AREB <1 <1 <5 Blastos en mdula (%) <5 <5 5 20 20 30 Bastoncillos de Auer en precursores granulocticos Monocitos en sangre perifrica > 1 109 / L Sideroblastos en anillos Otros hallazgos
AREB - t > 5
LMMC
<5
5 20
pero con una doble poblacin eritrocitaria y sideroblastos en anillos en la mdula sea. Anemia refractaria con exceso de blastos (AREB). Hay menos de un 5 % de blastos en la sangre perifrica y de un 5 a 20 % en la mdula sea. Suelen haber signos de dishemopoyesis en los tres sistemas medulares. Anemia refractaria con exceso de blastos en transformacion (AREB-t). Hay ms de un 5 % de blastos en la sangre perifrica, entre un 20 y 30 % en la mdula sea y presencia de bastoncillos de Auer en precursores granulocticos. El riesgo de transformacin en una leucemia aguda es mayor. Leucemia mielomonoctica crnica (LMMC). La mdula es igual que en AREB, pero con presencia de promonocitos. Su contenido en blastos puede ser inferior al 5 %, pero en algunos casos llega al 20 %. Se observa una monocitosis absoluta mayor de 1 109/L.
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Algunos plantean que la LMMC es una entidad hematolgica con caractersticas propias y que se acerca ms a un sndrome mieloproliferativo que a los mielodisplsticos. El grupo FAB propuso distinguir dos subgrupos de LMMC, en dependencia del conteo total de leucocitos: Un tipo mielodisplstico con menos de 13,0 109/L. Un tipo mieloproliferativo con ms de 13,0 109/L. El SMD se presenta de dos maneras distintas: el primario, que ocurre en cualquier edad, pero es ms comn en ancianos entre 70 y 80 aos, y uno secundario, en personas ms jvenes. Su causa es desconocida, aunque hay enfermedades congnitas con un mayor riesgo de padecer un sndrome mielodisplstico (Sndrome de Down, anemia de Fanconi, enfermedad de von Recklinghausen) y adems, aparece con mayor frecuencia en pacientes que han sido tratados con radiaciones o quimioterapia.
fermos, en los perodos de AREB y AREB-t, tienen un cuadro clnico entre una leucemia mieloide crnica y una leucemia mieloblstica. La supervivencia media y la transformacin en una leucemia aguda varan segn el subtipo.
SUPERVIVENCIA MEDIA Y TRANSFORMACIN EN LMA Subtipos del FAB AR ARSA AREB AREB-t LMMC Supervivencia media (meses) Transformacin en LMA (%)
. .
43
73
12
20
15
40
50
35
La hepatosplenomegalia es rara y si est presente, es moderada, excepto en la LMMC.
Patogenia
En este sndrome la mdula tiene una inadecuada produccin de clulas maduras y esto trae como resultado una mdula celular, pero con pancitopenia en la sangre perifrica. Esta hematopoyesis inefectiva ocasiona la muerte celular intramedular prematura de los precursores mieloides, o sea, en esta enfermedad est incrementada la apoptosis o muerte celular programada.
Exmenes de laboratorio
Los cambios displsticos que se observan en este sndrome se relacionan en el cuadro 44.2.
CUADRO 44.2 CAMBIOS DISPLSTICOS EN LOS SNDROMES MIELODISPLSTICOS Diseritropoytico Granulopoytico Megacariopoytico Multinuclearidad Hipogranulacin Micromegacariocitos Fragmentacin HiposegmenMultinuclearidad nuclear tacin Hipolobulacin Cromatina densa Ncleos de forma bizarra Sideroblastos en anillos Cuerpos de HowellJolly Hemoglobinizacin defectuosa Punteado basfilo
Cuadro clnico
Este sndrome era desconocido hasta hace 20 aos y hoy es quizs el trastorno clonal ms frecuente en hematologa. En los estadios tempranos el paciente est asintomtico y no es raro que se haga el diagnstico durante un examen fsico rutinario o un examen de la sangre perifrica, donde se puede encontrar anemia, trombocitopenia o leucopenia, o ambas. Predomina en los varones y en pacientes viejos. El debut por debajo de 50 aos es infrecuente, excepto en los casos precedidos por irradiacin o quimioterapia. Los afectados generalmente mueren por infecciones y hemorragias, debido a la neutropenia y trombocitopenia asociadas. Es importante enfatizar en este punto, ya que los SMD amenazan la vida de ellos, con independencia de si evolucionan o no hacia una leucemia aguda. Por lo general estos en-
Hemograma: La anemia es de moderada a severa. Se encuentran neutrfilos hipogranulados. En dependencia de la variedad se observan blastos. Suele haber hipocroma y macrocitos gigantes. En el caso de una leucemia mielomonoctica crnica hay presencia de monocitos. Plaquetas: Son a menudo grandes y agranulares y en ocasiones se detectan micromegacariocitos en la periferia. Generalmente hay trombocitopenia.
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Medula sea: Por lo comn la mdula es normo o hipercelular, aunque a veces es hipocelular. El conteo de blastos y el nmero de sideroblastos en anillos es importante para definir el subtipo de SMD. Hay una pobre maduracin granuloctica, y se observan megacariocitos enanos bilobulados y sideroblastos en anillos. En algunos casos hay eritropoyesis megaloblastoide. La presencia de blastos, de bastoncillos de Auer y de promonocitos depende del subtipo del SMD, como ya se ha explicado. Hierro srico: Est elevado Ferritina srica: Est elevada Estudios citogenticos: La mitad de los SMD primarios y el 75 % de los secundarios tienen alteraciones cromosmicas. No hay una anomala especfica pero las ms frecuentes son la monosoma 7, 5 q y la trisoma 8. En el caso del 5 q hay una delecin aislada del brazo largo del cromosoma 5. El sndrome 5 q slo evoluciona hacia una leucemia aguda en el 25 % de los pacientes, con predominio en mujeres. La anemia es la principal manifestacion de este sndrome, la neutropenia es moderada y el conteo de plaquetas a menudo est aumentado.
Tratamiento
Algunos pacientes, fundamentalmente los de AR y ARSA, tienen un curso indolente y quizs la mejor opcin es tratarlos slo con medidas de sostn. Otros pueden ser manejados con transfusiones ocasionales de glbulos, sin necesidad de un nuevo tipo de teraputica. Sin embargo, en aqullos que tienen un curso clnico agresivo se requiere de transfusiones
frecuentes, y en los que padecen de infecciones, debe considerarse la administracin de antibiticos. Uno de los medicamentos ms utilizados es la citosinaarabinsido en dosis bajas: 10 mg/m cada 12 h subcutnea por 14 das. La respuesta no ha sido buena y en ocasiones se ha producido una depresin medular intensa. Hay que sealar que el trasplante medular es la nica medida curativa, pero ha sido reservado para pacientes menores de 40 aos, con hermano histocompatible. Por desgracia, los pacientes con estas caractersticas son escasos. ltimamente se ha utilizado el factor estimulante de colonias granuloctico-macrfago (GM-FSC) y la eritopoyetina humana recombinante. Los resultados con el tratamiento a base de cido retinoico, corticosteroides, andrgenos, etc., han sido en general desalentadores. Se ha sugerido que la modulacin de la respuesta inmune puede ser til en el tratamiento de las mielodisplasias. Se han utilizado la globulina antitimocito (GAT) y la ciclosporina, con resultados promisorios. Los factores de crecimiento hematopoytico se han convertido en un importante apoyo en estos enfermos. La GCSF y la GMCSF aumentan en un 80 % el nivel de los neutrfilos y disminuyen el riesgo de infeccin. As mismo, el tratamiento con eritropoyetina reduce el requerimiento de transfusiones. En conclusin, la agresividad del tratamiento depende de la enfermedad y el tratamiento de sostn es el fundamental en la mayora de estos pacientes de edad avanzada.
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45 NEUTROPENIA
Los leucocitos constituyen uno de los elementos fundamentales para la defensa del organismo ante la agresin de agentes extraos. Su divisin clsica en granulocitos (neutrfilos, eosinfilos y basfilos), monocitos y linfocitos, es justa desde el punto de vista morfolgico, pero poco nos dice de la funcin que realiza cada uno de ellos. Es por esto, que sin abandonar en modo alguno la clasificacin anterior, es til conocer tambin su participacin en la defensa de nuestra economa y su divisin en dos grandes grupos: los fagocitos y los inmunocitos.
Funcin de los leucocitos. El granulocito neutrfilo

Los inmunocitos (linfocitos) fueron estudiados en el captulo correspondiente a la inmunidad. A los fagocitos corresponden dos grandes grupos: los granulocitos y los monocitos. Como se explic antes, ambas clulas tienen un progenitor medular comn. La clula ms primitiva del sistema granuloctico es el mieloblasto, que por maduraciones sucesivas se convierte en el granulocito adulto. Los granulocitos se van acumulando en la mdula y se transforman en la llamada reserva medular. Al salir a la circulacin se establecen dos grupos de aproximadamente igual tamao, uno circulante y otro marginal, llamado este ltimo as porque las clulas se acumulan en las mrgenes del vaso sanguneo. La mdula produce 1,3 1011 neutrfilos por da en una persona de alrededor de 80 kg de peso. En condiciones normales la reserva medular de granulocitos es de un 90 % del total de estas clulas, de las que un 2 o 3 % corresponde a los grupos circulante y al marginal, y el resto se encuentra en los tejidos. La vida media de los neutrfilos en la circulacin es de 6 a 7 horas. Los neutrfilos viejos son eliminados de la circulacin por los macrfagos en
el pulmn y en el bazo. Esta gran reserva medular de neutrfilos puede ser movilizada en caso de una infeccin. Al aumento del nmero de ellos se le llama neutrofilia y a la disminucin, neutropenia. Los granulocitos, despus de pasar a la circulacin, permanecen en ella pocas horas antes de migrar a los tejidos. Cualquier lesin inflamatoria libera leucotaxinas, que aumentan la permeabilidad capilar y provocan la migracin local de los granulocitos; stos despus que pasan a los tejidos, se destruyen en acciones de defensa o mueren por vejez al cabo de 2 o 3 das. Por otra parte, el monoblasto tambin sufre un proceso de proliferacin y maduracin hasta convertirse en monocito adulto; entra en la circulacin, permanece en ella unas horas antes de pasar a los tejidos, donde se convierte en un macrfago. Algunos de stos son mviles, como los que se encuentran en los alvolos pulmonares, la cavidad peritoneal y los exudados inflamatorios. Otros son fijos en los tejidos, como en el hgado y en el bazo. Su vida media es larga, en particular la de los fijos, que viven meses e incluso aos. Tanto los monocitos como los macrfagos producen factores estimulantes de colonias, que son hormonas requeridas para el crecimiento de monocitos y neutrfilos en la mdula sea. A la disminucin de la cifra de granulocitos por debajo de 3 000/mm se le denomina granulocitopenia, aunque todava alrededor de este nivel, el nmero de granulocitos es adecuado para las defensas normales del organismo, pero cuando desciende a 1 000/mm, el organismo es muy vulnerable a los ataques microbianos y por debajo de 500/mm, el riesgo es muy alto. El trmino agranulocitosis debe ser reservado para el cuadro de la neutropenia aguda descrita por
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Schultz, en el cual hay una granulocitopenia severa por deplecin, tanto de los granulocitos de la circulacin como de los de la mdula sea. La reduccin de granulocitos en la sangre perifrica (neutropenia) se debe a muchas causas y tiene como consecuencia fundamental, una predisposicin a las infecciones. Por lo comn tiene dos grandes causas: 1. Granulopoyesis inadecuada o inefectiva, que se debe a: a. Supresin de la granulopoyesis despus de la exposicin a ciertas drogas. b. Granulopoyesis inefectiva, como sucede en las anemias megaloblsticas y en los sndromes mielodisplsticos. c. Supresin de la granulopoyesis, como ocurre en la anemia aplstica o en las infiltraciones medulares. d. Condiciones heredadas (Sndrome de Kostmann). 2. Eliminacin acelerada de neutrfilos en la sangre perifrica debida a: a. Exposicin a drogas o por dao inmunolgico, idioptico o adquirido (LED, sndrome de Felty, etc.). b. Infecciones bacterianas, micticas, etc. c. Secuestro esplnico. Generalmente hay esplenomegalia y la destruccin tambin afecta a los glbulos rojos y a las plaquetas. Las neutropenias ms importantes son las ocasionadas por drogas y aunque muchas la producen por supresin medular, algunas lo hacen por la unin de complejos inmunes en la superficie de los granulocitos. Una causa comn de neutropenia por drogas es el uso de citostticos, que depende del producto usado y de las dosis utilizadas. Con frecuencia se afectan tambin los eritrocitos y las plaquetas. El factor estimulante de colonia recombinante granuloctica macrfago, puede acelerar la recuperacin mieloide despus de altas dosis de quimioterapia. Todas las enfermedades que producen neutropenia son tratadas en el curso de esta obra.
AGRANULOCITOSIS
Como ya se dijo, la agranulocitosis produce una neutropenia de gran magnitud, que se caracteriza por la desaparicin o disminucin intensa de los granulocitos y la conservacin de otros elementos de la sangre y clnicamente por un cuadro agudo y grave de sepsis intensa, con lesiones ulceronecrticas localizadas, sobre todo en la mucosa bucofarngea.
Etiopatogenia
Fue descrita por Werner Schultz en 1922. Afecta por lo comn a personas entre 30 y 60 aos de edad y se reporta como ms frecuente en la mujer (3: 1). Hay una gran cantidad de medicamentos que han sido implicados como causa de agranulocitosis: duralgina, fenilbutazona, sulfas, cloranfenicol, propiltiouracilo, etc. Se aceptan dos mecanismos fundamentales de produccin: el inmune y el txico. En el mecanismo txico, cuando se suprime la droga hay una recuperacin en pocos das de la neutropenia. En la patogenia inmune, el medicamento se une a un compuesto proteico del granulocito, lo cual provoca la produccin de anticuerpos contra el complejo cluladroga. Esto conduce a la aglutinacin de los leucocitos, que son destruidos a su paso por el pulmn, hgado, bazo, etc.
Cuadro clnico
La agranulocitosis comienza casi siempre en forma aguda y violenta, y el enfermo se postra rpidamente. En la gran mayora de los casos, tres tipos de manifestaciones fundamentales constituyen su cuadro clnico: 1. Sepsis. Se expresa por escalofros, fiebre de 39 o 40 C, cefalea, taquicardia, vmitos y toma del sensorio. 2. Lesiones ulceronecrticas. Se presentan generalmente en las regiones ricas en grmenes: paladar, lengua, amgdalas, pared posterior de la faringe y mucosa vulvar o anal. 3. Neutropenia. Constituye el signo cardinal de la agranulocitoisis. En el examen fsico se constata la pobreza de signos con la abundante sintomatologa subjetiva. Ade-
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ms de las lesiones ulceronecrticas ya descritas, puede haber taquicardia con hipotensin arterial, que en ocasiones llega al shock sptico. La ictericia, cuando est presente, indica mal pronstico. Pocas veces hay hepatomegalia y cuando se palpa una esplenomegalia sta tiene un origen sptico. En los estados finales, el enfermo se inquieta, con confusin mental y en ocasiones, obnubilacin y coma.
Hemograma. Los hemates se encuentran poco o nada afectados. Como se explic, la neutropenia constituye el signo cardinal de la agranulocitosis. Los granulocitos casi siempre oscilan entre 1 y 5 %, y los pocos que se observan presentan granulaciones txicas evidentes y vacuolas en su citoplasma. Plaquetas. El conteo es normal. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Medulograma. Los sistemas megacariopoytico y eritropoytico se encuentran indemnes. El sistema granulopoytico est prcticamente ausente de la mdula.
Tratamiento
La identificacin del posible agente causal y su supresin inmediata constituyen la primera medida teraputica que debe aplicarse a los pacientes con
agranulocitosis. Por supuesto, como medida profilctica hay que evitar el empleo indiscriminado de drogas con potencial mielotxico. En ocasiones se dificulta la identificacin del frmaco responsable, por lo cual es necesario suspender todos los medicamentos que el enfermo estaba tomando hasta el momento en que se realiz el diagnstico. Se obtendrn muestras para cultivo y antibiograma lo ms rpidamente posible para tratar de identificar el agente causal. La sepsis, sobre todo por grmenes gramnegativos, es la complicacin ms temible en esta afeccin y la causa de muerte en la mayora de los casos. Por ello, mientras se espera por el resultado del cultivo y el antibiograma, se deben administrar antibiticos contra grmenes grampositivos y gramnegativos en dosis amplias. Una vez recibido el resultado, ste pautar la conducta que se ha de seguir. La dieta ser blanda y de fcil deglucin y se cuidar de la limpieza bucal. Dada la gran susceptibilidad de los enfermos a las infecciones, es recomendable el aislamiento. El personal en contacto con ellos debe guardar rigurosamente las medidas de asepsia para evitar trasmitirles agentes infecciosos.
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46 ANEMIA POSHEMORRGICA AGUDA
Concepto
La anemia poshemorrgica aguda es la que se produce por la prdida rpida de una gran cantidad de sangre.
Etiologa
Las causas que ocasionan estas anemias son mltiples: 1. Grandes hemorragias externas por ruptura vascular traumtica. 2. Hemorragias por enfermedades de diversos sistemas: a. Hemorragias de las cavidades serosas. Hemoperitoneo (embarazo ectpico roto). Hemotrax traumtico. b. Hemorragias del sistema respiratorio. Grandes epistaxis. Grandes hemoptisis. c. Hemorragias del sistema digestivo. Hematemesis (vrices esofgicas, ulcus pptico). Melena y hematoquecia (enterorragia). d. Hematuria (tumores vesicales, renales, etc.). e. Hemorragias del aparato genital femenino (metrorragias, menorragias). f. Ruptura de aneurismas de grandes vasos. 3. Hemorragias de diversa localizacin, que dependen de discrasias sanguneas o ditesis hemorrgicas (plasmopticas, trombopticas, vasculopticas).
Desde el inicio de la hemorragia, el organismo desencadena mecanismos compensadores para mantener el transporte de oxgeno a los tejidos. El medio cido de los tejidos hipoperfundidos provoca una desviacin a la derecha de la curva de disociacin de la hemoglobina, lo cual facilita la liberacin de oxgeno. Por otra parte, los hemates aumentan su produccin de 2-3 difosfoglicerato, que favorece tambin el paso de oxgeno a los tejidos. La magnitud de la hipovolemia que caracteriza este proceso estar determinada por: 1. La rapidez e intensidad de la prdida de sangre. 2. La restitucin de la volemia por los mecanismos compensadores (movilizacin de sangre de los depsitos del bazo, hgado, etc. y de los lquidos extravasculares al compartimento intravascular). Es bueno recordar que se toleran mejor prdidas mayores de sangre en tiempo largo, que prdidas menores en breve tiempo. Por lo comn se soporta hasta cerca de un 50 % de prdida de la sangre total si la hemorragia se produce en un perodo de varios das, pero si se pierde la sangre con mucha rapidez, puede ocurrir la muerte con slo el 30 %. Si no se restituye la volemia por los mecanismos compensadores o por la teraputica, el shock entra en una fase irreversible y ocasiona la muerte al paciente.
Cuadro clnico
La presentacin de los sntomas depende de la magnitud de la hemorragia, de su rapidez y de si es externa u oculta. Generalmente el paciente est postrado, con una respiracin rpida y superficial y se queja de sed intensa; hay fatiga, inseguridad postural, lipotimia, sncope, visin borrosa, zumbidos de odos, escotoma centelleante, bostezos y convulsiones. Al
Fisiopatologa
Los trastornos dependen de la hipovolemia y no de la eritrocitopenia. Esta ltima slo influir en la fase de recuperacin, donde los fenmenos sern similares a los de una anemia crnica (por deficiencia de hierro).
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final, prdida de la conciencia, la que puede recobrarse con la posicin horizontal. Todas estas manifestaciones dependen de la hipoxia cerebral. En el examen fsico se encuentran alteraciones de distinto orden: 1. Generales: palidez cutaneomucosa, sudoracin, piel fra. 2. Respiratorias: polipnea. 3. Circulatorias: taquicarda, pulso dbil, hipotensin arterial de grado diverso, soplos funcionales. 4. Renales: oliguria. 5. Digestivas: a veces incontinencia de heces. 6. Neurolgicas: midriasis y convulsiones en casos graves por hipoxia cerebral. En la fase de recuperacin los sntomas dependen sobre todo de la eritrocitopenia.
cendiendo por hemodilucin. Las protenas plasmticas comienzan a restituirse al tercer da. Pasada esta fecha, aparecen abundantes reticulocitos y hemates policromatfilos, pues la mdula compensa la prdida mediante su hiperplasia, por el estmulo que origina la hipoxemia y la subsecuente liberacin de eritropoyetina por el rin. Puesto que la mdula es un rgano que responde como un todo, tambin produce una gran cantidad de leucocitos y plaquetas, los cuales aumentan en la sangre perifrica. Esta hiperproduccin de glbulos rojos puede conducir a un agotamiento de los depsitos de hierro y posteriormente del hierro plasmtico y originar como consecuencia una anemia por deficiencia de hierro.
Tratamiento
Son tres las medidas fundamentales: Detencin del sangramiento. Las medidas en este sentido dependen de la causa. Restitucin de la volemia y correccin del shock. La transfusin de sangre es el mtodo idneo. La mayora de las veces no hace falta restituir la cantidad total perdida. La respuesta del paciente y su evolucin sern los mejores ndices de la cantidad de sangre que debe transfundirse. Se utilizan transfusiones de glbulos, plasma, sustitutos sintticos del plasma, etc. Restitucin del hierro perdido. En el perodo de recuperacin debe administrarse teraputica marcial, ferroterapia oral si se tolera o parenteral en caso contrario. Adems, una dieta adecuada en protenas, vitaminas, etctera.
Recin producido el cuadro, el hematcrito, el conteo de eritrocitos y la hemoglobina son prcticamente normales, ya que al mismo tiempo que se pierden hemates tambin se pierde plasma, de manera que la proporcin entre ste y las clulas no cambia, pues todava la hemodilucin compensadora no ha tenido tiempo de producirse. En las horas siguientes s se refleja la situacin y existe un paralelismo entre las cifras de hemoglobina, hematcrito y eritrocitos y el volumen de sangre perdido. Durante los primeros tres o cuatro das, aunque no ocurra una nueva prdida de sangre, estos valores suelen seguir des-
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47 ANEMIAS HEMOLTICAS
Las anemias hemolticas se caracterizan por un conjunto de sntomas y signos, entre los que predominan palidez, ictericia y esplenomegalia (sndrome hemoltico), cuya base fisiopatolgica principal es un acortamiento de la vida media eritrocitaria a causa de una destruccin acelerada de los glbulos rojos, lo que condiciona un esfuerzo regenerativo del sistema eritropoytico medular para compensar las demandas aumentadas.
Etiologa
Aunque posteriormente se dar una clasificacin ms completa de las anemias hemolticas, como regla general se puede aceptar que el acortamiento de la vida eritrocitaria se debe a uno de los mecanismos siguientes: 1. Alteraciones globulares: anemias hemolticas eritropticas o intracorpusculares. 2. Alteraciones extraglobulares: anemias hemolticas plasmopticas o extracorpusculares. 3. Alteraciones mixtas: donde una alteracin congnita eritroctica latente se evidencia en presencia de un factor plasmtico adquirido.
El glbulo rojo
Antes de exponer la fisiopatologa y el cuadro clnico de las anemias hemolticas, se describir brevemente el glbulo adulto y sus precursores, lo cual permitir comprender mejor los resultados que se derivan de la destruccin precoz de este elemento forme de la sangre. Como ya se seal, el sistema eritropoytico de la mdula sea es el responsable de la produccin de hemates. Existe un equilibrio entre la formacin y destruccin de los eritrocitos, el cual permite que la cantidad de stos en la sangre se mantenga dentro de cifras normales. La mdula produce unos dos-
cientos mil millones de hemates al da y mantiene una cifra de cuatro y medio a cinco millones por mililitro cbico en la sangre perifrica del hombre y de cuatro a cuatro y medio millones por milmetro cbico en la mujer. Si se pudiesen desplegar todos los hemates, uno al lado del otro, cubriran un rea de 200 m2. Esto explica el fcil recambio de gases al pasar por el pulmn y los tejidos. La disminucin del nmero de eritrocitos causa hipoxia celular y por medio de un mecanismo de retroalimentacin se libera eritropoyetina, en particular por el rin. Ella acta tanto sobre la clula unipotencial, ya obligada a seguir la lnea eritropoytica, como sobre el proeritroblasto. Esta ltima clula tiene de 20 a 25 m de dimetro, con un ncleo que ocupa el 75 % del volumen celular. El citoplasma es basfilo y el ncleo contiene uno o varios nuclolos. Despus esta clula sufre varias divisiones mitticas y las clulas hijas van madurando y pasan sucesivamente por las etapas de eritroblasto basfilo, policromatfilo y ortocromtico. En el estadio de normoblasto, la clula pierde la facultad de sintetizar ADN y por lo tanto no es capaz de dividirse. A travs de todo el proceso de maduracin y divisn, la clula roja va formando hemoglobina, constituyente imprescindible para la principal funcin del hemate adulto: el transporte de oxgeno y dixido de carbono. Por lo tanto, el mayor esfuerzo de la clula roja nucleada en evolucin es la sntesis del hem y de la globina. La capacidad de producir estos dos elementos la mantiene hasta el reticulocito, el cual tambin puede captar hierro e incorporarlo a la hemoglobina. Estas funciones se pierden en el hemate adulto. En resumen, puede decirse que la funcin fundamental del tejido eritropoytico y del glbulo rojo circulante es la sntesis, el transporte y la proteccin
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de las molculas de hemoglobina, de manera que se garantice un adecuado aporte de oxgeno a los tejidos. Metabolismo del hem. El hem es un complejo metlico que consiste en un tomo de hierro en el centro de una estructura porfirnica. A l se debe el color rojo de la hemoglobina. La biosntesis del hem se realiza en la mitocondria y en el citoplasma celular, y a lo largo de ella se forman una serie de compuestos, uno de los cuales, la proporfirina 9, es fundamental. Esta ltima, por medio de una enzima llamada hemsintetasa, se une a un tomo de hierro y da origen al hem. Existen una serie de enfermedades (anemias sideroacrsticas, saturnismo, porfiria, etc.), en las que estn alterados uno o varios pasos en la sntesis del hem. Sntesis de la globina. La globina, parte proteica de la hemoglobina, est compuesta por dos pares de cadenas polipeptdicas, cada una de las cuales se sintetiza en los ribosomas y consta de una secuencia de aminocidos que es siempre la misma para cada cadena. Estas cuatro cadenas de aminocidos se unen a cuatro hem y dan lugar a una molcula de hemoglobina. Metabolismo del glbulo rojo. Como es conocido, el glbulo rojo tiene un promedio de vida de 120 das. Hasta hace un tiempo se pensaba que era una clula metablicamente inactiva por carecer de ncleo. Hoy se sabe que esto dista mucho de ser verdad y que el glbulo rojo adulto contiene una impresionante cantidad de enzimas, protenas, carbohidratos, lpidos, electrlitos, agua y por supuesto, hemoglobina. Resulta interesante el hecho de que el eritrocito sea la nica unidad biolgica que no necesita gastar energa para realizar su funcin principal, que es el transporte de oxgeno y dixido de carbono. Por las caractersticas de la hemoglobina, esta funcin es pasiva y slo gasta energa en el mantenimiento del estado funcional de la clula. Esta energa proviene del metabolismo de la glucosa a travs de dos vas importantes: la de Embden-Meyerhof y la de las pentosas. En ambas vas intervienen numerosas enzimas, cuya ausencia provoca una deficiencia energtica del hemate, que lo hace vulnerable a una serie de agentes y produce su destruccin. A medida que el eritrocito envejece va perdiendo su integridad funcional y, por lo tanto, su capacidad de proteger a la hemoglobina de una serie de cambios
que tienden a su destruccin. Disminuye su contenido enzimtico y en glucosa y con ello su potencial energtico; disminuye tambin su contenido en potasio y el glbulo se hace sensible a la lisis osmtica. Los metabolitos se van acumulando dentro de la clula y este hemate envejecido es captado por el sistema reticuloendotelial, donde se destruye. Algunos glbulos rojos sufren hemlisis en pleno torrente circulatorio y liberan la hemoglobina, que se une a una protena plasmtica llamada haptoglobina, la cual se combina con toda la hemoglobina plasmtica disponible, siempre que sta no sobrepase la cifra de 100 o 140 mg por 100 ml de plasma. El complejo hemoglobina-haptoglobina es captado por el sistema reticuloendotelial, donde se libera la hemoglobina que luego es degradada. Ya en el sistema reticuloendotelial se inicia la degradacin de la hemoglobina. El hierro pasa al plasma, el cual es transportado por la transferrina a los depsitos o a la mdula, donde entrar a formar parte de nuevas molculas de hemoglobina. La globina liberada se degrada y sus constituyentes van a engrosar las reservas de aminocidos del organismo. El resto de la molcula se convierte en bilirrubina no soluble en agua, y pasa al plasma, donde viaja unida a la albmina; al llegar al hgado es captada por el hepatocito, donde se conjuga fundamentalmente con el cido glucurnico. Es excretada entonces por la bilis al intestino, donde por accin bacteriana se convierte en urobilingeno (estercobilingeno fecal), que se oxida y se convierte en el grupo de las urobilinas. La mayor proporcin de las urobilinas se excreta por las heces, alguna cantidad se absorbe y vuelve al hgado, de donde se reexcreta (circulacin enteroheptica) o se elimina por la orina.
Fisiopatologa
Como la destruccin excesiva de hemates es comn a todas las anemias hemolticas, los hallazgos clnicos muestran una serie de semejanzas en este grupo de enfermedades. La hemlisis puede ser intravascular o extravascular; entre ambos extremos existe una gama de procesos en que las dos formas de hemlisis estn presentes. Cuando el glbulo rojo se destruye en el torrente circulatorio, la hemoglobina libre es rpidamente
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fijada a la haptoglobina, lo cual impide que se filtre por el rin y aparezca en la orina. Este proceso tiene sus lmites, y como ya se expuso, cuando la hemoglobina liberada en el plasma excede de 100 o 140 mg %, se agota la haptoglobina y aparece hemoglobinuria. La hemoglobina unida a la haptoglobina es retirada de la circulacin y catabolizada en el sistema reticuloendotelial. Por lo tanto, un nivel bajo de haptoglobina es un ndice indirecto de hemlisis. El catabolismo de la hemoglobina da lugar a una mayor produccin de bilirrubina indirecta, responsable de la ictericia observada en estos enfermos, incremento generalmente discreto, ya que el hgado conjuga y excreta al intestino la mayor parte de ella. La excrecin aumentada de bilirrubina provoca una eliminacin fecal de estercobilingeno por encima de sus valores normales (250 mg en 24 h), lo cual da lugar a heces ms coloreadas, o sea, pleocroma fecal. La reabsorcin de estercobilingeno intestinal est aumentada y tambin la eliminacin de ste por la orina, que ser hipercoloreada, pero nunca colrica, pues no existe eliminacin de bilirrubina directa (ictericias acolricas). Como consecuencia de la mayor destruccin de glbulos rojos y del metabolismo de la hemoglobina liberada, el hierro srico se eleva y se producen depsitos anormales de ste (hemosiderosis). La mdula sea y en particular el sistema eritropoytico, responden a la demanda creciente de hemates con una hiperplasia e invasin de zonas donde normalmente slo existe mdula grasa. Se produce ensanchamiento de la cavidad medular del hueso, que cuando tiene origen desde la infancia, como es el caso de las anemias hemolticas congnitas, da lugar a algunas de las malformaciones seas que se encuentran en estos enfermos (crneo en torre, aspecto radiado de las trabculas seas, etc.). La gran necesidad de elementos rojos en la sangre perifrica hace que la mdula libere enormes cantidades, clulas an no del todo maduras; de ah la reticulocitosis que acompaa a estas anemias. En ocasiones la demanda es tan intensa que en la circulacin aparecen elementos rojos nucleados (normoblastos). En algunos casos se desarrollan focos eritropoyticos extramedulares que dan origen a masas tumorales blandas. Cuando estos tumores del me-
diastino posterior se observan en las radiografas del trax, a menudo se consideran errneamente como malignos. Una consecuencia de la produccin aumentada de hemates es la utilizacin excesiva de cido flico, cuyas reservas en el organismo llegan a agotarse. La maduracin megaloblstica es un hallazgo comn en los pacientes con anemia hemoltica, que en caso de ser extrema lleva a la llamada crisis megaloblstica, muy grave si no se diagnostica a tiempo. Por otra parte, en estos enfermos se producen a veces crisis aplsticas que se suponen sean causadas por infecciones virales. Por lo comn slo afectan el sistema eritropoytico y dan lugar a una aplasia selectiva de la serie roja, aunque en ocasiones hay depresin de lo tres sistemas medulares.
Cuadro clnico
Clsicamente el cuadro clnico de las anemias hemolticas se caracteriza por la trada anemia, ictericia y esplenomegalia. En realidad, la anemia siempre llama ms la atencin que la ictericia, que casi siempre es discreta. Es habitual que los pacientes sean astnicos, dbiles y propensos a las infecciones intercurrentes. Durante las crisis hemolticas puede aparecer un cuadro febril intenso, que por lo general cede al cesar aqullas. El examen fsico arroja los hallazgos siguientes: 1. Palidez cutaneomucosa. 2. Ictericia generalmente discreta. 3. Esplenomegalia frecuente, asociada a veces a hepatomegalia. 4. Pleocroma fecal. 5. Orinas hipercoloreadas. 6. Alteraciones cardiovasculares funcionales que concurren en todas las anemias crnicas, taquicardia, soplos, reforzamiento de los ruidos, pulso capilar, etc. A menudo el cuadro se complica con una colecistitis crnica calculosa en relacin con la gran eliminacin de bilirrubina, lo que facilita la formacin de clculos de bilirrubinato. En las anemias hemolticas hereditarias se presenta una serie de alteraciones somticas caractersticas y comunes a todas ellas: paladar ojival, turricefalia, hipertelorismo, lceras maleolares, etc.
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Cuando la hemlisis es predominantemente intravascular, se produce una hemoglobinuria precedida de malestar general, fiebre, escalofros y dolor lumbar. Por ltimo, debe decirse que cada anemia hemoltica en particular presenta por lo comn manifestaciones clnicas propias (como la oclusin de la microcirculacin por los drepanocitos en la anemia de clulas falciformes), que sern desarrolladas en los captulos correspondientes a cada una de ellas.
Los exmenes de laboratorio son de primordial importancia en el estudio de las anemias hemolticas, pues stas constituyen uno de los captulos de la Medicina donde la clnica y el laboratorio deben marchar unidos para lograr un diagnstico definitivo. Se mencionarn y analizarn los exmenes complementarios en el orden aproximado en que deben indicarse. Exmenes en relacin con la anemia Hemograma. Hay una anemia ms o menos intensa, que en la crisis hemoltica se acompaa de leucocitosis con desviacin a la izquierda. Estudio de la lmina. Es de suma importancia, pues en la lmina se observan las alteraciones de forma y tamao de los glbulos rojos, algunas de las cuales son caractersticas de determinadas anemias (drepanocitos, glbulos en diana, etc.), y otras comunes a todas ellas, tales como anisocitosis, poiquilocitosis, policromatofilia, etc. Conteo de reticulocitos. Siempre est elevado a causa de la hiperfuncin eritroblstica medular. Hay que recordar que en las crisis aplsticas en el curso de una anemia hemoltica, el conteo de reticulocitos se encuentra relativamente bajo. Constantes corpusculares. En general las anemias hemolticas son normocticas normocrmicas, aunque puede haber excepciones (talasemia). Medulograma. Muestra como detalle fundamental una hiperplasia normoblstica del sistema eritropoytico. Exmenes en relacin con el aumento de la destruccin de hemates Bilirrubina. Se encuentra elevada a expensas de la bilirrubina indirecta o no conjugada.
Estercobilingeno fecal. Determinacin importante en toda anemia o ictericia que se sospeche sea hemoltica. Consiste en la recoleccin de las heces fecales durante 24 h y la determinacin del estercobilingeno presente, que no debe exceder normalmente de 250 mg y que estar siempre elevado en las anemias hemolticas. Orina. Se demostrar la ausencia de sales y pigmentos biliares y el aumento de la urobilina. Adems, se apreciar la existencia de hemoglobinuria en las crisis intravasculares intensas. En toda anemia hemoltica crnica y sobre todo en la hemoglobinuria paroxstica nocturna, puede demostrarse la presencia de hemosiderinuria. Hierro srico. A causa del gran catabolismo de la hemoglobina, la cifra de hierro srico es alta (normal de 80 a 140 mg %). La hemlisis intravascular es tambin responsable de la hemoglobinemia (hemoglobina en plasma mayor de 5 mg %). Haptoglobina. Se encuentra disminuida. Otros exmenes para el estudio de las anemias hemolticas Electroforesis de hemoglobina. La sustitucin de un aminocido en una de las cadenas de globina condiciona un cambio en su carga elctrica; por lo tanto, si se pone hemoglobina en un campo elctrico, sta se desplazar ms o menos de acuerdo con la carga elctrica que posea. Esta prueba es muy importante en el diagnstico de las hemoglobinopatas. Prueba de Huck. La privacin de oxgeno a los hemates que contienen hemoglobina S, les har adoptar la forma de media luna (drepanocitos). Esto es independiente de la cantidad de hemoglobina S que contengan; por lo tanto, la prueba ser positiva tanto en los heterocigotos (AS) como en los homocigotos (SS), as como en cualquier combinacin de la hemoglobina S con otra hemoglobina anormal (SC). Prueba de la resistencia osmtica. Es fundamental en el diagnstico de la esferocitosis hereditaria, donde la resistencia globular osmtica est disminuida, sobre todo cuando los glbulos rojos se incuban 24 h a 37 C. Determinacin del promedio de vida eritrocitaria. Por definicin, se encuentra acortado en todas las anemias hemolticas. Se realiza con varios istopos; el ms usado es el Cr51.
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Prueba de Coombs. Es importante en el diagnstico de las anemias hemolticas de causa inmunolgica, en las cuales la presencia de anticuerpos contra los hemates condiciona la destruccin prematura de stos. La prueba de Coombs directa detectar los anticuerpos unidos a los hemates, mientras que la indirecta detectar los anticuerpos libres en el plasma. Un ejemplo claro lo constituye la eritroblastosis fetal, donde el Coombs directo ser positivo en el recin nacido y el Coombs indirecto, en la madre. Radiologa. En toda anemia hemoltica, sobre todo en las de tipo congnito, est indicado un estudio radiolgico seo completo, donde se puede encontrar: crneo en cepillo, engrosamiento cortical, necrosis asptica de la cabeza femoral, etc. Pruebas especficas Existen otras pruebas encaminadas a detectar la causa de cada anemia en cuestin, tales como la prueba de Ham y Crosby, la prueba de Brewer, la autohemlisis, etc., que sern explicadas en los captulos correspondientes.
Clasificacin
Intentar una clasificacin de las anemias hemolticas no resulta tarea fcil. Prcticamente cada autor que se ha dedicado a este tema, tiene una clasificacin propia y diferente en algunos aspectos de las dems. Todas tienen algo til y a la vez todas adolecen de defectos. Aqu se ofrece una que si bien es incompleta, incluye las anemias hemolticas ms
importantes que se encuentran en la prctica mdica diaria. I. Anemias hemolticas intracorpusculares. A. Por defecto del hemate. 1. Esferocitosis hereditaria. 2. Ovalocitosis o eliptocitosis. B. Por defecto de la hemoglobina. 1. Anemia drepanoctica. 2. Enfermedad por hemoglobina C. 3. Sndromes talasmicos. C. Hemoglobinuria paroxstica nocturna. II. Anemias hemolticas extracorpusculares. A. Por factores inmunolgicos. 1. Isoinmunes. a. Enfermedad hemoltica del recin nacido. b. Transfusin de sangre incompatible. 2. Autoinmunes. a. Por anticuerpos calientes. Idioptica. Secundaria: leucemia linfoide crnica, linfomas, lupus eritematoso diseminado, etctera. Inducida por drogas. b. Por anticuerpos fros. Sndrome de aglutininas de fro. Hemoglobinuria paroxstica a frigore. B. Anemia hemoltica por trauma mecnico. III. Anemias hemolticas mixtas. A. Anemias hemolticas enzimopnicas (intracorpusculares), que necesitan casi siempre de la presencia de un agente externo (extracorpuscular) para desencadenar la hemlisis.
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48 ANEMIAS HEMOLTICAS INTRACORPUSCULARES

ANEMIAS POR DEFECTO DEL HEMATE
En este grupo de anemias se describirn la esferocitosis hereditaria y la ovalocitosis, particularmente la primera por ser la ms representativa de las anemias hemolticas por defecto de la membrana del hemate. microcitemia, al creer que se trataba de glbulos atrficos en vas de destruccin. En 1900, Minkowski describi sus impresiones clnicas mediante el estudio de ocho casos correspondientes a tres generaciones de una misma familia, y ms tarde Chauffard precis los caracteres hematolgicos y comunic la fragilidad osmtica de los eritrocitos en esta enfermedad. Guido Banti, en 1912 y Eppinger en 1913, preconizaron la esplenectoma como medio de curacin. En estos ltimos aos se ha mejorado notablemente el conocimiento de los procesos patognicos en el hemate.
Esferocitosis hereditaria
La esferocitosis hereditaria (EH) es una enfermedad trasmitida por un gen autosmico dominante, aunque la ausencia de anormalidades hematolgicas en un 20 % de los pacientes sugiere una herencia autosmica recesiva, o rara vez una mutacin espontnea. Se encuentran casos muy graves con sntomas prcticamente desde el nacimiento, hasta otros con manifestaciones clnicas muy discretas. Casi siempre evoluciona por brotes con ictericia y esplenomegalia. En la sangre perifrica se detectan hemates pequeos y redondos (esferocitos), cuya fragilidad osmtica est aumentada.
Etiopatogenia
La forma que adoptan los eritrocitos (esferocitos) en la EH, sugiri a los primeros investigadores que observaron este fenmeno, que eran estas clulas las responsables del proceso hemoltico. En 1943 Dacie y Mollinson demostraron: 1. Que los eritrocitos de las personas sanas no eran destruidos por el bazo de los pacientes con EH. 2. Que los esferocitos eran destruidos por el bazo de personas sanas. Esto confirm que el papel del bazo era secundario y que el defecto primario resida en el glbulo rojo. Hoy se sabe que el defecto reside en la membrana eritrocitaria. En esta membrana existe una serie de protenas que constituyen una malla, la que forma una lmina en la superficie interna del hemate. Estas protenas son la espectrina, ancirina y protena 3. Casi todos los pacientes tienen una deficiencia de espectrina. El 50 % tiene un defecto de la ancirina y el 25 % tiene una mutacin de la protena 3. Estos defectos confieren al hemate un contorno esferoidal y una estructura rgida que le dificulta
Historia
Esta enfermedad fue llamada EH por el Comit de Aclaracin de la Nomenclatura en 1950, aunque se le conoce tambin por otros nombres como microesferocitosis hereditaria, sndrome de MinkowskiChauffard, ictericia congnita del adulto, etc. La primera descripcin fue hecha en 1871 por los mdicos belgas Vanlair y Masius, quienes al observar el pequeo tamao de los hemates, las llamaron clulas enanas y nombraron a la enfermedad
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atravesar el bazo. Este rgano es el lugar ms difcil para la circulacin del hemate, que debe tener suficiente superficie de membrana para poder sufrir una deformacin extrema impuesta por el trnsito a travs de dicho rgano. El eritrocito que no sea fcilmente deformable es atrapado y luego destruido. Despus de la esplenectoma persisten los trastornos del hemate, pero la supervivencia de ste es prcticamente normal, o sea, que se logra la curacin clnica.
Cuadro clnico
Existen diferencias entre las expresiones de su cuadro clnico. En ocasiones la enfermedad se manifiesta desde los primeros das del nacimiento, lo cual hace difcil su diagnstico diferencial con la incompatibilidad materno fetal del sistema ABO, por la gran cantidad de esferocitos que suelen encontrarse en esta ltima. Por lo general, las manifestaciones comienzan en la edad escolar, a veces el diagnstico se realiza en la adolescencia y por excepcin en la edad adulta, casi siempre en este ltimo caso por el chequeo a familiares de un nio afectado por la enfermedad. Se reporta como ms frecuente en la raza blanca que en la negra. Clsicamente se describe la trada sintomtica del sndrome hemoltico: anemia, ictericia y esplenomegalia. La anemia es de grado variable, por lo comn, moderada en las etapas latentes de la enfermedad e intensa durante las crisis hemolticas o como consecuencia de una aplasia medular del sistema eritropoytico por parvovirus, como cualquier anemia hemoltica crnica. En ocasiones la mdula hiperfuncionante proporciona una compensacin adecuada, por lo cual en estos casos hay una cifra de hemoglobina normal. Durante la crisis se presenta con frecuencia dolor abdominal, a veces localizado en el hipocondrio izquierdo por aumento de tamao del bazo. Pueden haber vmitos y fiebre. Las crisis duran alrededor de una semana, tras la cual la hemoglobina comienza a elevarse hasta alcanzar los valores habituales. La ictericia por lo general es ligera. La hiperbilirrubinemia se produce a expensas de la bilirrubina no conjugada o indirecta. Las orinas son oscuras y las heces pleocrmicas. Cuando las heces aparecen claras, se debe pensar en una ictericia obstructi-
va por colelitiasis, complicacin que a veces se presenta en los pacientes con esferocitosis. La esplenomegalia vara de un enfermo a otro e incluso, en un mismo paciente se acenta durante las crisis hemolticas. Por lo general se trata de una esplenomegalia moderada, con un bazo firme y ligeramente doloroso a la palpacin. Al igual que en otras anemias hemolticas hereditarias, en los pacientes con esferocitosis se encuentran anomalas constitucionales como turricefalia y facies orientaloide. Algunos casos presentan lceras maleolares, que curan con la esplenectoma. Es rara la hepatomegalia.
Hemograma. Ya se seal que la cifra de hemoglobina vara y en ocasiones es normal. Es tpica la presencia de esferocitos (Fig. 48.1), que son hemates pequeos, densos, sin rea clara central y cuyo nmero cambia en cada paciente.
Fig. 48.1. Lmina de sangre perifrica en una esferocitosis hereditaria, donde se observan abundantes esferocitos junto a eritrocitos normales.
El esferocito tiene menor dimetro y mayor grosor que el hemate normal, ya que ha perdido su biconcavidad; por ello el volumen corpuscular medio generalmente est dentro de los lmites de la normalidad.
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Contiene hemoglobina en concentracin mayor que la normal, por lo cual la concentracin hemoglobnica corpuscular media est aumentada. Reticulocitos. Estn aumentados como en toda anemia hemoltica. Bilirrubina. Se eleva a expensas de la no conjugada o indirecta. Hierro srico. Est alto como expresin del acentuado metabolismo de la hemoglobina. Heces fecales. La excrecin del estercobilingeno fecal en 24 h es superior a lo normal. Medulograma. Se halla una hiperplasia de la serie eritropoytica como respuesta a la mayor destruccin de los hemates. Fragilidad osmtica. Constituye uno de los exmenes de laboratorio ms importantes en el diagnstico de la EH. La demostracin de un incremento de la fragilidad osmtica de los hemates no es patognomnica de esta enfermedad, ya que esta fragilidad aumentada depende de la presencia de esferocitos, lo que tambin se debe a otras causas. Normalmente la lisis inicial o resistencia mnima comienza con concentracin de 0,45 % de NaCl y la lisis es completa, o sea, que se alcanza la resistencia mxima en la concentracin de 0,30 % de NaCl. En los pacientes con EH la lisis se inicia con concentraciones mucho ms altas y se observa incluso entre 0,65 y 0,70 %. Fragilidad osmtica despus de la incubacin a 37C durante 24 horas. Tiene gran utilidad, sobre todo cuando la resistencia no incubada ofrece dudas. En los casos normales la lisis comienza en concentraciones ms altas que en la no incubada (0,50 a 0,55 %), mientras que en la esferocitosis esta lisis inicial es extrema y se observa en concentraciones de 0,80 a 0,85 % y aun mayores. Prueba de la autohemlisis. Esta prueba combinada con la anterior, permite hacer un diagnstico correcto en la mayora de los pacientes con EH. Cuando se incuba sangre normal a 37C no se produce lisis o sta es muy pequea durante las primeras 24 horas. A las 48 horas la lisis sigue siendo pequea y si se le ha aadido glucosa, disminuye an ms. En la EH la lisis se inicia antes y progresa con mayor rapidez que en la sangre normal, y si se aade glucosa, disminuye grandemente. Los lmites normales de autohemlisis son:
En 24 horas Sin adicin de glucosa Con adicin de glucosa 0,05 - 0,5 % 0 - 0,4 %
En 48 horas 0,4 - 4,5 % 0,03 - 0,4 %
En la EH la hemlisis a las 48 horas llega a ser hasta de un 20 a 40 %. La adicin de glucosa antes de la incubacin reduce la autohemlisis a veces a niveles normales. La vida media eritrocitaria est acortada.
La evolucin y el pronstico de la EH dependen de la magnitud del cuadro clnico y hematolgico. En los casos leves la afeccin suele ser asintomtica y descubrirse slo en ocasin de un chequeo familiar. Los casos graves, sin embargo, por lo comn estn severamente afectados. Se observan lceras maleolares y la litiasis vesicular ya mencionadas. Tambin se presentan crisis aplsticas, as como procesos infecciosos a los cuales son muy propensos estos enfermos. Hay la posibilidad de kernctero en el recin nacido. En el nio mayor hay con frecuencia un retraso pondoestatural, as como un desarrollo tardo de los caracteres sexuales secundarios.
Tratamiento
La esplenectoma constituye el tratamiento de eleccin, ya que cura clnicamente a casi todos los casos. Por supuesto, el defecto congnito del eritrocito no desaparece, pero se elimina el mecanismo hemoltico condicionado por el bazo. La operacin debe realizarse con preferencia despus de los 4 aos de edad. Sus resultados son excelentes, ya que la cifra de hemoglobina y el hematcrito vuelven a la normalidad. Hay quien recomienda la intervencin quirrgica incluso en pacientes con edad avanzada por el peligro de las crisis aplsticas.
Ovalocitosis o eliptocitosis
En el individuo sano suelen encontrarse glbulos rojos de forma elptica u oval, que nunca sobrepasan en el 10 % del total de hemates. Pero otras veces esta anomala de la forma es consecuencia de un trastorno hereditario de carcter autosmico dominante, en cuyo caso el porcentaje de hemates anormales es mucho mayor (Fig 48.2). En algunos pacientes hay una deficiencia de la protena 4.1, que es importante en la estabilizacin
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La mdula sea muestra una hiperplasia eritropoytica como en toda anemia hemoltica. La fragilidad osmtica es normal o est aumentada en los pacientes con franca hemlisis. La esplenectoma ha resultado til en la mayora de los pacientes, por lo cual siempre se debe intentar esta medida teraputica en los casos con manifestaciones clnicas.
ANEMIAS POR DEFECTO DE LA HEMOGLOBINA

El estudio de la parte globnica de la hemoglobina recibi un gran impulso despus de los trabajos de Pauling en 1949 acerca de la hemoglobina S. El concepto de enfermedad molecular surgi al demostrarse que la anormalidad en la hemoglobina del paciente con anemia drepanoctica se deba a un intercambio de aminocidos en su estructura proteica. La globina est compuesta por dos pares de cadenas de polipptidos. Cada una de stas se sintetiza en los ribosomas y consta de una secuencia de aminocidos que siempre es la misma para cada una. La informacin acerca de la secuencia de estas cadenas reside en el ADN contenido en el ncleo, trasmitida al ribosoma por medio de un ARN, llamado por este motivo ARN mensajero. La sntesis de cada cadena de hemoglobina est gobernada por genes distintos. Cada ser humano hereda 4 genes para las cadenas alfa () y dos para las cadenas beta () y gamma (). Los genes para las alfa y betaglobinas estn en cromosomas diferentes, y por lo tanto, son regulados independientemente. En condiciones normales se forma la misma cantidad de globinas alfa que de beta, o sea, que esta sntesis est balanceada. La hemoglobina en el feto tiene dos pares de cadenas alfa y dos pares de cadenas gamma, y recibe el nombre de hemoglobina fetal (F). En el momento del nacimiento se inactiva el gen que produce cadenas gamma y se activa uno diferente que produce cadenas beta. Por lo tanto, la hemoglobina del adulto (A) tendr dos cadenas alfa y dos cadenas beta. Ya en el cuarto mes de la vida extrauterina casi toda la hemoglobina es de tipo A, pues slo un 10 % corresponde a la F. Normalmente se siguen produciendo
Fig. 48.2. Lmina de sangre perifrica en una ovalocitosis, donde se ven hemates de forma oval.
de la espectrina y actina en el citoesqueleto. En otros hay un defecto de la protena 3. La expresividad clnica de la afeccin es variable; as, se encuentran pacientes casi asintomticos y otros en los cuales hay un compromiso hemoltico importante. Se observa en todas las razas. El cuadro clnico es similar al de las anemias hemolticas congnitas, pero menos grave. Es frecuente que la enfermedad se descubra en un chequeo sanguneo rutinario. La anemia es generalmente moderada y a veces se detecta una discreta ictericia. El grado de hemlisis no se correlaciona con el porcentaje de eliptocitos. Se han reportado pacientes con lceras en las piernas y litiasis vesicular. La destruccin de hemates predomina en el bazo, que est aumentado en los pacientes ms sintomticos. El diagnstico se establece por la observacin en la sangre perifrica de un 25 % o ms de hemates de forma oval. En los casos severos hay reticulocitosis y aumento de la bilirrubina no conjugada o indirecta y del estercobilingeno fecal.
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pequeas cantidades de hemoglobina fetal a travs de toda la vida adulta. Por ltimo, existe un gen en el adulto que condiciona la produccin de una pequea cantidad de cadenas delta, que al unirse a dos cadenas alfa darn origen a la hemoglobina A2. Por lo tanto, las hemoglobinas normales en el adulto son: A: 22 (97 %) F: 22 (0,5 1 %) A2: 22 (2,5 %) Las alteraciones en la sntesis de las cadenas de aminocidos que dan origen a las hemoglobinopatas, son fundamentalmente de dos tipos: 1. Produccin de una cadena anormal, que en el 90 % de los casos es el resultado de la sustitucin de un aminocido por otro. 2. Disminucin en la sntesis de una de las cadenas, como sucede en las talasemias. Hasta el momento se han descrito muchas hemoglobinas anormales (S, C, D, G, etc.). Algunas producen trastornos en los heterocigotos, aunque por fortuna esto no es frecuente. En la hemoglobina S hay sustitucin de un cido glutmico por valina en la cadena beta. Si sta se produce en una sola cadena beta y la otra se mantiene normal, ocurre el estado heterocigoto (AS); si se presenta en ambas cadenas beta, el resultado se conoce como estado homocigoto (SS). Es posible que cada una de las cadenas sufra una sustitucin diferente y d origen a lo que se conoce con el nombre de doble heterocigoto (SC). Todo lo anteriormente expuesto es aplicable a cualquier hemoglobina anormal.
Historia
Fue descrita por Herrick en 1910, al reportar un joven de 20 aos, de la raza negra, que tena en su sangre perifrica eritrocitos en media luna y que presentaba las caractersticas clnicas y hematolgicas de esta anemia. Hck report que la adopcin de esta forma anormal dependa del glbulo rojo y no del plasma. Fueron Pauling, Itano, Singer y Wills en 1949, los que demostraron mediante sus trabajos que la drepanocitemia era una enfermedad molecular y abrieron a la investigacin este amplio campo de la medicina. Ingram comprob que la hemoglobina S difera de la normal A, porque en la cadena beta un cido glutmico es sustituido por una valina. Posteriormente el estudio de otros investigadores ha contribuido de una manera decisiva al mejor conocimiento de la fisiopatologa de esta afeccin.
Fisiopatologa
La simple sustitucin de un cido glutmico por valina en la posicin 6 de la cadena beta de la hemoglobina, confiere a esta ltima caractersticas especiales que son la causa principal de las graves manifestaciones clnicas de esta enfermedad. Cuando la hemoglobina S se desoxigena, se polimeriza y forma un gel muy viscoso que distorsiona el glbulo rojo y disminuye su flexibilidad. Esta gelificacin depende en gran medida de la concentracin de hemoglobina S. En la formacin de polmeros existe un tiempo de demora, durante el cual no se produce polimerizacin y despus es seguida por una explosiva aparicin de stos. Las clulas que no contienen hemoglobina polimerizada en la circulacin arterial, pasan a travs de la microcirculacin sin adoptar la forma de hoz o pueden hacerlo en los capilares o en las vnulas. Por lo tanto, es muy importante la relacin entre el tiempo de demora para producirse la gelificacin y el tiempo que tarda el hemate en atravesar el capilar. En estudios realizados se ha calculado que cerca del 10 % de los hemates en la sangre arterial y el 20 % en la sangre venosa se han vuelto sensiblemente falciformes, lo que indica que un 10 % ha sufrido la deformacin como resultado del paso por la microcirculacin.
Anemia drepanoctica
La anemia drepanoctica (sickle cell anemia, sicklemia) es una anemia hemoltica congnita de causa intracorpuscular, que ocasiona graves fenmenos vasoclusivos capaces de afectar cualquier rgano de la economa. Se caracteriza por la presencia de hemates en forma de hoz (falciformes) o de media luna en la sangre perifrica, que son los responsables de las manifestaciones clnicas y hematolgicas de la enfermedad.
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La polimerizacin puede ser reversible, pero cuando ya el hemate ha sufrido suficiente dao, sta se hace irreversible y aqul no puede recuperar su forma normal; esto ocure entre 2 y 30 % en el homocigoto. Los pacientes con anemia drepanoctica tienen una gran diferencia en sus manifestaciones clnicas. Mientras algunos presentan sntomas ligeros, otros tienen crisis frecuentes y dao severo de los rganos. Esto no depende nicamente de la gelificacin de la hemoglobina, pues existen otros factores que influyen en estas diferencias, como el efecto episttico de la hemoglobina S. Se entiende por epistasis el fenmeno mediante el cual, genes ligados o no, afectan la expresin de un gen normal o que ha mutado. Un ejemplo de lo expuesto es la asociacin de la hemoglobina SS con la alfa talasemia. Estos pacientes tienen menos anemia, menor concentracin de hemoglobina corpuscular media y menor volumen corpuscular medio que los pacientes SS sin alfa talasemia. La vasoclusin se inicia y mantiene por la interaccin entre los drepanocitos, las clulas endoteliales y constituyentes del plasma. Las interacciones adhesivas entre los drepanocitos y las clulas endoteliales ocurren como resultado del dao a la membrana celular. Esta adherencia de los drepanocitos a las clulas endoteliales enlentece el flujo sanguneo, lo suficiente para que se produzcan sucesivos procesos de polimerizacin, formacin de drepanocitos y vasoclusin, antes de que se complete el paso de la sangre a travs de la microcirculacin. Adems, la desoxigenacin produce salida del potasio con aumento de la densidad de la clula y la tendencia de la hemoglobina S a polimerizar. Los granulocitos interactan con los drepanocitos y las clulas endoteliales y son estimulados a liberar citocinas dainas. Igual sucede con las plaquetas activadas y los reticulocitos. La polimerizacin de la hemoglobina S tambin est influenciada por la cantidad de hemoglobina fetal que contiene el eritrocito. En la anemia drepanoctica, todos estos mecanismos son capaces de producir obstruccin de la microcirculacin, con estasis circulatorio y anoxia, con mayor formacin de drepanocitos y acidosis local, que favorecer el proceso de falciformacin, con lo que se establece un verdadero crculo vicioso. Algunas reas del cuerpo sern ms afectadas que otras,
como el bazo, la mdula renal, la mdula sea, etc., aunque cualquier rgano puede serlo.
Cuadro clnico
La enfermedad drepanoctica es un trmino genrico que se caracteriza por una predominancia de la hemoglobina S e incluye una serie de entidades cuyos sndromes ms comunes son los siguientes: Anemia drepanoctica SS Hemoglobinopata SC SC S + talasemia S+ S talasemia S Hemoglobina SO arab SO arab Hemoglobina SD SD Otras combinaciones SX Todas estas entidades son mejor clasificadas por su genotipo. Hay dos genes para la cadena beta, localizados en el cromosoma 11 y cuatro genes para la cadena alfa localizados en el cromosoma 16. El rasgo drepanoctico (AS) y la anemia drepanoctica (SS) se han observado casi exclusivamente en la raza negra. La frecuencia del gen S vara segn las diferentes regiones del mundo. Se encuentra en ms o menos el 8 % de los negros norteamericanos. En Cuba la distribucin en algunas regiones es la siguiente:
Regin Habana Santiago de Cuba Guantnamo Villa Clara Cuba % 3,04 5,59 10,6 2,12 3,08
En los primeros meses de la vida el paciente no presenta sntomas, ya que un elevado porcentaje de su hemoglobina es de tipo fetal, que como se sabe no contiene cadenas beta. A partir del cuarto o quinto mes, casi todas las cadenas gamma de la hemoglobina fetal han sido sustituidas por las cadenas beta patolgicas y es a partir de este instante que empiezan a manifestarse los signos y sntomas dependientes del proceso hemoltico. Aparece la ictericia, la hemoglobina comienza a descender y la enfermedad sigue un curso ms o menos estable al entrar en
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juego los mecanismos de compensacin de toda anemia crnica. Con frecuencia estos pacientes tienen un hbito caracterstico: extremidades largas, manos y dedos alargados, crneo en torre y paladar ojival. Presentan un tinte ictrico, que por lo general no es muy intenso, mucosas plidas y lceras localizadas generalmente en las regiones maleolares. Es infrecuente la esplenomegalia despus de los 8 aos, ya que los continuos infartos esplnicos producen cicatrices y retracciones de este rgano, que llega prcticamente a desaparecer. Esto constituye la autoesplenectoma de los enfermos con anemia drepanoctica. En un estudio realizado por ultrasonografa en el hospital Saturnino Lora de Santiago de Cuba, slo el 5 % de los adultos tena esplenomegalia. Es mucho ms frecuente en la hemoglobinopata SC. Los pacientes son muy susceptibles a las infecciones y se han reportado alteraciones de la inmunidad en ellos. Desde el punto de vista fisiopatolgico, en la anemia drepanoctica hay dos hechos importantes: a. Anemia hemoltica crnica. b. Oclusin vascular. Algunos cuadros de oclusin vascular son agudos (crisis vasoclusivas, sndrome torcico agudo, dolores osteomioarticulares) y otros son crnicos (retinopata, necrosis asptica de la cabeza del fmur). Crisis vasoclusiva o dolorosa (CVO) Es la manifestacin ms frecuente en el enfermo con anemia drepanoctica y se presenta con sntomas ligeros que se agravan paulatinamente o por el contrario, tienen un comienzo brusco. Se origina por fenmenos recurrentes de oclusin vascular, que producen hipoxia regional, con acidosis que aumentar la falciformacin y la isquemia hstica. Estas crisis se desencadenan por diversos factores: infecciones, deshidratacin, exposicin al fro, ejercicio fsico exagerado, etc. Por lo general duran de 4 a 6 das, pero en ocasiones persisten mucho ms. La frecuencia es muy variable, tanto en el mismo paciente como en pacientes distintos. Unos pasan aos sin tenerlas, mientras que otros la tienen a menudo. El dolor es la manifestacin clnica predominante y como la oclusin de la microcirculacin ocurre
en cualquier sitio de la economa, los sntomas varan. Las crisis ms comunes son las osteoarticulares, abdominales, torcicas y lumbares. Puede haber fiebre y manifestaciones inflamatorias en el sitio afectado. Entre los lugares ms involucrados estn los huesos. Cuando las reas de infarto son pequeas y la circulacin de la corteza no se encuentra comprometida, el dolor es referido como un dolor seo profundo y no hay afectacin de los tejidos blandos; pero cuando las lesiones obstructivas son grandes y se lesiona la cortical del hueso, hay signos de reaccin inflamatoria peristica con aumento de volumen de las partes blandas y dolor a la presin de stas. Si se localiza en el abdomen es confundible con un abdomen agudo. Recientemente se ha planteado que la crisis dolorosa es el resultado de un aumento de la presin intramedular, debido a una respuesta inflamatoria causada por la necrosis avascular de la mdula sea. Sndrome torcico agudo Es ms comn en los nios pero ms severo en el adulto. Se caracteriza por dolor torcico, disnea, tos, fiebre y la presencia de infiltrados pulmonares en las radiografas de trax. Los signos y sntomas varan desde ligeros hasta muy graves con riesgo para la vida. El sndrome tiene las causas siguientes: infarto pulmonar, neumona, infarto del esternn o costillas, embolismo graso y embolismo pulmonar. En los primeros 2 o 3 das el examen radiolgico suele ser normal, sobre todo si el paciente est deshidratado. En el 15 % de los casos se acompaa de un derrame pleural. El diagnstico diferencial entre estas entidades es con frecuencia difcil y en ocasiones coexisten ms de una causa en el mismo paciente y de ah el nombre genrico de sndrome torcico agudo. Para realizarlo deben indicarse radiografa de trax, cultivo de sangre y esputos, monitoreo de los gases sanguneos, hemoglobina y conteo diferencial de leucocitos, examen de grasa en esputo, orina y lavado bronquial y si es posible, una gammagrafa pulmonar. Una PO2 de menos de 75 mmHg en adultos, es un signo de mal pronstico. Los ataques repetidos de infarto pulmonar pueden llevar a una hipertensin pulmonar con insuficiencia y distress respiratorio.
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Hay que indicar analgsicos y evitar el uso de narcticos que conduzcan a una hipoventilacin pulmonar. Se debe hidratar al paciente, pero recordando que la sobrehidratacin es tan peligrosa como la deshidratacin, y administrar oxgeno y antibiticos. La combinacin de una cefalosporina con un aminoglucsido es una buena eleccin y despus se ajusta el tratamiento segn los resultados de los cultivos. La heparina slo debe utilizarse cuando haya certeza de un embolismo pulmonar. Se ha reportado como beneficioso el uso de dexametasona (0,3 mg/kg cada 12 h, por 4 dosis). Si en 48 o 72 horas el cuadro no mejora o hay una enfermedad rpidamente progresiva o hay evidencia de un embolismo graso, se debe realizar una exsanguinotransfusin. Sistema seo y necrosis asptica de la cabeza del fmur Tanto los huesos como las articulaciones son sitios habituales de localizacin del dolor en las CVO. La hiperplasia de la mdula sea, por la anemia hemoltica que padecen estos enfermos, ocasiona las deformidades seas ya descritas (crneo en torre, paladar ojival, hiperplasia del maxilar superior, etc.). En los huesos largos se observa ensanchamineto del canal medular y osteoporosis. La vrtebra bicncava (en cola de pescado) es un hallazgo comn entre los pacientes adultos capaz de producir un cuadro de dolor lumbar crnico. Otra complicacin sea de la anemia drepanoctica es la necrosis avascular de la cabeza del fmur o del hmero; es ms frecuente la primera. Aparece por lo general entre los 25 y 35 aos de edad y ocurre por el limitado aporte sanguneo a estas reas y por la pobreza de la circulacin colateral, lo que las hace muy vulnerables a la falciformacin y consecuentemente al dao seo. En nuestro medio se encontr un 4,6 % de necrosis asptica de la cabeza del fmur en 293 pacientes con anemia drepanoctica estudiados. Los primeros sntomas son dolor en la cadera y claudicacin al caminar. La movilizacin de la cadera se hace muy dolorosa. En los estadios iniciales el estudio radiolgico es normal, pero a la larga, el peso del cuerpo lleva al aplastamiento y contorno irregular de la cabeza del fmur. La RMN y la TAC pueden hacer el diagnstico en etapas tempranas.
El tratamiento inicial es el reposo en cama y los analgsicos, que deben prolongarse por lo menos 6 meses. Si no se resuelve el problema, hay que recurrir a la traccin de partes blandas, osteotoma con rotacin, e incluso remplazo quirrgico de la cabeza del fmur por una prtesis. La cmara hiperbrica, sobre todo en los estadios iniciales, suele dar buenos resultados. Sndrome del cuadrante superior derecho Los pacientes con este sndrome se quejan de dolor en el hipocondrio derecho. Las causas que lo provocan son: CVO, colecistitis, secuestro heptico agudo y crisis heptica. En la CVO, sta es parte de una crisis ms generalizada, con dolor en las extremidades, columna, etc. y el diagnstico es relativamente fcil. Si se trata de una colecistitis, el hallazgo por ultrasonografa de una litiasis vesicular ayuda a esclarecer el diagnstico. Hoy da el uso de la colecistectoma laparoscpica es segura y efectiva y con menos riesgos para el paciente. La litiasis vesicular es muy frecuente en la anemia drepanoctica y entre nosotros la paceden el 46,1 % de los pacientes. Por lo comn es asintomtica, aunque en ocasiones produce sntomas (nuseas, vmitos, dolor en el hipocondrio derecho y sensacin de plenitud gstrica). El ultrasonido abdominal es el mtodo diagnstico de eleccin. El secuestro heptico agudo se caracteriza por un aumento de volumen del hgado, con cada de los niveles de hemoglobina y con una funcin heptica no alterada. Se debe al secuestro de los drepanocitos en los sinusoides hepticos. La crisis heptica, tambin llamada colestasis intraheptica, se caracteriza por un dolor de aparicin brusca en el hipocondrio derecho, hepatomegalia progresiva, aumento de la cifra de bilirrubina, sobre todo de la conjugada, prolongacin del tiempo de protrombina y elevacin de las enzimas hepticas, aunque sin alcanzar los niveles que se observan en la hepatitis aguda. En los casos graves debe indicarse sin demora una exsanguinotransfusin total, cuando los niveles de bilirrubina total sobrepasen los 50 mg/dl (855 mol/L). Crisis aplstica Se observa no slo en la anemia drepanoctica, sino tambin en cualquier anemia hemoltica crnica. Hay
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una supresin de la eritropoyesis causada por la cepa B19 del parvovirus y como el drepanocito tiene una vida media acortada, la cifra de hemoglobina disminuye con rapidez. El paciente se queja de mucha astenia y da la impresin de estar agudamente enfermo. Las mucosas tienen una intensa palidez y la cifra de hemoglobina puede llegar hasta 30 o 40 g/L (3 o 4 g/dl). Muy importante es que el conteo de reticulocitos est bajo y esto obliga a realizar un medulograma, que confirmar el diagnstico por estar ausente el sistema eritropoytico, con integridad de los dems. Por lo general el problema se resuelve en 7 o 10 das, aunque casi siempre hay que utilizar la transfusin de glbulos rojos. Priapismo El priapismo en la anemia drepanoctica puede ser agudo (recurrente y prolongado) y crnico. En el agudo recurrente, el paciente sufre de una ereccin dolorosa que cede de manera espontnea. En el agudo prolongado la ereccin se mantiene por horas y das y requiere de un tratamiento agresivo. Se debe realizar una exsanguinotransfusin para llevar los niveles de hemoglobina S por debajo de un 20 %. Con relativa frecuencia, esto ltimo no resuelve el problema y se requerir de tratamiento quirrgico, el cual es seguido por impotencia sexual completa o parcial. En el priapismo crnico, las erecciones dolorosas son repetitivas pero reversibles y el paciente las sufre generalmente al despertarse por la maana. Algunos reportan buena respuesta con el uso del diazepam y otros prefieren utilizar un rgimen de transfusiones para mantener bajo el porcentaje de hemoglobina S. lceras en las piernas Casi siempre aparecen despus de los 15 aos de edad y su frecuencia es variable; en Ciudad de La Habana sta vara entre 27 y 36 % y en Santiago de Cuba, es de un 42 %. Se localizan ms en las regiones laterales de los malolos, pero tambin se ven en otras reas de la pierna y en el dorso de los pies. Son nicas o mltiples. Algunas cicatrizan rpido, pero otras se mantienen por aos y son de difcil tratamiento. Estas lceras llegan a ser muy dolorosas y se acompaan a menudo de celulitis reactiva. En las de
largo tiempo de evolucin el fondo contiene un exudado fibrinopurulento, con cambios trficos en la piel que rodea la lcera. Como ya se apunt, son muy difciles de curar y por lo tanto, el tratamiento ms efectivo es el mantenimiento de las zonas maleolares limpias y evitar los traumatismos con el uso de medias y zapatos bajos. Cuando ya aparece la lcera, debe ser tratada rpidamente y tomar muestras para cultivo. La medida ms efectiva es el reposo con elevacin de la pierna y por supuesto, la cura local con soluciones antispticas dbiles y antibiticos. Los vendajes hmedos han dado buenos resultados. Se han reportado beneficios con transfusiones que llevan la cifra de hemoglobina hasta 100 g/L, y reducen la hemoglobina S a menos de un 30 %. En las lceras recalcitrantes se puede utilizar el injerto de piel. En ocasiones, la ozonoterapia local y el oxgeno hiperbrico han sido tiles. Alteraciones del sistema nervioso central La CVO del SNC es una complicacin muy grave de la anemia drepanoctica. Se debe a la estenosis u oclusin de la cartida interna o de una de las arterias cerebrales. Es comn que estn afectados los segmentos distales intracraneales de la arteria cartida interna y los proximales de las arterias cerebrales media y anterior. Las lesiones aparentan progresar por meses o aos antes de que produzcan sntomas cerebrales y por lo tanto, hay una oportunidad para detectarlas antes del infarto. Las manifestaciones clnicas dependen del sitio y extensin de la oclusin vascular. Aparecen hemiplejas, convulsiones, alteraciones visuales y coma; adems, parlisis de los pares craneales, signos menngeos y trastornos de la conducta. A veces se producen espasmos vasculares con sntomas neurolgicos transitorios y hemorragia intracerebral o subaracnoidea. Las lesiones estenticas se demuestran por angiografa cerebral y recientemente por RMN y US Doppler intracraneal. El mtodo de eleccin es la US Doppler, ya que es segura, no invasiva, de bajo costo y bien tolerada. Por este mtodo se mide la velocidad del flujo en los grandes vasos del polgono de Willis. Las estenosis severas estn asociadas a una velocidad de flujo dos o tres veces por encima del valor normal.
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El tratamiento debe instaurarse rpido, si es posible en una unidad de cuidados intensivos. Las convulsiones se tratan con teraputica anticonvulsivante. Se debe realizar exsanguinotransfusin para disminuir la hemoglobina S por debajo del 30 %. Posteriormente se establecer un programa de hipertransfusin que la mantenga as sin exceder la concentracin de hemoglobina de 120 g/L y un hematcrito de 36 %. Las transfusiones se repiten cada 3 o 4 semanas. No est definido cuanto tiempo hay que continuar con el rgimen de hipertransfusin, aunque algunos lo mantienen por 5 aos. Tampoco est claro, si despus de suprimir este rgimen el paciente vuelve a recurrir. Con este tratamiento hay que hacer transfusiones con gentica de grupo para evitar la aloinmunizacin, y si se utiliza por ms de un ao, deben emplearse agentes quelantes del hierro. Manifestaciones renales Hay reas de la circulacin que dada sus caractersticas facilitan la falciformacin y una de ellas es la mdula renal. Las manifestaciones ms frecuentes son la hipostenuria y la hematuria. La hipostenuria trae como consecuencia una poliuria, lo que hace al paciente susceptible a la deshidratacin, que es una causa precipitante de la CVO. La hematuria afecta al rin izquierdo en el 80 % de los casos. Se trata con hidratacin parenteral y cido epsiln aminocaproico (2 a 8 g al da); si no mejora debe realizarse una exsanguinotransfusin. La proteinuria se ve hasta en el 50 % de los pacientes. Un pequeo nmero de stos suelen evolucionar hacia un sndrome nefrtico y a continuacin hacia una insuficiencia renal. La infeccin del tracto urinario es comn en la drepanocitosis y se debe tratar con teraputica antibitica adecuada. Manifestaciones oculares La afectacin de la red vascular superficial de la conjuntiva bulbar es frecuente en la anemia drepanoctica. Se observan fragmentos capilares en forma de coma, sobre todo en la parte inferior de la conjuntiva bulbar cubierta por el prpado. La lesin oclusiva arteriolar de la retina lleva en algunos casos a la formacin de microaneurismas y a la neovascularizacin con la llamada retinopata drepanoctica. sta evoluciona a veces hacia una
hemorragia vtrea y al desprendimiento de la retina, con posible ceguera posterior. La fotocoagulacin por lser es efectiva y tiene pocas complicaciones. Si es necesario el tratamiento quirrgico, se debe efectuar primero una exsanguinotransfusin para evitar el hifema, que es muy peligroso en estos pacientes, ya que las condiciones propias del humor acuoso favorecen la falciformacin y causan hipertensin intraocular. Sndrome manopie Se ve en nios menores de 5 aos en los que se produce un aumento de volumen doloroso del dorso de las manos, de los pies o de ambos, que se acompaa de fiebre e irritabilidad y dura 1 o 2 semanas. Al inicio el estudio radiolgico es negativo, pero si se prolonga por ms de una semana aparecen las lesiones: distorsin del patrn trabecular, ostelisis y reaccin peristica. Por lo general, el cuadro cede espontneamente y las manifestaciones radiolgicas desaparecen, pero si se repite, puede llevar al acortamiento de los dedos. En estos casos la cifra de hemoglobina no sufre cambios y el conteo de reticulocitos se mantiene elevado. Secuestro esplnico Es otra complicacin en los nios y est caracterizada por anemia severa, esplenomegalia, shock hipovolmico y muerte sbita. Es inusual despus de los 3 aos, aunque tambin ocurre en pacientes adultos con hemoglobina SC o con S+ talasemia, cuyos bazos estn aumentados de tamao. La trombocitopenia es comn debido a un atrapamiento esplnico de las plaquetas. El conteo de reticulocitos es alto. El tratamiento debe estar dirigido a combatir la hipovolemia con expansores plasmticos, seguido de transfusiones de glbulos. En nios con dos o tres episodios de este tipo debe valorarse la esplenectoma y algunos la recomiendan despus del primer episodio. La educacin de los padres acerca de los sntomas y la palpacin esplnica, son particularmente importantes para hacer un diagnstico precoz.
Anemia drepanoctica y embarazo

El embarazo en la anemia drepanoctica siempre es un riesgo, sobre todo en pacientes muy sintomticas y que han mantenido, en toda su evolucin, cifras
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muy bajas de hemoglobina; sin embargo, con un buen seguimiento y un tratamiento precoz de cualquier complicacin que se presente (CVO, sepsis urinaria, etc.), el pronstico ha mejorado de forma significativa, tanto para la madre como para el nio. Se debe hacer un estudio al inicio del embarazo para conocer si la paciente est aloinmunizada y tomar las medidas precisas si necesita ser transfundida. No se realiza de rutina exsanguinotransfusin y slo se indica ante cualquier complicacin que requiera este proceder. Se le informa a la paciente que acuda de inmediato al hospital si presenta algn problema en relacin con su embarazo o con su enfermedad de base. En nuestra institucin se han atendido ms de 150 pacientes embarazadas con hemoglobinopatas SS y SC en los ltimos 7 aos, con una mortalidad de 1,6 %.
ADN extrado de las clulas del lquido amnitico. La amniocentesis se hace a las 16 o 20 semanas de gestacin y el riesgo de prdida fetal es de un 0,5 %. Si el resultado del estudio del lquido amnitico resulta positivo, se sugiere interrumpir el embarazo, cuya decisin final, por supuesto, es potestativa de la pareja.
Hemograma. Como en toda anemia, la hemoglobina y el hematcrito estarn bajos. El examen de la sangre perifrica muestra hipocroma, anisocitosis, clulas en diana, policromatofilia y drepanocitos (Fig. 48.3). Es frecuente la presencia de normoblastos, as como de una discreta leucocitosis. Conteo de reticulocitos. Se encuentra elevado. Estercobilingeno fecal. Est aumentado. Bilirrubina. Est aumentada a expensas de la no conjugada. Cuando hay un dao heptico o una ictericia obstructiva sern elevadas ambas fracciones.
Portador de hemoglobina S (AS)

El portador de hemoglobina S (AS) es prcticamente asintomtico, sin embargo, a veces tiene hematuria, hipostenuria, y aumento de la sepsis urinaria en la mujer embarazada. En otro tipo de manifestaciones no se ha comprobado que sean consecuencia de su gen S, y se debe llegar a la conclusin de que el rasgo sicklmico es una condicin benigna y que slo en raras ocasiones (muy baja tensin de O2, deshidratacin intensa, acidosis) puede tener efectos adversos sobre la salud. La hematuria se trata con hidratacin y cido epsiln aminocaproico. Cuando va a sufrir una intervencin quirrgica, se le debe oxigenar e hidratar adecuadamente antes, durante y despus del acto quirrgico.
Diagnstico prenatal
La prevencin de la anemia drepanoctica se viene aplicando en Cuba desde 1983 a travs de un programa de carcter nacional. Para realizar el diagnstico prenatal es necesario primero detectar las parejas de alto riesgo, por lo general compuestas de dos heterocigotos y en las cuales la probabilidad de tener un hijo enfermo es de un 25 %. Para ello se analizan las mujeres embarazadas y las portadoras de una hemoglobina anormal; se cita al esposo, y se le realiza una electroforesis de hemoglobina. Si resulta ser una pareja de alto riesgo, se efecta el diagnstico prenatal estudiando el
Fig. 48.3. Lmina de sangre perifrica en una anemia por hemates falciformes (anemia drepanoctica), donde se observan varios drepanocitos.
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Eritrosedimentacin. Estar retardada, ya que la forma del eritrocito impide la formacin de pilas de monedas. Prueba de Hck. Es positiva. Debe recordarse que tambin lo es en el heterocigoto y que por lo tanto, la positividad de esta prueba no hace el diagnstico de anemia drepanoctica. Test de solubilidad de la hemoglobina. Es positivo. Hemoglobina fetal. Puede estar aumentada. Medulograma. Fundamentalmente se encuentra una hiperplasia normoblstica del sistema eritropoytico, al igual que en toda anemia hemoltica. El azul de Prusia es positivo. Electroforesis de hemoglobina. Es el examen complementario fundamental y mostrar la tpica movilidad de la hemoglobina SS. Estudio radiolgico seo. Con frecuencia se detectan alteraciones seas del tipo de crneo con aspecto en cepillo, vrtebras osteoporticas y bicncavas, necrosis asptica de la cabeza del fmur, etc. En pacientes en crisis se han reportado niveles elevados de IL8.
do. Con un seguimiento adecuado, muchos de estos enfermos llegan y sobrepasan la quinta dcada. Ellos deben ser atendidos en consulta con una periodicidad de 1 a 3 meses, en dependencia de su cuadro clnico. Se les administra cido flico (1 mg/da) y se establece una estrecha relacin con otras especialidades (Ortopedia, Oftalmologa, etc.). El viaje en aviones presurizados no suele tener problemas, pero es preferible que lo hagan en tren u mnibus. Se les debe impartir consejo gentico y a las mujeres advertirles el peligro que corren en el embarazo. Tratamiento de las crisis vasoclusivas En las CVO las medidas ms importantes son la hidratacin y el alivio del dolor. Las crisis ligeras o moderadas se tratan en el hogar del enfermo con reposo, analgsicos e hidratacin orales. En caso de crisis severa, el paciente debe acudir a un departamento de urgencias, donde se iniciar rpidamente la hidratacin parenteral con glucosa al 5 % o suero salino fisiolgico y se le administrarn por lo menos 3 o 4 litros por da, aunque por supuesto, la cantidad depende de su estado y cuadro clnico. El otro punto importante en el manejo de estas personas es el alivio del dolor. En la crisis severa, ste es intenso y cuando no cede a la dipirona o a los AINE, debe valorarse el uso de morfina o de codena. No se recomienda la meperidina, ya que uno de sus metabolitos (normeperidina) a veces causa convulsiones. No se ha podido demostrar que el paciente se beneficie con el uso del bicarbonato de sodio. Si hay alguna infeccin sospechosa de ser la desencadente de la CVO, debe ser tratada con antibiticos. Adems, sta puede estar acompaada de cualquiera de las complicaciones antes descritas y su tratamiento ya fue enunciado. Si a pesar del tratamiento la crisis se prolonga, hay que pensar en una exsanguinotransfusin. Es dudosa la utilidad de la metilprednisona. El uso de la cmara hiperbrica y la ozonoterapia ha tenido buenos resultados en algunos enfermos. Usos de la transfusin Hay quienes consideran a la transfusin como parte integral del tratamiento, ya que aumenta la capacidad de O2 de los tejidos y al mismo tiempo baja la
Tratamiento
Como ya se expuso, en Cuba existe un programa nacional para la prevencin de las hemoglobinopatas, y se efecta electroforesis de hemoglobina a todas las embarazadas y en caso necesario a sus esposos, para diagnosticar a las parejas de alto riesgo. Cuando el feto est afectado se le sugiere la interrupcin del embarazo. Se pretende con este programa erradicar en algunos aos, la anemia drepanoctica en nuestro pas. En regiones donde haya una alta incidencia del gen S, debe haber una consulta especializada para atender a estos enfermos. Hay que explicar al paciente y a sus familiares las principales caractersticas de la enfermedad, as como la importancia de un rgimen higienodiettico adecuado y de la ingestin frecuente de abundantes lquidos para evitar la deshidratacin. Se recomienda evitar el fro y la utilizacin de medias y un calzado bajo para prevenir la aparicin de lceras maleolares. No debe tener una ocupacin en la cual sufra tensiones fsicas ni emocionales, ni realizar trabajos nocturnos o que obliguen a estar mucho tiempo en la misma posicin. No est contraindicado un ejercicio fsico modera-
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fraccin de eritrocitos que contienen hemoglobina S. Sin embargo, es mejor que sta se administre cuando sea necesario (crisis aplstica y secuestro, anemia severa que produzca angina, insuficiencia renal, CVO del sistema nervioso central, etc.) y no slo por subir la cifra de hemoglobina en el paciente. Hay que recordar que una transfusin no est exenta de peligros, pues trasmite enfermedades infecciosas, aumenta la viscosidad de la sangre y por ende, el peligro de una CVO, sobrecarga al corazn por aumento del volumen sanguneo y tiene el peligro de aloinmunizacin, que complica el uso de la sangre, quizs cuando sta sea ms necesaria. En nuestro hospital, el 23,1 % de los pacientes con anemia drepanoctica estn aloinmunizados. La exsanguinotransfusin est indicada cuando es necesario disminuir rpidamente el porcentaje de hemoglobina S a menos de un 30 %. Tales son los casos: 1. Crisis heptica grave. 2. CVO del sistema nervioso central. 3. Sndrome torcico agudo. 4. Priapismo que no responde al tratamiento. 5. CVO que se prolonga. 6. Embolismo graso. En pacientes que van a ser sometidos a una intervencin quirrgica con anestesia general, se debe elevar el hematcrito a un 30 %. Otros tratamientos Han sido muchos los intentos de inhibir o revertir el proceso de falciformacin y su consecuencia, la oclusin vascular. Con este fin se han utilizado anticoagulantes, alcalinizantes, inhibidores de la polimerizacin de la hemoglobina, como la urea, etc. Ninguno de ellos ha dado buenos resultados. El descubrimiento de que algunos citostticos aumentan la hemoglobina fetal, por mecanismos an no bien dilucidados, ha abierto nuevos horizontes en el tratamiento de la anemia drepanoctica. Numerosos trabajos han aparecido en la literatura mdica reportando el uso de la hidroxiurea en estos enfermos. Los resultados han sido buenos, con disminucin de las CVO en el ao, en el sndrome torcico agudo y en la necesidad de transfusiones. Sin embargo, no hubo reduccin de la mortalidad ni de las CVO del SNC. Hay mucha variabilidad en la
respuesta de los pacientes a dicho medicamento, as como en la elevacin de la hemoglobina fetal y en la depresin de la mdula sea. Las dosis empleadas tambin han sido muy variables. Se pueden administrar 15 mg/kg/da y luego aumentar 5 mg/kg/da, a menos que se detecte una depresin medular. Hay quienes utilizan dosis mayores. Otros puntos que se deben dilucidar son los posibles riesgos teratognicos en padres y madres potenciales, as como la posibilidad de que aumente la incidencia (al parecer mnima) de procesos malignos en el paciente. El trasplante de mdula sea se ha realizado en casos escogidos, con cuadros clnicos muy graves.
Enfermedad por hemoglobina C

En la hemoglobina C, la lisina remplaza al cido glutmico en la posicin 6 de la cadena beta.
Cuadro clnico
El estado heterocigoto AC es asintomtico. Los homocigotos (CC) cursan con una hemlisis de carcter leve, anemia moderada y una ictericia discreta. Por lo comn tienen esplenomegalia. La hemlisis probablemente se deba a una cristalizacin espontnea de la hemoglobina C, que convierte al eritrocito en una clula rgida y facilita su atrapamiento y destruccin por el bazo. La hemoglobina C tiende a depositarse en el centro del hemate, por lo cual le confiere la forma en diana tan frecuente en esta hemoglobinopata. En nuestro medio la frecuencia de AC es de 1,34 % de la poblacin y en el pas es de 0,52 %. En los servicios de Santiago de Cuba se han diagnosticado 17 pacientes con hemoglobina CC, de ellos 13 mujeres y 4 hombres. La asociacin de hemoglobina C con hemoglobina S (SC) es la segunda hemoglobinopata ms comn en Cuba. En la poblacin de Santiago de Cuba se estudiaron algo ms de 150 casos. El cuadro clnico es generalmente ms moderado que en la anemia drepanoctica (SS), sin embargo, algunos pacientes son muy sintomticos y se ha reportado que el sndrome torcico agudo y las alteraciones oculares son ms severas que en la anemia drepanoctica.
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En el cuadro 48.1 se exponen las complicaciones de los SS y de los SC en el servicio de hematologa del hospital Saturnino Lora de Santiago de Cuba.
CUADRO 48.1 COMPLICACIONES EN LOS PACIENTES SS Y EN LOS SC SS % Litiasis vesicular Aloinmunizacin Esplenomegalia lcera maleolar Necrosis asptica de la cabeza del fmur 46,1 23,1 5,0 42,0 4,6 SC % 14,7 12,5 47,7 2,2 2,9
El diagnstico se realiza por electroforesis de la hemoglobina. En la lmina de la sangre perifria se observan drepanocitos y muchas clulas en diana. Tanto la cifra de hemoglobina como el hematcrito estn bajos, pero no tanto como en la anemia drepanoctica. El conteo de reticulocitos est elevado.
unirse, produce dao a la clula y causa su muerte, y por lo tanto, una anemia hemoltica. Se puede producir la supresin total de la sntesis de una cadena globnica (, , , etc.) o la supresin parcial (+, +, +, etc.). Debe recordarse que la informacin necesaria para la sntesis proteica est contenida en el ADN y sta la transfiere al ARNm (transcripcin), quien determinar la secuencia de aminocidos (traduccin). Por lo tanto, en las talasemias hay delecin de genes o mutaciones de stos, en el proceso de transcripcin o de traduccin. Est fuera del objetivo de este libro el describir cada una de estas posibilidades, por lo que slo se har con los principales tipos de talasemia. stas se caracterizan por una extraordinaria heterogeneidad clnica y hematolgica, de manera que se ven casos muy graves que producen la muerte en la infancia e incluso dentro del claustro materno, y otros que cursan prcticamente asintomticos.
Talasemia alfa
En el control de las cadenas alfa intervienen 4 genes (genotipo /). La delecin de un solo gen produce el genotipo ( / -), que antes se conoca con el nombre de talasemia 2. Son los llamados portadores silentes, de muy difcil diagnstico en el adulto, con alteraciones hematolgicas menores o ausentes. Cuando la delecin afecta a ambos genes en un cromosoma produce el genotipo (- - / ), que se identificaba como talasemia 1. Puede haber hipocroma y microcitosis. Hay una ausencia completa de produccin de cadenas alfa del cromosoma afectado. Las hemoglobinas A2 y la fetal son normales. Tambin existe la deleccin de un solo gen en ambos cromosomas con el genotipo (- / - ). Si hay un solo gen funcional se produce el genotipo (- - / - ), que se denominaba hemoglobina H. En estos casos, al nacimiento se encuentra un 20 % de hemoglobina Bart ( 4). Luego aparece la Hb H (5 a 10 %) con una mayor movilidad electrofortica que la hemoglobina A. Esta enfermedad se caracteriza por esplenomegalia, una anemia de ligera a moderada, que generalmente se presenta en la niez y un frotis con hemates microcticos e hipocrmicos. Si se incuba la sangre de estos pacientes con azul brillante cresil por 4 horas, la hemoglobina H se precipita y forma cuerpos de inclusin. No hay tratamiento
Talasemias
Las talasemias constituyen un grupo heterogneo de anemias congnitas, caracterizadas por la disminucin o ausencia de una o ms cadenas globnicas. Por lo tanto, cada tipo de talasemia toma el nombre de la cadena cuya sntesis est afectada: 1. talasemia (cuando est afectada la cadena alfa) 2. talasemia (cuando est afectada la cadena beta) 3. talasemia (cuando est afectada la cadena delta) 4. talasemia (cuando est afectada la cadena gamma) 5. talasemia (cuando estn afectadas las cadenas beta y delta) 6. talasemia (cuando estn afectadas las cadenas gamma, delta y beta) Los dos tipos ms frecuentes son las talasemias alfa y beta. Cuando hay una disminucin de las cadenas alfa o de las cadenas beta, la acumulacin de la globina no afectada, que no tiene cadena a quien
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especfico para esta afeccin, aunque debe administrarse cido flico (1mg/da). Si se encuentra un hiperesplenismo, hay que hacer una esplenectoma. Cuando hay delecin de todos los genes se produce el fenotipo (- - / - -), lo que trae como consecuencia el hidrops fetal y la muerte en el tero o poco despus del nacimiento. Hay hepatosplenomegalia, anemia severa y edemas generalizados. Se encuentra hasta un 80 % de hemoglobina Bart, con pequeas cantidades de hemoglobina H y de hemoglobina Portland.
En la sangre perifrica se observan microcitosis, hipocroma, clulas en diana y punteado basfilo moderado. La hemoglobina fetal es normal o ligeramente elevada. El diagnstico se confirma con el hallazgo de un aumento de la cantidad de hemoglobina A2 por encima de un 3,2 %. La resistencia osmtica de los hemates est aumentada con disminucin del volumen corpuscular medio (VCM) y de la hemoglobina corpuscular media (HbCM).
Talasemia beta
Es el resultado de una sntesis defectuosa de cadenas beta. El estado heterocigoto se denomina talasemia menor y el homocigoto talasemia mayor o anemia de Cooley. En las talasemias beta hay un exceso relativo de produccin de cadenas alfa. Estas ltimas tienen la solubilidad disminuida, lo que lleva a la formacin de inclusiones en los precursores eritroides que provocan su destruccin por los macrfagos. Es decir, que en las talasemias beta habr una lisis eritroide intramedular (eritropoyesis inefectiva) y al mismo tiempo una disminucin de la vida media de los hemates que pasan a la circulacin (hemlisis).
Tratamiento
No requiere tratamiento, aunque debe darse consejo gentico y administrar cido flico durante el embarazo.
Estado homocigoto o talasemia mayor

La disminucin o ausencia en la sntesis de ambas cadenas beta, trae como consecuencia un exceso de cadenas alfa insolubles. Estas ltimas se precipitan y forman los llamados cuerpos de Fessas, que lesionan la membrana celular y producen lisis de las clulas eritropoyticas en la mdula y en la sangre perifrica.
Estado heterocigoto o talasemia menor

En el estado heterocigoto los pacientes heredan un gen que da por resultado la produccin normal de cadenas beta y un gen de talasemia beta que conduce a una sntesis menor o ausente de dichas cadenas.
Cuadro clnico
Como ya se dijo, se conoce tambin como anemia de Cooley y sus primeras manifestaciones clnicas (anemia, vmitos, diarrea, etc.) aparecen despus de los tres meses de edad. Con el progreso de la afeccin, las alteraciones seas se hacen evidentes y dan un aspecto mongoloide al paciente, con retraso en el crecimiento y del desarrollo sexual. Los huesos de la cara, el crneo y las manos se engruesan. En el estudio radiolgico seo, la bveda craneal tiene aspecto de pelos de punta (crneo en cepillo), por la disposicion perpendicular que toman las trabculas seas. En los huesos largos hay ensanchamiento de la mdula y afinamiento de la corteza. En el examen fsico, adems de la palidez, se detecta una gran hepatosplenomegalia. Para mantenerlos con vida, estos enfermos reciben transfusiones continuas; esta sobrecarga de hierro produce una serie de manifestaciones clnicas en
Cuadro clnico
La enfermedad se caracteriza porque los pacientes tienen pocas manifestaciones clnicas o son asintomticos. Por lo general presentan una anemia moderada, a veces tienen una esplenomegalia ligera y tambin un ctero discreto. A menudo son considerados como anmicos por deficiencia de hierro y tratados como tales y el fallo teraputico obliga a un estudio ms detallado, hasta que el anlisis familiar y el hallazgo de una hemoglobina A2 elevada aclara el diagnstico.
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distintos rganos de la economa. As, habr trastornos cardacos (arritmias, insuficiencia cardaca), endocrinos (diabetes mellitus, hipotiroidismo), en el hgado (cirrosis), en la piel (coloracin bronceada), etc.
Por ltimo, hay que brindar consejo gentico a los padres por la posibilidad de realizar diagnstico prenatal si desean tener otro hijo.
La hemoglobina siempre muestra valores muy bajos. En la lmina de periferia se observan microcitos, hipocroma, clulas en diana, poiquilocitosis, y como en toda anemia hemoltica severa, se encuentran normoblastos, policromatofilia, reticulocitosis, hiperbilirrubinemia a expensas de la bilirrubina no conjugada y hierro srico aumentado; en el medulograma hay una hiperplasia del sistema eritropoytico con azul de Prusia positivo. En el / el 100 % de la hemoglobina es fetal y en el / + o en el + / + la hemoglobina fetal est entre 5 y 50 %. Despus de la esplenectoma se observan corpsculos de Howell-Jolly en la sangre perifrica.
Talasemia beta-delta
En este tipo de talasemia existe una sntesis defectuosa de cadenas beta y delta. Los heterocigotos presentan anemia ligera o son asintomticos. La forma homocigota es conocida como Ftalasemia, con un cuadro clnico menos severo que la talasemia mayor. El 100 % de la hemoglobina es fetal.
Persistencia hereditaria de hemoglobina fetal

En este trastorno se siguen sintetizando cadenas gamma durante toda la vida adulta. El porcentaje de hemoglobina fetal en el heterocigoto se encuentra entre 15 y 35 % y en el homocigoto es de 100 %. ste es el nico trastorno en que dicha hemoglobina se encuentra distribuida de forma homognea en los eritrocitos, es decir, que todos los hemates la poseen. En los otros casos descritos antes, en los cuales hay un aumento de la hemoglobina fetal, sta se haya distribuida de forma heterognea , o sea, que hay glbulos que la tienen y otros no. Tanto el heterocigoto como el homocigoto son clnicamente asintomticos.
Tratamiento
El diagnstico prenatal de las formas severas de talasemia ha reducido el nmero de casos nuevos en varios pases, aunque siguen naciendo nios con esta enfermedad. Los homocigotos para talasemia beta necesitan de transfusiones, por supuesto, con todas las complicaciones que trae aparejadas dicho tratamiento (aloinmunizacin, aumento de los depsitos de hierro, etc.). Hoy da se realiza el llamado rgimen de hipertransfusin, que consiste en transfundir al paciente cada 3 o 4 semanas para mantener la hemoglobina alrededor de 100 g/L. Debe comenzarse en el primer ao de vida. Hay que iniciar precozmente el tratamiento de sobrecarga de hierro. Las inyecciones subcutneas de desferroxamina reducen de forma dramtica la morbilidad y mortalidad causadas por la hemocromatosis que ocasionan las transfusiones. El trasplante de mdula sea ha tomado fuerza en la actualidad, ya que ofrece una esperanza de cura, pero la morbilidad y mortalidad asociadas a este proceder son factores importantes en la decisin, aunque trabajos recientes muestran excelentes resultados.La terapia gnica debe ser el futuro en el tratamiento de estos enfermos.
Hemoglubinuria paroxstica nocturna

La hemoglobinuria paroxstica nocturna (HPN) o enfermedad de MarchiafavaMicheli, ofrece un gran inters ya que es un trastorno intracorpuscular producido por un defecto adquirido a nivel de la clula madre hematopoytica. Su descripcin fue hecha por Strbing en 1882, pero no adquiri caractersticas de entidad nosolgica hasta los trabajos de Marchiafava (1911) y Micheli (1931).
Etiopatogenia
La HPN se caracteriza por una hemlisis intravascular que se manifiesta por una anemia hemoltica crnica, trombosis venosa y una hematopoyesis deficiente. Es causada por una mutacin de la clula madre pluripotencial hematopoytica. Las clulas
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derivadas de este clono anormal son deficientes en protenas de superficie que normalmente anclan en la superficie de la membrana por el glicosilfosfatidilinositol. Se ha encontrado, hasta el momento, una falta de cerca de 20 protenas de este tipo en las clulas sanguneas de pacientes con HPN. Los eritrocitos tienen en su superficie estas protenas, que los protegen del ataque del complemento. En la HPN stas faltan y ellos son sensibles en grado sumo a la lisis por el complemento. El clono de clulas madres normales y su descendencia no desaparece por completo y la proporcin de clulas que son anormales varan de un paciente a otro y de tiempo en tiempo en el mismo paciente. Adems de los glbulos rojos, son afectados los leucocitos y las plaquetas. La activacin del complemento indirectamente estimula la agregacin plaquetaria y la hipercoagulabilidad. Es probable que esto sea responsable de la tendencia a la trombosis en la HPN. El gen causante de esta afeccin es el PIG A, localizado en el cromosoma X. Es importante sealar que hay una relacin muy estrecha entre HPN y aplasia medular, que fue reportada por primera vez en 1944. Tambin se han reportado los sndromes mielodisplsticos y la leucemia aguda mieloblstica en pacientes con HPN.
de la enfermedad, por lo que no debe esperarse su aparicin para plantear el diagnstico. Las clulas daadas se originan al lado de otras normales, y esto crea un mosaico hematolgico, en el cual la proporcin de eritrocitos anormales en la sangre, determina la severidad de la enfermedad; despus de diagnosticada sta la supervivencia es de alrededor de 10 aos, aunque algunos sobreviven hasta 25 aos. Un problema clnico serio lo constituyen las trombosis venosas, capaces de provocar la muerte en muchos casos. Afecta hasta el 40 % de los pacientes en un momento u otro. Aparecen frecuentemente en brazos y piernas, pero tambin en las venas intrabdominales (hepticas, porta, mesentrica, etc.), o en cualquier parte de la economa (cerebro, rin, bazo, etc.). En ocasiones se produce la exacerbacin de la hemoglobinuria por infecciones, ejercicios, intervenciones quirrgicas, etc. En algunos pacientes la severidad de la enfermedad disminuye con el tiempo y otros tienen una remisin clnica completa, aunque las anormalidades en las pruebas de laboratorio persisten por aos.
Cuando la enfermedad se inicia con una pancitopenia, los exmenes complementarios sern los de una anemia aplstica. Aun en este perodo, si se sospecha la HPN, deben hacerse los exmenes de laboratorio que se especifican ms adelante, pues es posible hacer el diagnstico en este momento. Ya en plena fase de anemia hemoltica se indicarn todos los exmenes que se describen en el captulo correspondiente. Existen tres pruebas de laboratorio que son casi exclusivas de esta enfermedad: Test de HAM. Demuestra la sensibilidad de los hemates del enfermo frente a un suero acidificado y en presencia de complemento. Test de Crosby. Al suero acidificado se le agrega trombina y aumenta la hemlisis de los glbulos del paciente. Test de sucrosa. Se realiza aadiendo agua azucarada a una suspensin de hemates. En caso de una HPN se producir hemlisis. Adems de las pruebas anteriores, se buscar la hemosiderinuria, que resultar positiva en la mayora de los casos; sta los lleva a una deplecin de
Cuadro clnico
Por lo general, la enfermedad se presenta entre las tercera y quinta dcadas de la vida. El comienzo casi siempre es insidioso con debilidad, palidez y disnea de esfuerzo. Muchos sufren de crisis de dolor abdominal, como clicos, acompaadas de vmitos. La cefalea constituye un sntoma frecuente. La mayora de las veces lo primero que llama la atencin es la presencia de una pancitopenia perifrica. Al realizar el medulograma se comprueba la depresin de los tres sistemas y se hace el diagnstico de aplasia medular. El paciente puede permanecer meses y aun aos con este cuadro, hasta que una noche presenta escalofros, fiebre y dolor lumboabdominal y al da siguiente, orinas rojizas caractersticas de la hemoglobinuria. En estos momentos es posible encontrar en el laboratorio anemia hemoltica y en el examen fsico, una ictericia no muy intensa y una esplenomegalia discreta. La hemoglobinuria no es un signo constante en esta afeccin, ya que a veces falta en todo el curso
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hierro, contrario a lo que sucede en las dems anemias de este tipo. Siempre frente a una anemia hemoltica con pancitopenia perifrica, hierro srico bajo y ausente en los depsitos, debe buscarse una HPN.
Diagnstico
La enfermedad se sospecha en un paciente con anemia hemoltica, leucopenia, trombocitopenia, evidencia de hemlisis intravascular (hemoglobinemia, hemoglobinuria, hemosiderinuria) y deshidrogenasa lctica (LDH) de tipo eritrocitario elevado.
Tratamiento
La transfusin es til y necesaria en muchos casos, pero hay que tener en cuenta la frecuencia de reacciones transfusionales con sangre aparentemente compatible, por lo que siempre que se necesite transfundir al paciente, debe hacerse con glbulos rojos lavados. Tambin se utilizan los concentrados de plaquetas en casos de hemorragias causadas por trombocitopenia.
Cuando hay dficit de hierro debe indicarse teraputica marcial, aunque en estos casos suele observarse un aumento de la hemlisis por la formacin de un gran nmero de glbulos rojos sensibles al complemento. Esto puede minimizarse con prednisona. Hay que administrar rpidamente heparina en los casos de trombosis y mantenerla por varios das antes de cambiar a anticoagulantes orales (ver Enfermedad tromboemblica venosa). As mismo se emplea el tratamiento tromboltico con activador hstico del plasmingeno en la trombosis de las venas abdominales y en la trombosis cerebral, con buenos resultados. Se ha empleado la globulina antitimocito en la aplasia medular en dosis de 150 mg/kg de peso corporal por 4 a 10 das; los corticosteroides se usan en dosis moderadas (25 o 30 mg de prednisona en das alternos), para reducir la hemlisis. Hoy la nica medida curativa es el trasplante medular, aplicado en pacientes jvenes con hermano histocompatible, pero esto slo ser posible en un pequeo nmero de casos y est asociado, adems, con una sustancial morbilidad y mortalidad.
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49 ANEMIAS HEMOLTICAS EXTRACORPUSCULARES

Dentro de estas anemias se consideran las anemias hemolticas por factores inmunolgicos, que pueden ser isoinmunes y autoinmunes, y la anemia hemoltica por trauma mecnico. duccin en la madre de anticuerpos contra antgenos eritrocitarios del feto. Clnicamente se manifiesta por cualquiera de los cuadros siguientes: 1. Anasarca fetoplacentaria. 2. Ictericia. 3. Anemia. Una de las pricipales complicaciones de esta afeccin es el temible kernctero, debido a la impregnacin del sistema nervioso central por la bilirrubina indirecta. En el recin nacido se encontrarn las alteraciones hematolgicas caractersticas de las anemias hemolticas y adems, una prueba de Coombs directa positiva. En la madre sensibilizada, la prueba de Coombs indirecta ser positiva y resulta de mal pronstico la elevacin del ttulo en el curso del embarazo. Existen otros mtodos ms precisos para determinar la afectacin fetal en estos casos, pero que escapan a los objetivos de este libro.
ANEMIAS HEMOLTICAS ISOINMUNES

Se caracterizan por la produccin de anticuerpos contra hemates ajenos al paciente, pero de la propia especie. Comprenden la enfermedad hemoltica del recin nacido y la transfusin de sangre incompatible.
Enfermedad hemoltica del recin nacido

El estudio de la enfermedad hemoltica del recin nacido compete a la pediatra, sin embargo, es conveniente recordar someramente algunos aspectos bsicos de ella. sta es el resultado de una incompatibilidad entre los antgenos del grupo sanguneo del feto y los de la madre. Slo un pequeo nmero de antgenos presentes en los eritrocitos del feto son capaces, al penetrar en el torrente circulatorio de la madre, de estimular la formacin de isoanticuerpos, que al ponerse en contacto con los eritrocitos del nio, provocan su destruccin. Los antgenos Rh son los ms importantes y entre ellos el D ocupa sin lugar a dudas el primer lugar. Tambin la incompatibilidad al grupo ABO puede ocasionar este cuadro clnico. En realidad, el trmino enfermedad hemoltica del recin nacido es ms amplio, pero en este tema slo se hace referencia a la hemlisis causada por la pro-
Transfusin de sangre incompatible

El lector debe remitirse al captulo donde se explica todo lo concerniente a la transfusin de sangre.
ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOINMUNES

Al igual que en toda anemia hemoltica, en las de tipo autoinmune hay un acortamiento de la vida media eritrocitaria, lo cual se debe en este caso a la
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presencia en la superficie de los hemates de autoanticuerpos contra los propios hemates, de complemento o de ambos a la vez. La destruccin de los hemates puede ocurrir en el propio torrente circulatorio (hemlisis intravascular) o en el hgado y el bazo cuando los eritrocitos son captados por sus macrfagos (hemlisis extravascular), que es lo ms frecuente. Con la descripcin hecha por Coombs y la introduccin de la prueba que lleva su nombre, estas anemias adquirieron individualidad propia. Dicha prueba es fundamental para el diagnstico de la hemlisis por procesos inmunes. Existen sueros de Coombs con especificidad para inmunoglobulinas o para el complemento: el gamma se utiliza para identificar inmunoglobulinas y el nogamma para la identificacin del complemento. Hoy existen sueros de este tipo con una gran especificidad, que permiten incluso la identificacin de subclases de inmunoglobulinas. La prueba de Coombs directa detecta anticuerpos o complemento unidos al eritrocito, mientras que la indirecta detecta anticuerpos presentes en el suero. Aunque no se sabe por qu el organismo, en un momento determinado, es capaz de producir anticuerpos contra sus propios hemates, no existen dudas de que hay una alteracin del sistema inmunolgico. Es bien conocida la asociacin de las anemias hemolticas autoinmunes (AHAI) con una serie de enfermedades, incluido el sndrome linfoproliferativo: leucemia linfoide crnica, linfomas, etc. Tambin es relativamente frecuente su asociacin con otras enfermedades autoinmunes, como el lupus eritematoso diseminado, la colitis ulcerativa, etc. El mecanismo por el cual los glbulos rojos son captados y destruidos, sobre todo por el bazo, comenz a aclararse con el descubrimiento de que los macrfagos tienen receptores de superficie para la porcin Fc de las inmunoglobulinas y tambin receptores para el componente C3b del complemento. Los macrfagos esplnicos y en ocasiones los hepticos, captan por sus receptores de superficie a los hemates que tienen inmunoglobulinas o complemento en su superficie. Esta unin eritrocito macrfago puede ocasionar prdida de la superficie del primero y causar esferocitosis o destruccin del hemate. La captacin y eventual destruccin de los glbulos rojos por los macrfagos ser ms fcil
cuanto mayor sea el nmero de molculas de anticuerpos en la superficie de aqullos.
Clasificacin de las anemias hemolticas autoinmunes

Se dividen en tres grandes grupos: (cuadro 49.1).
CUADRO 49.1 ANEMIAS HEMOLTICAS AUTOINMUNES 1. AHAI por anticuerpos calientes A. Primaria ( idioptica) B. Secundaria Trastornos linfoproliferativos
Enfermedades del tejido conectivo (especialmente LED) Neoplasias no linfoides (tumores del ovario) Enfermedad inflamatoria crnica (colitis ulcerativa)
2. AHAI por anticuerpos fros A. Enfermedad por aglutininas en fro primaria (idioptica) B. Enfermedad por aglutininas en fro secundaria Trastornos linfoproliferativos
Infecciones ( M. pneumoniae, mononucleosis infecciosa) Hemoglobinuria paroxstica a frigore (primaria o asociada a sfilis) Anemia hemoltica de Donald Landsteiner (asociada con sndromes virales)
3. Anemias hemolticas inmunes inducidas por drogas Hapteno / droga adsorcin
Complejo ternario (inmune) Verdadera induccin de anticuerpos
AHAI por anticuerpos calientes

En la AHAI por anticuerpos calientes, ms frecuente que la producida por anticuerpos fros, si no puede ser reconocida una enfermedad de base, es designada como primaria o idioptica, y cuando es una manifestacin o complicacin de otra afeccin, se le conoce con el nombre de secundaria. En la cuarta parte de los pacientes se encuentra una enfermedad de base, en particular neoplasias del sistema inmune (leucosis linfoide crnica, linfomas noHodgkin, enfermedad de Hodgkin), enfermedades del colgeno, especialmente lupus eritematoso diseminado y enfermedades por inmunodeficiencias congnitas.
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El anticuerpo es por lo comn una IgG y rara vez, una IgM. Suelen tener especificidad para el sistema del grupo sanguneo Rh e interaccionan con los eritrocitos del mismo paciente a la temperatura corporal (37 C). Cuando los anticuerpos sobre la superficie eritrocitaria son escasos, no se produce fijacin del complemento. En los casos en que hay una gran cantidad de anticuerpos en la superficie del hemate, pueden haber dos de estas molculas tan cerca una de la otra, como para que se fije el complemento, y esto facilita su captacin por los macrfagos. Tambin es posible, cuando esta cantidad es grande, que la prueba de Coombs indirecta sea positiva, lo cual refleja que los anticuerpos no slo estn en la superficie eritrocitaria, sino tambin en el suero del paciente. La AHAI por anticuerpos calientes se presenta en cualquier edad de la vida, pero es ms comn en la adultez. Las mujeres son ms frecuentemente afectadas que los hombres. El cuadro clnico y el curso de la enfermedad varan y los sntomas son en lo fundamental debidos a la anemia. El comienzo es casi siempre insidioso, pero tambin debuta de manera sbita con fiebre, palidez, hiperpnea, taquicardia, y pueden aparecer hemoglobinemia, hemoglobinuria y shock. En el examen fsico se encuentra al paciente plido, con discreta ictericia y esplenomegalia moderada, en ocasiones dolorosa en los episodios agudos; en otras, se palpa una hepatomegalia discreta. En los casos secundarios, la enfermedad de base es capaz de enmascarar la anemia hemoltica; en otros evolucionan en forma crnica, con crisis de exacerbaciones y posible recuperacin espontnea.
Fragilidad osmtica. Aunque en la mayora de los casos la fragilidad osmtica aumenta solo discretamente, puede estarlo en forma marcada, en dependencia del grado de esferocitosis observado en la sangre perifrica. Prueba de Coombs. La prueba directa es positiva en ms del 90 % de los casos. En casi todos ellos se detecta una IgG sobre la superficie eritrocitaria. A veces es positiva la prueba de Coombs no gamma, que como se dijo, detecta complemento. Cuando hay anticuerpos en el suero, tambin dicha prueba indirecta ser positiva. Por lo tanto, un Coombs indirecto positivo debe acompaarse de un Coombs directo positivo. Si hay un Coombs indirecto positivo con uno directo negativo, probablemente el paciente no tenga un proceso autoinmune, sino ms bien un aloanticuerpo por transfusiones o embarazo. En una pequea cantidad de pacientes la prueba de Coombs directa, tanto la gamma como la no gamma, ser negativa. Debe recordarse que es positiva cuando hay ms de 500 molculas de anticuerpos por hemate. Si la cantidad es menor, la prueba suele ser negativa. La sensibilidad puede aumentarse tratando los hemates con enzimas (tripsina, papana). Siempre que sea posible, debe identificarse el anticuerpo con la utilizacin de un panel de glbulos que contenga todos los antgenos eritrocitarios conocidos. Se encuentran con mayor frecuencia los que actan sobre antgenos del sistema Rh.
Tratamiento
El tratamiento de las anemias hemolticas por anticuerpos calientes consiste en transfusiones, corticosteroides, esplenectoma y drogas inmunosupresoras. Transfusin. La mejor gua para la necesidad de una transfusin es la condicin clnica del paciente, ms que el nivel de la hemoglobina y el hematcrito. Es importante tener en cuenta que el anticuerpo suele reaccionar contra todos los glbulos del donante. Por lo tanto, se deben administrar los glbulos ms compatibles. Hay que transfundir poco a poco buscando evidencias de una reaccin hemoltica transfusional. Corticosteroides. Constituyen la primera lnea de tratamiento de esta afeccin. Se comienza con prednisona en dosis de 1 a 2 mg/kg/da. Entre el 60
Hemograma. La hemoglobina y el hematcrito se encuentran bajos. Tiene importancia la presencia de esferocitos, que a veces son muy abundantes. En los casos muy intensos aparecen normoblastos. No es raro observar monocitos y neutrfilos con eritrocitos fagocitados en su interior. Esto se conoce con el nombre de eritrofagocitosis. Reticulocitos. Estn aumentados. Bilirrubina. Aumenta a expensas de la no conjugada o indirecta. Plaquetas. En algunos pacientes el cuadro se asocia a una trombocitopenia inmune, combinacin que se denomina sndrome de Evans Fisher.
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y 70 % de los pacientes tienen una respuesta en pocos das, reflejada por la cada del conteo de reticulocitos y aumento de la cifra de hemoglobina. Cuando haya respuesta se disminuir la dosis con rapidez a 30 mg/da y despus de modo ms lento, hasta llegar a 15 o 20 mg diarios. En caso de una recada se debe intentar un nuevo ciclo con prednisona. En pacientes crticamente enfermos se utiliza metilprednisona, 2 a 4 mg/kg en dosis divididas en las primeras 24 o 48 h, por va EV. Esplenectoma. Existen tres situaciones en que debe realizarse la esplenectoma: 1. Pacientes a los que no se pueden administrar las dosis indicadas de prednisona, por la intolerancia o por alguna contraindicacin formal para el uso de este medicamento. 2. Aqullos que no respondan a los corticosteroides y necesiten transfusiones frecuentes para mantenerse con vida. 3. Los que requieran dosis altas de corticosteroides para mantenerse asintomticos. Por ejemplo, ms de 20 mg diarios. Alrededor de las dos terceras partes de los enfermos tienen una remisin completa o parcial, sin embargo, las recadas son comunes. Los esplenectomizados requieren despus prednisona, en dosis por lo general baja. Drogas inmunosupresoras. Estas drogas se utilizan slo en los pacientes que no respondan a los glucocorticoides o a la esplenectoma, o en aqullos con un alto riesgo quirrgico. Las ms comnmente utilizadas son: ciclofosfamida : 1,5 a 2,0 mg/kg/da e imurn: 1,5 a 2,0 mg/kg/da. Si el paciente tolera la droga, hay que esperar por una respuesta teraputica hasta 6 meses; cuando responde, se disminuye poco a poco en 2 o 3 meses. Siempre se deben monitorear con conteos sanguneos frecuentes. En esta enfermedad tambin se ha utilizado la plasmafresis, altas dosis de gammaglobulina EV y el danazol.
ferativas o como complicacin de una neumona por micoplasma o en la mononucleosis infecciosa. En el sndrome por aglutininas en fro, el anticuerpo es una IgM que fija complemento y reacciona de una manera optima a 4 C. Las aglutininas en fro a veces se detectan en sueros normales con ttulos entre 1: 8 al 1: 32, pero en pacientes con este sndrome se encuentran ttulos mucho ms altos, de hasta 1: 1 000 000. Se hallan a temperaturas entre 0 y 10 C, y cuando son muy abundantes son capaces de ampliar su espectro trmico hasta 30 C. Casi siempre tienen especificidad para el antgeno I que est presente en la mayora de los eritrocitos del adulto.
Cuadro clnico
En ciertos enfermos, por lo comn ancianos, esta anemia sigue un curso crnico con un componente monoclonal en la electroforesis de protenas, pero algunos pacientes tienen episodios agudos con hemoglobinuria. Se presenta acrocianosis con un fenmeno de Raynaud intenso, capaz de afectar no slo a los dedos de las manos y los pies, sino tambin los lbulos de las orejas y la punta de la nariz. En casos extremos se produce gangrena en las zonas afectadas. Hay palidez e ictericia moderadas. La esplenomegalia es rara, al igual que la hepatomegalia. En ocasiones hay hemoglobinuria, particularmente en el invierno. La hemlisis en pacientes con M. pneumoniae puede surgir de forma aguda cuando se estn recobrando de la neumona y a veces se mantiene entre 1 y 3 semanas. En la mononucleosis infecciosa, la anemia hemoltica, si aparece, lo hace en cualquier momento dentro de las 3 primeras semanas de enfermedad. La hemlisis es debida a la accin hemoltica del complemento. Los eritrocitos recubiertos por el componente C3b de ste son captados por las clulas reticuloendoteliales del hgado y destruidos por este rgano, aunque tambin son liberados intactos.
AHAI por anticuerpos fros

Este tipo de anemia hemoltica autoinmune suele observarse en el curso de enfermedades linfoproli-
Examen de la sangre perifrica. Es posible que se produzca una autohemaglutinacin cuando el ambiente del laboratorio es fro. En esta situacin se
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calienta a 37 C todo el material que se va a utilizar (jeringuillas, tubos, lminas, etc.) para poder realizar las pruebas. Los esferocitos abundan menos que en la anemia hemoltica por anticuerpos calientes o estn ausentes. Conteo de reticulocitos. Est elevado, siempre en relacin directa con el grado de hemlisis. Bilirrubina indirecta o no conjugada. Se eleva moderadamente. Orina. En los casos graves se comprueba una hemoglobinuria. Prueba de Coombs. La prueba de Combs directa anticomplementaria (no gamma) es positiva. Siempre debe realizarse a 4 C y en caso de ser muy alto el ttulo de aglutininas, se obtiene aglutinacin con temperaturas hasta de 30 C, como ya se explic.
Cuadro clnico
Esta anemia afecta por igual a ambos sexos en cualquier edad. Algunos casos como ya dijimos, estn relacionados con la sfilis. Los sntomas se manifiestan inmediatamente o varias horas despus de la exposicin al fro y consisten en fiebre, escalofros, dolor lumboabdominal, cefalea, nuseas, vmitos, etc. Se asocian a hemoglobinemia y hemoglobinuria. La postracin suele ser profunda. Luego el paciente se encuentra muy dbil, plido y con discreta ictericia. A veces se detectan manifestaciones drmicas: urticaria, acrocianosis y ronchas. Durante la crisis suele palparse el bazo, que desaparece luego de algunos das. La orina toma un aspecto rojizo por la hemoglobinuria. Entre los episodios el paciente est asintomtico. La prueba de DonathLandsteiner es positiva.
Tratamiento
Hay que evitar la exposicin al fro y si son necesarias las transfusiones, se recomienda calentar previamente la sangre a 37 C. Al igual que en toda anemia hemoltica crnica, se indica la administracin de cido flico. La teraputica inmunosupresora ha tenido resultados en algunos casos. El clorambucil y la ciclofosfamida son los agentes ms empleados. Los glocucorticoides son de limitado valor. La esplenectoma casi nunca es til en este trastorno.
Tratamiento
Cuando es debida a la sfilis, responde al tratamiento de esta afeccin. Se utilizan los corticosteroides y si no hay mejora, se intenta la teraputica inmunosupresora (imurn o ciclofosfamida). No responden a la esplenectoma. Cuando la enfermedad acompaa a una infeccin viral, generalmente es autolimitada. Siempre debe evitarse la exposicin del paciente al fro.
Hemoglobinuria paroxstica a frigore

En la actualidad es una enfermedad rara. Era mucho ms frecuente cuando haba una alta prevalencia de sfilis terciaria. Es por lo general secundaria a infecciones virales. Su manifestacin principal consiste en la presencia de hemoglobinuria despus de una exposicin al fro. Es causada por un anticuerpo IgG que se demuestra por la prueba de Donath Landsteiner. La hemlisis se produce en dos fases: una fra y otra caliente. Durante la fase fra, por debajo de 20 C, el anticuerpo se fija al hemate en las zonas perifricas del organismo en presencia del complemento. En la fase caliente se produce la hemlisis en las partes centrales del organismo, a 36 C.
AHAI inducidas por drogas

Del 15 al 20 % de las anemias hemolticas inmunes adquiridas estn relacionadas con tratamientos medicamentosos. La patogenia obedece en lo fundamental a uno de los mecanismos que se describirn a continuacin. En los dos primeros, el eritrocito es en realidad un espectador inocente, ya que los anticuerpos se dirigen contra el frmaco, mientras que en el tercer tipo se producen anticuerpos con especificidad contra los antgenos eritrocitarios. 1. Las penicilinas y cefalosporinas son los medicamentos prototipos de los mecanismos de absorcin. Estos antibiticos se unen a la membrana eritrocitaria y provocan la formacin de
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un anticuerpo IgG que actuar sobre el complejo drogaeritrocito. 2. Mecanismo de tipo complejo inmune (quinidina, quinina). Las drogas se asocian a una protena plasmtica y dan origen a la formacin de un anticuerpo. El complejo drogaprotena anticuerpo se une al eritrocito, fija complemento y provoca una hemlisis intravascular. 3. Mecanismo de tipo autoinmune verdadero (metildopa). La droga induce la formacin de un anticuerpo IgG, que acta directamente sobre los hemates y no sobre ella.Ms o menos el 10 % de los pacientes que reciben metildopa tienen pruebas positivas de antiglobulina directa, aunque menos del 1 % presenta hemlisis.
Anemia hemoltica por por trauma mecnico

Los eritrocitos pueden romperse por un trauma mecnico en la circulacin y producirse una hemlisis intravascular, con la presencia en la sangre perifrica de glbulos rojos fragmentados, conocidos como esquistocitos.
Variantes etiolgicas de la anemia hemoltica por trauma mecnico

Este tipo de anemia hemoltica se produce en tres situaciones clnicas: 1. Cuando los glbulos rojos atraviesan la microcirculacin sobre prominencias seas y luego ocurre un impacto externo durante una actividad fsica. 2. Cuando los hemates, mediante un gradiente de presin, pasan a travs de vlvulas enfermas o prtesis valvulares (macrovascular). 3. Cuando depsitos de fibrina en la microcirculacin exponen a los glbulos rojos a un impedimento fsico que los fragmenta (microvascular). Impacto externo. En una pequea cantidad de individuos, se produce una hemoglobinemia con hemoglobinuria cuando realizan una marcha prolongada, sobre una superficie compacta y usando zapatos de suela dura. Tambin se ha observado en deportistas que practican krate y en msicos percusionistas que utilizan sus dedos para golpear el
instrumento. El dao muscular puede causar mioglobinuria, pero sin afectacin renal. En el caso de las marchas, esto se evita con el uso de zapatos con suela blanda. Hemlisis macrovascular por fragmentacin. Tambin se conoce con el nombre de anemia hemoltica macroangioptica y se observa hasta en el 10 % de los pacientes con prtesis valvular, adems, en reparaciones con parches prostticos de comunicaciones cardacas, y en el bypass aortofemoral. Las cifras de hemoglobina y de haptoglobina disminuyen, hay un aumento discreto de la bilirrubina no conjugada o indirecta y presencia de glbulos rojos fragmentados en la sangre perifrica. Tambin se encuentra hemoglobinemia con hemoglobinuria. La mdula muestra una hiperplasia eritropoytica, como en toda anemia hemoltica. La prdida de hierro por la orina lleva a un dficit de ste, que debe ser corregido con la administracin de hierro oral. La limitacin de la actividad fsica suele disminuir el grado de hemlisis. En caso de fallar todas las medidas, se debe valorar el remplazo de la vlvula. Hemlisis microvascular por fragmentacin. Tambin se conoce con el nombre de anemia hemoltica microangioptica (AHM). Este trmino fue introducido en la literatura mdica, en el ao 1962, por Brain, Dacie y Hourihane, para describir un tipo de anemia hemoltica en la cual se produce una destruccin mecnica de los hemates, al chocar stos con una pared vascular alterada. El hallazgo tpico lo constituye la presencia en la sangre perifrica de hemates fragmentados (esquistocitos), en forma de casco (helmet cells), con proyecciones espinosas en su superficie (burr cells), triangulares, etc., como se observa en la figura 49.1.
Enfermedades productoras de anemia hemoltica microangioptica

Las principales enfermedades, que en su evolucin pueden presentar anemia hemoltica microangioptica, son: Prpura trombocitopnica trombtica (PTT). Sndrome urmico hemoltico. Carcinomatosis. Hipertensin arterial (HTA), tanto en la fase acelerada como en la maligna.
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Fig. 49.1. Lmina de sangre perifrica en una anemia hemoltica por trauma mecnico. Obsrvense varios hemates de formas irregulares (esquistocitos).
Eclampsia. Coagulacin intravascular diseminada (CID). Sndrome urmico-hemoltico Hay quienes consideran que la PTT y el sndrome urmicohemoltico son la misma cosa. Ambas entidades se caracterizan por la presencia de una AHM y trombocitopenia y en las dos se produce depsito de fibrina en el subendotelio capilar y formacin de microtrombos. En la PTT estas alteraciones estn ms generalizadas, se constituyen trombos en varios rganos, mientras que en el sndrome urmico hemoltico es comn que el dao est limitado al rin, aunque tambin se afectan otros rganos. El sndrome urmicohemoltico se ve con ms frecuencia en los nios que en los adultos. Se ha asociado a infecciones (virus y bacterias), embarazo, uso de contraceptivos orales, hipertensin ma-
ligna, drogas como mitomicina y otras utilizadas en el tratamiento del cncer, teraputica con ciclosporina, en el VIH, etctera. Generalmente en el nio aparece despus de diarreas sanguinolentas causadas por E. coli 0157: H7 (otras cepas tambin la producen) y se piensa que las lesiones se deben a la elaboracion de toxinas (shiga toxinas), que se unen al endotelio de la vasculatura renal. El paciente presenta hipertensin, leucocitosis, oligoanuria y edemas. Las manifestaciones neurolgicas son infrecuentes. En la orina, la hematuria es comn as como los cilindros hemticos. La proteinuria es moderada. La sangre perifrica tiene esquistocitos o fragmentocitos (burr cells, helmet cells, etc.) y trombocitopenia. El conteo de reticulocitos est elevado, as como la bilirrubina no conjugada o indirecta. La mayora de los pacientes tienen hemoglobinuria o anuria y deben ser tratados con plasmafresis, dilisis y transfusiones. Algunos aaden drogas inmunosupresoras y antiagregantes plaquetarios. La mortalidad en los nios es de un 5 a 20 %, pero es ms alta en adultos, sobre todo en aqullos que han sido tratados con mitomicina u otros agentes citotxicos. En casi todas las afecciones mencionadas, los depsitos de fibrina en las arteriolas y capilares constituyen un hallazgo comn. En la carcinomatosis complicada con AHM, las clulas tumorales invaden y daan la ntima de los pequeos vasos sanguneos y el continuo choque con el endotelio daado produce la destruccin mecnica del hemate. En las enfermedades relacionadas antes, se necesita especial empeo en la bsqueda de eritrocitos fragmentados y de clulas con proyecciones espinosas en su superficie en la sangre perifrica. El grado de hemlisis inducido por estas dolencias es usualmente moderado, aunque el nmero de fragmentocitos en la periferia puede ser grande. En algunos pacientes, la trombocitopenia es severa. En todos los casos, la teraputica debe ser dirigida a la enfermedad de base. La PTT, la HTA y el CID se describen en los captulos correspondientes.
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50 ANEMIAS HEMOLTICAS MIXTAS
ANEMIAS HEMOLTICAS ENZIMOPNICAS

En la primera mitad del siglo XX, el mdico se encontraba en su prctica diaria con una serie de pacientes que presentaban un sndrome hemoltico y a pesar de todos los estudios realizados no poda llegar a un diagnstico definitivo. La ausencia de esferocitos en la sangre perifrica diferenciaba claramente este sndrome de la esferocitosis hereditaria y dio origen al trmino de anemia hemoltica no esferoctica, bajo el cual se agruparon estos enfermos. Uno de los primeros intentos para clasificar estas anemias hemolticas no esferocticas, fue realizado por Selwyn y Dacie, quienes se basaron en la prueba de la autohemlisis. En el ao 1953 se comenz a aclarar la patogenia de este nuevo grupo de anemias hemolticas durante la investigacin de un cuadro de hemlisis intravascular aguda que se present a continuacin de la administracin de primaquina, en un grupo de reclutas del ejrcito norteamericano. El estudio culmin con el descubrimiento realizado por Carson y colaboradores en 1956, de que el trastorno resida en una deficiencia de glucosa6fosfato deshidrogenasa (G6FD) de los eritrocitos.
PRODUCTOS QUE SON PRECIPITANTES DE HEMLISIS Acetanilida Azul de metileno Acido nalidxico Sulfanilamida Sulfacetamida Sulfapiridina Sulfametoxasol Nitrofurantona Primaquina
Esto fue el inicio de una serie de trabajos que han conducido al conocimiento de otras deficiencias enzimticas de los eritrocitos y de diferentes clulas del organismo. El hemate adulto es, desde el punto de vista metablico, una clula activa pero con capacidad limitada, ya que al carecer de ncleo y por lo tanto de ADN, no puede sintetizar protenas, entre las cuales tienen un inters biolgico bsico las enzimas. Su energa la obtiene del metabolismo de la glucosa por dos vas diferentes, la glicoltica anaerbica de Embden Meyerhof y la aerbica de las pentosas. Por la va anaerbica, que metaboliza cerca del 90 % de la glucosa del hemate, se genera fundamentalmente ATP, indispensable entre otras cosas para mantener el alto contenido de potasio y bajo de sodio del glbulo rojo, en contra de los gradientes de concentracin del plasma que lo rodea. Por otra parte, a pesar de que la va de las pentosas slo metaboliza el 10 % de la glucosa eritrocitaria, es tambin esencial para la integridad del hemate, ya que representa la nica fuente de generacin de adenina dinucletido fosfato reducido (NADPH) que convierte el glutatin oxidado (GSSG) en glutatin reducido (GSH). Este ltimo es imprescindible para mantener la integridad funcional del hemate, lo que protege a la hemoglobina de su desnaturalizacin. Adems, se requiere de NADPH en la reduccin a hemoglobina de la pequea cantidad de metahemoglobina formada. En las dos vas metablicas actan una serie de enzimas cuya deficiencia cuantitativa o cualitativa condiciona el heterogneo grupo de las llamadas anemias hemolticas enzimopnicas. Todas tienen en comn la presencia de hemates que difieren muy poco, desde el punto de vista morfolgico, de los normales, la ausencia de esferocitos y de hemoglobinas patolgicas y desde el punto de vista teraputico, el escaso o ningun valor de la esplenectoma.
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La mayora tiene un patrn de herencia autosmico recesivo, por lo que los individuos heterocigotos no estn clnicamente afectados, ya que conservan cerca del 50 % de la actividad enzimtica, lo que es suficiente para sus requerimientos metablicos. Por otra parte, la deficiencia de G6FD (la ms frecuente) y la de fosfoglicerato kinasa se encuentran ligadas al cromosoma X y el aumento de la adenosina deaminasa (ADA) se trasmite de forma autosmica dominante. Tambin se han reportado enzimopenias adquiridas que desaparecen al corregirse la causa que las originan. En la actualidad se conocen 14 deficiencias enzimticas eritrocitarias, pero slo se describirn las dos ms frecuentes: la deficiencia de G6FD y la de piruvatoquinasa.
Deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa

La G6FD es la primera enzima de la va de las pentosas que cataboliza el paso de la glucosa 6 a fosfato 6 fosfoglucnico. Como ya se explic, esta va es fundamental para mantener la integridad funcional del hemate. Su ausencia total o casi total es capaz de producir una hemlisis permanente. En otros casos, se requiere la presencia de un agente desencadenante para que dicha hemlisis se presente. Entre las drogas que la causan en personas con esta deficiencia se encuentran algunos antipaldicos, sulfamidas, antipirticos, analgsicos, etc. Aunque la anemia hemoltica suele estar inducida por la administracion de drogas, la hemlisis precipitada por procesos infecciosos es tambin una causa comn de crisis hemoltica en estos pacientes. El gen que controla la herencia de la G6FD est ligado al cromosoma X. Los varones afectados lo estn en el nico cromosoma X que poseen y por lo tanto, se comportan como homocigotos. Las mujeres pueden ser homocigotos o heterocigotos, segn tengan afectados los dos o uno solo de los cromosomas X, respectivamente. Aunque la mayora de las heterocigotos son asintomticas, en ocasiones el gen tiene una expresin completa, o sea, que se comportan como homocigotos. Esto se ha explicado por la tesis de Lyon, segn la cual un solo cromosoma X
es activo en la mujer, por lo tanto, en estos casos se comporta como inactivo el cromosoma X normal. Se ha estimado que al menos cuatrocientos millones de personas son portadoras de la enfermedad, con alrededor de cuatrocientas variantes descritas. Aunque el gen se expresa en todos los tejidos, el efecto es ms severo en los eritrocitos, posiblemente debido a su larga vida como clula no nucleada y quizs porque las proteasas de los hemates degradan la enzima mutante ms rpido que las proteasas de otros tejidos. Por lo tanto, la anemia es la manifestacin clnica ms frecuente de la deficiencia de G6FD, aunque el dficit enzimtico afecta tambin a otras partes de la economa (leucocitos, plaquetas, cristalino, etc.). Algunas variantes de la G6FD no estn asociadas con una actividad enzimtica reducida en los eritrocitos y no tienen consecuencias clnicas. Las manifestaciones clnicas difieren segn la variante gentica de la enzima, de la cual hay dos tipos electroforticos normales que se designan con las letras A+ y B+. El signo ms (+) indica actividad enzimtica normal ( 65 a 150 %). Por lo tanto, el hombre sano es A o B, mientras que las mujeres pueden ser homocigotos AA o BB, o heterocigotos AB. Los negros norteamericanos tienen ambos tipos de enzimas, mientras que en los individuos de la raza caucsica (cuenca del mediterrneo) slo se encuentra la de tipo B. El signo menos (-) significa actividad enzimtica menor de un 25 %.
Cuadro clnico
En Cuba se han descrito 3 formas clnicas de la deficiencia de G6FD: 1. Episodios hemolticos inducidos por primaquina u otros agentes oxidantes. La deficiencia de G6FD fue descubierta en 1956 por Carson y colaboradores en negros norteamericanos sometidos a profilaxis antipaldica con primaquina. El cuadro clnico que ellos observaron se parece mucho al que produce la ingestin de otras drogas, por lo cual se le considera como prototipo. La crisis hemoltica se desencadena por lo general al segundo o tercer da, aunque a veces aparece antes, persiste varios das y dado su carcter intravascular se acompaa de dolor lumboabdominal, fiebre, oliguria, ictericia y hemoglobinuria. Alrededor de los 14 o 15 das cesa la hemlisis, a la que sigue
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una fase de resistencia de unos 2 meses, durante la cual un nuevo contacto con la droga no desencadenar una nueva crisis. Esto se debe a que el contenido enzimtico del hemate est en relacin con su edad y como consecuencia de la crisis hemoltica, la mdula enviar a la circulacin una gran cantidad de reticulocitos con un alto contenido enzimtico. A medida que la clula envejece va disminuyendo su nivel de enzimas, por lo cual es en los hemates ms viejos donde esta deficiencia alcanza su mxima expresin. As se explica no slo la resistencia mencionada, sino tambin lo difcil que resulta hacer el diagnstico cuando el paciente est en la crisis hemoltica, ya que en ese momento tiene un nivel enzimtico alto. 2. Anemia hemoltica congnita. Algunos pacientes presentan una ictericia severa al nacimiento. En Cuba se han descrito subtipos de la G6FD asociados a anemia hemoltica congnita (variante Varadero, Girn y Ciudad Habana). 3. Ictericia del recin nacido. Adems de las formas clnicas ya mencionadas, en algunos casos se produce una ictericia neonatal capaz de complicarse con un kernctero. La ictericia se inicia generalmente en el primero o segundo da de nacido y alcanza su nivel mximo entre el tercero y el quinto. Puede ser necesaria la exsanguinotransfusin.
encontr que el 9 % de ellos, hombres de la raza negra, tuvieron pruebas positivas. La induccin de cuerpos de Heinz es tambin una prueba simple para detectar pacientes con deficiencia de G6FD. El diagnstico definitivo estar en manos de un laboratorio especializado, capaz de determinar no slo la cantidad de enzima presente, sino tambin sus caractersticas fisicoqumicas.
Tratamiento
Cuando se trate de la variedad inducida por drogas, hay que suprimir el contacto con ellas. En la ictericia neonatal debe realizarse exsanguinotransfusin cuando la bilirrubina no conjugada alcance valores de 220 m/L (20 mg %), para evitar la terrible ictericia nuclear ( kernctero). Se ha ensayado la esplenectoma en la variedad con hemolsis crnica. Los resultados han sido desalentadores. En los pacientes deficientes de esta enzima, las infecciones deben ser tratadas rpidamente.
Deficiencia de piruvatoquinasa
La piruvatoquinasa es una enzima importante de la va glicoltica y despus de la deficiencia de G6FD, la suya es la causa ms frecuente de anemia hemoltica enzimopnica. Esta enzima cataliza la conversin de fosfoenolpirvico a pirvico en la va de EmbdenMeyerhof. Est presente al menos en cuatro formas o isoenzimas: M1 (msculo), M2 (leucocitos y feto), L (hgado) y R (glbulos rojos). Suele comenzar en la primera o segunda infancia, aunque se han reportado casos con inicio en la edad adulta. Es comn la ictericia neonatal intensa, as como la litiasis biliar. A veces se encuentra hipertelorismo ocular. Por lo general hay esplenomegalia y en ocasiones una hepatomegalia moderada. La expresin clnica vara desde una intensa anemia hasta formas latentes.
Diagnstico
Una vez verificado el diagnstico de anemia hemoltica, la causa de sta se comprueba dosificando la enzima G6FD. Tambin es til efectuar exmenes de despistaje, que sirven para detectar a los individuos con deficiencias enzimticas. En nuestro medio se utiliza el test de Brewer y el test con azul de metileno. En un estudio realizado en donantes del banco provincial de sangre de Santiago de Cuba, se
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51 POLICITEMIA
El trmino policitemia significa un aumento, por encima de los valores normales, del nmero de glbulos rojos en la sangre perifrica. Debido a esto algunos prefieren el trmino de eritrocitosis para la policitemia absoluta secundaria a un estmulo conocido (generalmente hipoxemia) y eritremia para la policitemia absoluta de causa desconocida (policitemia vera). Por otra parte, adems de la policitemia absoluta, en la cual hay un crecimento de la masa total eritrocitaria, se encuentra la policitemia relativa (tambin llamada esprea), cuando ocurre por una prdida de fluidos o plasma.
POLICITEMIA ABSOLUTA PRIMARIA

Tambin conocida con el nombre de policitemia vera (PV) o enfermedad de VaquezOsler, es un trastorno clonal, que afecta la clula progenitora multipotencial, en la cual hay una sobreproduccin de eritrocitos, granulocitos y plaquetas, aunque mucho ms marcada en la serie roja, en ausencia de un estmulo fisiolgico reconocible. Es el ms comn de los sndromes mieloproliferativos, ms frecuente en hombres que en mujeres y usualmente aparece con preferencia entre los 40 y 60 aos. El nivel de eritropoyetina srica est por debajo de los valores normales y esto puede ayudar a distinguir la PV de la policitemia secundaria. En circunstancias normales, la eritropoyesis es regulada por la hormona eritropoyetina, que en el adulto es producida sobre todo en los riones y una pequea cantidad en el hgado; ella favorece la proliferacin de los progenitores eritroides y facilita su diferenciacin. Su nivel alto en el plasma excluye la policitemia vera como causa de eritrocitosis. En condiciones normales, la masa globular eritrocitaria se mantiene alrededor de 30 ml/kg de peso corporal. En la policitemia vera, al estar elevada esta cifra, se producir un aumento de la viscosidad sangunea, con enlentecimiento del flujo circulatorio. Esto ltimo es en parte responsable de la tendencia a la trombosis que tienen estos pacientes. Su causa es desconocida y aunque no se han encontrado anormalidades cromosmicas consistentes, s se ha de_ tectado trisoma 8 o 9 y 20 q .
Clasificacin
A. Policitemias absolutas 1. Primaria o policitemia vera 2. Secundaria a. Hipxica (fisiolgica o compensadora) Grandes alturas Enfermedades cardiopulmonares Obesidad (sndrome de Pickwick) Intoxicacin por monxido de carbono b. No hipxica Tumores (hepatoma, carcinoma renal, hemangiomas cerebelosos, feocromocitomas, etc.) Quistes renales Hidronefrosis B. Policitemias relativas 1. Hemoconcentracin (diarreas, quemaduras, sudoracin profusa, tratamiento con diurticos) 2. Sndrome de Gaisbck.
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Cuadro clnico
El cuadro clnico cambia desde la ausencia de sntomas hasta manifestaciones muy variadas. La mayora de las veces, el primer signo es un aumento de la hemoglobina y el hematcrito. El color de la piel y el aspecto de la facies son muy tpicos en el perodo de estado de la enfermedad. Los prpados y las conjuntivas oculares estn hipermicos, y en general, todas las mucosas tienen un color violceo. La esplenomegalia es un signo clnico importante, aunque no existe al principio de la enfermedad en un 30 % de los pacientes. La eritrocitosis incontrolada lleva a sntomas neurolgicos tales como vrtigo, cefalea y trastornos visuales. Hay un aumento de la presin sistlica, pero la diastlica no se eleva ms que en el resto de la poblacin sana. La hipervolemia e hiperviscosidad de la sangre provocan una estasis venosa severa con trombosis y produccin de mbolos. Estos cuadros son muy graves cuando se originan en el cerebro, las coronarias, el hgado y el intestino, y podran causar la muerte al paciente. Los trastornos vasculares perifricos, que con frecuencia aparecen en el curso de la enfermedad, son del tipo eritromelalgia (eritema, calor, dolor y ocasionalmente infartos digitales) o de fenmeno de Raynaud, lesiones gangrenosas, etc. La elevacin en la produccin de histamina es una posible explicacin para el aumento de ulcus pptico en estos pacientes y el prurito asociado a esta enfermedad. Tambin se encuentran sangramiento fcil, epistaxis y hemorragia gastrointestinal. El sistema respiratorio est predispuesto a la laringotraqueobronquitis, con tos y expectoracin. En el fondo de ojo hay notable ingurgitacin de los vasos retinianos. A causa del aumento de la eritropoyesis se produce una mayor utilizacin del hierro, por lo cual los depsitos pueden quedar exhaustos. Este dficit de hierro se agrava por el uso teraputico de las flebotomas y por las epistaxis y sangramientos digestivos. En un 15 a 20 % de los pacientes con policitemia vera se desarrolla un cuadro terminal de leucemia aguda no linfoctica, que se ha relacionado con el uso de P32, del busulfn y del leukern. Otro grupo
evoluciona hacia una mielofibrosis con hematopoyesis extramedular.
Hemograma. El nmero de glbulos rojos casi siempre oscila entre 70 y 80 109/L (7 u 8 000 000/ mm3), aunque tambin se encuentran cifras mayores. La hemoglobina est muy elevada, entre 160 y 240 g/L y el hematcrito a veces llega hasta 70 u 80 %. La cifra de leucocitos oscila entre 10,0 y 25,0 109/L (10 000 y 25 000/mm3), a veces ricos en fosfatasa alcalina. Los basfilos casi siempre estn elevados. Plaquetas. Su nmero suele rebasar la cifra de 400 109/ L (400 000/mm3). Se observan formas gigantes y fragmentos de megacariocitos en la sangre perifrica. Hierro srico. A veces est disminuido. Vitamina B12. Su cifra en el suero es mayor de 900 pg/ml. Eritropoyetina. Sus valores generalmente son bajos. cido rico. En la mayora de los pacientes est elevado. Medulograma. Puede ser normal. En el perodo de estado hay hiperplasia de los tres sistemas, sobre todo del eritropoytico. El azul de Prusia llega a negativizarse, indicativo de que el hierro de los depsitos est agotado. Masa globular. Es mayor de 36 ml/kg de peso en el hombre y de 32 ml/kg de peso en la mujer. Estos resultados de ml/kg se han puesto en duda, sobre todo en pacientes con sobrepeso y en los obesos. Basado en estos conceptos, Pearson propone otras cifras que se exponen en el cuadro 51.1.
CUADRO 51.1 RECOMENDACIONES PARA DETERMINAR LA MCR Y LA VP EN EL ADULTO Hombres: MCR* (ml) = (1 486 S) 825 VP (ml) = 1 578 S Mujeres: MCR (ml) = (1,06 edad) + (822 VP (ml) = 1 395 S
. . .
. S)
celular eritrocitaria. VP= Volumen plasmtico. S = Superficie corporal ( m ). Edad = en aos.
*MCR=Masa
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El Grupo Nacional para el estudio de la PV en EE.UU., ha postulado los siguientes criterios para hacer el diagnstico de esta enfermedad: A. Volumen de la masa globular eritrocitaria. Hombres: 36 ml/kg Mujeres : 32 ml/kg B. Saturacin normal de oxgeno ( 92 %). C. Esplenomegalia. 1. Trombocitosis: Conteo de plaquetas > 400 109/L 2. Leucocitosis: > 12,0 109/L (ausencia de fiebre o infeccin) 3. Fosfatasa alcalina de los leucocitos: > 100 4. Vitamina B12 en el suero: > 900 pg/ml
La PV se diagnostica si estn presentes los puntos A, B y C. En caso de no haber esplenomegalia, la sustituyen dos de los puntos 1; 2; 3 y 4. Es posible que algunos pacientes en los estadios iniciales quizs no cumplan los requisitos sealados, por lo cual deben ser observados evolutivamente.
do otros agentes para la mielosupresin, fundamentalmente la hidroxiurea, sobre todo cuando hay un elevado conteo de plaquetas (> 800,0 109/L). Se dan 500 a 1 500 mg/da, aunque esta dosis puede aumentarse o disminuirse de acuerdo con la respuesta del enfermo. Tambin se ha utilizado el interfern alfa recombinante, que tiene actividad mielosupresora y sin el riesgo posterior de leucemia. La trombocitosis se ha tratado con anagrelide y se han obtenido buenos resultados, aunque est contraindicado en pacientes viejos con insuficiencia coronaria. El alopurinol no debe utilizarse de rutina, pero s cuando se aplica quimioterapia para reducir la esplenomegalia o la leucocitosis. El prurito que no responde a los antihistamnicos puede ser regulado con hidroxiurea o psoraln asociado a luz ultravioleta. A la larga el paciente se vuelve anmico, por lo que se trata con cido flico y hierro.
Tratamiento
La PV es por lo comn un trastorno indolente que suele durar dcadas. Flebotoma. El paso inicial es la flebotoma para reducir el hematcrito por debajo de 45 %, y as evitar las complicaciones trombticas asociadas con una masa eritroide elevada. La flebotoma se realiza 1 o 2 veces a la semana, aunque no es un proceder por completo inocuo y a menudo incrementa el grado de trombocitosis, aunque debe recordarse que no hay una correlacin entre trombocitosis y trombosis y sin embargo, s la hay entre eritrocitosis y trombosis, por lo que el objetivo principal del tratamiento debe ser disminuir las cifras de hemoglobina y de hematcrito. En la mayora de los pacientes con PV, una vez que se produce un dficit de hierro, es usual la flebotoma espaciada a intervalos de 3 meses. Los salicilatos slo se emplean para tratar la eritromelalgia y no deben utilizarse los anticoagulantes orales. Los agentes alquilantes y el P32 son leukemgenos y algunos los contraindican en la PV, ya que aumentan el riesgo de una leucosis aguda, en particular despus de 5 a 7 aos de tratamiento. Se han usa-
POLICITEMIA ABSOLUTA SECUNDARIA

La ocasiona un aumento en la produccin de eritropoyetina. En los pacientes con este tipo de policitemia, est disminuida la saturacin arterial de oxgeno. En la mayora de los casos, dicho aumento es una consecuencia de la hipoxia celular, por lo tanto, el incremento en la produccin de glbulos rojos ser un mecanismo til en el mantenimiento de un aporte adecuado de oxgeno a los tejidos. Eritrocitosis hipxica Grandes alturas. En las grandes alturas, adems de haber una menor concentracin del oxgeno inspirado, la presin atmosfrica es muy baja y se hace ms difcil el paso de oxgeno a los tejidos. La hipoxia celular provoca una mayor liberacin de eritropoyetina, que a su vez incrementa la produccin de glbulos rojos y favorece la capacidad de transporte del oxgeno por la sangre. El aumento de los
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glbulos rojos eleva el volumen sanguneo con dilatacin y apertura de nuevos vasos, lo que mejora la perfusin de los tejidos. Los niveles de eritropoyetina, tanto en el plasma como en la orina, se elevan. El retorno a nivel del mar revierte los sntomas. Enfermedad pulmonar. En la enfermedad pulmonar crnica, la hipoxia, como ya se seal, aumenta la liberacin de eritropoyetina, con la consecuente eritrocitosis. Enfermedad cardiovascular. Ocurre por la mezcla de la sangre venosa con la sangre arterial, como en la fstula arteriovenosa, la permeabilidad de los tabiques, tetraloga de Fallot, etc. Obesidad masiva. Se conoce con el nombre de sndrome de Pickwick. Los pacientes son obesos y presentan somnolencia, cianosis e hipercapnia. Pueden llegar a la insuficiencia cardaca derecha. Se debe a condiciones ventilatorias anormales, que causan una insaturacin arterial. Tambin se ve en pacientes no obesos, en el llamado sndrome de apnea del sueo, en el cual quizs desempee un papel importante la disminucin de la sensibilidad del centro respiratorio al CO2. Trastornos de la hemoglobina. Se ha descrito una eritrocitosis en individuos con ciertas hemoglobinas anormales, en las que la sustitucin de aminocidos en la molcula de globina, interfiere en la liberacin de O2 a los tejidos. Eritrocitosis no hipxica A este grupo pertenece una serie de tumores, tales como el hipernefrona, hemangioma cerebeloso, feocromocitoma, hepatoma, etc., y tambin enfermedades no malignas como hidronefrosis, quistes renales, mioma uterino, etc. En estos casos hay una produccin de eritropoyetina por el tumor, o de una sustancia parecida a ella. La eritrocitosis desaparece despus de su extirpacin.
centracin que se corrige con la administracin adecuada de agua y electrlitos. En estos casos la masa total eritrocitaria no est aumentada. Dentro de este grupo se ha incluido la llamada eritrocitosis de alarma, que se observa en hombres activos, en sobrepeso, de edad mediana, hipertensos, grandes fumadores, y con estado de ansiedad. No tienen esplenomegalia ni leucocitosis. Este cuadro fue descrito por Gaisbck a principios del siglo pasado y ha sido denominado sndrome de Gaisbck. En tales personas la masa total de glbulos rojos es normal y el volumen plasmtico est disminuido. Adems, dentro del grupo de policitemias relativas, se ha aadido la policitemia de los fumadores, donde una alta concentracin de carboxihemoglobina puede causar un pequeo incremento en la masa de glbulos rojos, lo cual est asociado a menudo a una volemia plasmtica reducida. Debe descontinuarse el hbito de fumar.
METAPLASIA MIELOIDE AGNOGNICA

Concepto
La metaplasia mieloide agnognica (MMA), tambin llamada mielofribosis idioptica, es un trastorno clonal de la clula progenitora hematopoytica que afecta los progenitores eritroides, mieloides, megacariocticos y ocasionalmente linfoides, caracterizado por fibrosis de la mdula sea y hematopoyesis extramedular, en particular en el bazo, cambios leucoeritroblsticos en la sangre y una evolucin lenta. Aunque no corresponde exactamente a una policitemia, tiene de comn con ella la proliferacin anormal de la clula madre multipotencial. Afecta con mayor frecuencia a personas en la edad media de la vida y en la senil y se presenta por igual en ambos sexos.
POLICITEMIA RELATIVA
La policitemia relativa es una consecuencia de la disminucin del volumen plasmtico, cuando ocurre una gran prdida de lquidos por diarreas, vmitos, quemaduras extensas, acidosis diabtica, tratamiento con diurticos, etc. Se produce una hemocon-
Etiopatogenia
Como ya se dijo, es producida por un trastorno clonal de la clula progenitora hematopoytica. Se cree que la proliferacin fibroblstica es debida a la libera-
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cin de factores de crecimiento (plaquetarios, tumorales). Algunos plantean sobreproduccin de colgeno tipo III. Pueden haber anormalidades en al cariotipo (delecin de 13q y 20q y trisoma parcial de 1q).
Cuadro clnico
Los sntomas iniciales ms comunes de la MMA son: debilidad, fatiga, anorexia, prdida de peso y molestias dolorosas en el hipocondrio izquierdo causadas por la gran esplenomegalia que padecen estos enfermos.El bazo es a veces doloroso por los infartos esplnicos y se detectan roces en dicha regin por la presencia de periesplenitis. Generalmente hay hepatomegalia moderada. La presin en la vena porta aumenta a causa de varios factores, como son el incremento del flujo sanguneo esplnico, la trombosis de la vena porta y la obstruccin intraheptica por el tejido hematopoytico extramedular. Como consecuencia de la hipertensin portal aparecen ascitis, vrices esofgicas y sangramiento digestivo. Adems, masas de tejido hematopoytico producen compresin de la mdula espinal, obstruccin intestinal o uretral, tamponamiento cardaco, etc. En ocasiones el paciente se queja de eritromelalgia (sensacin quemante en manos y pies). La anemia progresiva es parte de la enfermedad y es causada por una combinacin de hemodilucin por aumento del volumen plasmtico, destruccin de eritrocitos en el bazo, hipoplasia eritroide en la mdula fibrtica y eritropoyesis inefectiva. El conteo de plaquetas se comporta de una manera errtica, y es tan comn la trombocitosis, que ocasiona trombosis, como la trombocitopenia con manifestaciones hemorrgicas tales como petequias, equimosis, etc.
Los leucocitos por lo general estn aumentados, hasta cifras que hacen confundir a esta afeccin con una leucemia mieloide crnica. Se ha reportado neutropenia en el 25 % de los casos. Los neutrfilos son ricos en fosfatasa alcalina. Plaquetas: La cifra de plaquetas vara entre elevada, normal o disminuida, aunque en los estadios finales de la enfermedad es frecuente la trombocitopenia. A veces se observan plaquetas gigantes. Tiempo de sangramiento: Puede estar alargado por la trombocitopenia o por un trastorno funcional de las plaquetas. Reticulocitos: En ocasiones estn discretamente aumentados, sobre todo en casos raros que se asocian a una anemia hemoltica autoinmune. cido rico: Suele estar elevado en la sangre, lo que a veces se acompaa de gota o nefropatas por uratos. Examen radiolgico seo: Se descubren cambios osteosclerticos en la mitad de los casos, sobre todo en la parte proximal de los huesos largos y en los cuerpos vertebrales. Biopsia de la mdula sea: La aspiracin de la mdula sea es muy difcil y casi siempre ineficaz, por lo que se recurre a su biopsia, donde se halla fibrosis de los espacios medulares, aumento del nmero de megacariocitos y mielopoyesis con desviacin izquierda. Bazo: El bazo muestra caractersticas de hematopoyesis extramedular en la pulpa roja. LDH y fosfatasa alcalina. Por lo general estn elevadas.
Diagnstico
El diagnstico de MMA se sospecha siempre ante un paciente con esplenomegalia masiva. Su confirmacin slo se establece por medio de la biopsia de mdula sea. La leucemia mieloide crnica constituye la enfermedad que ms se confunde con la metaplasia mieloide, de tal manera que en ocasiones la diferencia resulta difcil. Un valor bajo de fosfatasa alcalina de los leucocitos, la presencia de cromosoma Ph y pocas alteraciones en la morfologa del glbulo rojo, inclinan hacia el diagnstico de leucemia mieloide crnica. Tambin a veces hay que realizar el diagnstico diferencial con una reaccin leucoeritroblstica causada por una mdula metastsica.
Hemograma: Hay anemia en la mayora de los casos. Son frecuentes las alteraciones en la morfologa eritrocitaria, como los hemates en lgrima, clulas en diana, poiquilocitos, hemates fragmentados, etc. No es rara una reaccin leucoeritroblstica en la sangre perifrica (clulas rojas nucleadas, plaquetas gigantes y clulas mieloides inmaduras). Pocas veces se observan blastos.
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Tratamiento
La MMA es una enfermedad cuyo tratamiento depende en lo fundamental del manejo de las situaciones clnicas que se presenten. Para ste se han utilizado los andrgenos y ltimamente la eritropoyetina, 10 000 unidades por va subcutnea 3 veces a la semana por 1 o 2 meses. Debe trasfundirse al paciente siempre que sea necesario. Si la esplenomegalia produce muchas molestias, es recomendable el busulfn en dosis de 2 a 4 mg/ da por varias semanas o meses. Tambin se emplea la hidroxiurea en dosis de 20 a 30 mg/kg/da. Hay que tener en cuenta que la hematopoyesis en estos pacientes por lo comn es muy sensible a dichas drogas y cuando se utilizan debe haber una estrecha vigilancia hematolgica.
En algunos enfermos, pequeas dosis de radioterapia sobre el bazo son capaces de reducir el tamao de este rgano. El interfern alfa es til en pacientes con trombocitosis y tambin para reducir el tamao del bazo. Si hay hiperuricemia se administra alopurinol (100 mg 3 veces al da). Se ha intentado el tratamiento con glucocorticoides pero en realidad sin grandes resultados. Esta enfermedad entra en ocasiones en una fase agresiva (aumento del tamao de los rganos, anemia progresiva y trombocitopenia), igual que ocurre en la crisis blstica de la leucosis mieloide crnica. Puede realizarse la esplenectoma, pero es muy peligrosa en los pacientes viejos por la posibilidad de que se produzca trombocitosis con hemorragia, trombosis o ambas. Se valorar en caso de anemia hemoltica asociada a trombocitopenia. El trasplante de mdula sea es la nica opcin terapetica potencialmente curativa.
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52 HEMOSTASIA
La sangre cumple dos funciones importantes que parecen irreconciliables: mantenerse lquida, de manera que pueda llegar a la intimidad de los tejidos y asegurar su nutricin, y al mismo tiempo, tener la facultad de solidificarse, es decir, de transformarse rpidamente de un sol en un gel, en caso de lesiones vasculares, para evitar una prdida peligrosa del preciado lquido. El eficaz funcionamiento del mecanismo de la coagulacin de la sangre tiende a suprimir la hemorragia a partir de los tejidos lesionados, al formar una red estable de fibrina o cogulo, que atrapa los elementos figurados de la sangre, cierra la herida y proporciona un medio para la reparacin de aqullos. La formacin de este cogulo de fibrina es el punto final visible de una serie de reacciones en cadena en la cual intervienen diversos factores. Despus el sistema fibrinoltico eliminar el cogulo y se restablecer el flujo sanguneo en el vaso daado. Normalmente se estn produciendo en el organismo pequeos traumatismos capaces de alterar la integridad de los vasos sanguneos. El cuerpo humano ha perfeccionado un complejo mecanismo hemosttico que corta la salida de la sangre del lecho vascular: para ello, la pared vascular ha de tener la resistencia y contractilidad adecuadas, y las plaquetas y los numerosos factores que participan en el proceso de la coagulacin deben ser normales, no slo en nmero y concentracin, sino tambin en cuanto a su actividad, para que pueda llegar a formarse un cogulo til de manera rpida. Este fenmeno no debe exceder de un lmite, pues de lo contrario se producira una trombosis intravascular extensa y para evitarla, el organismo cuenta con mecanismos muy bien definidos, la accin de los anticoagulantes existentes y la del sistema fibrinoltico. En esquema, la secuencia de reacciones es la siguiente: vasoconstriccin localizada, adhesin y agregacin plaquetarias con formacin del tapn
plaquetario, reforzamiento de ste con la aparicin del tapn fibrinoplaquetario y al final su eliminacin a travs del sistema fibrinoltico. Desde el punto de vista didctico, hay quienes dividen la hemostasia en primaria y secundaria. La hemostasia primaria es el nombre que se da al proceso de formacin del tapn plaquetario en el sitio del dao vascular. Ocurre en segundos y tiene mxima importancia para detener la prdida de sangre en los capilares pequeos, arteriolas y vnulas. La hemostasia secundaria consiste en reacciones del sistema de coagulacin plasmtico que lleva a la formacin de fibrina y esto ocurre en minutos. Estas mallas de fibrina fortalecen el tapn plaquetario formado en la hemostasia primaria.
Factor vascular
Cuando se rompe un pequeo vaso sanguneo, se produce primero una vasoconstriccin refleja transitoria, limitada a la zona de la herida. Esta primera vasoconstriccin facilita el enlentecimiento del flujo de la sangre en la zona de la herida y el contacto entre la pared del vaso daado, las plaquetas y los factores plasmticos. La superficie endotelial normal no es trombognica, de manera que las plaquetas no se adhieren a las clulas endoteliales y los factores de la coagulacin no son activados. Esto en modo alguno niega ni que el endotelio vascular sea altamente activo ni que posea sustancias coagulantes que promueven la hemostasia y la reparacin vascular (tromboplastina, factor VIII, factor de von Willebrand, etc.) y otras que le dan el carcter de impermeabilidad a la pared vascular (prostaglandina I2 o prostaciclina, antitrombina III, activador hstico del plasmingeno). Posteriormente, otras sustancias como el tromboxano A2 y la serotonina, son responsables de una vasoconstriccin ms generalizada, que sustituye a la primera vasoconstriccin neurgena.
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Funcin de las plaquetas

Las plaquetas desempean un papel muy importante, tanto en la hemostasia como en la reparacin vascular. Sus funciones fundamentales en la formacin del tapn hemosttico son: adhesividad, agregabilidad y reaccin de liberacin. La adhesividad plaquetaria es la propiedad que tienen las plaquetas de adherirse a la fibrina del colgeno en el subendotelio vascular, segundos despus de producirse el dao del vaso. Esto se efecta por medio de un receptor (glucoprotena I a II a), que es un miembro de la familia de las integrinas. Esta interaccin es estabilizada por el factor de von Willebrand, que provoca una unin del receptor Ib/ Ix y fibras del colgeno del subendotelio. Al producirse la herida vascular, la tromboplastina que est en la pared del vaso entra en la circulacin y genera la produccin de una pequea cantidad de trombina. Esta ltima, junto con otros agonistas como la epinefrina y el colgeno, se unen a los receptores de la superficie plaquetaria, y activan la fosfolipasa C y la fosfolipasa A2, que catalizan la liberacin de cido araquidnico, uno de cuyos metabolitos es el tromboxano A2 (TxA2), considerado como uno de los ms poderosos agentes agregantes in vivo. Por otra parte, la hidrlisis de los fosfolpidos de la membrana produce sustancias facilitadoras del flujo de calcio dentro de las plaquetas, lo que contribuye al cambio de stas de su forma discoide habitual a esferas con seudpodos, que les permiten interactuar con otras plaquetas. La fosforilizacin de las protenas intracelulares regula la secrecin de los grnulos plaquetarios. Como ya se dijo, en el metabolismo del cido araquidnico se produce TxA2, poderoso agente agregante, pero tambin prostaglanodina I2 o prostaciclina, que es un potente inhibidor de la agregacin plaquetaria. Las plaquetas agregadas contraen sus seudpodos, lo que provoca la retraccin de las mallas de fibrina (retraccin del cogulo). Despus de la activacin, stas secretan sus grnulos al plasma. Los grnulos densos segregan: calcio, serotonina, ADP, ATP, epinefrina y el factor plaquetario 4 (FP4). Los grnulos alfa secretan entre otros: factor de crecimiento plaquetario, fibronectina, trombospondina, el factor de von Willebrand y fibringeno plaquetario.
La liberacin de ADP origina cambios en la conformacin de la glucoprotena IIb IIIa, que se une al fibringeno y facilita la unin de las plaquetas al tapn hemosttico. El factor de crecimiento plaquetario estimula el crecimiento y la migracin de los fibroblastos y clulas musculares lisas en la pared del vaso, que es una parte importante del proceso de reparacin. Los fosfolpidos de la membrana, particularmente la fosfatidilserina, que es un factor principal de la actividad procoagulante de la membrana, ofrece la superficie lipdica necesaria para la interaccin de los factores de la coagulacin. Esta fosfatidilserina se encuentra en la capa interna de la membrana de la plaqueta no activada y sufre una migracin hacia la capa externa cuando la plaqueta est activada. Este proceso ha sido denominado flip flop.
Factores plasmticos de la coagulacin

El Comit Internacional sobre Hemostasia y Trombosis adjudic un nmero romano a cada uno de los componentes reconocidos del sistema de la coagulacin, para establecer cierto orden al unificar el criterio de nomenclatura. Estos factores son los siguientes:
Factores I II III IV V VI VII VIII IX Denominacin
Fibringeno Protrombina Tromboplastina Calcio Factor lbil No existe Factor estable Globulina antihemoflica Componente tromboplastnico del plasma (CTP) X Factor StuartPower XI Antecedente tromboplastnico del plasma (ATP) XII Factor Hageman XIII Factor estabilizador de la fibrina Precalicrena Factor Fletcher Quiningeno de alto Factor Fitzgerald peso molecular
Los factores I , II, III y IV continan llamndose por sus nombres comunes bien definidos. El factor VI no existe.
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A los factores iniciales se han unido el ciningeno de alto peso molecular (CAPM) y la precalicrena (PK). Ambos intervienen en la fase inicial de contacto, sus deficiencias no ocasionan ditesis hemorrgicas y no se les han asignado nmeros romanos porque son bien conocidos por su intervencin en otros sistemas biolgicos. El cogulo lo constituye en lo fundamental la fibrina, la cual engloba entre sus mallas a los elementos figurados de la sangre. La fibrina se forma cuando el fibringeno es sometido a la accin de la trombina. Lgicamente, esta trombina no existe circulando en condiciones normales ni tampoco la fibrina, pero s el fibringeno, elaborado por el hgado. La trombina es una enzima con actividad proteoltica que libera dos pares de fibrinopptidos (A y B) de la molcula de fibringeno y forma un monmero soluble de fibrina. Los monmeros se polimerizan y forman el cogulo. En el plasma hay un factor estabilizador de la fibrina (factor XIII), el cual transforma la malla tenue de los monmeros en una gruesa y densa malla de fibrina. La trombina deriva de la protrombina, la cual es elaborada por el hgado en presencia de vitamina K. Morawitz propuso en su teora formulada a principios de 1900, que la protrombina se transforma en trombina por la accin de la tromboplastina y el calcio, pero esta transformacin no es tan simple, ya que en ella intervienen una serie de factores. stos se enumeran de acuerdo con la fecha de su descubrimiento y no por la secuencia de su participacin en el mecanismo de la coagulacin. La tromboplastina hstica es una lipoprotena de alto peso molecular que consta de dos fracciones activas: una fraccin protenica termolbil y una porcin lpida termoestable relacionada con la cefalina. Se halla distribuida en todo el organismo, pero se la encuentra en mayores proporciones en ciertos rganos como el cerebro, los pulmones, la placenta, el timo y los testculos. Su presencia se demuestra en cualquier herida o dao a los tejidos. Ciertos productos, como el veneno de vbora de Russell, tienen una gran actividad tromboplstica. Estudios de laboratorio han permitido identificar dos vas principales que llevan a la produccin del factor convertidor de la protrombina, conocidos en la actualidad con los nombres de sistema intrnseco y extrnseco de la coagulacin (Fig. 52.1). Ambos
comparten los pasos finales de la coagulacin pero difieren en la manera de iniciar el proceso de sta. La trombina, formada por el sistema extrnseco, acta sobre las plaquetas y las labiliza, ellas entonces liberan los fosfolpidos plaquetarios que actan sobre el sistema intrnseco.
Va intrnseca Va extrnseca Calicrena Tromboplastina + VIIa Quiningeno de alto peso molecular XII XIIa
XI
XIa
IX
IXa + VIIIa + fosfolpidos
Xa + Va + fosfolpidos
Protrombina
Trombina
Fibringeno
Fibrina
XIII Fig. 52.1. Mecanismo de la coagulacin.
Va intrnseca
Esta va es iniciada por la activacin del factor XII (XIIa) por la calicrena. El quiningeno de alto peso molecular facilita la activacin. El factor XIIa cataliza la conversin del factor XI a su forma activa XIa; y ste, en presencia de calcio, lleva el factor IX a su forma activa IXa. Este ltimo forma un complejo con el factor VIIIa y los fosfolpidos, presentes en la superficie de la membrana, en presencia de Ca. Dicho complejo convierte el factor X en su forma activa Xa, que se une al factor Va en la superficie de la membrana y en presencia de iones de calcio, forma un complejo conocido con el nombre de protrombinasa. Este complejo convierte la protrombina en trombina, que acta sobre el fibringeno y libera los fibrinopptidos A y B y monmeros de fibrina. Estos ltimos se polimerizan y forman un cogulo de fibrina, que es estabilizado por el factor XIII en presencia de calcio.
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Desde el punto de vista del laboratorio, la fase intrnseca de la coagulacin puede ser evaluada por el tiempo parcial de tromboplastina (TPT), al cual se le aaden partculas cargadas negativamente, como el kaoln, para activar el factor XII.
Fibrinlisis
Despus de cumplir su funcin hemosttica, el cogulo de fibrina necesita ser eliminado. El sistema fibrinoltico es esencial en la disolucin del cogulo sanguneo y en la recanalizacin de los vasos ocluidos por los trombos y por lo tanto, facilita la reperfusin de los tejidos (Fig. 52.2). El sistema fibrinoltico comprende una proenzima inactiva (plasmingeno), que es convertida en una enzima activa (plasmina).
Inhibidor del activador del plasmingeno 2 antiplasmina 2 macroglobulina
Va extrnseca
Esta va se inicia con la formacin de un complejo entre la tromboplastina hstica y el factor VIIa, que al actuar sobre el X lo activa a Xa. Desde ese momento toda la activacin posterior sigue el mismo mecanismo de la va intrnseca. No est claro cmo se activan pequeas cantidades iniciales de factor VII a VIIa. Ya con posterioridad, el factor Xa convierte mayores cantidades de VII a VIIa. En el laboratorio, la fase extrnseca se evala por el tiempo de protrombina. Este esquema de la hemostasia, con las vas intrnseca y extrnseca, permite conocer la formacin del cogulo in vitro, as como el diagnstico y tratamiento de los trastornos de la coagulacin. Sin embargo, no deja saber exactamente lo que sucede in vivo. Por qu, si la deficiencia de factor XII, precalicrena y quiningeno de alto peso molecular, prolongan el TPT, no producen, sin embargo, sangramientos en el paciente? Por qu el dficit de factor XI no est siempre asociado a un sangramiento? Por qu el dficit de factor VIII o IX produce sangramientos tan dramticos, si la va extrnseca permanece intacta? Hoy se plantea que la va extrnseca desempea un rol ms importante del que se le haba reconocido antes y que el factor VIIa tiene un papel significativo en la activacin de los factores IX y X. A esta nueva interaccin del sistema extrnseco se le ha llamado va alternativa de la coagulacin. La activacin inicial del factor IX por el VIIa es muy importante, ya que una vez formadas las primeras molculas del factor Xa, su unin con el inhibidor del factor hstico provoca la inactivacin progresiva de VIIa; queda as slo el factor IXa como activador del factor X, que convirte los factores VIII y IX en los reguladores dominantes de la generacin de trombina. Esto podra explicar la ausencia de manifestaciones hemorrgicas en pacientes con dficit de XII, Fletcher y Fitzgerald.
Activadores del plasmingeno
Plasmingeno
Plasmina
Fibrina
Productos de degradacin de la fibrina
Fig. 52.2. Sistema fibrinoltico.
Hay dos activadores fundamentales del plasmingeno: 1. El activador hstico del plasmingeno (tPA), que es el ms importante. 2. El activador del plasmingeno llamado uroquinasa (uPA). Tanto el tPA, como el uPA difunden de las clulas endoteliales y convierten el plasmingeno, que ha sido absorbido en el cogulo de fibrina, en plasmina. Esta ltima acta sobre la fibrina y la convierte en pequeos fragmentos que son eliminados por el sistema reticuloendotelial. El tPA se encuentra en cantidades muy pequeas en la circulacin (4,0 1,8 ng/ ml). Hay tambin inhibidores de los activadores del plasmingeno (los llamados PAI) e inhibidores de la plasmina (la 2 antiplasmina y la 2 macroglobulina). Todo el anterior proceso de coagulacin y fibrinlisis, se localiza en el lugar del dao vascular y no se propaga ms all de este sitio. Esto es importante, ya que existe potencial de coagulacin suficiente en 1 ml de sangre, para coagular todo el fibringeno del organismo en slo 10 o 15 segundos. Esto se
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evita por el mismo flujo sanguneo, que reduce la concentracin de los reactantes y por la presencia de numerosos inhibidores o moduladores en el plasma. Entre los ms importantes se encuentran la antitrombina III (ATIII ), la protena C, la protena S y el inhibidor del factor hstico. Antitrombina III (ATIII ). La ATIII es una glicoprotena y probablemente el mayor inhibidor fisiolgico de la trombina y del factor Xa. Tambin inhibe a los factores XIIa, XIa, IXa, las calicrenas y la plasmina. Se sintetiza por el hgado y tiene una vida media de 55 horas. La ATIII se une a la heparina (de ah su nombre de cofactor de la heparina) y esta unin aumenta unas 2 000 veces la velocidad de interaccin de la ATIII con la trombina. Tambin incrementa varias veces esta capacidad de reaccin con el factor Xa. La heparina de bajo peso molecular tiene una mayor actividad anti Xa y la de alto peso molecular ms efecto antitrombnico. El valor normal de la ATIII en el plasma es de 0,8 a 1,2 unidades por mililitro. Niveles por debajo de un 60 % predisponen a las trombosis.
Protena C (PC). La PC, cuya sntesis heptica depende de la vitamina K, es un elemento importante en la regulacin de la hemostasia. En el endotelio vascular, la trombina forma un complejo con la trombomodulina. Este complejo activa la PC (PCa), que a su vez inactiva los factores Va y VIIIa en la superficie plaquetaria. La PC adems acta sobre la fibrinlisis e inhibe el activador del plasmingeno. Protena S (PS). Se sintetiza en el hgado y es vitamina K dependiente. La PCa necesita de la PS para su accin anticoagulante, por lo que sta ha sido llamada cofactor de la PC. Niveles reducidos o no funcionantes de ATIII, PC o PS, traen como consecuencia un estado de hipercoagulabilidad con propensin a las trombosis. Una forma anormal de factor V, el llamado factor V Leyden, es resistente a la inhibicin por la PCa y por lo tanto, estos pacientes son tambin susceptibles a las trombosis.
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53 DITESIS HEMORRGICAS
Cuando falla alguno o algunos de los mecanismos hemostticos explicados en el captulo anterior, sobrevienen una serie de alteraciones que se traducen por un cuadro hemorragparo. Si se tiene en cuenta la complejidad de dichos mecanismos, resulta fcil comprender que sean mltiples las vas a travs de las cuales pueden fallar. En ciertos casos es un solo factor el que se encuentra afectado, como en la prpura vascular aguda de Schnlein-Henoch, pero la mayora de las veces no es as, pues hay compromiso de ms de uno. Por ejemplo, en la prpura trombocitopnica idioptica, adems de la disminucin del nmero de plaquetas existe aumento de la fragilidad vascular.
Clasificacin
I. Ditesis hemorrgicas vasculares A. Congnitas 1. Telangiectasia hemorrgica hereditaria 2. Sndrome de EhlersDanlos 3. Ataxia telangiectasia 4. Sndrome de Marfn B. Adquiridas 1. Inmunes a. Prpura alrgica b. Prpura inducida por drogas 2. Infecciosas a. Prpura fulminans b. Bacterias c. Virus d. Otros 3. Otros 1. Escorbuto 2. Enfermedad de Cushing 3. Administracin de esteroides 4. Prpura mecnica II. Ditesis hemorrgicas plaquetarias A. Por trastornos cualitativos de las plaquetas 1. Trastornos de la adhesin
a. Congnitas Sndrome de Bernard Soulier Enfermedad de von Willebrand b. Adquiridas Uremia Enfermedad de von Willebrand adquirida 2. Trastornos de la agregacin a. Congnitas Tromboastenia de Glanzmann Afibrinogenemia b. Adquiridas Ingestin de drogas (antiagregantes) Disproteinemia 3. Trastornos en la liberacin de grnulos a. Congnitas Albinismo oculocutneo Sndrome de Chediak Higashi Sndrome de la plaqueta gris b. Adquiridas Drogas (ASA agentes antinflamatorios no esteroideos) Trastornos mieloproliferativos B. Por trastornos cuantitativos de las plaquetas 1. Trombocitopenias idiopticas y secundarias. 2. Trombocitemias. III. Ditesis hemorrgicas por trastornos de los factores de la coagulacin A. Congnitas 1. Ligada al sexo a. Hemofilia A b. Hemofilia B 2. Autosmico recesivo a. Afibrinogenemia b. Dficit de II, V, VII, X, XI, XII y XIII 3. Autosmico dominante o recesivo a. Enfermedad de von Willebrand B. Adquiridas
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1. Dficit de factores dependientes de vitamina K. a. Enfermedad hemorrgica del recin nacido. b. Sndrome de malabsorcin. c. Hepatopatas. d. Drogas antagonistas de la vitamina K. e. Teraputica antibitica prolongada. f. ctero obstructivo. 2. Inhibidores de la coagulacin. a. Inhibidores especficos de factores de la coagulacin. b. Lupus eritematoso diseminado. 3. Destruccin acelerada de factores de la coagulacin. a. Coagulacin intravascular diseminada. b. Hiperfibrinlisis. A continuacin se describir un cuadro tpico representativo de cada una de las ditesis hemorrgicas segn su etiopatogenia.
Se ha sugerido que la activacin del complemento es por la va alternativa. El aumento de inmunocomplejos circulantes IgA, as como de sus niveles sricos, provocan una exagerada respuesta humoral a antgenos que penetran a travs de las mucosas. Entre ellos se han sealado una serie de drogas que incluyen aspirina, fenacetinas, penicilina, tetraciclina, diurticos, as como alimentos, picadura de insectos, inmunizacin, etc. Es relativamente comn el antecedente de una infeccin del tracto respiratorio superior. En muchos casos no se encuentra el factor causal.
Cuadro clnico
La prpura de Schnlein-Henoch ocurre en cualquier edad, pero la mayora de los casos se ve en la infancia y adolescencia. Hay un predominio de 1,5 : 1 en el sexo masculino. Tiene cuatro formas clnicas fundamentales: purprica, articular, abdominal y renal. stas se presentan a menudo combinadas, aunque ocasionalmente lo hacen en forma aislada. En la mayora de los casos la prpura inicia el proceso y le siguen los sntomas articulares y abdominales. Forma purprica: Se inicia con petequias y equimosis, unas veces confluentes y otras papuliformes. Al principio las lesiones son urticarianas en algunos casos, pero horas despus hacen su aparicin las manifestaciones hemorrgicas, casi siempre bilaterales, que se encuentran sobre todo en los glteos y miembros inferiores, aunque no es raro que se extiendan a los superiores, el tronco y la cara. Las lesiones purpricas a veces comienzan con brusquedad y en ocasiones son francamente hemorrgicas, que pueden evolucionar a flictenas y sufrir necrosis. Forma abdominal: Se caracteriza por clicos abdominales debidos a la extravasacin serosangunea en la pared de los intestinos. Cualquier segmento intestinal es afectado, aunque los ms frecuentes son el yeyuno y el leon. En algunos casos los sntomas gastrointestinales preceden al rash caracterstico. El clico suele acompaarse de nuseas, vmitos, diarreas o constipacin y ms comnmente por el paso de sangre y mucus por el recto. En los nios se presenta una invaginacin intestinal como complicacin del proceso. Forma articular: Las manifestaciones articulares varan desde una simple artralgia hasta verdaderas poliartritis, que casi siempre se resuelven sin dejar
PRPURA DE SCHNLEIN-HENOCH
La prpura de Schnlein-Henoch, tambin llamada prpura anafilactoide, es una vasculitis sistmica que se manifiesta por lesiones cutneas bastante tpicas, acompaada en ocasiones de dolores articulares y abdominales, as como de un dao renal que puede ser importante. Cursa con valores trombocitarios normales y un estado coagulatorio sin particularidades. Fue reportada por Wilson en 1808 y despus por Schnlein en 1837 y Henoch en 1874.
Etiopatogenia
Esta afeccin, de cierta frecuencia, tiene como hallazgo patolgico caracterstico una vasculitis de pequeos vasos, sobre todo de vnulas poscapilares con depsitos de IgA y C3 en sus paredes. El atrapamiento vascular de inmunocomplejos circulantes IgA con activacin del complemento, da origen primero a una vasodilatacion, ms tarde a edema y diapdesis y a veces, ruptura con hemorragias. Esto explica que en la piel de estos enfermos se vean distintos tipos de lesiones elementales: petequias, eritemas, urticaria, etc.
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secuelas. La inflamacin, periarticular por lo general, se extiende a ms de una articulacin (rodillas, tobillos y codos, sobre todo), aunque tambin se afectan las pequeas articulaciones. Forma renal: La toma renal vara mucho en severidad, desde slo anormalidades en el sedimento urinario hasta una nefritis aguda capaz de progresar a una insuficiencia renal y en raras ocasiones hasta la muerte del enfermo. En todas las formas clnicas puede haber fiebre moderada y se ha descrito en el adulto afectacin del miocardio.
PRPURA TROMBOCITOPNICA IDIOPTICA

La prpura trombocitopnica idioptica (PTI) o enfermedad de Werlhof, es una afeccin que se presenta con mayor frecuencia en la infancia y adultos jvenes, caracterizada por trombocitopenia, asociada a un nmero normal o aumentado de megacariocitos en la medula sea, un acortamiento de la vida media de las plaquetas y ausencia de una enfermedad de base como causa de la plaquetopenia. En la actualidad se sabe que responde a una patogenia inmunolgica y el factor responsable de la disminucin de los trombocitos es un anticuerpo dirigido contra algunos de los constituyentes de la membrana plaquetaria, por lo que se ha incluido dentro de las llamadas trombocitopenias inmunes; sin embargo, la demostracin de estos anticuerpos antiplaquetarios no siempre es posible, incluso ni con el empleo de las tcnicas de laboratorio ms modernas, por lo que en una pequea proporcin de casos (10 o 20 %), stos no son detectados. Anteriormente se consider a este trastorno como una entidad nica y se le llam prpura trombocitopnica esencial, primaria o idioptica, pero luego, con el desarrollo de la inmunologa, se demostr que la trombocitopenia producida por anticuerpos poda asociarse a otras enfermedades (cuadro 53.1).
CUADRO 53.1 CLASIFICACIN DE LA TROMBOCITOPENIA INMUNE A. Producida por autoanticuerpos 1. Primaria o idioptica PTI aguda o crnica 2. Secundaria Infecciones agudas (bacterianas y virales) Colagenopatas (LED, artritis reumatoidea, etc.) Proceso linfoproliferativo [LLC, linfoma noHodgkin (LNH), etc.] Inducida por frmacos (quinina, quinidina, heparina, digitoxina, metildopa, rifampicina, sulfamidados, PAS, Convulsn, etc.) Asociada a la infeccin por VIH (SIDA) Posinjerto de mdula sea B. Producida por aloanticuerpos Postransfusional (rara) Prpura neonatal (incompatibilidad plaquetaria materrnofetal)
Diagnstico
El diagnstico de la prpura de Schnlein-Henoch tiene su base esencial en la clnica, ya que las investigaciones de laboratorio no ayudan. El estudio de la coagulacin es negativo, aunque la prueba del lazo (RumpelLeede) es moderadamente positiva en el 25 % de los casos. Cuando hay participacin renal se encuentran proteinuria y hematuria microscpica, con cilindros hemticos. En la mitad de los pacientes hay un aumento del IgA srico.
El pronstico es bueno y la mayora se recobra espontneamente, aunque en ocasiones recurre por semanas y meses. La aparicin de sntomas viscerales importantes, sobre todo renales, ensombrece el pronstico.
Tratamiento
El tratamiento consiste en medidas sintomticas hasta que la enfermedad se resuelva. En caso de que las manifestaciones sean severas se puede administrar prednisona, en dosis de 1mg/ kg/da, que alivia los signos articulares y abdominales, aunque no tiene efecto sobre la duracin de la enfermedad ni sobre la recurrencia de sta. En los pacientes con glomerulonefritis rpidamente progresiva se han reportado beneficios con la plasmafresis combinada con drogas inmunosupresoras. Cuando se comprueba una alergia a drogas o alimentos, stos deben ser suprimidos. Tambin hay que combatir toda manifestacin sptica.
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Etiopatogenia
Por las alteraciones que produce en la hemostasia primaria, la trombocitopenia constituye la causa ms frecuente de enfermedad hemorrgica. Desde los trabajos clsicos de Harrington existen argumentos a favor de una etiopatogenia inmunolgica en esta afeccin. Hoy se sabe que la PTI es inmunohematolgica caracterizada por el desarrollo de anticuerpos dirigidos contra antgenos situados en la superficie de la membrana plaquetaria. En casi todos los enfermos se demuestran anticuerpos IgG y en menor cantidad IgM o complemento, o ambos, recubriendo las plaquetas, que opsonizadas son fagocitadas por las clulas del sistema reticuloendotelial (SRE) del bazo y en menor proporcin en el hgado. Clsicamente se han descrito dos formas clnicas bien definidas de la enfermedad: una aguda, ms frecuente en nios con el antecedente de una infeccin viral, y otra crnica o del adulto, causada por diferentes mecanismos inmunolgicos. La PTI aguda es producida por inmunocomplejos, formados por anticuerpos sintetizados contra antgenos virales que se depositan sobre la superficie plaquetaria o se han unido a receptores Fc de las plaquetas. La PTI crnica es provocada por la generacin de autoanticuerpos dirigidos contra antgenos estructurales de la superficie de las plaquetas. Ellos reaccionan con los antgenos diana, situados en el complejo de las glicoprotenas IIbIIIA o IbIX de la membrana plaquetaria, y pueden causar una tromboastenia adquirida, adems de la trombocitopenia. Dado que el anticuerpo que aparece generalmente en la PTI es del tipo IgG, atraviesa la barrera placentaria durante la gestacin y ocasiona trombocitopenia al recin nacido, incluso aunque la madre tuviera una cifra de plaquetas normales. La trombocitopenia de naturaleza inmunolgica a veces se asocia a una anemia hemoltica autoinmune, lo que constituye el llamado sndrome de EvansFisher.
En los nios no se ha encontrado diferencia en cuanto al sexo, pero en los adultos predomina en el femenino. En un porcentaje de casos se demuestra el antecedente de una enfermedad exantemtica previa o una infeccin de las vas respiratorias superiores, 2 a 3 semanas antes del comienzo de las manifestaciones purpricas. Las hemorragias cutaneomucosas integran el signo ms llamativo del cuadro clnico y tienen diferentes expresiones: petequias, equimosis y vbices. La distribucin de la prpura es difusa en el tronco y extremidades. Las hemorragias mucosas asientan sobre todo en la cavidad bucal. Son frecuentes las epistaxis y la gingivorragia y puede haber sangramiento vaginal, sobre todo en pacientes jvenes. En ocasiones esta metropata hemorrgica constituye el nico sntoma de la enfermedad. A veces aparecen hemorragias conjuntivales. Tambin estn descritas las hemorragias gastrointestinales y la hematuria. Los sangramientos en el SNC e intraperitoneales son raros. Las manifestaciones purpricas suelen ser ms intensas en el perodo inicial de la enfermedad, posiblemente en relacin con alteraciones vasculares que concomitan con la trombocitopenia, sin que exista una correlacin exacta entre las manifestaciones clnicas y el nmero de plaquetas. La esplenomegalia es infrecuente y cuando est presente es de pequeo tamao, por lo que un bazo palpable obliga a analizar otras posibles causas. Cuando los sntomas hemorrgicos son muy intensos el paciente muestra palidez cutaneomucosa.
Formas clnicas
A continuacin se exponen las dos formas clnicas de esta enfermedad. Forma aguda Predomina en nios de 2 a 8 aos de edad. El comienzo del cuadro clnico es brusco. Por lo comn est precedida de una enfermedad viral. Afecta a ambos sexos por igual. Manifestaciones purpricas floridas en un nio, por lo dems sano. La trombocitopenia es habitualmente severa: inferior a 50 000/mm3(< 50 109/L). La trombocitopenia es causada por inmunocomplejos, formados por anticuerpos contra antgenos
Cuadro clnico
La enfermedad se inicia de manera brusca o por el contrario, de una forma ms o menos lenta y casi siempre en nios, adolescentes y adultos jvenes.
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virales que se unen o depositan en la superficie de las plaquetas. En ms del 90 % de los casos evolucionan a la curacin espontnea. La mayora de los pacientes no requiere tratamiento. Forma crnica Predomina en adultos entre los 20 y 40 aos de edad. El comienzo de las manifestaciones clnicas es lento e insidioso. No existen antecedentes previos de infeccin viral. Afecta sobre todo al sexo femenino (3 : 1). La trombocitopenia habitualmente es moderada (entre 50 y 100 109/L). La trombocitopenia es causada por la generacin de anticuerpos dirigidos contra antgenos estructurales de la membrana plaquetaria (autoanticuerpos). La cura espontnea de la enfermedad es poco frecuente (< 10 % de los casos). La mayora de los pacientes requieren de tratamiento (corticosteroides, esplenectoma, inmunosupresores, etc.).
de un proceso hematolgico primario (leucemias, linfomas, mieloma, mielofibrosis, etc.), por lo que a estos pacientes se les debe realizar un examen de mdula sea (medulograma), as como la determinacin de anticuerpos antinucleares, inmunocomplejos circulantes y electroforesis de protenas. En aquellos casos que presenten fiebre, hepatosplenomegalia, adenopatas o linfocitos atpicos en el leucograma, deben indicarse pruebas encaminadas a descartar una hepatitis, mononucleosis infecciosa o un SIDA. Como medida prctica, se considera una PTI a todo estado trombocitopnico que rena los siguientes criterios: Sndrome purprico con cifras de plaquetas inferiores a 100 109/L (< 100 000/ mm3). Medulograma con integridad o hiperplasia del sistema megacariopoytico y ausencia de alteraciones en los sistemas granulopoytico y eritropoytico. Ausencia de antecedentes o signos fsicos que hagan sospechar una trombocitopenia secundaria. Ausencia de esplenomegalia. Demostracin de anticuerpos antiplaquetarios (aunque stos pueden ser positivos en otras trombocitopenias autoinmunes secundarias).
Diagnstico
El diagnstico de la PTI depende en gran medida de la exclusin de una serie de enfermedades causantes de disminucin de las plaquetas. Como en toda trombocitopenia, el tiempo de sangramiento est prolongado, el cogulo es hipo o arretrctil y la prueba del lazo positiva. En el medulograma el sistema megacariopoytico est ntegro o hiperplstico con megacariocitos pequeos y basfilos. Para establecer el diagnstico de esta enfermedad inmunohematolgica, resulta de gran inters la demostracin de los anticuerpos antiplaquetarios, aunque esto no es posible en el 100 % de los casos. Tambin es conveniente medir el tiempo de vida de las plaquetas circulantes (valores normales de 7 a 10 das), marcadas con un istopo radiactivo (Cr 51 o Iridio 111), as como el sitio donde stas se destruyen. La trombocitopenia constituye en ocasiones la primera manifestacin de un LED, o el primer signo
La enfermedad es por lo comn bien tolerada y la muerte por hemorragias es excepcional. Los sangramientos se presentan con mayor intensidad en el perodo inicial de la afeccin. Las complicaciones ms temidas son las hemorragias en el SNC. La PTI puede evolucionar durante meses o aos y caracterizarse por remisiones y recadas ms o menos frecuentes. En los nios, la forma aguda evoluciona a menudo a la curacin espontnea, generalmente en los primeros 6 meses y el pronstico es mejor en aqullos con el antecedente de una infeccin viral previa. Hay enfermos que han presentado remisiones espontneas algunos aos despus del comienzo de las manifestaciones clnicas. Estas remisiones tardas son mucho ms comunes en nios que en adultos. En realidad, la evolucin de una PTI es muy variable y se han reportado numerosas formas evolutivas.
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La mortalidad es baja, causada casi siempre por una hemorragia intracraneal. Constituye una situacin especial la mujer embarazada con una PTI. Lo habitual es el diagnstico de embarazo en una mujer con PTI previa. Ms raramente la enfermedad aparece durante el embarazo y en este caso las manifestaciones hemorrgicas son ms graves y es peor el pronstico para la vida del feto. La mortalidad materna es baja, no mayor que la de la PTI en general.
Tratamiento
Consideraciones generales Por lo comn, los recuentos de plaquetas de ms de 30 109/L no se asocian a manifestaciones hemorrgicas significativas, a no ser que estn presentes otras alteraciones de la hemostasia. Las hemorragias cutaneomucosas aparecen con facilidad cuando el nmero de plaquetas desciende por debajo de 20 109/L (< 20 000/ mm3). Los pacientes con trombocitopenia severa y tendencia al sangramiento, deben evitar los traumatismos, las inyecciones por va IM y las tcnicas invasivas de investigacin o tratamiento (endoscopias, biopsias, cateterismos, ciruga, etc.), as como los medicamentos que inhiban la agregacin plaquetaria.
Teraputica especfica Para el tratamiento de la PTI se cuenta en la actualidad con los corticosteroides, la esplenectoma y los inmunosupresores, adems de la plasmafresis y las transfusiones con concentrado de plaquetas. Corticosteroides. La prednisona constituye la droga de eleccin y se utiliza en dosis de 1 a 2 mg/kg/ da, repartida en 2 o 3 tomas que se mantendrn hasta que se consiga la remisin clnica y hematolgica de la enfermedad, lo cual generalmente se logra en un plazo de 2 a 4 semanas. Despus se reduce la dosis poco a poco hasta alcanzar una dosis mnima o de sostn (alrededor de 10 mg/da) que se mantendr de 3 a 6 meses en dependencia de la respuesta. Si pasado este perodo de tiempo no se consigue una respuesta (plaquetas > 50 109/L) o se produce una recada, lo que ocurre con frecuencia cuando se reduce la dosis de prednisona, se practica la esplenectoma. En caso de remisin completa (conteo de plaquetas > 150 109/L), el paciente debe ser chequeado peridicamente.
Esplenectoma. Con la esplenectoma se consiguen remisiones prolongadas en alrededor del 60 o 70 % de los casos. Esto obedece a que con este procedimiento se elimina uno de los sitios fundamentales donde se produce el secuestro de las plaquetas y a su vez, una de las fuentes principales de produccin de anticuerpos. De cualquier forma, de fracasar el tratamiento con corticosteroides, est indicado el quirrgico, aunque ste requiere de una cuidadosa valoracin, en la que se tendr en cuenta la edad del paciente, enfermedades concomitantes que representen un alto riesgo para la ciruga, actividad fsica y laboral y alteraciones secundarias al tratamiento con corticosteroides. La esplenectoma tiene una mortalidad operatoria muy baja (menos del 1 %) y la mayora de los pacientes tendrn un recuento de plaquetas normal o incluso alto, a la semana siguiente de la intervencin. Algunos enfermos no responden bien a la esplenectoma porque quedan con un bazo accesorio que luego crece, o porque se forma un nuevo foco esplnico a partir de clulas esplnicas diseminadas durante la operacin, lo que provoca la reaparicin de la trombocitopenia. En cualquier caso, la presencia de tejido esplnico funcional se diagnostica buscando en los frotis de sangre perifrica los cuerpos de Howell Jolly, que aparecen en pacientes con asplenia. Tambin se puede confirmar la existencia de tejido esplnico por gammagrafa. La posibilidad de realizar la esplenectoma de urgencia, en enfermos graves por sangramiento masivo y necesidad de una rpida recuperacin de las cifras de plaquetas, ha sido sealada, pero en esas condiciones el riesgo operatorio es mucho mayor. Inmunosupresores. Existe un cierto nmero de enfermos (10 o 20 %), que a pesar del tratamiento con corticosteroides y la esplenectoma, continan presentando trombocitopenia y hemorragias sintomticas y recurrentes. En estos pacientes se han utilizado con resultados variables y efectos a veces transitorios, los inmunosupresores. La azatioprina (Imurn) y la ciclofosfamida (Endoxn) en dosis de 3 mg/kg/da y de 100 a 150 mg/ kg/da, respectivamente, utilizados por perodos hasta de 6 meses o un ao, figuran entre los ms empleados, aunque tambin se han usado los derivados de la vinca (vincristina y vinblastina), la mercaptopurina y la tioguanina. Pero la mayora de estos frmacos presentan una toxicidad elevada y efecto
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mielodepresor que hace peligroso su empleo, por lo que se recomienda el manejo exclusivo por un personal experimentado. Tambin se han utilizado, aprovechando su menor toxicidad pero con resultados similares a los inmunosupresores, altas dosis de dexametasona (40 mg/ da, por 4 das, oral, o EV cada 4 semanas) y el danazol en dosis de 400 a 800 mg/da, asociado o no a la prednisona, con algunas respuestas satisfactorias. Por ltimo, existen pacientes refractarios a todo tipo de tratamiento, los cuales se benefician con la plasmafresis y la administracin de gammaglobulina G de uso EV, en dosis de 0,5 a 1 mg/kg/da, con respuestas temporales de 1 a 3 meses de duracin. Esta droga se utiliza en pacientes que van a ser sometidos a una intervencin quirrgica mayor o en las gestantes con alto riesgo antes del parto y en el alumbramiento. Resultados similares se han obtenido con gammaglobulina antiD endovenosa . Las transfusiones de concentrados de plaquetas tienen un valor muy limitado en el tratamiento de esta enfermedad, debido a la rpida destruccin perifrica de stas una vez transfundidas. Cuando se utilizan, se hace en dosis de una unidad por cada 10 kg de peso.
anormal. El gen que codifica el F VIII est situado en el brazo largo del cromosoma X. La enfermedad se trasmite por ambos sexos, pero con ciertas caractersticas de uno a otro. La mujer portadora casada con un hombre sano, eventualidad ms frecuente, la trasmite a la mitad de sus hijos, de lo que resultan varones hemoflicos y hembras portadoras, as como hijos sanos (figura 53.1). El hombre hemoflico casado con una mujer sana, tendr una descendencia en la cual todas las hembras son portadoras y los varones sanos. Finalmente, la unin de un hombre hemoflico y una mujer portadora, tendr una descendencia en la cual la mitad de los hijos varones ser sana y la otra mitad hemoflica. De las hembras, la mitad ser portadora y la otra mitad hemoflica.
XX XY
XX
XY
XX XX: Mujer sana. XY: Hombre sano.
XY
HEMOFILIA
Concepto
La hemofilia es una enfermedad hereditaria ligada al cromosoma X, que causa una ausencia, una disminucin o un defectuoso funcionamiento del factor VIII (hemofilia A) o del factor IX (hemofilia B) de la coagulacin. Aproximadamente el 85 % de los pacientes padecen de hemofilia A, que es la que se describir en este captulo.
XX: Mujer portadora. XY: Hombre hemoflico.
Fig. 53.1. Esquema que representa las posibilidades de trasmisin de la hemofilia A, en el caso de una mujer portadora casada con un hombre sano.
Etiopatogenia
El trastorno se caracteriza sobre todo por hemorragias en los tejidos blandos, msculos y articulaciones, y hay una estrecha correlacin entre la gravedad clnica y la concentracin plasmtica de factor VIII (F VIII). Se reporta en todos los pases y en todas las razas. Una tercera parte de los casos son el resultado de una mutacin reciente y espontnea, ya que no se encuentra una historia familiar de sangramiento
Hoy da ya no se justifica la antigua suposicin de que el estado homocigoto era siempre fatal para el embrin, pues en ms de una ocasin han sido reportadas mujeres con hemofilia A. El F VIII es producido en las clulas parenquimatosas hepticas y circula en el plasma en un complejo monovalente con el factor de von Willebrand, una propiedad que favorece su sntesis, lo protege de la protelisis y lo concentra en el sitio de la hemorragia. Este factor no puede formar parte del complejo VIIIa IXa fosfolpidos, a menos que sea liberado del factor de von Willebrand, debido a que la unin a este ltimo inhibe su unin a los fosfolpidos. La separacin de F VIII del factor de von Willebrand necesita de la escisin de las cadenas ligeras del primero por la trombina o por el factor
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Xa. Esto posibilita que el F VIII se una a la superficie de los fosfolpidos. Aunque ste es sintetizado como una cadena polipeptdica, muy pronto despus de la sntesis una proteasa lo divide, de modo que el F VIII plasmtico es un heterodmero.
Cuadro clnico
Como ya se dijo, hay una estrecha correlacin entre la gravedad clnica y la concentracin de F VIII en el plasma. Es importante enfatizar, que tal como deba esperarase, la hemofilia A tiene una clnica heterognea, debido a la gran cantidad de diferentes defectos moleculares en el gen del F VIII. Se califican como graves, aquellos enfermos que tienen menos de un 1 % de actividad del factor; ellos sangran frecuentemente, incluso con traumatismos no identificables. Son considerados moderados cuando la actividad del factor est entre 1 y 5 %, y tienen una enfermedad ms tolerable con menos episodios de sangramiento. Es leve en aqullos con valores superiores al 5 % , con sangramientos por lo general secundarios a traumatismos o a ciruga. Aunque se requiere un mnimo de 25 % de F VIII para una hemostasia normal, la mayora de los pacientes sintomticos tienen menos de un 5 % del factor. Las hemorragias constituyen el sntoma ms relevante de la hemofilia A y aparecen en relacin con traumatismos, pero muchas veces dan la impresin de ser espontneas, porque stos son tan leves que pasan inadvertidos ( una simple contraccin muscular puede provocarlas). Los pacientes con hemofilia A se diagnostican usualmente poco despus del nacimiento, debido a un cefalohematoma o a un profuso sangramiento por una circuncisin. En otras ocasiones no se diagnostica hasta que comienzan a caminar, por los traumatismos que sufren en el aprendizaje. Es frecuente que los hemoflicos sangren en las articulaciones (hemartrosis), ya que los vasos sinoviales tienen paredes finas. Las articulaciones ms afectadas son rodillas, caderas, codos, tobillos y hombros. Esto causa inflamacin sinovial, que erosiona el cartlago articular, con anquilosis de la articulacin y a la larga, atrofia muscular. La hemorragia puede afectar cualquier rgano y al acumularse la sangre, sta presiona sobre los tejidos adyacentes y ocasiona necrosis muscular, con-
gestin venosa o lesin isqumica de los nervios; a veces las grandes masas de sangre se calcifican y se confunden con sarcomas de tejido blando (seudotumores). Son particularmente peligrosas las hemorragias orofarngeas porque pueden precisar intubacin de urgencia, y las del SNC, poco frecuentes, pero en muchos casos fatales. Alguna que otra vez el sangramiento ocurre en la mucosa bucal, epistaxis y hematuria y cuando es en el msculo psoas simula una apendicitis aguda. Es posible que en los hemoflicos leves no haya historia de sangramiento y slo se reconozcan despus de un traumatismo o ciruga.
Tiempo de coagulacin. No es una prueba sensible para el diagnstico de hemofilia, ya que suele encontrarse dentro de lmites normales cuando existe un 2 a 3 % de actividad del F VIII, aunque en los hemoflicos graves siempre est prolongado. Tiempo de sangramiento. Es normal. Tiempo de protrombina. Es normal. Prueba del lazo. Es negativa. Consumo de protrombina. Est acortado a menos de 20 segundos. Tiempo parcial de tromboplastina. Est prolongado. La prueba se realiza con facilidad y resulta muy til para el diagnstico. Test de generacin de tromboplastina. Prueba sensible pero complicada, que permite clasificar el tipo de hemofilia. Dosificacin del factor VIII. El diagnstico de laboratorio se establece con la dosificacin cuantitativa del F VIII.
Tratamiento
El Instituto de Hematologa de Cuba tiene normado el tratamiento de la hemofilia, por lo que se resumirn estas normas. En primer lugar, para lograr un manejo adecuado del paciente hemoflico es necesaria la integracin de un grupo de trabajo, compuesto por un hematlogo, un ortopdico, un estomatlogo y un psiclogo. El enfermo debe ser tratado no slo durante los episodios hemorrgicos, sino tambin entre ellos (tratamiento estomatolgico preventivo, el ortopdico corrector de secuelas y la orientacin psicolgica).
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Hay que tener en cuenta que la vida media del F VIII es de 12 a 18 horas y el nivel hemosttico es de 25 a 30 %. Debe evitarse el uso de aspirina, ya que sta afecta la agregacin plaquetaria y puede agravar la hemorragia. Es importante iniciar precozmente el tratamiento de los pacientes hemoflicos. Los materiales teraputicos utilizados en l son : sangre total, plasma fresco, crioprecipitado, concentrado de factor VIII y factor VIII recombinante. Sangre fresca. Eleva muy poco el F VIII y slo debe emplearse en casos de hipovolemia y de anemia intensa. Plasma fresco. Hasta 1964 slo se dispona de plasma fresco, que elevaba el nivel del F VIII hasta un 20 % y actualmente se utiliza en traumatismos pequeos. Crioprecipitado. En 1964 se descubri el crioprecipitado, que puede llevar la concentracin de F VIII a niveles normales. Una bolsa contiene aproximadamente 100 unidades de F VIII y una cantidad variable de fibringeno y de factor von Willebrand. Concentrado de factor VIII. Se obtiene en general con plasma de ms de 20 000 donantes. Se ha utilizado en los ltimos 25 o 30 aos y aunque ha mejorado la facilidad y efectividad del tratamiento, tambin ha incrementado las complicaciones postransfusionales. Muchos trabajos indican que entre 1979 y 1984, entre el 60 y 80 % de los hemoflicos tratados con concentrado de F VIII, son seropositivos para el VIH, el 80 % son seropositivos para anticuerpos del virus de la hepatitis B y el 25 % tienen una disfuncin heptica grave. Este peligro ha disminuido mucho con la introduccin de tcnicas para la inactivacin por el calor del VIH y tambin por el anlisis de la sangre del donante. Factor VIII recombinante. Este factor se logr obtener en los ltimos aos, es un agente teraputico efectivo y evita todas las posibles complicaciones del concentrado del F VIII. Se ha reportado que slo en algunos pacientes tratados con este nuevo producto aparecieron inhibidores y siempre con un ttulo bajo. En el cuadro 53.2 se muestra la actividad de los diferentes materiales teraputicos, as como los niveles de F VIII que se alcanzan con su uso. Tambin se ofrece la frmula para calcular la dosis.
El tratamiento sustitutivo debe individualizarse sin olvidar que el nivel del factor necesario para asegurar la hemostasia despus de un traumatismo, es mayor que el indicado para el control del sangramiento espontneo.
CUADRO 53.2 ACTIVIDAD DE MATERIALES TERAPUTICOS Y NIVELES DE F VIII QUE SE PUEDEN ALCANZAR CON SU USO Material teraputico Promedio de U / ml de F VIII Nivel de F VIII que puede ser alcanzado (porcentaje del normal) 15 a 20 Niveles normales Niveles normales
Plasma fresco Crioprecipitado Concentrado de F VIII
0,6 4,0 25,0
El clculo de las dosis se hace con la siguiente formula: Dosis (U) = Peso del paciente ( kg ) aumento deseado del F VIII ( % ) K K = constante para cada material teraputico: si plasma = 2; si crioprecipitado = 1,5; si concentrado de F VIII = 1,5.
El nivel del F VIII obtenido despus de la transfusin y el que se mantiene a las 24 h en los distintos tipos de sangramiento, se sealan en el cuadro 53.3. A continuacin se expone la conducta que debe seguirse en las complicaciones ms frecuentes de la hemofilia A. Hemartrosis aguda Elevar el nivel del F VIII de 5 a 20 % por algunas horas. Cuando es postraumtica deben alcanzarse niveles entre 15 y 30 % por 24 a 48 h. Bolsa de hielo. Provoca vasoconstriccin y reduce las demandas metablicas de los tejidos. Inmovilizacin con frula de yeso. Cuando es muy dolorosa y existe deformidad en flexin, es recomendable la traccin de partes blandas. Prednisona, 1 a 2 mg/kg durante una semana. Despus de la etapa aguda, comenzar con programa de rehabilitacin.
398
CUADRO 53.3 NIVELES DE F VIII EN RELACIN CON LA TRANSFUSIN Tipo de Nivel de F VIII sangramiento necesario inmediatamente despus de la transfusin (% del normal) Espontneos musculares y articulares Postraumticos importantes Extracciones dentarias Ciruga mayor, accidentes graves, hematomas en sitios peligrosos 5 a 20 Nivel aproximado de F VIII a las 24 h de la transfusin (% del normal)
0,5
20 a 40
5 a 10
30 a 50
5 a 15
Se viene realizando la teraputica sustitutiva profilctica, con la infusin de F VIII 3 veces a la semana. Desde 1985 ha sido posible el diagnstico prenatal en las semanas 8va a 10ma del embarazo, por anlisis del ADN obtenido por amniocentesis o material de las vellosidades corinicas. Tambin es posible el diagnstico de la mujer portadora, que usualmente produce suficiente F VIII para logar una hemostasia normal, pero en ocasiones puede tener un nivel de F VIII por debajo de un 50 %, por inactivacin al azar del cromosoma X. En estos casos, suelen sangrar cuando se someten a ciruga mayor. En el futuro, la teraputica gnica debe representar la cura de esta enfermedad. Tratamiento del paciente hemoflico con inhibidores Uno de los problemas ms graves en el manejo de los pacientes con hemofilia A, es el desarrollo de inhibidores. Son anticuerpos IgG dirigidos contra algunas regiones especficas de la molcula del F VIII y se encuentran en 10 o 20 % de los enfermos. Los pacientes con inhibidores se han dividido en dos grandes tipos:
100 a 150
25 a 40
Extracciones dentarias Crioprecipitado inmediatamente antes de la extraccin, para obtener un nivel entre 30 y 50 % del factor. cido epsiln-aminocaproico, 0,1 mg/kg cada 6 h por 10 das. Si se produce sangramiento, debe repetirse la dosis de crioprecipitado. Intervenciones quirrgicas Mantener los niveles de F VIII tan cerca de la normalidad como sea posible y acortar el tiempo entre las dosis (cada 6 u 8 h) en el primer y segundo das despus de la intervencin. Dosificacin de inhibidores. Mantener durante 10 a 14 das niveles de F VIII entre 25 y 30 %, segn la evolucin. En la hemofilia moderada se ha utilizado el acetato de desmopresina: 0,3 g/kg en infusin durante 3 h. Incrementa los niveles de F VIII de 3 a 5 veces sus niveles basales. No se deben utilizar los antifibrinolticos en la hematuria, por la posible formacin de cogulos en el tracto urinario.
Tipo I: Altos respondedores: cuando el ttulo

de inhibidores aumenta con rapidez despus de la administracin de F VIII. Tipo II: Bajos respondedores: cuando el ttulo asciende lentamente. Los altos respondedores constituyen un verdadero problema teraputico. En caso de urgencia, el control de la hemorragia necesita en ocasiones de una plasmafresis que elimina del 60 al 80 % del inhibidor. Se utilizan inmunosupresores: prednisona: 150 a 200 mg/da, y ciclofosfamida: 40 mg/kg en 10 o 12 das. A lo anterior se puede aadir el cido epsiln aminocaproico: 0,1 g/kg cada 6 h. Los pacientes de tipo I no deben recibir F VIII. El control del sangramiento puede requerir la infusin de este producto de origen porcino. Tambin se ha empleado el concentrado del complejo protrombnico, el cual es capaz de acortar el tiempo de coagulacin sin la infusin de F VIII.
399
En los bajos respondedores es posible controlar el sangramiento con altas dosis de F VIII (50 a 100 U/kg). La dosificacin de inhibidores debe realizarse cada 6 meses a todos los pacientes hemoflicos.
Clasificacin
Los intentos de clasificar la EvW han sido complicados, por la variabilidad en los sntomas y en las pruebas de laboratorio. En general pueden considerarse dos variantes: una que se debe a una deficiencia cuantitativa (tipos I y III) y otra ocasionada por una anormalidad estructural cualitativa o funcional del FvW (tipo II). Tipo I. Es la forma ms comn de la enfermedad (70 a 80 % de los casos) y est asociada a una disminucin cuantitativa, de discreta a moderada, del FvW (niveles entre 20 y 50 % del valor normal). En este tipo los niveles plasmticos de F VIII, FvW y FvW: Ag (antgeno) pueden estar reducidos, o ser normales y el tiempo de sangramiento estar prolongado o normal. El tiempo parcial de tromboplastina (TPT) puede tambin ser normal. Por lo tanto, un tiempo de sangramiento y un TPT normales no descartan el diagnstico de esta afeccin. Tipo II. En el tipo II hay una anormalidad cualitativa del FvW, lo que trae como resultado una interaccin defectuosa entre las plaquetas FvW pared del vaso. Los niveles plasmticos de F VIII y FvW estn usualmente reducidos y el FvW: Ag a veces es cuantitativamente normal. Hay dos subtipos fundamentales: IIA. Aqu los multmeros de alto y mediano peso molecular estn ausentes en el plasma y en las plaquetas. Se ha reducido la agregacin plaquetaria por ristocetina. IIB . Hay ausencia en el plasma de los multmeros de alto peso molecular y una agregacin de las plaquetas con cantidades pequeas de ristocetina (0,3 0,5 mg/ml), que por lo comn no provocan agregacin en plaquetas normales. Puede haber una discreta trombocitopenia. Adems de los 2 anteriores, se han descrito el IIC, IID, IIE, IIF, IIG y IIH. Tipo III. Es una forma severa de EvW con una marcada disminucin de los niveles de FvW en el plasma y plaquetas. Generalmente no se detecta actividad de FvW y FvW: Ag y hay una marcada disminucin del F VIII (< 10 %). El tiempo de sangramiento est prolongado. Tambin se ha descrito un seudo von Willebrand tipo plaquetario, en el cual hay un trastorno en el receptor plaquetario del FvW y adems la EvW tipo
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND

La enfermedad de von Willebrand (EvW) es un trastorno hemorrgico heredado, con una gran heterogeneidad desde el punto de vista clnico y gentico, causado fundamentalmente por una deficiencia o anormalidad del factor de von Willebrand (FvW). Esto trae como resultado una defectuosa interaccin de las plaquetas con la pared vascular. El FvW es sintetizado por las clulas endoteliales vasculares y los megacariocitos, y es secretado en el plasma como una serie de formas multimricas de diferente tamao. Adems del plasma, este factor se encuentra en las plaquetas, las clulas endoteliales y en la membrana basal de los vasos sanguneos. Sus valores normales en el plasma son de 5 a 10 g/ml. El factor VIII / factor von Willebrand forman un complejo macromolecular con dos componentes: 1. Una protena de alto peso molecular, detectada por antisueros precipitantes, cuya actividad biolgica est relacionada con la interaccin plaqueta endotelio y con la agregacin plaquetaria con ristocetina. Est disminuida o alterada en la EvW y se encuentra bajo control autosmico. 2. Una protena de menor peso molecular que tiene actividad coagulante (F VIIIC), la cual se encuentra alterada en la hemofilia A y es controlada por el cromosoma X. En el proceso de la coagulacin, el FvW liberado de las plaquetas se une a la glicoprotena Ib en la superficie plaquetaria y a componentes de la membrana basal. Es necesario para la adhesin de las plaquetas al rea daada. Posteriormente, junto con otras protenas adhesivas (fibringeno, fibronectina y trombospondina), interacciona con el receptor plaquetario IIb - IIIa y contribuye a la agregacin plaquetaria.
400
Normanda, en la cual hay formacin alterada del complejo FvW / F VIII.
En 1926 Eric von Willebrand describi la enfermedad que hoy lleva su nombre. Es posiblemente el trastorno hemorrgico hereditario ms frecuente, aunque slo ciertos casos tienen una significacin clnica. Su severidad vara desde pacientes casi asintomticos hasta otros cuya sintomatologa es muy florida. Los enfermos con los tipos I y II tienen sangramientos moderados con hemorragias gastrointestinales y en regiones mucocutneas, en ocasiones slo despus de ciruga, traumatismos o extracciones dentales. Es posible epistaxis y en las mujeres, metrorragias. En los casos severos (tipo III) el cuadro clnico se diferencia poco de una hemofilia clsica. Puede comenzar al nacimiento con sangramiento por el cordn umbilical y no son raros los hematomas profundos y la hemartrosis. El cuadro clnico en ocasiones mejora durante el embarazo, el uso de contraceptivos orales y con la edad. Aunque la mayora de los casos de EvW son heredados, hay tambin formas adquiridas, que se observan en las siguientes afecciones: gammapatas monoclonales, trastornos linfoproliferativos y mieloproliferativos, enfermedades autoinmunes, tumores slidos y algunas drogas. Por lo general son causados por anticuerpos que inhiben la funcin del FvW o por tumores que lo absorben de forma selectiva.
Una observacin que contribuye al diagnstico es la respuesta caracterstica a la infusin de F VIII que, a diferencia de la hemofilia, provoca una elevacin de este factor en el plasma de los enfermos por ms de 24 horas.
Tratamiento
Los que tienen un cuadro clnico severo deben ser tratados, al igual que los hemoflicos, por un equipo formado por hematlogo, ortopdico, estomatlogo y psiclogo. En estos pacientes las manifestaciones clnicas se diferencian poco de la hemofilia clsica, pero como ya se dijo, tienen una mejor respuesta a la infusin de factor VIII; una dosis diaria de ste es suficiente en la mayora de los casos. Los preparados teraputicos utilizados son plasma, crioprecipitado y concentrado de F VIII. Plasma: 10 a 15 ml/kg. En general, esto es suficiente para detener la mayora de los episodios hemorrgicos. Crioprecipitado: 8 a 12 U/kg. Es capaz de detener las manifestaciones hemorrgicas ms frecuentes en estos enfermos. Concentrado de F VIII: Slo se utiliza en casos muy severos con sangramientos intensos. Generalmente hay que mantener el tratamiento por 48 o 72 h para asegurar una hemostasia ptima. La menorragia recurrente se trata con contraceptivos orales que supriman la menstruacin. Durante la ciruga o en caso de traumatismo mayor, los pacientes deben recibir crioprecipitado o concentrado de F VIII 2 veces al da. En la hemartrosis, adems del tratamiento sustitutivo, se deben utilizar bolsa de hielo, inmovilizacin con frula de yeso y prednisona: 2 mg/kg/da durante una semana. En las extracciones dentarias, adems del tratamiento sustitutivo, se administra cido epsiln amino caproico, 0,1 g/kg cada 6 h durante 8 a 10 das. Otra opcin teraputica es el uso de DDAVP (Desmopresn), 0,2 a 0,3 g/kg EV en 30 min diluido en una solucin de 50 a 100 ml, que aumenta los niveles del FvW y de F VIII. El tratamiento en la forma adquirida debe intentar controlar la enfermedad de base, ya que los derivados del plasma y el DDAVP son poco efectivos. Se han reportado buenos resultados, en algunos casos, con el uso de altas dosis EV de gammaglobulina.
Diagnstico
El diagnstico se confirma con el hallazgo de niveles reducidos de FvW, FvW: Ag, F VIII y un tiempo de sangramiento prolongado. Por otra parte, hay casos en que estas cuatro pruebas de laboratorio son normales o slo una de ellas es anormal, lo que dificulta el diagnstico de esta entidad. Estas pruebas se repiten cada cierto tiempo, ya que los resultados cambian, algunas veces, en cuestin de semanas.
401
54 COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA

La coagulacin intravascular diseminada (CID) no constituye por s misma una entidad nosolgica, sino un sndrome que complica a muchas enfermedades. Se define como una excesiva generacin de trombina en el torrente circulatorio, lo que produce una extensa coagulacin de la sangre que circula por el rbol vascular, con disminucin de las plaquetas y los factores plasmticos de la coagulacin (de ah el nombre de coagulopata de consumo con que tambin se la conoce) y conversin del fibringeno en fibrina (hipofibrinogenemia); se obstruye as la microcirculacin en diversos rganos de la economa y surgen las manifestaciones clnicas que dependen de: 1. La hemorragia causada por el consumo de factores. 2. El territorio afectado por las microtrombosis. En general, trombosis y hemorragias han sido consideradas como condiciones diametralmente opuestas, sin embargo, ambas se encuentran muy relacionadas en este sndrome. Luego se activa el mecanismo de la fibrinlisis encargado de destruir los microtrombos, pero que en ocasiones es exagerado y puede causar tambin sangramientos. festaciones de la actividad patolgica de todo este fenmeno. Se debe recordar que cuando la sangre se coagula, ciertos factores plasmticos de la coagulacin se consumen en este proceso. Dicho de otro modo, el plasma se convierte en suero, el cual no puede coagular por haber prdido el fibringeno, casi toda la protrombina, las plaquetas y algunos factores plasmticos de la coagulacin, sobre todo el V y el VIII. El mecanismo de la hemostasia no termina con la produccin del cogulo de fibrina, pues se requiere que ste sea disuelto para que el vaso se recanalice y se restituya el aporte sanguneo a los tejidos afectados. Esto se logra por el mecanismo fisiolgico conocido como fibrinlisis, por el cual una proenzima llamada plasmingeno se convierte en la enzima plasmina, responsable de la disolucin del cogulo. En la CID se produce un exceso de fibrina que se deposita en los vasos sanguneos y como respuesta, el organismo reacciona y pone en marcha el mecanismo fibrinoltico, de intensidad variable y que en ocasiones predomina incluso en el cuadro clnico. Esto se conoce como fibrinlisis secundaria, aunque sera mejor llamarla defensiva o reaccional.
Afecciones que son causa de CID

Son mltiples las afecciones capaces de provocar una CID, en el cuadro 54.1 se relacionan las principales; en la clnica, sta puede presentarse en una serie de enfermedades en apariencia no relacionadas. Es de inters hacer un resumen de la reaccin de ShwartzmanSanarelli, que ha ayudado a entender los cuadros clnicos de esta entidad. Estos autores observaron que cuando se le inyectaba a un conejo una pequea dosis de endotoxina, sta era tolerada perfectamente y no daba lugar a ninguna alteracin. Pero si a las 24 horas se repeta la dosis, el animal sufra un colapso y mora. En la autopsia encontra-
Fisiopatologa
Cuando se produce la ruptura de un vaso sanguneo, se pone en marcha el mecanismo de la hemostasia, ya explicado en el captulo correspondiente, una de cuyas fases es la produccin de una malla de fibrina que yugule la prdida de sangre. El centro de esta fase lo constituye la conversin de protrombina en trombina. Esta ltima es una enzima muy potente que con gran especificidad elimina los polipptidos del fibringeno, el cual se polimeriza y forma la fibrina. Los sndromes de CID son mani-
402
CUADRO 54.1 CAUSAS DE COAGULACIN INTRAVASCULAR DISEMINADA 1. Infecciones Bacterianas Virales Parasitarias Micticas 2. Obsttricas Desprendimiento placentario
Embolismo del lquido amnitico Eclampsia Retencin de feto muerto Infeccin intrauterina
3. Enfermedades malignas Leucemia promieloctica aguda
Otras neoplasias 4. Hemlisis intravascular Transfusin de sangre incompatible Malaria Sndrome urmicohemoltico Vlvulas mecnicas cardacas Circulacin extracorprea
5. Alteraciones circulatorias Hemangioma gigante Aneurisma artico 6. Otras afecciones Sndrome de aplastamiento
Venenos de serpientes Quemaduras de tercer grado Traumatismos severos Rechazo a injertos de rganos Necrosis heptica aguda
ron hemorragias viscerales y focos de necrosis en distintos rganos, como consecuencia de la formacin difusa de trombos de fibrina y plaquetas en la microcirculacin. Al parecer, la primera dosis produce una lesin endotelial, la cual activa el factor XII y desencadena el mecanismo intrnseco de la coagulacin. El sistema reticuloendotelial entra en funcin y elimina de la circulacin a la fibrina formada. La segunda dosis encuentra en plena labor a dicho sistema, y por lo tanto, la fibrina no puede ser eliminada de la circulacin y se deposita sobre los endotelios daados y oblitera la luz vascular. Si antes de la segunda dosis se administra heparina, se evita la coagulacin intravascular. Tambin se han comunicado efectos
beneficiosos mediante la activacin de la fibrinlisis despus de la segunda inyeccin de endotoxina. Es evidente que la reaccin de ShwartzmanSanarelli copia exactamente los hallazgos de la coagulacin intravascular diseminada, es decir, hemorragias y trombosis. Es necesario sealar que no todo depsito de fibrina intravascular significa CID y que, por otra parte, la falta de evidencia morfolgica de fibrina depositada en los vasos no excluye el diagnstico de esta afeccin, ya que el sistema fibrinoltico defensivo o reaccional es capaz de digerir toda la fibrina formada, por lo que es imposible de detectar con el microscopio ptico. Como se ve en el cuadro 54.1, hay una larga lista de enfermedades capaces de complicarse con una CID. En cada caso se ha identificado un mecanismo desencadenante tentativo. Por ejemplo, en los tumores y en el tejido traumatizado se liberan factores hsticos a la circulacin, mientras que en las sepsis, las endotoxinas bacterianas activan algunos pasos en la cascada de la coagulacin. Otros elementos favorecen la aparicin de una CID, como sucede en el embarazo, donde existe una disminucin de la actividad fibrinoltica unida al aumento de algunos factores de la coagulacin. Adems, existen situaciones agravantes susceptibles de acentuar el proceso de CID, lo que hace ms peligrosos an sus consecuencias. Tales son, la insuficiencia circulatoria, ya que el enlentecimiento de la microcirculacin favorece la organizacin de trombos de fibrina; la disminucin de la sntesis proteica por un estado de shock, pues sta impedira la elaboracin de los factores de la coagulacin consumidos en este proceso, y la supresin de la actividad fibrinoltica fisiolgica por un tratamiento incorrecto de agentes antifibrinolticos.
Cuadro clnico
No todos los pacientes afectados por una de las enfermedades citadas antes tendrn un cuadro de CID. Tambin es vlido el concepto de que un organismo sano puede tolerar un proceso moderado de coagulacin intravascular con ninguna o pocas manifestaciones, por lo tanto, los efectos clnicos dependen fundamentalmente de la magnitud y potencia del mecanismo detonante y en menor grado de los factores desencadenantes y agravantes.
403
Como ya se dijo, sus dos principales expresiones son el sangramiento y la trombosis. Segn el equilibrio entre las fuerzas de la fibrinlisis y de la coagulacin, predominar el sangramiento o la trombosis. Sin embargo, en la CID severa puede predominar el sangramiento. El sndrome se presenta de forma aguda o crnica. La forma aguda se observa comnmente en las complicaciones obsttricas y en las infecciones por grmenes gramnegativos. Es frecuente en la sepsis del recin nacido y en los abortos spticos. La mayora de los pacientes tienen sangramientos en la piel y mucosas (manifestados por petequias y hemorragias) en mltiples sitios de la economa (comunes en incisiones quirrgicas, en las venipunturas o en el sitio de implantacin de catteres). El cuadro de alteraciones funcionales por la microtrombosis puede estar localizado en distintos rganos: en los riones con anuria, en los pulmones con un distress respiratorio del adulto, en el SNC con estados confusionales, en el hgado con necrosis hepatocelular, en el corazn con isquemia del miocardio, etc. La forma crnica se observa sobre todo en las neoplasias malignas y en los hemangiomas gigantes, generalmente con pocas manifestaciones clnicas.
Examenes complementarios
El concurso del laboratorio de coagulacin es fundamental en el diagnstico de una CID.
PRUEBAS DE COAGULACIN EN LA CID Tiempo de protrombina TPT kaoln Fibringeno PDF Dmeros D Tiempo de trombina Fibrinopptido A Conteo de plaquetas Monmeros de fibrina Antitrombina III Esquistocitos Prolongado Prolongado Descendido Aumentados Aumentados Prolongado Aumentado Disminuido Positivos Descendida Generalmente presentes
Se puede sospechar clnicamente, pero el diagnstico definitivo y la conducta terapetica correcta descansan en su mayor parte en los resultados de las pruebas de coagulacin. En la CID es posible que se consuman casi todos los factores de la coagulacin. Por ello, el plasma de la sangre circulante de los pacientes con esta afeccin tiene propiedades similares a las encontradas en el suero, es decir, que los factores I, II, V y VIII, as como las plaquetas, se han agotado. Tambin suele haber disminucin de otros factores de la coagulacin. Frente a un enfermo en el cual se sospeche la presencia de este sndrome y se encuentre un fibringeno y un conteo de plaquetas bajos, un tiempo de protrombina y un TPT kaoln prolongados (por deficiencia de factor V y factor VIII, respectivamente), debe sospecharse con mucha fuerza este diagnstico. La dosificacin de los factores de la coagulacin es lo ideal y debe realizarse siempre que se pueda. La conversin de la protrombina en trombina libera de la primera un fragmento inactivo, llamado fragmento 1 + 2, que se puede detectar en el plasma y es indicacin de la formacin de trombina; sta libera del fibringeno, para transformarlo en fibrina, el fibrinopptido A, cuya presencia incrementada en el plasma est indicando tambin actividad trombnica. La antitrombina III se une a la trombina para inactivarla, por lo que estar disminuida en este sndrome, en el cual hay una gran produccin de trombina. La prueba del sulfato de protamina es un indicador de la existencia de monmeros de fibrina circulantes. La lisis de la fibrina por la plasmina dar lugar a la formacin de altas cantidades de dmeros D, de gran valor diagnstico en la CID. Se observa la presencia de esquistocitos o fragmentocitos en la sangre perifrica, que son la consecuencia del pasaje de los eritrocitos por las mallas de fibrina producidas por las microtrombosis. La ausencia de fragmentacin de clulas rojas no excluye el diagnstico de CID. Hay que recordar que en todos estos pacientes hay una fibrinlisis defensiva o reaccional y que la plasmina formada no slo digiere a la fibrina, sino tam-
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bin al fibringeno, por lo tanto, en la fibrinlisis se encuentran aumentados adems, los productos de degradacin del fibringenofibrina. Como la fibrinlisis puede predominar e incluso dominar el cuadro clnico, tiene importancia capital distinguir una fibrinlisis primaria (muy rara) de la fibrinlisis defensiva o reaccional que sigue a una CID. O sea, con la fibrinlisis defensiva existe la llamada fibrinlisis primaria, en la cual se desencadena patolgicamente este mecanismo sin que medie una CID previa. En estos casos se produce una gran cantidad de plasmina, que no slo actuar sobre la fibrina y el fibringeno, sino que ser capaz de destruir factores plasmticos de la coagulacin. El cuadro se parece mucho al de una CID, excepto en que las plaquetas se mantienen normales. Las entidades nosolgicas que con mayor frecuencia desencadenan de forma primaria este mecanismo, son la cirrosis heptica y las neoplasias del pncreas y de la prstata. Como ya se seal antes, la fibrinlisis primaria es muy rara y siempre que se sospeche en un paciente, debe hacerse todo el esfuerzo posible para descubrir una CID, la cual nos indicar que aqulla no es primaria sino defensiva o reaccional. Esto tiene importancia desde el punto de vista teraputico, ya que la fibrinlisis primaria siempre se debe tratar, mientras que en la defensiva o reaccional lo que se trata es la coagulacin intravascular.
Tratamiento
Uno de los pilares en la teraputica de la CID lo constituye el reconocimiento y tratamiento de la enfermedad de base. Esto es posible en casos, como en la sepsis, que debe ser tratada con antibiticos adecuados, o en las causas obsttricas, donde es necesario corregir el problema rpidamente, pero en otras ocasiones no se puede controlar la enfermedad primaria, como ocurre en los tumores metastsicos. Junto a lo anterior es imprescindible administrar productos sanguneos para suplir los dficits que tiene el paciente en ese momento: los factores de la coa-
gulacin faltantes se tratan con plasma fresco congelado, se utiliza el tiempo de protrombina y el TPT kaoln como guas teraputicas. Si la fibrinogenopenia es muy importante y amenaza la vida del paciente, se utiliza el crioprecipitado en dosis de 1 unidad por cada 3 o 5 kg de peso corporal. Recordar que este producto tambin aporta factor VIII y FvW. Cuando es severa la trombocitopenia (< 10 109/ L) se utilizan transfusiones de plaquetas (1 unidad por cada 10 kg de peso corporal). Como la CID es causada por un exceso de generacin de trombina en el torrente circulatorio, una droga como la heparina, que es una potente antitrombina, podra ser un medicamento muy til en estos casos. Sin embargo, su uso est todava en el terreno polmico. Algunos autores la recomiendan slo en situaciones muy especiales, como la leucemia aguda promieloctica, la prpura sptica fulminante y las enfermedades malignas; tambin en pacientes con acrocianosis o gangrena incipiente por la microtrombosis. Se administra en infusin continua en dosis de 2 a 5 U/kg/h. Otros la utilizan en bolo (1 000 o 2 000 U), seguido de 500 U/h por bomba de infusin continua. Hay quienes la aconsejan en las complicaciones obsttricas ya mencionadas, aunque debe repetirse que su uso es polmico y otros creen que agrava el cuadro clnico con sangramientos ms intensos. Es necesario recalcar que la fibrinlisis reaccional es beneficiosa para el paciente y que inhibir este proceso puede empeorar la evolucin del enfermo. No obstante, si con un tratamiento correcto no cesa la hemorragia, si los factores de la coagulacin no se han recuperado, o si los productos de degradacin del fibringeno siguen aumentando y los dmeros D slo estn moderadamente incrementados, se puede pensar en la utilizacin de un agente antifibrinoltico, como el cido epsiln-aminocaproico, en dosis de 4 a 6 g por va oral cada 6 h. Hay reportes de haber obtenido buenos resultados con la administracin de antitrombina III en estos enfermos.
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55 TRANSFUSIN DE SANGRE
La importancia de la sangre fue reconocida por el hombre desde los primeros tiempos, pues observ que cuando sta se perda sobrevena la muerte y por tal razn le otorg poderes sobrenaturales. Con el descubrimiento de la circulacin sangunea por William Harvey en 1616, se concibi la idea de administrar la sangre directamente en el torrente circulatorio. Se comenz transfundiendo sangre de animales a seres humanos, con resultados catastrficos. Despus se utiliz sangre de seres humanos, pero tambin esto fue abandonado por lo engorroso del procedimiento y los resultados desafortunados que se presentaban. El descubrimiento del sistema sanguneo ABO por Landsteiner en 1900 y la introduccin del citrato de sodio como anticoagulante en 1944, hicieron posible el empleo cada vez mayor de las transfusiones de sangre en la prctica mdica.
pero los de mayor importancia clnica son los sistemas ABO y Rh. Sistema ABO Generalmente, los anticuerpos contra antgenos de grupos sanguneos se producen despus de una exposicin previa al antgeno, bien sea por embarazo o por transfusiones. Una excepcin a esta regla es el sistema ABO; en l se crean anticuerpos contra los antgenos que no se poseen, por ejemplo, un recin nacido que sea del grupo A, es decir, que sus eritrocitos tengan antgenos A, a partir de los 3 a 6 meses desarrolla anticuerpos anti-B, que estarn presentes durante toda su vida. Su frecuencia fenotpica es diferente en distintos lugares del mundo. A continuacin se expone esta frecuencia, encontrada por Gonzlez Corona en una poblacin de donantes de sangre en Santiago de Cuba.
FENOTIPOS DEL SISTEMA ABO Eritrocitos A B AB O Nmero de donantes 68265 Plasma Anti-B Anti-A Anti-A-B
Grupos sanguneos
Los antgenos de las clulas rojas son glicoprotenas o glicolpidos, localizados en la superficie de la membrana celular. Cada individuo hereda de sus padres los genes que determinan los antgenos presentes en dichas clulas. Los anticuerpos son protenas (inmunoglobulinas) que se encuentran en el plasma sanguneo. Ellos se producen despus de la exposicin a un antgeno que el individuo no posee. El sistema inmune del organismo lo reconoce como extrao y responde con la produccin de anticuerpos. La combinacin de un antgeno con un anticuerpo en la superficie de la clula, inicia una serie de reacciones que pueden llevar a la destruccin de sta. El principio bsico de una transfusin efectiva es evitar transfundir un antgeno a un receptor que posee anticuerpos contra l. Existen numerosos antgenos diferentes en la superficie de los eritrocitos, asociados en sistemas,
Frecuencia fenotpica (%) O A B AB 52,10 31,18 13,40 3,32
Sistema Rh Fue descubierto por Landsteiner y Wiever en 1940 como resultado de sus trabajos experimentales con el mono Macacus rhesus. El anticuerpo elaborado por conejos inmunizados con hemates del macacus, fue denominado anti Rh (las dos primeras letras del apellido del mono). El 85 % de los individuos caucasoides expresan este factor y se denominan Rh positivos y cuando no ocurre as, Rh negativos.
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El sistema Rh est constituido hasta el presente por unos 44 antgenos distintos, 5 de los cuales revisten una importancia especial, y son, segn la nomenclatura de Fisher-Race, los siguientes: D, C/c y E/e (los dos ltimos se disponen en pares). El antgeno D (factor Rho) de los individuos Rh negativos produce anti-D, si reciben sangre Rh positivo. Debido a que los antgenos C y E no son tan inmunognicos como el D, no se determinan en las pruebas de rutina para la compatibilidad sangunea. Existen otros sistemas de grupos sanguneos eritrocitarios, pero son el sistema ABO en primera instancia y el factor Rho (D) dentro del sistema Rh los de mayor importancia clnica, pues estn involucrados en reacciones hemolticas transfusionales y en casos de enfermedad hemoltica del recin nacido. Esto no quiere decir que el resto de los sistemas de grupos no tengan ninguna significacin clnica, y de hecho, algunos de sus anticuerpos han probado ser asesinos. Sin embargo, la existencia de estos anticuerpos es comparativamente rara, por lo que no se investigan de rutina en los procedimientos previos a la transfusin.
Sangre completa o total

Una unidad de sangre completa o total contiene 450 ml + 45 ml de sangre, ms 63 a 70 ml de solucin anticoagulante-conservadora. Las soluciones anticoagulante-conservadoras contienen ms citrato de sodio del que se requiere y ste capta los iones de calcio del propio paciente, lo que hace su sangre temporalmente incoagulable. Esto no tiene mayores consecuencias si se administran hasta tres unidades de sangre total o plasma, pero si hay que continuar transfundiendo, debern aportarse 5 ml de gluconato de calcio por cada unidad adicional de sangre o plasma que sea necesario administrar. Hay una reduccin gradual de la viabilidad de los hemates relacionada con el tiempo de almacenamiento. Ellos, conservados durante 3 semanas en citrato fosfato de dextrosa (CPD) o 5 semanas en citrato fosfato de dextrosa adenina (CPDA), representan una recuperacin media del 70 %, que es la mnima aceptable. Por otra parte, el metabolismo celular durante el perodo de conservacin produce una disminucin del pH al aumentar la concentracin de cido lctico, por lo que se elevan los niveles plasmticos de potasio y disminuyen las tasas de ATP y 2, 3 DPG (difosfoglicerato). La sangre total est indicada en aquellos pacientes con hemorragia aguda masiva, que necesitan los hemates para el transporte de oxgeno y el plasma para la expansin del volumen. Una prdida aguda de sangre hasta un tercio del volumen sanguneo total del paciente (1 600 ml para un adulto de 70 kg), podra ser manejada con soluciones de electrlitos y coloides. Los adelantos en el uso de componentes de la sangre han convertido la utilizacin de sangre total en una rareza.
Preparados de sangre de uso clnico

La sangre ha sido transfundida con xito durante ms de 60 aos. En este tiempo la prctica transfusional ha cambiado radicalmente debido al desarrollo de los mtodos de extraccin y conservacin de la sangre. Los anticoagulantes y las soluciones conservadoras que se emplean en la actualidad hacen posible preservarla por largos perodos. La separacin asptica de sus componentes, tanto celulares como plasmticos, ha sido facilitada por la introduccin de sistemas cerrados de material plstico que previenen la contaminacin durante el proceso de extraccin y elaboracin de ellos. Las clulas sanguneas dependen de un delicado equilibrio bioqumico para lograr su integridad durante el almacenamiento, y tienen especial importancia la concentracin de glucosa y trifosfato de adenosina (ATP) y el pH del medio. Para los hemates, este balance es ms efectivo si se conservan a una temperatura entre 1 y 6C, mientras que para las plaquetas y granulocitos es mejor la temperatura ambiente (20 a 24C). La preservacin de los factores lbiles de la coagulacin es satisfactoria a una temperatura de 18C, y an mejor a 30C o ms baja.
Componentes de la sangre
El trmino componente sanguneo generalmente hace referencia a un elemento separado de una unidad de sangre total. Derivado plasmtico indica un producto separado de un gran volumen de plasma mezclado, mediante un proceso de fraccionamiento. A continuacin se exponen los principales componentes de la sangre utilizados en la prctica mdica. Concentrado de hemates (CH). Este preparado se obtiene al extraer gran parte del plasma de una unidad de sangre total. A los concentrados de hemates se les ha removido el 90 % del plasma y se les
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han aadido 100 ml de una solucin especial que contiene preservativos adicionales para incrementar el tiempo de almacenamiento y disminuir la viscosidad. Los CH se transfunden para aumentar la capacidad de transporte de oxgeno a los pacientes con anemia, que no necesitan expansin del volumen sanguneo. Elevan el hematcrito en 3 % y la hemoglobina en 10 g/L. Cada unidad debe administrarse en 2 o 3 h (no exceder de las 4 h). Slo se puede aadir solucin salina fisiolgica al 0,9 % para disminuir la viscosidad. Concentrado de hemates pobre en leucocitos. Son CH a los cuales se les ha disminuido el contenido de leucocitos a menos de 5 108. Se utilizan para prevenir la recurrencia de reacciones febriles no hemolticas. En la actualidad, la mayora de los bancos de sangre eliminan rutinariamente la capa leucoplaquetaria en el proceso de elaboracin de los componentes y todos los CH son pobres en leucocitos. Productos plaquetarios. El plasma rico en plaquetas (PRP) se obtiene despus de la centrifugacin de la sangre total. A partir de este PRP se logra el concentrado de plaquetas mediante una segunda centrifugacin. Los concentrados plaquetarios (CP) contienen aproximadamente 6 1010 plaquetas. Segn la bolsa de plstico utilizada, stas son viables durante 5 das o ms si se mantienen a 22C sometidas a una agitacin horizontal constante. Los CP contienen pocos eritrocitos y no se requiere que sean ABO compatibles; sin embargo, cuando lo son se mejora la recuperacin y sobrevida de las plaquetas. Los CP pueden almacenarse en congelacin a -80C con el mtodo del dimetilsulfxido como crioconservante. Ms o menos las dos terceras partes de los pacientes que reciben transfusin de plaquetas, a largo plazo desarrollan anticuerpos contra los antgenos plaquetarios. Estos anticuerpos destruyen con rapidez las plaquetas transfundidas y el paciente no responde al tratamiento (paciente refractario). Transfusin de granulocitos. El uso de transfusiones de granulocitos (nicos leucocitos utilizados para ellas), en enfermos adultos ha disminuido en la actualidad, debido a la disponibilidad de nuevos antibiticos, las reacciones adversas que se presentan con su empleo y el advenimiento de factores de crecimiento recombinantes.
Productos de sangre irradiados. Son productos de la sangre que se han expuesto a una cantidad determinada de radiacin (25 Gy) con el irradiador de rayos gamma, para que los linfocitos T sean incapaces de replicarse. stos se rotulan con la palabra irradiado, y no ofrecen peligro para el transfusionista o el receptor. Plasma fresco congelado (PFC). Se trata de plasma obtenido de un solo donante por donacin normal o plasmafresis y congelado dentro de las 6 h despus de extrada la sangre a una temperatura de 30C o menos. Contiene todos los factores de la coagulacin. Despus de descongelado puede mantenerse a 4 + 2C por no ms de 24 h. El PFC no debe administrarse como expansor del volumen, ni como aporte nutricional de protenas ni para mejorar la curacin de heridas. Plasma congelado. ste es el plasma separado de la sangre total dentro de las 12 h despus de la extraccin. Contiene como mnimo el 50 % de los factores V y VIII iniciales y puede conservarse a 30C durante un perodo de 12 meses. Crioprecipitado (cro). Est compuesto por 80 a 120 unidades de factor VIII, 250 mg de factor de von Willebrand, 20 a 30 % del factor XIII presente en una bolsa de sangre y fibronectina. Puesto que el cro contiene anticuerpos ABO, debe administrarse como plasma ABO compatible, pero slo cuando el volumen que se va a emplear es grande en relacin con la masa de eritrocitos del receptor. Concentrado de factor VIII. Se prepara a partir de grandes volmenes de plasma normal y tambin puede obtenerse por tecnologa recombinante. Los concentrados de factor VIII constituyen el tratamiento de eleccin para los casos severos de hemofilia A. Concentrado de factor IX. En las ltimas dos dcadas el complejo protrombnico fue empleado en el tratamiento de las deficiencias congnitas o adquiridas de los factores II, VII, IX y X. El concentrado de factor IX preparado en la actualidad slo contiene trazas de los factores II, VII y X. Concentrados de factor VII. Estos concentrados derivados del plasma y recombinantes estn disponibles para el tratamiento de las deficiencias de este factor. Concentrados de factor XIII. Son preparados de plasma o placenta y se emplean para corregir los dficits de ste. Agentes oncticos. Las soluciones de albmina (94 % de albmina y 4 % de otras protenas del plas-
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ma) estn disponibles en dos tipos de preparados: solucin al 5 %, que es oncticamente equivalente al plasma, y tambin al 25 %. La fraccin proteica del plasma tiene un 83 % de albmina y un 17 % de otras protenas, es un elemento intermedio entre la albmina y el plasma y est disponible en solucin al 5 %. Estos productos estn indicados para proveer expansin del volumen en aquellas situaciones en que las soluciones de electrlitos no sean adecuadas. La albmina al 25 % se usa en las condiciones que requieren la extraccin de lquido de los tejidos. Inmunoglobulinas sricas (IgS). Es una solucin acuosa concentrada de gammaglobulinas con ttulos altos de anticuerpos. Se utiliza para proveer inmunidad pasiva o para tratar hipo o agammaglobulinemias, e infecciones bacterianas y virales en pacientes inmunodeprimidos. Las IgS inespecficas se obtienen de un grupo grande de donantes no seleccionados y se emplean para aumentar los niveles de globulinas gamma y facilitar la respuesta inmune. Las IgS especficas se preparan de donantes seleccionados que poseen ttulos altos de anticuerpos contra antgenos conocidos (hepatitis B, rabia, rubola, parotiditis, etc.).
CUADRO 55.1 SELECCIN DE COMPONENTES CELULARES DE LA SANGRE COMPATIBLES PARA TRANSFUSIN Opcin de componentes celulares Receptor A B O AB Rh positivo Rh negativo 2d 3r A 1r 1r B O 2d 2d 1r 4t 1r 1r 2d 1r AB Rh Rh positivo negativo
CUADRO 55.2 SELECCIN DE COMPONENTES PLASMTICOS DE LA SANGRE Opcin de componentes plasmticos Receptor A B O AB Rh Rh
Positivo negativo A B 1r 1r 2d 3r 1r 2d 2d 4t 1r 1r 2d 1r
Seleccin de sangre para transfusiones

Siempre que sea posible, los pacientes deben recibir componentes sanguneos isogrupo (del mismo grupo ABO y factor Rh); sin embargo, existen circunstancias en que es necesario adoptar soluciones alternativas: el empleo de sangre heterogrupo. Cuando se utiliza sangre total o completa, se selecciona la del mismo grupo ABO del paciente. Si se transfunden componentes que contienen eritrocitos, stos tienen que ser compatibles con el plasma del receptor (cuadro 55.1). Cuando el componente contiene plasma, ste debe ser compatible con los eritrocitos del receptor (cuadro 55.2). Ni los CP ni el cro requieren ser compatibles. Los receptores Rh positivos reciben rutinariamente sangre Rh positiva. Puede emplearse sangre Rh negativa en enfermos Rh positivos slo en circunstancias especiales [urgencia extrema, pacientes Dparcial (antiguo Du)], pero sta debe reservarse para los Rh negativos. A los receptores negativos se les transfunde sangre Rh negativo. En los casos en que
O AB Rh positivo Rh negativo
no existe disponibilidad de estos componentes, los mdicos de asistencia y del servicio de transfusiones, de comn acuerdo, valorarn el estado del enfermo y seleccionarn la alternativa ms aconsejable. Si se decide emplear componentes celulares Rh positivos en receptores Rh negativos, existir la posibilidad de aloinmunizacin al factor Rho (D) en un 70 u 80 % de los casos. En mujeres Rh negativo en edad reproductiva que sean transfundidas con componentes Rh positivos, hay que considerar el suministro de inmunoglobulina Rh (IgRh) en dosis adecuadas para prevenir la inmunizacin al factor Rho (D). La administracin de IgRh deber realizarse antes de transcurridas 72 h de la transfusin. Sustitutos de hemates. Los transportadores sintticos de oxgeno todava estn en etapa experimental.
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Los sustitutos de sangre en desarrollo se dividen en tres categoras principales: 1. Productos que utilizan hemoglobina libre en forma de molculas en solucin. 2. Hemoglobina microencapsulada en liposomas. 3. Suspensiones de perfluocarbonos. Los ms estudiados hasta el presente son los basados en modificaciones de la hemoglobina. La diferencia con la sangre natural es que su permanencia en la circulacin es de 48 h como mximo, por lo que no se pueden considerar como remplazos absolutos de la sangre. Transfusin de sangre incompatible conocida. En ocasiones, los mdicos tienen que transfundir a un paciente para el cual no existe sangre compatible. Deben realizarse esfuerzos para determinar la causa de la incompatibilidad, que muchas veces es motivada por un autoanticuerpo, aloanticuerpo contra un antgeno de alta incidencia, mltiples anticuerpos de diferentes especificidades o por una anomala tcnica. Se debe valorar el riesgo-beneficio de la transfusin y decidir cual alternativa teraputica es la ms conveniente. En caso de extrema urgencia, se emplearn concentrados de hemates incompatibles del mismo grupo ABO y factor Rho (D) que el paciente. Ante tal coyuntura se realiza una prueba cruzada biolgica: para ello se administran 25 a 50 ml de las clulas incompatibles, se observa la respuesta clnica del enfermo y se chequea una muestra postransfusional a los 30 min en busca de suero teido de hemoglobina. Si no hay sntomas adversos o hemlisis, se administra el resto de la unidad lentamente con un monitoreo cuidadoso. Si la necesidad de sangre es vital, la unidad se utiliza sin ninguna prueba especial, pero el equipo mdico responsable debe estar preparado para tratar cualquier reaccin que se presente.
Las complicaciones que parecen ser especficas de las transfusiones masivas son: 1. Agravamiento de la anoxia hstica. Se ha planteado que el uso de concentrados de hemates conservados, pobres en 2,3 DPG, es la causa de la insuficiente oxigenacin de los tejidos despus de transfusiones masivas (curva de disociacin del oxgeno desviada a la izquierda). 2. Alteraciones metablicas. La administracin masiva de sangre almacenada provoca una hipercaliemia que por lo general no constituye un problema, a menos que el paciente ya presente esta alteracin antes de la transfusin. Tambin suele haber toxicidad debida al citrato e hipocalcemia. Deben aadirse 10 ml de gluconato de calcio al 10 % a cada litro de sangre citratada suministrada. 3. Hipotermia. La rpida infusin de una gran cantidad de sangre a 4C puede provocar un descenso de la temperatura central y originar trastornos del ritmo e incluso paro cardaco. Esto se previene si se calienta la sangre antes de utilizarla. 4. Transfusiones de microagregados. Cuando la sangre es almacenada 5 das o ms a 4C se forman numerosos microagregados (plaquetas degeneradas, leucocitos o sus residuos). Para algunos esto no tiene mucha importancia, pero otros describen insuficiencia pulmonar con hipoxia. 5. Alteraciones de la hemostasia. Se debe a la dilucin de los factores de la coagulacin, ya que la sangre almacenada contiene bajos los factores V y VIII, y las plaquetas no son funcionales.
Reacciones transfusionales
Aproximadamente un 3 % de los individuos que reciben transfusiones sanguneas experimentan un efecto adverso llamado reaccin transfusional. Estas reacciones se producen por mecanismos inmunolgicos y no inmunolgicos (cuadro 55.3). Toda indicacin de transfusin constituye un riesgo para el paciente, por lo que se deber contraponer con los beneficios teraputicos que se deseen alcanzar y segn el resultado de este anlisis, proceder a la transfusin en caso de que los beneficios sobrepasen sus riesgos potenciales. Las reacciones transfusionales que se presentan durante la administracin del producto o componente sanguneo, o poco tiempo despus (minutos u horas), se llaman inmediatas; las que se producen
Transfusiones masivas
Se dice que una transfusin es masiva cuando el aporte de sangre en el transcurso de 24 horas se aproxima o excede el volumen sanguneo del paciente. Los problemas clnicos que sobrevienen en quien la recibe son debidos, en primer lugar, a la condicin que provoca la hemorragia y en segundo lugar, a la calidad y cantidad de la sangre administrada.
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CUADRO 55.3 REACCIONES TRANSFUSIONALES I. Inmunolgicas Inmediatas Hemoltica aguda Febriles Dao pulmonar Anafilaxia Alrgicas
Retardadas Hemoltica tarda Aloinmunizacin Enfermedad injertocontra-husped Prpura postransfusional
la perfusin y en la regin lumbar, y sensacin de opresin torcica. A veces hay hipotensin, hemoglobinuria y hemorragia, e incluso hay casos que evolucionan hacia la insuficiencia renal aguda y muerte. Cuando hay sospecha de RHTA se procede de la siguiente manera: 1. Detener la transfusin, pero mantener canalizada la vena. 2. Comprobar los registros administrativos para asegurarse de que el paciente est recibiendo la sangre correcta. 3. Tomar una muestra de sangre del paciente para comprobar el grupo ABO y observar si existe hemoglobina libre. Realizar la prueba directa de antiglobulina y repetir la prueba cruzada. 4. Es conveniente comprobar de nuevo los grupos sanguneos de la sangre del donante. Hacer un estudio microbiolgico de la unidad de sangre y un hemocultivo del paciente. Investigar si hay o no CID y vigilar la funcin renal. Reacciones febriles no hemolticas. Son las ms frecuentes y se presentan en alrededor del 2 % de las transfusiones. Hay fiebre con escalofros que se inicia en los casos severos a los 30 min de comenzar la transfusin, pero que a veces aparece al cabo de varias horas o despus de finalizada sta. Puede haber cefalea, enrojecimiento, ansiedad y dolor muscular. Usualmente responde bien a los antibiticos. Dao pulmonar agudo asociado a transfusin. Cuando el edema pulmonar complica una transfusin, por lo general se debe a hipervolemia, pero en ocasiones aparece en pacientes que han sido aloinmunizados a antgenos leucocitarios. Los sntomas respiratorios (distress) estn precedidos de fiebre y escalofros, y el edema pulmonar se produce sin que exista evidencia de insuficiencia cardaca. La radiografa de trax muestra infiltrados pulmonares sin cardiomegalia, originados por agregados leucocitarios que obstruyen la circulacin pulmonar. All producen una reaccin en la que interviene el complemento, que es la causa del edema pulmonar. Si se sospecha una reaccin pulmonar aguda, la transfusin debe detenerse inmediatamente y no reanudarla aunque desaparezcan los sntomas. Esta complicacin se trata con adrenalina, corticoides y oxgeno, y a veces requiere de asistencia ventilatoria.
II. No inmunolgicas Inmediatas Retardadas Hemlisis no inmunolgicas: Trasmisin de Inyeccin a presin excesiva enfermedades: Perfusin con aguja Bacterianas demasiado fina Virales Sobrecalentamiento Parasitarias Congelacin previa de los hemates Hemates con anomalas congnitas Hemates alterados por sepsis Septicemia Embolismo Sobrecarga circulatoria Transfusiones masivas: Deficiencia de 2, 3 DPG Hiper e hipocaliemia Toxicidad al citrato e hipocalcemia Hipertermia Microagregados Coagulopata dilucional
transcurrido algn tiempo (das, aos) se denominan retardadas. A continuacin se describen algunas de las reacciones transfusionales ms importantes. Reaccin hemoltica transfusional aguda (RHTA). Por lo general tiene lugar despus de la administracin de sangre ABO incompatible. La causa de este accidente es a menudo la identificacin incorrecta del paciente o de la muestra de sangre. Las reacciones ms severas ocurren cuando los hemates transfundidos interactan con los anticuerpos del receptor (donante A o B o un receptor O). La interaccin de anticuerpos transfundidos con los hemates del receptor raramente produce sntomas, sin embargo, a veces se observa un incremento en la destruccin de hemates. Las reacciones hemolticas agudas por incompatibilidad ABO son las ms graves, no obstante, anticuerpos de otros sistemas de grupos sanguneos pueden ocasionar este tipo de reaccin (Rh, Kell, Duffy, etc.), pero casi nunca son tan serias. El paciente suele quejarse de fiebre, dolor en el lugar de
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Reacciones alrgicas. La urticaria constituye el segundo tipo ms frecuente de reaccin postransfusional y se presenta en el 1 % de las transfusiones. Se caracteriza por exantema, ronchas y prurito, surgidas durante la transfusin o despus de sta, sin acompaarse de fiebre u otros sntomas. Tienen su causa en anticuerpos del receptor que reaccionan con antgenos solubles en el plasma del donante. Se interrumpe la transfusin y se administra un antihistamnico oral o parenteral; si los sntomas desaparecen con la medicacin, puede reanudarse. Si la urticaria es intensa, es prudente interrumpirla definitivamente. Septicemia. Casi 3 de cada 1 000 unidades de sangre o de componentes sanguneos estn contaminados con una pequea cantidad de bacterias. Esto por lo general no constituye un problema, ya que la mayor parte de los productos sanguneos se almacenan a temperaturas que inhiben el crecimiento de estos microrganismos. Las manifestaciones clnicas incluyen fiebre, escalofros, hipotensin y muerte. La transfusin debe detenerse de inmediato y tratarse el shock sptico del enfermo. Trasmisin de enfermedades. La trasmisin de agentes infecciosos ha devenido una de las complicaciones ms temibles en la prctica de las transfusiones de sangre, sobre todo despus de la aparicin del SIDA en la pasada dcada de los 80, y el conocimiento de su contagio a travs de ellas. Esto condujo a un alerta en la conciencia de los mdicos y pacientes con respecto a las complicaciones infecciosas de la transfusin, as como hacia la bsqueda de la llamada sangre segura para realizarla. Los agentes infecciosos causantes de enfermedades trasmitidas por transfusin pueden ser virus, bacterias o protozoos, que comparten las siguientes caractersticas: permanencia prolongada en la circulacin sangunea, lo que da lugar al estado de portador o de infeccin latente; provocan enfermedades con largos perodos de incubacin; son capaces de causar infecciones asintomticas y de ser estables en la sangre almacenada, y en muchos casos, en las fracciones plasmticas. En la mayora de los pases existen pruebas serolgicas adecuadas para el tamizaje masivo de los
agentes con mayor prevalencia en una poblacin determinada; sin embargo, no todos ellos son detectados por estas pruebas, lo que depende del grado de sensibilidad de stas y del momento en que se hacen demostrables los marcadores serolgicos en el donante (perodo de ventana). Por lo tanto, productos sanguneos con resultados negativos en las pruebas de tamizaje pueden trasmitir una infeccin determinada al receptor, por lo que siempre deber evaluarse con rigurosidad el riesgo-beneficio ante la indicacin de una transfusin. Fuentes alternativas de sangre para transfusin. Con el descubrimiento del contagio del SIDA por transfusin, fue tomando fuerza la utilizacin de fuentes de sangre ms seguras, entendindose por tal aqulla que es incapaz de trasmitar enfermedades infecciosas al receptor. Se denomina sangre autloga a la obtenida de la misma persona que va a recibir la transfusin. Existen varias modalidades de ella. a. La donacin preoperatoria. Se utiliza principalmente en ciruga electiva en pacientes seleccionados. b. La hemodilucin intraoperatoria. La sangre se colecta al comienzo de la ciruga y luego se transfunde durante o al final del acto quirrgico. c. Recuperacin intraoperatoria. La sangre se aspira del campo operatorio y despus de filtrarla o lavarla (por medios mecnicos o manuales) se transfunde al paciente. d. Recuperacin posoperatoria. La sangre se colecta de los dispositivos de drenaje y se reinfunde al paciente. Una variante intermedia entre la utilizacin de sangre algena y sangre autloga, es la donacin dirigida (designada), en la cual la sangre que se obtiene de un donante es para ser transfundida a una persona determinada. En esta modalidad de transfusin, el paciente solicita sangre de sus familiares o amigos asumiendo que sta es ms segura que la de los donantes voluntarios.
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56 LEUCEMIAS
Las leucemias son la proliferacin de un clono anormal de clulas hematopoyticas que a menos que sean tratadas, conducen a la muerte del paciente en un corto perodo de tiempo. Sus caractersticas esenciales son: 1. Pobre respuesta a los mecanismos reguladores normales. 2. Disminuida capacidad de la diferenciacin celular normal. 3. Su habilidad para expandirse a expensas de las lneas normales mieloides y linfoides y por ende, impedir el crecimiento de las clulas hematopoyticas normales. Las clulas hematopoyticas pierden su capacidad de diferenciacin, pero continan proliferando de una manera incontrolada y provocan la acumulacin de clulas inmaduras en la mdula sea, mieloides en el caso de la leucemia mieloblstica y linfoides en la leucemia linfoblstica. Estas clulas, llamadas blastos, despus de remplazar al tejido hematopoytico normal, pasan al torrente circulatorio e infiltran los rganos, como el bazo, el hgado, los ganglios linfticos, etc., y luego entran de nuevo a la circulacin. En el individuo sano, las clulas mieloides siguen una secuencia fija, se dividen hasta la etapa del mielocito y a partir de entonces se diferencian, pasan a la circulacin y mueren mediante un mecanismo llamado apoptosis (muerte celular programada). En las clulas leucmicas la apoptosis es parcialmente suprimida y la clula es capaz de dividirse casi de forma indefinida. El resultado es una masa celular cada vez mayor que no muere en una secuencia ordenada y que retiene su capacidad de crecimiento; ella lleva al paciente a una aplasia funcional, y provoca su muerte por hemorragia o infeccin.
Por lo general, no es posible hacer el diagnstico clnico de leucemia, a menos que la masa tumoral sea, por lo menos de 109 clulas. Esto tiene gran importancia, porque despus del tratamiento se puede llegar a la conclusin de que el paciente est en remisin completa, y sin embargo, todava tiene muchas clulas leucmicas que no son detectables por mtodos clnicos. Con la utilizacin de la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR) se descubre una clula maligna entre 100 000 sanas y ha mejorado mucho el hallazgo de enfermedad residual mnima.
Frecuencia y etiologa
Todas las variedades de leucemia se presentan a cualquier edad, sobre todo en el sexo masculino, aunque este predominio es menor en las agudas, pero sin lugar a dudas esta forma es ms frecuente antes de los 30 aos, disminuye despus y vuelve a aumentar en las edades finales de la vida. La aguda linfoblstica es ms comn en los nios y la no linfoblstica, en los adultos. La leucemia mieloide crnica se manifiesta sobre todo entre los 25 y 45 aos, mientras que la linfoide crnica aparece despus de los 45. Los avances en los estudios citogenticos y moleculares estn aportando datos sobre la etiologa de las leucemias, y se han implicado los virus, las radiaciones, los agentes alquilantes y otras drogas, etc. Los agentes virales son causa de leucemia en algunos animales y por lo menos en una leucemia humana (la de clulas T adultas). Radiaciones ionizantes. Hay una alta incidencia de leucemia entre los pobladores de Hiroshima y Nagasaki, as como en pacientes tratados con radiaciones. Agentes alquilantes. Han sido reportados muchos casos de aparicin de leucemia aguda en pacientes con enfermedades malignas tratados con citostticos, sobre todo con drogas alquilantes. Otras, como el cloranfenicol, el benceno, la fenilbutasona, etc.,
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pueden producir aplasia medular, con la presentacin posterior, en quienes sobreviven, de una leucemia aguda. Herencia. Se conoce la mayor incidencia de leucemias en la trisoma de Down, la anemia de Fanconi, el sndrome de Bloom, etc. Mutaciones cromosmicas. Se han descrito mltiples alteraciones cromosmicas en casi todos los tipos de leucemia. En la actualidad se invocan 2 mecanismos importantes en la transformacin celular maligna: 1. Los protoncogenes 2. Los genes supresores de tumores Los protoncogenes normalmente intervienen en el crecimiento y diferenciacin de las clulas normales, y los genes supresores de tumores, como su nombre indica, suprimen el desarrollo de clulas malignas. Cuando por cualquier motivo (radiaciones, agentes quimioteraputicos, etc.), estos mecanismos se alteran, el resultado es la transformacin maligna.
leucemia linfoblstica aguda (LLA) y 8 en la leucemia mieloblstica aguda (LMA). 1. Leucemia linfoblstica L1: Leucemia aguda de la niez L2: Leucemia aguda del adulto L3: Leucemia tipo Burkitt 2. Leucemia mieloblstica M0: Mieloctica mnimamente diferenciada M1: Mieloctica sin maduracin M2: Mieloctica con maduracin M3: Promieloctica M4: Mielomonoctica M5: Monoctica M6: Eritroleucemia M7: Megacarioctica En la prctica se han encontrado dificultades para la diferenciacin de algunos de estos subgrupos. En la actualidad los criterios prevalecientes son los siguientes: L1: Corresponde a linfoblastos pequeos, muy parecidos unos a otros, con citoplasma escaso y ausencia de nuclolos o poco definidos. Se observa ms en nios. L2: Se compone de linfoblastos ms grandes que los del tipo I, baja relacin ncleo-citoplasma, nuclelo prominente e irregularidad de la membrana nuclear. Se presenta sobre todo en adultos. L3: Est compuesto tambin por clulas grandes pero homogneas, con citoplasma abundante y vacuolas. Nuclolos prominentes. Los tipos L1 y L2 comprenden ms del 95 % de todas las LLA. Los pacientes con L3 tienen una categora diferente y no deben ser considerados como una LLA sino clasificados como un linfoma no Hodgkin del tipo de clulas pequeas no hendidas y dividido en el tipo Burkitt o no Burkitt, segn sus caractersticas morfolgicas. En cuanto a los 8 subgrupos en que el grupo cooperativo FAB clasifica a las leucemias agudas no linfoblsticas o mieloblsticas (cuadro 56.1), algunos de ellos son bien conocidos en la literatura mdica desde hace aos. M0: Mieloblastos mnimamente diferenciados, a veces difcil de diferenciar de la L2. M1: Mieloblastos sin maduracin. No tienen grnulos ni bastoncillos de Auer.
LEUCEMIAS AGUDAS
Clasificacin
Las leucemias agudas se dividen en dos grandes grupos: leucemia aguda linfoblstica y leucemia aguda no linfoblstica o leucemia mieloblstica aguda. La primera responde mejor al tratamiento que la segunda. En el adulto, alrededor del 10 % de las leucemias agudas son linfoblsticas y el resto no linfoblsticas. En realidad, tanto unas como otras constituyen un grupo heterogneo de trastornos, cuya clasificacin dependa en el pasado del estudio morfolgico. Hoy, el mejor conocimiento de las lneas celulares hematopoyticas y la utilizacin de nuevas tcnicas, ha permitido clasificaciones ms tiles de estas entidades nosolgicas. En 1976, el Grupo Cooperativo FrancoAmericanoBritnico (FAB), basndose en la morfologa de las clulas leucmicas, tanto en la mdula como en la sangre perifrica, y utilizando el mtodo de tincin de Romanowsky y algunas tcnicas citoqumicas, hizo una clasificacin de las leucemias agudas, modificada en posteriores reuniones del mismo grupo. La clasificacin FAB acepta la heterogeneidad de estas leucemias y reconoce 3 subgrupos en la
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CUADRO 56.1 CLASIFICACIN FAB DE LAS LEUCEMIAS MIELOBLSTICAS AGUDAS Subtipo M0 Morfologa Mieloblastos indiferenciados Citogentica Histoqumica MPO NSE PAS Trisoma 8 Monosoma 5; 7 MPO + NSE PAS MPO + NSE PAS MPO ++ NSE PAS C+ Citometra flujo
CD 13; 33
M1
Pocos mieloblastos con grnulos y bastoncillos de Auer
CD 13; 33; 34 HLA DR +
M2
Mieloblastos con diferenciacin
Trisoma 8 Monosoma 5; 7 t ( 8; 21 ) t (15; 17)
CD 13; 15; 33; 34 HLA DR +
M3
Promielocitos. Abundantes bastoncillos de Auer
CD 13; 15; 33 HLA DR -
M4
Mielomonoctica
Trisoma 8 MPO + Monosoma 5; 7 NSE + Inv 16 (variante eosinoflica) C + t (4; 11) t (9; 11) MPO NSE + PAS + CPAS + Glicoforina A+ Espectrina + MPO PAS + FvW + GPIb, IIb / IIIA+
CD 11b; 13; 14; 15; 33 HLA DR +
M5
Monoctica
CD 11b; 13; 14; 15; 33 HLA DR +
M6
Eritroleucemia
Trisoma 8 Monosoma 5; 7
CD 33 HLA DR +
M7
Megacarioctica
CD 33; 41
MPO = Mieloperoxidasa NSE = No especfica esterasa PAS = cido perydico de Schiff
C = Cloroacetato FvW = Factor de von Willebrand GPIb, IIb / IIIA+ = Marcadores de superficie plaquetarios
M2: Mieloblastos con maduracin. El 50 % de las clulas son mieloblastos y promielocitos y el resto son otras de la serie granuloctica. M3: Ms del 80 % son promielocitos con granulaciones azurfilas y numerosos bastones de Auer. Hay una variante hipogranular. M4: Mielomonoctica. Se caracteriza por una mezcla de mieloblastos y monoblastos. En la sangre perifrica hay ms de un 20 % de monocitos y promonocitos. M5: Monoctica pura. Adopta dos formas. Una bien diferenciada con promonocitos, monocitos y
monoblastos en la sangre perifrica y otra muy poco diferenciada con blastos de gran tamao y nuclolos prominentes. M6: Eritroleucemia. Es comn encontrar una gran proporcin de eritroblastos en la mdula sea y tambin en la sangre perifrica. Ellos muestran anormalidades (ncleos mltiples y de forma anormal, formas megaloblastoides, etc.). Hay tambin mieloblastos y promielocitos. A medida que progresa la enfermedad, van disminuyendo los eritroblastos y por ltimo son remplazados casi en su totalidad por mieloblastos.
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M7: Leucemia aguda megacarioblstica. sta fue definida como un nuevo subtipo de las leucemias agudas no linfoblsticas por el Grupo Cooperativo FAB en 1985. Es posible que comprenda muchos casos diagnosticados previamente como mielofibrosis aguda. La mdula sea es con frecuencia fibrtica y casi imposible de aspirar. Los pacientes tienen pancitopenia, mielofibrosis y mdula infiltrada de megacarioblastos. Por lo general no hay esplenomegalia. Los blastos llegan a ser el 30 % o ms de las clulas de la mdula. Son 2 o 3 veces ms grandes que los linfocitos normales y se asemejan a los mieloblastos indiferenciados; pueden ser binucleados y con vacuolas en el citoplasma. Rara vez se ven nuclolos. La respuesta al tratamiento con citostticos es mala. El trasplante alognico es la mejor opcin. La mieloperoxidasa y la cloroacetato esterasa son tiles para distinguir las clulas mieloides de las linfoides. La esterasa no especfica tie las clulas monocticas incluyendo los monoblastos. La glicoforina A y la espectrina se encuentran en los blastos en la M6 y los antgenos plaquetarios en la M7.
Cuadro clnico
Se expondr el cuadro clnico que se encuentra en cualquier tipo de leucemia aguda. Cuando se describan en particular las mieloblsticas y las linfoblsticas, se har referencia a los sntomas y signos particulares de algunos subtipos de esta afeccin. Los sntomas de la leucemia aguda dependen en primer lugar del grado de afectacin de la hematopoyesis y en menor grado de la invasin de otros rganos de la economa. Muchas veces el inicio de la enfermedad es brusco y permite sospechar el diagnstico, pero en otras, el cuadro inicial es ms insidioso y las manifestaciones clnicas de comienzo confunden, por lo cual es til relacionar las distintas formas en que la leucemia aguda se presenta: 1. Comienzo tpico. Se caracteriza por palidez, trastornos hemorrgicos, fiebre, cefalea y hepatosplenomegalia. 2. Cuadro infeccioso agudo. Predominan la fiebre, la cefalea y la toma del estado general. En
ocasiones se encuentra una infeccin respiratoria o del tracto genitourinario, pero por lo comn no se puede precisar la causa de sta. 3. Manifestaciones bucales preponderantes. Existe gingivitis, hemorragias y sepsis oral, que responden mal al tratamiento local. 4. Dolores seos y articulares. Estas expresiones, ms frecuentes en los nios, se suelen confundir con un reumatismo articular agudo o menos probable con una artritis reumatoidea. A veces hay dolor a la presin en las partes seas, sobre todo en el esternn. 5. Hemorragias. No es raro que la primera manifestacin que note el paciente y que lo hace consultar a su mdico, sea la aparicin de petequias, epistaxis o cualquier otra manifestacin hemorrgica. 6. Linfadenopatas. Se presentan principalmente en las leucemias linfoblsticas del nio. 7. Participacin de otros sistemas. No es frecuente como inicio de la enfermedad, pero tambin se encuentran sntomas atribuibles a infiltraciones del sistema nervioso central, ojos, tracto digestivo, etc. 8. Comienzo insidioso. El paciente nota debilidad progresiva, prdida de peso, febrcula y palidez. En el perodo de estado de la enfermedad, el cuadro clnico estar dado por la intensificacin de los sntomas de comienzo o por la adicin de otros nuevos. La anemia, uno de los fenmenos ms constantes, es de grado variable, aunque generalmente es intensa. Su establecimiento depende de varios factores: insuficiente produccin de sangre, hemlisis, hemorragias o una combinacin de ellos. Las hemorragias, por lo comn frecuentes, hacen muy dramtico el estado del paciente. Se deben sobre todo a una trombocitopenia severa, aunque tambin se encuentra una CID en las leucemias promielocticas. Otras alteraciones descritas son: anormalidades de la funcin plaquetaria, anticoagulantes circulantes, defectos aislados de factores, etc. El nivel crtico del nmero de plaquetas por debajo del cual se producen sangramientos, es difcil de definir, ya que adems de la trombocitopenia, tam-
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bin influyen en estos sangramientos otros dficits de la coagulacin. No obstante, se considera que 30 000 por mm es un nivel crtico y por debajo de 10 000 por mm siempre habr hemorragias. La fiebre puede depender de un estado de hipermetabolismo y destruccin celular, pero por lo general se debe a una infeccin presente desde el comienzo de la afeccin o que complica la evolucin de sta. Cualquier germen es capaz de causarla, pero no hay que olvidar que por el uso de corticosteroides, citostticos y antimicrobianos, o bien por el mismo proceso de la enfermedad, estos pacientes estn inmunodeprimidos y microrganismos que normalmente no son patgenos, ocasionan graves infecciones. Las adenopatas faltan a veces y no constituyen un hallazgo importante en el examen fsico, aunque se encuentran en cualquier tipo de leucemia aguda. Pueden ser dolorosas, sobre todo cuando hay un proceso infeccioso vecino. Es frecuente la hepatosplenomegalia. Las lesiones habituales de la piel son las purpricas; en ocasiones est infiltrada por una lesin que hace relieve, difusa y de color prpura; otras veces se observan lesiones inespecficas como eritemas, dermatitis, etc. Se ha descrito una dermatosis febril neutroflica, llamada sndrome de Sweet, caracterizada por placas dolorosas de la piel; la biopsia muestra un infiltrado de neutrfilos maduros (no blastos). Responde bien al tratamiento sistmico con corticosteroides. La afectacin del sistema nervioso se produce por infiltracin, por compresin tumoral o por hemorragia y es capaz de originar una gran variedad de cuadros clnicos. En algunos casos hay infiltracin menngea desde el inicio de la enfermedad o durante el curso de sta. En las leucemias linfoblsticas de los nios, la toma menngea es frecuente y exige tratamiento profilctico. Los sntomas ms comunes son cefalea, letargia, nuseas y vmitos y dependen de una hipertensin intracraneal. Puede haber edema de la papila y signos menngeos. No son excepcionales las parlisis de los pares craneales. Son corrientes hemorragias retinianas, aunque stas tambin se presentan en la conjuntiva y en otras partes del ojo. La sordera y el vrtigo se deben a hemorragia del laberinto o infiltracin del VIII par.
La invasin de otros rganos y tejidos por las clulas leucmicas hacen muy complejo el cuadro clnico. En los pulmones se ven infiltrados miliares y a veces estn tambin afectadas las pleuras, sobre todo en los estadios finales, lo que da lugar a derrames. Los dolores seos son frecuentes y en ocasiones se producen infiltracin subperistica y necrosis, as como lesiones osteolticas por infiltrados leucmicos o infartos seos. Son raras las fracturas patolgicas. Se encuentran infiltrados en cualquier regin del sistema genitourinario, que cuando afectan los riones originan hematuria. Los testculos muchas veces estn afectados, sobre todo en los nios con LLA. El aumento de volumen de las encas constituye un hecho frecuente en la forma monoblstica, aunque no es exclusivo de ella. La afectacin del tracto gastrointestinal se acompaa de dolor y ulceraciones. En el tipo M6 hay artralgias y fenmenos autoinmunes. Los cloromas (sarcoma granuloctico) preceden o acompaan a la LMA. Se trata de tumores de mieloblastos encontrados mucho ms en mamas, vulva, huesos, peritoneo y pleura. Cuando la localizacin es retrorbitaria suelen producir exoftalmos.
Hemograma. La anemia no falta nunca en las leucemias agudas y en algunos casos llega a ser muy severa. Es habitual la presencia de normoblastos en la sangre perifrica. El nmero de leucocitos est elevado, normal o bajo. Cuando sucede esta ltima eventualidad, el diagnstico por el estudio de una lmina de sangre perifrica es difcil. Como ya se dijo, la infeccin es una complicacin comn en la leucemia aguda y constituye un peligro importante cuando los neutrfilos tienen un recuento inferior a 0,5 109/ L (< 500/mm3). En los casos ms tpicos se halla en la sangre perifrica un tipo predominante de clulas jvenes, que permite hacer el diagnstico de la variedad de leucemia aguda observada, y un grupo variable de clulas adultas con ausencia de formas celulares intermedias (hiatus leucmico). La presencia de bastoncillos de Auer en el citoplasma de estas clulas permite clasificar la leucemia como mieloblstica. Plaquetas. La trombocitopenia constituye un hecho casi constante. Se acompaa de un tiempo de
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Fig. 56.1. Medulograma en una leucemia aguda mieloblstica (M2), donde se observan mieloblastos con granulaciones.
sangramiento prolongado, cogulo irretrctil, prueba del lazo positiva y consumo de protrombina patolgico. Los megacariocitos pueden derivar del clono leucmico y producir plaquetas con alteraciones de su funcin. La leucemia promieloctica se acompaa a menudo de CID, que tambin se presenta en la M4 y en la M5. Se han reportado dficit aislados de factores de la coagulacin. Medulograma. Es fundamental para el diagnstico. En ocasiones resulta difcil obtener material por aspiracin, ya que la infiltracin masiva del espacio medular aumenta la fuerza de cohesin. Sin embargo, algunos pacientes con leucemia aguda y pancitopenia, tienen una mdula sea hipocelular, lo que indica que la dificultad en este proceder no se debe slo al apelotonamiento de las clulas leucmicas, sino que estas ltimas inhiben directamente la hematopoyesis medular. Por otra parte, en la M7, la mielofibrosis tambin impide la obtencin de dicho material. La mdula muestra una infiltracin monomrfica de blastos leucmicos y una reduccin marcada de los elementos normales (figuras 56.1 y 56.2). Hoy en da se prefiere la biopsia medular al medulograma por aspiracin, ya que ofrece muchos ms datos para un diagnstico preciso. El medulograma es til adems en el curso del tratamiento para evaluar el resultado de ste. cido rico. Con frecuencia est elevado, sobre todo despus del tratamiento con citostticos por la gran destruccin celular. Esto puede provocar una gota secundaria o una insuficiencia renal. La funcin heptica es anormal en el 20 % de los pacientes. Actualmente, el diagnstico del tipo de leucemia se basa en una combinacin de caractersticas morfolgicas, inmunofenotpicas y citoqumicas, as como en la evidencia de alteraciones genticas especficas, cuando estn presentes.
Leucemia mieloblstica aguda

Fig. 56.2. Medulograma en una leucemia aguda linfoblstica, donde se observan varios linfoblastos.
La LMA comprende el 80 % de las leucemias del adulto y no existe predileccin por gnero o raza. En los ltimos aos ha habido un incremento de su incidencia como posible consecuencia de la terapu-
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tica de algunas enfermedades malignas (Hodgkin, mieloma mltiple, cncer del ovario, etc.). Un factor pronstico muy importante es la obtencin de una remisin completa (RC). Un intervalo sintomtico prolongado precediendo al diagnstico, produce bajos promedios de RC y una supervivencia corta. La rapidez con que desaparezcan las clulas blsticas de la periferia despus de la teraputica y aqullos que alcanzan la RC siguiendo al primer ciclo de induccin, la tienen ms largas que quienes necesitan de varios ciclos de induccin para obtenerla. Tambin tienen buen pronstico los pacientes con menos de un 1 % de blastos en la mdula despus de la RC. Las leucemias secundarias a tratamiento con citostticos o irradiacin, o en la evolucin de un sndrome mieloblstico o en la crisis blstica de una leucemia mieloide crnica, responden mal al tratamiento y por lo tanto tienen un mal pronstico. En el cuadro 56.2 se muestran los factores pronsticos ms importantes en la LMA. Los antgenos CD 13, CD 14, CD 33 y CD 34 estn presentes en las clulas blsticas de la mayora de los pacientes con LMA, excepto en las variantes M6 y M7, que tienen antgenos restringidos a las lneas eritroide y megacarioctica. Las alteraciones cromosmicas ms frecuentes en la LMA estn en el cromosoma 8 (trisoma) y en el 7 y 5 (deleciones), aunque ninguna de stas son especficas de una variedad. Sin embargo, en la M3 es especfica la t (15; 17), en la M4 con eosinofilia la Inv 16 y en la M2 la t (8; 21). La edad por encima de 60 aos, el conteo de leucocitos mayor de 100 000 por mm y la presencia de hepatosplenomegalia, son ndices de mal pronstico. Con excepcin de la leucemia promieloctica (M3), los subtipos de la clasificacin FAB no determinan cambios en el tratamiento. En la mielomonoctica (M4) es comn la afectacin de sitios extramedulares (enca, piel, SNC) y no es infrecuente la CID. La variante eosinoflica tiene mejor pronstico y est acompaada por inversin, delecin o translocacin del cromosoma 16. En la monoctica (M5) es comn tambin la toma de sitios extramedulares (encas, piel, SNC, hepatosplenomegalia). Casi siempre debuta con leucocitosis intensa. Hay una variante de la M2 con basofilia medular intensa y t (6; 9).
CUADRO 56.2 FACTORES PRONSTICOS EN LA LEUCEMIA MIELOBLSTICA AGUDA Factor Edad Antecedentes Buen pronstico < 45 aos _ Mal pronstico < 2 > 60 aos Leucemias secundarias Mielodisplasia previa > 100 000
Leucocitos Cromosomas
< 25 000
Translocacin (8; 21) Delecin del 5 o 7 Translocacin (15; 17) Trisoma del 8 en la promieloctica Inv 16 _ Presencia del antgeno CD - 34 M0 M6 M7
Inmunofenotipo
Variedad FAB
M3, M4 con eosinofilia _
Leucemia extramedular LDH
Presente
Normal
Aumentada
Leucemia promieloctica aguda (M3)

La clasificacin FAB distingue 2 formas: una hipergranular y una hipogranular. Ambas presentan la misma aberracin cromosmica, que es especfica para este tipo de leucemia aguda t (15; 17) y la fusin PML / RAR . Aunque la leucemia promieloctica aguda slo representa un 10 % de todas las LMA, ha suscitado un gran inters por su respuesta al cido retinoico (ATRA). En esta leucemia el gen para el receptor del cido (RAR-), que est normalmente en el brazo largo del cromosoma 17, es translocado al cromosoma 15, al sitio del gen PML. Dicha translocacin lleva a la fusin de estos dos genes (PML/RAR ). Si a esto se agrega el descubrimiento de que el ATRA causa la diferenciacin de los promielocitos, es lgico suponer los dramticos cambios que han ocurrido en el manejo de este tipo de leucemia. Clnicamente la leucemia promieloctica se caracteriza por episodios hemorrgicos debidos a la CID
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y la fibrinlisis, con una infiltracin medular por promielocitos (Fig. 56.3).
Fig. 56.3. Medulograma en una leucemia aguda promieloctica (M3). Se observa un promielocito con bastoncillos de Auer en empalizada.
El cido retinoico, un derivado de la vitamina A, con marcados efectos en la evolucin y diferenciacin celular, es capaz de inducir la maduracin en las clulas de la leucemia promieloctica aguda. La teraputica comienza con ATRA en dosis de 45 mg/m. Por lo general, en 30 o 40 das el 80 % de los pacientes tienen una RC. Un nmero considerable de ellos desarrollan una hiperleucocitosis debido a un incremento de clulas maduras inducidas por accin del medicamento.Esta remisin es muy corta, por lo que debe ser seguida con la terapia de induccin de la LMA con antraciclina y citosina. Algunos recomiendan, si hay leucocitosis de inicio, comenzar con ambos esquemas: ATRA + antraciclina y citosina. Los efectos secundarios del ATRA generalmente no son severos: cefalea, boca seca, dolores seos, fiebre y prurito, aunque en ocasiones hay toxicidad heptica e insuficiencia cardaca congestiva. Se ha reportado tambin un cuadro de seudotumor cerebral. Mucho ms serio es el llamado sndrome del cido retinoico, que por lo general aparece dentro de
las tres primeras semanas del tratamiento y se presenta en el 25 % de los enfermos: fiebre, disnea, dolor torcico, infiltrados pulmonares, derrame pleural y pericrdico e hipoxemia progresiva. Si no se trata, puede ser rpidamente fatal. Se administran 10 mg de dexametasona por va EV cada 12 h por lo menos durante 3 das, as como oxgeno, y se aplican medidas generales. Las personas con leucocitosis suelen ser muy susceptibles a este sndrome, aunque tambin se ha reportado en casos con leucopenia. Despus de la quimioterapia, los pacientes deben permanecer tomando ATRA. Es importante la PCR para buscar leucemia residual, ya que su positividad indica que la enfermedad no ha sido erradicada y se debe mantener la teraputica. Si hay leucemia residual se puede recurrir al trasplante alognico de mdula sea o incluso al trasplante autlogo si se almacenaron clulas madres de la periferia cuando el paciente tena una PCR negativa. Recientemente ciertos trabajos reportan que dosis bajas de trixido de arsnico son capaces de inducir remisin en quienes tienen leucemia promieloctica aguda que han sufrido una recada. Las hemorragias en esta entidad se tratan con heparina y cido epsiln aminocaproico.
Tratamiento de la leucemia mieloblstica aguda

Antes de exponer el tratamiento de las leucemias agudas, tanto de las mieloblsticas como de las linfoblsticas, conviene precisar los conceptos de remisin y recada en dichas afecciones para utilizarlo de manera ms racional. Se entiende por remisin completa (RC) que la mdula sea contenga menos de un 5 % de blastos (M1), que la sangre perifrica no muestre blastos, tenga ms de 1 500 neutrfilos/mm3, ms de 100 000 plaquetas/mm3 (>100 109/L) y que no existan sntomas ni signos atribuibles a la leucemia, incluyendo un LCR normal. Se considera remisin parcial cuando hay una infiltracin medular entre 5 y 25 % de blastos (M2). Respuesta nula (N): Corresponde a una mdula sea con una infiltracin blstica superior al 25 % (M3). Hay recada hematolgica cuando despus de
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haber obtenido una remisin completa, la mdula sea contiene ms de un 5 % de blastos. La recada menngea ocurre cuando el LCR, obtenido por puncin lumbar, tiene ms de 5 clulas y hay presencia de blastos claramente identificables o cuando existen sntomas y signos atribuibles a afectacin del SNC. En estos casos debe realizarse un examen del fondo de ojo, puncin lumbar con manometra, estudio citoqumico del LCR, radiografa de crneo y EEG. Con la PCR, a los criterios anteriores se agrega el de remisin molecular, ya que cuando se produce la RC hematolgica, an hay una gran cantidad de clulas leucmicas que esta tcnica detecta fcilmente. Tambin es importante lograr la desaparicin de las alteraciones cromosmicas, porque la persistencia de stas llevar tarde o temprano a una recada de la enfermedad. Es necesario conocer los factores de riesgo, pues ellos influyen en la evolucin y tratamiento (cuadro 56.3). Como se ve, se incluyen en los pacientes de alto riesgo varios subtipos de la clasificacin FAB, as como los que no alcancen la remisin en los das 15 al 21. Medidas generales Las medidas generales han adquirido gran importancia en el tratamiento de las leucemias agudas. Comienzan por tratar a los pacientes en centros con condiciones y experiencia en el manejo de la enfermedad, con habitaciones para un aislamiento protector simple. Otra medida es la implantacin de un
catter venoso central para facilitar, tanto la administracin de medicamentos como la toma de muestras de sangre. Transfusin de sangre. Se indican transfusiones de glbulos depletados de leucocitos, siempre que sea posible, para mantener la cifra de hemoglobina por encima de 85 g/L. Los productos hemticos deben ser irradiados para evitar la enfermedad de injerto contra husped. Transfusiones de plaquetas. Algunos preconizan utilizar las transfusiones de plaquetas para mantener una cifra por encima de 20 000/mm (> 20 109/L), sobre todo en pacientes febriles o que tengan sangramientos. Se recomienda utilizar donantes histocompatibles al sistema HLA, ya que las transfusiones repetidas de donantes mltiples originan la aparicin de anticuerpos que hacen inefectivas las transfusiones posteriores. Complicaciones infecciosas. El tratamiento actual de la leucemia aguda mieloblstica provoca una aplasia medular en el enfermo, y como consecuencia una citopenia, que lo hace muy susceptible a las infecciones, causa importante de morbimortalidad. La mayora de stas son causadas por grmenes que colonizan en la piel y tubo digestivo, por lo que se recomienda:
Uso de tapabocas Lavado cuidadoso de las manos Aislamiento del enfermo Utilizacin de antibiticos profilcticos
cido nalidxico: 500 mg cada 6 h Sulfaprn: 2 tabletas cada 12 h
CUADRO 56.3 FACTORES DE RIESGO EN LA LEUCEMIA NO LINFOCTICA O MIELOBLSTICA AGUDA Riesgo estndar FAB M1 y M2 con bastones de Auer (por lo menos un bastn de Auer por cada 1 000 clulas leucmicas). FAB M3. FAB M4 con eosinofilia. Todos los pacientes deben haber experimentado una reduccin en el nmero de blastos a menos de 5 % en la mdula sea, del da 15 al 21 (no es decisivo en la M3). Riesgo alto Todos los otros subtipos de FAB: M0 y M4 sin eosinofilia, M5, M6 y M7. Pacientes con riesgo estndar que no alcanzan la remisin del da 15 al 21.
Es aconsejable la nistatina oral o el clotrimazole para prevenir la candidiasis local. En un paciente con fiebre, siempre se sospechar que sta es consecuencia de un proceso infeccioso y se comienza de inmediato el tratamiento con antibiticos. Se prefiere la combinacin de antibiticos de amplio espectro. Es aconsejable la utilizacin de un aminoglucsido con una cefalosporina de tercera generacin e iniciar la bsqueda de la causa de la fiebre. En neutropnicos, cuya fiebre se mantiene por ms de 7 das a pesar del tratamiento con antibiticos, se debe emplear el anfotericn B. La leucemia menngea en adultos es menos comn en la LMA (7 %) que en la LLA (40 %). Cuando
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ocurre, la siguiente combinacin es la mejor: metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg (intratecal). Las nuseas y los vmitos estn entre los efectos ms desagradables en los pacientes con quimioterapia (citostticos o citotxicos) del cncer. Se han utilizado drogas antiemticas para prevenir estos sntomas, pero en algunos casos estos medicamentos son ineficaces y hacen intolerables los das que siguen a la administracin de los citostticos. La utilizacin del granisetrn (3 mg EV antes de la quimioterapia) combinado con dexametasona (8 mg EV previo a la quimioterapia, ms 4 mg oral tambin antes de los medicamentos) ha dado buenos resultados. Actualmente se utilizan los factores de crecimiento hematopoytico recombinantes despus de la quimioterapia. Se usa tanto el factor estimulante de colonias granulocticas (GCSF) como el factor estimulante de colonias granulocitomacrfago (GM -CSF). Este tratamiento ha disminuido los das de granulocitopenia, aunque algunos dudan que reduzca las infecciones de manera significativa. Hiperuricemia. En la leucemia aguda, el cido rico puede elevarse en la sangre, sobre todo como consecuencia de la quimioterapia. En ocasiones esto produce una insuficiencia renal por precipitacin de las sales de urato en los tbulos renales. Esta complicacin se trata con alopurinol (100 mg cada 8 h), adems de una buena hidratacin y alcalinizacin de la orina. Psicoterapia. sta es una enfermedad de curso fatal y es importante para el tratamiento el apoyo emocional que deben recibir, tanto el enfermo como sus familiares. Para el control de la hiperleucocitosis (conteo de leucocitos > 50 000 en M4 y M5 y > 80 000 en el resto), se debe utilizar la leucofresis y la hidroxiurea en dosis de 3 g/m. Tratamiento especfico En el momento del diagnstico, la masa leucmica suele ser de 1012 clulas. La mayor parte de los esquemas de tratamiento actuales es probable que destruyan el 99,9 % de estas clulas, pero todava quedaran millones capaces de proliferar y provocar una recada del enfermo. La curacin slo se lograr al eliminar todas las clulas malignas. Por lo tanto, el fin principal es erradicar la leucemia de forma
rpida e inducir la RC hematolgica y clnica. Una vez obtenidos estos resultados, deben ser aplicadas otras estrategias para prolongar la supervivencia y lograr la cura si es posible. Es importante sealar que el patrn citogentico virtualmente determina cual paciente tendr una prolongada RC. Con este fin el tratamiento se ha dividido en 3 fases: 1. Fase de induccin 2. Fase de consolidacin 3. Fase de intensificacin Fase de induccin. La induccin requiere ms de un mes de hospitalizacin y por 20 o 30 das el paciente estar en aplasia medular con el peligro de infecciones severas. El rgimen de induccin ms utilizado hoy da consiste en una combinacin de citosina arabinsido y una antraciclina. Esto es vlido para todos los subtipos de la clasificacin FAB, excepto para la M3. Se usa el llamado esquema 3/7: Citosina arabinsido: 100 mg/m/da EV, por 7 das. Daunorrubicina: 45 a 60 mg/m/da EV, das 1 al 3. Hay quienes sustituyen la daunorrubicina por la idarrubicina, que es menos cardiotxica, en dosis de 12 mg/m/da EV, por 3 das. Despus que los conteos en la sangre perifrica se normalicen, se efecta un medulograma. Con este esquema se obtiene un 65 o 70 % de RC, generalmente dentro de las 4 semanas de iniciacin de la teraputica. Si no se obtiene la RC se repite el esquema 3/7. Algunos autores sustituyen la daunorrubicina por mitoxantrone, 10 o 12 mg/m2/3 das. Hay trabajos en que se administran altas dosis de citosina como primer tratamiento de induccin en los que se reportan RC de ms duracin. La toxicidad es mayor que con el esquema 3/7. Como ya se dijo, la asociacin de G CSF y GM CSF, comenzando 12 h despus de completada la quimioterapia, acelera la recuperacin del paciente. Si se obtiene la RC se pasar a la siguiente fase y si no, se considerar el caso como refractario y se indicar otro esquema.
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Fase de consolidacin. Despus de la RC, se contina con la fase de consolidacin, que consiste en las mismas drogas utilizadas en la induccin, para como su nombre indica, consolidar la remisin obtenida en el paciente. Citosina arabinsido: 100 mg / m / da EV, los das 1 y 2; 100 mg / m EV cada 12 h, los das 3 al 5. Daunorrubicina: 45 a 60 mg / m EV, los das 1 y 2. Fase de intensificacin. Se utiliza con el fin de eliminar la enfermedad residual: 2 ciclos con intervalo de 4 o 5 semanas. Citosina arabinsido: 750 mg/m EV, durante 3 h cada 12 h, los das 1; 3 y 5. Daunorrubicina: 45 a 60 mg / m EV, los das 1 y 2. Entre 4 a 6 semanas despus del segundo ciclo de intensificacin se reevaluar al enfermo para determinar la posibilidad de trasplante medular. Trasplante medular El trasplante medular es la mejor oportunidad de supervivencia larga e incluso de curacin en estos pacientes. El tipo alognico puede prolongar la supervivencia libre de enfermedad en el 45 o 50 % de los casos; sin embargo, un nmero sustancial de ellos no tiene un donante histocompatible. En estos ltimos se ha utilizado cada vez ms el trasplante autlogo, con una supervivencia de 3 aos en el 25 a 50 % de los enfermos. Con el trasplante alognico se logra el efecto adicional de injerto contra leucemia, con la eliminacin de mieloblastos leucmicos por los linfocitos alorreactivos del donante y al que ya se ha hecho referencia en otros temas. En el Hospital Hermanos Ameijeiras de nuestro pas siguen el siguiente esquema: Trasplante alognico Pacientes de menos de 45 aos con donante HLA idntico. En este caso utilizan un esquema condicionante a base de busulfn, ciclofosfamida e irradiacin corporal total. Trasplante autlogo Pacientes entre 45 y 55 aos o menores de 45, sin donante HLA idntico. Utilizan un esquema condicionante a base de ciclofosfamida, VP 16 e irradiacin corporal total. El trasplante medular an tiene una alta morbimortalidad y es una complicacin temible la llamada enfermedad injerto contra husped.
En pacientes en recada despus de un trasplante medular, un segundo trasplante tiene xito en el 20 o 25 % de los casos y es una opcin favorable en quienes recaen 6 meses despus del injerto inicial. En el perodo de posremisin se han efectuado trabajos que comparan la quimioterapia intensiva y el trasplante medular y hay autores que no han podido detectar ventaja de uno sobre otro en cuanto a la supervivencia, aunque parece haber alguna a favor del trasplante. Se han utilizado tambin inmunomoduladores del tipo IL2 y ciclosporina. Tratamiento de las recadas Los que recaen despus de 12 meses de RC pueden obtener otra remisin con el mismo rgimen utilizado en la induccin inicial. Cuando la recada ocurre antes de los 12 meses deben utilizarse nuevas drogas: mitroxantone o altas dosis de etopsido y de ciclofosfamida, combinadas. Tambin puede intentarse el trasplante medular. LMA relacionada con la teraputica Una LMA es capaz de aparecer despus de varios aos de la administracin de agentes alquilantes o de la irradiacin en el tratamiento de trastornos mieloproliferativos (policitemia vera, trombocitemia esencial), en la enfermedad de Hodgkin o en otros tipos de enfermedades malignas. Este trastorno se ha llamado LMA relacionada con la teraputica, y es precedido en ocasiones por un sndrome mielodisplstico con citopenias y anemia refractaria con sideroblastos en anillos. No responde bien a la quimioterapia y se obtienen remisiones slo en un 20 o 30 % de los casos, las cuales son adems muy cortas. Si el paciente tiene menos de 50 aos y un hermano histocompatible, debe valorarse el trasplante medular.
Leucemia linfoblstica aguda

La leucemia linfoblstica es menos comn en el adulto que la mieloblstica, su pronstico no es tan malo y en nios es una enfermedad altamente curable. Su cuadro clnico es semejante al de la LMA, excepto que la afectacin del SNC es ms frecuente que en sta. La quimioterapia de induccin en la LLA deprime severamente la capacidad gonadal reproductiva,
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pero no la funcional en pacientes masculinos. En el sexo femenino no afecta ninguna de las dos. No hay acuerdo total para definir los criterios de riesgo. Muchas variables clnicas y biolgicas que se pensaban eran predicciones tiles, a la larga se ha probado que tienen poco valor, a medida que ha mejorado el tratamiento. Por ejemplo, no se ha demostrado que la raza negra tenga pobre pronstico. En general, se pueden definir dos tipos de riesgo: Riesgo estndar. LLA de clulas precursoras B Edad: 1 a 9 aos Conteo de leucocitos por debajo de 50 000/mm Alto riesgo. Otro grupo de edades Conteo de leucocitos por encima de 50 000/mm En el adulto, todos deben ser considerados como de alto riesgo y tratados en consecuencia. Los menores de 30 aos tienen un mejor pronstico que los que tienen de 30 a 59 y en stos a su vez el pronstico es mejor que en los mayores de 60 aos. Los factores pronsticos de la LLA se resumen en el cuadro 56.4. Las variedades L1 y L2 tienen mejor pronstico que la L3, aunque ya se explic que esta ltima debe ser considerada como un linfoma no Hodgkin.
CUADRO 56.4 FACTORES PRONSTICOS DE LA LEUCEMIA LINFOBLSTICA AGUDA
Entre las anormalidades genticas favorables est la hiperdiploidia (> 50 cromosomas por clula) asociada casi siempre a un conteo bajo de leucocitos. En los adolescentes y adultos tienen mal pronstico la presencia de reagrupamiento MLL, la t (4; 11), t (8; 14) o la presencia de cromosoma Ph t (9; 22). Se ha comprobado que la caracterizacin molecular representa la informacin pronstica ms relevante para determinar el riesgo del paciente en el momento del diagnstico. La lenta desaparicin de las clulas leucmicas de la sangre perifrica o de la mdula durante la fase temprana de la teraputica, es un ndice de mal pronstico. Otro elemento importante es la medicin de la enfermedad residual despus de la induccin, por medio de la PCR. Se dice que hay remisin molecular o inmunolgica cuando el paciente tiene menos de 0,01 % de clulas leucmicas, de todas las clulas nucleadas de la mdula sea. A continuacin se muestra el inmunofenotipo de las clulas pre B, las clulas T y las clulas B maduras. El CD10 es tambin conocido como antgeno comn de la LLA (CALLA).
Tipo celular Inmunofenotipo
Clulas pre B (62 %) CD19+, CALLA+, HLADR+, CD 20Clulas T (33 %) Clulas B maduras (5 %) CD2+, CD7+ CD19+, CD20+, HLADR+
Factor
Conteo de leucocitos Edad FAB Sexo
Buen pronstico < 50 000 (< 50 109) Adulto joven L1 L2 Femenino
Mal pronstico > 50 000 (> 50 Adulto viejo L3 Masculino
. 10 )
9
Tratamiento de la leucemia linfoblstica aguda

El hallazgo de una teraputica efectiva, sobre todo en nios, de la LLA es uno de los xitos ms grandes en la clnica hematolgica moderna. Esta enfermedad, que una vez fue fatal, hoy da con el uso de los regmenes multidrogas, se ha convertido en curable en un alto nmero de nios que la padecen. Despus de clasificar al enfermo en riesgo estndar o riesgo alto, se seguir el siguiente esquema: I. Grupo de riesgo estndar Fase 1: Induccin (4 semanas) Prednisona: 60 mg/m/da, oral, dividida en 3 dosis durante 28 das. Disminuir a 30 mg/m/da por 4 das; 15 mg/m/da por 4 das; 7,5 mg/m/da por 3 das; 3,75 mg/ m/da por 3 das.
Cromosomas Hiperdiploidia Hipodiploidia Trisoma 4 y 10 Translocacin (9; 22) Translocacin (12; 21) Gen MLL (11q; 23) Translocacin (8; 14) Translocacin (8; 12) Translocacin (4; 11) Estudio del LCR Antgeno CALLA Ausencia de blastos Presente Presencia de blastos Ausente Lenta o ausente
Respuesta al Rpida tratamiento
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Vincristina: 1,5 mg/m, EV, por 4 das. Das 1; 8; 15 y 22 (dosis mxima nica de 2 mg). Rubidomicina: 25 mg/m, EV, por 4 das. Das 1; 8; 15 y 22. Lasparaginasa: 6 000 U/m, IM, 3 veces por semana por 9 veces (lunes, mircoles y viernes o das 1; 3; 5; 8; 10; 12; 14; 17 y 19). Para la profilaxis del SNC: Metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 2 dosis (das 1 y 14). Adems se administrar: Alopurinol: 300 mg/da. Antibioticoterapia profilctica: Sulfaprn: 2 tabletas cada 12 h. Ketoconazole: 200 mg/da. Fase 2: Intensificacin (4 semanas) Ciclofosfamida: 1 000 mg/m, EV, da 1. Citosina arabinsido: 75 mg/m, SC diarios, 4 das a la semana por 4 semanas. Das 1 al 4; 8 al 11; 15 al 18 y 22 al 25. 6-mercaptopurina: 60 mg/m, oral, diarios por 28 das. Profilaxis del SNC: Metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 4 dosis, das 1; 8; 15 y 22. Antibioticoterapia profilctica: Igual que en induccin. Fase 3: Mantenimiento (10 semanas) 6-mercaptopurina: 60 mg/m diarios, oral, por 8 semanas*. Metotrexate: 20 mg/m una vez por semana, oral o IM, por 8 semanas. Dos semanas de descanso sin quimioterapia antes de comenzar la prxima fase. Fase 4: Reinduccin (4 semanas) Dexametasona: 10 mg/m, oral, por 7 das; 8 mg/m, oral, por 7 das; 6 mg/m, oral, por 7 das; 4 mg/m, oral, por 7 das; 2 mg/m, oral, por 3 das y 1 mg/m, oral, por 3 das. Vincristina: 1,5 mg/m, EV, por 4 das. Das 1; 8; 15 y 22 (dosis mxima nica de 2 mg).
Doxorrubicina (adriamicina): 25 mg/m, EV, por 4 das, los das 1; 8; 15 y 22. L asparaginasa: 10 000 U/m, IM, por 4 veces. Antibioticoterapia profilctica: Igual. Fase 5: Reintensificacin (2 semanas) Ciclofosfamida: 1 000 mg/m, EV, da 1. Citosina arabinsido: 75 mg/m, SC, diarios, por 4 das, por 2 semanas. Das 1 al 4 y 8 al 11. 6-mercaptopurina: 60 mg/m diarios, oral, por 14 das. Profilaxis del SNC: Metotrexate: 12 mg + dexametasona, 4 mg, intratecal por 2 dosis. Das 1 y 8. Antibioticoterapia profilctica: Igual. Despus de finalizar esta fase, los pacientes sern evaluados para decidir su inclusin en el programa de trasplante de mdula sea, o la continuacin de la fase 6. Fase 6: Continuacin (30 meses) 6-mercaptopurina: 60 mg/m diarios, oral, por 30 semanas*. Metotrexate: 20 mg/m, una vez por semana, oral o IM, por 30 semanas**. Refuerzos trimestrales por 6 meses; el primero a los 3 meses de finalizar la fase de reintensificacin (Fase 5). Vincristina: 1,5 mg/m/da, EV. Da 1. Prednisona: 40 mg/m/da, oral, das 1 al 8. Profilaxis del SNC: Metotrexate 12 mg + dexametasona, 4 mg (intratecal da 1). II. Grupo de riesgo alto Las fases del tratamiento son iguales a las del grupo de riesgo estndar. En la fase 1 (induccin) se comienza con prednisona por 2 das, al tercer da se agrega la vincristina y el da 4 la daunorrubicina y la L asparaginasa. En la fase 3 (mantenimiento), en la semana 8 se comenzar radioterapia craneal en dosis
*Ajustar las dosis a las cifras perifricas de leucocitos tratando de mantenerla entre 2 000 o 3 000/mm (2 o 3 109/L). **Ajustar las dosis igual que en la fase 3.
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de 2 400 cGy dividida en 200 cGy diarios por 12 sesiones, junto con metotrexate, 12 mg + dexametasona, 4 mg intratecal por 2 veces. En el esquema descrito, el trasplante medular alognico se utiliza despus de la fase 5; sin embargo, se puede emplear en pacientes que no respondan al tratamiento inicial de induccin y en aqullos que tienen una segunda remisin luego de una recada. Tambin se ha efectuado trasplante de clulas madres del cordn umbilical y trasplante autlogo. En estos casos disminuye la enfermedad injertocontrahuesped, pero se pierde el efecto injertocontraleucemia. En pacientes en los cuales no se ha obtenido una RC despus de concluida la fase 1 o con una recada precoz en cualquiera de las fases, se puede recurrir al siguiente esquema: Citosina arabinsido: 1 g/m cada 6 h por 6 dosis. Rubidomicina: 30 mg/m diarios, por 3 das.
pacientes sufre una transformacin aguda (crisis blstica) con un curso fatal rpido.
Cuadro clnico
La LMC generalmente comienza de una manera insidiosa. El paciente acude al mdico por debilidad progresiva y palidez, o por molestias abdominales, como sensacin de pesadez y dolor en el cuadrante superior izquierdo, donde l mismo se palpa una masa dura. Otras veces est asintomtico y es en el curso de un examen de sangre fortuito que se sospecha por el hallazgo de una gran leucocitosis. Se reconocen 3 estadios de la enfermedad: Fase crnica estable Fase acelerada Fase de crisis blstica Fase crnica estable (2 a 5 aos) En esta fase los sntomas se relacionan con el hipermetabolismo (prdida de peso, sudoracin nocturna, fiebre, fatiga) y la esplenomegalia. Esta ltima se detecta en aproximadamente el 80 % de los casos al inicio de la enfermedad. Es grande, su polo inferior puede llegar a nivel del ombligo y en ocasiones rebasarlo y alcanzar la fosa ilaca izquierda. Su ausencia pone en duda el diagnstico de LMC, pero esto es posible cuando la dolencia se descubre en una fase muy temprana. A veces se asocian episodios de infartos esplnicos con dolor espontneo, que se exacerba a la palpacin y pueden auscultarse roces en esa zona. En la mitad de los casos se palpa una hepatomegalia. En el varn aparece priapismo por trombosis de los cuerpos cavernosos, sobre todo en los casos con gran leucocitosis, aunque este hallazgo no es comn. Hay dolores seos, sobre todo en el esternn. El estudio radiolgico de los huesos generalmente es negativo, aunque en ocasiones se encuentran infiltraciones que producen defectos osteolticos, proliferaciones osteoperisticas, tumores seos, etc., pero con menor frecuencia que en las formas agudas. La piel. Se afecta menos que en la leucemia linfoide crnica, no obstante, algunas veces aparecen infiltraciones nodulares de tipo urticariano y otras alteraciones inespecficas llamadas leucmides. No es rara una anemia moderada con presencia de normoblastos en la sangre perifrica. Es comn
LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA

La leucemia mieloide crnica (LMC) est incluida dentro del llamado sndrome mieloproliferativo. Es una enfermedad clonal de la clula madre hematopoytica que afecta las lneas mieloide, eritroide, megacarioctica y linfoide. Ms del 90 % de los pacientes tienen el cromosoma Philadelphia (Ph), el cual se origina por una translocacin del protoncogene Abelson (abl) del cromosoma 9, a la regin bcr del cromosoma 22, con la formacin de un gen de fusin denominado BCR ABL. Esta fusin causa un retardo en la maduracin y en la muerte celular programada (apoptosis) y aumento de la respuesta de factores del crecimiento. El cromosoma acortado 22 o Ph se detecta por tcnicas citogenticas. La enfermedad tiene una incidencia mayor entre los 30 y 60 aos, aunque pueden ser afectados nios, y es ms frecuente en el sexo masculino que en el femenino. Evoluciona con una gran esplenomegalia y elevada leucocitosis, y un alto porcentaje de
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una gran leucocitosis (50,0 109 a 300,0 109/L) y se observa toda la estirpe mieloide, desde el mieloblasto hasta el neutrfilo, plaquetas grandes y no es rara una trombocitosis. Hay basofilia y eosinofilia. En estos momentos la mdula es hipercelular con un sistema granulopoytico desviado a la izquierda y aumento de la relacin mieloideeritroide. Son factores de buen pronstico: juventud, bazo pequeo, plaquetas por debajo de 600 109/L y baja proporcin de blastos. Esta fase crnica suele durar muchos aos con un promedio de 3 a 5.
La PCR puede detectar una clula Ph positiva que expresa BCRABL, en 100 000 clulas normales. Esto ha provocado una reclasificacin en la respuesta al tratamiento, y a la remisin completa clnica y hematolgica se ha unido la remisin completa citogentica y molecular. La hematolgica indica un retorno a la normalidad de la periferia y mdula, mientras que las citogentica y molecular exigen la desaparicin del cromosoma Ph y la fusin BCRABL.
Clasificacin
Fase acelerada ( 6 a 18 meses) En esta etapa la teraputica que hasta entonces era eficaz, se vuelve menos efectiva. La hepatosplenomegalia comienza a crecer, la anemia se hace progresiva y aparece trombocitopenia. Aumentan la basofilia y la eosinofilia. El paciente se queja de dolores seos, sudoracin nocturna, prdida de peso y fiebre. Surgen localizaciones extramedulares en los ganglios, los huesos y la piel. Fase de crisis blstica ( 6 a 10 meses) En realidad no hay una franca delimitacin entre la fase acelerada y la fase blstica; todos los signos y sntomas se hacen ms pronunciados y el diagnstico se confirma con la presencia de un 30 % de blastos y promielocitos en la sangre perifrica o en la mdula. Lo habitual es que sean de origen mieloide (70 a 80 %), pero pueden ser de origen linfoide (20 a 30 %). En casos ms raros se catalogan como indiferenciados o tienen un doble patrn, incluso se les ha reportado con marcadores de lneas eritroide o megacarioctica. Actualmente la LMC, de acuerdo con los estudios citogenticos y de biologa molecular, se clasifica como aparece en el cuadro 56.5. El gen de fusin BCR-ABL se encuentra tambin en casos con caractersticas clnicas y de laboratorio tpicas de la LMC, pero sin la presencia del cromosoma Ph y hay casos de formas atpicas que son tanto Ph como BCRABL negativos. Estos ltimos tienen una historia natural, una evolucin y un pronstico diferentes y recuerdan ms a un sndrome mielodisplstico (leucemia mielomonoctica crnica).
CUADRO 56.5 CLASIFICACIN DE LA LEUCEMIA MIELOIDE CRNICA Grupo LMC clsica Ph BCR/ABL Pronstico + + + Sobrevida 5 aos Sobrevida 4 aos Sobrevida 1824 meses
LMC Ph- , BCR/ABL+ LMC atpica -
Hemograma. Es habitual encontrar una marcada leucocitosis, generalmente ms de 100,0 109/L (> 100 000/mm3) leucocitos, con eosinofilia y basofilia. A diferencia de la leucemia aguda, donde en la sangre perifrica slo se observan blastos y clulas adultas (hiatus leucmico), en este tipo de leucemia aparecen todos los elementos que constituyen la serie granuloctica, desde el mieloblasto hasta el granulocito adulto. Por lo comn hay menos de un 5 % de mieloblastos, y pueden encontrarse normoblastos en la sangre perifrica.
Fisiopatologa molecular
El dignstico de LMC est basado en la deteccin del cromosoma Philadelphia (Ph). Como ya se dijo, el cromosoma Ph es el resultado de una translocacin recproca entre los cromosomas 9 y 22 con una fusin BCR-ABL que ocasiona una actividad elevada de la tirosinoquinasa, y afecta el crecimiento y la diferenciacin celular. En la fase blstica ocurren cambios cromosmicos, que incluyen duplicacin del cromosoma Ph y trisoma 8.
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Como ya se dijo, en la fase blstica la anemia se intensifica y hay ms de un 30 % de mieloblastos en la sangre y mdula sea. Plaquetas. Alrededor del 50 % de los pacientes tiene trombocitosis, que en ocasiones llega a cifras muy elevadas. En la fase blstica hay trombocitopenia. Medulograma. Muestra una gran hiperplasia del sistema granulopoytico con desviacin izquierda (predominio de juveniles, mielocitos y promielocitos). No es raro que los sistemas eritropoytico y megacariopoytico tambin estn hiperplsticos. En algunos casos se ven clulas de tipo Gaucher, cuyo origen es similar a las verdaderas, pues el aumento del catabolismo de los granulocitos conduce a un exceso de cerebrsidos. En la fase blstica la suma de blastos y promielocitos es por lo menos de un 30 %. Fosfatasa alcalina de los leucocitos. Se encuentran valores bajos y en ocasiones no es posible detectarla. Vitamina B 12 . Est elevada, al igual que la transcobalamina I y III. cido rico. Est aumentado y en el curso del tratamiento con citostticos sus valores suelen elevarse aun ms e incluso ocasionar una gota secundaria. La nefropata por uratos no es frecuente. Cromosoma Filadelfia. Se le halla en el 90 % de los pacientes con LMC. Su presencia en todas las lneas celulares de la mdula sea, slo puede significar que la enfermedad se origina en la clula madre. Sin embargo, no est claro por qu las clulas mieloides predominan en la fase crnica de la enfermedad. Es probable que algunos de los enfermos Ph negativos sean en realidad portadores de un sndrome mielodisplstico.
En ocasiones surgen dudas cuando desde el punto de vista hematolgico se tiene que diferenciar la LMC de tipo granuloctico de otras afecciones del llamado sndrome mieloproliferativo. En estos casos, la fosfatasa alcalina de los granulocitos, que se encuentra baja, y el hallazgo del cromosoma Filadelfia, orientan hacia el diagnstico de una LMC.
Evolucin
La duracin promedio de la fase crnica es aproximadamente de 3 a 5 aos. La crisis blstica de la LMC es de muy difcil manejo, con una supervivencia de 3 a 6 meses.
Tratamiento
Fase crnica estable Durante la fase crnica se requiere de terapia citorreductora para evitar complicaciones trombticas, que son el resultado de los altos niveles circulantes de neutrfilos. La teraputica convencional utiliza la hidroxiurea y el busulfn (Mylern o Mielosn). La primera se considera superior, ya que prolonga la supervivencia y causa menos reacciones adversas que el busulfn. Se administra en dosis de 20 a 40 mg/kg/da por va oral, la que se ajusta para mantener un conteo de leucocitos entre 5,0 109 y 10,0 109/L. Puede producir diarreas, mucositis o erupcin cutnea, pero que se toleran bien.El busulfn se utiliza en dosis de 2 a 8 mg/da con ajuste de sta igual que con la hidroxiurea. Esta droga ha resultado ser muy txica; produce fibrosis pulmonar, aplasia medular, pigmentacin de la piel, un sndrome que recuerda a la enfermedad de Addison e infertilidad permanente. Recientemente el interfern alfa ha ganado considerable inters. Algunos lo han utilizado al inicio del tratamiento como primera droga, lo que produce normalizacin del conteo leucocitario, reduccin de la esplenomegalia, supresin del cromosoma Ph en el 20 o 30 % de los pacientes y un aumento del tiempo de supervivencia. La dosis ha sido variable, pero en general se comienza con 3 000 000 de unidades por va subcutnea por da durante 3 semanas y si el conteo de leucocitos no baja, se aumenta a 5 000 000 de unidades por da. Este tratamiento es caro y produce muchas reacciones adversas: un sndrome parecido a la gripe con fiebre y mialgias, leucopenia, trombocitopenia, sntomas neurolgicos, neuropsi-
Diagnstico
Desde el punto de vista clnico, el diagnstico diferencial se plantea con las afecciones capaces de producir una esplenomegalia masiva. Hay que establecer las diferencias con la metaplasia mieloide agnognica, la leucemia linfoide crnica, los linfomas y la esplenomegalia en el curso de una cirrosis heptica y el paludismo, en los pases donde exista esta ltima enfermedad.
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quitricos, gastrointestinales, alteracin de la funcin heptica, etc. Algunos plantean que el interfern alfa es la primera lnea teraputica en pacientes con LMC que no son elegibles para trasplante alognico de mdula. En esta fase crnica el elevado conteo de leucocitos puede causar trombos en el pulmn, el cerebro, la retina, etc., lo que produce hemorragias e infartos. En estos casos se usa la hidroxiurea (750 mg/ m/cada 6 h), hasta que baje el conteo de leucocitos a menos de 50 000/mm. Hay que hidratar bien al paciente y la hiperuricemia debe ser controlada con alopurinol (300 mg/da). Hay autores que han utilizado en estos casos la doxorrubicina en dosis de 60 mg/m, la cual causara una rpida cada del conteo leucocitario. Tambin se utiliza la leucoforesis. El trasplante alognico de mdula sea de un hermano histocompatible, en pacientes por debajo de 50 aos, es el nico tratamiento curativo de que se dispone en la actualidad; se consiguen supervivencias a largo plazo libre de enfermedad, en el 50 a 60 % de los pacientes en fase crnica. Se plantea que a menor intervalo entre el diagnstico y el trasplante, mayor ser la supervivencia. Sin embargo, el riesgo de morbilidad y mortalidad asociado al transplante es alto, por lo que algunos prefieren comenzar con interfern alfa o con hidroxiurea. Por otra parte, las dos terceras partes de los pacientes no tienen hermanos histocompatibles o son demasiado viejos para tolerar un trasplante. Con este proceder se establece una severa complicacin que ha sido llamada injertocontrahusped, cuyo cuadro se describe en el captulo de las leucemias agudas. Por otra parte, existe una relacin entre esta complicacin potencialmente fatal, y el xito a largo plazo del trasplante. Este fenmeno se denomina injertocontraleucemia. Su importancia se pone de manifiesto cuando se hace un trasplante con mdula sea depletada de linfocitos T. Si bien es cierto que se reduce la mortalidad de injertocontrahuesped, tambin es cierto que las recadas llegan a un 60 %. Estos resultados demuestran que los linfocitos T de la mdula del donante, constituyen un ingrediente crtico en el xito del trasplante alognico en pacientes con LMC. De igual modo se utiliza el trasplante autlogo en enfermos que no tienen donantes histocompatibles.
Despus de la quimioterapia de induccin se cultivan clulas Ph negativas durante la fase de recuperacin, y se trasplantan con posterioridad; sin embargo, es inevitable que resurjan clulas Ph positivas, quizs porque no se pudieron remover la totalidad de ellas y adems, porque no es posible obtener el efecto injertocontraleucemia. La sangre del cordn umbilical es una atractiva nueva fuente de clulas madres hematopoyticas alognicas. Es probable que reduzca la severidad de la enfermedad injertocontrahuesped y en la actualidad se han reportado buenos resultados en la LMC. En conclusin, el trasplante de mdula est hoy establecido como el tratamiento de eleccin en la LMC, pero slo una pequea cantidad de pacientes se benefician de l, por la edad y por la falta de disponibilidad de donantes adecuados. Fase acelerada y crisis blstica En la fase acelerada, tanto el aumento de la dosis de hidroxiurea como de busulfn han sido por lo general insatisfactorios. El trasplante medular es menos efectivo, aunque se debe intentar si hay un hermano histocompatible. En general, la estrategia es usar los mismos medicamentos que en la leucemia aguda, aunque la respuesta no es buena; se ha utilizado la citosina arabinsido en altas dosis con mala respuesta y gran toxicidad. En caso de que la crisis sea mieloblstica, se puede utilizar el mismo tratamiento que se describi en el captulo de la leucemia aguda mieloblstica. En aquellos pacientes cuya crisis blstica sea linfoblstica (TdT positivas) se usa vincristina (1,4 mg/m, EV, con una dosis mxima de 2 mg) y prednisona, 60 mg/ m/da. Si hay buena respuesta, se sigue con el esquema de una leucemia linfoblstica. Por supuesto, el enfermo requiere hospitalizacin y apoyo con productos hemticos (sangre, plaquetas, etc.).
LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA

La leucemia linfoide crnica (LCC) es un trastorno clonal maligno de linfocitos morfolgicamente
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maduros, con predominio de linfocitos B, aunque en el 5 % de los casos son linfocitos T. En los de tipo B el clono anormal, o remplaza a las clulas B normales o inhibe su crecimiento y maduracin, deprime los niveles de inmunoglobulinas y altera la inmunidad humoral. Es el tipo de leucemia ms comn en el hemisferio occidental. En el 50 % de los casos se ha encontrado una trisoma 12 en las clulas B malignas. Tambin se han reportado anormalidades en otros cromosomas.
Cuadro clnico
El hallazgo principal en la LLC es el conteo aumentado de leucocitos, con un 80 % de linfocitos pequeos. Presenta un amplio espectro de signos y sntomas que corre paralelo a las grandes variaciones del curso de esta enfermedad. Con frecuencia se detecta en un examen fortuito de sangre a un individuo asintomtico. Otras veces el paciente asiste a la consulta del mdico por haber notado crecimiento del bazo o de los ganglios linfticos, palidez, debilidad, prdida de peso y anorexia. La edad media del diagnstico es de 55 aos, con slo un 10 o 15 % por debajo de 50 aos. Afecta ms a los hombres que a las mujeres. A medida que la afeccin progresa el conteo de leucocitos se incrementa, aparece la anemia y la trombocitopenia y hay una progresiva infiltracin medular. Puede instalarse un hiperesplenismo o un fenmeno autoinmune. Los ganglios linfticos aumentan de volumen y aparecen en nuevas regiones, y se presentan infecciones recurrentes. En el examen fsico se encuentran las alteraciones siguientes: Adenopatas: Constituyen las manifestaciones objetivas ms caractersticas y constantes, son mucho ms frecuentes que en la LMC y pueden constituir el primer signo de alarma para el enfermo. Se trata de adenopatas superficiales, cuyo tamao oscila entre el de un frijol y el de una nuez, indoloras a la palpacin, de consistencia elstica, firmes, bien delimitadas y no adheridas a planos superficiales ni profundos, y que en ocasiones forman conglomerados duros. Cuando estn afectados los ganglios mediastinales llegan a producir sntomas de compresin; la oclusin de los urteres es rara.
Esplenomegalia: Al inicio hay una esplenomegalia moderada, aunque a veces es enorme. Hepatomegalia: El hgado suele estar ligeramente aumentado de tamao. Piel: Las manifestaciones cutneas son ms comunes que en la LMC y se ven lesiones inespecficas o leucmides (eritema, urticaria, vesculas, etc.), o especficas por infiltracin leucmica de la piel. Trastornos inmunolgicos: La LLC ocasiona con frecuencia alteraciones en la esfera inmunolgica, por lo cual no resulta extrao encontrar en su evolucin anemias hemolticas y trombocitopenias inmunes, as como infecciones, a veces de difcil control, que complican el curso de esta enfermedad. En un reducido nmero de pacientes se halla una gammapata monoclonal por IgM. En los estadios tardos hay fiebre, sudoracin nocturna y rpido agrandamiento de masas tumorales, tanto ganglionares como extraganglionares. La crisis blstica ocurre rara vez. Pocos pacientes evolucionarn hacia una enfermedad ms agresiva, en particular un linfoma de clulas grandes (sndrome de Richter) o hacia una leucemia prolinfoctica. El sistema de clasificacin FAB propone tres tipos morfolgicos, basados en la proporcin de linfocitos atpicos en la sangre: 1. Leucosis linfoide crnica tpica (ms del 90 % de linfocitos son pequeos). 2. Leucemia prolinfoctica (proporcin de prolinfocitos entre 11 y 54 %). 3. Leucemia linfoide crnica atpica (morfologa heterognea de clulas linfoides, pero con una proporcin de prolinfocitos de menos del 10 %). Algunos consideran que estos criterios son arbitrarios y que la leucemia prolinfoctica no debe ser considerada como una variante de la LLC, sino como una entidad propia que est caracterizada por un elevado conteo de leucocitos en la sangre perifrica, un fenotipo tpico, esplenomegalia, resistencia a la teraputica y linfadenopata mnima. Se han propuesto varios sistemas de estadio basados en el concepto de que los factores de mayor pronstico son: el nmero de reas ganglionares afectadas, la extensin de la hepatosplenomegalia y el grado de anemia y trombocitopenia. En los cuadros 56.6; 56.7 y 56.8 se exponen los ms utilizados.
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CUADRO 56.6 ETAPAS DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA SEGN RAI Y COLS. Etapa clnica Supervivencia media en meses > 150 105 71
Etapa 0 Etapa I
Linfocitosis absoluta < 15 000. Linfocitosis absoluta + linfadenopata .
Etapa II Linfocitosis absoluta y linfadenopata con aumento del hgado, del bazo o de ambos. Etapa III Linfocitosis absoluta y linfadenopata ms anemia ( Hb < 110 g / L). Etapa IV Linfocitosis absoluta y linfadenopata ms trombocitopenia (< 100,0 109/L).
19 19
CUADRO 56.7 CLASIFICACIN INTERNACIONAL DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA Grupo A: Menos de tres reas linfoides aumentadas de tamao sin anemia ni trombocitopenia. Grupo B: Tres o ms reas linfoides aumentadas de tamao sin anemia ni trombocitopenia. Grupo C: Anemia o trombocitopenia, o ambas. Se consideran como reas linfoides: hgado, bazo, adenopatas en las regiones laterocervicales, axilares e inguinales.
Fig. 56.4. Lmina de sangre perifrica en una leucemia linfoide crnica. Se observan abundantes linfocitos maduros.
CUADRO 56.8 COMBINACIN DE LA CLASIFICACIN RAI Y LA INTERNACIONAL DE LA LEUCEMIA LINFOIDE CRNICA Grupo A ( 0, I, II ) Grupo B ( I, II ) Grupo C ( III, IV )
Hemograma: La leucocitosis es frecuente y generalmente no tan intensa como en la LMC, aunque no son raros conteos de 100,0 109 L. En la frmula leucocitaria hay un predominio de linfocitos pequeos (entre 80 y 90 %), muy semejantes unos a otros (Fig. 56.4). En el comienzo de la enfermedad no hay anemia ni trombocitopenia, pero ambas van apareciendo y acentundose a medida que la afeccin progresa.
Medulograma: Cuando se diagnostica la enfermedad por lo comn la infiltracin medular por linfocitos es discreta y se mantienen ntegros los sistemas medulares. Despus aumenta la infiltracin medular, con depresin variable de los sistemas eritropoytico, granulopoytico y megacariopoytico. Prueba de Coombs: Es positiva en caso de que aparezca una anemia hemoltica autoinmune. Electroforesis de protenas: El 25 % de los pacientes tiene hipogammaglobulinemia y el 10 % hipergammaglobulinemia. Un pequeo nmero de casos tiene una gammapata monoclonal IgM que se asemeja a la gammapata producida en la macroglobulinemia de Waldenstrm. Inmunofenotipo: Hay presencia de inmunoglobulinas de superficie de membrana de baja densidad, CD5+, CD19+, CD20+ y CD23+, entre las principales. Se considera que en los enfermos cuyos linfocitos no expresen el CD5+, el diagnstico debe ser cuestionado.
Diagnstico
La LLC se sospecha ante un paciente mayor de 50 aos con un cuadro de adenopatas generalizadas y esplenomegalia. Los hallazgos ya descritos en la sangre y la mdula confirman el diagnstico.
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Hay que establecer el diagnstico diferencial con las reacciones leucemoides linfoides, los linfomas, la leucemia prolinfoctica y la leucemia de clulas vellosas.
Evolucin
El curso es variable y mientras algunos tienen una larga supervivencia, otros mueren en los 5 aos posteriores a hacerse el diagnstico. Aqullos con anormalidades cromosmicas viven menos. Debe recordarse que la aparicin de una anemia hemoltica, una trombocitopenia inmune y sobre todo de infecciones, ensombrecen el pronstico; y ste empeora en la transicin hacia un linfoma de clulas grandes (sndrome de Richter).
Tratamiento
Hasta el momento no hay un tratamiento curativo para la LLC, aunque el diagnstico de sta en sus inicios no implica la necesidad de teraputica; tampoco es probable que lo requieran pacientes en estadio A de la clasificacin internacional, con un conteo de leucocitos de menos de 30,0 109/L, una concentracin de hemoglobina mayor de 130 g/L y una histologa medular no difusa. Los pacientes con enfermedad inicial estable suelen sobrevivir tanto tiempo como los sujetos normales de la misma edad. Por otra parte, en esta fase el tratamiento es capaz de retardar su progresin, pero no prolonga la supervivencia. En los estadios I y II de la clasificacin Rai, si los pacientes estn estables, puede diferirse el tratamiento, pero si hay afectacin progresiva de reas ganglionares, la hemoglobina y las plaquetas descienden y hay sntomas relacionados con la afeccin (prdida de peso, fatiga, fiebre, sudoracin nocturna), necesitan de teraputica. En los estadios III y IV siempren hay que tratar al paciente. Ha sido tradicional que la primera lnea del tratamiento sea el clorambucil (Leukern), en dosis de 6 u 8 mg/da, va oral o 0,4 a 0,8 mg/kg, oral, cada 2 semanas. Algunos aaden la prednisona, 80 mg/ da, oral, por 5 das. Recientemente se ha planteado que la asociacin de clorambucil con prednisona no tiene mejores resultados que el primero solo. Por lo general, el tratamiento es descontinuado cuando el conteo de leucocitos y el diferencial son
normales y se restaura cuando hay recada. Las respuestas completas son raras. Hoy da se prefiere el tratamiento con los anlogos de la purina, que son muy activos en esta enfermedad. Monofosfato de fludarabina: 25 mg/m/da, por va EV, a pasar en 30 min, durante 5 das consecutivos cada 4 semanas. Produce mielosupresin, neuropata de bajo grado y profunda inmunodepresin con peligro de infecciones y adems, puede potenciar la aparicin de una anemia hemoltica autoinmune. Con este tratamiento una tercera parte de los pacientes tienen una remisin completa. La prednisona aumenta la posibilidad de infecciones oportunistas, por lo que no se recomienda asociarla a los anlogos de la purina. Clorodeoxyadenosina: Se utiliza en dosis de 0,12 a 0,14 mg/kg/da, por va EV, suministrada en 2 h, por 5 das. El ciclo se repite cada mes. Deoxicoformicino (Pentostatn): Se administran 4 mg/m por va EV, en bolo cada 14 das. Tambin se da ciclofosfamida: 300 mg/m diarios por va oral, durante 5 das, o 750 mg/m por va EV, en una dosis repetida cada 4 semanas. Hay autores que utilizan la quimioterapia combinada: COP (ciclofosfamidavincristinaprednisona), o CHOP (ciclofosfamidaadriamicinavincristina prednisona), pero los resultados no han sido mejores que con la fludarabina. En caso de anemia hemoltica autoinmune o de prpura trombocitopnica inmunolgica se da prednisona en dosis de 60 mg diarios por va oral, por 2 o 3 semanas. La esplenectoma puede se til en la LLC. Sus indicaciones son las siguientes:
Esplenomegalia dolorosa Anemia profunda Aumento de requerimientos transfusionales Trombocitopenia importante

Se ha sugerido el tratamiento con gammaglobulina EV como profilaxis para las infecciones, pero es bastante cara y la efectividad ha sido cuestionada. La lisis tumoral masiva es muy rara en la LLC; sus manifestaciones ms importantes son una sustancial reduccin de la masa tumoral palpable, fie-
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bre, malestar general y disminucin rpida del conteo de leucocitos. La creatinina se eleva y se puede producir una insuficiencia renal aguda. Por lo tanto, en presencia de un gran tumor se debe utilizar alopurinol profilctico, adecuada hidratacin y chequeo de la funcin renal antes de comenzar el tratamiento. En caso de grandes esplenomegalias que causen muchas molestias al enfermo, se utiliza la irradiacin local del bazo con fines paliativos. La anemia intensa a veces responde a la eritropoyetina: 150 U/kg subcutnea, 3 veces a la semana, que de ser necesario se incrementan gradualmente a 300 U/kg con igual frecuencia. El trasplante de mdula sea debe ser considerado en pacientes jvenes con LLC de alto riesgo.
LEUCEMIA DE CLULAS VELLOSAS

Bourovele, en 1958, describi la leucemia de clulas vellosas (LCV), aunque fue Schrek en 1966 quien denomin a la clula patognomnica clula vellosa o clula peluda, por sus tpicas prolongaciones citoplasmticas. Desde entonces han aparecido en la literatura una gran cantidad de trabajos acerca de nuevos casos de esta enfermedad. Es una forma rara de leucemia que se observa sobre todo en pacientes viejos, del sexo masculino, y que cursa con una gran esplenomegalia, adenopatas (infrecuentes), pancitopenia y la aparicin en la sangre perifrica y mdula de clulas con proyecciones citoplasmticas parecidas a pelos. Tiene por lo general un curso crnico con empeoramiento progresivo del enfermo. El trastorno es casi siempre ocasionado por linfocitos B neoplsicos, que expresan y a menudo producen inmunoglobulina monoclonal. Incluyen, como todo linfocito B, marcadores tales como CD19 y CD20. Se han descrito variantes de clulas T, aunque son raras.
El cuadro clnico de la LCV se caracteriza fundamentalmente por esplenomegalia, pancitopenia e infecciones causadas por alteracin de las defensas del husped. La clula B maligna infiltra la mdula y tambin el bazo y causa esplenomegalia. Esta asociacin de infiltracin medular y esplnica ocasiona una pancitopenia (a veces monocitopenia). La neutropenia produce infecciones, la complicacin ms grave en estos enfermos y que casi siempre es originada por micobacterias atpicas (tuberculosis, neumonitis por Legionella, nocardosis, toxoplasmosis, histoplasmosis, etc.). El 30 % tiene un trastorno vascultico asociado (eritema nudoso, ndulos subcutneos y una afectacin visceral similar a la periarteritis nudosa). Esta vasculitis suele responder al interfern alfa. Con posterioridad, en el curso de la enfermedad puede haber infiltracin de los pulmomes, ganglios, piel, rin, cerebro, huesos, pncreas, etc.
Hemograma. La anemia es comn, por lo que estos enfermos requieren de frecuentes transfusiones de sangre. En ella intervienen tanto el secuestro esplnico de hemates como la disminucin de la funcin eritropoytica medular. Se han descrito casos con anemia hemoltica inmune. La pancitopenia est presente en la mayora de los enfermos y son muy frecuentes la granulocitopenia y la monocitopenia. El nmero de clulas vellosas es variable y puede llegar hasta el 90 % en la sangre circulante. Estas clulas conocidas tambin con el nombre de tricoleucocitos, miden de 10 a 20 m de dimetro y poseen un ncleo excntrico y citoplasma espumoso. En la mitad de los casos se observa un nuclolo. Las prolongaciones citoplasmticas, que le dan mombre a la clula, por lo comn son finas e irregulares, pero otras veces son amplias y romas; se ven mejor con el microscopio de fase. Estas clulas se tien positivamente con la fosfatasa cida tartrato resistente. Plaquetas.En cerca de la mitad de los casos hay trombocitopenia al inicio de la enfermedad. Medulograma. La aspiracin de la mdula sea raras veces tiene xito a causa de la fibrosis de reticulina y debe acudirse a la biopsia medular. Otras, la no obtencin de material hace que por error se
Cuadro clnico
La mayora de los pacientes son mayores de 40 aos, con una edad media de 55, y el 80 % pertenecen al sexo masculino.
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diagnostique como una anemia aplstica o una mielofibrosis primaria.
La evolucin es crnica casi siempre, aunque en algunos pacientes la enfermedad sigue con rapidez un curso fatal si no se trata adecuadamente. La progresin de la anemia y las infecciones son dos de los problemas ms importantes que se deben considerar en estos enfermos. El pronstico ha mejorado con la introduccin de nuevas drogas que se describirn a continuacin.
Tratamiento
En el 25 % de los casos no hay sntomas importantes en el inicio de la enfermedad, por lo que stos no requieren tratamiento inmediato. Hasta hace poco la base fundamental del tratamiento era la esplenectoma, pero hoy ha sido sustituida por medicamentos que han tenido un gran xito en el manejo de estos pacientes, aunque mantiene su indicacin en situaciones de citopenias que suponen una amenaza para la vida. Hay que recordar que la ciruga tiene riesgos y que los esplenectomizados siempre estn necesitados de ulterior tratamiento con frmacos.
La introduccin de la 2-clorodeoxiadenosina ha tenido el mayor impacto, ya que produce remisin completa en cerca del 80 % de los enfermos. La dosis utilizada es de 0,1mg/kg/da en infusin continua de 24 h por 7 das. Su toxicidad es moderada y por lo general produce fiebre, pero provoca leucopenia y trombocitopenia algunas veces. La deoxicoformicina (Pentistatn) es capaz de producir remisin completa hasta en un 75 % de los casos. Se utiliza en dosis de 4mg/m, EV, en semanas alternas por 3 a 6 meses. Es ms txica que la droga anterior. El interfern alfa se utiliza en dosis de 2 106 UI/m, por va subcutnea 3 veces a la semana. Produce buenas respuestas, pero al costo de su toxicidad. Se han utilizado cursos cortos de glucocorticoides para controlar la vasculitis o las manifestaciones autoinmunes. Las infecciones se deben tratar enrgicamente y como la neumonitis por Legionella es frecuente, algunos recomiendan en pacientes con infiltrados pulmonares administrar eritromicina en altas dosis. No est definido an el papel de los factores estimulantes de colonia.
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57 LINFOMAS
Los linfomas constituyen un grupo heterogneo de enfermedades malignas, caracterizadas por la proliferacin neoplsica de la porcin linforreticular del sistema reticuloendotelial, que afecta sobre todo a las clulas de la serie linfoctica e histiocitos.
Etiologa
Los linfomas se dividen en dos grandes grupos enfermedad de Hodgkin y linfomas no Hodgkin, han sido descritos en todas las razas y grupos tnicos y no se ha encontrado un agente etiolgico en la mayora de los casos. La ocurrencia de enfermedad de Hodgkin (EH) en varios miembros de una misma familia, inclina a pensar que tanto los factores genticos como los del medio ambiente pueden ser importantes en su patogenia. Se ha sugerido que la EH es producida por un virus que posee un potencial oncgeno bajo, que aumenta con la edad. Por otra parte, hay una asociacin muy estrecha entre el Burkitt y el virus de EpsteinBarr (VEB), y la leucemia humana de clulas T y el virus HTLV-1. Los pacientes con mononucleosis infecciosa, enfermedad asociada a una exposicion al VEB, tienen un mayor riesgo de padecer de EH. Se ha demostrado un incremento de linfomas no Hodgkin en trastornos inmunolgicos congnitos, ataxia-telangiectasia, inmunodeficiencia severa combinada y sndrome de Sjgren. Por otra parte, en el SIDA o en el uso continuado de agentes inmunosupresores que siguen a los trasplantes, tambin se ha reportado un aumento de estos linfomas. En pacientes con EH no tratados, se encuentra un trastorno de la inmunidad que persiste despus de su curacin.
conocimientos cada vez ms avanzados de la composicin y estructura de los ganglios linfticos, en relacin con sus funciones inmunolgicas. Probablemente se cometen ms errores diagnsticos con ellos que con cualquier otro rgano del cuerpo. La descripcin morfolgica del ganglio linftico ha sido interpretada como algo esttico, sin tener en cuenta su constante respuesta a los estmulos, aun en ausencia de enfermedad crnica. De esta forma se ha evolucionado de la contemplacin morfolgica a las tcnicas de inmunohistoqumica y de biologa molecular, que han permitido el conocimiento ms detallado de la maduracin de los linfocitos en cada etapa clonal, y dado origen al descubrimiento de subtipos diferentes de linfomas, con clnica, morfologa y pronstico independientes, de los cuales se conoce cada vez ms. Todo esto hace pensar que mientras ms se desarrollen las nuevas tcnicas, ms entidades se aadirn al ya extenso grupo de linfomas, en espera de que esto redunde en su mejor diagnstico y tipificacin y al final, en un mejor tratamiento. Arquitectura normal del ganglio linftico Estructuralmente, los ganglios tienen forma oval o reniforme y su dimetro oscila entre 1 y 25 mm. Su contorno es convexo, rodeado de una cpsula de tejido conjuntivo y fibras elsticas, excepto en el hilio, por donde entran y salen los vasos sanguneos y los linfticos eferentes (Fig. 57.1). El ganglio linftico est dividido en tres grandes regiones: corteza, paracorteza y mdula. La corteza est situada por debajo de la cpsula y contiene un gran nmero de folculos. La mdula, cerca del hilio, es rica en vasos linfticos y sanguneos, con un contenido menor de linfocitos. Ambas, la corteza y la mdula, estn representadas por los linfocitos B (zona B), que son los responsables de la respuesta inmune humoral. El aspecto de los folculos vara segn su
Anatoma patolgica
La interpretacin microscpica de las biopsias ganglionares alcanza una nueva dimensin a raz de los
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Corteza parafolicular (Zona cel. T)
Folculos linfoides secundarios (Zona cel. B)
Vasos linfticos aferentes
Senos perifricos Cpsula Trabcula Folculo linfoide primario
Mdula
Vasos linfticos eferentes
Arteria y vena
Sinusoides de la mdula
Fig. 57.1. Arquitectura normal del ganglio linftico.
estado de actividad. Los primarios constituyen un conglomerado de linfocitos; los secundarios aparecen por estimulacin antignica y estn caracterizados por la presencia de los centros germinales. Las clulas presentes en esta formacin son los linfocitos B y se conocen como clulas centrofoliculares (centroblastos o centrocitos, o como clulas pequeas o grandes, hendidas o no hendidas), macrfagos y clulas dendrticas reticulares. El centro germinal est rodeado por pequeos linfocitos B, lo que da lugar a la zona del manto. En condiciones de reactividad se acumulan linfocitos B por fuera de la zona del manto, y ocupan la regin denominada zona marginal de clulas B. La mdula est constituida por elementos celulares semejantes a los de la corteza, pero su ordenamiento es distinto; las clulas linfoides forman cordones densos, de los cuales algunos se continan con los ndulos corticales. La regin ms profunda contiene, adems, numerosas clulas plasmticas y escasos linfocitos. La paracorteza es la zona situada entre la corteza y la mdula, donde estn ubicados los linfocitos T; est tambin presente la clula reticular interdigitante. Toda esta estructura celular est sostenida por una armazn reticular. Morfologa de los linfomas Los linfomas constituyen neoplasias malignas de los ganglios linfticos, que adoptan patrones foliculares
o difusos, provienen en un 90 % de los casos de linfocitos B y el resto corresponde a los linfocitos T y en contadas ocasiones a histiocitos. Se dividen en dos grandes grupos: linfomas de Hodgkin y linfomas no Hodgkin. A continuacin se exponen las caractersticas morfolgicas de los ms importantes, con las equivalencias entre la clasificacin REAL y la Working Formulation (WF), siempre que sea posible. Tambin se sealar el inmunofenotipo y el genotipo, aunque de estos ltimos slo se har referencia a los ms importantes. I. Enfermedad de Hodgkin. Afecta al tejido linfoide, en particular el ganglio, y rara vez es extraganglionar. La clula que lo identifica es la de Reed-Sternberg, en un entorno inflamatorio, acompaada en ocasiones de tejido fibroso proliferativo. 1.Predominio linfoctico. Muestra clulas en palomitas de maz, aspecto nodular del ganglio y pocas clulas T, las cuales forman rosetas alrededor de las clulas de Hodgkin. 2. Esclerosis nodular. El cuadro morfolgico est constituido por la clula lacunar y bandas de colgeno. A su vez, dentro de la esclerosis nodular se distinguen 4 variantes o subtipos histolgicos: a. Fase celular sin esclerosis y reas interfoliculares con clulas de Reed-Sternberg y lacunares (Figs. 57.2 y 57.3).
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Fig. 57.2. Enfermedad de Hodgkin de tipo esclerosis nodular, en la que se observan bandas de colgeno y numerosas clulas lacunares. (Las microfotografas de linfomas fueron gentilmente facilitadas por el Dr. Abel Blanco Fernndez, especialista de 1er. grado en Anatoma Patolgica del hospital clinicoquirrgico docente Saturnino Lora, Santiago de Cuba, tomadas del III y IV Cursos de Hematopatologa; Tortosa, Barcelona, Espaa, 1997.)
Fig. 57.4. Enfermedad de Hodgkin. Variante pleomrfica de una esclerosis nodular. Ntese el tamao y pleomorfismo celular, que recuerda a los tumores metastsicos.
b. Variante sincitial con predominio de las clulas pleomrficas (Fig. 57.4). c. Subtipo histioctico con predominio de histiocitos. d. Subtipo xantomatoso o xantogranulomatoso con necrosis intensa. Estas variantes pueden desarrollar una fase obliterativa total con fibrosis progresiva y desaparicin de los ndulos tumorales. 3. Celularidad mixta. Muestra aspecto granulomatoso y es rica en eosinfilos, clulas plasmticas, linfocitos, neutrfilos y abundantes clulas de Reed-Sternberg (Fig. 57.5). 4. Deplecin linfoctica. Es menos frecuente y ms agresiva, sarcomatosa, con escasos linfocitos y focos de necrosis. II. Linfomas no Hodgkin. 1. Neoplasias precursoras de clulas B. Leucemia / linfoma linfoblstico de clulas B (REAL). Linfoma linfoblstico (WF). Las clulas tumorales son de tamao intermedio, entre linfocitos pequeos y blastos
Fig. 57.3. Enfermedad de Hodgkin. Inmunohistoqumica CD15+ con patrn de Golgi y de membrana en una esclerosis nodular.
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Fig. 57.5. Enfermedad de Hodgkin de tipo celularidad mixta. En el centro se observa una clula de Reed-Sternberg.
Fig. 57.6. Linfoma no Hodgkin, con centro de proliferacin prolinfoctica.
grandes, con citoplasma escaso y ncleos con abundante mitosis. Inmunofenotipo: TdT+, CD10+. Genotipo: no anormalidades consistentes. 2. Linfoma de linfocitos pequeos (REAL). Linfoma de linfocitos pequeos (WF). Las clulas que predominan son los linfocitos pequeos o medianos, con ncleo redondo y citoplasma escaso (Fig. 57.6). Inmunofenotipo: CD5+, CD19+, CD20+. Genotipo: Trisoma 12, t (11; 14). 3. Linfoma de clulas del manto (REAL). Linfoma difuso o nodular de clulas pequeas hendidas (WF). Los linfocitos son de pequeo a mediano tamao, con citoplasma escaso y ncleos y nuclolos pequeos. En muchos casos el ncleo es irregular o hendido (Fig. 57.7). Inmunofenotipo: CD20+, CD10-, CD23-, CD5+. Genotipo: t (11; 14). 4. Linfoma centrofolicular/folicular (REAL) (Fig. 57.8). Linfoma folicular de clulas pequeas hendidas o mixto (WF).
Fig. 57.7. Linfoma no Hodgkin de clulas del manto. Obsrvense las clulas de aspecto centroctico (clulas pequeas hendidas, WF).
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Fig. 57.8. Linfoma no Hodgkin de tipo folicular. Ntese el patrn nodular y ausencia del manto.
Fig. 57.9. Linfoma no Hodgkin de clulas grandes. Existe un predominio de clulas centroblsticas e ndice mittico elevado.
Tienen un patrn folicular que afecta a todo el ganglio y est compuesto por clulas centrofoliculares; centrocitos o centroblastos, con predominio de los primeros. Inmunofenotipo: Expresan antgenos asociados a clulas B, IgS, CD10+, CD5-. Genotipo: t (14;18) (q32: q21). 5. Linfoma de clulas B de la zona marginal nodal/extranodal (REAL). Sin equivalente (WF). Afecta al tejido linfoide asociado a las mucosas. Ver en este captulo linfomas MALT. 6. Linfoma B difuso de clulas grandes (REAL). Linfoma difuso de clulas grandes hendidas o no hendidas, o inmunoblstico. Ocasionalmemente difuso mixto de clulas pequeas o grandes (WF). Est compuesto por clulas grandes, ncleo vesicular, nuclolo prominente y citoplasma basfilo. Pueden haber clulas grandes hendidas o multilobuladas y clulas grandes anaplsicas. Hay un subtipo con clulas grandes rico en clulas T (Fig. 57.9). Inmunofenotipo: IgS+, CD19+, CD20+, CD10+.
Genotipo: Reordenamiento del gen bel-2 y c-myc en algunos casos; en otros, traslocacin (14;18) que sugiere origen folicular; a veces se produce un reordenamiento en las Ig a nivel de las cadenas ligeras y pesadas. 7. Linfoma de Burkitt (REAL). Linfoma de clulas pequeas no hendidas Burkitt (WF) (Fig. 57.10). Micosis fungoide / sndrome de Szary (REAL). Micosis fungoide (WF) . 8. Linfoma de clulas T y de clulas natural killer. Leucemia / linfoma linfoblstico precursor T (REAL). Linfoma linfoblstico (WF). Las clulas corresponden a linfoblastos que por su morfologa es imposible diferenciarlos del linfoblstico de clulas B. Inmunofenotipo: CD7+ y CD3+ en la mayora de los casos y antgenos asociados a clulas B. Genotipo: Reordenamiento variable de los genes TCR e IgH, as como anormalidades citogenticas y Tdt+.
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Fig. 57.10. Linfoma de Burkitt, constituido por clulas pequeas no hendidas, ndice mittico elevado e imagen en cielo estrellado.
Fig. 57.11. Linfoma no Hodgkin perifrico de clulas T, con patrn angiocntrico.
9. Linfoma perifrico de clulas T. Incluye 4 subtipos. a. Angioinmunoblstico de clulas T (REAL). Linfoma difuso mixto de clulas grandes y pequeas. Inmunoblstico (WF). La poblacin celular mixta es parecida a la de la enfermedad de Hodgkin tipo celularidad mixta. Clulas de pequeo tamao con ncleos irregulares y nuclolos pequeos. b. Linfoma angiocntrico (REAL) (Fig. 57.11). Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas. Difuso mixto de clulas grandes y pequeas. Difuso de clulas grandes (WF). Infiltracin angioinvasiva de linfocitos, inmunoblastos, clulas plasmticas y en ocasiones eosinfilos e histocitos. Invasin de paredes vasculares por clulas linfoides. c. Linfoma intestinal de clulas T con o sin enteropata (REAL). Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas. Difuso mixto de clulas grandes y pequeas. Difuso de clulas grandes (WF). lceras malignas en el yeyuno. Mezcla de clulas de tamao pequeo, mediano y grande,
hasta clulas anaplsicas que infiltran la mucosa. d. Leucemia / linfoma de clulas del adulto (REAL). Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas. Difuso mixto de clulas grandes. Inmunoblstico (WF). Afecta al ganglio de manera difusa con clulas de mediano a gran tamao, polimorfas, con ncleos hiperlobulados. Est asociado al virus HTLV-1.
Cuadro clnico
A continuacin se describirn las manifestaciones clnicas y los exmenes complementarios que son comunes a ambos tipos de linfomas y despus se har referencia a las caractersticas especiales de cada uno de ellos. Las distintas variedades de linfomas tienen sntomas y signos que guardan semejanza entre s; no obstante, existen algunas diferencias entre los linfomas Hodgkin y no Hodgkin que se irn sealando en el desarrollo de este captulo.
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Los linfomas se originan en los ganglios linfticos o en el tejido linfoide del parnquima de rganos como el intestino, pulmones, piel, etc. En la enfermedad de Hodgkin el proceso se inicia en un 90 % de los casos en los ganglios linfticos y en un 10 %, fuera de ellos, a diferencia de los no Hodgkin, en los cuales el 75 % tiene origen ganglionar y el 25 % extraganglionar. Cuando el tejido extraganglionar est involucrado, el cuadro clnico depender de la vscera afectada. Por lo general, los sntomas iniciales son los siguientes: 1. Aumento de volumen indoloro de los ganglios linfticos cervicales, axilares o inguinales, principalmente. 2. Fiebre prolongada sin causa aparente. 3. Aumento de volumen del bazo y del hgado. 4. Palidez cutaneomucosa, prurito, intensa sudoracin nocturna y prdida de peso. Adenopatas. En la EH constituyen la primera manifestacin de la afeccin en la gran mayora de los casos. Es frecuente que el aumento de volumen de los ganglios linfticos sea indoloro y que estas adenopatas sean notadas por el mismo paciente o por el mdico en un examen fsico rutinario. Por lo general son mviles y de consistencia elstica, ms localizadas en las regiones cervical y supraclavicular, aunque tambin se palpan en las regiones axilar e inguinal. El descubrimiento accidental de una masa mediastnica asintomtica en una radiografa de trax no es un hecho inusual. Al inicio son nicas y circunscritas, pero ms tarde, al aparecer otras, tienden a formar verdaderos paquetes ganglionares. Como ya se expres, en los linfomas no Hodgkin el origen es extraganglionar en el 25 % de los casos y es frecuente la infiltracin de la mdula. Es necesario examinar la orofaringe por medio de la laringoscopia indirecta para visualizar el anillo de Waldeyer. La afectacin del tejido linfoide de esta zona anatmica es ms comn en los linfomas no Hodgkin. Las adenopatas en el mediastino se manifiestan por sntomas y signos que dependen de la compresin y obstruccin de las diversas estructuras que se encuentran en esta zona; as, se puede constatar disfona, cianosis, edema en esclavina, etc. Un sndrome mediastinal no es infrecuente en el linfoma no Hodgkin con afectacin de esta regin y sin
embargo es raro en la enfermedad de Hodgkin con la misma toma. Las adenopatas intrabdominales pueden producir ictericia obstructiva por el mismo mecanismo (adenopatas en el hilio heptico), sndrome de malabsorcin por toma de los ganglios mesentricos, obstruccin de la vena cava inferior, etc. Fiebre. Suele presentarse en todos los tipos de linfomas y constituye, en ocasiones, el sntoma ms prominente. Aparece con mayor frecuencia en la enfermedad de Hodgkin que en el linfoma no Hodgkin y aunque se ha descrito como caracterstica la fiebre ondulante de PelEbstein (perodos febriles que alternan con otros subfebriles), en realidad adopta cualquier tipo. Otras veces, la fiebre se debe a un proceso infeccioso, muy comn en estos pacientes y una causa importante de muerte en esta afeccin. Manifestaciones generales. Son definidas como sntomas B en la clasificacin de Ann Arbor, la prdida mayor de un 10 % del peso corporal, fiebre inexplicable y persistente, y sudoracin nocturna profusa durante los 6 meses previos al diagnstico. La fiebre mantenida de origen desconocido obliga a la bsqueda de adenopatas mediastinales e intrabdominales. Se debe a la elaboracin de citocinas por las clulas neoplsicas. Sistema respiratorio. La infiltracin pulmonar se manifiesta de diversas formas: atelectasia, derrame pleural, lesiones de forma nodular o reticular que recuerdan a la linfangitis carcinomatosa, etc. Sistema seo. La invasion sea por lo general ocurre tardamente y se evidencia por tumor o dolor de la regin afectada. En los rayos X las lesiones pueden ser de tipo osteoltico, que a veces ocasionan fracturas patolgicas. Sistema nervioso. La invasin y compresin de los nervios perifricos producen dolores intensos y trastornos motores. A causa de las fracturas y aplastamiento de los cuerpos vertebrales se presentan sndromes de compresin medular con paraplejas, trastornos sensitivos y dolores radiculares. La afectacin del SNC por linfomas no Hodgkin ha aumentado, posiblemente por la presencia del SIDA en personas jvenes. Piel. En el 10 a 15 % de los casos hay prurito que llega a ser severo y muy molesto para el enfermo. Se han descrito otras alteraciones dermatolgicas no especficas, como hiperqueratosis, lesiones psoriasiformes, eritema nudoso, etc. En los linfomas no
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Hodgkin existen variedades con manifestaciones primarias de la piel (micosis fungoide, sndrome de Szary, etc.) que sern descritas ms adelante. En los linfomas en general, pero en especial en los no Hodgkin, hay una elevada incidencia de herpes zoster.
Es habitual que las pruebas sean normales en el momento del diagnstico, sobre todo en la EH en estadios tempranos. Hemograma. Casi siempre aparece anemia en el curso de la enfermedad y se debe a una insuficiente produccin de sangre, a hiperesplenismo o a la formacin de anticuerpos contra los hemates (anemia hemoltica autoinmune). En este ltimo caso la prueba de Coombs es positiva. En el 15 % de los enfermos hay eosinofilia, aunque sta no es muy intensa. A veces hay una reaccin leucemoide, que en algunos es muy marcada. La presencia de normoblastos en la sangre perifrica es por lo general expresin de la toma medular por la enfermedad. La invasin de la sangre por clulas malignas es rara, se puede observar en los estadios avanzados y es caracterstica del sndrome de Szary. El hallazgo de una pancitopenia se debe a invasin medular por el tumor, a un hiperesplenismo o a la depresin de la mdula por el tratamiento impuesto. Plaquetas. Al inicio de la enfermedad los valores son normales o se encuentra una discreta trombocitosis. La trombocitopenia es reflejo de la afectacin de la mdula sea por el tumor o consecuencia del tratamiento. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Tiene valor para seguir el curso y la actividad de la afeccin. Electroforesis de protenas. La mitad de los casos con EH muestra una hipergammaglobulinemia en el perodo de estado de la enfermedad y tambin en ocasiones un aumento de la alfa2 globulina. El 5 % de los linfomas no Hodgkin tienen un componente monoclonal en el suero, as como la presencia de proteinuria de Bence-Jones. Radiologa. En la placa de trax se encuentran las imgenes policclicas mediastinales de las adenopatas, derrame pleural e infiltraciones pulmonares, y en el estudio radiolgico seo, lesiones osteolticas u osteoblsticas en la columna vertebral, pelvis, costillas, etc.
La linfografa bipedal es cada vez menos utilizada y su informacin puede ser sustituida por la que ofrece la TAC. Se deben realizar los estudios radiolgicos contrastados que exija el cuadro clnico del paciente (estmago y duodeno, trnsito intestinal, colon por enema, cavografa, urograma, etc.). Biopsia medular. Para buscar infiltraciones en la mdula sea. TAC. De trax, abdomen y pelvis para precisar la extensin de la afeccin. cido rico. Suele estar elevado en los estadios avanzados. En los pacientes con grandes masas tumorales la teraputica provoca en ocasiones un aumento considerable del cido rico, con insuficiencia renal y artritis gotosa. Gammagrafa con Ga67 (galio). Su utilidad radica en la deteccin de enfermedad residual, en particular en el mediastino, despus del tratamiento. RMN. Es provechosa, sobre todo para valorar la enfermedad residual despus de tratado el paciente. Biopsia ganglionar. Constituye la investigacin obligada en todos los linfomas, que permite establecer el diagnstico definitivo. Las tcnicas de tincin usuales deben complementarse con las de inmunohistoqumica y biologa molecular para precisar el diagnstico. Los hallazgos histopatolgicos se expusieron en el epgrafe Anatoma patolgica. Fosfatasa alcalina srica. Est elevada en los pacientes con enfermedad avanzada. La ciruga de mnimo acceso por laparoscopia permite realizar biopsias heptica y ganglionar, y esplenectoma sin gran riesgo para el paciente.
ENFERMEDAD DE HODGKIN
La EH es una afeccin maligna primaria del tejido linfoide, de causa desconocida, cuyo diagnstico se basa en la presencia de una clula tumoral patognomnica de origen an discutido, la clula de Reed Sternberg. Tiene una curva de distribucin bimodal con un pico inicial entre 15 y 35 aos, y un segundo, despus de los 50. Representa el 1,1 % de todos los casos de cncer en nuestro pas. En un principio es una neoplasia localizada en un rea ganglionar y se
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extiende por contigidad de una regin a otra y raras veces lo hace por va hemtica.
Clasificacin
La clasificacin histopatolgica utilizada hasta el momento es la de la Conferencia de Rye, que considera los siguientes tipos histolgicos: 1. Predominio linfoctico (PL). 2. Esclerosis nodular (EN). 3. Celularidad mixta (CM). 4. Deplecin linfoctica (DL). 5. Inclasificable (I). La clasificacin REAL (ver ms adelante) considera al quinto tipo como una entidad provisional y la denomina enfermedad de Hodgkin rica en linfocitos. Hoy se consideran 2 variantes del subtipo predominio linfoctico, una difusa y otra nodular; tiene mejor pronstico esta ltima. El subtipo esclerosis nodular se ve fundamentalmente en el adulto joven y puede presentarse como una masa mediastnica de gran tamao. Es el tipo ms comn y junto con la celularidad mixta comprende el 80 % de las EH. La deplecin linfoctica aparece en pacientes de ms edad y con frecuencia est diseminada en el momento del diagnstico. Es la menos comn y un considerable nmero de pacientes que se pensaba tenan esta variedad, en realidad padecan un linfoma difuso de clulas grandes.
CUADRO 57.1 ESTADIOS ANN ARBOR DE LA ENFERMEDAD DE HODGKIN (MODIFICADA EN LA CONFERENCIA DE COTSWOLDS) Estadio I. Afectacin de una regin nodular aislada (I) o afectacin localizada de un rgano o sitio extralinftico (I E). Estadio II. Afectacin de dos o ms regiones ganglionares al mismo lado del diafragma o afectacin localizada de un rgano o sitio extralinftico asociado a sus ganglios regionales, con o sin afectacin de otras regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma (II E). Estadio III. Toma de ganglios linfticos a ambos lados del diafragma, lo cual puede estar acompaado por la afectacin localizada de un rgano o sitio extralinftico asociado (III E) o del bazo (III S) o de ambos (III ES) (S de spleen, bazo). Este estadio se subdivide en: III 1. Afectacin del abdomen limitada al abdomen superior, por encima de la vena renal. III 2. Afectacin de ganglios plvicos o pararticos. Estadio IV. Afectacin diseminada (multifocal) de uno o ms rganos extralinfticos con o sin invasin de ganglios de un rgano extralinftico aislado con toma ganglionar distante (no regional). A: ausencia de sntomas generales. B: presencia de sntomas generales. E: sitio extranodal nico por contigidad. X: masa mediastnica > 1/3 del dimetro mximo del trax o cualquier rea ganglionar > 10 cm.
Estadios
Tiene suma importancia establecer la etapa evolutiva del paciente, ya que el enfoque teraputico ser diferente. La determinacin original de estadios Ann Arbor sufri algunas modificaciones en la conferencia de Cotswolds en 1989. Se introdujo el sufijo X para quienes tenan una gran masa tumoral y se subdividi el estadio III de acuerdo con la toma abdominal en III1 y III2 (cuadro 57.1). Para determinar el estadio se procede de la siguiente manera: Interrogatorio: presencia de sntomas (B). Examen fsico: hgadobazoreas ganglionares perifricas, anillo de Waldeyer. Imagenologa: rayos X de trax; TAC de trax si anomala en rayos X simple; TAC de abdomen y pelvis y US de abdomen, pelvis y reas ganglionares perifricas.
Estudios hematolgicos: hemograma, eritrosedimentacin, biopsia de mdula sea y coagulograma. Laparoscopia con biopsia heptica. Biopsia de cualquier zona sospechosa. Qumica sangunea: glicemia, creatinina, bilirrubina, Ca, P, TGP, TGO, LDH y electroforesis de protenas. Estudios serolgicos: VDRL, VIH, VHB. Otros: prueba de Coombs, grupo sanguneo. Algunos consideran necesaria la laparotoma en pacientes con estadios IA y IIA, pero otros opinan que no, ya que el uso de factores pronsticos permite seleccionar a un grupo de pacientes de baja posibilidad de enfermedad abdominal. Adems, estos estadios pueden ser tratados con poliquimioterapia. A esto se suma que la laparotoma retrasa el inicio del tratamiento y se asocia a una morbilidad importante. Despus de establecido el diagnstico y estudiado el paciente, se decide la conducta teraputica.
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Factores pronsticos
El pronstico de un paciente determinado tiene gran importancia para proporcionarle el tratamiento ms adecuado y depende del reconocimiento de diversos factores; entre los principales estn la presencia o ausencia de sntomas generales y el estadio de la enfermedad. Adems, existen otros considerados desfavorables: Gran masa tumoral mediastinal o de ganglios perifricos. Toma esplnica masiva ( de 5 ndulos). Toma extraganglionar. Variedad histolgica de celularidad mixta o deplecin linfoctica. Edad > 50 aos. Eritrosedimentacin > 50 mm. Toma de 3 reas ganglionares. Mala respuesta al tratamiento y duracin corta de la respuesta.
con estadios IA y IIA. Otros prefieren la quimioterapia debido a los buenos resultados obtenidos. Se usan 3 tipos de campos de irradiacin (Fig. 57.12): 1. La radioterapia en campo limitado, que trata slo la masa tumoral con un margen mnimo de tejido normal. 2. La radioterapia en manto, que irradia a los ganglios cervicales, axilares, mediastnicos y pararticos superiores o en Y invertida, dirigida a los ganglios retroperitoneales como un campo nico. 3. La irradiacin ganglionar total, que combina la radiacin tipo manto con la Y invertida. Quimioterapia. La aparicin del esquema MOPP fue una verdadera revolucin en el tratamiento de pacientes con EH, con un alto ndice de RC y de supervivencia global. Sin embargo, el problema fundamental del MOPP es su severa toxicidad (esterilidad permanente, desarrollo de segundas neoplasias, flebitis, neuropatas), que hizo buscar esquemas con igual eficacia, pero menos txicos. El esquema ABVD fue diseado para tratar a pacientes en recadas con el MOPP, pero su baja toxicidad y magnficos resultados han hecho que muchos lo utilicen
Criterios de respuesta teraputica

Remisin completa (RC). Ausencia de evidencias de enfermedad clnica, radiolgica o de otro tipo, evaluadas 4 semanas o ms despus de terminar el tratamiento programado. Remisin completa no confirmada (RCn). Pacientes asintomticos en los cuales hay persistencia de alguna anormalidad radiolgica en sitios con enfermedad previa. Remisin parcial (RP). Disminucin de un 50 % o mayor del dimetro de las lesiones mensurables. Progresin. Incremento de un 25 % o ms en el tamao de una o ms de las lesiones mensurables.
Tratamiento
La EH es quizs la afeccin neoplsica con mayor ndice de curaciones, pues aproximadamente el 75 % de los pacientes deben lograrla. A pesar de esto no existe un criterio unnime para todos los estadios de la enfermedad, porque pacientes tratados con radioterapia y que sufren una recada, pueden ser curados con quimioterapia. Por otra parte, los efectos secundarios del tratamiento han hecho cambiar algunas opciones teraputicas que parecan establecidas con solidez. Radioterapia. Fue durante muchos aos el tratamiento de eleccin en la mayora de los pacientes
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1. Parte superior. Zona del manto. 2. Parte inferior. Y invertida y campo esplnico. 3. Ambas. Irradiacin total nodal. Fig. 57.12. Campos de irradiacin.
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como esquema inicial en la EH, sobre todo en pacientes en estadios III y IV. La incidencia de esterilidad permanente con ABVD es muy baja, as como el riesgo de segundas neoplasias. En relacin con los esquemas MOPP y ABVD, se han hecho mltiples combinaciones (MOPP/AVB, ABVD/MOPP, etc.), sin que se hayan encontrado ventajas significativas con su uso. La mayora de los pacientes requieren 6 ciclos, pero un 15 o 20 % necesitan un tratamiento ms largo. Se deben dar 2 ciclos adicionales desde el momento en que haya una documentada erradicacin de la enfermedad. El mediastino est afectado en 50 % de los pacientes con EH. Anormalidades mediastinales residuales persisten en un 64 a 88 % de los pacientes despus del tratamiento. Esto no implica EH persistente. Si tales anormalidades son estables por un mes despus de la radioterapia o 2 ciclos de quimioterapia, no se recomienda hacer biopsia ni mantener la teraputica. A continuacin se expone el tratamiento aconsejable segn el estadio encontrado, luego de finalizado el estudio. Estadios IA y IIA (supradiafragmtico): Sin toma mediastinal: radioterapia en manto. Si hay signos desfavorables se puede aadir la quimioterapia. Con toma mediastinal sin gran masa tumoral: Si PL y EN, radioterapia en manto; si CM y DL, radioterapia en manto y parartica. Con toma mediastinal y gran masa tumoral: radioterapia + quimioterapia. Quimioterapia: esquemas teraputicos posibles y total de ciclos (cuadro 57.2 ). MOPP: 6 ciclos AVBD: 6 ciclos VBM: 6 ciclos Estadios IA y IIA (infradiafragmtico) Con menos de 5 ndulos esplnicos y con la variedad predominio linfoctico: radioterapia en Y invertida. En el resto de los casos: radioterapia y quimioterapia. Esquemas posibles: MOPP : 6 ciclos AVBD : 6 ciclos MOPP / AVB : 6 ciclos VBM : 6 ciclos
Estadios IB y IIB Siempre sern tratados con radioterapia y quimioterapia combinadas, con los mismos esquemas teraputicos. Estadio IIIA Estadio III1A: En este estadio los pacientes pueden ser tratados de manera eficaz con radioterapia o combinada con citostticos aunque la quimioterapia aislada resulta ligeramente superior a la radioterapia sola. Ahora bien, en casos con gran masa mediastinal siempre debe administrarse radioterapia en esa zona despus de la quimioterapia. Estadio III2A: Quimioterapia y radioterapia en grandes zonas tumorales. Esquemas posibles de quimioterapia: MOPP : 6 ciclos ABVD : 6 ciclos MOPP / ABV : 8 ciclos Estadios IIIB y IV Son tributarios de quimioterapia. A los pacientes de este grupo con gran masa tumoral (X) se les aadir radioterapia en estas reas ganglionares despus de concluir la quimioterapia. Esquemas posibles de quimioterapia: Igual que el anterior. Los criterios de respuesta son similares a los de la EH. Tratamiento de las recadas Los enfermos en estadios I y II que hayan recibido slo radioterapia, sern tratados con quimioterapia de primera lnea. A los pacientes en estadios III y IV a los que ya se les administraron citostticos y presentan una recada precoz (antes del ao), se les aplicar otro esquema de quimioterapia y sern evaluados para trasplante. A aqullos que con anterioridad hayan recibido citostticos y tengan una recada tarda (despus del ao), se les tratar con el mismo esquema de quimioterapia inicial y sern evaluados para trasplante.
Complicaciones tardas de la EH
1. Sepsis por neumococos 2. Infertilidad 3. Amenorrea 4. Cardiotoxicidad por rubidomicina
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CUADRO 57.2 ESQUEMAS TERAPUTICOS QUE SE UTILIZAN EN EL TRATAMIENTO DE LOS LINFOMAS Drogas MOPP (cada 28 das) Mostaza nitrogenada Vincristina Procarbacina Prednisona ABVD (cada 28 das) Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina Dacarbacina 25 10 6 375 EV EV EV EV 1 y 15 1 y 15 1 y 15 1 y 15 6 1,4 100 40 EV EV Oral Oral 1y8 1y8 1 al 14 1 al 14 Dosis mg/m Ruta Das del ciclo
Ciclofosfamida Adriamicina Prednisona
750 50 1
EV EV EV
15 15 15 y 22
CHOPBLEO (cada 21 das) Ciclofosfamida Adriamicina Vincristina Prednisona Bleomicina 750 50 1,4(mximo2) 100 15 EV EV EV Oral EV o IM 1 1 1 1 al 5 1 al 5
CHOP BLEO (cada 28 das) (reducido) Ciclofosfamida Adriamicina Prednisona 600 25 40 EV EV Oral 1 1 1 al 5
Vincristina y bleomicina igual que el esquema CHOPBLEO COP (cada 28 das)
MOPP/ABV (hbrido ) (cada 28 das) Mostaza nitrogenada Vincristina Procarbacina Prednisona Doxorrubicina Bleomicina Vinblastina COPP (cada 28 das) 6 1,4 100 40 35 10 6 EV EV Oral Oral EV EV EV 1 1 1 al 7 1 al 14 8 8 8
Ciclofosfamida Vincristina Prednisona
650 EV 1,4(mximo 2) EV 100 Oral
1 1 1 al 7
Leukern + prednisona (cada 28 das) Leukern Prednisona 0,25 40 Oral Oral 1 al 5 1 al7
ESHAP (cada 21 das) Ciclofosfamida 650 EV 1y8 Etopsido Metilprednisolona Ciplastino Citosinaarabinsido 60 500 25 2 g/m en 2 h EV EV EV EV 1 al 4 1 al 4 1 al 4 5 das despus del ciplastino
Vincristrinaprocarbacina y prednisona igual que el MOPP MVPP (cada 28 das) Vinblastina 6 (mximo 10) EV 1y8
Mustargn, procarbacina y prednisona igual que el MOPP VBM (cada 28 das ) Vinblastina Bleomicina Metotrexate 6 10 30 EV EV EV 1y8 1y8 1y8
EPOCH (cada 21 das) Etopsido Vincristina Adriamicina Ciclofosfamida Prednisona 50 0,4 10 750 60 EV EV EV EV Oral 1 al 4 1 al 4 1 al 4 6 1 al 6
MACOP B (cada 28 das) Esquemas de rescate ABDIC (cada 6 semanas) Adriamicina Bleomicina DTIC CCNU Prednisona CHOP (cada 28 das) Metotrexate 120 (con res- EV cate folnico) 1 al 8 cido folnico: 15 mg/ m/EV u oral cada 6 h, 6 dosis 45 6 200 50 40 EV EV EV Oral Oral 1 1 1y5 1 1 al 5 Metotrexate (rescate con cido folnico, imprescindible, a las 24 h) Adriamicina Ciclofosfamida Vincristina Prednisona Bleomicina 400 (100 en bolo y 300 EV en 4 h) EV 2;6;10
50 EV 350 EV 1,4(mximo 2) EV 75 Oral 10 U/ m IM
1;3;5;7;9;11 1;3;5;7;9;11 2;4;6;8;10 1 al 12 4;8;12
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5. Pericarditis aguda y crnica despus de la radiacin 6. Neumonitis por radiacin y fibrosis crnica restrictiva 7. Segundo cncer. Leucemia aguda no linfoctica, sndrome mielodisplstico, tumores slidos.
CUADRO 57.3 CLASIFICACIN. WORKING FORMULATION FOR CLINICAL USAGE (WF) DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN A. Linfomas no Hodgkin I. Bajo grado A. Linfoma de linfocitos pequeos B. Linfoma folicular predominantemente de clulas pequeas hendidas C. Linfoma folicular mixto de clulas pequeas hendidas y clulas grandes II. Grado intermedio D. Linfoma folicular de clulas grandes E. Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas F. Linfoma difuso mixto de clulas pequeas y grandes G. Linfoma difuso de clulas grandes III. Alto grado H. Lifoma inmunoblstico I. Linfoma linfoblstico J. Linfoma de clulas pequeas no hendidas Miscelneas: 1. Linfomas compuestos 2. Micosis fungoide 3. Histioctico 4. Plasmocitoma extramedular 5. Inclasificable 6. Otros B. Enfermedad de Hodgkin 1. Predominio linfoctico 2. Celularidad mixta 3. Esclerosis nodular 4. Deplecin linfoctica
LINFOMAS NO HODGKIN
Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo heterogneo de sndromes linfoproliferativos tumorales cuyo denominador comn es la expansin monoclonal de linfocitos malignos B o T. El 85 % de los LNH se originan de linfocitos B. En la actualidad se seala un aumento en su incidencia, con una afectacin mayor en el sexo femenino. Su causa no est bien definida, excepto en el linfoma de Burkitt, que se ha asociado al virus de EpsteinBarr (VEB) y en la leucemia-linfoma de clulas T con el retrovirus humano HTLV1.
Diagnstico
El diagnstico es siempre histopatolgico y requiere de una biopsia preferiblemente de ganglio. Esto puede ser complementado con otros estudios, como el inmunofenotipo para determinar la clula de origen y el reordenamiento de los genes de las inmunoglobulinas en las clulas B o de los loci de los genes receptores de las clulas T para determinar la clonalidad.
Clasificacin
La EH ha mantenido una clasificacin estable en los ltimos aos, sin embargo, la de los no Hodgkin ha sido polmica por mucho tiempo y fuente de frustracin tanto de clnicos como de patlogos. Son numerosas las clasificaciones histolgicas que se han elaborado en todos estos aos (Kiel DorfmannRappaportWHOLukesCollins, etc.). A medida que se conocan nuevas entidades iban apareciendo nuevas clasificaciones, lo que causaba confusin, ya que trabajos realizados con un ordenamiento determinado no podan ser comparados con otros que utilizaban uno distinto. En 1982, un equipo de patolgos se reuni para tratar de poner un poco de orden y public una clasifi-
cacin conocida con el nombre de Working Formulation for Clinical Usage (WF) (cuadro 57.3). Fue adoptada casi de manera unnime en el continente americano y prcticamente todos los trabajos publicados en esta parte del mundo a partir de esa fecha se basaban en ella. No suceda as en otros lugares, sobre todo en Europa, donde se sigui prefiriendo la de Kiel. En estos momentos, uno de los problemas importantes que tiene la WF es que las categoras fueron definidas basados en la supervivencia de los pacientes de acuerdo con los tratamientos utilizados hace 15 o 20 aos y que por supuesto no tenan en cuenta los nuevos protocolos empleados en la actualidad. Por otra parte, muchos de los avances obtenidos en el estudio de los linfomas en los aos recientes se basan en estudios inmunolgicos y genticos, que no existan cuando fue propuesta la WF. Todos los anteriores argumentos llevan a la conclusin de que hoy la WF es impracticable.
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En 1993, un grupo de hematopatolgos se reuni para analizar todas estas clasificaciones y llegar a un consenso sobre las categoras de las neoplasias linfoides que podan reconocerse en esos momentos a la luz de los conocimientos actuales. Publicaron sus proposiciones en 1994 insistiendo en que ellos no pretendan remplazar ninguna clasificacin, sino compilar los conocimientos existentes de una forma prctica y por eso la llamaron Clasificacin Revisada EuropeaAmericana de Linfomas (REAL) (cuadro 57.4). Sus autores reconocen que es compleja y en ella pueden existir errores, por lo que debe ser revisada cada cierto tiempo para incorporar la nueva informacin obtenida. En el cuadro 57.5 se exponen las equivalencias entre la WF y la REAL, siempre que ha sido posible.
CUADRO 57.4 CLASIFICACIN REVISADA EUROPEA AMERICANA DE LINFOMAS (REAL) I. Neoplasias de clulas B precursoras Leucemia / linfoma linfoblstico o de clulas B precursoras II. Neoplasias de clulas T precursoras Leucemia / linfoma linfoblstico de clulas T precursoras III. Neoplasias de clulas B perifricas Leucemia linfoctica crnica / linfoma de linfocitos pequeos Linfoma linfoplasmoctico Linfoma de clulas del manto Linfoma folicular Citologa grado I Citologa grado II Citologa grado III Linfoma de zona marginal Linfoma de clulas vellosas Plasmocitoma / mieloma de clulas plasmticas Linfoma difuso B de clulas grandes Linfoma de Burkitt IV. Neoplasias perifricas de clulas T y clulas natural killer Leucemia linfoctica crnica de clulas T Leucemia linfoctica de clulas grandes granulares Micosis fungoide y sndrome de Szary Linfoma perifrico de clulas T Linfoma angioinmunoblstico de clulas T Linfoma angiocntrico (linfoma natural killer de clulas T) Linfoma intestinal de clulas T Linfoma / leucemia de clulas T del adulto Linfoma anaplsico de clulas grandes
CUADRO 57.5 COMPARACIN ENTRE LA CLASIFICACIN REAL Y LA WF DE LOS LINFOMAS NO HODGKIN Clasificacin REAL Indolente (clnicamente) LLC de clulas T / leucemia prolinfoctica Working Formulation A. Linfoma de linfocitos pequeos A. Linfoma de linfocitos pequeos E. Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas A. Linfoma de linfocitos pequeos E. Linfoma difuso de clulas pequeas hendidas B. Linfoma folicular predominante de clulas pequeas hendidas C. Linfoma folicular mixto de clulas pequeas hendidas y clulas grandes Linfoma de zona marginal de clulas B (nodal / MALT extranodal) Micosis fungoide Agresivo (clnicamente) Linfoma centrofolicular (grado III) D. Linfoma de clulas grandes.
Leucemia linfoctica de clulas granulosas
Leucemia de clulas vellosas Linfoma centrofolicular (grado I) Linfoma centrofolicular (grado II)
Linfoma de clulas del manto F. Linfoma difuso mixto de clulas pequeas y grandes G. Linfoma difuso de clulas grandes H. Linfoma inmunoblstico Linfoma primario mediastinal G. Linfoma difuso de clulas (tmico) de clulas B grandes Linfoma perifrico de clulas T F. Linfoma difuso mixto de clulas pequeas y grandes G. Linfoma difuso de clulas grandes H. Linfoma inmunoblstico
Linfoma angioinmunoblstico de clulas T Linfoma / leucemia de clulas T del adulto Linfoma intestinal angiocntrico de clulas T Linfoma anaplsico de clulas H. Linfoma inmunoblstico grandes Linfoma linfoblstico de clu- I. Linfoma linfoblstico las T/ B precursoras Leucemia linfoblstica de clulas T/B precursoras Linfoma de Burkitt J. Linfoma de clulas pequeas no hendidas Burkitt.
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Estadios
Siempre debe efectuarse la determinacin de la extensin de la enfermedad con los estadios relacionados para la EH en el cuadro 57.1 El sistema Ann Arbor con las modificaciones de Cotswalds tambin se aplica a los LNH. Sin embargo, tiene algunas limitaciones debido a que omite una serie de factores como el sitio de la enfermedad, el grado de masa tumoral y la extensin de la afectacin extraganglionar. Adems, los sntomas (B) tienen menos importancia en el pronstico y la toma de una decisin teraputica.
cir regresiones del linfoma; por lo tanto, adems de la ciruga y la quimioterapia, el tratamiento debe acompaarse de la erradicacin de microrganismos. El seguimiento de estos pacientes se har con control endoscpico frecuente.
Linfomas del manto

Este tipo de linfoma se deriva de una proliferacin maligna de linfocitos B de la zona del manto de los folculos linfoides. Como su nombre indica, las clulas tumorales recuerdan a las normales de la zona del manto que rodean los centros foliculares. Se presenta en pacientes de alrededor de 60 aos, con ligero predominio masculino. Son frecuentes las adenopatas generalizadas y la afectacin esplnica y de la mdula sea. La enfermedad extranodal es tambin relativamente comn. Puede adoptar 3 patrones de infiltracin: manto zona, nodular y difusa, con peor pronstico las dos ltimas. La alteracin gentica ms caracterstica es t (11; 14). Tiene mala respuesta a los tratamientos convencionales y en pacientes jvenes se debe pensar en el autotrasplante o en el trasplante alognico.
Linfomas no Hodgkin de identidad especial

Existen una serie de LNH de identidad especial, que es importante describir, aunque de forma breve, en este captulo.
Linfomas MALT
El trmino fue propuesto para designar un conjunto de linfomas derivados del tejido linfoide asociado a las mucosas (mucosal-associated lymphoid tissues: MALT). En la clasificacin REAL constituye la variante extranodal del linfoma de la zona marginal. Esta ltima es una zona externa a la del manto, reconocible con facilidad en el bazo y en las placas de Peyer, pero de difcil diferenciacin en los ganglios linfticos. Existen diferentes localizaciones, y aunque la ms frecuente es la forma gstrica, tambin se observan en las glndulas lagrimales y salivales, tiroides, mama y en el pulmn. Este linfoma aparece en zonas donde no es habitual el tejido linfoide, el cual es previamente adquirido a travs de un estmulo antignico mantenido. Por lo tanto, estos linfomas MALT suelen ser precedidos de sialoadenitis, tiroiditis de Hashimoto o infeccin por Helycobacter pylori en las glndulas salivales, tiroides y en el estmago, respectivamente. Los fenmenos de autoinmunidad desempean un papel importante en el desarrollo de esta neoplasia. En los gstricos afecta a individuos de edad mediana con un cuadro de dispepsia y en el 90 a 100 % de los casos est presente Helycobacter pylori. En los estadios tempranos la supervivencia es larga e incluso a veces curan. Se ha demostrado que la eliminacin por medio de antibioticos de Helycobacter pylori puede indu-
Linfoma de Burkitt
Existen dos formas clnicas: la endmica africana y la espordica no endmica. La forma endmica afecta a nios africanos entre 5 y 10 aos. Se caracteriza por masas ganglionares sobre todo en la mandbula, que se diseminan a regiones extraganglionares, por lo comn el sistema nervioso, testculos, mama y la mdula sea. Existe evidencia de infeccin por el virus de EpsteinBarr (VEB) en la mayora de los casos, lo que sugiere su implicacin en la patogenia de este tipo de linfoma. La forma espordica se ha visto generalmente en EE.UU. y en Europa, y su presentacin es por lo general abdominal con grandes masas ganglionares y ascitis. En el 20 a 30 % de los casos se demuestra una infeccin por el VEB. Desde el punto de vista histopatolgico se observan clulas linfoides inmaduras y grandes histiocitos, lo que produce el tpico patrn en cielo estrellado. En el 80 % de ambas formas se encuentra una t (8; 14). El linfoma de Burkitt es muy agresivo pero tiene posibilidad de curacin con las nuevas formas teraputicas.
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Linfomas no Hodgkin cutneos de clulas T

Se trata de un grupo heterogneo de trastornos que comprenden del 10 al 15 % de los LNH. Debutan casi siempre en edades adultas de la vida y la mayora se diagnostican en estadios avanzados de la enfermedad. Es frecuente la afectacin extraganglionar en la piel, hgado, pulmn, mdula sea, etc., as como su asociacin con el VEB. Son ellos: 1. Micosis fungoide 2. Sndrome de Szary 3. Linfomaleucemia de clulas T del adulto (HTLV 1) 4. Linfoma perifrico de clulas T 5. Papulosis linfomatoide 6. Granulomatosis linfomatoide 7. Linfadenopata angioinmunoblstica 8. Trastornos linfoproliferativos gamma T Todos tienen en comn una presentacin inicial con afectacin de la piel, pero difieren en su etiologa, apariencia histolgica, pronstico y tratamiento. Aqu se describirn slo los ms comunes de estos trastornos linfoproliferativos: la micosis fungoide, el sndrome de Szary, la leucemia del adulto de celulas T y la linfadenopata angioinmunoblstica.
sando, con la aparicin de adenopatas, seguida por diseminacin extracutnea a cualquier rgano de la economa. La primera causa de muerte se debe a la infeccin y la segunda, a la invasin visceral. El sndrome de Szary se considera como la leucemizacin de la micosis fungoide, con la invasin de la sangre perifrica por clulas con ncleos de aspecto cerebriforme.
Tratamiento
Se han descrito muchas modalidades para el tratamiento de la micosis fungoide. En las etapas iniciales es til la aplicacin de luz ultravioleta psoraln. El 8 methoxypsoraln inhibe la sntesis del ADN y el ARN, pero solamente es activo si el tejido que contiene psoraln es expuesto a luz ultravioleta. Por lo tanto, se administra la droga y 24 h despus se aplica la luz ultravioleta. El tratamiento tpico con mostaza (10 o 20 mg de mustargn en 50 o 100 ml de agua) suele producir en las etapas iniciales hasta un 90 % de remisiones. Los pacientes con enfermedad limitada a la piel se tratan con irradiacin total de sta con ondas de electrones. En los casos ya diseminados tambin se utiliza este mtodo, pero como tratamiento paliativo. Quimioterapia sistmica. Debe ser reservada para quienes estn en recada o enfermedad visceral avanzada. Se ha usado la quimioterapia combinada con CHOP o COP BLEO. Otros ponen en prctica modalidades teraputicas mezcladas: irradiacin total con ondas de electrones, ms quimioterapia combinada. Se ha utilizado tambin el interfern alfa, pero por lo general como droga de segunda lnea.
Micosis fungoide / Sndrome de Szary

Al principio se pens que la micosis fungoide era slo una enfermedad hematolgica, pero despus se confirm que poda diseminarse de la piel a las vsceras. En su fase dermatolgica inicial suele confundirse con una psoriasis o con un eccema. La piel se infiltra por linfocitos T facilitadores (CD4), aunque hay casos descritos con infiltracin por linfocitos T supresores (CD8). Conglomerados de estas clulas malignas, junto con detritus y clulas inflamatorias en la epidermis, producen los caractersticos microabscesos de Pautrier. Se ve en hombres, generalmente de edad media y su evolucin caracterstica es en fases: eritematosa placas tumores. La lesin inicial eritematosa se convierte en placas, que se agrandan hasta producir masas tumorales que a veces se ulceran, con o sin infecciones secundarias. La enfermedad va progre-
Linfoma / leucemia de clulas T del adulto

Aunque los retrovirus fueron descubiertos hace ya muchos aos, su relacin con enfermedades humanas se remonta slo a los aos 80 del pasado siglo con el estudio de las clulas malignas del linfoma / leucemia de clulas T del adulto. Las clulas en esta enfermedad estaban infectadas con un retrovirus que fue llamado HTLV 1 (virus linfotrpico de clulas T humanas). Con posterioridad, en 1985, se descubri que una paraparesia espstica era tambin causada por este virus, que se conoce hoy con el nombre de mielopata por HTLV1.
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Aunque la infeccin por este retrovirus es necesaria para la aparicin de la enfermedad, tanto en la leucemia /linfoma del adulto de clulas T como en la mielopata, slo aparece en una pequea proporcin de los sujetos infectados. El 98 % permanece como portador asintomtico. Aunque la afeccin fue descrita inicialmente en el Japn, se han encontrado focos importantes en el Caribe y en los Estados Unidos. En estas regiones se ve sobre todo en negros en edades entre 30 y 50 aos, que evolucionan con un sndrome adnico, hepatosplenomegalia y afectacin cutnea. Puede haber infiltracin del SNC. Es muy caracterstica la hipercalcemia, capaz de causar la muerte del enfermo, as como las infecciones.
Linfadenopata angioinmunoblstica
En un principio esta enfermedad fue descrita como benigna, pero hoy est incluida dentro de los linfomas T. Se caracteriza por un rash con linfadenopata generalizada, fiebre, prdida de peso y presencia de una hipergammaglobulinemia. Desde el punto de vista morfolgico, hay una gran proliferacin vascular con infiltrado de leucocitos y clulas plasmticas.
Se administra radioterapia en el campo afectado. La asociacin de CVP o de CHOP con radioterapia mejora los resultados. Estadios III y IV En pacientes asintomticos sin grandes masas ganglionares con hemograma normal, se procede a la observacin hasta que haya evidencia de progresin. En pacientes sintomticos o con grandes masas ganglionares o con citopenia, se administra leukern + prednisona o se utilizar el esquema COP. Puede emplearse radioterapia local en las reas de grandes masas ganglionares o con molestias fsicas o con sntomas compresivos. 2. Pacientes 50 aos Estadios I y II Se utiliza el esquema CHOP BLEO (4 ciclos) seguido de radioterapia en el campo afectado y con posterioridad otros 4 ciclos de CHOP BLEO. Estadios III y IV Esquema CHOP BLEO (8 ciclos). Al finalizar el tratamiento programado se estudian y si estn en RC, se evalan para trasplante de mdula sea. Linfomas de histologa agresiva 1. Pacientes 60 aos Estadios localizados I y II Se utiliza el esquema MACOP B o CHOP BLEO (6 ciclos), aunque algunos plantean mejores resultados con tres ciclos de CHOP seguidos de radioterapia en el campo afectado. Estadios III y IV Se usa quimioterapia con MACOP B o CHOP BLEO (6 ciclos de induccin y 2 de consolidacin). Los pacientes que obtengan RC o RCn se incluirn en el programa de trasplante de mdula autlogo. Los que obtengan RP recibirn radioterapia en el campo afectado y se reevaluarn para trasplante. Los que no obtengan remisin sern tratados con esquema de rescate. 2. Pacientes > 60 aos Estadios localizados I y II Se utiliza el esquema CHOP BLEO (4 ciclos) seguido de radioterapia en el campo afectado.
Determinacin del estadio inicial en los linfomas no Hodgkin

Se efecta igual que en la EH, excepto que la laparotoma no est indicada en el caso de los LNH.
Tratamiento de los linfomas no Hodgkin en general

Los pacientes son divididos de acuerdo con la variedad histolgica, en LNH de histologa no agresiva, que comprenden las variedades de bajo grado de la WF, y los LNH de histologa agresiva, que incluyen las variedades de grado intermedio y de alto grado, los linfomas del manto, todos los linfomas T (excepto la micosis fungoide / sndrome de Szary) y otros linfomas no agresivos no incluidos en la W F. En los pacientes con localizaciones extraganglionares se adoptar una conducta particular, al igual que en los linfomas linfoblsticos y en el linfoma de Burkitt. Linfomas de histologa no agresiva 1. Pacientes > 50 aos Estadios I y II
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Estadios III y IV
Se utiliza el esquema CHOP ( 8 ciclos ). Se ha evaluado en los linfomas el tratamiento con anticuerpos monoclonales contra antgenos especficos de linfocitos. Estos anticuerpos a veces van unidos a toxinas, agentes quimioteraputicos, radioistopos o molculas inmunoteraputicas, aunque sus resultados han sido muy limitados. El interfern alfa despus de la quimioterapia y administrado por 18 meses, prolonga la remisin aunque no la supervivencia.
Localizaciones extraganglionares
La clasificacin de Ann Arbor, con algunas modificaciones, ha sido utilizada en los LNH extranodales: I E. Lesin extranodal localizada. II E. Localizacin extranodal, ms afectacin de ganglios adyacentes (el gstrico se subclasifica en II1E, si los ganglios son contiguos, o IIEB, si no lo son). III y IV. Representan la enfermedad diseminada, pero no hay ninguna diferencia entre estos estadios, por lo que algunos autores los consideran como III solamente. Siempre debe incluir tratamiento con quimioterapia de acuerdo con el grupo histolgico. Anillo de Waldeyer. Radioterapia ms quimioterapia.
Estmago. Gastrectoma (parcial o subtotal) si las condiciones del paciente lo permiten. Adems, citostticos, y algunos agregan radioterapia. Intestino. Se indica ciruga si el proceso est bien localizado o hay evidencias de obstruccin o sangramiento controlado. Adems, se agregan citostticos. Glndulas salivales y tiroides. Si la lesin es mnima se puede utilizar radioterapia sola, aunque en general se recomienda asociar quimioterapia. SNC. Se aconseja radioterapia craneal con terapia intratecal. Quimioterapia intensiva. Testculo. Radioterapia local y algunos recomiendan tambin contralateral. Se aaden citostticos y profilaxis del SNC. Pulmn. Tatamiento con citostticos. Huesos. Radioterapia y citostticos. Nasofaringe y senos perinasales. Radioterapia y quimioterapia con profilaxis del SNC. Recada o resistencia Si hay recada o resistencia, se utilizan esquemas con nuevas drogas, y con altas dosis como se expuso en el cuadro 57.2. Actualmente son varios los esquemas de rescate utilizados. Tambin en este cuadro se exponen el ESHAP, el EPOCH y el MACOPB.
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58 HIPERESPLENISMO
El hiperesplenismo es un trmino de lmites imprecisos, cuyo concepto ha estado siempre un poco confuso en la literatura mdica. Se le ha empleado para describir la pancitopenia hallada en el curso de esplenomegalias muy variadas y tambin para denominar un supuesto trastorno esplnico, en el que el bazo, en principio afectado, parece ser el responsable de dicha pancitopenia. Adems, el hecho de que dentro de los lmites del hiperesplenismo se hayan incluido en el pasado enfermedades como la esferocitosis hereditaria y la prpura trombocitopnica inmunolgica, contribuy a que la confusin fuese an mayor. En realidad, la inclusin de una serie de afecciones dentro del llamado hiperesplenismo primario resulta difcil de sostener sobre la base de nuestros conocimientos actuales. Se sabe, que aunque el bazo propicia la adopcin por el hemate de la forma de esferocito en la esferocitosis hereditaria, el defecto bsico reside en la membrana del glbulo rojo. La existencia de anticuerpos plaquetarios en la prpura trombocitopnica inmunolgica es algo del todo comprobado, al igual que los anticuerpos eritrocitarios en la anemia hemoltica autoinmune. Por lo tanto, el hiperesplenismo primario ha desaparecido en el momento en que se ha detectado la enfermedad de base que provoc el crecimiento del bazo. Por otra parte, no deja de ser cierto que en ocasiones se presentan pacientes con esplenomegalia y diversos grados de pancitopenia, que mejoran o curan cuando se realiza la esplenectoma. El bazo es un rgano esencial en la hemocateresis y es probable que cualquier enfermedad capaz de producir un agrandamiento de ste, implique un aumento en la destruccin de los elementos formes de la sangre. La sangre que circula a travs del bazo fluye de las arteriolas en la pulpa blanca o de los senos de la
pulpa roja hacia el sistema venoso. Una pequea cantidad va a la zona marginal de la pulpa blanca, que acta como un filtro e impide el progreso de los glbulos rojos severamente daados. En la pulpa roja los glbulos rojos van a travs de los cordones, que son ricos en macrfagos, y pasan a los senos a travs de diminutas fenestraciones que existen entre las clulas de los senos. stas miden unos 3 m y el glbulo rojo, que llega a 4,5 m, debe deformarse para poder atravesarlas; los que no pasan esta prueba son ingeridos por los macrfagos y destruidos. Cuando hay una esplenomegalia, esto se incrementa. Por lo tanto, el bazo es muy eficiente en atrapar y destruir las clulas sanguneas que tengan pequeos defectos por su particular anatoma vascular ya descrita. Segn Dameshek, el diagnstico de un hiperesplenismo debe basarse en los hallazgos siguientes: 1. Esplenomegalia. 2. Anemia, leucopenia y trombocitopenia. 3. Mdula sea con celularidad normal o incrementada. 4. Correccin del cuadro clnico por esplenectoma. Desafortunadamente, el ltimo punto, que es el que tiene mayor validez, ya que si el paciente no cura con la esplenectoma es que no tena un hiperesplenismo, slo puede comprobarse despus de consumado el hecho. En el 80 % de los enfermos en los cuales se cumplen los tres primeros postulados de Dameshek, hay curacin de la pancitopenia con la esplenectoma, pero en el 20 % de los casos esta teraputica falla, lo que demuestra que tuvieron un diagnstico equivocado. Entre las principales afecciones que cursan con hiperesplenismo secundario se encuentran: enfermedad
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de Hodgkin, cirrosis heptica, sndrome de Banti, enfermedad de Gaucher, etc.
Indicaciones de la esplenectoma
Aunque el hiperesplenismo tiene lmites imprecisos, la experiencia clnica ofrece un buen fundamento para decidir la esplenectoma en un caso determinado. La decisin quirrgica se sustentara en la naturaleza de la enfermedad de base y en el estado general del paciente; as, cuando haya una cirrosis o un
linfoma en fase terminal, no procede la esplenectoma, aunque se sospeche un hiperesplenismo. Por otra parte, no se debe pensar en este tratamiento como ltimo recurso. En quienes el juicio clnico indique que la esplenectoma pueda ser beneficiosa, la operacin se realizar antes de que el estado tan deteriorado del paciente la convierta en un alto riesgo. Cuando el hiperesplenismo constituye una complicacin permanente o progresiva de una enfermedad, nada se gana con retardar la decisin quirrgica una vez que se ha llegado al diagnstico.
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59 DISCRASIA DE CLULAS PLASMTICAS
El trmino de discrasia de clulas plasmticas fue introducido por Osserman para agrupar una serie de procesos patolgicos que son el reflejo de un trastorno en la proliferacin de las clulas productoras de las inmunoglobulinas. Se considera como tal a la proliferacin excesiva de un solo clono de clulas plasmticas, lo que origina la sntesis de grandes cantidades de una sola protena relacionada con una de las principales clases de inmunoglobulinas, o bien, la sntesis de cantidades excesivas de una subunidad de polipptidos (por lo general de tipo de BenceJones), o la asociacin de los dos fenmenos.
de generar este patrn, han sido denominadas gammapatas monoclonales.

A
PROTENAS % A 1 2 T 57,8 5,3 7,4 12,1 17,4 100,0 g/100 ml 4,31 0,40 0,55 0,90 1,29 7,45
Patogenia
En la actualidad se sabe que las clulas plasmticas intervienen en la produccin de inmunoglobulinas. En el individuo normal se elaboran todos los tipos de inmunoglobulinas, cada una por un grupo o clono celular propio (Fig. 59.1) Hay enfermedades que provocan una proliferacin de todos los clonos productores de inmunoglobulinas y como cada una de ellas tiene una carga elctrica diferente, se desplazarn en la electroforesis en una zona relativamente ancha de la fraccin de las gammaglobulinas y originarn un patrn electrofortico de aumento de las gammaglobulinas de base ancha. Por tal razn, a estas enfermedades se les ha denominado gammapatas policlonales. Tal es el caso de la cirrosis heptica, el lupus eritematoso diseminado, las infecciones crnicas y otras. Por otra parte, mediante mecanismos que an se desconocen puede ocurrir la proliferacin de un solo clono celular, productor por lo tanto de inmunoglobulinas de un mismo tipo, las que al tener igual carga elctrica migrarn juntas en la electroforesis y darn origen a una zona electrofortica elevada (en pico) y de base estrecha. Las enfermedades capaces
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Fig. 59.1. Electroforesis de protenas en un adulto normal.
Es importante el concepto de que una clula plasmtica produce un nico tipo de inmunoglobulina. Si se considera que la gammapata monoclonal es la proliferacin de una clula productora de inmunoglobulina como resultado de la mutacin de un solo clono celular, resulta lgico que la consecuencia natural sea la sntesis de una inmunoglobulina homognea. La reproduccin de este clono celular provoca una disminucin en la produccin del resto de las inmunoglobulinas, lo que explica la susceptibilidad a las infecciones de los pacientes con discrasias de clulas plasmticas. Esto se trat de explicar considerando nada ms que las clulas plasmticas normales eran desplazadas por el clono neoplsico,
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pero hoy se invocan tambin otros mecanismos distintos, entre ellos, deficiencia de los receptores de superficie de los linfocitos B, citocinas que estimulan la proliferacin de las clulas plasmticas, etc. En 1958, Riva llam a la zona electrofortica estrecha y elevada, componente M, ya que se observa fundamentalmente en el mieloma y en la macroglobulinemia de Waldenstrm. Este ltimo autor, en 1962, basado en la teora de la seleccin clonal de Burnet, sugiri para este componente M la designacin de gammapata monoclonal, ya que era un solo clono celular el responsable de la produccin de un mismo tipo de inmunoglobulina.
des de macroglobulinas (IgM). Los afectados muestran anemia variable, manifestaciones hemorrgicas y sntomas relacionados con la presencia de estas macroglobulinas en el suero, ms viscoso de lo comn, con cifras elevadas de gammaglobulinas y un peso molecular de alrededor de 1 000 000, tal y como lo describi Waldenstrm en sus primeros casos en 1948.
Cuadro clnico
Padecen esta dolencia los hombres entre la quinta y sexta dcadas de la vida con un comienzo insidioso caracterizado por debilidad, prdida de peso, cefalea y parestesias transitorias. Algunos tienen una neuropata perifrica antes de la aparicin de la enfermedad. Por lo general no causa lesiones seas ni hipercalcemia. Solamente una quinta parte de los pacientes excretan cadenas ligeras y por lo tanto, la participacin renal no es comn. En el perodo de estado se encuentran adenopatas y hepatosplenomegalia, y el cuadro clnico es parecido al de un linfoma maligno. Esta enfermedad se incluye entre los sndromes linfoproliferativos. Las macroglobulinas tienen propiedades fisicoqumicas especficas que explican algunas de las manifestaciones de los pacientes con este tipo de discrasia: 1. Insolubilidad en fro (crioglobulinas), causante del fenmeno de Raynaud y de oclusin vascular con gangrena, despus de la exposicin al fro. 2. Aumento de la viscosidad, que da origen al llamado sndrome de hiperviscosidad, caracterizado por hemorragias, trastornos visuales, manifestaciones neurolgicas (cefalea, convulsiones, parlisis, sordera, vrtigos y el llamado coma paraproteinmico). Puede haber descompensacin cardaca. 3. Capacidad de formar complejos con los factores de la coagulacin y otras protenas plasmticas, factor importante en la ditesis hemorrgica (epistaxis, hemorragia gingival, prpura).
Caractersticas de las discrasias de clulas plasmticas

Segn Osserman, las caractersticas que debe tener una discrasia de clulas plasmticas son: 1. Proliferacin de clulas plasmticas. 2. Presencia de un componente M en la electroforesis. 3. Asociacin frecuente de una deficiencia en la sntesis de los otros tipos de inmunoglobulina. Los procesos patolgicos que renen las condiciones anteriores, son: 1. Macroglobulinemia de Waldenstrm. 2. Mieloma mltiple. 3. Enfermedad de cadenas pesadas. 4. Gammapata monoclonal de significacin incierta. 5. Amiloidosis. 6. Plasmocitoma solitario y extramedular. Tambin se han descrito picos monoclonales en otras enfermedades, sobre todo en trastornos linfoproliferativos como linfomas y leucemia linfoide crnica.
MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRM
Esta enfermedad, incluida en las discrasias de clulas plasmticas, es una proliferacin monoclonal de clulas linfoides B, que sintetizan grandes cantida-
Hemograma: Suele haber anemia, que es normoctica normocrmica. Se observa el fenmeno de rouleaux.
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Pruebas de la coagulacin. Pueden ser normales o existir alteraciones del fibringeno, la protrombina, el factor V, VIII, etc. El 50 % de los pacientes con manifestaciones hemorrgicas tienen trombocitopenia. Orina. Hay proteinuria de BenceJones en el 10 % de los casos. Eritrosedimentacin. Est muy acelerada. Serologa. A veces se encuentran reacciones serolgicas falsas positivas. Examen radiolgico. En ocasiones hay una osteoporosis generalizada. Las lesiones osteolticas son raras. Electroforesis de protenas. Muestra el tpico componente M de todas las gammapatas monoclonales. La inmunoelectroforesis evidenciar el aumento especfico de la IgM, de la cual debe realizarse una cuantificacin. El 10 % de las macroglobulinas son crioglobulinas. Prueba de Sia. Las macroglobulinas son insolubles en agua destilada. Esta prueba es tambin positiva en el mieloma mltiple, el lupus eritematoso diseminado, la leucemia linfoide crnica, etc. Medulograma. Revela la presencia predominante de linfocitos; el nmero de clulas plasmticas est normal o aumentado. En ocasiones se ven clulas reticulares. Algunos autores prefieren llamar a este tipo de clula, morfolgicamente intermedia entre un linfocito y una clula plasmtica, clula linfoplasmocitoide, por la apariencia morfolgica comn a ambos tipos celulares. Fondo de ojo. Se observa segmentacin vascular, dilatacin de las venas retinianas, hemorragias, exudados, desprendimiento de la retina y edema de la papila.
En pacientes con sndrome de hiperviscosidad se realizar plasmafresis.
MIELOMA MLTIPLE
El mieloma mltiple (MM), la ms representativa y frecuente de las gammapatas monoclonales, es una enfermedad maligna caracterizada por una proliferacin neoplsica de un solo clono de clulas plasmticas, las cuales elaboran cantidades anormales de un tipo homogneo de inmunoglobulina. Afecta en especial a pacientes mayores de 40 aos y cursa con dolores seos, lesiones osteolticas, anemia y una eritrosedimentacin acelerada. La denominacin de MM se debe a que al principio fue considerada como una enfermedad generalizada de la mdula sea. Despus se describieron casos de mieloma con localizacin nica (plasmocitoma solitario) y otros en que este tumor se haba desarrollado fuera del esqueleto, plasmocitoma extramedular.
Historia
En 1846, dos mdicos escoceses, Watson y McIntire, enviaron por separado muestras de orina al qumico BenceJones, uno de los ms famosos de Inglaterra en aquella poca. Dichas muestras pertenecan a un mismo enfermo, un rico comerciante que orinaba turbio. Dos aos ms tarde, BenceJones comunicaba a la Real Sociedad de Medicina de Londres, el hallazgo de una sustancia animal en la orina de dos pacientes, sin saber que se trataba del mismo caso. Bien lejos estaba de imaginar que el estudio de esa orina lo inmortalizara. Posteriormente Kahler precis el cuadro clnico de la enfermedad. El descubrimiento de la inmunoelectroforesis por Grabar y el de la ultracentrfuga por Svedberg, han sido decisivos en el estudio de esta enfermedad. Hara interminable esta descripcin la mencin de todos los investigadores, que de una manera u otra han contribuido al mejor conocimiento del MM, pero no se puede dejar de mencionar a Waldenstrm, cuyos estudios en Malmo (Suecia) a travs de las ltimas dcadas, tuvieron una influencia decisiva en los conceptos actuales de las por l llamadas gammapatas monoclonales.
El promedio de vida oscila entre 4 y 5 aos, aunque existen pacientes con un curso ms crnico y una supervivencia hasta de 10 aos.
Tratamiento
Estos enfermos han sido tratados con clorambucil en dosis de 8 a 10 mg por da. Actualmente se prefiere el tratamiento con fludarabina, en dosis de 25 mg/m/da, por 5 das cada 4 semanas o de cladribina en dosis de 0,1mg/kg/da por 7 das, cada 4 semanas.
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Etiologa y frecuencia
La causa del MM se desconoce. Se ha visto con mayor frecuencia en los supervivientes del ataque atmico en la II Guerra Mundial y tambin en granjeros, trabajadores con maderas, cueros y petrleo. Desde la introduccin por Arinquin (1929) de la tcnica de la puncin esternal, la enfermedad se diagnostica ms a menudo. Incide sobre todo en edades por encima de los 50 aos y es rara antes de los 40. Nuestro paciente ms joven tena 31 aos. Predomina en el sexo masculino. Se reporta con mayor frecuencia en la raza negra y se han descrito casos en casi todos los lugares del mundo.
Patogenia
La patogenia del MM parte del concepto de que una clula plasmtica produce un solo tipo de inmunoglobulina, de manera que cuando por razones an no conocidas ocurre una proliferacin neoplsica de un grupo o clono celular, el resultado ser la sntesis de un solo tipo de inmunoglobulina. El MM es una enfermedad maligna clonal de clulas B, en la cual las ms maduras (clulas plasmticas) constituyen generalmente el fenotipo predominante, aunque clulas B ms inmaduras estn tambin afectadas. Recientes estudios de biologa molecular han hecho posible identificar los precursores de las clulas del mieloma y elucidar los mecanismos de su proliferacin y diferenciacin. Se ha demostrado la importancia de las molculas de adhesin celular, en su interaccin clula clula y clulamatrix, en la evolucin del MM. Las clulas del MM se unen a las del estroma de la mdula sea a travs de las molculas de adhesin y estimulan la secresin de IL6 por las clulas estromales de la mdula. Como la IL6 es un factor estimulante de osteoclastos, esta adhesin puede incrementar la destruccin sea. Por otra parte, se disminuye la actividad osteoblstica y se inhibe la formacin de nuevo hueso. Una resorcin sea aumentada junto a una disminucin de la formacin, es la causa fundamental de la osteoporosis y de las lesiones osteolticas. Por otra parte, la IL6 es un potente factor de crecimiento de clulas plasmticas. Tambin se han planteado como contribuyentes a las lesiones osteolticas los llamados factores activantes de osteoclastos (IL1 y FNT), que son segregados por las clulas plasmticas.
El 50 o 60 % de los pacientes con MM produce IgG y alrededor del 20 %, IgA. Hay pocos casos descritos de IgD y an menos de IgE e IgM. Un hallazgo importante en esta afeccin lo constituye la disminucin de la sntesis de inmunoglobulinas normales, lo que hace muy susceptible a los pacientes a las infecciones. Hoy se acepta que la enfermedad de cadenas ligeras es slo una variante del MM que ocurre en el 20 % de los casos; en ellos el pico monoclonal se encuentra en la orina y est constituido por cadenas ligeras de tipo kappa o lambda. En contraste con otros tumores de clulas B, no han sido encontradas en pacientes con MM alteraciones cromosmicas consistentes, aunque se han reportado mltiples anormalidades citogenticas: N ras, c myc, bel 1 y en los genes supresores p53 y Rb 1.
Cuadro clnico
El cuadro clnico del MM tiene una sintomatologa variada de acuerdo con el rgano afectado. As, habr sntomas generales, seos, neurolgicos, renales e infecciosos. Sntomas generales. El comienzo de la enfermedad es solapado en la mayor parte de los casos: astenia, anemia moderada y frecuentes dolores de tipo reumatoideo o neuralgiforme. Otras veces es una fractura espontnea la que inicia el cuadro general. La fiebre, que se presenta acompaando a las infecciones, completa el cuadro general. Manifestaciones seas. Las lesiones del esqueleto causan sobre todo dolores y con menor frecuencia deformidades y fracturas. El dolor en la espalda es el sntoma de presentacin habitual y se incrementa con el movimiento; puede ser gravativo, neuralgiforme, etc. y afecta sobre todo la columna lumbosacra y la pelvis, y cuando tiene un comienzo brusco, casi siempre se debe a una fractura patolgica. Las destrucciones seas, en particular las del crneo, pueden no producir dolores. Las deformidades afectan la columna dorsal, las costillas, las clavculas y el esternn. En ocasiones aparece una cifoscoliosis moderada. Manifestaciones neurolgicas. Por lo general estn en relacin con las fracturas seas y las lesiones osteolticas. Las ms importantes son: parapleja con trastornos esfinterianos, radiculalgia, citica y neu-
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ralgia intercostal. La sustancia amiloide suele infiltrar los nervios perifricos y el sistema nervioso central. La hipercalcemia provoca nuseas, constipacin, confusin mental, diversos signos neurolgicos, letargia y eventualmente coma. Se han descrito pocos casos con invasin menngea por clulas plasmticas en el curso de un mieloma. Los pacientes evolucionan con estado semiestuporoso, convulsiones y con posterioridad, coma profundo. Manifestaciones renales. La insuficiencia renal es multifactorial, pero las causas ms importantes son la hipercalcemia, la nefropata por cadenas ligeras o ambas. El dao tubular asociado a la excrecin de cadenas ligeras est casi siempre presente. La manifestacin ms temprana del dao tubular es el sndrome de Fanconi del adulto con un aumento de la prdida de glucosa, aminocidos y defectos en la habilidad del rion para acidificar y concentrar la orina. Tambin son frecuentes las sepsis urinarias. El llamado mieloma osteosclertico es una discrasia de clulas plasmticas caracterizada por lesiones seas esclerticas y polineuropata desmielinizante progresiva. En la mdula se encuentran menos de un 5 % de clulas plasmticas. Manifestaciones infecciosas. Son frecuentes las infecciones, sobre todo en el sistema respiratorio y el urinario y siguen siendo el motivo ms comn de muerte. Sus causas son mltiples: depresin profunda de las funciones de las clulas T y B, infiltracin de la mdula por las clulas plasmticas, la inmunodepresin por los citostticos, disminucin de las inmunoglobulinas normales, etc. Por otra parte, Barwick, en 1980, utiliz el acrnimo POEMS para describir un sndrome con las siguientes caractersticas: polineuropata, organomegalia, endocrinopata, gammapata monoclonal (monoclonal gammapathy, en ingls) y lesiones en la piel (skin lesions). La polineuropata es fundamentalmente desmielinizante de tipo sensitivomotora. Organomegalia: hepatomegalia, esplenomegalia y adenomegalia Endocrinopata: el hipotiroidismo es el trastorno endocrino que ms se encuentra, pero tambin se detectan hipogonadismo, hipertiroidismo, gineco-
mastia, diabetes mellitus y fallo gonadal con amenorrea o impotencia Gammapata monoclonal en el suero. En la piel los cambios ms importantes son: hiperpigmentacin, hipertricosis, engrosamiento, fenmeno de Raynaud, etc. El papiledema es comn en el sndrome de POEMS y los hallazgos patolgicos en algunos pacientes recuerdan mucho a la enfermedad de Castleman de tipo plasmoctico. Muchas veces no se encuentran los cinco trastornos descritos en este sndrome sino slo dos o tres. No est claro para algunos si el sndrome de POEMS y el mieloma osteosclertico son entidades distintas, aunque es indudable que existen diferencias entre ellos. En 1984 se report desde el Japn un sndrome que fue llamado de CrowFukase, muy parecido al de POEMS, pero diferente en algunos aspectos pues no tiene lesiones esclerticas ni requiere de todos los componentes del POEMS; adems, posee elementos ausentes en este ltimo. Por ejemplo, en el sndrome de CrowFukase es frecuente, adems de la neuropata, el edema. Es importante una paraproteinemia de tipo lambda, de una inmunoglobulina IgG o IgA. Otros elementos significativos son la baja concentracin del componente monoclonal, las concentraciones normales de las otras inmunoglobulinas y la discreta plasmocitosis medular. En la tercera parte de los casos no hay lesin esqueltica. Puede haber ginecomastia e impotencia.
El examen de la sangre perifrica demuestra anemia que, aunque moderada al inicio, por lo general se intensifica a medida que avanza el curso de la enfermedad. Usualmente es normoctica normocrmica. A pesar de la infiltracin medular por las clulas tumorales, la granulocitopenia y la trombocitopenia no son frecuentes, por lo menos en los primeros estadios de la afeccin. Pueden haber alteraciones cualitativas de las plaquetas, as como de los factores de la coagulacin, por su interaccin con el componente monoclonal. La eritrosedimentacin est por lo general muy acelerada, no siendo raras cifras por encima de 100 mm en 1 hora. El medulograma tiene capital importancia.
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La presencia de por lo menos un 15 % de clulas plasmticas (Fig. 59.2) es el criterio mnimo para el diagnstico de MM, pero hay que recordar que las clulas plasmticas malignas no estn distribuidas de manera uniforme en la mdula. La biopsia medular es un mtodo ms seguro que la aspiracin de la mdula sea.
Fig. 59.3. Lmina perifrica en un paciente con una llamada leucemia de clulas plasmticas, en la que se observa una clula plasmtica.
Fig. 59.2. Medulograma de un paciente con un mieloma mltiple. Se observan plasmoblastos y clulas plasmticas.
En algunos pacientes se encuentran clulas plasmticas en la periferia y en contados casos el nmero est por encima de 2,0 109/ L, lo que constituye la llamada leucemia de clulas plasmticas (Fig. 59.3). Estos enfermos cursan con hepatosplenomegalia, anemia intensa y responden mal al tratamiento. El examen radiolgico muestra osteoporosis y sobre todo lesiones osteolticas en perdigonazos (Fig. 59.4). El crneo, las costillas, las vrtebras y las escpulas aparecen como apolilladas. Las vrtebras estn aplastadas. Es frecuente observar una vrtebra colapsada entre dos sanas, lo cual le da el aspecto de emparedado. A veces el nico dato radiolgico lo constituye una osteoporosis generalizada y en algunos casos raros no se hallan lesiones seas. En el mieloma osteosclertico son parte importante del cuadro clnico las lesiones esclerticas en el esqueleto.
Fig. 59.4. Radiografa del crneo de un paciente con un mieloma.Ntense las lesiones esteolticas en perdigonazos, caractersticas de la enfermedad.
La afectacin de la rbita es inusual en el MM y cuando se produce, la proptosis ocular es una manifestacin temprana. La RMN es muy til para detectar lesiones torcicas, vertebrales y compresin de la mdula espinal.
460
La TAC es capaz de descubrir lesiones osteolticas iniciales. Alteraciones humorales: Las protenas plasmticas estn elevadas en la mayora de los pacientes y sus cifras oscilan entre 90 y 150 g /L (9 y 15 g %). Existe una pequea cantidad de casos con cifras normales o bajas. La electroforesis de protenas tiene gran valor, y mostrar la banda estrecha y elevada, propia de las gammapatas monoclonales (Figs. 59.5 y 59.6). Se ha propuesto que una concentracin del componente M de 30 g/L es mnima para un criterio diagnstico de MM, aunque se encuentran casos con valores menores. Es importante hacer mediciones seriadas del componente M. Con la introduccin de la inmunoelectroforesis por Grabar y Williams, se ha podido identificar el tipo de inmunoglobulina especfica que est aumentada en el paciente. Ya se explic que el mieloma ms frecuente es el IgG (Fig. 59.7) y le sigue el IgA (Fig.59.8). Las inmunoglobulinas se cuantifican por diferentes mtodos. Se puede determinar la viscosidad del suero, sobre todo en los casos del sndrome de hiperviscosidad. Normalmente el suero es 1,8 veces ms viscoso que el agua; en este sndrome dicho valor se multiplica hasta 5 o 6 veces. La prueba de Sia suele ser positiva, tanto en la enfermedad de Waldenstrm como en el MM. La hipercalcemia es frecuente y secundaria a la destruccin sea. Es la causa ms comn de insuficencia renal en estos pacientes. El cido rico se eleva en ocasiones. La fosfatasa alcalina srica casi siempre es normal. La 2 microglobulina est elevada y valores altos (6 mg/L) estn asociados a una supervivencia corta. Se realiza la cuantificacin de las protenas en orina de 24 horas, as como una electroforesis de stas. La protena de BenceJones, constituida por cadenas ligeras de tipo kappa o lambda, debe ser buscada en orina fresca; ella precipita a 40 o 60 C y se redisuelve cuando la orina comienza a hervir. Si se la deja enfriar vuelve a precipitar a 40 o 60 C. La presencia aislada de proteinuria de BenceJones no es patognomnica de mieloma, ya que suele observarse en pacientes con amiloidosis, macroglobulinemia, linfoma, leucemia linfoide crnica, etc.
A 1 2 T
PROTENAS % 23,2 5,1 10,2 53,7 7,8 100,0 g% 2,12 0,47 0,93 4,90 0,71 9,13
Fig. 59.5. Electroforesis de protenas en el suero de un paciente con un mieloma mltiple, en la que se observa un pico monoclonal en la regin de las betaglobulinas.
PROTENAS % A 1 2 T 20,2 7,4 10,1 9,8 52,5 100,0 g% 2,13 0,78 1,06 1,03 5,54 10,54 A
2 1
Fig. 59.6. Electroforesis de protenas en el suero de un paciente con un mieloma mltiple. Existe un pico monoclonal en la regin de las gammaglobulinas.
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CUADRO 59.1 CLASIFICACIN EN ESTADIOS DEL MIELOMA MLTIPLE DE ACUERDO CON EL VOLUMEN DE LA MASA TUMORAL Estadio I Criterios Masa celular mielomatosa ( 1012/ m)
Fig. 59.7. Resultado de la inmunoelectroforesis de un paciente con mieloma mltiple de tipo IgG. Muestra la banda engrosada del suero del paciente (parte superior) y la banda de un suero normal (parte inferior).
Fig. 59.8. Resultado de la inmunoelectroforesis de un paciente con mieloma mltiple de tipo IgA. Ntese el engrosamiento del arco en el suero del paciente (parte superior) en comparacin con la banda del suero normal (parte inferior).
Presencia de todos los criterios siguientes: 1. Hemoglobina > 100 g/L 2. Calcio srico normal: < 12 mg/dl (< 3 mmol/L) 3. Rx del esqueleto seo normal o lesin osteoltica solitaria < 0,6 (baja) 4. Paraprotenas a. IgG < 50 g/L b. IgA < 30 g/L c. Proteinuria < 4 g / 24 h II Criterios intermedios entre I y III 0,6 1,2 ( intermedia) III Uno o ms de los criterios siguientes: 1. Hemoglobina < 85 g/L 2. Calcio srico > 12 mg/dl (> 3 mmol/L) 3. Lesiones osteolticas avanzadas 4. Paraprotena > 1,2 (alta) a. IgG > 70 g/L b. IgA > 50 g/L c. Proteinuria > 12 g/24 h A. Funcin renal normal B. Creatinina >2 mg/dl (> 177 m/L)
Estadios
En la determinacin del pronstico del paciente tiene gran importancia el volumen de la masa tumoral. La clasificacin en estadios de Durie y Salmon (cuadro 59.1) correlaciona la masa tumoral con diferentes indicadores clnicohumorales y es de utilidad para la distribucin de los enfermos en categoras de pronstico bueno y malo; todos estos estadios pueden a la vez ser subdivididos basados en la funcin renal. Los pacientes en los diferentes estadios tienen la supervivencia media siguiente, determinada en meses: el IA, 61; el IIA y el IIB, 55; el IIIA, 30 y el IIIB, slo 15. La determinacin de la 2 microglobulina (protena con un peso molecular de 11 000, que es una expresin del tamao del tumor) y del ndice de marcaje (Index labeling) se correlaciona con el estadio de DurieSalmon. Este ndice expresa el procentaje de clulas plasmticas en fase S, o sea, el tanto por ciento de clulas que es capaz de incorporar un
precursor del ADN, como son la timidina tritriada o la bromodeoxyuridina y traduce la malignidad intrnseca del tumor. En el MM el ndice de marcaje es mayor de un 1 %. Si ambas variables estn disminuidas, los pacientes se consideran de bajo riesgo y la supervivencia es de alrededor de 6 aos. Cuando una sola de las variables est alta, el riesgo es intermedio y la supervivencia de 40 meses y cuando ambas estn altas se considera de alto riesgo con una supervivencia de algo ms de 1 ao. La protena C reactiva ha resultado una alternativa para el pronstico del enfermo. Cuando sta se encuentra elevada junto con la 2 microglobulina, el pronstico es malo con una supervivencia de 6 meses. Cuando ambas estn bajas la supervivencia puede elevarse hasta algo ms de 4 aos. La escala de Karnofsky (cuadro 59.2) sirve para la evaluacin del estado general del paciente, que ha sido resumida por el ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) (cuadro 59.3).
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CUADRO 59.2 ESCALA DE KARNOFSKY PARA EVALUAR EL ESTADO GENERAL DEL PACIENTE CON UN MIELOMA MLTIPLE Estado general % Caractersticas clnicas Normal. Sin sntomas ni evidencias de enfermedad. Capaz de una actividad normal con ligeros sntomas y de signos de enfermedad. Actividad normal con esfuerzos, algunos signos y sntomas de la enfermedad Capaz de atenderse por s mismo. No puede desarrollar una actividad normal o hacer un trabajo. Requiere asistencia ocasional, puede atender a la mayor parte de sus necesidades. Necesita considerable asistencia y cuidados mdicos frecuentes. Incapacitado. Requiere cuidados especiales y asistencia. Muy incapacitado. Est indicada la hospitalizacin, aunque la muerte no es inminente. Muy enfermo. Hospitalizacin necesaria. Necesitado de tratamiento de sostn intensivo. Moribundo. Progresin rpida. Muerte.
Diagnstico
El diagnstico del MM se sustenta en la siguiente trada: 1. Aumento del nmero de clulas plasmticas medulares. 2. Lesiones osteolticas. 3. Componente M en el suero o en la orina. La presencia en un paciente de dolores seos, una eritrosedimentacin acelerada, anemia y creatinina elevada, debe hacer pensar en un MM. Hay dos variantes del MM, los plasmocitomas solitario y extramedular, que a veces ofrecen dificultades para su diagnstico, ya que el componente M se encuentra en menos del 30 % de los casos. El diagnstico diferencial ms difcil es con la gammapata monoclonal benigna o tambin llamada gammapata monoclonal de significacin indeterminada. En sta hay menos de un 10 % de clulas plasmticas en la mdula y menos de 30 g/L del componente M. No hay lesiones osteolticas, ni proteinuria de BenceJones ni anemia. Es tambin posible confundir el MM con la macroglobulinemia de Waldenstrm, pero en esta ltima el medulograma mostrar las clulas linfoplasmocticas, la poca presencia de lesiones osteolticas y en la electroforesis de protenas habr un aumento de la IgM.
Capaz de desarrollar 100 una actividad normal. No se necesita de cuidados especiales. 90
80
Incapacitado para el trabajo. Puede hacer las actividades domsticas. La mayor parte de las personas requieren cuidados; la cantidad de asistencia requerida es variable.
70
60
50
Incapacitado para 40 atenderse por s mismo, necesita cuidados hospitala30 rios o su equivalente; la enfermedad puede progresar rpidamente. 20
Tratamiento
Al igual que en otras enfermedades malignas, la teraputica del MM tiene como objetivos mejorar la calidad de vida e incrementar la supervivencia: el inicial es aliviar el dolor y animar al paciente a que sea lo ms activo posible para evitar una mayor desmineralizacin del esqueleto. Es necesario prestar gran atencin a las infecciones a las cuales son tan susceptibles estos enfermos; stas sern investigadas y tratadas con rapidez. La ingestin de lquidos debe ser alrededor de los 3 000 ml diarios, requeridos para la excrecin de cadenas ligeras, cido rico, calcio, etc. En general, se debe dirigir la atencin al paciente con MM en dos grandes lneas: 1. Tratamiento de las clulas tumorales. 2. Tratamiento de las complicaciones de la enfermedad.
10 0
CUADRO 59.3 CLASIFICACIN DEL ECOG PARA DETERMINAR EL ESTADO GENERAL DEL PACIENTE CON UN MIELOMA MLTIPLE Grado 0 1 2 3 4 Estado Totalmente activo Ambulatorio con sntomas, capaz de trabajo ligero En cama < 50 % del tiempo En cama > 50 % del tiempo Encamado todo el tiempo Escala de Karnofsky 100 - 90 % 80 - 70 % 60 - 50 % 40 - 30 % 20 - 10 %
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Tratamiento de las clulas tumorales

El rgimen con melfaln (Alkern) y prednisona (MP) fue introducido en los aos 60 y consiste en el siguiente esquema: Melfaln: 9 mg/m, los das 1 al 4 Prednisona: 100 mg los das 1 al 4 El esquema MP se repite cada 4 o 6 semanas al menos por 1 o 2 aos. Prolongar la teraputica no tiene valor, ya que suelen obtenerse nuevas respuestas cuando el paciente sufre una recada. Los alimentos interfieren en la absorcin del melfaln por lo que deben administrarse 30 min antes de las comidas. Si la respuesta no es buena se sube la dosis a 12 mg/m, si el conteo de leucocitos es mayor de 1,5 109/L y el de plaquetas mayor de 100 109/L. Para prevenir el dao renal se debe garantizar, por lo menos, la ingestin de 3 litros de lquido al da. Una remisin completa se define como una mdula sea normal y la desaparicin del componente M; la reduccin de este ltimo al 50 % se considera como una buena respuesta clnica. Tarda de 4 a 6 semanas en descender, mientras que la excrecin de cadenas ligeras puede hacerlo en la primera semana. Posteriormente, en los aos 70, se aadi al esquema MP la ciclofosfamida y despus la vincristina. Tambin se comenzaron a usar drogas alternantes con diferentes modos de accin y as surgi el esquema VMCP/VBAP (cuadro 59.4), y otros muchos que son recogidos por la literatura.
En la actualidad se ha demostrado la superioridad de la quimioterapia en altas dosis sobre la teraputica convencional en la supervivencia libre de sntomas y en la global, sobre todo si se combina con factores de crecimiento hematopoytico y apoyo con trasplantes de clulas madres perifricas. Para pacientes en recada, el esquema VAD (vincristinaadriamicinadexametasona) del cuadro 59.4 se ha convertido en una buena alternativa. Este rgimen ha demostrado la utilidad de las altas dosis de glucocorticoides. Se han probado otros alternativos del VAD, que incluyen una antraciclina o mitoxantrone, tambin con dosis elevadas de corticoides. Es indudable que ninguno de los regmenes teraputicos antes mencionados curan la enfermedad y que los mejores resultados con estas drogas no alcanzan un 25 % de supervivencia a los 5 aos. Por ejemplo, el esquema MP es til en menos del 50 % de los enfermos. Hoy da se plantea que en pacientes por debajo de 50 a 60 aos con MM, es eficaz el tratamiento con quimioterapia ablativa con o sin irradiacin corporal total y trasplante alognico de mdula, con el que alrededor de un 20 % de los atendidos permanecen libres de enfermedad de 3 a 6 aos despus del trasplante, aunque la mortalidad es alta. En comparacin con el trasplante autlogo, el alognico lo aventaja en no tener clulas tumorales capaces de causar una recada y adems, se aprovecha el efecto
CUADRO 59.4 REGMENES TERAPUTICOS EN EL MIELOMA MLTIPLE Quimioterapia Drogas 1 VMCP / VBAP Vincristina, 0,03 mg/kg, EV Melfaln, 5 mg/m, oral Ciclofosfamida, 100 mg/m, oral Prednisona, 60 mg/m, oral Alternando con: Vincristina, 0,03 mg/kg, EV BCNU (carmustine), 30 mg/m, EV Adriamicina, 30 mg/m, EV Prednisona, 60 mg/m, oral Vincristina, 0,4 mg/ 24 h Adriamicina, 9 mg/m/ 24 h Dexametasona, 40 mg, oral, se da en cursos de 4 das repetidos, los das 9 y 17 X X X X X X X X X X X 2 Das 3 4 5 6 7 Intervalo ( das )
X X X
X X X
X X X
X X X
X X X
X X X
28 das
28 das
X X X X
X X X X
X X X X
VAD
28 das
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injertocontratumor; mientras que el autlogo se puede realizar a un nmero considerable de enfermos. Se reportan remisiones completas hasta en un 25 a 50 % con una mortalidad de slo 5 %. Una posible estrategia en el tratamiento del MM sera la siguiente:
Por encima de 70 aos es preferible la teraputica con melfalnprednisona. En pacientes entre 55 y 70 aos se debe utilizar la quimioterapia en altas dosis, aunque por su toxicidad nada ms que la mitad completa el programa. Algunos complementan este esquema con infusin de clulas madres perifricas y factor estimulante de colonias granulocticas. En este grupo de edad el MP tiene una nica indicacin: aquellos pacientes que por sus condiciones clnicas no soportaran altas dosis de citostticos. En pacientes por debajo de 55 aos, que slo representan alrededor del 10 % del total de enfermos con mieloma, debe utilizarse, siempre que sea posible, el trasplante alognico. En esta edad no est justificado el empleo de MP. El tratamiento con interfern alfa despus del trasplante suele mejorar los resultados. En general, ste se ha usado como mantenimiento despus de cualquiera de los esquemas descritos en dosis de 3 000 000 de U/m, 3 veces a la semana. Los resultados apuntan hacia una mayor duracin en el control de la enfermedad, pero sin mejorar la supervivencia. Hay que sealar que el esquema MP no se debe utilizar en pacientes con insuficiencia renal; es preferible el VAD porque la excrecin de las drogas utilizadas en este ltimo esquema no es predominantemente renal. Por otra parte, el uso prolongado del melfaln puede producir dao medular y en potencia mielodisplasia o leucemia mieloblstica. Cuando se considera un trasplante autlogo, las clulas madres perifricas deben ser colectadas antes de utilizar un agente alquilante o interfern, para evitar el dao de ellas. El plasmocitoma seo solitario es una lesin osteoltica sin plasmocitosis medular. El plasmocitoma extramedular usualmente afecta a la submucosa del tejido linfoide de la nasofaringe o senos
paranasales, sin toma medular. Ambos tumores responden muy bien a la teraputica de irradiacin local en dosis de alrededor de 40 Gy. Si hay componente M debe desaparecer despus del tratamiento. El plasmocitoma seo solitario puede recurrir en otros sitios seos o evolucionar a un mieloma, mientras que el extramedular es muy raro que recurra o progrese. Tratamiento de sostn Las medidas de sostn son muy importantes en el MM. El control del dolor es indispensable y se logra cuando se establece una teraputica efectiva. No hay derecho alguno a dejar que el paciente sufra, cuando se le puede brindar alivio. En el caso de dolor persistente puede utilizarse la irradiacin local. Como ya se dijo, todos los enfermos deben ser estimulados a ser tan activos como sea posible y los analgsicos sern indicados de manera generosa como paliativo. Se administrarn las transfusiones de sangre cuando sea preciso. El uso de la eritropoyetina para el tratamiento de la anemia ha reportado buenos resultados. En la leucemia de clulas plasmticas se debe comenzar una quimioterapia intensa y considerar el trasplante, sobre todo en pacientes jvenes.
Tratamiento de las complicaciones

Infecciones El manejo de las infecciones es fundamental en estos enfermos; las neumonas y las pielonefritis son las ms comunes. Requieren de antibiticos de amplio espectro. Hay que tener en cuenta las infecciones virales y micticas. Algunos recomiendan el uso de inmunoglobulinas en altas dosis. Hipercalcemia Hidratacin con solucin salina fisiolgica (excepto que exista una contraindicacin), como mnimo, 3 000 ml en 24 h. Furosemida: 40 mg cada 6 u 8 h, despus que est corregida la deshidratacin. Los pacientes refractarios pueden ser tratados con dosis mayores (80 mg cada 2 h), pero bajo estricto control mdico. Prednisona: 40 a 60 mg/m/da, por va oral, o dexametasona, 6 a 9 mg/m/da, por va EV.
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Los esteroides deben reducirse y suspenderse lo antes posible. Iniciar la quimioterapia especfica sin dilacin. Se pueden usar los biofosfonatos si fallan los medios anteriores. Insuficiencia renal Mantener una ingestin adecuada de lquidos. Evitar algunos estudios radiolgicos, como la pielografa endovenosa y el colon por enema. Alopurinol (300 mg/da) si existe hiperuricemia. En caso de insuficiencia renal aguda se utiliza la hemodilisis o la dilisis peritoneal; es ms til la primera. Trastornos neurolgicos A los pacientes con sntomas neurolgicos (parapleja) debe realizrseles una mielografa de urgencia y terapia paliativa con irradiacin, a la cual se adiciona dexametasona en dosis de 6 a 9 mg/m/da, por va EV.
La enfermedad de cadenas pesadas alfa se rese por primera vez en 1968. La mayora de los pacientes reportados con posterioridad corresponden a adultos jvenes y nios. Es la ms frecuente de las enfermedades de cadenas pesadas y el rgano ms afectado lo constituye el intestino y ocasionalmente el sistema respiratorio. El hallazgo clnico fundamental es un sndrome de malabsorcin con dolor abdominal y tumoraciones abdominales palpables. Por lo general est afectado todo el intestino delgado y se encuentran adenopatas mesentricas. Hay infiltracin de linfocitos y clulas plasmticas en el intestino y en los ganglios linfticos. El diagnstico clnico es imposible y se requiere de inmunoelectroforesis con anticuerpos especficos de las cadenas pesadas.
ENFERMEDAD DE CADENAS PESADAS

La enfermedad de cadenas pesadas se caracteriza por una produccin excesiva de fragmentos de stas, sobre todo de la fraccin Fc de las inmunoglobulinas. Hasta el momento se han descrito tres tipos de esta enfermedad, que corresponden a las inmunoglobulinas G, M y A, cuyas cadenas se denominan respectivamente gamma, my y alfa. En 1964, Franklin describi el primer caso de enfermedad de cadenas pesadas gamma. El cuadro clnico semeja a un linfoma con adenopatas, hepatosplenomegalia, fiebre, prdida de peso y susceptibilidad a las infecciones. Las lesiones osteolticas son raras. Algunos de los pacientes tienen asociadas enfermedades autoinmunes, como lupus eritematoso diseminado, artritis reumatoidea, tiroiditis, etc. La primera aparicin de enfermedad de cadenas pesadas my se report en 1965 y hasta el momento se han descrito algunos casos adicionales. La mayora han sido diagnosticados como leucemia linfoide crnica con hepatosplenomegalia y raras veces con adenopatas. Adems de linfocitos, en la mdula se encuentran clulas plasmticas vacuoladas.
GAMMAPATA MONOCLONAL DE SIGNIFICACIN INDETERMINADA

Tambin ha sido llamada gammapata monoclonal benigna e indica la presencia de una protena monoclonal en individuos asintomticos y sin criterios de MM. El componente monoclonal es inferior a 30 g/L y la presencia de clulas plasmticas en la mdula es inferior al 10 %. El empleo de la electroforesis de protenas del suero como anlisis de laboratorio sistemtico, ha permitido descubrir componente M en personas asintomticas. Muchos son los trabajos publicados sobre este tema y hay una opinin unnime de que esta gammapata es ms frecuente que el MM y se plantea que es una condicin esttica donde si la proliferacin prosiguiera, llevara a una lesin destructiva maligna, o sea, a un mieloma. La posibilidad de transformacin maligna oscila, segn diferentes autores, entre un 8 y un 20 %. Se observa sobre todo en individuos de edad avanzada y se reporta con una frecuencia hasta de un 3 % en personas mayores de 70 aos. El nico mtodo seguro de determinar si un paciente permanece estable o si por el contrario evolucionar a un MM, es el seguimiento peridico.
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AMILOIDOSIS
Las amiloidosis son un grupo de enfermedades adquiridas o hereditarias que tienen como caracterstica el depsito en la pared vascular o extracelular de una sustancia de naturaleza proteica que con la tincin de rojo Congo adquiere una birrefringencia de color verde manzana en el microscopio de luz polarizada. La microscopia electrnica pone de manifiesto que la sustancia amiloide se compone de una red de fibrillas no ramificadas. El trmino amiloidosis fue creado por Virchow para describir los depsitos de un material amorfo y eosinoflico que tena la propiedad de dar frente al yodo la misma reaccin pardorojiza que el almidn vegetal. En un inicio estos depsitos amiloideos se observaron como
complicacin de una serie de enfermedades crnicas (tuberculosis, osteomielitis, etc.). Posteriormente se describieron infiltrados similares, aunque con una distribucin diferente, en pacientes sin evidencia de supuracin crnica o de otra enfermedad manifiesta. A esta ltima variante se le denomin amiloidosis primaria oponindola a la descrita por Virchow, que se llam secundaria. Despus de ms de 150 aos del descubrimiento de la amiloidosis, este nombre se ha mantenido, a pesar de que hoy se sabe que todos los tipos de sustancia amiloide son protenas de estructura fibrilar y no carbohidratos como fue postulado por Virchow. Hoy da se conocen muchos tipos de amiloidosis, cuya clasificacin ms reciente, ofrecida por la OMS, y basada en la naturaleza de la sustancia precursora, se expone en el cuadro 59.5.
CUADRO 59.5 CLASIFICACIN DE LA AMILOIDOSIS Tipo de amiloide Protena precursora AL AH AA Cadenas ligeras Cadenas pesadas Apo - SAA Distribucin Sistmica Sistmica Sistmica Sndromes clnicos asociados Amiloidosis primaria sistmica Amiloidosis asociada al mieloma Macroglobulinemia Amiloidosis secundaria reactiva Fiebre mediterrnea familiar Sndrome de Muckle-Wells Amiloidosis hereditaria Polineuropata amiloidtica familiar Cardiomiopata amiloidtica familiar (Danish) Polineuropata amiloidtica familiar (Iowa) Polineuropata amiloidtica familiar (Finnish) Asociada a dilisis Enfermedad de Alzheimer Sndrome de Down Hemorragia cerebral hereditaria con amiloide (tipo dutca) Hemorragia cerebral hereditaria con amiloide (tipo Icelandic) Encefalopata espongiforme (Kura-C.Jacob) Carcinoma medular del tiroides Amiloide atrial aislada Amiloide de los islotes Diabetes mellitus tipo II Amiloide sistmico hereditario no neuroptico Amiloide renal hereditario
ATTR
Transtirretina
Sistmica
AApo A1 Agel A2M A ACys
Apolipoprotena A1 Gelsolina 2 microglobulina Precursor protena Cistatina C
Sistmica Sistmica Sistmica Cerebro Cerebro
AScr ACal AANF AIAPP ALys AFib
Protena precursora scrapie (Pro) calcitonina Factor atrial natriurtico Pptido aislado a los islotes Lisozima Fibringeno A
Cerebro Tiroide Corazn Pncreas Sistmico Sistmico / rion
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En dependencia de las caractersticas bioqumicas de estas protenas precursoras, las fibrillas de amiloide pueden depositarse localmente o afectar a todos los rganos de la economa. Aqu se har nfasis en las llamadas amiloidosis por cadenas ligeras (AL) y en la secundaria (AA), y breves alusiones a las heredofamiliares.
Etiopatogenia
Aunque la patogenia de esta enfermedad no est del todo aclarada, se acepta que todas las protenas fibrilares amiloides sistmicas tienen un precursor plasmtico. En la pasada dcada se han realizado importantes avances en los conocimientos sobre los mecanismos de agregacin proteica, tanto en lo que se refiere a la protena misma como a factores propios del husped. Adems de la sustancia amiloide fibrilar, en las placas amiloideas existe una glicoprotena no fibrilar que ha sido llamada sustancia P por el aspecto de pentmero que adopta al microscopio electrnico. Tambin se asocian al amiloide, glucosaminoglicanos en una proporcin del 2 % y la apolipoprotena E. Las citocinas tienen igualmente un papel importante en la patogenia de estos sndromes, en particular la IL6 y el FNT. La sustancia amiloide tiene propiedades especiales y una de ellas es su resistencia a la protelisis, que es responsable de la continua acumulacin en los tejidos, con posible interferencia en las funciones celulares.
el MM prevalecen las kappa, que pueden ser depositadas como cilindros en los tbulos renales o como depsitos puntiformes en la membrana basal glomerular. Hay que aclarar que no todas las cadenas ligeras poseen una estructura amiloidognica, o sea, que la frecuencia de cadenas ligeras o fragmentos de ellas, no siempre provoca la formacin de amiloide en los tejidos. Esta propiedad amiloidognica se asocia a la regin variable de estas cadenas.
BAmiloidosis secundaria (AA)

En la amiloidosis AA la protena precursora es la ApoSAA y los sndromes clnicos asociados son: amiloidosis secundaria, fiebre mediterrnea familiar y sndrome de MuckleWells. La ApoSAA se produce en el hgado y durante el proceso inflamatorio se originan citocinas, como la IL6 y el FNT, que estimulan la sntesis heptica de esta sustancia que circula en el plasma asociada a lipoprotenas de alta densidad. En situaciones de inflamacin, infeccin o neoplasia, sus niveles pueden aumentar hasta mil veces el valor normal. En el caso de la fiebre mediterrnea familiar aparecen depsitos de protena AA como consecuencia de episodios inflamatorios recurrentes. El tratamiento del proceso inflamatorio con colchicina bloquea la sntesis del precursor. La amiloidosis secundaria ocurre a menudo como complicacin de una enfermedad inflamatoria crnica. Las ms frecuentes son la tuberculosis, la osteomielitis y la lepra. Tambin en los procesos articulares crnicos, como la artritis reumatoidea.
AAmiloidosis de cadenas ligeras (AL)

Como se observa en el cuadro 59.5, en este tipo de amiloidosis las protenas precursoras son las cadenas ligeras de las inmunoglobulinas, que producen dos sndromes clnicos, la llamada amiloidosis primaria y la asociada al MM. Del 15 al 20 % de las cadenas ligeras son amiloidognicas, dado que tienen la capacidad de precipitar en forma fibrilar. Menos de la quinta parte de los pacientes con AL tienen MM y por otro lado un nmero similar con esta enfermedad estn afectados con amiloidosis. En estas entidades las clulas plasmticas producen cadenas ligeras (lambda o kappa), que son las responsables de la sustancia amiloide y a las que los macrfagos procesan y degradan. En la AL predominan las cadenas ligeras lambda, mientras que en
Cuadro clnico
El depsito de fibrillas de amiloide puede no tener aparentemente consecuencias clnicas o producir severos cambios fisiopatolgicos y no es raro que la enfermedad caiga entre estos dos extremos. Por lo general el diagnstico se realiza cuando la afeccin est muy avanzada. A. Amiloidosis primaria y asociada al mieloma. La edad media de presentacin es de 65 aos, y es muy rara por debajo de los 40. Afecta ms a los varones que a las hembras (2: 1). La supervivencia media es de algo ms de un ao, pero disminuye en los pacientes que presentan una insuficiencia cardaca congestiva.
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B. Amiloidosis secundaria. Se presenta por lo general entre los 40 y 70 aos, aunque algunos casos se ven en nios, sobre todo la asociada a artritis crnica juvenil. Los hombres son ms afectados que las mujeres, con una proporcin de 3 : 2. Como ya se expuso, adems de los procesos infecciosos crnicos (tuberculosis, osteomielitis, etc.), tambin se observan en las enfermedades de origen reumtico (artritis reumatoidea, espondilitis anquilosante, artropata psorisica, lupus eritematoso diseminado, dermatomiositis, etc.). La afectacin renal es ms frecuente y en algunos trabajos se ha reportado una alta incidencia de toma de las suprarrenales. A continuacin se exponen las manifestaciones orgnicas de la amiloidosis sistmica. Rion. La afectacin renal es la ms comn y la causa de muerte en estos pacientes. Aparece ms en la amiloidosis AA que en la amiloidosis AL. En la mayora de los casos hay proteinuria y es habitual la insuficiencia renal. Del 50 al 60 % de los enfermos evolucionan hacia un sndrome nefrtico y no resulta excepcional el hallazgo de una amiloidosis en pacientes con este sndrome. La hipertensin arterial es rara, excepto cuando la amiloidosis es de larga evolucin. Puede haber infiltracin amiloidea en los urteres, vejiga, etc. Corazn. La amiloidosis cardaca es comn en la forma primaria y rara en la secundaria. Casi siempre est afectado el miocardio, pero tambin se toman el endocardio, las vlvulas y el pericardio. Hay cardiomegalia con insuficiencia cardaca congestiva que responde mal al tratamiento con digital, a la cual son muy sensibles. Las arritmias son comunes y en el electrocardiograma se observa bajo voltaje y bloqueo auriculoventricular. A veces se produce un cuadro que se confunde con una pericarditis constrictiva (endocarditis restrictiva). En el ecocardiograma se puede observar engrosamiento de la pared posterior del ventrculo izquierdo, hipoquinesia y contraccin sistlica disminuida. Sistema digestivo. La hepatomegalia es frecuente con poca repercusin funcional. Se encuentra esplenomegalia en el 10 % de los pacientes. En ocasiones hay macroglosia, disfagia y diarreas con un
sndrome de malabsorcin. En otras hay sangramientos gastrointestinales as como ulceraciones y sntomas de obstruccin intestinal. La amiloidosis del estmago simula a veces un carcinoma gstrico. Sistema nervioso. Su participacin es comn en las formas heredofamiliares. Aparece una neuropata perifrica con trastornos sensitivos y debilidad en las piernas. Tambin se han descrito hipotensin postural, impotencia, dishidrosis, ronquera e incompetencia esfinteriana. Sistema osteomioarticular. La infiltracin de los ligamentos del carpo produce el llamado sndrome del tnel carpiano, con compresin del nervio mediano o insuficiecia arterial de las manos. En ocasiones la toma de las articulaciones simula una artritis reumatoidea, aunque a diferencia de esta ltima, la rigidez muscular y la limitacin de movimientos en general no son dolorosos. La afectacin de los hombros origina el llamado signo de la hombrera. La invasin amiloide de los msculos produce una miopata seudohipertrfica. Piel y tejido celular subcutneo. Las lesiones de la piel son muy caractersticas de la amiloidosis primaria aunque tambin se observan en la secundaria. Consisten en ppulas o placas ligeramente elevadas, comunes en las axilas, regin anal o inguinal, cuello, cara, pabelln auricular y lengua. Son frecuentes las hemorragias subcutneas y la prpura, y caractersticas, las equimosis periorbitarias. Sistema respiratorio. El proceso infiltra los senos paranasales, la laringe, la trquea y los pulmones. Cuando la sustancia amiloide se localiza en los bronquios o en el parnquima pulmonar, se confunde con una neoplasia. Sistema endocrino. Se encuentran alteraciones en la glndula tiroides, las suprarrenales, la pituitaria y el pncreas. Los depsitos locales de amiloide acompaan casi siempre al carcinoma medular del tiroides. Sistema hemolinfopoytico. A veces se hallan fibrinogenopenia, fibrinlisis y deficiencia de factores de la coagulacin, sobre todo del IX y el X. El dao endotelial y las alteraciones de la coagulacin suelen producir sangramiento.
Diagnstico
El diagnstico depende de la demostracin de los infiltrados amiloideos por medio de una biopsia, para
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la cual deben preferirse las reas lesionadas de la piel y los msculos. Cuando no haya zonas visibles afectadas, el lugar indicado es la grasa subcutnea del abdomen, que es positiva en el 80 % de los casos, y si es negativa, se debe realizar la biopsia del recto, que resulta positiva en el 70 % de los enfermos. Si stas fueron negativas se puede realizar una biopsia de cualquier rgano afectado, aunque en estos casos se han reportado hemorragias severas. Despus que la amiloide haya sido identificada por los colorantes habituales, debe ser clasificada qumicamente por estudios de protenas y por inmunohistoqumica. Se ha utilizado adems el microscopio electrnico y la secuencia de aminocidos de la cadena proteica. Si se trata de un MM se realizan estudios electroforticos e inmunoelectroforticos en el suero y la orina. Las principales causas de muerte son las insuficiencias cardaca y renal. Es frecuente la muerte sbita posiblemente por arritmias.
1. Reducir la produccin de precursores. 2. Inhibir la sntesis y el depsito extracelular de amiloide. 3. Promover la lisis o movilizacin de los depsitos de amiloide existentes. Por desgracia, no hay una teraputica actual capaz de lograr los anteriores requisitos. Como ya se dijo, la colchicina ha sido til en el tratamiento de la fiebre mediterrnea familiar. En pacientes con amiloidosis AL, la utilizacin del melfaln y prednisona solamente mejora un 20 o 25 % de los casos, con un tiempo de respuesta muy corto. En la amiloidosis por MM, se ha utilizado la dexametasona en altas dosis y mantenimiento con alfa interfern. Las dosis recomendadas son: Dexametasona: 40 mg en los das 1 al 4; 9 al 12; 17 al 20, repetida cada 35 das por 3 a 6 ciclos. IFN: 3 000 000 a 9 000 000 de unidades 3 veces a la semana. Est en uso reciente una nueva antraciclina (4' iodo 4' deoxydoxorrubicina) para evitar la formacin de fibrillas y favorecer la reabsorcin de stas. La utilizacin de la hemodilisis y el trasplante renal ha mejorado el pronstico de la amiloidosis renal.
Tratamiento
El tratamiento de la amiloidosis es poco eficaz y en primer lugar, debe estar dirigido a corregir los trastornos funcionales de los rganos afectados por la enfermedad, es decir:
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60 LA TERAPUTICA DE LAS ENFERMEDADES MALIGNAS

La mortalidad por tumores malignos ocupa el segundo lugar como causa de muerte en Cuba y aunque sin duda alguna es la prevencin la piedra angular de su control, el tratamiento contina hoy siendo vital en la lucha contra la enfermedad. La teraputica actual descansa en varios pilares y su xito depende del uso de dos o ms de estas modalidades (multimodal), donde se combinan la ciruga, la radioterapia, la quimioterapia y la inmunoterapia; sin embargo, el mejor conocimiento de la biologa de las clulas cancerosas ha permitido innumerables opciones para el tratamiento (terapia gnica, antiangiognicos, moduladores de la respuesta biolgica, hormonas, etc.). En su inicio, los frmacos antineoplsicos se identificaban con sustancias qumicas sintticas y productos naturales contra sistemas tumorales en animales de experimentacin. Los medicamentos de este tipo, descubiertos en los primeros veinte aos de quimioterapia oncolgica (1950-1970), interactan en gran medida con el ADN o sus precursores, inhiben la sntesis de nuevo material gentico o causan dao irreparable al propio ADN. En la actualidad la identificacin de nuevas drogas se ha ampliado desde el rea de los productos naturales y sustancias semisintticas hasta campos de investigacin totalmente nuevos que aportan recientes conocimientos en el mbito de la biologa oncolgica. Hoy da los protocolos clnicos de tratamiento exploran la genoterapia, la manipulacin del sistema inmunitario, la estimulacin de los elementos hematopoyticos normales, la induccin de diferenciacin en tejidos tumorales e inhibicin de la angiognesis, entre otras novedosas tcnicas; no obstante, la utilidad o eficacia teraputica de los citotxicos o citostticos no ha mermado, al contrario, se ha incrementado por varias razones:
Se usan en forma de poliquimioterapia, en fase

ms temprana del tratamiento y junto a la ciruga y la radioterapia. Existe mejor comprensin de los mecanismos de resistencia de las clulas tumorales. As, ahora con la quimioterapia no slo se consiguen efectos paliativos, sino tambin remisiones completas y en algunas neoplasias, hasta curaciones.
Clasificacin
La diversidad de medicamentos disponibles para el tratamiento de las enfermedades malignas, dado por el desarrollo de elementos citotxicos y endocrinos novedosos, as como por la introduccin de la teraputica biolgica (tratamiento con biomolculas o bioterapia), dificulta la clasificacin uniforme de estos frmacos; sin embargo, a continuacin se expone una manera prctica de agruparlos. I. Frmacos anticancerosos con accin sobre el ciclo celular (citotxicos). A. Frmacos con accin especfica sobre una fase del ciclo celular (CCS). Antimetabolitos (citarabina, fluoracilo, metotrexate, mercaptopurina, hidroxiurea). Bleomicina. Alcaloides de origen vegetal (vincristina, vinblastina, etopsido, taxol). B. Frmacos con accin inespecfica sobre una fase del ciclo celular (CCNS). Agentes alquilantes (busulfn, ciclofosfamida, mecloretamina, melfaln, tiotepa, clorambucil). Antibiticos (dactinomicina, daunorrubicina, doxorrubicina, mitomicina). Compuestos del platino (cisplatino y carboplatino).
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Nitroureas (BCNU, CCNU). Dacarbacina. Mitoxantrone. L-asparaginasa. II. Frmacos que modifican la respuesta biolgica (MRB). Citocinas: interferones, interleucinas, eritropoyetina. Anticuerpos monoclonales (AcM). Antiangiognicos. Vacunas. Factores de crecimiento. III. Otros. Hormonas. Reversores de la resistencia.
Mecanismos de accin
Farmacodinamia Al tratarse de enfermedades caracterizadas por un crecimiento anormal de las clulas y su transformacin en malignas, los medicamentos eficaces estn diseados para interferir algn momento del ciclo celular o para actuar sobre el mecanismo del husped o del tumor en una forma que detenga el crecimiento (antiproliferacin). Los frmacos del primer grupo (citotxicos) actan inhibiendo: 1.La sntesis de ADN, ARN y protenas. 2. La sntesis de cidos nucleicos. 3. La mitosis. Los antimetabolitos son compuestos anlogos estructurales de los metabolitos normales o de las coenzimas e interfieren el metabolismo mediante la sustitucin del sustrato normal. Otros, como los agentes alquilantes, la actinomicina, la bleomicina, la mitomicina, los antibiticos y los compuestos del platino, actan inhibiendo la sntesis de cidos nucleicos y ejercen una accin directa sobre ellos o interrumpen el proceso de replicacin, transcripcin y traslacin. Finalmente, ciertos frmacos tienen la divisin celular en otras formas, como los alcaloides de la vinca. En el segundo grupo (frmacos que modulan la respuesta biolgica) las acciones son dismiles pero dirigidas al mismo fin. Se trata de sustancias que actan de manera directa o indirecta sobre las clulas tumorales (agentes de diferenciacin) y produ-
cen sus efectos antitumorales e intensifican la respuesta inmunitaria. Interferones. Es una familia de protenas muy bien estudiadas que estn registradas para su uso en ms de 17 enfermedades oncolgicas y virales. Se conocen dos variedades: tipo I (alfa 1, alfa 2 y beta) y tipo II (gamma). Poseen accin antiproliferativa, citotxica y aumentan los antgenos de superficie, y de manera indirecta activan las clulas citotxicas efectoras, modulan la produccin de anticuerpos e inducen la apoptosis. Se sabe que con su uso se logra detener las clulas en fase GO (de no proliferacin). Interleucina. Es una citocina inmunomoduladora que interviene en los precursores de las clulas T, mientras que el levamisol es un antihelmntico que ha mostrado sus propiedades inmunomoduladoras sobre la inmunidad mediada por clulas. Anticuerpos monoclonales. Hoy da se mantienen en fase de investigacin, muchos de ellos en ensayos clnicos; se cuenta con resultados alentadores en algunos tipos de cncer. Antiangiognicos. Los ms conocidos son la angiostatina y la endostatina; inhiben la formacin de nuevos vasos sanguneos y comprometen la vascularizacion del tumor, con lo que detienen su crecimiento. Vacunas. Se han podido obtener gracias a la posibilidad de identificar antgenos tumorales y productos de oncogenes. Antagonistas de factores de crecimiento. En esencia logran excluir el factor de crecimiento de su receptor para inducir la apoptosis, ejemplo: la suramina. Reversores de la resistencia (quimiosensibilizadores). Logran interrumpir los mecanismos de resistencia desarrollados por las clulas malignas, sin interferir la accin intracelular del citotxico. Con estas propiedades ya han sido usados el verapamilo, la ciclosporina, la quinidina y la quinina, pero an se buscan productos ms eficaces. Previenen el desarrollo de la resistencia multidroga (MDR, multidrug resistant). No se deben dejar de mencionar las novedosas terapias anticancerosas basadas especficamente en la biologa molecular del cncer, que abarcaran el campo de la Farmacologa Molecular. Estn descritas: la teraputica antignica, con el uso de la inhibicin antisentido, y el de oligonucletidos productores de triplicados y ribosinas; la terapia
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dirigida a productos gnicos: inhibidores de los factores de crecimiento, los bloqueadores de los receptores de factores de crecimiento, los anticuerpos monoclonales (ya mencionados) y la teraputica gentica: inmunopotenciacin (uso del FNT), restitucin de genes, quimioterapia gnica y profrmacos inactivos. Estas modalidades teraputicas an enfrentan una rigurosa evaluacin clnica, pero no dejan de ser el futuro de la oncologa; por tanto, sern sometidas a ensayos clnicos que cumplan con las consideraciones bioticas pertinentes y enfrenten los dilemas ticos de este tipo de investigacin en salud. Farmacocintica Comprende todos los procesos por los que atraviesan los medicamentos en el organismo hasta su eliminacin y por supuesto, cada frmaco exhibe sus particularidades. Factores como la va de administracin, biodisponibilidad, metabolismo y eliminacin, son importantes en la teraputica del cncer al tratarse de medicamentos con un margen teraputico estrecho y elevada toxicidad. La va de administracin oral no es confiable porque no garantiza niveles estables del medicamento en la sangre (notables variaciones de la absorcin que afectan la biodisponibilidad). Es preferida la va de administracin EV, porque adems de lograr niveles ptimos del medicamento reduce el incumplimiento del tratamiento. La va subcutnea proporciona valores constantes de frmacos especficos en el plasma y la administracin local o regional con cateterismo ha tenido sus xitos segn las diferentes localizaciones; ejemplo: la va intraperitoneal en la carcinosis peritoneal. La dosis es el otro elemento que se debe comentar. Su clculo correcto es imprescindible y lo ms aceptado es basarse en la superficie corporal del enfermo. De forma general, cada droga trae descrita su dosis para tratamiento nico (monoterapia), pero cuando se emplean combinados es necesario en ocasiones reducir las dosis de todos o algunos de ellos; de ah la importancia de utilizar tratamientos que sigan un protocolo y nunca improvisados para cualquier localizacin. En oportunidades es necesario realizar ajustes en las dosis desde el inicio del tratamiento (usando nomogramas segn los niveles de modificacin de los indicadores evaluados o frmulas para el clcu-
lo individual del enfermo), producto del estado funcional de los rganos que intervienen en la farmacocintica de la droga, o en el transcurso del tratamiento como consecuencia de los efectos adversos que estos frmacos producen en distintos niveles (ejemplo: hematopoyticos, renales, hepticos, etc.), por lo que el monitoreo de la funcin de stos debe ser una prctica habitual en el seguimiento de dichos enfermos. Son recomendados los siguientes regmenes de tratamiento: Uso de combinaciones entre frmacos que no tienen mecanismos de resistencia comunes ni similares reacciones adversas. Empleo de dosis lo ms similares a sus dosis individuales mximas. Uso con una frecuencia de administracin adecuada para anular la proliferacin tumoral. Tiene vital importancia que la destruccin neoplsica sea mxima en cada ciclo, para lo cual se requiere utilizar la mayor dosis posible y repetirla con la frecuencia con que sea tolerada.
Factores que intervienen en la respuesta al tratamiento

Para evaluar la respuesta a la teraputica resulta incuestionable conocer su finalidad. Una vez diagnosticada la enfermedad la intencin del tratamiento es curativa y tratar de eliminar el 100 % de las clulas cancerosas para garantizar sobrevida y calidad de vida; pero si es paliativa, entonces los elementos ms importantes son manejar el dolor o controlar las complicaciones. Est demostrado que las mejores respuestas se obtienen cuando son valorados de forma adecuada los tres elementos bsicos del problema: el husped (enfermo), el tumor, y la terapia antineoplsica.
Husped (1)
(3) Terapia antineoplsica
(2) Tumor
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En el enfermo habr que tener en cuenta la edad, el sexo, el estado general (ndice de Karnofky), estado nutricional, la presencia de otras enfermedades metablicas o no, la posible afectacin de los rganos segn la farmacocintica de los medicamentos (rin, hgado, etc.) y los estados inmunolgico y psquico (voluntad del enfermo). En relacin con el tumor, ser necesario conocer su localizacin y caractersticas biolgicas y hacer un acertado diagnstico de naturaleza (histolgico) y de extensin (carga de tumor y grado de afeccin). En relacin con la teraputica antineoplsica slo se har referencia al tratamiento farmacolgico. Una buena seleccin de frmacos anticancerosos depender del dominio que se tenga sobre su farmacodinamia, la farmacocintica, el perfil de efectos indeseables y la posibilidad del desarrollo de resistencia. El conocimiento de las caractersticas del ciclo celular ha proporcionado a esta teraputica la posibilidad de hacer una seleccin ms especfica y a la vez combinar drogas con las que se logra sinergismo y por ende mejores resultados. El ciclo de reproduccin celular se basa en la necesidad de duplicar el material gentico, para lo cual es preciso la replicacin del ADN. Todo este ciclo, hasta completar la divisin, consta de 4 fases que son: Presntesis (G1), fase en la que las clulas acopian todo el material necesario para garantizar la fase siguiente. Perodo desarrollado entre M y S. Sntesis (S), etapa en la que con todo el material disponible y preparado previamente las clulas se dedican a sintetizar el ADN. Postsinttica (G2), fase de intervalo premittico. Mitosis (M), que cuenta a su vez con profase, metafase, anafase y telofase. GO, fase de no proliferacin. Perodo entre M y S.
Las clulas nuevas pueden seguir el camino o iniciar un nuevo ciclo, salir de la reproduccin o entrar en un estado no reaccional (GO) del cual pudieran salir con un estmulo adecuado. Despus, las drogas antitumorales causarn dao letal o bloquearn la progresin del ciclo celular, pero esto est muy relacionado con la concentracin del producto. La destruccin celular con citotxicos sigue una cintica de primer orden, por eso el tratamiento es cclico y lleva un clculo adecuado de dosis. Los anticancerosos de accin inespecfica tienen mayor efecto sobre las clulas que se encuentran en el ciclo que en las que no lo estn, pero el uso combinado de agentes especficos con los no especficos ha permitido, adems del sinergismo, reducir la resistencia y la toxicidad de esta teraputica, y hacerla ms eficiente.
Resistencia farmacolgica
Como es conocido, las clulas cancerosas son capaces de desarrollar mecanismos con los cuales impiden su muerte para garantizar la supervivencia; en la actualidad se sabe que la mayor parte de la resistencia depende del ndice alto de mutaciones espontneas de dichas clulas, que las lleva a acrecentar subpoblaciones heterogneas. Los mecanismos generales de resistencia descritos son los siguientes: Disminucin de la penetracin de frmacos por transporte activo. Aumento de la produccin de sustancias nucleoflicas (como glutatin, que compite con el ADN). Aumento de la actividad de enzimas reparadoras de ADN. Sin embargo, uno de los mecanismos de resistencia ms importantes por lo daino a la respuesta al tratamiento es el que aparece ante mltiples frmacos (MDR), mediado por una glicoprotena de la membrana celular (la glicoprotena p), que funciona como una bomba de salida dependiente de energa que elimina activamente de las clulas diversos frmacos citotxicos.
S Sntesis de ADN
G2
G1
Reacciones adversas a las drogas antitumorales

GO
Se trata, por supuesto, de todas las manifestaciones indeseables que aparecen con el uso de estos
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medicamentos y que se presentan dentro del margen teraputico. Para su mejor comprensin pueden ser divididas en generales y especficas. En el
cuadro 60.1 se hace referencia a las reacciones adversas especficas producidas por las drogas ms usadas.
CUADRO 60.1 REACCIONES ADVERSAS ESPECFICAS DE LOS ANTINEOPLSICOS (TOMADO DE GUA DE ATENCIN PRIMARIA DE SALUD EN CUBA) Frmacos Agentes alquilantes Busulfn Nuseas y vmitos, diarrea. Depresin medular; fibrosis pulmonar; hiperpigmentacin cutnea; alopecia, ginecomastia, esterilidad; exantema, azoospermia. Depresin medular, alopecia, cistitis hemorrgica, esterilidad (puede ser temporal), fibrosis pulmonar, hiperpigmentacin, neoplasias secundarias, secrecin inadecuada de hormona antidiurtica. Depresin medular, neurotoxicidad; azoospermia. Nuseas leves. Depresin medular (sobre todo plaquetas), posible fibrosis pulmonar. Depresin medular, alopecia. Amenorrea, estomatitis; depresin medular, hepatotoxicidad, nefrotoxicidad. Toxicidad aguda Toxicidad crnica
Ciclofosfamida
Nuseas y vmitos; anafilaxia.
Clorambucil Melfaln
Tiotepa Mostaza nitrogenada Antimetabolitos Citarabina
Nuseas y vmitos; dolor local. Fiebre, erupcin cutnea, mareos, diarreas.
Nuseas y vmitos, diarreas; sndrome hipertrmico y erupcin despus de la administracin EV o SC. Nuseas y vmitos, diarrea.
Depresin medular, megaloblastosis, lceras bucales, hepatotoxicidad. Depresin medular, ulceracin bucal y gastrointestinal; estomatitis, dficits neurolgicos, generalmente cerebelosos; hiperpigmentacin; alopecia; dermatitis. Depresin medular: hepatotoxicidad; lceras bucales. Ulceraciones bucales y gastrointestinales; depresin medular, hepatotoxicidad, incluso con cirrosis; nefrotoxicidad; infiltrados pulmonares; osteoporosis; alteraciones del SNC tras administracin intratecal; anemia megaloblstica. Depresin medular; posible hepatotoxicidad.
Fluoracilo
Mercaptopurina Metotrexate
Nuseas y vmitos. Nuseas y vmitos, diarrea; estomatitis.
Tioguanina
Nuseas y vmitos ocasionales.
Productos naturales y derivados semisintticos Asparraginasa Nuseas; fiebre; hipersensibilidad, posible anafilaxia; dolor abdominal, defectos de la coagulacin; nefrotoxicidad; hepatotoxicidad. Nuseas y vmitos; fiebre; anafilaxia. Nuseas y vmitos, diarrea; orina roja (no hematrica); lesin local intensa y neDepresin del SNC; hiperexcitabilidad; pancreatitis; hiperglicemia que puede conducir al coma.
Bleomicina Daunorrubicina
Neumonitis y fibrosis pulmonar; reacciones cutneas; estomatitis; alopecia. Depresin medular y cardiotoxicidad (que pueden ser irreversibles); alopecia, estomatitis;
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crosis si hay extravasacin; cambios transitorios del ECG; reacciones anafilactoides. Doxorrubicina Nuseas y vmitos; orina roja (no hematrica); grave lesin hstica local por infiltracin; diarrea; cambios transitorios en el ECG. Nuseas y vmitos; si hay extravasacin, reaccin local; fiebre; diarrea. Nuseas y vmitos; si se extravasa, reaccin local y flebitis; leo paraltico. Si se extravasa, reaccin local.
anorexia; diarrea; fiebre y escalofros. Depresin medular y cardiotoxicidad (que pueden ser irreversibles); alopecia, estomatitis; alteraciones hepticas, toxicidad cutnea, nefrotoxicidad. Depresin medular (acumulativa); estomatitis; toxicidad renal; alopecia; hepatotoxicidad. Depresin medular; alopecia, estomatitis; prdida de reflejos tendinosos profundos; dolor mandibular; leo paraltico; neuropata; mialgias. Neuropata perifrica; dolor neurtico; alopecia; depresin medular (leucopenia); constipacin que da lugar a leo paraltico; diabetes inspida; secrecin inadecuada de ADH.
Actinomicina D Vinblastina, sulfato
Vincristina, sulfato
Otros productos sintticos Dacarbacina Nuseas y vmitos graves. Depresin medular; sndrome semejante a la gripe; alopecia, alteracin renal; elevacin transitoria de las enzimas hepticas. Leucopenia y trombocitopenia tardas (4-6 semanas) que pueden ser duraderas; estomatitis; nefropata. Depresin medular; estomatitis; dermatitis; neuropata perifrica. Depresin medular; insuficiencia renal; ototoxicidad.
Hidroxiurea
Nusea y vmitos; fiebre.
Procarbacina Cisplatino Hormonas Estrgenos (dietilestilbestrol, etinilestradiol) Antiestrgenos (tamoxifeno) Progestgenos (megestrol, acetato de medroxiprogesterona, hidroxiprogesterona) Andrgenos (testosterona, drostanolona)
Nuseas y vmitos; depresin del SNC Nuseas y vmitos; diarrea; hipomagnesemia.
Nuseas y vmitos; calambres.
Retencin de lquidos; hipercalcemia; feminizacin; hemorragia uterina; aumento de la incidencia de accidentes vasculares. Hemorragia y flujo vaginal; exantema; hipercalcemia; aumento del dolor seo y tumoral. Retencin de lquidos; hipercalcemia; ictericia colosttica.
Nuseas, vmitos; sofocos. Absceso local; dolor; nuseas (raras).
Virilizacin; retencin de lquidos; hipercalcemia; ictericia colestsica; hipertrofia dolorosa del cltoris; hirsutismo. Vrtigo; insuficiencia suprarrenal.
Aminoglutetimida Erupcin cutnea. (inhibidor de la sntesis de esteroides suprarrenales) Inmunosupresores Azatioprina Ciclosporina Dermatitis; fiebre; nuseas y vmitos. Reacciones de hipersensibilidad; parestesias; hiperestesias; nuseas; dolor epigstrico; astenia; hipertensin.
Depresin medular; alopecia; hepatotoxicidad. Nefrotoxicidad; hirsutismo; hepatotoxicidad; neurotoxicidad (temblor, retencin urinaria, cuadriparesia, ataxia, etc.); gingivitis; hidroadenitis.
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Las reacciones adversas generales comprenden efectos comunes a la mayora de los antitumorales, las que se derivan de la falta de selectividad de su accin y a su avidez por las clulas de crecimiento rpido; se daan con frecuencia la mdula sea, el epitelio gastrointestinal, la piel y races pilosas, las gnadas y el embrin. Estn descritas las reacciones indeseables agudas (aparecen en horas o das despus de la administracin de los medicamentos) y las crnicas (se ponen de manifiesto a la semana y meses posteriores al uso de los frmacos). Son efectos adversos generales comunes los siguientes:
Hipoplasia y aplasia medular. Se trata de un

efecto que depende de la dosis, generalmente reversible al suprimir el tratamiento y con recuperacin gradual. El riesgo de que aparezca
aumenta con la edad y con la presencia de insuficiencias heptica y renal. Infecciones. Son secundarias a la neutropenia e inmunosupresin que causan los citostticos. Casi siempre cursan con cuadros solapados que implican un retraso en su diagnstico. Trastornos gastrointestinales. Son habituales la anorexia, las naseas y los vmitos, inclusive a las pocas horas de la administracin. Alopecia. Es un efecto que daa mucho la esfera psquica en los enfermos. Depende de la dosis y puede llegar a ser total, pero reversible. Ocurre tambin cada del vello axilar, pubiano, de la barba, cejas y prpados, pero ms raramente. Fiebre. Hepatotoxicidad. Otros: Hiperuricemia, hipercaliemia, teratognesis, trastornos de la coagulacin etc.
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482
Quinta Parte
ENFERMEDADES MICROBIANAS Y PARASITARIAS
61 MECANISMOS DE DEFENSA CONTRA LAS INFECCIONES

Los microrganismos que se encuentran a diario en la vida de un individuo sano slo ocasionalmente causan enfermedad perceptible, ya que en condiciones normales existe un perfecto equilibrio en la interaccin del hombre con los grmenes presentes en la piel, las mucosas o el aire. Muchos factores especficos del husped influyen sobre la probabilidad de adquirir una enfermedad infecciosa, entre los que figuran: edad (sobre todo las extremas), historia de inmunizacin, enfermedades previas o asociadas, nivel de nutricin, embarazo y factores endocrinos, ambientales o teraputicos. La infeccin se produce cuando el citado equilibrio se rompe como resultado de un aumento del nmero de bacterias, o por la aparicin de un agente nuevo frente al cual el husped carece de inmunidad especfica, o por un defecto de los mecanismos de defensa de ste ante la infeccin. Estos mecanismos estn constituidos por: a) la piel y las mucosas; b) las clulas fagocticas, representadas en primer lugar por los leucocitos polimorfonucleares neutrfilos y los monocitos macrfagos; c) los anticuerpos; d) el sistema de complemento, y e) la actividad de los linfocitos T. A pesar de los grandes avances en la prevencin y tratamiento de las enfermedades infecciosas en las ltimas dcadas, stas continan siendo una causa importante de morbilidad y mortalidad en todo el mundo; por otra parte, el husped inmunocomprometido constituye una proporcin significativa de la poblacin severamente infectada. Y como los agentes patgenos difieren bastante en sus tipos de vida y mecanismos patognicos, el husped requiere, de igual forma, un grupo diverso de respuestas defensivas.
Inmunidad innata
El primer contacto entre el husped y el germen suele ser una superficie cutnea o mucosa y la mayor parte de los microrganismos son contrarrestados al principio, en todos los vertebrados, por mecanismos de defensa innatos que existen en todos los individuos y actan de manera inmediata (de 0 a 4 h); estos mecanismos no son antgeno-especficos y no requieren un perodo prolongado de induccin. Slo cuando un elemento infeccioso sea capaz de violar estas lneas tempranas de defensa innata, se necesita de una respuesta inmune con la generacin de clulas efectoras antgeno-especficas que actan sobre el agente agresor, y clulas de memoria que evitan la infeccin subsiguiente con el mismo patgeno. La superficie del cuerpo humano es defendida por epitelios que constituyen una eficiente barrera natural (mecnica, qumica y microbiolgica) contra la infeccin (cuadro 61.1). La barrera mecnica incluye el epitelio cornificado resistente de la piel; los revestimientos de las estructuras tubulares del cuerpo, como los tractos gastrointestinal, respiratorio y genitourinario; el epitelio ciliado, as como el flujo de secrecin de las glndulas mucosas; todo lo cual proporciona una barrera fsica entre el medio interno y el mundo exterior que contiene grmenes. De esta manera, las personas que tienen secrecin defectuosa de mucus o inhibicin del movimiento ciliar, en quienes el microrganismo puede colonizar la superficie epitelial, desarrollan con frecuencia infecciones pulmonares. La superficie epitelial del cuerpo constituye tambin una barrera qumica ante la infeccin, ya que produce sustancias que son microbicidas o inhiben el crecimiento microbiano, tales como el medio ambiente cido del estmago y la vejiga urinaria, las enzimas digestivas del tracto gastrointestinal superior, y los pptidos antibacterianos denominados
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CUADRO 61.1 INMUNIDAD INNATA. BARRERA NATURAL CONTRA LAS INFECCIONES A) Mecnica: Epitelio cornificado de la piel. Revestimiento epitelial de estructuras tubulares. Flujo longitudinal de aire o lquido a travs del epitelio. Movimiento de mucus por los cilios, tos y estornudo. Mecanismo de lavado o arrastre por lgrimas, saliva y orina. B) Qumica:
cidos grasos, cido lctico (piel). Enzimas: lisozima (saliva, sudor, lgrimas); espermina
(semen). Pepsina (intestino).
pH bajo (estmago y vejiga urinaria). Pptidos antibacterianos: criptidinas (intestino).

C) Microbiolgica:
Flora normal. Sustancias antimicrobianas.

criptidinas, que son elaborados por clulas de Paneth, las que residen en la base de las criptas de las clulas epiteliales del intestino delgado. Entre las sustancias bactericidas naturales y solubles ms abundantes y extendidas que existen normalmente en los tejidos y lquidos orgnicos, cabe destacar la lisozina, enzima muramidasa que descompone la pared mucopeptdica de las bacterias susceptibles y existe en grandes concentraciones en la saliva, el sudor, las lgrimas y los neutrfilos, y en menor cantidad, en el suero humano normal. Sin embargo, la mayor parte del epitelio se asocia con una flora bacteriana no patognica (la microflora normal del cuerpo) que compite con microrganismos patgenos por nutrientes y hace ms difcil la colonizacin y ayuda a prevenir la infeccin. Adems, la flora normal puede producir sustancias antimicrobianas, tales como las colicinas (protenas antibacterianas elaboradas por E. coli), que evitan la colonizacin de otros bacilos. Por tanto, la primera fase de defensa del husped se denomina inmunidad innata, la cual comprende aquellos mecanismos que estn presentes y listos para atacar un invasor en cualquier momento. Cuando los patgenos logran vencer la barrera epitelial, son enfrentados por dos lneas inmediatas de defensa: en primer lugar, son objeto de ataque humoral
por activacin de la va alternativa del complemento y, en segundo lugar, ellos pueden ser reconocidos y englobados directamente por fagocitos macrfagos y neutrfilos con receptores comunes para componentes bacterianos. El sistema monoctico-macrofgico comprende: clulas fagocticas derivadas de los monocitos, quienes abandonan la circulacin para migrar hacia los tejidos y transformarse en macrfagos; se encuentran en grandes cantidades en el tejido conectivo, en asociacin con el tracto gastrointestinal, en el hgado (clulas de Kupffer), pulmn (tanto intersticial como alveolar), rin (clulas mesangiales), cerebro (microglia), el bazo y ndulos linfticos, que eliminan los grmenes circulantes. La segunda familia importante de fagocitos son los neutrfilos o polimorfonucleares neutrfilos, que constituyen la poblacin de reserva de la mdula sea y son producidos y destruidos en grandes cantidades cada da. En respuesta a la invasin bacteriana y a travs de diversos estmulos especficos, gran parte de ellos pasan a la sangre perifrica y constituyen las clulas ms abundantes desde el inicio de la infeccin. Ambas clulas fagocticas desempean un papel clave en todas las fases de defensa del husped. En el rea de inflamacin, los neutrfilos, en respuesta a estmulos quimiotcticos, se marginan y adhieren entre s y al endotelio de pequeas vnulas, cruzan entre las clulas endoteliales (diapdesis), se desplazan y se dirigen hacia el microbio y lo fagocitan. La fagocitosis es el proceso mediante el cual la materia, en partculas o soluble, orgnica o no, que constituye un irritante ms de los tejidos, es englobada por las clulas fagocticas del organismo y eliminada. Estas clulas poseen un elevado potencial antimicrobiano, pero es necesario que entren en contacto con el germen para iniciar la fagocitosis. El granulocito desempea su funcin fagoctica en tres fases: 1. Desplazamiento activo (quimiotactismo) hacia el foco infeccioso. 2. Ingestin de los microrganismos o fagocitosis propiamente dicha. 3. Provocacin de la muerte y degradacin bacteriana (mecanismo bactericida), precedidas por el fenmeno de la desgranulacin.
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Cuando un granulocito llega al foco infeccioso y reconoce una partcula como extraa, la ingiere, proceso en el que intervienen factores extragranulocitarios (opsoninas). Una opsonina es una sustancia srica que acta sobre las partculas y las hace ms susceptibles a la fagocitosis (el trmino opsonizar procede de la palabra griega que significa preparar para comer). Por otro lado, el carcter hidrfilo del material capsular de algunas bacterias dificulta la fagocitosis, y aunque tanto los macrfagos como los neutrfilos son capaces de destruir grmenes sin ayuda atrapndolos contra una superficie, ellos funcionan con mayor eficiencia cuando los patgenos son primero opsonizados, o sea preparados para comer por componentes derivados de la activacin del complemento (como C3b y C3bi), o por anticuerpos especficos que se fijan a la vez en la superficie de la bacteria y a receptores del leucocito y que se comportan como opsoninas. Es decir, que los fagocitos engloban las partculas opsonizadas revestidas con anticuerpo o complemento, pero tambin reconocen e ingieren muchos grmenes directamente. Los mismos receptores de complemento por los cuales ellos engloban las partculas opsonizadas, reconocen varios constituyentes o sustancias microbianas, tales como: lipopolisacridos bacterianos, el lipofosfoglicano de Leishmania, los filamentos de hemaglutinacin de la Berdetella y estructuras de levaduras, como cndidas o histoplasma. Tambin poseen sobre su superficie otros receptores capaces de reconocer componentes comunes a muchos microrganismos. Los neutrfilos tienen grnulos que contienen enzimas, protenas, pptidos y mediadores moleculares pequeos, los cuales pueden mediar una respuesta antibacteriana del husped cuando son liberados, as como causar dao hstico. Los neutrfilos producen varias sustancias txicas y bacteriostticas, de manera que los microbios fagocitados son destruidos con rapidez. La combinacin de metabolitos txicos de oxgeno (O2), oxido ntrico (NO), proteasas, fosfolipasas y protenas antibacterianas es capaz de eliminar bacterias grampositivas y gramnegativas, hongos, y a veces algunos virus. Los pacientes con defectos inherentes a la maduracin de los neutrfilos o sus funciones antibacterianas, sufren infecciones recurrentes a menudo por bacterias y hongos que forman parte
de la flora normal, y en aquellos individuos que no tienen neutrfilos, tales infecciones escapan con frecuencia del sitio local para producir septicemia con amenaza para la vida. Un microrganismo se vuelve daino cuando desarrolla mecanismos que evitan el englobamiento por los fagocitos o, como la micobacteria, establece modos de crecimiento dentro del fagosoma. Muchas bacterias extracelulares suelen revestirse con una fina capa de polisacridos que no es reconocida por ningn receptor fagoctico. Otro efecto importante de la interaccin de los fagocitos con los patgenos es la secrecin de citocinas, que se piensa sea inducida por unin con los mismos receptores usados para englobarlos. Las citocinas son componentes importantes de la primera fase de la defensa del husped e inhiben el crecimiento de los grmenes o estimulan su muerte por los macrfagos y linfocitos citotxicos. Por ltimo, los macrfagos con sus receptores, as como las citocinas liberadas por ellos, desempean un papel importante en la induccin de la respuesta inmune y en la variedad de reaccin que sta adopta. Los monocitos-macrfagos realizan tres funciones: a) Recogida de restos celulares y de tejidos. b) Defensa frente a los microrganismos por su capacidad fagoctica, ya que disponen de sistemas microbicidas similares a los de los neutrfilos. c) Interaccin con los linfocitos, pues procesan o elaboran la molcula del antgeno y la presentan a stos, los cuales resultan as informados de aqulla. Existen defectos o trastornos cualitativos de la funcin del neutrfilo que pueden interferir en esta lnea de defensa ante la infeccin, entre los que figuran: disminucin de la adherencia del neutrfilo al endotelio vascular; defectos graves de la quimiotaxis y de la fagocitosis debidos a un dficit de inmunoglobulinas o del complemento, con la consiguiente reduccin en la capacidad de opsonizacin; trastornos en la opsonizacin y del propio leucocito o de la actividad microbicida intracelular por una reduccin en su metabolismo oxidativo; defectos de
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la actividad bactericida del neutrfilo de patogenia mal definida; as como alteraciones cuantitativas de los neutrfilos, en particular la neutropenia. El complemento proporciona otra primera lnea de defensa o de respuestas del husped frente a la infeccin, que interviene en la inmunidad innata, ya que su desarrollo posibilita que el fagocito entre en contacto con el microrganismo. El sistema del complemento consiste en un grupo de protenas sricas que funcionan como una cooperativa regulando por s mismas la cascada de enzimas que se adhieren y, en algunos casos, interrumpen la superficie de organismos invasores. Este sistema del complemento participa en la defensa frente a la infeccin de la forma siguiente: A) Facilita la opsonizacin. B) Ejerce un efecto quimiotctico sobre los leucocitos. C) Favorece la respuesta inflamatoria local. D) Desarrolla una accin microbicida directa. Algunas de las protenas adheridas a la superficie del patgeno (ejemplo: C3b), actan como opsoninas para la destruccin de ste por los fagocitos. Los componentes ms tardos o terminales del complemento (C7, C8 y C9) pueden eliminar directa-
mente algunos invasores bacterianos formando un complejo que interrumpe la integridad de la membrana bacteriana y causa as la lisis de las bacterias. Otros componentes del complemento, tales como C5a, actan como quimioatrayentes de los polimorfonucleares. La respuesta innata produce mediadores inflamatorios cuya funcin es reclutar nuevas clulas fagocticas y molculas efectoras al sitio de la infeccin, a travs de la liberacin de citocinas y otros mediadores de la inflamacin. Las citocinas secretadas por los fagocitos en respuesta a la infeccin, comprenden un grupo diverso de molculas que tienen efectos locales y sistmicos importantes. Los fagocitos liberan otras protenas con efectos locales potentes, como: prostaglandinas, radicales de oxgeno, perxidos, NO, leucotrienos, en particular el leucotrieno B4(LTB4) y el factor activador de plaquetas. Algunas de las citocinas liberadas por los fagocitos, tales como el FNT-, IL-1 e IL-6, tienen un amplio espectro de actividades biolgicas (cuadro 61.2) que ayudan a coordinar las respuestas del organismo, uno de cuyos efectos ms importantes es el inicio de una conocida como respuesta de fase aguda, para lo cual activan hepatocitos con la finalidad de sintetizar protenas de fase aguda y el endotelio de la mdula sea para liberar neutrfilos.
CUADRO 61.2 ACTIVIDADES BIOLGICAS DE ALGUNAS CITOCINAS RELACIONADAS CON LAS RESPUESTAS DE DEFENSA DEL HUSPED IL-1/ IL-6/ FNT -
Hgado
Endotelio de la mdula sea Movilizacin de neutrfilos.
Hipotlamo
Grasa, msculo
Linfocitos B y T
Protenas de fase aguda.
Aumento de la temperatura corporal.
Movilizacin de
protenas y energa. Aumento de la temperatura corporal.
Activacin aumentada.
Activacin de complemento.
Fagocitosis.
Replicacin viral y bacteriana disminuidas. Elaboracin aumentada de antgeno. Respuesta inmune especfica aumentada.
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Estas protenas, cuya sntesis es inducida por las citadas citocinas, son denominadas protenas de fase aguda, de las que hay dos de inters particular porque remedan la accin de anticuerpos: la protena C reactiva y la lectina. En la respuesta de fase aguda, los niveles de algunas protenas plasmticas disminuyen, mientras que los de otras aumentan de manera notable. Las protenas de fase aguda actan como opsoninas, mientras la disposicin de patgenos opsonizados se incrementa por mayor reclutamiento de neutrfilos de la mdula sea. Estas tres citocinas son, adems, pirgenos endgenos que actan sobre el hipotlamo y alteran la regulacin de la temperatura corporal, y sobre los msculos y clulas grasas y modifican la movilizacin de energa para elevar la temperatura corporal. A altas temperaturas, la replicacin bacteriana y viral disminuye, mientras la elaboracin del antgeno est aumentada. Un efecto distante final de las citocinas es inducir una leucocitosis; o sea, los neutrfilos circulantes se incrementan a expensas de la mdula sea, de la cual son liberados los leucocitos maduros en grandes cantidades, y de sitios en los vasos sanguneos donde ellos estn anexados de forma laxa a clulas endoteliales. Por ltimo, los efectos de las citocinas producidas en respuesta a la infeccin contribuyen a su control, hasta que la respuesta inmune se comienza a desarrollar. Aunque la participacin del complemento y de la inmunidad humoral y celular en la respuesta inmune se detalla en el captulo de Inmunologa, se puede decir que las inmunoglobulinas ejercen su funcin antimicrobiana por varios mecanismos: a) Neutralizacin de virus, toxinas y enzimas secretoras. b) Fijacin antimicrobiana por varios mecanismos. c) Citotoxicidad mediada por anticuerpos, llevada a cabo por las clulas asesinas naturales (NK). d) Resistencia a la colonizacin, mediada por la IgA secretora, que se fija a antgenos vricos o bacterianos especficos e interfiere en la adherencia, la colonizacin y el posterior paso del germen a travs de la mucosa.
La inmunidad celular comprende: linfocitos T, la actividad efectora de los monocitos-macrfagos y las NK, que combaten primariamente los patgenos intracelulares.
Inmunidad adquirida
Es una caracterstica exclusiva de los animales vertebrados y una respuesta que origina la adquisicin de una memoria inmunolgica. Existen dos grandes tipos de inmunidad adquirida, pasiva y activa, cada una de las cuales puede ser, a su vez, natural o espontnea e inducida o artificial.
TIPOS DE INMUNIDAD ADQUIRIDA Natural Anticuerpos homlogos: anticuerpos maternos por transferencia placentaria; inmunoglobulinas calostrales por absorcin intestinal.
Pasiva Inducida Inmunidad adquirida o especfica Natural Activa Inducida Proteccin por anticuerpos heterlogos o gammaglobulina homloga. Exposicin a la infeccin clnica o subclnica. Inmunizacin con vacunas: toxoide, organismos muertos y atenudos: accin de los adyuvantes.
Inmunidad adquirida pasiva Es la que se trasmite a un individuo no inmune mediante la sangre u otros lquidos orgnicos de otro individuo activamente inmunizado. Esta inmunizacin pasiva confiere proteccin temporal contra las infecciones y proporciona anticuerpos de otro individuo de la misma especie o de diferente especie; son los anticuerpos homlogos o heterlogos, de forma respectiva. Entre los primeros estn los anticuerpos maternos, que se trasmiten por la va placentaria, y los que contiene el calostro, que se absorben a travs del intestino. Dado el lento desarrollo del sistema linfoide, esta inmunizacin pasiva natural es importante en la proteccin del recin nacido contra la difteria, el
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sarampin, las paperas y otras enfermedades de esa etapa de la vida. La inmunidad adquirida pasiva artificial o inducida depende de gammaglobulinas homlogas obtenidas de un donante inmune, las cuales son valiosas puesto que atenan los efectos del sarampin, ttanos, etc., sobre todo cuando hay respuestas inmunes pobres, como ocurre en prematuros, nios con inmunodeficiencias primarias o personas que reciben tratamiento con corticosteroides. Se pueden administrar a contactos de enfermos con hepatitis infecciosa y viruela para conferirles proteccin. El material inmunizante debe inyectarse por va IM, ya que tiende a formar agregados que, si son administrados por va EV, pueden conducir a reacciones anafilcticas graves. Tambin se han empleado anticuerpos heterlogos en forma profilctica, como inmunoglobulinas de caballo que contienen antitoxina tetnica y diftrica, o en casos no protegidos que han sufrido heridas tetangenas, as como anticuerpos contra el sarampin y las paperas, o en la prevencin de hepatitis viral, rubola, poliomielitis, viruela e hidrofobia. Hoy en da, el procedimiento teraputico que utiliza inyecciones de suero para proporcionar al paciente las ventajas de una respuesta especfica inmediata es de uso limitado, por la complicacin de tipo enfermedad del suero que ocurre como respuesta a las protenas extraas. Inmunidad adquirida activa Hace ya muchos aos se sospech que las personas recuperadas de ciertas enfermedades no podan sufrir de nuevo stas, porque quedaban inmunizadas. Hoy se sabe que esta inmunidad puede ser adquirida por el propio individuo de forma natural o espontnea, despus de padecer una infeccin clnica evidente o subclnica, y de forma artificial o inducida, mediante la vacunacin. La infeccin clnica confiere una resistencia efectiva y duradera en un grupo de afecciones como difteria, escarlatina, fiebre tifoidea y tosferina, o enfermedades virales como viruela, varicela, parotiditis, fiebre amarilla, sarampin, poliomielitis, etc. En otras enfermedades, la inmunidad es relativa y breve, como la neumona neumoccica, el catarro comn, la influenza y la disentera bacilar, por razones desconocidas. Las infecciones subclnicas o inaparentes producen tambin inmunidad, efectiva y duradera o relativa y breve.
En ciertos casos, la inmunidad duradera depende de la persistencia del agente causal en forma latente durante aos en el individuo, despus de eliminada la enfermedad clnica; tal es el caso de la tuberculosis. La adquirida activamente a travs de la vacunacin es menos duradera e intensa que la consecutiva a infecciones. El trmino vacunacin designa a los fenmenos de inmunizacin en los que se emplea una suspensin de agentes infecciosos o parte de ellos, denominada vacuna, para provocar una resistencia efectiva frente a una enfermedad infecciosa, mediante el establecimiento de una poblacin sensibilizada de clulas que se ampla de forma rpida ante una exposicin al antgeno. Se han empleado muchas tcnicas para atenuar la virulencia de los microrganismos con fines de vacunacin, ya que no se puede daar al antgeno, sino modificar sus efectos patgenicos, sin que se produzca una prdida notable de su antigenicidad. Los tipos de vacuna son varios: 1. Toxoide. Las exotoxinas bacterianas pueden ser destoxificadas sin que se destruyan sus principales propiedades antignicas (difteria, ttanos, gangrena gaseosa). La vacunacin con el toxoide provoca la formacin de anticuerpos que neutralizan la toxina y facilitan su eliminacin por los fagocitos. Por lo general, el toxoide suele administrarse adsorbido en hidrxido de aluminio, que acta como un adyuvante, el cual facilita la produccin de altos ttulos de anticuerpos (se entiende por adyuvante aquella sustancia incorporada al antgeno o inyectada simultneamente que refuerza la respuesta inmune). 2. Organismos muertos. Las bacterias y los virus muertos por medios fsicos o qumicos constituyen un antgeno seguro para la inmunizacin (vacunas preparadas con Salmonella typhi, S. paratyphi, Bordetella pertussis, y vacunas de clera y de virus poliomielticos muertos). La inmunidad conferida por estas vacunas es inferior a la causada por agentes vivos, a pesar de los adyuvantes. 3. Organismos atenuados. Pasteur fue el primero en atenuar el bacilo del clera del pollo y del carbunco, y en conferir inmunidad mediante la infeccin con estos organismos. Esto es el principio de la vacunacin con BCG (bacilo de
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Calmette-Gurin), que representa una cepa virulenta de M. tuberculosis atenuada y se utiliza ampliamente para la vacunacin de nios contra la tuberculosis y de adultos tuberculino-negativos. Tambin son empleadas las vacunas atenuadas de la poliomielitis (Sabin-Chumakov), sarampin y rubola. Es preciso enfatizar que las campaas de vacunacin emprendidas por muchas comunidades, han erradicado enfermedades como la difteria, la viruela y la poliomielitis. En ciertos casos de vacunas (contra la rabia o la viruela) existe un pequeo riesgo de complicaciones, como encefalitis, de modo que el peligro de stas debe ser valorado contra la probabilidad de evitar la enfermedad. Hay dificultades para producir vacunas contra los virus respiratorios, por las mltiples variantes antignicas que stos tienen.
CUADRO 61.3 SITIOS DE INFECCIN POR LOS PATGENOS Compartimientos Sitios de infeccin del cuerpo Citoplasmtico Patgenos
Virus Clamydias Rickettsias L. monocytogenes Protozoos Micobacterias S. typhi Leishmanias Listeria Tripanosomas Legionellas Criptococos Histoplasmas Yersinia Virus Bacterias Parsitos Hongos N. gonorrheae M. pneumoniae V. cholerae E. coli Helmintos Candida albicans H. pylori
Intracelular
Vesicular
Espacios intersticiales, sangre, linfa Extracelular
Mecanismos de defensa contra las infecciones por bacterias, virus y parsitos

Los agentes vivos que causan enfermedades infecciosas pertenecen a cuatro grupos: bacterias, virus, hongos y parsitos (estos ltimos agrupan protozoos y helmintos), y crecen en varios compartimientos del cuerpo; los dos principales son el intracelular y el extracelular (cuadro 61.3). Los patgenos intracelulares se subdividen, adems, en los que se replican libremente en la clula, como los virus y ciertas bacterias, por ejemplo: especies de clamydia, rickettsia y listeria; y aquellos que se reproducen en vesculas celulares, como las mycobacterias (Salmonella typhi, Legionella y Yersinia) entre las bacterias, hongos (cryptococos e histoplasmas) y algunos parsitos (leishmanias y tripanosomas). Por otro lado, muchos microrganismos se multiplican en espacios extracelulares, ya sea dentro del cuerpo (espacios intersticiales, sangre, linfa) o sobre las superficies epiteliales. En el primer caso figuran: virus, bacterias, hongos, protozoos y helmintos, y en el segundo se encuentran bacterias como Neisseria gonorrhreae, Mycoplasma pneumoniae, Vibrio cholerae, E. coli, Helicobacter pylori, parsitos (helmintos) y hongos (Candida albicans). Muchos agentes infecciosos producen enfermedades muy diferentes debido a la variedad de me-
Superficies epiteliales
canismos por medio de los cuales ellos daan los tejidos. Estos mecanismos de dao hstico por los microbios son directos e indirectos. Entre los primeros, los grmenes extracelulares suelen causar enfermedad mediante liberacin de productos txicos especficos o toxinas, mientras que los agentes infecciosos intracelulares con frecuencia lo hacen daando las clulas en las cuales viven, es decir, por efecto citoptico directo (cuadro 61.4). Los mecanismos indirectos de dao hstico por los patgenos pueden ser: a) A travs de complejos inmunes, como en el virus de la hepatitis B, bacterias (estreptococo pigeno, treponema plido) o parsitos (paludismo). b) Por anticuerpos antihusped, como el estreptococo pigeno y Mycoplasma pneumoniae. c) Por medio de la inmunidad mediada por clulas, como se observa en las mycobacterias (M.
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CUADRO 61.4 MECANISMO DE DAO HSTICO POR LOS PATGENOS Mecanismos patognicos Produccin de exotoxina Patgenos Estreptococo pigeno S. aureus C. difteriae Clostridium tetani V. cholerae E. coli H. influenzae S. typhi Shigelas P. aeruginosa Yersinia pestis Viruela Varicela zoster Hepatitis B Poliovirus Influenza Herpes simple Hepatitis B Paludismo Estreptococo pigeno Treponema plido Estreptococo pigeno M. pneumoniae M. tuberculosis M. leprae VIH Schistosoma mansoni Herpes simple
Produccin de endotoxina Mecanismos directos
Efecto citoptico directo
Complejos inmunes
Mecanismos Anticuerpos indirectos anti-husped Inmunidad mediada por clulas
tuberculosis y M. leprae), virus (de inmunodeficiencia humana, herpes simple) y parsitos (Schistosoma mansoni, etc.). Inmunidad contra las infecciones bacterianas Cuando el mecanismo de dao hstico utilizado por la bacteria es la produccin de exotoxinas, stas son liberadas por grmenes que actan sobre la superficie de las clulas del husped, por ejemplo, unindose a receptores, entre los que figuran: estreptococo pigeno, estafilococo ureo, Corynebacterium difteriae, Clostridium tetani, etc. En cambio, las endotoxinas activan a los fagocitos para que liberen citocinas, las cuales causan sntomas locales o sistmicos, y en este grupo se encuentran: Echerichia coli, Haemophilus influenzae, Salmonella typhi, Pseudomona aeruginosa y Yersinia pestis. Las bacterias extracelulares son por lo comn susceptibles de ser destruidas por fagocitos y por ello
han desarrollado mecanismos de resistencia (formacin de cpsulas). Por ejemplo, los cocos grampositivos encapsulados crecen en espacios extracelulares y resisten la fagocitosis por medio de su cpsula de polisacridos, pero si este mecanismo de resistencia es vencido por la opsonizacin, mueren con rapidez despus de su ingestin por clulas fagocticas. Virtualmente todos los microbios tienen una fase extracelular donde son vulnerables a mecanismos efectores mediados por anticuerpos; sin embargo, la fase intracelular no es accesible al anticuerpo y stos son atacados por clulas T. Por otra parte, microrganismos en potencia patognicos son capaces de vivir en simbiosis con el husped colonizando, pero no infectando, por perodos amplios. Resulta importante para la pericia clnica el distinguir la colonizacin de la infeccin. Por ejemplo, E. coli est presente de forma normal en grandes cantidades en el colon, donde contribuye a la sntesis de vitamina K e induce inmunidad natural hacia otras bacterias. Slo cuando E. coli atraviesa las barreras mucosas y entra a sitios estriles, se convierte en un patgeno oportunista. La penetracin de E. coli dentro del peritoneo a travs de una brecha mecnica en la pared del intestino, su entrada en la vejiga urinaria y su invasin al torrente sanguneo, son eventos asociados con infeccin y enfermedad. Algunos grmenes elaboran toxinas y enzimas que facilitan la invasin del husped y a menudo son responsables del estado de enfermedad. El vibrin colrico elabora una toxina potente y bien caracterizada, que penetra en los enterocitos del husped a travs de un receptor especfico y as activa por va enzimtica el sistema de la adenil-ciclasa de las clulas del husped. Este evento, a su vez, permite la secrecin copiosa de electrlitos y lquidos por el enterocito y condiciona la diarrea acuosa voluminosa que es caracterstica del clera. El estafilococo ureo produce una gran cantidad de protenas extracelulares que contribuyen a la variedad de estados patolgicos asociados con esta bacteria. Las enterotoxinas causan intoxicacin alimentaria estafiloccica, aunque los organismos viables nunca entran al husped. La toxina pertusis daa la capacidad del epitelio ciliado de eliminar el microrganismo del rbol bronquial del husped. Las bacterias enteropatgenas como E. coli y V. cholerae son ejemplos de grmenes productores de toxinas que normalmente no acostumbran invadir, en contraste con otras que son capaces de promover invasin y diseminacin. Las bacterias que no poseen
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cido silico en su cpsula, como algunos estreptococos del grupo B, Neisseria meningitidis de los grupos B y C y el serotipo K1 de E. coli, son en particular patgenas, sobre todo para el recin nacido. Tambin enzimas extracelulares del estreptococo pigeno, como hialuronidasa, facilitan el movimiento a travs de planos hsticos y las estreptolisinas O y S interrumpen la membrana de los leucocitos y as daan la defensa del husped. Los componentes integrantes del microrganismo con frecuencia son responsables de muchos estados patolgicos que resultan en infeccin, por ejemplo: lipopolisacridos de bacterias gramnegativas actan como una potente endotoxina (entendindose en este caso que los lipopolisacridos son parte de la membrana bacteriana y no un producto secretado), la cual es la causa inmediata del sndrome de sepsis. Las paredes celulares de las bacterias grampositivas parece que despiertan una respuesta inflamatoria del husped similar. Los patgenos anaerbicos, como Bacteroides fragilis, poseen una cpsula de polisacrido que promueve la formacin de abscesos en el husped. Inmunidad contra las infecciones virales Muchos virus ejercen un efecto citoptico directo como mecanismo patognico de dao hstico, es decir, que lesionan de forma directa las clulas que infectan, como ocurre en la viruela, varicela zoster, virus de la hepatitis B, poliovirus, virus del sarampin, influenza y virus simple. Los linfocitos T citotxicos estn implicados sobre todo en la destruccin de las clulas infectadas por virus, sobre todo encapsulados (grupo herpes, hepatitis B, gripe) y tienen un papel destacado, tanto en la erradicacin de los virus como en el mantenimiento de la infeccin latente (grupo herpes). Las clulas asesinas naturales constituyen de manera probable la primera lnea de defensa contra algunos virus, ya que no requieren el concurso de anticuerpos ni la colaboracin de los linfocitos T para llevar a cabo su accin citotxica. Ciertos virus (ejemplo: herpes virus) viven en el tejido durante la vida del husped y causan escaso dao mientras el sistema inmune de ste est intacto, pero producen enfermedad sintomtica severa si aqul se altera. Por otra parte, la infeccin de clulas por virus induce la produccin de protenas conocidas como
interferones. En muestras celulares de tejido no infectado previamente se encontr que dichas protenas interferan con la replicacin viral y se piensa que los interferones desempean un papel similar in vivo al bloquear la diseminacin de virus a clulas no infectadas. Estos interferones antigripales llamados interfern- (IFN-) e interfern- (IFN-) son sintetizados por muchos tipos celulares despus de la infeccin viral y uno de sus efectos ms evidentes e importantes es la induccin de un estado de resistencia a la replicacin viral en todas las clulas. Inmunidad contra las infecciones por parsitos Algunos parsitos tambin han desarrollado mecanismos para escapar de la inmunidad del husped y suelen emplear la respuesta inmune de ste como una estrategia de supervivencia, por ejemplo: Schistosoma mansoni reconoce la citocina denominada FNT- y responde a ste depositando huevos. Despus de una infeccin por protozoarios, stos pueden ser erradicados por completo y el husped quedar inmune a una nueva infeccin (inmunidad estril). Pero a veces no son erradicados del todo y algunos siguen acantonados; tambin en este caso el husped es capaz de resistir a una nueva infeccin. La funcin de la inmunidad humoral y celular en la defensa contra los protozoarios no est bien aclarada. Parece que los anticuerpos circulantes protegen contra las formas que invaden el torrente sanguneo, como en el caso de la tripanosomiasis, mientras que frente a los parsitos que viven dentro de los tejidos, como las leishmanias, interviene la inmunidad celular. En las formas hemticas, los parsitos escapan de los anticuerpos circulantes por fenmenos de variacin antignica, o sea, alterando su constitucin gentica. Los helmintos tienen un ciclo de vida complejo, que ha limitado el estudio de la respuesta inmune en ellos; sin embargo, se ha sealado como caracterstica importante el alto ttulo de anticuerpos (reaginas) que se produce. Se han encontrado, sobre todo en el hombre, niveles aumentados de IgE en el suero, lo cual indica la intervencin de sta en la defensa. En caso del tripanosoma tambin ocurren muchas variantes antignicas que dificultan la respuesta inmune. En general, parece que aumentan todas las clases de inmunoglobulinas cuya sntesis sea estimulada de forma inespecfica.
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62 SNDROME FEBRIL
Como base til para el estudio de la fiebre desde el punto de vista clnico y como introduccin al estudio de las enfermedades infecciosas, donde la fiebre est casi siempre presente, sirvan de inicio algunos comentarios sobre su concepto y patogenia. La fiebre es una elevacin de la temperatura corporal por encima de la variacin circadiana normal, como consecuencia de cambios en el centro termorregulador (CTR) de la regin anterior del hipotlamo. Por otra parte, se conoce como hipertermia al aumento de la temperatura corporal por encima del punto de ajuste hipotalmico debido a una insuficiente disipacin del calor, como ocurre despus del ejercicio fsico, en los ambientes calurosos y en algunas enfermedades. La temperatura corporal en personas normales es de 36,8 C + 0,4 C, con valores que disminuyen en horas de la maana y aumentan en las de la tarde; se acepta que toda temperatura matutina superior a 37,2 C o vespertina mayor de 37,7 C puede definirse como fiebre. La temperatura rectal es de 0,5 a 0,6 C, ms elevada que la bucal. En una mujer que menstrua, aumenta medio grado durante la ovulacin y se mantiene de esa forma hasta la menstruacin. La temperatura corporal vara en dependencia de situaciones fisiolgicas como la edad, el embarazo, estados endocrinos y en el perodo posprandial.
2. Aumento del metabolismo: Por actividad muscular. Por efecto de la tiroxina. Por la noradrenalina y la estimulacin simptica.
Prdida de calor
El organismo pierde calor por tres mecanismos: por radiacin, que significa prdida de calor en forma de rayos infrarrojos (60 %); por conduccin (15 %) y por evaporacin por los pulmones (22 %). Cuando el agua se evapora de la superficie corporal se pierden 0,58 caloras/g de agua evaporada. Cuando la temperatura corporal es muy alta, el cuerpo utiliza mecanismos para reducirla, que se resumen:
Vasodilatacin intensa en toda la piel del organismo.
Aumento de la frecuencia respiratoria. Estimulacin enrgica de la sudoracin, lo que

aumenta la prdida de calor por evaporacin. Inhibicin de la termognesis por mecanismos qumicos. Se debe recordar que la deshidratacin es otro factor que puede elevar de forma considerable la temperatura corporal, casi con seguridad por accin sobre los centros hipotalmicos.
Produccin y regulacin del calor

En el cuerpo se produce constantemente calor como consecuencia de las reacciones metablicas, pero tambin se pierde de forma continua, pues pasa al medio vecino. Los principales productores de calor del organismo son: 1. Metabolismo basal de todas las clulas del organismo.
Patogenia
Los compuestos que producen la fiebre se denominan pirgenos, y son exgenos y endgenos. Mientras los exgenos son ajenos a la persona, los endgenos son el resultado de una respuesta del husped a estmulos provenientes sobre todo de procesos infecciosos o inflamatorios que se encuentran afectando al organismo. Hoy se seala que el pirgeno
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exgeno ms conocido es la endotoxina que elaboran las bacterias gramnegativas, aunque las grampositivas tambin los producen. Estos pirgenos exgenos inducen, cuando entran al organismo, la sntesis de otros (endgenos) por las clulas del husped, en especial a nivel de los monocitos y macrfagos. Clsicamente existen dos pirgenos endgenos, que son la IL-1 y la IL-1 , que son producidas por las clulas fagocitarias, clulas endoteliales, linfocitos B, fibroblastos y otras clulas del organismo. Hoy se acepta el trmino citocina para los llamados pirgenos endgenos, que son varios e incluyen, adems de los antes sealados, los FNT alfa y beta, el interfern alfa y otros. El CTR, localizado en el hipotlamo anterior, recibe dos tipos de estmulos a travs de los nervios perifricos que proceden de los receptores de fro y calor, y de otra parte por el paso de la sangre que perfunde esa regin, la que tiene un nivel dado de temperatura. De ah que este centro mantenga un nivel de temperatura corporal normal o en su defecto ocurra un aumento o descenso de ella. La llegada de los pirgenos al CTR estimula la entrada de calcio a sus clulas y se libera la PGE2, prostaglandina derivada del cido araquidnico, considerada la del efecto febril ms potente; es entonces que se produce la fiebre.
Resulta difcil que algn aparato o sistema del organismo no participe en el cuadro febril de un paciente. En el sistema nervioso, con seguridad el ms abundante de toda la economa en localizaciones funcionales, no slo es el CTR el que manifiesta su estimulacin, sino que aparece una serie de sntomas correspondientes a las diferentes regiones afectadas o a distintas funciones interferidas. La cefalea, el vrtigo, la obnubilacin, las convulsiones (tan frecuentes en todas las fiebres durante la infancia), las alucinaciones, el coma, las neuralgias, etc., son slo una muestra de cuantas manifestaciones por parte del sistema nervioso, tanto central como perifrico, pueden presentarse en cualquier proceso infeccioso o inflamatorio por invasin directa o por reacciones a distancia localizadas en otros sitios del cuerpo. El sistema digestivo aporta tambin sus elementos clnicos: nuseas, vmitos, constipacin, dolo-
res epigstricos, lengua saburral, diarreas, etc., y cuanta expresin en su funcionamiento es capaz de exteriorizar este aparato. Tal vez el sistema cuyas manifestaciones acompaan con mayor asiduidad a la fiebre es el cardiorrespiratorio. En efecto, la taquicardia, con extrasstoles o no, expresada a travs de palpitaciones, la HTA moderada y los trastornos vasomotores (congestin o palidez cutnea), constituyen elementos que se encontrarn en los pacientes con fiebre, y es lgico que si durante sta se produce un hipermetabolismo, tambin haya una circulacin ms activa. Por cada grado que se incrementa la temperatura corporal, el consumo de oxgeno aumenta en un 13 %, al igual que la demanda de caloras y lquidos. En muchos procesos alejados del aparato respiratorio que cursan con fiebre, se presenta tos ms o menos intensa y polipnea, expresin esta ltima del mayor intercambio gaseoso alveolar que obligadamente produce la fiebre. En el sistema renal tienen lugar dolores lumbares, oliguria y orinas muy concentradas, sin que esto signifique que la fiebre sea causada por un proceso de esta localizacin. Las artromialgias son la expresin del sistema osteomioarticular, al igual que las raquialgias, presentes en una gran mayora de procesos febriles. Los rganos genitales tienen a veces participacin sintomtica en la fiebre; una falta menstrual, una metrorragia o el anticipo de una menstruacin son molestias que tambin aparecen en algunas pacientes. Casi siempre en el caso de una fiebre se presentan sntomas de orden general, como astenia, anorexia, escalofros, sudoraciones y, si aquella se prolonga, adelgazamiento por el incremento del metabolismo y la anorexia. De todo lo anterior se infiere que en cualquier fiebre, adems de los sntomas propios de la enfermedad causante, sea sta un proceso infeccioso, inflamatorio o tumoral, haya que tener presente la significacin clnica de otros sntomas y signos que no le son propios, y darles el valor que merecen para llegar a un diagnstico correcto. Como ejemplo para reafirmar esto se puede sealar el ttanos. Cuando se relacionan todos los sntomas que en gran nmero de casos se encuentran, con seguridad no hay rgano ni sistema que est ausente de la lista; pero
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entre ellos, unos son muy poco frecuentes y otros tan ubicuos, que se les suele hallar en casi todas las dems infecciones. Sin embargo, las contracturas y las mal llamadas convulsiones con los caracteres intrnsecos y evolutivos que se presentan en el paciente tetnico, es muy difcil que se vean en otra afeccin; por s solos ellos identifican la enfermedad, mientras que todas las otras manifestaciones es posible adscribirlas a la toxemia general que existe. Analizadas las principales manifestaciones clnicas de un sndrome febril y antes de comenzar con el estudio de la clasificacin segn el tiempo de duracin de ste, es necesario exponer los cuatro pilares bsicos en los cuales descansa la valoracin inicial de un sndrome febril, con el objetivo de que se puedan hacer conclusiones diagnsticas en el orden clnico. 1. Adecuada historia clinicoepidemiolgica, donde se debe resaltar la cronologa y duracin del episodio febril, curva febril, sntomas acompaantes, medicamentos administrados, profesin, contacto con animales, picaduras de insectos, viajes, lugar de residencia, consumo de sustancias txicas, conducta sexual, hbitos alimentarios y contactos con enfermos febriles. 2. Examen clnico exhaustivo, que debe comprender una exploracin fsica completa; sin pasar por alto un adecuado examen genital y ginecolgico, otorrinolaringolgico, dental, fondo de ojo y tacto rectal. 3. Valoracin de la enfermedad de base si existiere insistiendo en los posibles antecedentes de insuficiencia renal, heptica, cardaca o respiratoria, diabetes mellitus, inmunosupresores, neutropenia, utilizacin de medicamentos, adiccin a drogas y presencia de cualquier tipo de prtesis (cardaca, ortopdica, vascular, derivacin de LCR, etc.) y de sondas. 4. Elementos que expresan gravedad del enfermo, tales como alteracin del nivel de conciencia, shock, deterioro del estado general, disnea, hipotensin arterial, alteraciones hidroelectrolticas y deterioro de las funciones renal o heptica. No es posible finalizar este aspecto de las manifestaciones clnicas sin hacer referencia a la exis-
tencia de algunas causas particulares de hipertermia, a las que el mdico se puede enfrentar en algn momento; dentro de ellas se sealarn dos: la hipertermia maligna, que es una anomala hereditaria del retculo endoplsmico del msculo esqueltico, que aumenta el calcio intracelular en respuesta a anestsicos inhalados, tales como el halotano o a la succinil-colina, y el sndrome maligno por neurolpticos de tipo de las fenotiacinas, como el haloperidol.
Clasificacin
La fiebre se presenta en una variedad tan amplia de procesos patolgicos, que si no se le clasifica de alguna manera, la orientacin diagnstica ante ella sera punto menos que imposible, ya que las tres cuartas partes de las enfermedades conocidas decursan con fiebre en algn momento de su evolucin. Aun considerando slo los procesos infecciosos, sera cuestin de revisar el aspecto inflamatorio de todos los rganos y tejidos de la economa, que pueden, sin excepcin, sufrir una invasin microbiana y cuya simple enumeracin sera inacabable. Con el objeto de aportar al estudio de este sndrome un enfoque til en la prctica clnica, se debe, en primer trmino, precisar el tipo de sndrome febril puro, sin localizacin detectable. Se trata del sndrome febril que se presenta en un paciente en quien el examen fsico por los procedimientos habituales de la clnica corriente no logra poner de manifiesto ninguna anomala orgnica fuera de los componentes habituales del sndrome febril. Y sta no es una definicin acadmica y artificial, sino una realidad clnica muy frecuente con que se tropieza muy a menudo el mdico, cualquiera que sea el lugar donde ejerza sus funciones. Frente a un sndrome febril, ante todo se le debe clasificar en uno de los tres tipos siguientes: 1. Sndrome febril de corta duracin, de un mximo de 5 das. 2. Sndrome febril prolongado, de evolucin entre 6 y 21 das. 3. Fiebre de origen desconocido (FOD), ms de 21 das, que puede prolongarse durante meses o aos y cuyos criterios se expondrn ms adelante. Hay que aclarar, sin embargo, que estos lmites artificiales no son rigurosamente rgidos y que el
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buen juicio permite, en los casos limtrofes, colocar de forma debida en una u otra situacin un caso particular. Por lo dems, esta separacin es indispensable, porque en la gran mayora de los casos actan diversas causas en los diferentes perodos sealados.
Sndrome febril de corta duracin

En el sndrome febril de reciente instalacin est presente toda la patologa febril existente. Hasta los procesos que luego sern prolongados o fiebre de origen desconocido son primero cortos. La experiencia ensea que, durante estos pocos primeros das, la gran mayora de los casos est representada por infecciones fugaces de regiones limitadas de la piel o las mucosas, de formaciones linfticas ocultas (adenoides, ganglios mesentricos, etc.), imposibles de identificar, as como, sobre todo en los jvenes, la multitud de virosis conocidas y desconocidas, para las que no se dispone de medios adecuados de diagnstico. Todo esto hace que, adems de la imposibilidad, sea intil la mayora de las veces poner en accin todos los medios de investigacin por un sndrome febril que es muy probable desaparezca pocos das despus. La presuncin diagnstica debe sustentarse en estos casos en la caracterstica particular de la fiebre o del sndrome en total. Es bien conocida, por ejemplo, la forma de presentarse una crisis paldica, con sus escalofros violentos, pirexia exagerada, sudores profusos y la intermitencia clsica. De la misma manera, una fiebre remitente acompaada de escalofros har sospechar una sepsis generalizada. Pero muy pocas afecciones son identificadas desde el principio por el cuadro febril; slo el profundo conocimiento de la enfermedad y la experiencia del mdico sern de utilidad en estas situaciones. Tambin el estado epidemiolgico regional es muy importante en el diagnstico de la fiebre, ya que la endemia o epidemia reinante debe pesar en el juicio mdico. Por ejemplo, un paciente joven que convive con una familia o conglomerado donde se han presentado varios casos de sarampin, tiene que ser considerado como sospechoso de esta enfermedad si sufre un sndrome febril cuya causa no se explica de otra manera. En fin, conviene tener en cuenta ciertas circunstancias, tanto fisiolgicas como patolgicas, que for-
man un sndrome febril reciente, ya que a menudo orientan de forma conveniente hacia el diagnstico, y en primer lugar la edad. Las infecciones virales propias del nio y del joven, tales como varicelas, sarampin, parotiditis, etc., deben presumirse desde 2 hasta 14 o 15 aos. En toda fiebre que sobreviene en individuos de edad mediana y en los ancianos, hay que buscar con atencin las linfadenitis que parten de lesiones micticas de los pies. Los ancianos, prostticos en gran nmero, sufren con frecuencia de infeccin urinaria, aun sin signos funcionales aparentes. No hay que olvidar la escasa reaccin biolgica del anciano, quien puede tener una grave neumona sin apenas modificar la temperatura. Si se trata de un paciente diabtico, es necesario que la infeccin renal est siempre presente en la mente del mdico, as como la tuberculosis pulmonar y las infecciones cutneas. Pero con independencia de las consideraciones anteriores, casi nunca es posible hacer planteamientos diagnsticos certeros de orden puramente clnico frente a un sndrome febril corto, por lo que ms importante resulta estudiarlo lo mejor posible por si rebasa los lmites sealados y pasa a la categora de prolongado. Hay que reiterar que la fugacidad de gran nmero de sndromes febriles, no justifica que de forma sistemtica se apliquen para su diagnstico los medios de investigacin de que se dispone; los resultados de la mayor parte de ellos llegaran cuando ya la fiebre haya desaparecido. Adems, es tan frecuente en el seno de una poblacin la ocurrencia de un sndrome febril corto, que el estudio exhaustivo de cada uno de ellos hara incosteable la prctica de la medicina. La experiencia ha demostrado en estos casos que el hemograma, la gota gruesa y el examen de orina constituyen las investigaciones apropiadas, pues adems de suministrar una orientacin diagnstica muy til, son de ejecucin rpida y de bajo costo. La importancia del hemograma no requiere apenas explicacin. La serie roja manifiesta el aspecto cuantitativo y cualitativo de los hemates, cuyas alteraciones pueden ser el resultado de procesos que al descubrirse ponen sobre la pista de diagnsticos especficos (hemlisis, leucosis, eritrosis) o, por el contrario, suelen ser el terreno que favorezca o permita determinadas infecciones (anemia perniciosa, anemia de clulas falciformes, etc.).
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Ms fecundo an en sugerencias diagnsticas es el estudio de los leucocitos. Sera interminable la enumeracin de todas las posibilidades o vas diagnsticas que ofrece el estudio de la serie blanca del hemograma, que constituye de por s una disciplina mdica que todo clnico debe conocer de forma profunda, aunque a modo de ejemplo conviene sealar algunas situaciones. En patologa resulta de gran utilidad clasificar una infeccin determinada segn est acompaada o no de leucocitosis. En el primer caso se trata por lo general de una infeccin bacteriana, sobre todo por cocos, y en el segundo se encuentran las infecciones virales. Ms an, cierto grado de leucopenia caracteriza a las infecciones por enterobacterias. La presencia de grnulos txicos, vacuolas, etc., expresa la severidad del proceso. El aumento de la proporcin de las formas jvenes (stabs, juveniles, mielocitos) y la desviacin a la izquierda, como se le llama de forma comn, provee de elementos para valorar la intensidad de la reaccin medular. Es obvio recalcar el carcter decisivo de la investigacin que nos ocupa en el estudio de las enfermedades de la sangre propiamente dichas, donde destacan por su malignidad las leucemias. A tal punto es importante el hemograma en el manejo de un sndrome febril, que no se concibe el estudio de ste sin la realizacin de aqul. En regiones donde la endemia paldica es elevada, la gota gruesa, tambin rpida, econmica, de alto rendimiento signolgico, detecta una infeccin grave que tantas veces adopta el disfraz de cualquier otra entidad nosolgica. El examen de orina es con seguridad uno de los ms sencillos y menos costosos de todos los anlisis de laboratorio. Por medio de l se orienta de forma adecuada el diagnstico sobre infecciones urinarias, tan frecuentes como causas de sndromes febriles cortos; la presencia de diabetes, compensada o no; la coluria aclara algunos problemas de origen heptico, etc. En cuanto a la actitud del mdico ante el sndrome febril de corta duracin, aparte de las investigaciones ya sealadas, se podra calificar de sencilla de acuerdo con todo lo expresado con anterioridad: observar al paciente y no imponer tratamiento hasta que se presenten ciertas caractersticas especiales consideradas ms adelante. Observar al enfermo quiere decir examinarlo todos los das, pues lo que en un momento determina-
do no se aprecia, puede ser evidente al da siguiente. Todo paciente afectado de un sndrome febril debe considerarse todos los das como un enfermo nuevo. Cada da que pasa sin diagnstico conmina al mdico a ser ms acucioso en su examen y a explorar regiones con frecuencia descuidadas: odos, senos paranasales, cada uno de los cuerpos vertebrales accesibles, genitales, regin intergltea, etc. Y la perseverancia tendr como recompensa el descubrimiento de un foco hasta entonces inaparente, oculto. Podran citarse ejemplos por millares de descubrimientos insospechados de causas de sndromes febriles. Mientras no se tenga diagnstico, en principio no debe administrarse tratamiento medicamentoso alguno para el sndrome febril, salvo las medidas higienodietticas generales favorecedoras de la reparacin orgnica, cualquiera que sea la enfermedad: reposo, buena alimentacin, supresin de txicos, alejamiento de conflictos, etc. Aun los medicamentos paliativos, como son los analgsicos y los antipirticos, deben darse slo cuando realmente el paciente se siente muy mal sin ellos, por ejemplo, ante una cefalea torturante, escalofros insoportables, pirexias amenazadoras, etc.; pero en gran nmero de casos estos productos pueden suprimirse o reducirse a un mnimo insignificante. Por supuesto, con mucho menos fundamento debe pensarse en medicacin especfica antinfecciosa. La razn de la restriccin de frmacos resulta bien clara, ya que la enfermedad es una entidad biolgica que manifiesta su existencia por una serie de alteraciones, entre las cuales est la fiebre, cuya diversidad, secuencia o combinacin la definen y, por consiguiente, su reconocimiento sirve de identificacin del proceso, lo que en clnica se llama el diagnstico. Si como medida de complacencia o por temor el mdico suprime la fiebre, elimina las sensaciones desagradables o anormales y, peor an, si por desorientacin bloquea las posibilidades de desarrollo de la enfermedad o introduce en el organismo agentes capaces de aadir, directa o indirectamente, manifestaciones extraas al proceso que se quiere identificar, como las pueden provocar los antibiticos intempestivos, mal empleados o intiles; si, en una palabra, se desfiguran o deforman las caractersticas usuales de la incgnita que se trata de despejar, no se est haciendo ms que aadir dificultades al ya difcil problema del diagnstico.
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Una neumona sin fiebre por la dipirona indicada, unas varicelas complicadas con vmitos por la tetraciclina ingerida y una fiebre medicamentosa, prolongada despus de la curacin de una simple linfangitis tratada con altsimas dosis de penicilina, son unos pocos ejemplos encontrados al azar. Por otra parte, si despus de un tratamiento a ciegas el sndrome febril no cede, qu hacer?, aumentar la dosis?, recurrir a otra droga?; y si coincidiendo con el tratamiento el sndrome febril desaparece, cmo estar seguro de que la curacin se debe al tratamiento empleado? Y, por otro lado, qu enfermedad hemos curado? Es fcil comprender que esta actitud no es cientfica ni provechosa para el mdico, que jams perfeccionar de este modo su sentido clnico ni llegar a conocer sus medidas teraputicas. Sin embargo, no hay que olvidar la posibilidad que se presenta a veces de un sndrome febril de una violencia extrema, con compromiso muy marcado del estado general del paciente, en el que todo parece indicar que la actuacin inmediata, polifactica y masiva sera la nica medida que salvara al enfermo. En estos casos es aconsejable poner en prctica todos nuestros recursos y al mismo tiempo realizar las investigaciones pertinentes que, en definitiva, darn la pauta final que se debe seguir. Pero se debe saber que en el sndrome febril de corta duracin, tal como aqu se ha definido, esta eventualidad es muy poco frecuente en el adulto. La mayor parte de las veces en que se trata de justificar un tratamiento de mltiple efecto y de dosis inusitadas, es el mdico quien, falto de experiencia y contagindose con la desesperacin de la familia, ha actuado sin la serenidad debida, actitud poco cientfica que se debe evitar.
Sndrome febril prolongado

Pasados los 6 primeros das, el sndrome febril se considera prolongado. Las infecciones virales o bacterianas de curso fugaz y pronstico benigno que constituyen el grueso de las fiebres de corta duracin, ya han debido extinguirse. Todo paciente que mantiene un estado febril ms de 5 das, puede estar afectado por cualquiera de los grandes procesos patolgicos infecciosos o no, en los que la fiebre es un componente de importancia y cuyo pronstico, a menudo grave, exige un diagnstico lo ms precoz y preciso posible, nico medio de escoger la tera-
putica. Por estas razones, la conducta del mdico en similares circunstancias debe ser ms enrgica e inquisitoria de lo que era en el perodo anterior. Son diversas las causas por las que un sndrome febril pasa a ser prolongado y hasta una FOD sin que el examen fsico ms prolijo descubra un foco que lo explique en algn rgano. En primer lugar, puede ocurrir que tal foco no exista. Se trata de un estado sptico en el que el germen causante no se localiza en sitio alguno, sino que invade la sangre. As sucede en la fiebre tifoidea, el paludismo y en todas las sepsis generalizadas, en gran nmero de las cuales la puerta de entrada suele ser inaparente o pequea (meningococia, neumococia, etc.) y durante cierto tiempo o definitivamente no dar tampoco focos secundarios. Como se comprende, no hay posibilidades de demostrar en estas circunstancia foco alguno. Otras veces durante un tiempo ms o menos prolongado, el foco original del sndrome febril, infeccioso o no, reducido de tamao, asienta en el espesor de parnquimas de rganos o regiones poco accesibles a la exploracin; sin embargo, estos focos son capaces de provocar la toxemia febril sin alterar la funcin del rgano que lo alberga ni la de los vecinos. As ocurre en los primeros momentos en que se forma un absceso heptico o cerebral, un linfoma mediastinal o mesentrico, etc. Por otra parte, un examen hecho en un perodo ms adelantado de la evolucin de estas lesiones, podr poner de manifiesto un tumor heptico, un sndrome enceflico con hipertensin intracraneal o no, o un sndrome mediastinal, etc., que entonces denuncien el proceso. La prolongacin del sndrome febril se debe en otras ocasiones a la naturaleza misma de su germen causal. Se conoce la tendencia a la cronicidad de las afecciones tuberculosas, as como las producidas por la brucelosis, entidades nosolgicas que se deben tener muy en cuenta, sobre todo la primera, en todos los sndromes febriles prolongados, ms en nuestros tiempos, donde hay un alza de la enfermedad en todas las latitudes. Pero con mucha mayor frecuencia de lo que debiera ocurrir, se encuentra como causa de la pureza de un sndrome febril, es decir, ausencia del foco que explique la fiebre, la insuficiencia del examen fsico. Son incontables los ejemplos en que fiebres inexplicables mantenidas durante 12, 14 o ms das, se han identificado con facilidad al examinar con
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cuidado al paciente desnudo y podido demostrar una orquitis que no llamaba la atencin del propio individuo, una metroanexitis cuya leucorrea la enferma interpretaba sin importancia, una celulitis inguinoperineal, etc. Por estas razones hay que insistir en que el examen fsico debe ser repetido, exhaustivo, si no se quieren ignorar diagnsticos a veces fciles. Una vez depurado el sndrome febril, convencido el mdico de que no hay localizacin descubrible, es preciso primero hacer un planteamiento diagnstico presuntivo, razonable, y despus actuar en el sentido de las investigaciones y a veces tambin en el de la teraputica. En primer lugar es preciso hacerse un planteamiento diagnstico presuntivo para dirigir mejor las investigaciones, ya que existe un grupo de pruebas que se deben aplicar de igual forma a todos los casos y, por otra parte, para enfocar con algn fundamento una teraputica que se estime obligada a instituir, si como ocurre en no raras ocasiones, no es posible llegar a un diagnstico seguro. Este planteamiento diagnstico debe basarse en las caractersticas propias del sndrome. Los conocimientos y la experiencia del mdico de asistencia deben permitirle una tentativa racional basndose en datos como la presencia o no de escalofros y la repeticin de stos, la altura de la fiebre en la grfica y sus caractersticas evolutivas (continua, intermitente, ondulante, recurrente, etc.), la relacin del pulso con la temperatura, la mayor o menor toma del estado general, la valoracin juiciosa de los sntomas de rganos o sistemas ms sobresalientes o significativos que siempre existen en el sndrome febril, aunque no sean expresin de una verdadera localizacin, y otros detalles cuya apreciacin constituye parte de la experiencia clnica. Tambin ha de tenerse en cuenta la epidemiologa regional o nacional y la presencia de vectores que no existan o han aumentado (Aedes aegypti); las estadsticas de los servicios hospitalarios, en particular de las enfermedades infecciosas, pueden servir de base a una jerarquizacin de las posibilidades diagnsticas, lo que unido a las consideraciones del prrafo anterior, constituyen un slido apoyo para formular la hiptesis diagnstica. Inmediatamente despus debe iniciarse la bsqueda del agente etiolgico del sndrome febril por todos los medios disponibles. Las investigaciones deben indicarse de forma sistemtica; stas son hemogra-
ma completo con conteo diferencial, gota gruesa, eritrosedimentacin, protena C reactiva, hemocultivos (con preferencia en accesos febriles), reaccin de Paul-Bunnell y las de cuantos antgenos de enfermedades capaces de producir fiebre se disponga, examen de orina simple, urocultivos y coprocultivos. No olvidar el test de leptospiras, el VIH, cituria y conteo de Addis, y otros estudios serolgicos segn el criterio del mdico ante su enfermo, y una radiografa de trax simple. Cada una de estas investigaciones se repetirn las veces que se estime necesario. Ms adelante y de acuerdo con la evolucin del caso, las sospechas que surjan y las posibilidades disponibles, conviene investigar clulas LE, anticuerpos antinucleares (ANA), inmunocomplejos circulantes y estudios del complemento, tomar biopsia de piel y msculos y de ganglios (si existieren adenopatas), etc. En un buen nmero de casos, mediante la atenta observacin y el examen diario del enfermo, los datos suministrados por los medios de diagnstico y la propia evolucin del paciente, se logra al fin determinar el agente causal o la enfermedad en cuestin, lo que permitir instituir el tratamiento especfico correspondiente. En otro porcentaje de casos, que con seguridad incluye la mayora de los pacientes, el enfermo cura de manera espontnea con slo el reposo en cama, sin que de ninguna manera se pueda sospechar qu causa produjo el sndrome febril y sin que todas las investigaciones realizadas, que a veces desesperan al paciente, hayan podido esclarecer el diagnstico. Es sta una eventualidad que debe siempre tener presente el mdico al valorar el tratamiento que en determinadas circunstancias, justificadas o no, se decida imponer a un sndrome febril. Porque, en realidad, toda vez que el sndrome febril no es una entidad nosolgica, sino un aspecto, una manifestacin de muchas enfermedades con causas tan dismiles como una infeccin, una neoplasia, una colagenosis, etc., no parece lgico aplicar tratamiento alguno, salvo las medidas de orden general para facilitar las funciones orgnicas: reposo, adecuado aporte de lquidos y de alimentos y nada ms. Es por esto que la primera y ms enftica recomendacin que se puede hacer al estudiante de medicina como conducta que debe seguir frente a un sndrome febril sin localizacin, es no aplicar tratamiento alguno, salvo en una de las tres circunstancias siguientes: cuando se
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hace el diagnstico, cuando no es posible hacer el diagnstico o cuando la situacin del paciente sea tan precaria, que se tema un desenlace fatal si algo no interrumpe su empeoramiento progresivo. La primera eventualidad es lgica y no merece explicaciones; pero no as la falta de diagnstico, que parece contradecir cuanto se ha expuesto hasta ahora, por lo cual merece un comentario. En efecto, con frecuencia se ven pacientes que tienen un sndrome febril durante semanas o meses, y a los cuales se les han realizado mltiples investigaciones, muchas de ellas traumatizantes y peligrosas; sin embargo, a pesar de todos estos procedimientos no se ha podido descubrir la causa de su fiebre, que da a da los depaupera. En estas circunstancias es humano actuar de una manera ms positiva, con lo que parezca ms conveniente, o mejor an, con todo lo que se disponga para tratar de dar solucin al problema del enfermo, incluso a costa de ignorar la causa de su fiebre. El mismo razonamiento se aplica a la tercera posibilidad, cuando desde temprano en el curso de su evolucin, an con las investigaciones incompletas o inexistentes, el desarrollo extraordinariamente maligno del sndrome hace alarmante la situacin .
Fiebre de origen desconocido (FOD)

Esta variedad de fiebre resulta un verdadero reto al mdico en general y al clnico en particular; su definicin fue hecha en 1961 por dos mdicos norteamericanos, Petersdorf y Beeson, los que plantearon tres criterios diagnsticos en un artculo que se considera clsico: a) Fiebre de 38,3 C o ms en varias ocasiones. b) Ms de 3 semanas de duracin. c) Paciente cuyo diagnstico etiolgico permanece desconocido despus de una semana de estudio hospitalario. Hoy el tercer criterio es motivo de controversias y no se adapta a la realidad, ya que muchos enfermos con FOD pueden ser estudiados en un medio extrahospitalario. El propio Petersdorf, en 1992, admiti como una alternativa a su antiguo criterio una semana de investigacin ambulatoria intensiva e inteligente.
La mayora de los pacientes con FOD no son portadores de enfermedades raras, sino que sufren disturbios comunes que se presentan de modo atpico. Los estudios demuestran que alrededor del 40 % de los casos son producidos por enfermedades infecciosas, donde se destacan los abscesos abdominales (heptico, subfrnico, subheptico y otros) y plvicos; la tuberculosis, sobre todo en su forma miliar; la endocarditis infecciosa; infecciones por el VIH, por Cytomegalovirus y por el virus de EpsteinBaar, y las micosis profundas (histoplasmosis, aspergilosis, etc.). El segundo grupo de las causas (20 %) corresponde a las neoplasias primarias o metastsicas, hematolgicas o de rganos, donde la fiebre puede estar relacionada con el propio tumor o ser producida por una infeccin sobreaadida, obstruccin local por el tumor y por complicaciones quirrgicas, en el caso de que el paciente haya sido intervenido. Aqu hay que pensar en linfomas, leucemias, hipernefroma y tumores del hgado, pncreas y colon. Las enfermedades del tejido conectivo colgeno y las vasculitis son tambin un grupo comn de entidades que caen en esta categora; por tanto, no resulta infrecuente que un LED, la enfermedad de Still, las vasculitis por hipersensibilidad a frmacos, la arteritis de clulas gigantes y la polimialgia reumtica, hagan su debut de esta forma. Por otro lado, la esclerodactilia y la poliarteritis nudosa lo hacen con menos frecuencia. Por ltimo, a pesar de todos los esfuerzos, alrededor de un 10 % de los pacientes queda sin un diagnstico o ste se hace muy tarde. Existe en este grupo una gran cantidad de enfermedades, entre las que se deben resaltar la sarcoidosis, fiebre medicamentosa, embolias pulmonares mltiples y tiroiditis. Ms recientemente, en 1991, Durack y Street, adems de la llamada FOD clsica que se acaba de describir, han categorizado por su importancia diagnstica la FOD en el curso de la infeccin por el VIH en pacientes neutropnicos y en la infeccin nosocomial; esta ltima es la que aparece en enfermos ingresados para cuidados agudos, que se encontraban afebriles y sin evidencia de infeccin en el momento de su admisin, en los que se detecta fiebre igual o mayor de 38,3 C en varias ocasiones y que tras 3 das de estudio no se aclara el diagnstico (incluye 2 das de cultivos microbiolgicos).
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POSIBLES CAUSAS DE FIEBRE DE ORIGEN DESCONOCIDO Enfermedades infecciosas Abscesos abdominales y plvicos. Infeccin de vas biliares. Tuberculosis miliar y extrapulmonar. Endocarditis infecciosa. Enfermedad plvica inflamatoria. Osteomielitis. Infeccin por Cytomegalovirus. Infeccin por virus de Epstein-Baar. SIDA. Paludismo. Micosis profundas. Neoplasias Linfomas. Leucemias. Tumores hepticos. Cncer del colon. Hipernefroma. Metstasis. Cncer del pncreas. Colagenosis-vasculitis Arteritis de clulas gigantes. Vasculitis por hipersensibilidad. Lupus eritematoso diseminado. Enfermedad de Still. Poliarteritis nudosa. Otras Sarcoidosis. Tiroiditis subaguda. Colitis ulcerativa idioptica. Enfermedad de Crohn. Microembolismos pulmonares. Fiebre medicamentosa.
El abordaje diagnstico de una FOD se basa en los 4 principios ya sealados para el sndrome febril en general; no obstante, en este tipo de pacientes hay particularidades que los caracterizan. No es posible ni factible la creacin de patrones o protocolos
de investigacin iguales para todos los enfermos, por lo que se impone una individualizacin que depende en gran medida de un buen juicio clnico, que evitar la realizacin innecesaria de numerosos estudios complementarios, algunos de ellos caros, molestos y no exentos de riesgos. De todas formas, es lgico que deba existir un orden en el estudio de los pacientes, pero no es preciso realizarlos todos; deben ser seleccionados teniendo en cuenta el contexto clnico y epidemiolgico, adems del estado del enfermo. Se debe comenzar con un estudio bsico de laboratorio, que incluya: hemograma completo, eritrosedimentacin, examen parcial de orina, protena C reactiva, ttulo de ASO, electroforesis de protenas, urocultivos, coprocultivos y hemocultivos (3 muestras de sitios diferentes); heces fecales, prueba de Mantoux, gota gruesa, factor reumatoideo, ANA, VIH y estudios imagenolgicos; rayos X de trax y ecografa abdominal y cardaca. En una segunda etapa, despus de la reevaluacin clnica del enfermo, se deben indicar otros estudios inmunolgicos, hacer TAC y RMN en dependencia del criterio mdico, medulograma con medulocultivo y estudios bipsicos y laparoscpicos; en algunos casos habr que llegar a exmenes con radioistopos y angiogrficos. Siguiendo estos pasos, la mayora de las veces el resultado final ser el xito en la bsqueda etiolgica y la instauracin de la teraputica correspondiente a la enfermedad descubierta.
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63 INFECCIN NOSOCOMIAL
Desde el surgimiento de la medicina, sta enfrent un obstculo que an le ha sido imposible vencer en su totalidad: la infeccin. Las enfermedades infecciosas siguen constituyendo un captulo importante de la patologa y de ellas, la historia de las infecciones nosocomiales (IN), es decir, de aquellas originadas durante el proceso asistencial hospitalario en su forma endmica o epidmica, es tan antigua como la historia del hospital, y han existido desde el momento en que por primera vez se agrup a los enfermos para proporcionarles los cuidados necesarios. No obstante, aunque en la actualidad se considera que el hospital es una institucin asistencial, docente y de investigacin donde se aplican los servicios diagnsticos y teraputicos ms modernos, tambin constituye un sitio peligroso para los enfermos, porque el desarrollo de la tecnologa mdica implica riesgos, de los cuales el ms grave es la aparicin de infecciones intrahospitalarias, cuyo estudio sistemtico se inici en los aos 50 del pasado siglo, primero con un enfoque descriptivo y despus con investigaciones multicntricas que posibilitaron el diseo de programas especficos para su prevencin y control. Cuando en la Edad Media se crearon por primera vez hospitales en Europa, eran principalmente sitios para moribundos y al ser las instalaciones primitivas, las infecciones se diseminaban con facilidad de un paciente a otro y los hospitales adquirieron la despreciable apreciacin de casas de peste. En tales circunstancias, a mediados del siglo XIX, un mdico hngaro, Ignaz Phillip Semmelweis, encontr que la mortalidad en las dos salas de Obstetricia (que tenan caractersticas similares) del Hospital General de Viena, era muy diferente y que esto se deba a la sepsis puerperal. Y aunque Semmelweis enunci sus hallazgos antes de formularse la teora de los grmenes como causa de enfer-
medad, fue capaz de identificar una diferencia, en apariencia insignificante, entre las dos salas de Obstetricia: los partos en la sala con mortalidad baja eran atendidos por parteras, mientras que en la de alto riesgo los llevaban a cabo estudiantes de medicina y mdicos; adems, esta sala se hallaba al lado de la dedicada a las autopsias. Al analizar estos hechos, lleg a la conclusin de que las manos contaminadas, no lavadas de estudiantes y mdicos que se trasladaban desde la sala de necropsias a la de partos, eran los vehculos potenciales para trasmitir la infeccin a las pacientes. Semmelweis insisti entonces en que el personal sanitario se lavara las manos despus de las necropsias y antes de examinar a cada enferma. De inmediato, la mortalidad en la sala de riesgo se redujo a cifras inferiores a las de la otra sala. Por tanto, la investigacin sobre sepsis puerperal de este mdico hngaro en el siglo XIX constituye, sin dudas, el primer ejemplo histrico de la vigilancia moderna de estas infecciones. As, se considera a Semmelweis como el iniciador de la campaa para controlar las sepsis en los hospitales, y todava, en los inicios del siglo XXI, sigue siendo vlida su insistencia en el lavado de manos de todos los que proporcionan cuidados asistenciales, ya que son vehculos potenciales para trasmitir los agentes patgenos.
La infeccin nosocomial como problema de salud

La IN representa un problema de salud debido a su elevada frecuencia, prolongada estada, consecuencias fatales y alto costo hospitalario, que permite medir la eficiencia de un hospital junto a otros indicadores de morbilidad, mortalidad y aprovechamiento de recursos.
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Por estas razones, en fecha reciente la OMS reconoci que las IN constituyen un problema de salud pblica internacional importante y las tasas de infeccin intrahospitalaria (IIH) representan un indicador sensible de la calidad asistencial, de manera tal, que determinados niveles de infeccin deben considerarse como un resultado inadecuado de la estructura y organizacin hospitalarias, ya que los errores en el control de estas infecciones parten del desconocimiento de la Unidad de sus propios problemas y de la forma de enfrentarlos, lo cual se reduce de manera significativa en la medida en que la gerencia hospitalaria consolide el programa de control de las IN. Se estima que en los EE.UU., por cada 100 ingresos en un hospital de cuidados agudos ocurren de 5 a 8 infecciones nosocomiales, lo que origina de 2 a 4 millones de esta eventualidad por ao. Algunas IIH son ms notables que otras, pero consideradas en su conjunto, se estima que requieren ms de 6 millones de das de permanencia adicional en un hospital al ao y contribuyen a la mortalidad de numerosos pacientes. Se calcula que el costo directo anual de las IN en los EE.UU. sobrepasa los 1 000 millones de dlares y los costos indirectos podran doblar esta cifra; suelen originar un promedio de 1,3 a 26,3 das adicionales de hospitalizacin, que junto al elevado consumo de medicamentos, obliga a invertir ms de 1 000 millones de pesos en el pas por este concepto. Aun en pases desarrollados, alrededor del 6 a 7 % de los pacientes ingresados adquieren una IN y el 3 % de ellas constituyen causa directa de muerte. En nuestro pas, la Direccin Nacional de Hospitales propuso en marzo de 1997 una tasa de IIH entre 4,5 y 7 %, y para los principales servicios, en Medicina, 2,7 a 3,2 %; Ciruga 3,0 a 4,0 % y en UCI/UCIM, 4,5 a 10,9 %. Sin embargo, la aparicin de una IIH no indica por s sola que el hospital o el personal sanitario sean responsables de sta, ya que muchas de ellas no son evitables, pero los problemas medicolegales surgen cuando se demuestra que en la institucin se actu con negligencia respecto al cumplimiento de las normas adecuadas de su cuidado, lo cual en pases capitalistas representa un serio problema econmico, pues las IN determinan procesos legales de indemnizacin, tanto en clnicas privadas como en hospitales estatales, con pr-
dida de prestigio de la institucin y disminucin de la clientela. Estadsticas internacionales reflejan, en sentido general, que las infecciones respiratorias generan una mortalidad directa estimada en 5 a 10 %, con 8 das adicionales de hospitalizacin por IN, mientras que las infecciones del torrente sanguneo contribuyen de manera directa a la muerte en un 25 % aproximadamente y originan alrededor de 14 das de sobreestancia hospitalaria, lo cual da una idea de su magnitud. Un problema relacionado con las IIH que no ha sido estudiado lo suficiente es el de las infecciones nosocomiales mltiples (INM), por lo que se carece de datos sobre sus caractersticas epidemiolgicas ms importantes. Este trmino se refiere a la presencia de dos o ms infecciones en el mismo paciente y algunas estadsticas reportan que las INM representan cerca del 11 % de todas las IN que aparecen en los hospitales y suelen prevalecer en pacientes mayores de 60 aos, en particular las infecciones dobles procedentes de servicios quirrgicos, UCI y hemato-oncologa; los principales microrganismos aislados son las enterobacterias y el gnero estafilococo.
Concepto
Se denomina IIH o IN a aquella que no estaba presente en el perodo de incubacin en el momento del ingreso en el hospital, que se manifieste clnicamente, o sea, descubierta por la observacin durante la ciruga, procederes diagnsticos o est basada en el criterio clnico. Se incluyen aquellas que por su perodo de incubacin aparezcan con posterioridad al alta del paciente y se relacionen con los procederes o actividad hospitalaria (lo cual es relativamente frecuente en las infecciones de la herida quirrgica), as como las que tienen que ver con los servicios ambulatorios. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de una IN presente desde el mismo momento del ingreso, si est vinculada de forma directa con un ingreso previo. Excepto en pocas situaciones especiales que se sealarn ms adelante, no se toma un tiempo especfico durante o despus de la hospitalizacin para determinar si una infeccin debe ser confirmada como intrahospitalaria si existe evidencia que la relacione con la hospitalizacin.
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Por otro lado, no se considera IIH aquella que se asocia con complicacin o extensin de infecciones presentes al ingreso, a menos que un cambio de agente patgeno o de sntomas sugiera la adquisicin de una nueva infeccin. Se estima IN la que se presenta en el recin nacido como resultado del paso por el canal del parto, pero no es as aquella infeccin que es conocida o est probado que haya sido adquirida por va trasplacentaria (herpes simple, toxoplasmosis, rubola, Ciytomegalovirus, sfilis) y que comienza precozmente tras el nacimiento. De no tenerse en cuenta estas particularidades, se pueden introducir datos no fidedignos en la medicin de este indicador.
Epidemiologa
Los patgenos de mayor prevalencia en las IN han variado como consecuencia de muy diversos factores a lo largo de las pasadas dcadas. La bibliografa mdica de los siglos XVIII y XIX contiene descripciones de infecciones de heridas que alcanzan el 50 % o ms, debidas por lo general a estreptococos y estafilococos. La introduccin de la penicilina en 1941 control las infecciones por estreptococos, pero los estafilococos se hicieron resistentes a este frmaco y a toda una serie de antimicrobianos introducidos en los aos siguientes. Por tanto, las IN en los decenios de 1950 y 1960 fueron casi sinnimos de infeccin estafiloccica y se produjo un incremento alarmante de sepsis globales pandmicas graves por Staphylococcus aureus en unidades quirrgicas y peditricas de numerosos hospitales americanos y europeos. Por razones no claras, en 1970 disminuy el predominio de grmenes grampositivos, sobre todo S. aureus, como agentes etiolgicos de IIH, y los microrganismos gramnegativos llegaron a ser los principales patgenos nosocomiales, en particular E. coli, P. aeruginosa y el grupo Klebsiella, Enterobacter y Serratia. En la dcada de 1980 hubo otro cambio: resurgieron los cocos grampositivos, estafilococos en general (ahora resistentes a la meticillina e incluso a la vancomicina) y enterococos, como los agentes predominantes en enfermos con dispositivos, prtesis y lneas vasculares, y en pacientes quirrgicos e inmunosuprimidos; as como grmenes previamente inocuos o contaminantes de rutina, tales como los estafilococos coagulasa-negativa mucus-positivo y
las corynebacterias. Un problema reciente es la participacin de los hongos en las IN, en especial del gnero Cndida, cuya identificacin como patgeno oportunista es cada vez ms frecuente, sobre todo en UCI, en sujetos con nutricin parenteral e inmunosuprimidos. Un agente con particular relevancia actual y futura es el Mycobacterium tuberculosis, dado el incremento de casos de tuberculosis como enfermedad reemergente en pacientes con inmunosupresin, sobre todo con SIDA y otras causas, lo cual representa un grave riesgo dentro del hospital. En la dcada de 1990 y hasta el momento actual, el mdico enfrenta IIH por agentes multirresistentes con altsima mortalidad, de todo lo cual se infiere que aqullas han cambiado en respuesta a los adelantos cientficos y tecnolgicos de la medicina y, por tanto, su frecuencia ha estado ligada al desarrollo de la atencin hospitalaria, de forma tal, que se establece una relacin directa entre esta complicacin y la incorporacin de procedimientos diagnsticos y teraputicos cada vez ms invasivos. De esta manera, la tecnologa capaz de salvar la vida, sobre todo los numerosos implementos utilizados, como tubos endotraqueales, endoscopios y catteres intravasculares, sondas intracraneales, drenajes de heridas quirrgicas y sondaje vesical, as como el envejecimiento de la poblacin y el incremento de las intervenciones mdicas y quirrgicas agresivas, que incluyen trasplantes de rganos, implantacin de cuerpos extraos y xenotrasplantes y el uso de poderosos inmunosupresores, han creado una cohorte de personas en extremo susceptibles que, entre otros factores, pueden considerarse como espadas de doble filo, ya que amplifican el potencial de colonizacin por patgenos nosocomiales e incrementan de forma significativa la vulnerabilidad para la infeccin. As, los tres grmenes grampositivos nosocomiales ms comunes en la ltima dcada: S. aureus, estafilococo coagulasa negativa y enterococos, acumularon el 34 % de las IIH, y los cuatro principales gramnegativos: E. coli, P. aeruginosa, Enterobacter spp y Klebsiella pneumoniae, representaron el 32 % de stas. Adems, en los ltimos 30 aos se han desarrollado unidades especializadas de alto riesgo, como las de Hemodilisis y Trasplante renal, Neonatologa, etc.; pero sobre todo las UCI/UCIM, donde se concentran los enfermos ms graves e inestables en
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sus constantes fisiolgicas y en las cuales la IIH adopta caractersticas especficas con un riesgo mayor de complicacin y muerte. La medicina del paciente crtico se ha vuelto equivalente a medicina de alta tecnologa con monitorizacin hemodinmica y metablica meticulosa de lquidos y electrlitos, apoyo ventilatorio con equipos complejos, nutricin parenteral o enteral, hemodilisis, monitoreo de la presin intracraneal, etc; adems, un gran nmero de estos individuos padecen enfermedades subyacentes que comprometen la resistencia del husped junto a los cambios de la flora que acompaan a las afecciones graves o son condicionadas por el uso a veces indiscriminado de antimicrobianos que predisponen al enfermo a la colonizacin por microrganismos multirresistentes o afectan los mecanismos de defensa del husped. Esto trae como resultado que la tasa de IN en adultos y nios atendidos en las UCI es de forma aproximada tres veces mayor que en otros servicios. Los pacientes en esas unidades son especficamente vulnerables a sufrir bacteriemias primarias, la mayora vinculadas a un acceso vascular, o relacionadas con intubacin endotraqueal y ventilacin mecnica; infecciones intrabdominales secundarias a ciruga o traumatismo e infecciones del tracto urinario de origen mictico, sobre todo por Candida.
mal a los microrganismos; el uso a veces indiscriminado de los antimicrobianos favorece la aparicin de grmenes resistentes a los antibiticos utilizados y, por tanto, son ms difciles de combatir. Por otro lado, todo procedimiento invasor, sea diagnstico o teraputico, aumenta el peligro de infeccin porque viola la barrera cutnea o mucosa a la invasin microbiana y permite la presencia de cuerpos extraos, con las consecuencias que de ello se derivan. No obstante, los riesgos varan segn el grado de invasividad. 3. Exposicin del sujeto a un ambiente hospitalario. Por supuesto que esto implica una mayor posibilidad de contacto con bacterias patgenas provenientes de este medio, de otro paciente o del propio personal sanitario. Estos factores de riesgo se clasifican, a su vez, en intrnsecos y extrnsecos. Factores intrnsecos Edades extremas (neonatos o mayores de 60 aos). Enfermedades neoplsicas. Diabetes mellitus. Enfermedad respiratoria crnica. Malnutricin por defecto o por exceso (desnutricin u obesidad). Enfermedades hematolgicas (sobre todo anemia). Enfermedades neurolgicas. Malformaciones anatmicas y desrdenes funcionales. Quemaduras. Herida traumtica. Otras. Factores extrnsecos Alteracin (accidental o yatrognica) de la piel y mucosas. Tratamientos previos (antibioticoterapia, citostticos, corticoterapia, radioterapia). Sondaje vesical y otras instrumentaciones del tracto genitourinario. Vas de acceso intravascular (aguja metlica, trcar, mocha, catter venoso o arterial, venodiseccin).
Factores predisponentes
Los factores que determinan el riesgo de un paciente para adquirir una IIH, se agrupan en tres categoras principales: 1. Resistencia inherente del individuo a la infeccin. Est condicionada por caractersticas de edad, sexo, estado nutricional, naturaleza y gravedad de la enfermedad subyacente e integridad de los mecanismos de defensa del husped ante la infeccin, en particular de la piel y mucosas. 2. Modificacin de la susceptibilidad intrnseca del paciente por las manipulaciones diagnsticas y teraputicas que recibe. Los tratamientos farmacolgicos pueden elevar el riesgo de infeccin; por ejemplo, la quimioterapia del cncer elimina casi todos los neutrfilos circulantes en el enfermo; los regmenes de inmunosupresin utilizados en el trasplante de rganos anulan la respuesta inmunolgica nor-
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Ventiloterapia (catter para oxgeno, nebulizador, aerosol, ventilacin mecnica, intubacin endotraqueal, bolsa con mscara). Encamamiento. Dilisis peritoneal, hemodilisis o ambas. Transfusiones. Intervencin quirrgica. Otros procederes diagnstico-teraputicos tales como: inyeccin intramuscular; puncin lumbar, abdominal, pleural, pericrdica; traqueostoma; endoscopias como laparoscopia, cistoscopia, etc. Aparte de los factores descritos, existe una serie de elementos epidemiolgicos secundarios que actan como cofactores:
Modos de trasmisin
Los patgenos nosocomiales se encuentran en objetos tanto animados como inanimados del entorno hospitalario; sin embargo, la contaminacin del medio inanimado hospitalario no contribuye de forma apreciable al desarrollo de las IN, y s ha aumentado de manera relevante la incidencia de la participacin de dispositivos mdicos contaminados; ste es un riesgo que se puede contrarrestar con el desarrollo de protocolos para su desinfeccin apropiada. De esta forma, el entorno animado del hospital es la fuente principal de IN, y est constituido por los pacientes y quienes los atienden, de ah que el modo de trasmisin ms frecuente de stas es el de persona a persona, y el contacto estrecho que implica el cuidado del enfermo tiene a veces como resultado un intercambio mutuo de la flora microbiana. Por ejemplo, un patgeno clsico de hospitales es Staphylococcus aureus, mucho ms comn en el personal hospitalario que en la poblacin general; estos estafilococos de hospital son ms resistentes a los antibiticos que el estafiloco dorado adquirido en la comunidad con gran capacidad virulenta. Se acepta que las IN pueden tener un origen endgeno, cuando el paciente contrae la infeccin a partir de su propia flora, y uno exgeno, en el cual los microrganismos proceden de otra fuente distinta al propio enfermo. De esta forma, el contacto directo a travs de las manos sigue siendo el medio de diseminacin ms comn de agentes infecciosos a los enfermos (de origen exgeno). En ocasiones los patgenos provienen de la flora de quien cuida al paciente. A veces, las manos de enfermeras y mdicos se contaminan de forma pasajera cuando atienden a una persona, y a continuacin llevan los grmenes al siguiente enfermo, lo cual se denomina infeccin cruzada. stos son los medios de diseminacin de la flora grampositiva de la piel (S. aureus y S. epidermidis), bacilos gramnegativos (Enterobacter y Serratia) y algunos virus (Sincitial respiratorio, rotavirus). De todo lo cual se infiere, que la medida ms eficaz para interrumpir la trasmisin consiste en el lavado de las manos, lo cual debe ser considerado en el diseo constructivo de los hospitales, as como la disponibilidad de desinfectantes especficos, sobre todo en reas de alto riesgo.
La administracin inadecuada de antimicrobianos debida a profilaxis incorrecta, su utilizacin en procesos virales y la tendencia al empleo de antibiticos novedosos. Esta prescripcin inadecuada trae como consecuencia dos hechos negativos: el cambio ecolgico dentro de la flora comensal del paciente y la aparicin de microrganismos resistentes, as como la induccin per se de IN. La violacin de las medidas principales de asepsia y antisepsia, cuyo buen cumplimiento influye en la interrupcin de los mecanismos de trasmisin, y el ejemplo principal lo constituye el lavado de manos por parte del personal sanitario entre pacientes y despus de cualquier maniobra, medida de eficacia demostrada desde hace ms de 100 aos. La infraestructura sanitaria, ya que el diseo arquitectnico debe evitar la aparicin de situaciones que favorezcan el desarrollo de IN. Insuficiencia de personal y de recursos, pues en situaciones de urgencia o de sobrecarga de trabajo puede ser difcil simultanear ste con una buena prctica de las normas de prevencin y control de las infecciones, particularmente si existe cambio frecuente o constante de personal (en especial de enfermera), de modo tal que nunca se llegue a disponer de un equipo multidisciplinario entrenado en el cuidado de dichas normas.
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El papel de algunos virus debe ser siempre valorado, sobre todo por el peligro que implica su trasmisin para el personal sanitario y los pacientes, como es el caso del virus de la hepatitis A, B y C, infeccin por VIH y virus sincitial respiratorio, que tienen sus modos particulares de trasmisin. Otros microrganismos de gran capacidad patognica son las pseudomonas en general y la P. aeruginosa en particular, debido a que son capaces de sobrevivir con un mnimo de requerimientos nutricionales, lo que les permite desarrollarse, incluso, en agua destilada. Estas caractersticas hacen factible que colonicen jabones y soluciones desinfectantes, por lo cual representan un peligro en la inhaloterapia. Algunos brotes debidos a infeccin por Legionella o Aspergillus constituyen ejemplos donde el ambiente inanimado general de un hospital suele ser foco de IN. Legionella puede multiplicarse en agua caliente y se le encuentra en regaderas, tinas y reservorios de agua en los hospitales infectando a los pacientes por el aerosol de agua contaminada y cuya erradicacin de los sistemas institucionales de agua requiere el tratamiento con altas concentraciones de cloro o por calentamiento a elevadas temperaturas. Con respecto a Aspergillus, sus conidias se dispersan en el ambiente y los humanos se infectan al inhalarlas, sobre todo los inmunosuprimidos. La trasmisin area, aunque no es un factor significativo en la diseminacin de patgenos en el hospital, ha producido brotes ocasionales de varicela y tuberculosis; esta ltima es en particular importante ante la posibilidad de que se trate de cepas multirresistentes, en general asociadas a la infeccin por VIH.
Tipos de infeccin nosocomial

De las IN ms comunes, se abordarn los principales aspectos referentes a su definicin, epidemiologa, diagnstico, tratamiento y profilaxis.
Infeccin de las vas urinarias (IVU)

La IVU nosocomial es la ms frecuente de las infecciones adquiridas en el hospital y representa cerca del 40 % de stas. El trmino de bacteriuria se refiere a la colonizacin del tracto urinario por bacterias, sin invasin hstica y por definicin, estos pacientes no presentan sntomas. La aparicin de stos, que reflejan la participacin inflamatoria de la vejiga o riones con
la clnica clsica del sndrome miccional, define la condicin de IVU, aunque sta slo aparece en el 25 a 35 % de los enfermos sondeados. En los casos asintomticos, la presencia de piuria ayuda a diferenciar la infeccin de la mera colonizacin. El diagnstico se basa en el cultivo de la orina, obtenida de forma adecuada, que en el paciente con sonda se debe recoger mediante puncin del catter vesical. Un conteo mayor de 100 000 unidades formadoras de colonias de un solo germen por mililitro de orina en ausencia de sonda vesical, es indicativo de infeccin. En enfermos con sonda vesical, conteos inferiores de colonias/ml pueden tener el mismo significado, e incluso, se suelen encontrar bacteriurias polimicrobianas hasta en un 15 % cuando la muestra de orina se obtiene con una tcnica asptica. El sondaje vesical forma parte del cuidado mdico estndar y en la actualidad, a ms del 10% de los pacientes ingresados se les indica una sonda vesical en algn momento de su estancia hospitalaria. Tanto en enfermos agudos como crnicos, sta es responsable del 80 % de las IVU nosocomiales, y un 5 a 10 % adicional ocurre tras otras manipulaciones del tracto genitourinario. Los factores que predisponen al desarrollo de esta infeccin y que definen un grupo de poblacin, hospitalizada o no, con alto riesgo de IVU, son intrnsecos y extrnsecos. Entre los primeros figuran: sexo (mayor riesgo en el femenino), edad, enfermedad de base, historia de infecciones urinarias previas y colonizacin del meato uretral. Los extrnsecos incluyen el sondaje vesical y otras instrumentaciones vesicouretrales. La magnitud de la IVU nosocomial es an mayor en ancianos internados en asilos, centros de rehabilitacin y unidades de cuidado prolongado donde se atienden pacientes neurolgicos con secuelas de enfermedad cerebrovascular o parapleja. De ah que exista un 10 o 20 % de IVU de aparicin espontnea, que est relacionada con los factores predisponentes sealados como intrnsecos. La sonda vesical es un sitio de adherencia y persistencia bacteriana, la cual destruye la capa de mucopolisacridos que recubre la vejiga, daa el revestimiento epitelial de la pared vesical e induce una reaccin inflamatoria, adems de impedir un vaciamiento vesical completo.
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Aunque las INVU suelen ser asintomticas o leves, curan con poco o ningn tratamiento despus de extraer la sonda y slo prolongan en 1 o 2 das la estancia en el hospital, son importantes porque en ocasiones se agravan y 1 de cada 200 infecciones de este tipo da lugar a bacteriemia, y adems, porque muchas de ellas son causadas por cepas de bacterias resistentes a los antibiticos. La mortalidad global es baja (menor de 3 %). Los microrganismos ms frecuentes en la IVU nosocomial son: E. coli, enterococos, especies de pseudomona y Enterobacter (Klebsiella). En los enfermos debilitados y con sonda vesical permanente, se encuentran estafilococo coagulasa negativo, Morganella morganii y Candida albicans. Con respecto al manejo teraputico de estos pacientes, ante una infeccin urinaria espontnea es recomendable instaurar tratamiento. En el hospitalizado con sonda, ste est indicado si existe una enfermedad de base que implique riesgo (neutropenia, obstruccin de las vas urinarias o del sistema de drenaje, trasplante renal, etc.), o en caso de retirada del catter, ya que resulta inefectivo tratar de erradicar la bacteriuria manteniendo la sonda, pues slo conduce a la aparicin de cepas ms resistentes. La antibioticoterapia se basar en la experiencia clnica y los agentes etiolgicos aislados. Las medidas bsicas para la prevencin de las IVU por sondaje vesical son las siguientes: Instalar sondas slo cuando sea de estricta necesidad y de calibre apropiado. Emplear tcnicas correctas de insercin asptica, equipo estril, fijacin adecuada de la sonda y sus cuidados de mantenimiento. Utilizar sistemas de drenaje estriles y por completo cerrados, siempre por debajo del nivel de la vejiga. Reducir el tiempo de permanencia de la sonda. Valorar la cateterizacin intermitente (sobre todo en sondeos prolongados). Obtener las muestras para urocultivo con tcnica asptica. Mantener el flujo de la orina libre de obstrucciones. Hacer nfasis en el lavado de las manos inmediatamente antes y despus de cualquier manipulacin de la sonda o de los componentes del sistema de drenaje.
Bacteriemia
La bacteriemia se define como la presencia de bacterias en estado de multiplicacin activa en el torrente sanguneo, con liberacin de productos txicos para el husped y capacidad de producir infecciones en diversos rganos y sistemas. La bacteriemia nosocomial representa el 3 a 5 % de todas las sepsis adquiridas en el hospital, pero tambin son las ms graves, con una alta mortalidad, que llega a ser del 25 al 60 %. Las bacteriemias nosocomiales son: a) secundarias a un foco especfico de infeccin reconocido en el paciente (cerca del 70 %), cuyos sitios ms frecuentes son: infeccin quirrgica intrabdominal o de las vas urinarias, neumona o infeccin de partes blandas, y b) primarias, en las que no existe un foco primario identificable por mtodos clnicos y las asociadas a dispositivos o catteres intravasculares (30 % restante). El cuadro clnico es similar al de toda bacteriemia y tiene un comienzo sbito, con escalofros, taquicardia, taquipnea, fiebre de 38,5 a 40 C y manifestaciones enceflicas (sobre todo en el anciano), que de prolongarse puede llegar a un estado de shock sptico, con hipotensin, oliguria y fallo orgnico mltiple, cuya confirmacin microbiolgica se basar en el hemocultivo. El diagnstico clnico de la sepsis asociada a dispositivos intravasculares constituye un problema mayor. La va intravenosa para la aplicacin de medicamentos y soluciones se emplea hasta en el 30 a 50 % de los pacientes hospitalizados, y los catteres arteriales perifricos y pulmonares se utilizan con gran frecuencia en el manejo de enfermos graves de las UCI, responsables de la tercera parte de las bacteriemias nosocomiales. Con independencia del tipo de implemento intravascular que sea usado, todos tienen factores de riesgo comunes para la infeccin, que son: Se pierde el mecanismo de defensa constituido por la piel ntegra. Los microrganismos que forman parte de la flora cutnea normal del paciente y bacterias adquiridas en el hospital, tienen un acceso al interior de la vena o arteria. La capacidad de algunas bacterias para adherirse al material de la cnula o catter les permite que evadan la accin de clulas fagocticas,
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factores bactericidas del suero o la accin de antibiticos, y as pueden diseminarse por el torrente sanguneo. El cogulo fibrinoleucocitario que se forma en la vena o arteria sobre la superficie externa de la cnula o catter suele infectarse no slo por microrganismos de la piel, sino tambin por aquellos procedentes de infecciones a distancia o por lquidos o medicamentos previamente contaminados que pasan a travs de la cnula. Por tanto, al valorar a un paciente febril que sea portador de un dispositivo o lnea intravascular, deben tenerse en cuenta datos indirectos como flebitis o inflamacin en el sitio de insercin, ausencia de otros focos spticos, mbolos pulmonares o distales en caso de cateterismo arterial, sepsis refractaria a la antibioticoterapia adecuada y resolucin del proceso febril al retirar el catter. En la actualidad, la contaminacin intrnseca de una lnea intravenosa por el fabricante es bastante rara; casi todos los episodios de sepsis relacionados con venoclisis obedecen a contaminacin extrnseca, es decir, son causados por patgenos que penetran en el sistema durante su uso y el sitio principal de infeccin es el de la canulacin, el cual puede ser purulento y evidente la flebitis, o producirse una tromboflebitis supurativa. Los agentes etiolgicos ms comunes en las bacteriemias nosocomiales son los bacilos gramnegativos, sobre todo las enterobacterias y especies de pseudomonas, seguidas de los cocos grampositivos, sobre todo S.aureus y S. epidermidis (coagulasa-negativos), Pseudomona aeruginosa y otros bacilos gramnegativos (Klebsiella, Enterobacter, Serratia); Candida albicans puede identificarse en pacientes con nutricin parenteral o inmunosuprimidos. El pronstico depende de varios factores, como son: tipo de microrganismo, estado previo y edad del enfermo, aparicin de complicaciones, repercusin sistmica, idoneidad y precocidad del tratamiento y la posibilidad de abordar el foco de origen cuando corresponda. La estrategia teraputica se estudia en los captulos correspondientes del libro. Cuando se asocia a un catter vascular, la principal conducta es su retirada definitiva y la administracin de antibiticos no es necesaria si aqul se retir unas horas despus de iniciada la sintomatologa y sta ha cedido, pero
s deber instituirse en caso contrario o cuando persista la fiebre. Las medidas profilcticas para la bacteriemia nosocomial estn dirigidas fundamentalmente a las relacionadas con los dispositivos intravasculares, para lo cual existen protocolos estrictos de enfermera; no obstante, se hacen las recomendaciones siguientes: 1. Emplear la va endovenosa (EV) slo con indicaciones diagnsticas o teraputicas precisas. 2. Guardar una asepsia rigurosa en la colocacin de catteres que contemple la adecuada eleccin y preparacin del punto de insercin; los procedimientos posteriores a su insercin, como fijacin y aplicacin de apsito estril para cubrir dicho sitio, el reemplazo de cnulas perifricas de plstico cada 48 a 72 h y su estrecha vigilancia en busca de complicaciones, son de rigor. 3. Tener en cuenta los procedimientos especiales que deben llevarse a cabo para la insercin de catteres cuyas puntas se localizan en los grandes vasos centrales (catteres centrales). 4. Adoptar medidas que garanticen el mantenimiento de los equipos de administracin de soluciones, como son: los tubos de uso EV deben renovarse cada 48 h y se cambiarn despus de la administracin de sangre y sus derivados o emulsiones de lpidos. Entre los cambios de componentes, el equipo para uso EV debe mantenerse lo ms hermtico posible y en caso de infeccin o flebitis, se renovar todo el equipo y la cnula de sitio. 5. Hacer nfasis en el lavado de las manos antes y despus de toda instrumentacin EV. 6. Entrenar en especial a grupos de profesionales que se dediquen al manejo de los equipos EV.
Neumona nosocomial (NN)

Ver epgrafe correspondiente en el captulo Neumopatas inflamatorias agudas con tuberculosas.
Infecciones de heridas quirrgicas (IHQ)

A pesar del gran avance en la ciruga contempornea, la IHQ representa un grave problema para el paciente en el perodo posoperatorio, ocupa en casi todas las series publicadas el segundo lugar en
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frecuencia y es una de las infecciones ms costosas, cuyas consecuencias van desde molestias mnimas hasta la muerte. Las IHQ se dividen en incisionales y profundas. Se define como IHQ incisional aquella que ocurre en el sitio quirrgico dentro de los primeros 30 das despus de la ciruga, que involucra piel, tejido celular subcutneo o msculos localizados por encima de la aponeurosis, y que presente cualquiera de las caractersticas siguientes:
Secrecin purulenta de la incisin o de algn

drenaje colocado en el tejido subcutneo. Aislamiento de microrganismos en el cultivo de la secrecin de la herida. Herida que el cirujano considera infectada por el juicio clnico, aun con cultivo negativo de la secrecin. Se define como IHQ profunda aquella que involucra los espacios y tejidos del rea quirrgica especfica y se encuentran por debajo de la aponeurosis, dentro de los primeros 30 das despus de la ciruga si no se coloc ningn implante, o dentro del primer ao si se coloc aqul. Se define como implante al cuerpo extrao de material sinttico colocado de modo permanente en el paciente durante la ciruga, por ejemplo: prtesis articulares, vasculares, etc. Dichas heridas deben presentar cualquiera de las situaciones siguientes: Secrecin purulenta del drenaje colocado por debajo de la aponeurosis. La herida se abre de manera espontnea o es abierta deliberadamente por el cirujano cuando el paciente tiene fiebre mayor de 38C o dolor localizado, aun con cultivo negativo de la secrecin. Presencia de absceso o cualquier evidencia de infeccin observada durante los procedimientos diagnsticos. El cirujano diagnostica infeccin. La infeccin quirrgica se inicia casi siempre en el quirfano. La adquirida en el posoperatorio es menos frecuente e importante. Los factores de riesgo que contribuyen a la IHQ, se dividen en dos categoras: A. Factores relacionados con el husped:
1. Edad mayor de 60 aos. 2. Defensas generales del husped disminuidas por enfermedades asociadas: cncer, DM, desnutricin, obesidad, hipoproteinemia, insuficiencia renal o heptica, inmunosuprimidos en general. 3. Condiciones locales: presencia de hematomas, seromas, cuerpos extraos, gasas, prtesis, suturas, tejidos necrticos isqumicos y macerados. 4. Existencia de otros tipos de infeccin que no se hayan tratado o resuelto antes de la ciruga electiva, como enfermedad periodontal crnica, urosepsis, prostatitis crnica, etc. 5. Ciruga de urgencia y la reoperacin, debido a que la mayor parte de estos tipos de ciruga son contaminados o sucios, como la gastrointestinal, especialmente la del colon. 6. Estancia preoperatoria intrahospitalaria prolongada, ya que los pacientes se exponen y son colonizados por patgenos del hospital, ms resistentes a los antimicrobianos. B. Factores relacionados con la ciruga: 1. La experiencia del cirujano, cuya habilidad permitir mejores tcnicas quirrgicas, lo cual se refleja en: menor traumatismo al tejido, mejor hemostasia, menos tiempo quirrgico, menor interrupcin innecesaria del riego sanguneo, etc. 2. Condiciones generales de esterilizacin del instrumental; arquitectura, control del aire, limpieza, desinfeccin y capacidad del quirfano; nmero de personas durante la intervencin, entradas y salidas. 3. Medidas generales de higiene, en particular las del equipo quirrgico (lavado correcto de las manos, uso de guantes, mascarillas). 4. Extensin del procedimiento quirrgico, su sitio anatmico y clasificacin de la herida quirrgica segn el grado de contaminacin bacteriana y el riesgo de infeccin, el cual vara desde menos del 2 % en heridas limpias, pasando por las limpias contaminadas, hasta el 30 % en heridas sucias. Respecto a los agentes etiolgicos, cuando se trata de infecciones exgenas son causadas por lo general por una flora monomicrobiana en la que
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predominan: S. aureus y S. epidermidis, este ltimo sobre todo si se usa material protsico; estreptococos, Clostridium spp, P. aeruginosa, E. coli, enterococos, lo que depende en gran medida del rgano que se opera. Cuando la infeccin es de origen endgeno, es ms usual que la produzca una flora polimicrobiana que incluye grmenes anaerobios y aerobios. Las principales medidas para disminuir la IHQ comprenden: 1. Establecimiento de un programa de vigilancia prospectiva de heridas quirrgicas, con informacin peridica a cada cirujano de su frecuencia de infeccin en ciruga limpia. La meta de cualquier servicio quirrgico debe ser reducir el porcentaje de infeccin de heridas limpias a menos del 1 %. 2. Mtodos rigurosos de asepsia para pacientes y cirujanos. 3. Cuidados especiales en operaciones realizadas en personas mayores de 60 aos o con enfermedades subyacentes. 4. Reducir la estancia preoperatoria. Realizar la mayor parte de pruebas diagnsticas de forma extrahospitalaria, ingresar al paciente el mismo da de la intervencin y, si es posible, preferir la ciruga ambulatoria. 5. Preparacin mecnica del tracto gastrointestinal. 6. Tcnica quirrgica de excelencia evitando la contaminacin de los tejidos. 7. Tiempo quirrgico tan breve como lo permita una tcnica meticulosa. 8. Uso adecuado de antibiticos profilcticos por lapsos breves (a menudo no ms de 24 h), que sean eficaces contra los patgenos ms probables en el sitio quirrgico y que se administren en dosis efectivas y en el momento ms oportuno, lo cual origina poca toxicidad farmacolgica y menos resistencia bacteriana. No obstante, los antibiticos profilcticos nunca podrn sustituir la pericia en la tcnica quirrgica, en la seleccin del paciente y en el procedimiento quirrgico que se va a realizar, as como en el manejo mdico posoperatorio.
Otras infecciones intrahospitalarias

Otras localizaciones menos comunes de IIH comprenden: infeccin de la articulacin o la cpsula del espacio discal y vertebral, infeccin arterial o venosa, endocarditis, miocarditis o pericarditis; mediastinitis, onfalitis, endometritis (posparto, poscesrea), sepsis de la episiotoma y corioamnionitis aguda. En fecha reciente se ha reconocido la importancia de la diarrea infecciosa nosocomial con frecuencia secundaria a Clostridium difficile en el adulto, como consecuencia de la antibioticoterapia; pueden ocurrir epidemias de queratoconjuntivitis por adenovirus que se suelen propagar a travs de tonmetros o manos contaminadas de oftalmlogos, as como meningitis secundaria a la colocacin de derivaciones en los ventrculos cerebrales, entre otras. Por otro lado, se debe mencionar que la exposicin en el hospital a la sangre, hemoderivados y otros lquidos corporales contaminados con el VIH o el virus de la hepatitis B, han originado el riesgo de adquirir stas como infecciones nosocomiales.
Programa de Prevencin y Control de las Infecciones Nosocomiales

La mayor parte de las instituciones no confeccionaron un programa organizado y activo de control de las infecciones hasta la dcada de 1960, hecho que resulta imprescindible para asegurar su acreditacin. Un aspecto central del programa es la existencia de un Comit de Control de Infecciones. En Cuba, desde la dcada del 70 comenzaron las primeras actividades de investigacin y control de las IIH, con la introduccin progresiva de la Enfermera de Vigilancia Epidemiolgica. En 1983 se cre un Grupo Tcnico Nacional Asesor. En enero de 1996, la Direccin Nacional de Epidemiologa del MINSAP y la Carpeta Metodolgica del Ministro, culminaron con la actualizacin de dicho programa. El Comit de Prevencin y Control de las Infecciones Intrahospitalarias es el rgano del hospital que organiza, dirige y controla las actividades que se desarrollan para el cumplimiento del programa de prevencin y control de las IIH. Est subordinado al Consejo de Evaluacin de la Calidad; sus miembros son representantes de la administracin del hospital y de las diferentes disciplinas profesionales, preferiblemente deben ser permanentes y con inters o dedicacin personal a la tarea. El Comit
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debe garantizar el cumplimiento de un conjunto de acciones de ndole organizativa, de investigacin, control y prevencin, normativas y de docencia y formacin. Una vez organizado, este Comit tendr las siguientes funciones: 1. Vigilancia epidemiolgica de las IIH Es el conjunto de tcnicas que tiene como objeto la deteccin de los casos y el estudio de su distribucin en el hospital, as como de las circunstancias y factores que influyen de manera positiva o negativa en su produccin. A travs de este sistema de vigilancia, cada hospital podr conocer sus niveles endmicos de infeccin; el patrn de los microrganismos causales de las infecciones (circulacin de grmenes de IN) y su resistencia a los antimicrobianos; podr evaluar las tareas de control y obtener de forma peridica los siguientes indicadores: tasa de IN global del centro y por servicios o reas, de infeccin quirrgica (en ciruga limpia y por cirujano), distribucin porcentual de las infecciones segn las principales localizaciones y porcentaje de los ms importantes patgenos aislados. 2. Investigaciones epidemiolgicas, as como el estudio y control de brotes y epidemias intrahospitalarios Un brote de IIH consiste en la aparicin de dos o ms casos en una sala, servicio o institucin de salud que guarden relacin entre s, que se compruebe que son producidos por un agente comn en un perodo determinado de tiempo y que excede los lmites de incidencia habitual. Si ste incluye un nmero elevado de casos, se convierte en una verdadera epidemia. La deteccin precoz, la investigacin de sus causas, as como las recomendaciones de las medidas que se deben tomar, competen al equipo de control de infecciones con el apoyo especial de la administracin, ya que por definicin, todas las epidemias intrahospitalarias son evitables, y la mayora de las veces se relacionan con bacteriemias y septicemias.
3. Estudio de los informes sobre susceptibilidad bacteriana, revisin del empleo de los antimicrobianos y valoracin de los patrones de resistencia a ellos En la actualidad, una parte importante del gasto hospitalario se atribuye al empleo de antimicrobianos, ya que de forma aproximada 1 de cada 2 pacientes hospitalizados recibe uno o ms antibiticos y el riesgo de usarlos de manera indiscriminada conduce a la aparicin de organismos resistentes. Precisamente, la resistencia antimicrobiana ha sido un hallazgo de capital importancia en las IN y es motivo de preocupacin mundial. El Comit puede hacer una serie de recomendaciones prcticas tiles, al elegir una teraputica frente a un proceso infeccioso determinado a travs de la educacin continuada y la revisin crtica peridica de la utilizacin de antibiticos, que incluye la informacin adecuada a los profesionales sobre el mapa microbiolgico o circulacin de grmenes por servicio y hospital, la suspensin automtica o reposo de determinado frmaco por un perodo de tiempo, etc. Todos los procederes relacionados con el desarrollo potencial de infecciones (colocacin de catteres o sondajes, circulacin en quirfanos, lavado de manos, esterilizacin y desinfeccin de equipos, etc.), deben ser revisados y aprobados por el Comit. 4. Establecimiento de programas de educacin continua 5. Formulacin de recomendaciones al nivel superior que corresponda, el cual las estudia y hace a su vez las proposiciones pertinentes a la direccin del hospital Aunque la erradicacin de las IN es prcticamente imposible, la existencia de programas efectivos y seguros de prevencin y control de stas, conduce a una reduccin significativa en los ndices de IIH, que oscila entre 30 y 40 %, y si bien constituye un requisito legal en algunos pases, se debe exigir como garanta de calidad asistencial en cualquier hospital del mundo.
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64 TTANOS
Concepto
El ttanos es una enfermedad aguda producida por la tetanospasmina, poderosa neurotoxina elaborada por Clostridium tetani cuando prolifera en medios anaerobios en el sitio de una lesin, y que se caracteriza por la presencia de espasmos musculares muy intensos e intermitentes y de una marcada rigidez generalizada.
Historia
Esta afeccin se conoce desde los primeros tiempos de la humanidad y ha sido identificada con facilidad en todas las pocas por su sntoma predominante en la mayora de los casos: el trismo (contraccin tnica de los msculos masticadores, que produce la oclusin forzosa de la boca). De naturaleza desconocida, la enfermedad fue considerada como consecuencia frecuente de los traumatismos de guerra, hasta que Nicolaier demostr su carcter infeccioso (1884) y Kitasato, unos aos ms tarde, logr aislar y cultivar su agente causal. Trabajando con la toxina tetnica, Behring descubri la inmunizacin de animales por dosis progresivas y, por ltimo, Ramn prepar la anatoxina o toxoide que produce la inmunizacin en el humano.
Etiologa
El agente causal, como se ha dicho, es Clostridium tetani, germen oportunista no invasivo, grampositivo, anaerobio, mvil, flagelado, esporulado, que habita en la tierra, y en el intestino del hombre y de los grandes herbvoros. Su forma de reproduccin y de resistencia, que es la espora tetnica, tiene cuerpo hemisfrico, aparece en uno de los extremos del bacilo y es muy resistente a todos los antispticos usados de manera habitual en clnica, as como a la luz, el calor y dems agentes fsicos. Esta ltima propiedad es de mucha importancia epidemiolgi-
ca; la espora tetnica resiste la ebullicin y slo es destruida por el calor hmedo a presin (autoclave a 120 C). El bacilo elabora una exotoxina extremadamente potente, de gran peso molecular y de naturaleza proteica denominada tetanospasmina, que es la responsable de las manifestaciones clnicas, y una hemolisina sin importancia clnica. Desde el punto de vista antignico, se han podido catalogar unas diez especies de bacilos tetnicos, pero la toxina es la misma para todas las especies. Adems de los sitios mencionados, el bacilo tetnico se encuentra en el polvo de la calle, en el aire, en el interior de las casas, en los objetos contaminados con heces de animales o humanos, en la superficie corporal de las personas y de los animales e incluso en quirfanos, etc. Contrasta la relativa rareza del ttanos con la ubicuidad de su agente etiolgico. Las condiciones de anaerobiosis tal vez expliquen este hecho, ya que se necesitan requisitos particulares para la colonizacin y desarrollo del bacilo en el organismo. De todos modos, la enfermedad dista mucho de ser excepcional en los pases subdesarrollados; en el nuestro, como consecuencia de la campaa de vacunacin permanente llevada a cabo por el Ministerio de Salud Pblica en toda la poblacin, ha sido definitivamente erradicada.
Incidencia, puerta de entrada e incubacin

Segn los datos de la Direccin Nacional de Estadsticas del MINSAP publicados en Informed, la incidencia del ttanos en nuestro pas se comport de la siguiente manera: ao 1970, 223 casos; 1980, 26 casos; 1990, 4 casos; 1997, 1 caso, y 1998, 4 casos (2 entre 1 y 14 aos y 2 en 15 aos y ms). Las esporas tetnicas suelen introducirse en el organismo a travs de una herida punzante contamina-
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da con tierra, polvo de la calle o heces de animales o del hombre, por medio de desgarros, quemaduras, hincadas, pinchazos o inyecciones domiciliarias o de drogas ilcitas, infectadas. Pero es necesario resaltar, por la importancia que tiene en la prctica, que cualquier herida, por leve o insignificante que parezca, por superficial que se presente, puede ser la puerta de entrada de un ttanos grave y hasta mortal. El tiempo transcurrrido entre la inoculacin o herida tetangena y la aparicin del primer sntoma es de 3 o 4 a 12 o 14 das, aunque se citan casos de muchas semanas y hasta de aos de incubacin.
Patogenia
La toxina tetnica (tetanospasmina), una vez liberada, se fija a las terminaciones de la neurona motora perifrica, penetra el axn y por una va intraneuronal retrgrada es transportada al cuerpo de las clulas nerviosas de la mdula espinal y del tallo cerebral, y bloquea la glicina, inhibidora neurotrasmisora, y el cido gamma-aminobutrico. Al disminuir la inhibicin, aumenta la frecuencia de descargas de la neurona motora durante el reposo y se origina la rigidez. Por otra parte, la reduccin de la actividad de los reflejos limita la diseminacin de los impulsos polisinpticos, los agonistas y antagonistas se restablecen en lugar de inhibirse, con la consiguiente produccin de los espasmos musculares.
en tensin los tendones terminales, si los tienen. Las contracturas fijas, permanentes, progresivas en el tiempo hasta alcanzar su mximo, segn la gravedad del caso, ocurren en segmentos corpreos completos y afectan tanto a los msculos agonistas como a los antagonistas, por lo cual nunca hay desplazamiento articular; son, por lo tanto, contracturas esencialmente tnicas. El orden de aparicin y desaparicin de las contracturas es tambin tpico. En la inmensa mayora de los casos comienzan por el trismo, pasan al cuello, aunque no siempre a la faringe; a veces hasta el cutneo del cuello, luego toman los msculos de los canales vertebrales, masas lumbares, trax, pectorales, intercostales, races de los miembros y finalmente partes distales de stos hasta llegar en los casos graves a las falanges. Esta extensin no es obligatoria en todos los casos y a veces se detienen en cualquiera de sus fases. Siempre es simtrica. Actitudes viciosas. Las contracturas descritas predominan por lo comn sobre determinados grupos musculares, los cuales atraen a sus antagonistas, y el segmento corporal aparece as deformado de acuerdo con el grupo muscular que prevalezca, de manera que pueden aparecer las actitudes viciosas siguientes: 1. Opisttonos. Todo el cuerpo est arqueado hacia atrs, hasta el extremo de casi tocarse el occipucio con los talones; es, sobre todo, frecuente en jvenes. 2. Emprosttonos o ttanos en bola. Caracterstico de los nios pequeos, por enrollamiento del cuerpo sobre el plano anterior. 3. Pleurosttonos. Arqueamiento sobre uno de los costados. Se presenta en raras ocasiones. 4. Ortosttonos. Es el ms frecuente de todos. El cuerpo se mantiene recto, envarado, rgido, aunque la columna cervical y la lumbar presentan cierto grado de opisttonos. Por lo general, los pies se colocan en varo equino. Todas las actitudes viciosas presentan fases de exageracin durante las crisis espasmdicas. Espasmos musculares paroxsticos. No son ms que exacerbaciones intermitentes de las contracturas tetnicas, a menudo inducidas por estmulos sensoriales, que se producen a un ritmo de tiempo determinado segn la gravedad del caso, durante las
Anatoma patolgica
Aunque en el ttanos no se producen lesiones anatmicas caractersticas, se describen en los msculos la degeneracin crea de ndole txica y las rupturas fibrilares con hemorragias ocasionadas por las contracturas, y en el sistema nervioso, tumefaccin de las neuronas con cromatlisis y desplazamiento del ncleo.
Cuadro clnico
Existen cuatro formas clnicas de esta enfermedad: local, ceflica, neonatal por contaminacin a travs del cordn umbilical y generalizada. Slo se describir la ltima, por ser la ms frecuente. Tres sntomas con valor diagnstico resumen el cuadro clnico del ttanos generalizado: las contracturas musculares, las actitudes viciosas y los espasmos musculares paroxsticos. Contracturas musculares. Los msculos se contraen, se endurecen, aumentan de volumen y ponen
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cuales los msculos ya endurecidos se vuelven an ms duros y exageran la actitud a que haban llevado el segmento corporal. Se mantienen as por espacio de 5, 10 o 15 s, difcilmente durante 1 min o ms, y luego con rapidez vuelven a su estado anterior. Este paroxismo alcanza por lo general a todos los msculos contrados y otros que hasta ese momento no parecan afectados. Los accesos espasmdicos son breves y muy dolorosos; los enfermos casi siempre se refieren a ellos como pinchazos o hincones. En las formas graves afectan al mismo tiempo a los msculos respiratorios, por lo cual durante ellos el paciente se torna ciantico, con la cara vultuosa y las venas yugulares y frontales distendidas. Slo por excepcin las cuerdas vocales sufren espasmos, lo que produce asfixia y son capaces de conducir a la muerte. Su ausencia indica un buen pronstico. En los casos ms graves suele presentarse el sndrome de hiperactividad simptica, que se caracteriza por hipertensin lbil, hipertermia, taquicardia, arritmia cardaca, sudoracin copiosa y, en ocasiones, hipotensin arterial y paro cardaco.
Las contracturas se suelen presentar en innumerables afecciones neurolgicas, como meningitis, encefalitis, epilepsia, etc., pero en ninguna de ellas tienen las caractersticas descritas, ni la evolucin y el orden de aparicin. En todas las hipocalcemias ocurren contracturas, pero nunca con trismo permanente ni con la evolucin de las tetnicas. La intoxicacin por estricnina es un cuadro aparatoso, donde se observan convulsiones tonicoclnicas, vmitos, etc., pero que en nada recuerdan al ttanos. La histeria puede simular el ttanos, pero los signos de no organicidad, detectados con el examen durante el sueo, el estado de los reflejos, etc., traicionan fcilmente al pitiatismo.
Complicaciones
Las principales complicaciones son: asfixia por espasmo de la musculatura respiratoria y larngea, neumona, tromboembolismo pulmonar, arritmia cardaca y lceras de decbito.
Pronstico
No cabe dudas de que el soporte respiratorio, la aplicacin de la ventilacin mecnica, la disponibilidad de personal experto y de otros recursos asistenciales, han mejorado de manera extraordinaria el pronstico del ttanos. No obstante, ste sigue siendo grave en el neonato y en el anciano. Otros elementos que permiten establecer el pronstico son: 1. Tiempo de incubacin. Constituye uno de los factores ms confiables. La experiencia demuestra que el pronstico resulta tanto ms grave cuanto ms corto es dicho perodo. 2. Rapidez de instalacin de los signos clnicos. Constituye un elemento de gran valor pronstico. El ttanos que se completa en las primeras 24 h, con trismo absoluto, contracturas ms o menos generalizadas y aparicin de los primeros paroxismos espasmdicos, es casi seguro un ttanos mortal. 3. Ausencia de trismo. Representa un buen signo y acompaa por lo general a las formas benignas. Los ttanos parciales o localizados, poco frecuentes, son casi siempre curables.
No hay datos de laboratorio que ayuden al diagnstico del ttanos. El aislamiento de las formas esporuladas del bacilo en la herida no garantiza el diagnstico de certeza, ya que puede formar parte de la flora normal del hombre.
Diagnstico
Los datos positivos de diagnstico son el trismo, las contracturas con las caractersticas sealadas y los espasmos musculares paroxsticos. El diagnstico diferencial slo habr que establecerlo en las formas incipientes y en las localizadas, pues el ttanos en perodo de estado es inconfundible. Una vez eliminada cualquier causa local que justifique el trismo, como lesiones del cordal, de la articulacin temporomaxilar, adenitis cervical, etc., su presencia equivale a ttanos, ya que muy pocas afecciones lo producen de manera clara y permanente, lo que ha permitido expresar que puede haber ttanos sin trismo, pero no trismo sin ttanos. Sin embargo, debe recordarse que las fenotiazinas y la metoclopramida, de uso tan frecuente, pueden causarlo.
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Tratamiento
Como el ttanos, una vez adquirido, no tiene tratamiento especfico, se har referencia primeramente a su profilaxis, nica forma de evitar el elevado ndice de mortalidad que tiene esta grave enfermedad. Tratamiento profilctico En Cuba, segn el Programa Nacional de Inmunizacin, se aplica el siguiente esquema de vacunacin contra el ttanos: 0,5 ml de toxoide tetnico IM, en combinacin con el toxoide diftrico y la vacuna contra la tosferina, a los 2, 4 y 6 meses de edad, y se reactiva a los 15 meses; despus, a los 5 o 6 aos, se administra slo con el toxoide diftrico. Luego se reactiva el toxoide tetnico a los 13 o 14 aos y a partir de ah, cada 10 aos hasta los 55; posteriormente se reactivar cada 5 aos. A las mujeres embarazadas se les reactiva a las 26 semanas de gestacin con el objetivo de evitar el ttanos neonatorum. Si se tratara de un individuo no incluible en el esquema anterior, el tratamiento variar de acuerdo con las posibilidades siguientes. 1. Individuo no vacunado ni expuesto a la infeccin: Vacunacin con toxoide tetnico precipitado por alumbre, 1 ml por va IM de inicio; repetir la dosis a las 4 semanas, luego al ao y despus cada 5 aos. 2. Individuo no vacunado y expuesto: a) Inmunoglobulina humana antitetnica, de 250 a 400 U por va IM, de una sola vez. De no disponerse de esta inmunoglobulina, utilizar antitoxina tetnica, de 5 000 a 10 000 U por va IM, de acuerdo con la mayor o menor exposicin de las heridas, previa prueba intradrmica. b) Cura local de las heridas incluyendo las medidas quirrgicas si stas lo requieren. c) Penicilina G benzatnica, 1 200 000 UI por va IM. d) Iniciar vacunacin. 3. Individuo vacunado y expuesto: reactivar con toxoide fluido, 1 ml por va IM. Tratamiento de la enfermedad La experiencia ha demostrado que el paciente tetnico debe ser tratado en servicios especializa-
dos, con instalaciones adecuadas y personal adiestrado, pues el ttanos grave requiere del uso de relajantes musculares, respiradores mecnicos a presin positiva intermitente y anticoagulantes. En cualquier circunstancia, el tratamiento se fundamenta en las medidas siguientes: 1. Inmunoterapia. Inmunoglobulina humana antitetnica, de 3 000 a 6 000 U por va IM, de una sola vez. De carecer de dicho producto, se infiltran en corona y en profundidad, de 40 000 a 60 000 U de antitoxina tetnica, alrededor de la puerta de entrada, previa prueba de sensibilidad, y 100 000 U disueltas en 500 ml de dextrosa al 5 %, a pasar en 4 h, durante 2 o 3 das seguidos. 2. Administracin de antibiticos. Penicilina cristalina, 1 000 000 UI por va EV cada 6 h, o tetraciclina, 250 mg cada 6 h por la misma va. 3. Sedacin del enfermo. Pentotal sdico, 1 g en 500 ml de dextrosa al 5 % graduando el goteo segn las contracturas y espasmos musculares. Algunos autores recomiendan el uso del diazepam, en la dosis de 5 a 10 mg por va EV, cada 4 o 6 h. Debe recordarse que este medicamento en altas dosis puede inducir una acidosis lctica. Otros aconsejan la cloropromacina, 25 mg por va IM o EV, cada 6 h. 4. Otros cuidados de orden general: a) Alimentacin por sonda de Levine; de no ser posible, acudir a la va parenteral. b) Cateterismo vesical en caso necesario. c) Eliminacin de todo estmulo de cualquier tipo (ruidos intempestivos, conversaciones, etc.) que pueda desencadenar o exacerbar las crisis de espasmos musculares. d) Atencin especial al mecanismo respiratorio del paciente y acudir a la traqueostoma si fuera necesario. e) Vigilar las alteraciones del equilibrio hidromineral. f) Garantizar la administracin de 3 000 caloras diarias, como mnimo. 5. Tratamiento quirrgico de la puerta de entrada. Junto con las medidas sealadas, se dedicar el mejor cuidado desde el primer momento al tratamiento y la limpieza meticulosa de la herida que ha servido de puerta de entrada, con el fin de eliminar los tejidos mortificados y los cuerpos extraos que puedan encontrase en ella.
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65 FIEBRE TIFOIDEA
La fiebre tifoidea es la septicemia provocada por el bacilo de Eberth, Salmonella typhi.
Etiologa
La fiebre tifoidea se debe a la entrada y colonizacin de Salmonella typhi en el organismo. Se trata de un bacilo gramnegativo, de extremos redondeados que se tien mejor que la parte central, mvil, provisto de pestaas por toda su superficie, aerobio habitual y anaerobio facultativo, que crece con facilidad en los medios de cultivo ordinarios y posee todas las caractersticas bioqumicas del gnero Salmonella, del que constituye el prototipo del primer grupo o tifoparatfico. El bacilo est dotado de tres antgenos: el flagelar, de constitucin proteica, conocido por antgeno H; el somtico, designado como antgeno O, y el Vi o antgeno de virulencia; estos dos ltimos de constitucin glucolpida.
Historia
Esta enfermedad existi en las edades antigua y media y se la confundi con otras infecciones, sobre todo con aquellas en que dominaban la obnubilacin o estupor. En 1829, Lowis describi sus hallazgos en 158 casos incluyendo las manchas rosadas, la esplenomegalia, las adenopatas mesentricas, las lesiones intestinales, la hemorragia y la perforacin intestinal. Fue, adems, el primero en emplear el trmino tifoidea. No obstante, los ingleses siguieron considerando la lesin intestinal como una complicacin incidental del tifus. En 1836, Williams Gerhard, de Filadelfia y antiguo alumno de Lowis, estableci la primera diferenciacin clara y definida entre el tifus y la fiebre tifoidea basndose en datos precisos y anatmicos. Entre los aos 1856 y 1870, Budd, mdico ingls, sugiri que la enfermedad era contagiosa y expuso la importancia epidemiolgica de su diseminacin por medio de las deyecciones de las personas infectadas. Pero esta hiptesis no se confirm hasta 1885, cuando Pfeiffer aisl por primera vez el germen en una muestra de material fecal, aunque el descubrimiento del bacilo se le acredit a Eberth, quien en 1880 haba aislado el microrganismo en frotes de ganglios mesentricos y del bazo. En 1896, Widal descubri la prueba de las aglutininas en el suero de los pacientes. Shottmuller introdujo la prctica del hemocultivo en 1900; D Hrelle descubri los bacterifagos en 1921, y Woodward y Smadel utilizaron en 1947 el cloranfenicol en esta enfermedad, lo que transform por completo su evolucin y pronstico.
Epidemiologa
El bacilo de la fiebre tifoidea no infecta a los animales, a diferencia de las otras salmonellas, por lo que el reservorio lo constituye el hombre enfermo. Por consiguiente, la ocurrencia de un caso de fiebre tifoidea supone la existencia previa de otro enfermo o de un portador sano. Del individuo enfermo o del portador de grmenes, el bacilo es eliminado con las orinas y sobre todo con las heces fecales, vas naturales de excrecin de ste. La diseminacin se lleva a cabo por contacto directo con dichas excretas o con fomites contaminados con ellas, como puede suceder a los convivientes (familiares, enfermeras, mdicos, etc.), o mucho ms frecuente, de manera indirecta por la contaminacin con dichos desechos, del agua, la leche, los alimentos de consumo crudos, las manos y los insectos. El contagio directo es sobre todo responsable de la endemia y de los brotes familiares, de comunidades cerradas, como cuarteles, escuelas, etc. La contaminacin del agua potable por material
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infectante procedente de enfermos con fiebre tifoidea constituye un problema social. Segn la ndole de la fuente de agua (pozo, manantial, cisterna, acueducto, etc.), as resultarn brotes o epidemias de mayor o menor consideracin que tienen todos carcter explosivo, puesto que en corto tiempo se presenta un gran nmero de casos. El consumo de leche contaminada por las manos de portadores de grmenes o de convivientes con los enfermos, o por adulteracin con agua contaminada, es responsable de grandes epidemias si la leche no se pasteuriza o se hierve. Todos los alimentos que se ingieren sin previa coccin son susceptibles de trasmitir S. typhi, como las ensaladas, cuyos cultivos a veces se abonan con excrementos humanos o son manipulados por portadores de grmenes; lo mismo las frutas. Es clsico citar las innumerables epidemias producidas por las ostras (ostiones) procedentes de viveros mantenidos en desembocaduras de ros donde se vierten excretas. Entre todos los insectos, hay dos que por sus hbitos naturales de vida estn especialmente aptos para la diseminacin del germen: las moscas y las cucarachas, que llevan a los alimentos o a la vajilla, entre sus patas, alas, palpos y antenas, las partculas de excretas infectantes. Adems del enfermo, debe resaltarse la importancia de los individuos sanos portadores de grmenes; son por lo general mayores de 50 aos y con ms frecuencia mujeres que hombres, y debido a su condicin de sanos, se les permite con facilidad el acceso a las fuentes de agua, de alimentos, etc., lo que constituye uno de los factores ms decisivos en el mantenimiento de la endemia tifodica. A este respecto conviene recordar que la mayor parte de los enfermos curados clnicamente son eliminadores de bacilos durante meses y a veces aos. Es preciso resaltar la extraordinaria frecuencia con que las manos constituyen el vehculo diseminador de S. typhi, al contaminarse con las excretas de los enfermos o del portador y luego ponerse en contacto con alimentos listos para el consumo o utensilios de comer, o con manos ajenas, a las cuales trasmiten los grmenes y que a su vez sern llevados a la boca, lo que cierra el ciclo de diseminacin. Tambin existe la eventualidad, al menos terica, de que el bacilo depositado en el suelo se deseque y en forma de polvo sea absorbido. De todo lo anterior se colige que la fiebre tifoidea ser ms abundante en una comunidad determinada
cuanto menos facilidades cuente la poblacin para la higiene de las excretas, cuanto menos exigente sea en la captacin, transporte y purificacin del agua potable, cuanto menos refinados sean los hbitos y escrpulos higinicos personales de la poblacin. El lanzamiento de las excretas a la intemperie o su depsito en vas fluviales corriente abajo aprovechadas; la no pasteurizacin o ebullicin de la leche; el uso de pozos superficiales mal ubicados, de cisternas agrietadas y de manantiales que no son ms que drenajes espontneos de terrenos contaminados; la falta de vigilancia bacteriolgica de los empleados gastronmicos, etc., son solo algunas de las fallas higinicas que contribuyen al mantenimiento de una gravosa endemia o a brotes ms o menos significativos de fiebre tifoidea, cuyo grado mide en definitiva el desarrollo cultural de la poblacin. La frecuencia de esta enfermedad se ha reducido en Cuba y en los pases industrializados.
Fisiopatologa
La puerta de entrada de S. typhi es casi siempre el tubo digestivo. El bacilo penetra en la mucosa del intestino delgado sin afectar el estmago y se desplaza con rapidez hacia los linfticos, ganglios mesentricos y, en cuestin de minutos, al torrente sanguneo. Son pocos los datos de inflamacin local, lo que explica la falta de sntomas intestinales en esta fase, que corresponde al perodo de incubacin de la enfermedad. Despus de la bacteriemia inicial, el bacilo es atrapado por los macrfagos y las clulas monocticas del sistema reticuloendotelial, en cuyas principales formaciones (hgado, bazo y mdula sea) se le encuentra. Se multiplica y surge de nuevo varios das despus en forma de ondas recurrentes de bacteriemia, suceso que inicia la fase sintomtica de la infeccin. En ese momento el microbio se disemina por todo el husped para infectar muchos rganos y luego ser eliminado, principalmente por el hgado y el rin. Los bacilos eliminados por la bilis se ponen de nuevo en contacto con las placas de Peyer, donde se comportan esta vez como antgeno desencadenante en el tejido ya sensibilizado por su primer paso, y dan lugar a las lesiones de naturaleza alrgica que pueden producir, segn su intensidad, la perforacin o necrosis de las placas. A esta fase alrgica sigue la
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de inmunidad, con la formacin de aglutininas, etc. La inmunidad es con frecuencia duradera, a veces de por vida.
Anatoma patolgica
La anatoma patolgica de la fiebre tifoidea se caracteriza por una proliferacin granulomatosa de clulas mononucleares con formacin de masas nodulares mal definidas y de elementos reticulohistiocticos, sobre todo en los ganglios linfticos, mesentricos y en el bazo, junto con una notable hiperplasia folicular reactiva del tejido linfoide. La hipertrofia del tejido linfoide del intestino delgado, en especial de las placas de Peyer del leon terminal, va seguida de necrosis superficial por coagulacin, que se esfacela para formar una lcera, por lo general limitada a la mucosa y submucosa. La erosin de los vasos sanguneos causa hemorragia y la extensin de la lcera hacia la muscularis mucosae y la serosa conduce a la perforacin intestinal. El hgado aumenta de tamao y hacia la tercera semana se forman reas de lesiones granulomatosas focales. La necrosis focal tambin se encuentra en el bazo, el msculo cardaco y los folculos linfticos. La inflamacin de la vescula es comn y no es raro observar neumonas por Salmonella typhi o Diplococcus pneumoniae.
Cuadro clnico
El tratamiento con antimicrobianos ha convertido el cuadro clnico de la fiebre tifoidea, antes por lo general grave, hiperpirtico y prolongado, en un proceso febril breve y bien tolerado. El perodo de incubacin es de unos 10 das, aunque vara de 3 a 60 en dependencia de la dosis infectante y el estado de la defensa del hospedero. Las manifestaciones clnicas y la duracin de la enfermedad oscilan de una persona a otra. Las formas ms leves, caracterizadas principalmente por fiebre, pueden durar 1 semana, pero quizs se prolonguen hasta 8 o ms sin tratamiento. En el paciente que no es tratado con antimicrobianos, el tiempo medio del padecimiento es de unas 4 semanas. Se inicia en forma insidiosa con cefalea, malestar, anorexia y fiebre. La cefalea, casi siempre generalizada y muy intensa, es en ocasiones la primera manifestacin; tambin son frecuentes los escalofros.
La temperatura aumenta de manera gradual durante los primeros 5 a 7 das y luego se estabiliza en forma de fiebre remitente o continua entre 39 y 40C, que persiste en estas cifras con muy pocas variaciones durante 2 o 3 semanas en casos sin tratamiento. As y todo, la fiebre alcanza 40C desde el primer da en un bajo porcentaje de casos. Al principio, tambin hay malestar abdominal, flatulencia y constipacin. En ms o menos las dos terceras partes de los pacientes hay tos seca, que de manera ocasional es tan importante, que enmascara la naturaleza generalizada de la infeccin. A veces hay epistaxis en las etapas iniciales de la enfermedad. Del 30 al 40 % de los enfermos muestran bradicardia relativa (disociacin pulso-temperatura) y la fiebre persistente y prolongada provoca debilidad general, por lo que el paciente se encuentra dbil y anorxico. Es comn el sopor mental y puede haber delirio. Por lo general hay dolor abdominal con flatulencia intensa y el estreimiento inicial va seguido de diarreas. El eritema caracterstico (rosola tifodica) es ms comn durante la segunda semana y se caracteriza por lesiones pequeas maculopapulares de 2 a 4 mm de dimetro, que aparecen en la parte alta del abdomen y anterior del trax. Estas lesiones palidecen con la presin y slo duran de 2 a 3 das. En algunos informes se indica que las manchas rosadas se presentan hasta en el 90 % de los pacientes, en otros la frecuencia es del 10 % e incluso menos. La naturaleza evanescente del eritema y las dificultades para detectar las lesiones en individuos muy pigmentados, explican estas variaciones de frecuencia sealadas en la literatura. Muchas veces hay hepatosplenomegalia durante las primeras semanas de la enfermedad. El bazo es palpable en cerca de las tres cuartas partes de los pacientes.
Formas clnicas
Las formas de presentacin ms comunes son las que se explican a continuacin: Forma gastroentrica. Comienza de manera brusca con vmitos y diarreas, escalofros y fiebre. Forma menngea. Debe tenerse en cuenta, ya que en varias ocasiones ha sido el laboratorio o una enterorragia lo que ha puesto en evidencia el origen tifodico de un sndrome menngeo completo.
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Forma de depresin medular febril con sndrome hemorrgico (petequias, hemorragias gingivales), anemia y granulopenia de hasta 2 109/L. Este cuadro del enfermo se confunde al inicio con el de una anemia aplstica o con el de una leucemia aguda. Forma febril inespecfica. Desde la aplicacin del hemocultivo en forma sistemtica a todos los cuadros febriles sin diagnstico, el mdico ha aprendido a no sorprenderse de la comprobacin de la septicemia tifodica en procesos infecciosos atpicos con localizaciones o sin ellas, con tal frecuencia, que esta entidad nosolgica debe entrar en consideracin con grandes probabilidades en el diagnstico diferencial de todas las pirexias. Forma del anciano y de la mujer embarazada. En el anciano la fiebre tifoidea es siempre severa y a menudo fatal. En la mujer embarazada amenaza siempre al feto y produce el aborto o el parto prematuro.
Aglutininas. En el curso de la fiebre tifoidea se produce un aumento en el ttulo de aglutininas contra los antgenos somtico (O) y flagelar (H) de S. typhi (reaccin de Widal), lo que alcanza un mnimo durante la tercera semana de la enfermedad. Un aumento del ttulo al cudruple o mayor en ausencia de inmunizacin contra la fiebre tifoidea durante las 4 o 6 semanas ltimas, debe considerarse sospechoso de infeccin. Tiene valor diagnstico la aglutinacin a partir de la dilucin al 1/80. Las pruebas de aglutinacin de ltex o coaglutinacin para el antgeno Vi son por lo general mucho ms efectivas que la prueba de Widal; su sensibilidad es del 95 % o ms, con tasas muy bajas de falsa negatividad; sin embargo, estas nuevas pruebas no estn disponibles o no son de uso comn.
Diagnstico
El diagnstico de fiebre tifoidea puede sospecharse por el cuadro clnico, pero la confirmacin definitiva se establece aislando el germen en las heces, la sangre, la orina y a veces en el esputo o exudado purulento. Como se explic, un aumento al cudruplo o mayor del ttulo de aglutininas en ausencia de inmunizacin reciente del paciente, confirma la presencia de infeccin. Como en las primeras etapas el enfermo se observa muy afectado, con fiebre alta, leucopenia y ningn signo de localizacin, el diagnstico diferencial debe establecerse con muchas enfermedades. Entre ellas las ms importantes son infecciones generales, otras salmonelosis, shigelosis, leptospirosis, tuberculosis diseminada, paludismo, brucelosis, mononucleosis infecciosa, pielonefritis, bronquitis aguda, influenza o neumona causada por virus o por Mycoplasma pneumoniae, meningitis o encefalitis, y algunas enfermedades no microbianas que se acompaan de fiebre y molestias abdominales, como la enfermedad de Hodgkin.
Hemograma. Durante el curso de la enfermedad se desarrolla una anemia normocrmica que en ocasiones se agrava por la prdida de sangre con las heces. La leucopenia y neutropenia ocurren en alrededor del 25 % de los casos. En la mayora de los pacientes los leucocitos son normales, aunque bajos en relacin con el grado de fiebre. La leucopenia severa, menor de 2 109/L (< 2 000/mm3) se encuentra en raras ocasiones. Puede haber leucocitosis si hay perforacin intestinal o complicaciones piognicas, as como trombocitopenia. Heces fecales. Muchas veces dan reaccin positiva de sangre oculta durante la tercera y cuarta semanas de la enfermedad. Hemocultivo. Desde el principio de la primera semana es positivo en un 90 % de los casos aproximadamente, y al trmino de la tercera, en un 50 %; despus de la cuarta semana su positividad es rara. Coprocultivo. Es positivo en cualquier etapa de la enfermedad, pero la mxima frecuencia se encuentra durante las semanas tercera o quinta. Su ulterior persistencia indica la conversin del paciente en portador sano. Medulocultivo. A veces es positivo despus que los hemocultivos ya son negativos. Urocultivo. En cerca de un 25 % de los enfermos es positivo durante la tercera y cuarta semanas de la enfermedad.
Evolucin y complicaciones
Es frecuente que la fiebre tifoidea marque su curso, bien con una recrudescencia, es decir, nueva elevacin de la temperatura y agravacin de los sntomas despus de haberse iniciado la defervescencia; bien con una recada, esto es, la eclosin de un nuevo episodio de fiebre despus de varios das de plena convalecencia; o que se presenten recidivas despus de semanas o meses de terminado el proceso. Esta
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ltima eventualidad se observa con frecuencia despus del tratamiento con cloranfenicol precozmente interrumpido. Dos complicaciones son caractersticas de la fiebre tifoidea, a tal extremo que tienen valor diagnstico. 1. Enterorragia por ulceracin de vasos importantes en las placas de Peyer. Se presenta por lo general despus de la primera semana y es casi siempre atributo de las formas graves, aunque tambin aparece como primera manifestacin en algunos casos leves. El cuadro clnico depende de su intensidad, que puede ser mnima y modificar apenas el estado del paciente, o fulminante y acabar con la vida de ste en pocas horas. La aceleracin del pulso, la palidez, la lipotimia o el shock, cierto balonamiento del abdomen, y a veces una cada momentnea de la fiebre, son los signos indicadores de esta grave complicacin. 2. Perforacin intestinal por necrosis de las placas de Peyer. Se manifiesta por distensin abdominal, dolor, cese de expulsin de gases y heces, lo que resulta notable si el paciente presentaba diarreas; el pulso se acelera, la fiebre puede descender en las primeras horas y luego elevarse a mayor altura que antes; la facies se desfigura, se afila; es el cuadro peritontico comn. La radiografa de abdomen pone de manifiesto el neumoperitoneo. Todas las otras eventualidades que alguna que otra vez se ven en el curso de la fiebre tifoidea, tales como edema larngeo, colecistitis, bronconeumona, flebitis, conjuntivitis, queratitis, neuritis ptica, etc., mejor que complicaciones, es preferible denominarlas como localizaciones o formas clnicas, ya que su aparicin representa el resultado de un curso inusitado de la septicemia tifodica, pero no una agravacin del proceso que de forma normal sta sigue, como se observa en la perforacin o la enterorragia.
(higiene del agua, de los alimentos, de las excretas e higiene personal). Como medida de orden colectivo, la vacunacin antitifodica ha dado muestras de extraordinaria eficacia. Por ltimo, no debe olvidarse el control y tratamiento adecuado de los portadores sanos. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales. Las medidas teraputicas de orden general conservan toda su vigencia, a pesar de contarse en la actualidad con antibiticos especficos. Los cuidados integrales de enfermera son fundamentales y contemplan el criterio de antisepsia al manejar un paciente con una enfermedad que se adquiere por va oral, en la que las heces fecales y la orina constituyen las vas de eliminacin del agente causal. Por otra parte, dadas las posibles complicaciones que pueden presentarse, la temperatura, el pulso, la tensin arterial y la frecuencia respiratoria se tomarn y anotarn cada 3 o 4 h, o segn prescripcin del mdico. As mismo, se observarn y anotarn en la historia clnica de cada enfermo el nmero y aspecto de las deposiciones, la presencia de dolor o distensin abdominal, vmitos, hipotermia, alteraciones del pulso y el estado de la diuresis. Adems, se tratar de instalarlo en habitaciones claras, ventiladas, protegidas de moscas y otros insectos. En casos graves se le movilizar en el lecho cada cierto tiempo y se le mantendr la boca y la lengua escrupulosamente limpias. El reposo ser al principio absoluto, con movilizacin gradual segn valoracin del mdico. Al comienzo, la alimentacin debe ser blanda, carente de residuos, con un aporte lquido adecuado. Se prefieren las comidas pequeas y fraccionadas. Luego variar con la evolucin y el juicio mdico. No se debe olvidar que los requerimientos calricos aumentan entre 10 y 13 % por cada grado de temperatura mantenido por encima de 37 C y las necesidades de lquidos en un 5,5 % en iguales circunstancias. Tratamiento medicamentoso. Incluye el empleo de drogas especficas e inespecficas. Se darn baos tibios y lavados con esponja. Los salicilatos deben ser evitados para reducir el peligro de hemorragia intestinal. La constipacin se trata despus del cuarto da administrando un enema a poca tensin (1 L). La distensin abdominal, si es acentuada, se combate con una sonda rectal. En caso de excitacin e
Tratamiento
Tratamiento profilctico La profilaxis de la fiebre tifoidea se desprende de cuanto se ha expuesto en relacin con su etiologa y epidemiologa. Una sola palabra define la profilaxis: higiene, concebida en su ms amplio significado
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insomnio, se indican 30 mg de fenobarbital 3 veces al da, o 1 cucharada de hidrato de cloral cada 6 h. El cloranfenicol es el tratamiento de eleccin a causa de su eficacia demostrada, aunque se han reportado en aos recientes epidemias por cepas resistentes a este medicamento. As, pues, debe hacerse lo posible en cada caso para aislar el microbio y practicar antibiogramas. Se administra en dosis de 50 a 75 mg/kg de peso al da, repartidos en 4 tomas mientras dure la fiebre. La dosis no debe sobrepasar de 4 g diarios y habitualmente son suficientes 2 g al da. Si no se obtiene la respuesta esperada, hay que valorar la posibilidad de una malabsorcin digestiva del antibitico o que las tabletas se estn eliminando enteras, en cuyo caso deben triturarse. Despus se contina con 25 o 30 mg/kg de peso por da, hasta completar el tratamiento durante 14 das. La va parenteral se emplea slo cuando hay intolerancia gstrica o en pacientes muy enfermos y se usar la misma dosis total diaria de 3 a 4 g, que se administrar dividida en 4 dosis iguales. En caso de intolerancia al cloranfenicol, se utiliza la ampicilina, 6 g al da divididos en 4 o 6 dosis por 2 semanas. Se han empleado otros antibiticos, como amoxicilina, 4 a 6 g diarios en 4 tomas, y trimetoprimsulfametoxazole (sulfaprim), 8 tabletas, en 2 tomas diarias, por 2 semanas. Si despus del cuarto o quinto da de tratamiento con cloranfenicol, ampicilina u otros antibiticos, persisten la fiebre y la toxemia, estn indicados los corticosteroides, 100 mg de hidrocortisona o 60 mg de prednisona diarios durante 4 o 5 das. La experiencia con el tratamiento esteroideo es que no se han provocado efectos adversos, aunque existe la posibilidad de que pueda enmascarar la perforacin intestinal. As, pues, es mejor reservar los esteroi-
des para pacientes con toxicidad grave y shock tifodico por liberacin de endotoxinas. Tratamiento de las complicaciones Hemorragia. En esta situacin se suspende la va oral durante 24 h; la hidratacin y la administracin del cloranfenicol sern parenterales, y se indicarn transfusiones segn la magnitud del sangramiento. Perforacin. Se valorar con el cirujano la intervencin quirrgica de urgencia y, mientras tanto, se aadirn antibiticos de amplio espectro, con preferencia gentamicina y metronidazol en altas dosis. Se deben recordar las aspiraciones, la hidratacin y la oxigenoterapia. Otras complicaciones menos frecuentes se tratarn con las medidas especficas de cada caso. Criterio de alta epidemiolgica El alta epidemiolgica se dar cuando se obtengan 3 coprocultivos seriados negativos, en das consecutivos, 3 das despus de haber suspendido el tratamiento. Tratamiento de los portadores sanos o crnicos El estado de portador sano se detecta por medio de despistajes epidemiolgicos, o si el paciente no rene los requisitos para el alta epidemiolgica. Se le administrar ampicilina, 4 a 6 g diarios por va oral. Tambin se han usado combinaciones: ampicilina o amoxicilina, 100 mg/kg de peso, ms probenecid, 30 mg/kg de peso/da; sulfaprim, 2 tabletas 2 veces al da, ms rifampicina, 600 mg 1 vez al da. Todos por lo menos 6 semanas. Este ciclo puede repetirse varias veces, y de persistir la positividad de los coprocultivos, se realizar la colecistectoma.
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66 ENFERMEDAD DIARREICA AGUDA
Histricamente, las enfermedades diarreicas han constituido un problema de salud en la edad peditrica y es por eso que el Ministerio de Salud Pblica mantiene un programa eficaz en dichas edades. Los estudios epidemiolgicos realizados en los ltimos aos muestran un incremento evidente de la mortalidad por enfermedades diarreicas en el adulto y sobre todo en el grupo de 65 aos y ms, por lo que, partiendo de la base de que la cobertura del mdico de la familia y de los servicios hospitalarios permiten una atencin calificada a la totalidad de la poblacin, se elabor un plan con la finalidad de adiestrar al personal de salud en relacin con la prevencin y el tratamiento precoz de las diarreas del adulto, as como brindarle elementos de cmo realizar una adecuada labor educativa con la poblacin de riesgo, lo cual debe provocar un descenso de la morbimortalidad por estas causas. Antes de abordar el estudio de este importante captulo, es necesario aclarar algunos conceptos. Diarrea. Se llama as al aumento brusco en el nmero o en el volumen usual de las deposiciones o al cambio en la consistencia de stas. Enfermedad diarreica aguda (EDA). Es todo proceso mrbido, cualquiera que sea su causa, que tiene entre sus sntomas ms importantes las diarreas, que se acompae o no de trastornos hidroelectrolticos y del equilibrio acidobsico, sin que exceda de los 14 das de duracin. En Cuba, las principales causas de EDA las constituyen la shigelosis y la amebiasis intestinal, por lo que se proceder a describir sus principales caractersticas y despus se precisar la conducta que se debe seguir frente a un caso de diarrea aguda.
SHIGELOSIS
Concepto
La shigelosis es una infeccin entrica provocada por una de las especies de bacilos del grupo Shigella, que puede condicionar la aparicin de un cuadro clnico agudo, caracterizado por diarreas o heces mucopiosanguinolentas, con pujos y tenesmo rectal, fiebre, clicos e hipersensibilidad abdominal, o cursar de forma asintomtica. Esta enfermedad acaba curando de forma espontnea, con casi ninguna letalidad en el adulto, aunque tiene un pronstico menos benigno en los nios cuando no se les impone tratamiento oportuno.
Etiologa
Existen cuatro grupos serolgicos de Shigella capaces de provocar la enfermedad en el hombre: Shigella dysenteriae (bacilo de Shigakruse), Shigella flexneri, Shigella boydii y Shigella sonnei. Las shigelas son bacilos gramnegativos, cortos, inmviles, no esporulados, aerobios y anaerobios facultativos, que con unas cuantas excepciones no fermentan la lactasa, pero s otros carbohidratos, y producen cido, aunque no gas. Crecen en medios de cultivo simples a 37 oC. Poseen una estructura antignica compleja, con caracteres comunes respecto al comportamiento serolgico de las diferentes especies, y la mayora de ellas comparten los antgenos O con otros bacilos entricos.
Epidemiologa
La shigelosis es una enfermedad endmica en todo el mundo, pero en particular frecuente en pases tropicales donde existen hacinamiento y malas condiciones higinicas.
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El hombre es el principal portador de este microrganismo en la naturaleza y la afeccin se trasmite de persona a persona, directa o indirectamente. Los pacientes con disentera, convalecientes de la enfermedad o portadores asintomticos, a travs de las manos mal lavadas o los artculos inanimados contaminados son los medios ms frecuentes de infeccin. La shigelosis es comn en los meses en que predominan las moscas, las cuales transportan los bacilos en sus patas hasta los alimentos, al igual que otros insectos, como las cucarachas. Han existido epidemias de shigelosis relacionadas con leche, helados, otros alimentos y agua contaminada por las manos o las heces de personas infectadas. Tambin se ha culpado de brotes de disentera bacilar a las shigelas en el polvo.
Los ganglios linfticos mesentricos, cuando han sufrido invasin por el bacilo, suelen verse tumefactos y reblandecidos, con presencia del microrganismo en su interior.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas de una shigelosis van desde una simple diarrea que cura espontneamente, un cuadro gastroentrico agudo, una disentera real con o sin cuadro general txico, como el meningismo, delirio y fatiga intensa, hasta la ausencia de sntomas. En sentido general, la shigelosis es de curso benigno (hipotxica) y tiene un perodo de incubacin de alrededor de 48 h. Casi siempre comienza de forma brusca, con calambres o clicos abdominales que se alivian con la defecacin y diarrea acuosa, seguida de tenesmo, fiebre que flucta entre 37,5 y 40 C, y eliminacin de heces mucosas que a veces contienen sangre. Las heces sanguinolentas se observan, sobre todo, al comienzo de la enfermedad (diarrea roja), luego, cuando se han formado ulceraciones intestinales, se hacen purulentas y se habla entonces de diarreas blancas. Si al comienzo no se observa sangre, las heces son de color amarillo claro, mucosas y de reaccin cida, con franco olor a esperma. La defecacin se va haciendo cada vez ms frecuente en nmero y escasa en volumen, precedida de fuerte tenesmo, y se repite de 20 a 30 veces, y quizs ms, en las 24 h. El abdomen aparece insuflado, con un colon muy sensible a la presin, as como ardor y dolor del canal anorrectal. La prdida de agua y electrlitos suele ser considerable, sobre todo en lactantes y nios; se produce deshidratacin grave y acidosis, lo que provoca en el paciente abotagamiento, ojos hundidos, lengua seca y saburral, pliegue cutneo, polaquiuria con disuria, hipotensin arterial, pulso dbil y cuadro de insuficiencia cardaca hipodinmica. Las manifestaciones extraintestinales se presentan en distintos sistemas de la economa: Piel: erupciones maculosas, petequias, rash morbiliforme y urticaria. Sistema nervioso central: cefalea, delirio, tortcolis y meningismo. Sistema respiratorio: tos, coriza y en ocasiones derrame pleural.
Patogenia
El intestino grueso del hombre constituye el hbitat natural de las shigelas, desde donde rara vez invaden el torrente circulatorio a travs de los ganglios linfticos mesentricos. Pueden aparecer manifestaciones extraintestinales de la enfermedad, relacionadas con una exotoxina termolbil potente, producida por algunos tipos de shigela, que ejerce un efecto perjudicial sobre el SNC, afecta al epitelio intestinal, como lo hace la enterotoxina colrica, y causa diarrea. Se han tratado de explicar las complicaciones ulteriores, tales como dolores articulares, iridociclitis, conjuntivitis y uretritis (sndrome de Reiter), que en algunos pacientes persisten durante meses con temperaturas elevadas, as como distintos tipos de polineuritis, por la toxicidad, la bacteriemia, reacciones de hipersensibilidad y fenmenos inmunolgicos.
Anatoma patolgica
La lesin fundamental consiste en inflamacin de la pared del intestino grueso y del leon terminal, que origina necrosis de la mucosa, ulceracin superficial, hemorragias y formacin de seudomembranas (difteroides) en las reas ulceradas. La seudomembrana est constituida por fibrina, leucocitos, detritus celulares, mucosa necrtica y bacterias. Las lceras de la mucosa son socavadas y no despegan sus bordes, lo que las distingue de las producidas por la disentera amebiana. Por rectosigmoidoscopia se aprecia tumefaccin brillante o sanguinolenta de la mucosa, cuya superficie est recubierta a trechos con membranas difteroides.
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Sistema hemolinfopoytico: anemia, trombocitopenia, leucocitosis con desviacin izquierda, reaccin leucemoide, sndrome urmico-hemoltico y CID. La bacteriemia y la septicemia son muy raras.
Hemograma. A veces se halla leucocitosis con neutrofilia y linfopenia relativa. En casos graves se observa desviacin a la izquierda y reaccin leucemoide. Rectoscopia. Permite observar una mucosa rectal edematosa, tumefacta y brillante o sanguinolenta, con gran cantidad de moco y en ocasiones ulcerada y recubierta a trechos por membranas difteroides. Coprocultivo. Permite aislar e identificar la shigela por cultivo del producto obtenido por raspado de la mucosa rectal. Es el nico medio para establecer el diagnstico. Ttulo de aglutininas sricas. Se eleva en la mitad de los pacientes con disentera bacilar, pero de ordinario no resulta til con fines diagnsticos. Inmunofluorescencia especfica. Existen tcnicas para el rpido descubrimiento de shigelas en las heces, que coinciden en ms del 90 % de los casos con los coprocultivos.
en su comienzo, y las deposiciones abundantes y poco frecuentes. En definitiva, el coprocultivo es concluyente mediante el aislamiento del germen infectante. En la actualidad, dada la relevancia presentada por el clera, que se comporta en forma de pandemia, debe establecerse el diagnstico diferencial de esta enfermedad ante cualquier cuadro diarreico agudo grave, y descartarse su presencia mediante la realizacin del coprocultivo en medio de Cary Blair buscando la presencia del vibrin colrico.
Esta enfermedad tiende a la curacin espontnea en 10 a 12 das, con desaparicin progresiva del cuadro clnico. En nios, ancianos y desnutridos la letalidad puede deberse a deshidratacin y acidosis metablica. En ocasiones se presentan complicaciones intestinales y extraintestinales. Entre las primeras se encuentran: absceso perirrectal, perisigmoiditis, perforacin del colon, apendicitis, infeccin bacteriana secundaria con tromboflebitis de la porta y abscesos hepticos mltiples, y estenosis intestinal. Entre las complicaciones extraintestinales suelen verse miocarditis, parotiditis, artritis, conjuntivitis y las encefalomielitis, siempre graves. Slo por excepcin la enfermedad pasa a la cronicidad alternando cuadros disentricos con etapas de estreimiento, que llevan al enfermo al adelgazamiento y a la anemia progresiva.
Diagnstico
El diagnstico debe sospecharse por el cuadro clnico de la enfermedad y por la existencia de genio epidmico. Sin embargo, slo podr afirmarse ante el hallazgo del bacilo disentrico en las heces fecales o en el moco obtenido del raspado de la mucosa rectal, por el coprocultivo. Existe el desafortunado hbito de etiquetar las disenteras en general y en principio, como producidas por la ameba histoltica. En el cuadro disentrico amebiano las deposiciones son menos frecuentes, menos purulentas y ms uniformemente teidas de sangre. La imagen restoscpica revela ulceraciones profundas de bordes socavados, y el hallazgo de las formas trofozoticas de la ameba es definitivo. No obstante, debe sealarse que en ocasiones concomitan ambas infecciones. Se debe establecer, adems, la diferencia con cuadros gastroentricos salmonelsicos, estafiloccicos, colibacilares, etc., por el predominio de los vmitos
AMEBIASIS INTESTINAL
Concepto
La amebiasis intestinal es la infeccin producida por Entamoeba histolytica. Este protozoario vive normalmente como comensal en el intestino grueso, donde es capaz de permanecer durante aos, de ah la existencia de portadores sanos o asintomticos. Los sntomas de la enfermedad pueden estar producidos por la invasin intestinal del parsito, favorecida por causas coadyuvantes, como fatiga, desnutricin, fro, parasitismo intestinal y, sobre todo, disentera bacilar o viral, donde origina lce-
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ras submucosas y permite la difusin de los microrganismos al hgado y otros rganos del paciente.
Etiologa
Hay cuatro especies de Entamoeba que infectan al hombre, pero slo Entamoeba histolytica es capaz de provocar el cuadro clnico de la enfermedad. Existen trofozotos no invasores del parsito, que en la luz intestinal del husped infectado adoptan la forma redondeada y eliminan su inclusin citoplasmtica para formar una ameba prequstica, que al madurar posee 4 ncleos resultantes de divisiones nucleares, los cuales al ser ingeridos sufren otra divisin nuclear y liberan 8 amebas uninucleares mviles o trofozotos; se establece as una poblacin de trofozotos en el colon proximal y ciego que se multiplica cada 8 h aproximadamente. Estas formas no invasoras miden de 10 a 20 m (micrmetros) de dimetro y se alimentan de bacterias y clulas epiteliales exfoliadas. Las amebas histolyticas invasoras son ms grandes, pues tienen hasta 50 m, y se mueven ms rpido por desplazamiento unidireccional de seudpodos. Contienen eritrocitos ingeridos (de ah el nombre de hematfagos) y pocas o ninguna bacteria. Las otras especies de amebas son la E. hastmanni, E. coli y la E. polecki; son comensales habituales del hombre, pero no poseen poder patgeno.
directamente con heces humanas utilizadas como abono. La contaminacin del agua con heces o las manos de manipuladores infectados, ha sido causa de formas epidmicas de la afeccin. La difusin fecal directa a veces ocurre en nios o en enfermos mentales. Al final del embarazo y durante el puerperio, las mujeres presentan particular susceptibilidad, igual que los pacientes bajo tratamiento con citostticos o corticosteroides. Los portadores de cncer del colon y colitis ulcerativa idioptica, as como los afectos de disentera bacilar, suelen asociar la infeccin a su enfermedad de base.
Patogenia
Los tejidos del husped parecen lesionarse por el solo contacto directo con la ameba, al liberarse enzimas lisosmicas por actuacin de un organito de superficie sensible al contacto. El medio cido y la necrosis celular favorecen la penetracin de las amebas al tejido, donde provocan la ulceracin y su coalescencia, acompaadas de diarrea o disentera, en las que los trofozotos son arrastrados con el moco y algunos eritrocitos en las heces fluidas. Puede presentarse una infeccin bacteriana secundaria capaz de conducir a apendicitis, perforacin, hemorragia y en ocasiones estenosis, a granulomas amebianos o a la seudopoliposis. Se supone que la infeccin extraintestinal sea metastsica, aunque ocurre en contados casos por propagacin directa desde el intestino. La forma ms comn es la hepatitis amebiana o absceso heptico amebiano, que se abre a travs del diafragma y provoca un absceso pulmonar o un empiema; son ms raras la pericarditis, el absceso cerebral y la meningoencefalitis amebiana primaria.
Epidemiologa
Se ha calculado que alrededor del 10 % de la poblacin mundial alberga amebas histolyticas, pero esta frecuencia se quintuplica en algunos pases tropicales subdesarrollados, donde la pobreza y la falta de higiene facilitan su infeccin. La incidencia es mayor en los hombres que en las mujeres, muy probable por los hbitos laborales de cada sexo, y tal vez por la misma razn, resulta ms frecuente en adultos que en nios. Los trofozotos se destruyen con facilidad en el medio externo o en el estmago si llegan a ser ingeridos. Los quistes, que slo se originan dentro del organismo y que son expulsados al exterior junto con las heces fecales, pueden sobrevivir un mes en el agua, aunque mueren por la desecacin. Los alimentos son el vehculo ms frecuente de trasmisin, al estar contaminados por moscas y personas infectadas que los manipulan. Las verduras y frutas que se consumen crudas suelen infectarse
Anatoma patolgica
Las lesiones de la amebiasis intestinal se encuentran en todo el colon, aunque son ms frecuentes y por lo general se inician en el ciego y el colon ascendente. Son caractersticas las lceras pequeas, parecidas a furnculos, en la superficie de la mucosa, que por ser ms extensas en la profundidad se asemejan a un botn de camisa. En los abscesos de la profundidad pululan los trofozotos. Muy pocas veces la prdida de sustancia llega a perforar la pared intestinal. En la amebiasis crnica se aaden los granulomas o amebomas y las lesiones cicatrizales deformantes.
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Cuadro clnico
La gran mayora de las personas que presentan heces fecales con E. histolytica no tienen sntomas y muchas de ellas permanecern como portadoras asintomticas de la infeccin. La invasin intestinal por los parsitos comienza casi siempre entre 1 y 6 meses despus de producirse la contaminacin, e incluso mucho ms tarde. La forma disentrica de la enfermedad suele comenzar de sbito, pero muchas veces aparece a continuacin de una etapa variable de clicos ligeros. En el perodo de estado se presentan grandes clicos y tenesmo, fiebre, deposiciones mucosanguinolentas con olor muy desagradable y poca materia fecal, en nmero de 20 a 30 o ms al da, y algn grado de deshidratacin. Este perodo es menos agudo que en la disentera bacilar, y la deshidratacin es menos evidente. La forma fulminante de la enfermedad es muy rara y en ella aparecen megacolon txico, distensin abdominal, vmitos y deshidratacin severa. A la forma disentrica, que dura una horas o muy pocos das, sigue la fase crnica, que es la propia de la enfermedad y se caracteriza por un cuadro diarreico mucopiosanguinolento de variable intensidad, con gleras teidas de sangre, brillantes, con poco pus y escaso material fecal, anunciado por clicos y seguido de tenesmo, que se repite de pocas a varias decenas de veces al da, por lo general sin fiebre y con estado general conservado durante largo tiempo, aunque a la larga el paciente adelgaza, adquiere un tinte anmico y terroso y llega a la caquexia si no es tratado. Esta fase casi siempre evoluciona en forma de episodios de algunas semanas de duracin, que tienen recidivas con intervalos cada vez ms cortos, con un examen fsico poco revelador, casi reducido a dolor en el marco clico. En ocasiones se presentan formas atpicas de la enfermedad que resultan de diagnstico difcil. Algunas son abortivas, en las que apenas se percibe un sndrome disenteriforme que se extingue con rapidez. Existe tambin la forma totalmente asintomtica, al menos durante mucho tiempo, que se confunde con el estado de portador de grmenes. En ocasiones la primera manifestacin de un parasitismo es un absceso heptico o cerebral. Los amebomas, en forma de una masa abdominal sensible, algunas ve-
ces con fiebre y trastornos generales, se confunden con tumores, plastrones apendiculares, etc. Amebiasis extraintestinal Muchas veces la amebiasis no se limita al intestino, sino que a travs del sistema venoso portocava se extiende a otros rganos, como hgado, pulmones, piel, cerebro, etc. Amebiasis heptica. Se manifiesta como una hepatitis difusa, congestiva, con hepatomegalia dolorosa, fiebre y postracin; no son raras la ictericia, deposiciones sanguinolentas, leucocitosis, etc.; el absceso heptico, ms frecuente, est constituido por hepatomegalia, abombamiento doloroso de la glndula, fiebre, leucocitosis marcada, pocas veces subictericia y gran toma del estado general. Amebiasis pulmonar. Las amebas llegan a los pulmones a travs de un absceso subfrnico, a su vez procedente de uno heptico y ocasionan un absceso pulmonar, que al vaciarse en un bronquio da lugar a la clsica vmica de pus achocolatado. A veces las amebas emigran directamente del intestino por la circulacin portocava y originan mltiples abscesos pulmonares o la muy rara bronquitis amebiana. Amebiasis cutnea. Adopta la forma de lceras profundas y dolorosas, que se extienden con rapidez. Asienta con mayor frecuencia en la regin perianal, en el perin, incisiones de laparotoma y bocas de colostoma. En raros casos se afecta el cuello uterino, donde provoca lesiones similares al carcinoma. Pueden aparecer lesiones del pene despus del coito anal. Amebiasis cerebral. A partir de un absceso heptico a veces se asiste al cuadro de un absceso cerebral por irrupcin de las amebas en el centro oval. En estos casos aparecen los signos de hipertensin intracraneal (cefalea, vmitos en proyectil y papiledema) y un estado sptico severo con fiebre elevada, adems de signos de localizacin neurolgica. Exmenes complementarios El diagnstico se basa en descubrir los trofozotos hematfagos en muestras de heces o en material fresco obtenido por endoscopia. Heces fecales en fresco. Las heces deben ser recin emitidas y calientes para ver los trofozotos por microscopia, o estar conservadas en alcohol polivinlico, solucin mertiolate-yodo-formaldedo (MYF) o solucin de formol y azul de metileno (F2AM).
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Heces fecales. Descubre los quistes de ameba en las infecciones severas. Hemograma. Puede o no existir leucocitosis; con mayor frecuencia se presenta eosinofilia. Radiologa. Pone de manifiesto la hipercinesia clica, el aspecto inflamatorio y las imgenes ulcerosas. Rectoscopia. Este examen evidencia las lceras en forma de furnculos que dejan espacios de mucosa sana entre s cuando las lesiones alcanzan el sigmoide. En el raspado de estas lceras se descubren las amebas. Ultrasonido y TAC. Son los mtodos ms precisos para el diagnstico del absceso heptico. La primera con una efectividad de un 90 % y la segunda, de ms de 95 %.
Diagnstico
El diagnstico de la amebiasis es muy fcil cuando la enfermedad est en una de sus fases tpicas: disentera crnica, absceso heptico, etc. Pero en el perodo de comienzo y en las formas atpicas, slo la demostracin de las amebas asegura el diagnstico. Entre las enfermedades con las que hay que establecer el diagnstico diferencial se encuentran en primer lugar: disentera bacilar, colitis ulcerativa, tuberculosis intestinal, absceso subfrnico y empiema pleural.
Pronstico
El pronstico vara segn que la enfermedad sea tratada o no, y si se han presentado complicaciones en rganos vitales como hgado, pulmn y cerebro. Cuando es bien tratada la amebiasis intestinal es habitualmente curable. El absceso heptico, el pulmonar y, sobre todo, el cerebral, casi siempre son graves. La amebiasis puede conducir a una oclusin intestinal.
Conducta que se debe seguir frente a un caso de diarrea

Como paso inicial todo paciente con diarrea, de acuerdo con la poltica de salud del pas y las posibilidades reales existentes, debe ser valorado por su mdico de familia o, en su defecto, por el mdico del sector, de donde se desprende que la participacin activa de stos es de vital importancia en la lucha por disminuir la morbimortalidad por diarrea.
El tratamiento debe basarse en el estado de hidratacin del paciente y para ello se utiliza una gua para su valoracin, en la cual se dividen en bien hidratados, deshidratacin leve e intensamente deshidratados. A. Paciente bien hidratado: 1. Se incluyen todos los enfermos con diarreas clasificados dentro del grupo de bien hidratados. 2. Se excluyen los mayores de 60 aos y aquellos con enfermedades crnicas o inmunodeprimidos con riesgos, como por ejemplo: cardiopatas con antecedentes de insuficiencia cardaca, insuficiencia renal crnica, glomerulopatas, diabetes mellitus, enfermedad de Addison, hepatopatas, enfermedades oncolgicas, etc. 3. Se excluyen adems los pacientes que tengan sangre en las heces o diarreas de aspecto coleriforme. 4. Estos enfermos sern atendidos por el mdico de familia, quedan sujetos a un proceso de vigilancia y deben ser reevaluados cada 24 h en el propio consultorio o en visita a domicilio por el equipo de salud. 5. El tratamiento se basa en la prevencin de la deshidratacin, para lo cual se administrarn sales de rehidratacin oral (SRO), 120 ml (medio vaso) despus de cada deposicin diarreica. Si desea ingerir ms, puede hacerlo sin pasar de 4 L diarios. Este tratamiento se har en su domicilio. 6. En el caso de no haber SRO de confeccin industrial, se prepararn segn la siguiente frmula: 1 L de agua hervida, 1cucharada rasa de sal comn, 8 cucharaditas de azcar, 1 cucharadita de bicarbonato de sodio y 1 cucharada de jugo de frutas ctricas. 7. No se limitar la alimentacin. La dieta consistir en productos corrientes, con la salvedad de los alimentos muy azucarados o que contengan muchas fibras. Se recomiendan jugos de frutas, agua de coco y caldos. 8. No se administrarn antidiarreicos ni se le realizarn exmenes complementarios. 9. Estos pacientes podrn mantenerse en este rgimen durante 48 h y, de no haber mejora, sern tratados por el esquema de deshidratacin leve.
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B. Pacientes con deshidratacin leve. 1. Se incluyen a todos los clasificados como deshidratados leves, as como a los bien hidratados mayores de 60 aos, con enfermedades crnicas o inmunodeprimidos, diarreas con sangre, y los que llevan ms de 48 h con diarreas. 2. Se excluyen los pacientes con deshidratacin leve que tengan diarreas de aspecto coleriforme. 3. Estos enfermos sern tratados por el mdico de familia bajo el rgimen de ingreso domiciliario. 4. El esquema de tratamiento se basar en las SRO, el mantenimiento de la dieta y la no utilizacin de medicamentos antidiarreicos. 5. La hidratacin se basar en la frmula de 1 500 a 2 000 ml/m2 de superficie corporal. Se administrar la mitad de la dosis en las primeras 8 h de tratamiento. 6. La cantidad de lquidos y el tiempo de administracin dependen del estado del sujeto y de las enfermedades asociadas. 7. Los pacientes con diarreas con sangre, por su frecuencia deben ser tratados como una shigelosis. Se les administrar sulfaprim, 2 tabletas c/12 h por 5 das si hay respuesta teraputica. Si no la hubiera, cambiar al segundo da por cido nalidxico (500 mg), 1 tableta c/6 h por 5 das. Si tampoco hubiese mejora en 48 h, entonces se debe pensar en una amebiasis e imponer tratamiento con metronidazol (250 mg), 2 tabletas c/8 h por 7 das. Es de sealar que siempre se debe tratar de identificar el agente especfico. 8. El paciente recibir tantas evoluciones mdicas como sea necesario de acuerdo con su estado. 9. Diariamente, en horas de la tarde, se debe realizar una evaluacin de su estado de hidratacin, pronstico inmediato y posibles complicaciones, de lo cual depender el mantenimiento del ingreso domiciliario. 10. El ingreso domiciliario no debe de extenderse ms de 72 h, siempre en dependencia del estado de hidratacin. 11. Se realizarn los siguientes exmenes complementarios: hemograma con diferencial, as como estudio de las heces fecales, con-
sistente en conteo de leucocitos, polimorfonucleares, coloracin de Gram y bsqueda de protozoarios. 12. Deben ser remitidos al hospital los pacientes con deshidratacin leve que se ajusten a los criterios siguientes: Los que a pesar de recibir tratamiento bajo el rgimen de ingreso domiciliario empeoran su estado de hidratacin en 24 h. Los que no mejoran despus de 72 h de ingreso domiciliario. Los enfermos con diarreas de 7 das de evolucin, aunque estn bien hidratados. Pacientes con enfermedades crnicas que tengan un estado general precario y un pronstico reservado. Enfermo sin amparo filial ni apoyo social. 13. Los pacientes remitidos al hospital sern recibidos en el cuerpo de guardia, donde debe existir un espacio dedicado a la recepcin, la consulta y el tratamiento de los enfermos con EDA, dentro de las posibilidades de cada institucin. 14. En el cuerpo de guardia, en dependencia del estado del paciente y del tiempo del tratamiento aplicado con antelacin, recibirn SRO o hidratacin por va parenteral. 15. Podrn permanecer en el cuerpo de guardia durante 6 h y en caso de mejora, se egresarn a su domicilio con una evaluacin por escrito de su estado de hidratacin y conducta seguida para su presentacin al mdico de familia o sector. Si no mejora su estado de hidratacin durante este tiempo, debe ser ingresado en el hospital. 16. Sern ingresados los pacientes que cumplan los criterios siguientes: Ms de 6 h de evolucin en el cuerpo de guardia. Enfermedad crnica con gran toma del estado general. 17. Los servicios de Medicina Interna o Geriatra deben tener camas destinadas para el tratamiento de las diarreas no complicadas, donde se garantizar una atencin mdica y paramdica por personal con dedicacin y experiencia en diarreas. Se deben realizar los estudios preclnicos necesarios para completar el diagnstico. El tratamiento medica-
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mentoso previamente sealado se mantendr o se reevaluar segn cada caso en particular. C. Pacientes intensamente deshidratados: 1. Se incluirn en este plan los que cumplen los criterios de deshidratacin severa, los que presentan diarreas de aspecto coleriforme o toxignico, toma del sensorio, leo paraltico y shock hipovolmico. 2. Estos enfermos debern ser atendidos en salas de terapia intermedia por personal mdico competente y con posibilidad de realizar como mnimo tres evoluciones diarias mientras estn reportados de graves, con el apoyo de enfermera necesario y normado para este tipo de sala, el cual adems de apoyar y realizar el cumplimiento de las indicaciones mdicas, debe velar por garantizar un estricto balance hidromineral. El tratamiento medicamentoso se mantendr o se variar segn las alternativas que ms adelante se sealan. 3. Recibirn de inicio hidratacin parenteral hasta que su estado mejore; despus se contina con SRO bajo el esquema de 3 000 ml/m2 de superficie corporal administrndose un golpe de agua del 25 % del total calculado en las primeras 2 h, el 25 % en las siguientes 6 h y el 50 % en las 16 h restantes. Este esquema tiene variantes segn la especificidad clnica de cada caso. 4. Como soluciones hidratantes se deben utilizar en enfermos de 15 a 59 aos, que no tengan contraindicaciones, las siguientes: Dextrosa al 5 % 1 000 ml Cloro sodio 34 ml (120 meq/L) Bicarbonato de sodio 60 ml (30 meq/L) al 4 % Gluconato de calcio 2 ml al 10 % Tambin se usa la solucin Ringer-Lactato (solucin Hartman), cuyo contenido de electrlitos es el siguiente: Sodio 130 meq/L Potasio 4 meq/L Cloro 109 meq/L Bicarbonato 27 meq/L Calcio 2,7 meq/L
Para los pacientes de 60 aos y ms debe utilizarse la frmula siguiente: Dextrosal al 5 % 1 000 ml Cloro sodio 24 ml (90 meq/L) Potasio 3 ml (24 meq/L) Aadirle 30 ml de bicarbonato de sodio al 4 % y 2 ml de gluconato de calcio al 10 % si fuera necesario. 5. En cuanto el estado del enfermo lo permita, debe iniciarse el tratamiento con SRO, que puede concomitar con la va EV. 6. Se realizarn los siguientes exmenes complementarios: Hemograma con conteo diferencial. Ionograma (se repetir de acuerdo con la evolucin clnica). Hemogasometra arterial. Creatinina. Heces fecales: conteo de leucocitos, polimorfonucleares, coloracin de Gram, protozoarios, coprocultivo incluyendo bsqueda de vibrin colrico. Hemocultivo en casos febriles. 7. Todo paciente con diarrea de aspecto acuoso y abundante debe ser seguido estrechamente por el peligro de deshidratacin y alteraciones del balance acidobsico, y por la vigilancia epidemiolgica que debe mantenerse contra el clera.
Alternativas teraputicas
Una vez corregida la deshidratacin e identificado el agente causal de la enfermedad diarreica aguda, de no existir respuesta al tratamiento propuesto anteriormente, se utiliza uno de los medicamentos siguientes. Para la shigelosis: Furazolidona (furodone): 100 mg c/6 h por va oral, por 5 das. Ampicilln: 500 mg c/6 h por va oral, por 5 das. Tetraciclina: 500 mg c/ 6 h por va oral, por 5 das. Cualquiera que sea el medicamento escogido, la conducta ulterior depender de la respuesta clnica a ste y de los resultados del coprocultivo con antibiograma.
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Para la amebiasis: Furoato de diloxamida (Furamida): 500 mg c/8 h, durante 10 das. Diyodohidroxiquinolena (Diodoqun): 650 mg c/8 h, durante 20 das. Clorhidrato de emetina: 1 mg/kg de peso/da IM, sin pasar de 65 mg diarios, por 10 das. Dihidroemetina: 1,25 mg/kg de peso/da IM, sin pasar de 90 mg, por 10 das. Cloroquina: 150 mg 2 veces al da, durante 21 das. Tetraciclina: 500 mg c/6 h por va oral, por 10 das. Debe recordarse que la emetina es una droga amebicida hstica de accin rpida, pero cardiotxica acumulativa, por lo que su eleccin implica riesgos que se deben tener en cuenta. La cloroquina, al igual que el metronidazol, provoca cierta toxicidad, sobre todo digestiva. El metronidazol se utiliza por va EV en casos graves, cuando existe intolerancia oral. El tratamiento de la amebiasis extraintestinal (absceso heptico o pulmonar, y la amebiasis cutnea) se realizar con clorhidrato de emetina o la dihidroemetina, en igual forma en que se seal anteriormente, seguido de cloroquina, 250 mg c/8 h por va oral, durante 3 semanas. En caso de intolerancia a la emetina, se debe de usar metronidazol EV. El absceso voluminoso deber puncionarse y evacuarse, y para esto ser necesario en ocasiones intervenir quirrgicamente al paciente.
En caso de ingreso domiciliario, debe darse

de alta cuando est 24 h con deposiciones pastosas y reevaluarse a los 3 das. Si ha sido atendido en el cuerpo de guardia, se dar el alta cuando desaparezcan los signos de deshidratacin y debe ser atendido a partir de ese momento como un paciente con diarrea sin signos de deshidratacin. En caso de ingreso hospitalario, se dar de alta cuando est 24 h con deposiciones pastosas y se hayan concluido los estudios. Se entregar copia de la hoja de egreso que incluya: conducta seguida y conclusiones diagnsticas para su seguimiento por el mdico de familia. 3. Criterios de alta del paciente severamente deshidratado: Cuando est hidratado, puede salir de terapia intermedia y continuar su atencin como enfermo con deshidratacin leve en la sala de Medicina Interna o Geriatra.
Pacientes de hogares de ancianos o impedidos fsicos y mentales con atencin mdica y de enfermera
En caso de clasificarse como bien hidratados o deshidratados leves, deben ser tratados en el propio centro con SRO, segn las indicaciones sealadas; se remiten al hospital para su ingreso: Los severamente deshidratados. Los pacientes con enfermedades crnicas con riesgo vital, aunque estn hidratados. Los desnutridos o con mal estado general. Aquellos en que a pesar de ser tratados con SRO, en la segunda evaluacin haya empeorado su estado de hidratacin. Los que a las 48 h de tratamiento no presenten mejora.
Criterios de alta
1. Criterios de alta del paciente bien hidratado: Se suspender la vigilancia mdica cuando el enfermo est 24 h con deposiciones pastosas. Se volver a evaluar a los 3 das. 2. Criterios de alta del paciente deshidratado leve:
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67 BRUCELOSIS
Concepto
La brucelosis es una enfermedad infectocontagiosa producida por bacilos del gnero Brucella, que se trasmite al hombre casi exclusivamente por los ganados vacuno, porcino y caprino, y tiene un perodo agudo febril con pocos signos de localizacin y un perodo crnico asociado a recidivas con fiebre, debilidad, sudores, algias osteomusculares y orgnicas. Su mortalidad es baja y cursa con una reticuloendoteliosis granulomatosa reactiva.
Patogenia
Despus de penetrar en los tejidos por cualquiera de las vas utilizadas para ello, digestiva, respiratoria, cutnea, etc., Brucella es fagocitada por leucocitos polimorfonucleares y monocitos; de sobrevivir, llega a los ganglios linfticos regionales, de donde pasa al torrente sanguneo si logra vencer esta barrera. En la sangre es fagocitada por los polimorfonucleares y macrfagos, quienes la transportan a diversos rganos como hgado, bazo y mdula sea, donde al multiplicarse da lugar a la formacin de granulomas. De no tratarse estos granulomas, crecen y supuran, con la consiguiente bacteriemia persistente y la posibilidad de diseminacin por toda la economa.
Sinonimia
Esta enfermedad ha recibido distintas denominaciones, tanto en el hombre como en los animales. En el hombre: fiebre ondulante, fiebre melitensis, fiebre del Mediterrneo, melitococia, fiebre de Barcelona y fiebre de Malta. En los animales: fiebre de Bang y aborto epizotico.
Anatoma patolgica
La respuesta celular se caracteriza por la aparicin de clulas mononucleares y epitelioides, que culminan en la formacin de granulomas con cuerpos extraos de inclusin y clulas gigantes de Langhans, que jams se caseifican. Es posible identificar el bacilo dentro de las clulas del sistema reticuloendotelial. Los rganos ms afectados son los ganglios linfticos, la mdula sea, el hgado y el bazo. El tejido seo vertebral y de los huesos largos es asiento frecuente de los bacilos. stos tambin se localizan en testculos, ovarios, meninges y en el endocardio.
Etiologa
Las cuatro especies del gnero Brucella que afectan al hombre, Br. abortus, biotipos 1, 6 y 9; Br. melitensis, biotipos 1 y 3; Br. suis, biotipos 1 y 5, y Br. canis, son trasmitidas por vacas, cerdos, cabras y perros, respectivamente. Son cocobacilos gramnegativos, aerobios y no producen esporas. Rara vez la enfermedad se trasmite de persona a persona, pues se contrae por contacto directo con las secreciones y excreciones, y por la ingestin de leche o sus derivados de los animales citados, por supuesto, exceptuando el perro. Abunda ms en las zonas rurales y es muy frecuente entre los empleados de los mataderos, veterinarios, ganaderos y labradores. Los nios son ms resistentes a la brucelosis que los adultos. Los grmenes penetran a travs de pequeas erosiones de la piel o por el tubo digestivo.
Cuadro clnico
Dentro de la sintomatologa de la brucelosis se destaca el polimorfismo de sus manifestaciones clnicas, como resultado de la fusin de dos factores fundamentales: el establecimiento de hipersensibilidad de tipo IV y el proceso infeccioso en s.
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Forma aguda El perodo de incubacin oscila entre 5 y 30 das, aunque vara desde pocos das hasta 6 meses. El inicio de la enfermedad puede ser sbito, con escalofros y fiebre, fatiga extrema, cefalea intensa, anorexia y prdida de peso, malestar general y algias indefinidas. En ocasiones hay diarreas. Otras veces el comienzo es insidioso, con prdromos de malestar general, mialgias, dolor en la nuca y cefalea, seguidos de temperatura de 40 C, que desciende por la maana con gran sudoracin. Esta fiebre intermitente persiste ms o menos entre 1 y 5 semanas y le sigue un intervalo de remisin sintomtica, pero al cabo de 2 semanas aproximadamente recurre un nuevo brote febril, que se prolonga entre 6 y 9 meses o ms. Aqu la dolencia se acompaa de estreimiento pronunciado. El 25 % de los pacientes experimenta tos productiva y dolores abdominales. La depresin y el insomnio son tambin sntomas frecuentes. La inestabilidad afectiva induce a confundir el cuadro con una psiconeurosis. La fiebre, sntoma casi constante (95 a 98 % de los casos), es ms bien intermitente, con oscilaciones diurnas desde 36,5 a 40 C; a veces es continua. Se presentan adenopatas y esplenomegalia en la mitad de los casos. Un signo fsico menos frecuente, pero que siempre que exista la sospecha de brucelosis debe buscarse, es el aumento de la sensibilidad a nivel de la columna vertebral. Pueden existir mltiples lesiones cutneas, como habones urticarianos, eritema nudoso, eritema malar similar al del lupus eritematoso diseminado, rash escarlatiniforme o rubeoliforme, etc. Rara vez aparece ictericia (1 % de los casos). Forma crnica localizada Es la nica forma de brucelosis crnica aceptable. Su diagnstico slo est justificado cuando se asla el organismo responsable de las lesiones en enfermos que han sufrido previamente de brucelosis. Las principales localizaciones son osteoarticulares, hepticas y neurolgicas. Osteoarticulares. La ms frecuente es la espondilitis, que evoluciona en tres estadios: uno inicial, con signos clsicos importantes, pero sin signos radiolgicos; es la llamada espondilitis melitoccica de Roger; un segundo estadio o de espondilitis destructiva, que corresponde al seudo Pott melito-
ccico; y un tercer estadio caracterizado por las secuelas radiolgicas sin expresin clnica. Tiene buen pronstico y responde bien al tratamiento. La sacroiletis, ms comn en el individuo joven, se caracteriza por un sndrome doloroso de intensidad variable, con irradiacin crural o citica, o localizacin en la regin lumbar. La coxitis y ostetis son menos frecuentes. Hepticas. Consisten en hepatopatas crnicas que a veces evolucionan hacia la cirrosis. Neurolgicas. Se acepta como neurobrucelosis a las manifestaciones neurolgicas y del LCR que aparecen en el curso de una brucelosis aguda o crnica, demostrada por hemocultivo o por seroaglutinaciones. Es caracterstico el polimorfismo clnico en esta forma de presentacin de la enfermedad. As, se observan desde alteraciones del carcter sin localizacin neurolgica, hasta lesiones objetivas de pares craneales, mdula, races y meninges. Las otras formas de localizacin menos frecuentes son: la respiratoria, la cardiovascular, la genitourinaria y la ocular.
Hemograma. El conteo de leucocitos no excede de 10 000 clulas por mm3 (10,0 109/L) y se seala una linfocitosis relativa. Eritrosedimentacin. Es normal o est ligeramente acelerada. Exmenes de cultivo. El aislamiento del germen por hemocultivo, medulocultivo o urocultivo, constituye la nica prueba que garantiza el diagnstico de brucelosis, pero como no siempre resultan positivas, hay que acudir a mtodos indirectos capaces de demostrar la presencia de anticuerpos especficos frente a antgenos de Brucella. Prueba de seroaglutinacin. Es un medio confiable de laboratorio. El Comit de Expertos en Brucelosis de la FAO/OMS norm la prueba con un patrn internacional de suero anti-Brucella abortus expresado en unidades internacionales (U); una cifra de 100 U/ml (que se corresponde con un ttulo de 1/80) o mayor, indica actividad de la infeccin. En la actualidad se cuantifican con mejor precisin las inmunoglobulinas especficas por el mtodo ELISA, que tiende a imponerse por su mayor sensibilidad y especificidad.
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Otras pruebas. Adems de las anteriores, se utilizan la prueba de Coombs, fijacin del complemento, rosa de Bengala, precipitacin en gel, hemaglutinacin, etc. Para las lesiones seas se acude a los rayos X, gammagrafa con radioistopos, TAC y RMN.
Tratamiento
Tratamiento profilctico No existe procedimiento inmunizante alguno contra la brucelosis, pero la enfermedad puede prevenirse mediante la pasteurizacin de la leche, y evitando la ingestin de leche cruda y sus derivados si no han sido tratados de manera correcta. Los ganaderos, veterinarios, matadores, etc., deben adoptar el mayor cuidado durante el ejercicio de sus labores para evitar al mximo la contaminacin. Hay que hacer todo lo posible por descubrir la infeccin en los animales que la trasmiten, y suprimirla en su mismo punto de origen. Tratamiento de la enfermedad Debe administrarse una dieta abundante en protenas y glcidos, as como un suplemento vitamnico adecuado. Se recomienda la psicoterapia de mantenimiento con el objeto de evitar las reacciones emocionales adversas, y en ocasiones es necesario el concurso del psiquiatra. En relacin con el rgimen de antibitico ms efectivo, no existe consenso en el momento actual. La Organizacin Mundial de la Salud plantea como tratamiento de eleccin para la forma aguda de la enfermedad el siguiente esquema: doxiciclina, 200 mg/da, ms rifampicina, 600 a 900 mg/da, durante 6 semanas. Un buen esquema, con el cual se obtienen excelentes resultados, tanto en los casos agudos como en los crnicos, es el siguiente: tetraciclina, 2 g/da por va oral, excepto en la mujer embarazada y en el nio, y 2 g de estreptomicina IM, durante un perodo de tiempo no menor de 2 semanas ni mayor de 4. Si en las primeras horas se presentara una reaccin de tipo Herxheimer, con fiebre, debilidad e hipotensin arterial que no cede espontneamente, hay que utilizar los esteroides. En las mujeres embarazadas y en los nios se debe emplear el esquema siguiente: Sulfaprim (trimetoprim + sulfametoxazole), en dosis de trimetoprim, 10 mg/kg/da, y sulfametoxazole, 50 mg/kg/ da, durante 6 semanas. Algunos autores recomiendan otros esquemas teraputicos.
Diagnstico
La nocin de exposicin a animales infectados o a los productos de stos, la curva febril, los dolores indefinidos y errticos, y la esplenomegalia, son datos que orientarn hacia el diagnstico de brucelosis. El diagnstico diferencial hay que establecerlo con la fiebre tifoidea, el paludismo, la tuberculosis, la mononucleosis infecciosa, la enfermedad de Hodgkin y, en general, con todos los procesos capaces de cursar con fiebre prolongada, y de los cuales puede diferenciarse por el cuadro clnico y las investigaciones de laboratorio sealadas. La forma crnica de la enfermedad habr que diferenciarla de las diferentes osteoartropatas, hepatopatas y neuropatas, segn la forma clnica que adopte.
Complicaciones
En ocasiones se presentan verdaderos cuadros meningoenceflicos, con todas sus secuelas. La polineuritis perifrica es bastante comn, en especial la del nervio citico. Las radiculitis denuncian la espondilitis que las causa, por lo general localizada en la columna dorsolumbar, con destruccin del disco intervertebral y de la porcin adyacente de los cuerpos vertebrales en contacto con l. De forma excepcional se producen artritis supuradas, y nunca artritis deformantes. La endocarditis es una complicacin grave, pero rara. La orquitis es frecuente.
Pronstico
La mortalidad no excede del 2 % de todos los casos, y ms del 75 % de los pacientes curan en 3 o 6 meses. Las medidas teraputicas actuales han reducido de manera considerable las formas crnicas de la enfermedad.
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68 ACTINOMICOSIS
La actinomicosis es una infeccin bacteriana crnica causada por varios miembros del gnero Actinomyces, que se caracteriza por producir reas de lesiones purulentas y fibrticas, que evolucionan hacia la formacin de fstulas cutneas. Estas bacterias se diferencian de los hongos, entre otros detalles, porque no contienen esteroles en sus paredes celulares y son resistentes a la anfotericina B. Actinomyces israeli es la especie que con mayor frecuencia produce la enfermedad en el hombre, aunque A. naeslundii, A. odontolyticus, A. viscosus, etc., causan cuadros clnicos idnticos. Actinomyces bovis no es patgeno para el hombre. A. israeli habita normalmente en la cavidad bucal y el tracto digestivo del ser humano y en caso de encontrar alguna solucin de continuidad en esas localizaciones, se implanta y, por contigidad, produce la forma clnica ms frecuente, la cervicofacial. Las bacterias pueden ser aspiradas, lo que da lugar a la forma pulmonar de la actinomicosis, o deglutidas, lo cual origina la forma abdominal o gastroclica. Desde estas localizaciones se afectan los msculos y los huesos, e incluso se abre hacia el exterior el foco sptico por uno o varios trayectos fistulosos.
Cuadro clnico
Las vas de invasin antes mencionadas producen las tres formas clnicas ms comunes de la enfermedad: cervicofacial, torcica y abdominal. Actinomicosis cervicofacial. Es la ms frecuente de todas. Por lo comn afecta la cara, el cuello, las regiones submaxilares y parotdea, y obedece a alteraciones intrabucales, como extracciones de piezas dentarias. Las lesiones se presentan como ndulos duros, leosos, de manera caracterstica sobre el ngulo del maxilar inferior; por ltimo, se ablandan, se tornan fluctuantes y supuran por su centro.
Si se le da un corte a una tumoracin, aparecen masas de micelios unidas a una matriz dura de un complejo de protena-polisacrido rico en sales clcicas, que toman un color amarillo brillante y se les denomina granos de azufre. La infiltracin evoluciona por brotes. Desde la boca se propaga, por agudizaciones sucesivas, a las amgdalas y al esfago, el odo, a los espacios conjuntivos del cuello y trax, y si desciende, es capaz de llegar al mediastino. Sin tratamiento, esta lesin horada los tejidos, penetra en la piel y produce fstulas crnicas, en las que a veces es posible encontrar destruccin de huesos (periostitis u osteomielitis). Actinomicosis torcica. El sistema respiratorio puede ser afectado directamente por inhalacin del Actinomyces residente en la boca o bien a partir de la localizacin cervicofacial. Suele encontrarse en la base de los pulmones y producir ndulos bronconeumnicos que, al abrirse en los bronquios, forman pequeas cavernas envueltas en abundante tejido escleroso. Desde el punto de vista clnico, el proceso se manifiesta al principio con los sntomas de una traqueobronquitis (tos, expectoracin, etc.). Entre el 30 y 50 % de los casos, el esputo contiene granos actinomicticos y cristales de cidos grasos en forma de agujas. Desde el territorio broncopulmonar la infiltracin se propaga a la pared costal y produce, al cabo de semanas, una fstula costal o intercostal, que da salida a un pus ftido con granos actinomicticos. En algunos casos la actinomicosis toracopulmonar adopta una evolucin aguda, parecida a la de un tumor maligno. Actinomicosis abdominal. Depende de la invasin a la mucosa del apndice, colon o recto. Produce
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metstasis pulmonares y, al igual que las formas anteriores, invade la piel y ocasiona una fstula. O sea, que cualquier localizacin primaria es capaz de propagarse en todas direcciones.
Pronstico
La forma clnica cervicofacial implica un pronstico favorable, no as las dems, que cuando son muy avanzadas y extensas tienen un pronstico sombro.
Diagnstico
La afeccin se reconoce con facilidad ante la presencia de Actinomyces en el pus obtenido de fstulas, abscesos o lquidos de empiema. Las colonias se aprecian a simple vista (los caractersticos granos de azufre en las lesiones ulceradas). No tienen utilidad la inoculacin animal, ni las pruebas intradrmicas o serolgicas. El estudio radiolgico pocas veces es especfico y plantea dificultades con el diagnstico de tuberculosis y neoplasia pulmonar.
Tratamiento
En casos de focos pequeos accesibles, el tratamiento de eleccin lo constituye la extirpacin quirrgica y la aplicacin local de sulfas y penicilina. En las formas profundas e inaccesibles a la ciruga, se recomienda el uso de penicilina G EV, 10 a 20 millones de unidades diarias durante 1 o 2 semanas. Continuar despus con una fenoxipenicilina por va oral en dosis de 3 a 4 g/da durante 6 semanas ms. Otros autores recomiendan el uso del metronidazol, tetraciclina, eritromicina y cefalosporina, entre otras opciones.
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69 SEPSIS
Cualquier discusin o anlisis de la sepsis necesita que se esclarezca la terminologa, y es por ello que aqu se utilizar la del Comit de la Conferencia Consenso ACCP/SCCM de 1991, que es la ms aceptada internacionalmente. Infeccin. Fenmeno microbiano caracterizado por una respuesta inflamatoria a la presencia de microrganismos, o a la invasin de tejidos normalmente estriles del hospedero por aqullos. Bacteriemia. Presencia de bacterias viables en la sangre. La de virus, hongos, parsitos u otros patgenos en la sangre debe describirse en forma similar (ejemplo: viremia, funguemia, parasitemia, etc.). Sndrome de respuesta inflamatoria sistmica (SIRS). Es la respuesta inflamatoria sistmica a una variedad de insultos clnicos severos, que se manifiesta por dos o ms de los indicadores siguientes: 1. Temperatura > 38 C o < 36 C. 2. Frecuencia cardaca > 90 latidos/min. 3. Frecuencia respiratoria > 20/min o PaCO2 < 32 mmHg. 4. Conteo de leucocitos > 12 000/mm3 (>12,0 109/L) o < 4 000/mm3 (< 4,0 109/L ) o > 10 % de neutrfilos inmaduros (segmentados).
Hipoxemia inexplicable. Aumento de los niveles de lactato en el plasma. Coagulopata inexplicable.

Hipotensin inducida por sepsis. Presin arterial sistlica menor de 90 mmHg o una reduccin mayor de 40 mmHg de los valores de base, en ausencia de otras causas de hipotensin (ejemplo: shock cardiognico). Es habitual que se solucione mediante la administracin de volumen. Shock sptico. Hipotensin inducida por una sepsis que se mantiene a pesar de la reanimacin adecuada con volumen, as como trastornos de la perfusin que incluyen, entre otros, acidosis lctica, oliguria o una alteracin aguda del estado mental. Los pacientes que reciben agentes inotrpicos o vasopresores pueden no estar hipotensos en el momento en que se aprecien los disturbios de la perfusin. Sndrome de disfuncin mltiple de rganos (MODS). Es la presencia de ms de una funcin orgnica alterada en un paciente agudamente enfermo, de forma tal, que la homeostasia no puede mantenerse sin intervencin. Otros trminos que no sean los antes definidos deben eliminarse.
Cuando el SIRS es el resultado de un proceso infeccioso confirmado, recibe el nombre de sepsis. Sepsis. Es la respuesta sistmica a la infeccin, manifestada por dos o ms de los indicadores antes mencionados. Sepsis severa. Sepsis asociada a disfuncin de rganos, hipoperfusin o hipotensin arterial. Las alteraciones pueden incluir:
Concepto
La sepsis es un estado patolgico causado por la alteracin de la homeostasia a consecuencia de una infeccin generalizada, las toxinas bacterianas o la accin de mediadores inflamatorios. Es conveniente aclarar que cuando ocurre una infeccin, existe necrosis del tejido y de las clulas del exudado (predominan los neutrfilos) con formacin de pus. Esta coleccin purulenta se encapsula y da lugar a un absceso, o bien pasan a la sangre los microrganismos o sus toxinas y provocan una sepsis.
Hipotensin arterial. Disminucin de la diuresis (< 0,5 ml/kg/h). Alteracin aguda del estado mental. 538
La coleccin purulenta referida es el foco infeccioso o sptico, por lo cual para hablar de una sepsis debe de existir un foco sptico que se comunique con la circulacin y que el nmero de microrganismos o la cantidad de toxinas que pase a la sangre sea abundante. En el curso de muchas enfermedades infecciosas y en algunos procederes (manipulacin dental o del tractus urinario), pasan grmenes por la sangre de manera transitoria. Esto es lo que se llama bacteriemia, viremia, funguemia, etc., pues en la sepsis se requiere una respuesta inflamatoria del organismo, que incluye la activacin de una serie de mediadores endgenos y el inicio de diferentes mecanismos cascada, por lo comn autolimitados, pero que en la sepsis se convierten en arrolladores. En la toxemia, las toxinas pasan al torrente circulatorio, por lo que los hemocultivos que se realizan no sern necesariamente positivos.
producidas por grmenes anaerobios o por Candida albicans.
Epidemiologa
Las sepsis se presentan en cualquier poca de la vida, pero estn ms expuestas las edades extremas. Ambos sexos se afectan por igual. En los Estados Unidos constituye la 13ra. causa de muerte y alcanza una mortalidad entre 40 y 60 %. Los factores predisponentes se exponen en el cuadro 69.1.
CUADRO 69.1 FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO DE LA SEPSIS Enfermedades: Diabetes mellitus Drogas: Esteroides
Etiologa
Muchos son los grmenes que dan lugar a una sepsis. Casi siempre son bacterias patgenas, pero a veces los saprofitos se multiplican de forma exagerada o exaltan su virulencia y la producen. En general, la incidencia de la sepsis por grmenes grampositivos y gramnegativos resulta similar, aunque los segundos predominan en las nosocomiales. El incremento en la incidencia de la sepsis se atribuye a los factores siguientes: Mayor nmero de pacientes de edad avanzada y de individuos inmunosuprimidos. Mayor utilizacin de procederes invasivos y de los avances tecnolgicos. Mayor uso de agentes inmunosupresores. Manejo agresivo de enfermedades neoplsicas. Incremento del trasplante. Entre los grmenes gramnegativos se destacan Escherichia coli, especies de Klebsiella y Proteus, Pseudomona aeuruginosa, Serratia marcescens y Enterobacter. Entre los grampositivos se hallan Staphylococcus aureus y S. epidermidis, Streptococcus pyogenes (grupos A, B, C y G), as como el neumococo.Tambin Clostridium perfringens y Listeria monocitogenes, entre otros. Hay que recordar que las sepsis polimicrobianas son frecuentes en las peritonitis y en los politraumatizados, y que deben tenerse siempre presentes las
Cncer Cirrosis heptica Enfermedad cardiovascular Enfermedad pulmonar

crnica
Quimioterapia Dextrn/hespn AINE Antibiticos

Estados patolgicos:
Obesidad SIDA Alcoholismo

Factores lesionales:
Traumatismo mayor Lesin trmica mayor Lesin elctrica Lesin por aplastamiento Sobredosis de drogas Ciruga mayor
Factores teraputicos:
Shock prolongado Hipotermia Acidosis Hipovolemia Broncoaspiracin Hipoventilacin

Complicaciones:
Infeccin no tratada Coagulopatas Debridamiento inadecuado
Transfusin masiva Infeccin nosocomial Inmovilizacin prolongada Yatrogenia Soporte nutricional inadecuado Falla en la asepsia y en el
lavado de las manos
Equipos hospitalarios
En esta afeccin se deben considerar los puntos fundamentales de importancia etiolgica, que son: la puerta de entrada, el foco sptico y las metstasis. La puerta de entrada puede guiar hacia el germen causal y as se sospecha la gnesis estreptoccica si
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se encuentra un absceso periamigdalino. En los enfermos sometidos a cateterizacin de venas profundas, el germen ms frecuente es Staphylococcus epidermidis. Las infecciones por Pseudomona aeruginosa son comunes en el medio hospitalario. Despus de un parto, un aborto o un examen urolgico instrumental, es lgico sospechar la puerta de entrada en esas localizaciones, lo que pone al mdico en condiciones de eliminar dichos focos spticos. A veces la puerta de entrada se escapa, como ocurre con los ganglios tuberculosos que se caseifican, drenan a la sangre y dan lugar a diseminacin, y otro tanto sucede con la puerta de entrada intestinal, la cual no siempre es evidente. El paso de bacterias a travs de la superficie epitelial intacta del intestino es un proceso fisiolgico que normalmente no ocasiona enfermedad. Una vez que la bacteria alcanza la lmina propia intestinal es fagocitada por los neutrfilos y los macrfagos. El trmino translocacin bacteriana fue utilizado por primera vez por Wolochow en 1966, para describir el paso de bacterias a travs de la pared intestinal, pero ya Fine, desde la dcada de los aos 50, haba demostrado que las endotoxinas podan escapar del intestino, llegar por va linftica a los ndulos linfticos regionales y alcanzar el sistema reticuloendotelial (SRE), para producir un cuadro de sepsis o de shock sptico. Este concepto explica la infeccin por bacterias endgenas y la aparente paradoja de un cuadro clnico de sepsis o de un MODS, sin foco sptico. Hay que tener en cuenta los focos spticos, como los cavitarios, los de origen linfangtico y los tromboflebticos. Entre los cavitarios se encuentran la sepsis puerperal, la osteomielitis y la pielonefritis. La osteomielitis casi siempre es de origen estafiloccico, mientras que en la pielonefritis los gramnegativos como Escherichia coli y Proteus son los ms importantes. Otras cavidades como los senos perinasales, son asiento de infecciones productoras de sepsis. Las infecciones de los vasos linfticos ocasionan las llamadas sepsis de origen linfangtico. Tanto las que anidan en las amgdalas como en los parametrios y en los ganglios linfticos regionales, se encuentran en este grupo, al igual que las que asientan en partes blandas tras heridas infectadas, furnculos, gangrena gaseosa, etc. Recordemos el foco linfan-
gtico que asienta en los ganglios mesentricos en la fiebre tifoidea. En general, la sepsis por grmenes gramnegativos sigue a una infeccin en un foco primario del tracto genitourinario, del rbol biliar, del tracto gastrointestinal o de los pulmones. Tambin son frecuentes en pacientes quemados, en portadores de enfermedades neoplsicas (leucemias, linfomas), en los desnutridos y en las infecciones nosocomiales. Cuando el germen asienta en una vena, se considera que constituye un foco tromboflebtico. Al alcanzar los vasos, la infeccin provoca trombosis; los grmenes se multiplican en este lugar y posteriormente llegan al torrente sanguneo. Esto ocurre en la otitis, que produce tromboflebitis del seno lateral, mientras que el plexo vesicoprosttico sufre por las infecciones prostticas y epididimarias. Las vrices y lceras varicosas tambin son focos spticos que deben tenerse en cuenta. Cuando la puerta de entrada se comunica con un vaso sanguneo y vierte en l su producto infectante, tiene lugar el foco sptico de primer orden. Los grmenes vertidos se asientan en cualquier parte y constituyen un foco sptico de segundo orden. Si a partir de ste se forman asentamientos a distancia, tenemos los focos spticos de tercer orden. Las metstasis spticas se producen sobre todo en los pulmones, los riones, el hgado o en los huesos. Provocan edema y hemorragia pulmonar, necrosis cortical o tubular renal, necrosis heptica o ulceraciones superficiales del tracto gastrointestinal, as como trombosis capilar generalizada, con las manifestaciones clnicas correspondientes.
Patogenia
Hasta el momento la patogenia de la sepsis no est del todo aclarada, pero se sabe que est mediada por la respuesta inflamatoria del organismo a los grmenes y en ella se sealan tres niveles o etapas: el evento inicial, los mediadores y las clulas efectoras. 1. El evento inicial (las toxinas) Desde un foco sptico nico o mltiple, las toxinas de los grmenes pasan a la sangre. En la actualidad y debido a la frecuencia de infecciones por gramnegativos, se estima que la endotoxina o lipopolisacrido es la que inicia muchos de los sntomas, as como los cambios fisiolgicos y las anormalidades bioqumicas que caracterizan la sepsis. La endotoxina es una molcula conglomerada compuesta de hete-
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ropolisacridos hidroflicos y lpidos hidrofbicos, que posee un peso molecular cercano al milln de daltons. Existen tres reas principales en la endotoxina: la porcin polisacrida externa, muy antignica, conocida como antgeno O; la porcin media, conocida como regin R, que est constituida por azcares y cetodeoxioctanoato; y la porcin ms interna o core, la regin lipdica A, que le confiere la mayor parte de sus actividades biolgicas. El organismo trata de eliminar las toxinas bacterianas (endotoxinas de grmenes gramnegativos o exotoxinas de grampositivos) a travs del SRE, por lo que la presencia de stas en la sangre perifrica precediendo a menudo los hemocultivos positivos, representa el agotamiento de la capacidad de aclaramiento del SRE, lo que les permite la invasin del sistema circulatorio. Lo ms importante de estas molculas es que desencadenan una violenta respuesta inflamatoria orgnica a travs de mediadores, que se activan con su presencia. 2. Los mediadores Algunos de ellos se enuncian en el recuadro. El problema actual es que se desconoce cules son los iniciadores, los propagadores o los espectadores de la respuesta inflamatoria. En realidad, constituyen parte de una serie de mecanismos de defensa que resultan fisiolgicamente exagerados y que incluyen: a) Liberacin de citocinas a la circulacin. b) Activacin de los sistemas cascada proteicos del plasma, tales como el complemento, la coagulacin y el fibrinoltico. c) Activacin de neutrfilos y monocitos.
MEDIADORES POTENCIALES DE LA SEPSIS Citocinas (FNT, interleukinas). Complemento activado. Cascada intrnseca de la coagulacin. Activacin de la fibrinlisis. Sistema de la bradikinina. Eicosanoides metabolitos del cido araquidnico. Sustancia o factor depresor del miocardio. Leucocitos polimorfonucleares. Macrfagos hsticos y monocitos. Plaquetas. Histamina. Endorfinas. Factor activador plaquetario (PAF). Radicales txicos del oxgeno. Enzimas lisosomales y elastasa.
Papel de las citocinas.Las citocinas son pequeas protenas similares a hormonas con mltiples efectos biolgicos, producidas en particular por los mononucleares de la sangre y las clulas fagocticas (macrfagos). Existen evidencias de que las citocinas que pertenecen al grupo de las llamadas inflamatoriasinterleukinas (IL-1, IL-6, IL-8), interfern gamma y en particular FNT- estn relacionadas en particular con la patogenia de la sepsis y el shock sptico, pues a ellas se atribuyen las siguientes acciones: a) Son pirgenos endgenos. b) Provocan hipotensin arterial. c) Aumentan la permeabilidad endotelial. d) Causan un efecto citotxico endotelial. Favorecen la agregacin leucocitaria al endotelio Propician la liberacin de proteasas y de radicales txicos del oxgeno por los neutrfilos. Disminuyen la trombomodulina, lo que facilita la CID. Sistemas cascada. Papel del complemento. La activacin del complemento genera una serie de pptidos que por sus propiedades biolgicas se conocen como anafilotoxinas, y de ellas la ms poderosa es la C5a. Entre sus principales efectos se mencionan:
Hipotensin arterial. Aumento de la permeabilidad endotelial. Inducen la formacin de citocinas. Estimulacin de neutrfilos.
Sistemas contacto, coagulacin y fibrinlisis. Los sistemas contacto de la coagulacin vienen determinados por los factores XI y XII, la precalikrena y el kiningeno de alto peso molecular. Sus efectos bsicos son:
Hipotensin arterial por disminucin del tono

vascular. Aumento de la permeabilidad endotelial. Agregacin y desgranulacin de neutrfilos. La sepsis est reconocida como la primera causa de CID, y sta contribuye al MODS. El inicio de la coagulacin parece deberse a la interaccin de las
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citocinas FNT e IL-1 con las clulas endoteliales, mientras que la formacin de fibrina induce la activacin del sistema fibrinoltico. El papel exacto del mecanismo de la coagulacin y del sistema fibrinoltico en la sepsis, an no est bien establecido. Como se observa, los efectos pirgeno, hipotensor, de lesin endotelial y alteracin de la permeabilidad vascular, as como de activacin de efectores, resultan comunes entre los mediadores. 3. Las clulas efectoras (neutrfilos y clulas endoteliales) Los neutrfilos llegan a la zona inflamatoria mediante la atraccin de sustancias quimiotcticas, tales como las quimioquinas (citocinas quimiotcticas), los pptidos producto de las vas del complemento C3a y C5a y la properdina. El dao orgnico mediado por los neutrfilos tiene como primer paso la unin de stos a las clulas endoteliales mediante las 2-integrinas (protenas de adhesin leucocitarias), que poseen el complejo de adhesin CD11CD18, que interacta con los receptores endoteliales. Estos receptores endoteliales son las molculas de adhesin intercelular (ICAM-1) y las molculas de adhesin leucocito-endotelio (ELAM-1), cuya actividad se exacerba por la accin de las citocinas. Ya adheridos, los neutrfilos migran al intersticio del tejido, donde se ponen en contacto con las protenas de la matriz extracelular (fibronectina y laminina), las que activan su capacidad fagoctica y oxidativa, con lo que contribuyen a la respuesta inflamatoria mediante sus productos (colagenasa, mieloperoxidasa, etc.) y la elaboracin de especies reactivas del O2. Todo ello lesiona la membrana y otros sitios de la clula, lo que ocasiona su muerte. Por otra parte, al interactuar los mediadores con el endotelio vascular ocasionan descamacin endotelial y liberacin de la sustancia vasodilatadora xido ntrico (lo que explica la disminucin de la resistencia vascular) y del pptido vasoconstrictor endotelina, los que provocan perfusin hstica no homognea (alternan reas vasodilatadas con otras vasocontradas, con independencia de las necesidades hsticas). Todo lo anterior causa: 1. Cambios microcirculatorios. Reduccin del rea de intercambio endotelial para nutrientes y metabolitos. 2. Cambios macrocirculatorios. Disminucin de la contractilidad miocrdica. Hipertensin pulmonar.
stos evitan que la perfusin sea adecuada para cubrir las necesidades metablicas celulares, con trastornos en la utilizacin del oxgeno, acidosis metablica y muerte celular (Fig. 69.1).
Toxinas bacterianas Saturacin del SRE
Liberacin de mediadores
Interaccin con endotelio y activacin de efectores
Descamacin endotelial
Liberan radicales libres O2 y proteasas
Agregados de plaquetas y leucocitos
Liberacin de vasoactivos
Cambios hemodinmicos Hipoperfusin celular Trastornos de distribucin y utilizacin del O2 Lesin celular y muerte Fig. 69.1. Alteraciones en la perfusin y dao celular.
Trastornos metablicos y de la oxigenacin La sepsis es una enfermedad adquirida del metabolismo intermedio, producida por agentes infecciosos que causan deficiencias en el aporte energtico celular. Desde el punto de vista metablico se puede conceptuar como un estado de hipoxia celular provocado por una perfusin hstica inadecuada o por un defecto en la utilizacin del oxgeno a nivel celular, por lo que sus manifestaciones no se relacionan de forma exclusiva con las de los rganos y sistemas, sino tambin con la incapacidad de utilizar con eficiencia los sustratos metablicos existentes. La sepsis causa un estado hipermetablico con incremento en la utilizacin de la glucosa y aumento en la produccin de lactato, a pesar de que las condiciones del transporte del oxgeno a la clula sean adecuadas y de que en algunos individuos el consumo de oxgeno celular se haga patolgicamente dependiente del transporte de ste por la sangre.
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Cuadro clnico
La forma de comienzo no siempre es igual. En ocasiones es aguda y la anamnesis recoge una puerta de entrada reciente, como ocurre en la sepsis puerperal. Otras veces el paciente no puede precisar el inicio del cuadro, como sucede en la endocarditis infecciosa subaguda. Aunque existe fiebre en algn momento de la evolucin, hay enfermos que llegan durante una remisin de sta, lo que enmascara el diagnstico; no obstante, la fiebre es un dato muy importante y ya los autores clsicos distinguan la sepsis por la presencia de tres sntomas: fiebre, escalofros y taquicardia. La ausencia de estos signos debe extraar al mdico que sospeche estar frente a este cuadro, a menos que existan otros elementos capaces de modificarlo. Fiebre Adopta varias modalidades: alta y con frecuencia continua en las sepsis linfangticas; intermitente o remitente en las de origen cavitario y en las tromboflebticas. En el tipo intermitente el escalofro es la regla, sobre todo al inicio. Se presenta hipotermia en el 13 % de los pacientes, en especial en las edades extremas de la vida, en los debilitados crnicamente y en los inmunosuprimidos. Esta manifestacin durante las primeras 24 h del cuadro clnico, resulta de mal pronstico. Manifestaciones psquicas y neurolgicas El sensorio suele estar embotado, como ocurre en la fiebre tifoidea y en algunas sepsis estafiloccicas; en cambio, est claro en entidades como la endocarditis infecciosa; mientras que en otras se desarrolla un estado confusional agudo con delirio. Algunos autores relacionan estos cambios en el estado mental con alteraciones en la perfusin y en el metabolismo cerebral. Est demostrado el aumento de la feniletilamina y de su metabolito, el cido fenilactico, en los pacientes con encefalopata sptica. Es posible la aparicin de una meningitis en el curso de las infecciones por neumococos y meningococos. Otras veces ocurre un meningismo, es decir, un sndrome menngeo clnico pero con lquido cefalorraqudeo normal. En algunos casos se encuentran hemiplejas por embolismo cerebral sptico; en otros los estudios electrofisiolgicos de los nervios demuestran una
polineuropata perifrica, en la que existe degeneracin axonal primaria de las fibras sensitivas y motoras. Manifestaciones cutneas En ocasiones aparecen pstulas en cualquier punto de la piel, miliares o mayores, que adoptan un aspecto penfigoide, lo cual permite en este caso sospechar el origen estafiloccico de la sepsis. En las infecciones por Pseudomona aeruginosa se presentan lesiones maculares que llegan a formar placas, a veces negruzcas, que pueden ulcerarse. Las meningococemias producen lesiones en forma de rosola hemorrgica, y las estreptococemias, eritemas de tipo multiforme, exfoliativo, nudoso u otros. Manifestaciones osteoarticulares En los huesos y articulaciones hacen su aparicin metstasis spticas, particularmente en las estreptoccicas y estafiloccicas. Las metstasis se presentan en forma brusca (en la gonococemia) en una sola articulacin, con signos flogsticos en los que predomina el dolor; o son de tipo poliarticular, agudas y simtricas. Otras veces se afectan varias articulaciones en forma migratoria. Los pacientes se quejan de mialgias y hay verdaderas miositis, y en la leptospirosis son muy caractersticos los dolores en los muslos y las pantorrillas. El estreptococo y el estafilococo a veces producen metstasis purulentas que afectan el tejido subcutneo o el msculo, y originan celulitis y abscesos. Adems, Clostridium perfringens causa flemones gaseosos. Manifestaciones pleuropulmonares La taquipnea y la hiperventilacin constituyen manifestaciones tempranas de la sepsis, a lo que despus se asocia la hipoxia. La compliance pulmonar disminuye y tambin se asocia hipertensin pulmonar. Las manifestaciones del sistema respiratorio son de tres tipos: 1. Neumona sptica. Se produce con mayor frecuencia por estreptococos y estafilococos, y se expresa con el cuadro clsico de una neumona, aunque su evolucin resulta prolongada y su resolucin es por lisis.
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2. Infarto emblico. Es aparatoso, pero rara vez afecta el tronco de la arteria pulmonar o una de sus ramas gruesas. Al propagarse la lesin hasta la periferia, da lugar a una reaccin pleural. 3. Absceso pulmonar. Suele instalarse tras una de las situaciones anteriores, aunque tambin aparece de manera primitiva. En cualquiera de sus formas provoca tos intensa con expectoracin abundante, purulenta y ftida, en forma de vmica. Lo ms temido en la sepsis es la instalacin de una insuficiencia respiratoria aguda, como manifestacin de una lesin pulmonar, que puede evolucionar hacia un sndrome de distress respiratorio agudo (SDRA). Manifestaciones cardiovasculares Hemodinmicamente, la sepsis es un estado hiperdinmico que se caracteriza por un gasto cardaco elevado, con resistencias sistmicas disminuidas, tpico de los sobrevivientes y de los que fallecen; no obstante, los primeros se caracterizan por un retorno de dicho estado a la normalidad, mientras que en los segundos esto nunca ocurre durante toda la evolucin. A pesar de este gasto cardaco elevado, se comprueba una disfuncin cardaca que de manera habitual se identifica a travs de la disminucin de la respuesta a la carga lquida y al soporte inotrpico. En muchos pacientes se aprecia una hipertensin pulmonar que slo desaparece al eliminar el foco sptico, y que hace claudicar las cavidades derechas del corazn. Las metstasis de un foco sptico pueden afectar el corazn, sobre todo el endocardio valvular y producir una endocarditis aguda, que a su vez se constituye en foco sptico de segundo orden, desde donde enva sus metstasis a otros rganos dada su situacin favorecedora para la diseminacin de grmenes. Aunque la endocarditis que complica una sepsis resulta muchas veces un hallazgo necrpsico, la aparicin de disnea, palidez o un soplo diastlico, debe ponernos en condiciones de descubrirla. Tambin son asiento de metstasis el miocardio y el pericardio. Las toxinas provocan una miocarditis o el shock, que a veces constituye la primera manifestacin de una sepsis.
En las arterias perifricas ocurren embolias y trombosis con oclusin vascular, lo que origina un cuadro de insuficiencia arterial. Las venas, como ya se mencion, suelen ser la causa y, adems, sufrir las consecuencias de la sepsis. Manifestaciones renales Los riones se afectan en distintos grados. A veces se trata de una simple albuminuria, de una hematuria discreta o de una alteracin del sedimento urinario. En otras ocasiones se produce una glomerulonefritis, una nefritis intersticial o una necrosis tubular aguda que daa severamente la funcin renal y ocasiona una insuficiencia renal aguda. Como el germen causal se elimina por la orina, el urocultivo resulta de importancia. En las formas graves de sepsis por neumococos, estreptococos y Clostridium perfringens, a veces ocurre hemoglobinuria. Manifestaciones digestivas La lengua y la faringe aparecen secas y deslustradas. Los vmitos son reflejos o expresin de una gastritis txica; las hematemesis y melena siguen al sangramiento digestivo provocado por lceras agudas de stress. Las diarreas se observan como consecuencia de la irritacin intestinal por abscesos interasas o por disbacteriosis ocasionadas por la teraputica. Sin embargo, no resulta infrecuente la presencia de leo paraltico. Los infartos spticos intrabdominales pueden esfacelarse y al liberarse en la cavidad peritoneal, originar un abdomen agudo. No es rara una hepatitis toxinfecciosa, que se expresa con una ictericia. En los casos de colangitis ocurren abscesos hepticos mltiples, lo cual constituye una temible complicacin. Manifestaciones de rganos de los sentidos Los ojos resultan ser los ms afectados. Se presentan flictenas conjuntivales, o manifestaciones visuales a consecuencia de trombosis de la arteria central de la retina. El cuadro puede ser an ms grave y producirse una panoftalma purulenta, un absceso retrobulbar o una tromboflebitis del seno cavernoso. Manifestaciones hematolgicas Casi siempre existe leucocitosis con desviacin izquierda, que en algunas sepsis por grmenes de la gangrena gaseosa alcanza reacciones leucemoides. La presencia de granulaciones txicas y vacuoliza-
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ciones en los leucocitos no es infrecuente. Los linfocitos y los eosinfilos estn disminuidos y muchas veces estos ltimos desaparecen. En el perodo inicial de las sepsis por grmenes gramnegativos puede faltar la leucocitosis y haber una leucopenia con neutrofilia relativa. En algunos pacientes se hallan cifras normales de eritrocitos, pero la anemia es casi una constante, y ciertos grmenes, como los clostridium, provocan un sndrome hemoltico. Las plaquetas disminuyen y en ocasiones se instala una CID. Habitualmente la mdula presenta aumento de mielocitos y metamielocitos, aunque ocurren verdaderas agranulocitosis txicas. La esplenomegalia aparece casi siempre, en mayor o menor grado. De producirse infartos spticos en ella, llegan a supurar, aunque a veces stos son causados por trombos esplnicos. Ambos tipos son muy dolorosos a la palpacin. Aborto sptico La incidencia de las sepsis por aborto ha disminuido de manera notable por el mejoramiento de los mtodos anticonceptivos, la educacin sanitaria y la institucionalizacin de la interrupcin del embarazo. Sin embargo, se har una breve referencia a este tipo particular de sepsis. La infeccin en el aborto espontneo es casi siempre localizada, pero en el provocado, se debe a la perturbacin de los mecanismos de defensa de los tejidos, por un traumatismo fsico o qumico, ms una evacuacin incompleta de los productos de la concepcin, lo que hace que la infeccin se extienda hacia las vsceras pelvianas, el peritoneo y la sangre. Entre las variedades de sepsis por aborto se citan: 1. Variedad endomtrica. Sus grmenes causales son Streptococcus haemolyticus, los estafilococos y el colibacilo. Se caracteriza por clicos uterinos, fiebre con escalofros y alguna toma del estado general. A veces se produce una endomiometritis con esfacelacin del msculo uterino. 2. Variedad linfangtica. Es causada por Streptococcus haemolyticus y Clostridium perfringens, los que provocan un cuadro ms serio que la variedad anterior. Invade los parametrios, la vejiga, el recto y las paredes pelvianas. Los gr-
menes alcanzan la cavidad pelviana por va linftica y originan una peritonitis. 3. Variedad tromboflebtica. Entre los grmenes que con ms frecuencia la causan, estn los colibacilos, Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. El cuadro clnico es grave, con fiebre, escalofros, anemia, tromboflebitis en los miembros inferiores y a veces metstasis spticas en el endocardio, los pulmones, etc. El shock y la CID son sus entidades acompaantes habituales.
Diagnstico
El diagnstico de sepsis requiere en todos los casos que se cumplan los criterios enunciados en la definicin, as como la prctica del hemocultivo para encontrar e identificar el microrganismo causal, aunque esto no siempre resulta fcil. Por otra parte, no basta encontrar a veces un hemocultivo positivo, pues en muchas enfermedades infecciosas se producen bacteriemias, y es por ello que se necesitan signos objetivos de una infeccin generalizada. El hemocultivo debe de realizarse antes de administrar tratamiento especfico con antibiticos o quimioterpicos, porque la presencia en la sangre de estos productos interfiere el crecimiento de los grmenes. En caso de que se produzca la administracin de antibiticos o quimioterpicos previa a la toma del hemocultivo, esto debe consignarse en los modelos donde se ordene la investigacin, pues as el microbilogo estar en condiciones de aadir al medio de cultivo las sustancias inhibidoras de dichos medicamentos; por ejemplo, cido paraminobenzoico para inhibir las sulfas, penicilinasa contra la penicilina, hidratos de cistena contra la estreptomicina, etc. Tambin se indicarn cultivos de secreciones de heridas, de la orina, del propio foco sptico, etc. En casos de sepsis es muy importante trabajar en conjunto con el microbilogo y seguir estrechamente vinculado a l una vez confirmado el diagnstico, para indicar nuevos estudios, y aun despus de la cura clnica del paciente, pues se necesitan por lo menos dos hemocultivos negativos para dar el alta bacteriolgica.
Complicaciones
Son numerosas las complicaciones que puede producir una sepsis.
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1. Insuficiencia respiratoria aguda. Lo ms temido en la sepsis es la instalacin de una insuficiencia respiratoria aguda como manifestacin de una lesin pulmonar aguda, por la posibilidad de que evolucione hacia un SDRA, lo que ocurre entre el 5 y el 40 % de los pacientes. 2. Shock sptico. Se presenta hasta en el 20 % de los enfermos portadores de una sepsis y su mortalidad es elevada. 3. Trastornos de la coagulacin. Aparecen trastornos de la coagulacin tales como trombocitopenia, CID y fibrinlisis. La sepsis constituye la causa principal de CID, y su presencia, diagnosticada por los medios de laboratorio o porque tiene lugar una ditesis hemorrgica, constituye un signo de mal pronstico. 4. Insuficiencia renal. La oliguria ocurre precozmente en algunos casos por deplecin del volumen intravascular o por una inadecuada perfusin renal. Con posterioridad se desarrolla una necrosis tubular aguda. 5. Sndrome de disfuncin mltiple de rganos. El dao endotelial de la sepsis, as como las alteraciones de la oxigenacin que se provocan, constituyen el comn denominador para que se instale el MODS, que agrava el pronstico del paciente en forma proporcional al nmero de rganos en disfuncin. Hasta nuestros das, si existe disfuncin de 3 rganos o ms durante 5 das, la mortalidad alcanza el 100 % (Fig. 69.2). 6. Otras complicaciones. Pueden presentarse hemorragias del tracto gastrointestinal e insuficiencia heptica terminal.
Toxinas bacterianas
Activacin exagerada de los mecanismos de defensa
Activacin de factores de contacto
Activacin del Activacin de Activacin del complemento neutrfilos endotelio
Dao endotelial
Lesin pulmonar Shock aguda S. distress respiratorio agudo (SDRA)
S.disfuncin mltiple de rganos (MODS)
Coagulacin intravascualar diseminada (CID)
Fig. 69.2. Mecanismo de produccin de las complicaciones de la sepsis.
polimicrobianas o por anaerobios, comparten este mal pronstico. Mientras el foco sptico est enviando microrganismos a la circulacin, se mantendr la sepsis. Es por ello que su diagnstico precoz, as como el descubrimiento de la sensibilidad antibitica del germen, favorecen el pronstico.
Tratamiento
1. Preventivo Lo fundamental en muchas entidades es su profilaxis y, en particular para la de la sepsis, algunos sealan que el uso de medicamentos bloqueadores de los receptores gstricos H2, as como de alcalinizantes con el objetivo de evitar la lcera de stress, favorecen la colonizacin gstrica bacteriana y el desarrollo de neumonas y sepsis nosocomiales, por lo que recomiendan la utilizacin de citoprotectores no absorbibles (sucralfato, magaldrato, etc.) y evitar los anteriores. Partiendo del principio de que el intestino puede ser la fuente de origen de las sepsis con puerta de entrada no bien precisada, existen investigaciones en que se administra por aplicacin farngea y por va enteral una mezcla de antibiticos no absorbibles (colistimetato, 100 mg; tobramicina, 80 mg, y anfotericn B, 100 mg), para lograr la descontaminacin intestinal selectiva en pacientes con alto riesgo de sepsis. Esto slo resulta efectivo en este reducido grupo de enfermos y no debe considerarse una prctica para generalizar, a pesar de que con ello se han
Pronstico
Para establecer el pronstico de la sepsis, resulta decisivo conocer la virulencia del germen, la resistencia del organismo, la topografa del foco sptico y la ocurrencia o no de focos spticos secundarios en rganos vitales como el cerebro, las suprarrenales y el corazn. Los ancianos, los malnutridos por defecto, los neutropnicos, los sometidos a teraputica inmunosupresora y los que padecen de enfermedades siderantes, presentan mal pronstico. As mismo, aquellos enfermos en los que se han utilizado de manera indiscriminada los antibiticos, los portadores de sepsis de origen nosocomial y las sepsis
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reducido las infecciones, la sepsis, el shock sptico y la mortalidad; adems, los costos en la atencin han aumentado. Est demostrado que un nmero cada vez mayor de componentes dietticos modifican la funcin del sistema inmune, por lo que se considera que poseen un efecto farmacolgico. Entre ellos se encuentran las protenas, la arginina, los cidos grasos omega-6 y omega-3, el hierro, el zinc y las vitaminas A, C y E. La nutricin farmacolgica ha demostrado sus beneficios y es por ello que la utilizacin de nutrientes por va enteral adicionados con fibra diettica y glutamina, es otro elemento que ayuda a evitar la translocacin bacteriana del intestino a la va sistmica y mejora el estado de la barrera intestinal, lo que disminuye las posibilidades de iniciarse la sepsis y algunas de sus complicaciones, adems de favorecer la evolucin del paciente sptico. Lo que siempre se debe recordar para la prevencin de las sepsis es el lavado escrupuloso de las manos y el cuidado meticuloso de las vas venosas, arteriales y de la sonda vesical; al igual que tener establecido un programa para el control de las infecciones nosocomiales. La profilaxis antibitica se cumplir acorde con los principios enunciados en el captulo correspondiente. 2. Control del foco Existen principios fundamentales que rigen el tratamiento de la sepsis y de cuyo cumplimiento depende la eficacia de ste: a) Localizacin del foco de infeccin. b) Identificacin del germen causal. c) Prctica inmediata del antibiograma. d) Localizacin y tratamiento directo de los focos secundarios. e) Institucin precoz del tratamiento, con una dosificacin suficiente y una duracin adecuada. f) Tratamiento sintomtico y medidas generales. El control del foco de infeccin sigue siendo la medida ms importante en la prevencin y tratamiento de la sepsis. Nunca est de ms sealar que si se logra eliminar (casi siempre por medios quirrgicos) el foco infeccioso, con independencia del estado clnico del enfermo, las posibilidades de solucin del cuadro aumentan en forma notoria, por lo que hay que agotar todos los recursos diagnsticos en su
bsqueda. No se debe olvidar la retirada de soluciones o catteres intravenosos o arteriales posiblemente infectados, debridar tejidos necrticos y abrir heridas quirrgicas infectadas, que permitan un tratamiento adecuado y posibiliten tomar muestras para estudios bacteriolgicos. En caso de no poder localizar o eliminar el foco sptico, la supresin de toxinas (destoxificacin plasmtica) por medio de la hemodilisis asociada a la plasmafresis, la hemofiltracin continua o la exsanguinotransfusin de 2 000 ml para 1 500 ml extrados, deben de valorarse por sus excelentes resultados despus de lograr la estabilidad hemodinmica del enfermo. La neutralizacin de toxinas mediante anticuerpos, anlogos del lpido A, o antibiticos polipeptdicos catinicos (nonapptido de polimixn B), se encuentra en fase investigativa. 3. Teraputica antibitica Luego de la toma de muestras para hemocultivo, al menos desde dos sitios distintos, as como de otros cultivos necesarios, se inicia el tratamiento segn la presuncin diagnstica y los resultados del mapa microbiolgico del centro. Existe una relativa inefectividad de los antibiticos (usados en forma convencional) en reducir la mortalidad. Se est de acuerdo en que para que los antibiticos sean efectivos deben ser utilizados precozmente, y debido a la alteracin de los compartimientos y lquidos corporales, y por lo tanto de la distribucin de volumen, stos deben ser en dosis superiores a las habituales. No existen evidencias de que la teraputica con combinaciones antibiticas sea superior al empleo de un solo agente especfico. Aunque parece razonable el planteamiento de preferir antibiticos bactericidas antes que bacteriostticos, la sensibilidad del germen en el medio debe decidir la seleccin. Hay que recordar que los antibiticos desempean un papel complementario en la eliminacin mecnica del foco infeccioso. El cuadro 69.2 sirve como orientacin general para el inicio de la teraputica. Luego de establecida la sensibilidad del germen a un antimicrobiano, se proceder a instituir el tratamiento especfico. En el cuadro 69.3 se presentan los antimicrobianos ms utilizados en la prctica diaria, vas de administracin, sus dosis e intervalo de stas.
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CUADRO 69.2 AGENTES ANTIMICROBIANOS PREFERIDOS EN LA SEPSIS, PARA PATGENOS ESPECFICOS Organismo Acinetobacter Agente preferido Imipenem Fluoroquinolona + amikacina o ceftazidima Alternativa Fluoroquinolona Ceftazidima o cefepime Penicilina antipseudomona Trimetoprim-sulfametoxazole (cotrimoxazole o Sulfaprim) Clindamicina Cefoxitn Cefotetn Cefmetazol Penicilina antipseudomona
Estafilococo
Vancomicina o penicilina/penicilinasa resistente+ rifampicina o gentamicina Cefalosporina de 3ra generacin Imipenem Betalactmicoinhibidor de la betalactamasa Aztreonam Fluoroquinolona Cefalosporina de 3ra generacin Imipenem Betalactmicoinhibidor de la betalactamasa Amikacina + penicilina antipseudomona
Cotrimoxazole Fluoroquinolona Minociclina
Klebsiella
Aminoglucsidos Cotrimoxazole Piperacilln/ mezlocilln Cefepime
Proteus
Anaerobios
Betalactmicoinhibidor de la betalactamasa Cloranfenicol Imipenem/meropenem Metronidazol Vancomicina
Aminoglucsido Cotrimoxazole Penicilina antipseudomona Cefepime Aztreonam Fluoroquinolona Amikacina + imipenem/ meropenem Ceftazidima Aztreonam
Pseudomonas Imipenem Aminoglucsidos Fluoroquinolona Clindamicina Cloranfenicol Penicilina antipseudomona Imipenem Betalactmicoinhibidor de la betalactamasa Fluconazol Cloranfenicol Metronidazol Clindamicina Imipenem Cefalosporina de 3ra generacin Aztreonam Cefepime
Bacillus
Bacteroides
Metronidazol Clindamicina Cefoxitn/cefotetn Cefmetazol
Candida albicans Clostridium
Anfotericn B + flucitosina Penicilina G
Enterobacter
Imipenem Aminoglucsidos Fluoroquinolona Penicilina antipseudomona Cotrimoxazole Cefalosporina de 3ra generacin Ampicilln* Cotrimoxazole
Escherichia coli
Aminoglucsidos Imipenem Fluoroquinolona Aztreonam Penicilina antipseudomona Betalactmicoinhibidor de la betalactamasa
4. Modular la respuesta del husped Las toxinas que exceden la capacidad destoxificadora del SRE son las que detonan la respuesta inflamatoria exagerada del husped, por lo que se ha tratado de neutralizar los mediadores de dicha respuesta con anticuerpos anti-FNT y anti C5a, antagonistas del receptor de IL-1 y del PAF, inhibidores de eicosanoides (leucotrienos, tromboxano y prostaglandinas), antioxidantes, anticoagulantes, naloxona y pentoxifilina; pero hasta ahora no han ofrecido los resultados deseados. Los esteroides slo tienen indicacin especfica en las sepsis en los casos de meningitis por Haemophilus influenzae en los nios, para disminuir la prdida auditiva (dexametasona, 10 a 15 mg/kg/da durante 4 das, o metilprednisolona, 30 mg/kg en dosis nica), y en las neumonas moderadas o severas por Pneumocystis carinii del SIDA (metilprednisolona, 40 mg c/6 h, o prednisona, 40 mg cada12 h). 5. Teraputica de soporte La sepsis es un estado dinmico que necesita de una adecuada vigilancia y monitorizacin de las funciones vitales del paciente, y de las alteraciones metablicas y de la oxigenacin que se producen. Es por
Si resulta sensible.
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CUADRO 69.3 ANTIBITICOS MS UTILIZADOS EN LA PRCTICA DIARIA, DOSIS, VA DE ADMINISTRACIN E INTERVALO DE DOSIS Medicamento Dosis Va Intervalo de dosis 8h 8h
Imipenem + cilastatina Aztreonam Amikacina Gentamicina Tobramicina Estreptomicina
50-100 mg/kg/da.
EV
6h
50-200 mg/kg/da. 15 mg/kg/da. 3-5 mg/kg/da. 8 mg/kg/da. 20-40 mg/kg/da.
EV IM IM IM IM EV, VO VO, IM, EV VO, EV VO EV
8h 12 h 8h 8h 12 h 6h 6h 6h 8h 8h
Amoxicilina Amoxicilina + cido clavulnico Ampicillina Penicilina G cristalina Penicilina benzatnica Penicilina G procana
30-50 mg/kg/da. 30-50 mg/kg/da.
VO VO
Cloranfenicol 50 mg/kg/da. 100-400 mg/kg/da. 160 000-300 000 U/kg/da. 600 000-1,2 milln U/da 50 000-1 500 000 U/da. VO, EV EV IM IM EV EV EV EV EV 4h 4h Mensual. 12-24 h Doxiciclina 4h 6h 4h 4h 4h Minociclina Tetraciclina Clindamicina 20-50 mg/kg/da. Eritromicina 20-30 mg/kg/da.
Miocamicina 20-40 mg/kg/da. Vancomicina 30-40 mg/kg/da. Teicoplanina
400 mg (primer da), EV, IM luego 200 mg/da. 100 mg cada 12 h (primer da), luego 100 mg/da. 100 mg/da 20-40 mg/kg/da. VO, EV
Carbencilina 100-500 mg/kg/da. (Pyopen) Azlocillina Mezlocillina 200-300 mg/kg/da. 200-400 mg/kg/da.
VO VO, EV VO VO EV VO, EV VO, EV VO, EV VO, EV VO VO VO EV, IM
12 h 8h 12 h 12h 12 h 12 h 24 h 6-8 h 8h 24 h 12-24 h 12 h 12 h
Piperaciclina 200-400 mg/kg/da. Ticarcillina 200-300 mg/kg/da. + cido clavulnico Oxaciclina Cloxaciclina Nafcilina Cefalotina Cefalexina Cefazolina Cefadroxilo Cefuroxima Cefaclor Cefoxitina Cefotetam Cefotaxima Ceftriaxona Cefepime 50-200 mg/kg/da. 12,5-50 mg/kg/da. 50-200 mg/kg/da. 50-200 mg/kg/da. 20-30 mg/kg/da. 50 mg/kg/da. 15-30 mg/kg/da. 50-100 mg/kg/da. 30 mg/kg/da. 80-200 mg/kg/da. 40-100 mg/kg/da. 40-100 mg/kg/da. 50-100 mg/kg/da. 1-4 g/da.
Norfloxacino 400 mg. Ciprofloxacino Ciprofloxacino 500-750 mg. 200 mg. 300 mg. 200-400 mg. 5-20 mg/kg
EV VO EV IM, EV VO EV, IM VO VO,IM, EV VO IM, EV IM, EV EV, IM EV, IM EV EV EV, IM EV
4h 6h 4h 4h 6h 8h 8h 8h 8h 4h 8h 6h 8h 12 h 4-6 h 8h 8h
Efloxacino Ofloxacino Trimetoprim
Metronidazol 25-30 mg/kg/da. Rifampicina Locarbef Polimixn B 600 mg/da (Tb). 600-1 200 mg/da. 400-800 mg/da. 1,5-2,5 mg/kg/da.
Anfotericn B 0,3-1 mg/kg/da. Ceftazidima 50-100 mg/kg/da.
Cefoperazona 50-100 mg/kg/da.
ello que se hace necesaria una tecnologa que responda a las exigencias de la afeccin, tanto en los aspectos diagnsticos como teraputicos, y de un trabajo multidisciplinario e interdisciplinario. Las medidas generales como el reposo, y sintomticas como la teraputica con antipirticos, se indicarn segn necesidades del paciente. El soporte de rganos comienza casi siempre por el cardiovascular, pues al constituir la sepsis un estado hiperdinmico, se hace necesario revertir la falta
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relativa o absoluta de volumen, segn los mismos criterios que se desarrollan en el captulo de Shock. Slo se sealar que si las cifras de hemoglobina resultan inferiores a 100 g/L, se debe aadir la transfusin de glbulos hasta alcanzarla. Otros aspectos que se deben considerar son el soporte nutricional, del medio interno, inmunolgico, respiratorio, renal, neurolgico y psquico del enfermo. De todas formas, el verdadero arte de la medi-
cina radica en el mdico al lado del paciente anticipndose a los acontecimientos y reaccionando e interactuando con l. Por ltimo, el tratamiento slo se suspender tras un perodo de 5 a 7 das luego de la regresin del cuadro clnico. No debe darse por curado al enfermo hasta que no se logren dos hemocultivos negativos consecutivos como mnimo.
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70 CLERA
Concepto
El clera es una enfermedad infectocontagiosa grave, especfica de la especie humana, producida por Vibrio cholerae, coma o vibrin colrico, agrupada hoy entre las enfermedades reemergentes. En el orden clnico se caracteriza por sntomas y signos de deshidratacin severa, condicionada por diarreas con aspecto de agua de arroz (diarrea blanca) y vmitos profusos, que se acompaa de calambres intensos en los miembros inferiores, hipotermia, caquexia y shock, y que evoluciona de forma aguda. Es oriunda de la India y China, de donde se extendi a otros pases, y decursa por lo general en forma de brotes epidmicos ms o menos extensos y aun de pandemias.
1ra. 1816 - 1823 2da. 1826 - 1837 3ra. 1842 - 1862 4ta. 1865 - 1875 5ta. 1879 - 1911 6ta. 1899 - 1923 7ma. 1961 - hasta nuestros das, en que an se mantienen casos. Cuba fue afectada por la 2da., 3ra. y 4ta. pandemias. En la actualidad, la vigilancia epidemiolgica estrecha y mantenida no ha permitido que el clera viole las fronteras del pas. Gran parte del mundo fue azotado por la epidemia de clera que comenz en 1961 y que afect desde las islas Clebes hasta Corea por el norte; en curso al oeste de estas islas invadi el frica y luego el sur y otras partes de Europa. Esta pandemia pudo ser controlada en 1975. El agente causal fue identificado en una estacin de cuarentena en Egipto llamada El Tor. An en agosto de 1981 se reportaron en Texas (EE.UU.) casos de clera producidos por dicho biotipo: el Tor. El clera se trasmite sobre todo por el agua, pero tambin mediante alimentos contaminados por heces fecales. Algunos mariscos y peces infectados pueden ser causantes de la afeccin. Un hecho importante que se debe tener en cuenta es el estado de portador crnico, que se produce al albergarse los grmenes en la vescula biliar, al igual que en la fiebre tifoidea. Quiz esta sea una explicacin ms para entender las endemias y algunas epidemias de clera. La susceptibidad vara y es mayor en personas del grupo sanguneo O y en aquellas que presentan hipoclorhidria o anaclorhidria, pues el vibrin colrico es sensible a los cidos gstricos.
Etiologa
El agente causal es Vibrio cholerae, bacilo gramnegativo aerobio y encorvado, que fue descubierto por Pacini en Florencia en 1854; 30 aos despus fue redescubierto por Roberto Koch en la India en 1884 y en realidad lo crey un descubrimiento. El vibrin colrico tiene una gran movilidad mediante su solitario flagelo polar.
Epidemiologa
Todo parece indicar que desde hace miles de aos hubo clera en el delta del ro Ganges, en Brahmaputra, en la India, y an se mantiene endmico en estas regiones y otras del sudeste asitico. En la medida en que el transporte entre las naciones se ha desarrollado, el clera se ha expandido y se han producido varias pandemias que incluso han afectado a Cuba; se ha mantenido de forma endmica en varias naciones del rea y se han descrito 7 pandemias de esta enfermedad.
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Patogenia
Actualmente se ha comprobado que los vibriones, una vez que llegan al intestino delgado (especialmente el leon), comienzan su fase de crecimiento y elaboran una poderosa enterotoxina que ocasiona hipersecresin masiva de lquidos y electrlitos en el intestino, quizs por la activacin de la adenilciclasa y con ello de la adenosina 35 monofosfato cclico intracelular; por lo tanto, aumenta la velocidad de transporte en la luz intestinal, lo que se traduce por diarreas copiosas que pueden llegar a 5 o 7 L o ms en el da, con las caractersticas especiales ya sealadas. No existen por otra parte pruebas convincentes de que esta enterotoxina afecte otros tejidos de la economa, adems del intestino delgado. La consecuencia fisiopatolgica de todo lo antes expuesto es la deplecin del lquido extracelular, capaz de producir shock hipovolmico, acidosis por dficit de bases y prdida progresiva de potasio por diarreas.
Cuadro clnico
Se ha demostrado que las diarreas del clera son casi isotnicas, con concentraciones de cloro y sodio muy parecidas a las del plasma, pero con gran prdida de bicarbonato y ms an de potasio. Las graves consecuencias de la enfermedad se derivan de estos hechos, que dan carcter al cuadro clnico. En rigor, se pueden considerar 4 formas clnicas: Asintomticas. Leves. Menos graves. Graves. Aunque no se conoce bien el perodo de incubacin del clera, se le supone entre 6 h y 5 das. Aqu no se incluye, por supuesto, la forma asintomtica, donde el paciente acta como portador y, aunque infectado, no presenta manifestaciones clnicas. Las formas leves y menos graves tienen el cuadro clnico de un sndrome diarreico que remeda cualquier diarrea de otra causa, incluso una gastroenteritis que produce un cuadro coleriforme, pero la evolucin es favorable y el proceso cura en pocos das. A veces se establece sbitamente, con trastornos del estado general y numerosas deposiciones lquidas blanquecinas; dichas diarreas pueden acompaarse de vmitos biliosos que luego toman un as-
pecto semejante al de las heces, de cefalea intensa, sed y pulso dbil, sobre todo las menos graves. La forma grave se ajusta al cuadro clnico clsico, en el que la primera debacle diarreica de ms de 1 L, con su caracterstico aspecto de agua de arroz, en algunas horas produce una gran deshidratacin y shock. En esta y otras formas clnicas pueden presentarse vmitos no precedidos de nuseas. Las orinas son escasas y no tardan en aparecer calambres musculares. El abdomen se hace blando y excavado y casi nunca es doloroso a la palpacin. Los ojos hundidos, nariz afilada, pmulos salientes, piel seca, pulso pequeo y tensin arterial muy baja. Todo esto indica la grave deshidratacin con prdida marcada de electrlitos que padece el enfermo. Llama la atencin que la conciencia est conservada a pesar del cuadro grave. En caso de mujeres embarazadas, se reporta que hasta un 50 % aborta o se les presenta un parto prematuro. Esta forma suele evolucionar con complicaciones y deparar la muerte; otro grupo evoluciona mejor a partir del 4to. o 5to. da. Las complicaciones son de diferente ndole, como bronconeumonas, gangrena del pulmn, parotiditis, hepatitis, otitis, lceras corneales, trombosis, convulsiones y otras.
Diagnstico
En las reas endmicas o durante las epidemias, el cuadro diarreico acuoso, brusco e intenso sugiere el diagnstico de clera; sin embargo, en los casos espordicos y leves hay que hacer el diagnstico diferencial con varias afecciones que causan diarreas de tipo coleriforme. As, algunas cepas de Escherichia coli producen enterotoxinas semejantes a las del vibrin colrico. Tanto la salmonelosis como la shigelosis pueden debutar con cuadros coleriformes. Otro tanto sucede con las infecciones entricas producidas por Clostridium perfringens. El diagnstico positivo se realiza al descubrir mediante el examen microscpico, los bacilos especficos en las heces fecales teidas con fucsina fenicada al 1 %. Tambin se hace dicho diagnstico de forma ms segura mediante el cultivo en medios especficos, como el TCBS. El germen puede crecer en agar Mac Conley. Las muestras de heces fecales deben obtenerse al principio de la enfermedad y preferentemente antes de 24 h y sin que se hayan suministrado antimicrobianos. Se utilizan tambin medios como el de Cary-Blair, que mantiene la viabilidad
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de los cultivos de vibriones hasta 4 semanas. Un mtodo efectivo para lograr crecimiento del vibrin es el sembrado de las heces fecales en agar con sales biliares. Es de inters conocer que se observa leucocitosis por encima de 15 109/L (> 15 000/mm3), as como incremento de la urea y creatinina en la sangre.
Tanto la evolucin como el pronstico son variables, pues dependen de la edad del paciente y de la rpida aplicacin de las medidas teraputicas. Hasta hace pocos aos, la muerte sobrevena en el 60 % de los casos, sobre todo en las fases iniciales, en particular en nios y ancianos. Hoy da, cuando el tratamiento se instituye de forma precoz, disminuyen los riesgos de muerte.
La primera est compuesta por vibriones colricos muertos de los serotipos Inaba, Ogawa, los biotipos clsicos y el Tor. Al componente de clulas enteras se agrega la subunidad B purificada, que es un componente inocuo de la toxina colrica pero con capacidad inmunognica. Esta vacuna protege hasta 3 aos al adulto, pero vara en el nio. La otra vacuna oral de clulas vivas, la CVD103 HGR, est hecha de vibriones colricos vivos que han sido tratados genticamente, para suprimir un gen que codifica la subunidad A de la toxina del clera. Se han hecho estudios en voluntarios de EE.UU. con diferentes resultados alentadores. As, un grupo de voluntarios tuvo una respuesta de anticuerpos vibriocidas 4 veces superior o ms. La proteccin contra el vibrin colrico clsico alcanz entre 89 y 100 %; para el Tor fue entre 63 y 64 %. En conjunto, contra la diarrea grave fue de un 83 %. Tratamiento de la enfermedad Todo paciente de clera debe ser ingresado y aislado (no de forma absoluta) de inmediato. Es muy importante corregir la deshidratacin y consecuente hipovolemia, la acidosis y prevenir la hipocaliemia. La administracin amplia y precoz de lquidos es una medida de extrema importancia para lograr una evolucin favorable en los enfermos con clera. La cantidad necesaria de lquidos est en relacin directa con el grado de deshidratacin presente. Valds, a quien casi copiamos textualmente, recomienda 3 esquemas de tratamiento: El plan o esquema A para prevenir la deshidratacin: a) Aumentar la ingestin de lquidos y tratar de mantener la lactancia materna en casos especficos. b) Seguir dando alimentos, incluso leche, a los nios destetados. c) Vigilar los signos de deshidratacin en los enfermos. Los nios menores de 2 aos recibirn 50 o 100 ml (media taza) de sales de rehidratacin oral (SRO) despus de cada deposicin. Los nios de ms edad tomarn el doble de esa cantidad y los adultos, las sales a libre demanda. El plan B. Aqu se pretende rehidratar con SRO, las cuales se usarn tanto para corregir la deshidratacin como para mantener la hidratacin mientras dure la diarrea.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Las estrechas relaciones de nuestro pas con el mundo, donde una parte importante de ste est subdesarrollada y en la cual el clera es endmico, obliga a la ms estricta vigilancia sobre la referida enfermedad. La profilaxis ms eficaz consiste en la erradicacin de las causas que mantienen el subdesarrollo, la miseria y las malas condiciones higinico-sanitarias de los pueblos. Una medida destacada para el control del clera incluye que el excremento humano sea debidamente dispuesto y el suministro de agua, purificada. La de beber debe ser hervida o clorada, as como los vegetales, los pescados y otros productos del mar, los que sern cocinados de forma correcta. En cuanto al enfermo, el aislamiento estricto no es necesario. Vacunacin. La vacunacin parenteral compuesta por bacterias enteras muertas, tiene un valor limitado, lo que dio lugar a que la OMS desde 1993 estableciera que dicha vacuna es ineficaz para prevenir la propagacin del clera. Su eficacia se calcula entre 30 y 60 %. La administracin de 2 dosis, que es la norma, slo desarrolla inmunidad despus de varias semanas y reclama de reactivaciones peridicas. En el mundo se ensayan a largo plazo 2 tipos de vacunas orales: a) vacuna de clulas enteras muertas y b) vacuna mutante viva (CVD103 HGR).
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De conocerse el peso del paciente, se deben administrar de 50 a 100 ml/kg de peso. En nios mayores de 20 kg y en adultos, las SRO se suministran segn demanda. De no conocerse el peso, dar SRO a libre demanda, pero evaluando frecuentemente el estado del paciente, sobre todo si es un nio. No es aconsejable prolongar la administracin de SRO por ms de 8 h. El plan C. Se aplica a enfermos con deshidratacin grave, en shock hipovolmico, inconscientes o en coma. La hidratacin parenteral ser amplia y precoz, lo que constituye una medida extrema y necesaria para lograr una evolucin favorable. Cuando existe hipotensin arterial, debe mantenerse un goteo inicial de 50 a 100 ml/min hasta lograr la aparicin de un pulso enrgico y la restitucin de la TA, luego se regula el goteo. En los ancianos hay que vigilar la aparicin de signos de sobrehidratacin, en particular ingurgitacin de las venas yugulares y estertores crepitantes en los campos pulmonares. Debe recordarse que el empleo insuficiente o retardado de lquidos puede provocar una insuficiencia renal aguda. En la hidratacin parenteral debe utilizarse con preferencia solucin de Ringer-Lactato, o una mezcla 2:1 de suero fisolgico y lactato de sodio 1/6 molar, o suministrar solucin de cloruro de sodio al 0,9 %; para reponer las prdidas de K se aadir a la solucin que no lo contenga, cloruro de potasio, 10 o 15 meq/L. Este ltimo es muy importante en nios, quienes toleran muy mal las prdidas de este ion.
Se medirn las prdidas por diarreas y se tomarn en cuenta para su reposicin. Lo adecuado de la hidratacin se confirma con frecuentes evoluciones clnicas (pulso lleno, fuerza muscular, turgencia de la piel, etc.). No est indicado el uso de plasma o expansores plasmticos. Cuando las circunstancias lo indiquen por mejora o por no poderse canalizar una vena, se administrarn sales de hidratacin oral con sonda nasogstrica, siempre y cuando el paciente no est en shock. Antimicrobianos. El uso temprano de antimicrobianos orales es adecuado para la erradicacin de los vibriones, pues reduce el volumen fecal en 50 % y detiene las diarreas en 48 h. La eleccin del antimicrobiano debe basarse en la susceptibilidad del vibrin aislado en la comunidad. Se utilizan: Tetraciclina: 500 mg por VO cada 6 h, por 3 das (adulto); en los nios, 50 mg/kg, por da, divididos en 4 dosis, por 72 h. Doxiciclina: adultos, 1 sola dosis de 300 mg por VO. Furazolidona: adultos, 100 mg por VO cada 4 h durante 3 das; en los nios, 5 mg/kg/da, cada 6 h por 3 das. Cotrimoxazole (Sulfaprim): adultos, 2 tabletas (160 mg de trimetoprim y 800 mg de sulfametoxazole) cada 12 h durante 3 das; en los nios, 5 mg/kg de trimetoprim y 25 mg/kg de sulfametoxazole, cada 12 h por 3 das.
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71 PESTE BUBNICA
La peste bubnica, enfermedad muy temible antao y conocida tambin con los nombres de plaga, muerte negra y peste, caus pandemias que asolaron pueblos de Europa y Asia. Con los avances de la ciencia estos hechos terribles ya no ocurren en esa magnitud, mas la enfermedad an existe y se producen brotes epidmicos; cerca de nosotros, en Per, se notificaron en 1995 y 1996 un nmero considerable de casos.
Concepto
La peste es una enfermedad infecciosa propia de los roedores y mamferos pequeos, que se trasmite al hombre a travs de la picadura de diferentes tipos de pulgas infectadas que fungen de reservorio. En el hombre esta afeccin se caracteriza por un comienzo brusco con fiebre alta, linfadenopata, supuracin de los ganglios satlites, bacteriemia y postracin. Los ganglios aumentados de volumen y supurados le dan el nombre de bubnica a la enfermedad. De forma primaria o secundaria puede afectar los pulmones y llevar a la peligrossima neumona pestosa o peste pulmonar, de pronstico sombro.
ron de 5 000 a 10 000 personas por da abatiendo al imperio bizantino. Del siglo V al XIV hubo calma con respecto a esta enfermedad, pero en 1345 estall una epidemia en Asia y frica, que se extendi a Europa. En 1348, ao santo, el Papa Clemente VI hizo un llamado a toda Europa a fin de que se congregaran peregrinos en Roma a orar. Entre 1 200 000 peregrinos que acudieron al llamado papal a Roma, vinieron varios enfermos de peste y se desencaden una epidemia de espantosas proporciones, en que muri el 90 % de los peregrinos. Tan cerca como en el siglo XIX, solamente en Europa se estima que fallecieron 25 millones de personas de peste bubnica.
Etiologa
El germen causal es Yersinia o Pasteurella pestis. Se trata de un bacilo gramnegativo no esporulado, el cual se desarrolla tanto en condiciones aerobias como anaerobias, y que adopta la forma de bacilo, coco u ovoide. Esta enfermedad ocurre en roedores salvajes, como ratas, ratones, ardillas, y puede ser aguda, subaguda o crnica, sobre todo en los murinos. La infeccin es trasmitida por la picadura de pulgas infectadas, pero la forma pulmonar se trasmite de hombre a hombre a travs de las vas respiratorias.
Breve resea histrica

Yersinia pestis ha causado 4 grandes pandemias de enfermedad humana. Entre los factores que han contribuido en el tiempo a tales desastres, estn el desarrollo natural de los vectores, la sanidad defectuosa, las guerras y el hambre generalizada. Un ejemplo de ello pudo verse en Viet Nam durante la guerra con los EE.UU., que recrudeci la peste. Bocaccio describe la epidemia de peste ocurrida en 1348 en Venecia, que cost 100 000 vidas. Armijo recoge en su curso de Epidemiologa el hecho de que los ejrcitos de Marco Aurelio y Lucio Verus fueron destruidos por la peste en el siglo V. sta arras a Roma, luego de Constantinopla, donde murie-
Epidemiologa
El reservorio natural de Yersinia pestis lo constituyen los roedores salvajes, sin dejar de considerar a conejos y gatos, as como a las ardillas, de donde las pulgas se infectan y trasmiten al hombre la enfermedad. En la forma pulmonar el mecanismo es a travs de las microgotas de peste pulmonar suspendidas en el aire, provenientes de personas o animales enfermos con peste farngea o neumnica, y el descuido en la manipulacin de cultivos en el laboratorio.
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Esta enfermedad no existe en Cuba y la probabilidad de su aparicin es escasa. No obstante, las relaciones crecientes del pas con el mundo obligan a una vigilancia permanente. En 1992 la peste reemergi en el norte de Per y se extendi a muchas localidades rurales. Incluso en EE.UU. se la observa en algunos estados, tales como Nuevo Mxico, Arizona, California y Colorado. Adems de Per, se la encuentra en Brasil y Bolivia. Afecta asimismo a algunos lugares de Asia y Europa.
Diagnstico
Al inicio es difcil distinguir la peste de otros cuadros graves, como la fiebre tifoidea o el paludismo. Hay que diferenciar la forma bubnica de los cuadros febriles adnicos, como la tularemia, la sfilis o el linfogranuloma venreo. La modalidad pulmonar se presenta como una neumona grave y con ella hay que hacer el diagnstico diferencial. El diagnstico positivo se hace aislando el germen, que puede ser cultivado en la sangre, los esputos o en material de los ganglios linfticos obtenido por aspiracin. El hallazgo en las extensiones de bacilos bipolares resulta de gran ayuda. De todas formas, si existe la sospecha de peste, se debe iniciar el tratamiento antes de que se obtengan las muestras para los cultivos. Se acepta que la muerte de personas no tratadas ocurre en alrededor del 60 % entre 3 y 5 das, y con anterioridad en la neumona pestosa.
Cuadro clnico
En el humano la enfermedad aparece en forma de peste bubnica o en forma neumnica o septicmica, lo cual no excluye que la variedad ganglionar afecte los pulmones. El perodo de incubacin es de 2 a 7 das, pero vara desde algunas horas hasta 12 das. El cuadro comienza de manera brusca, con fiebre alta (39 a 41 C) acompaada de escalofros, mialgias, cefalea intensa y postracin. Pasado algn tiempo aparecen los ganglios aumentados de tamao (bubones), coincidiendo o con anterioridad a la fiebre. Los ganglios inguinales son los ms afectados, seguido de la cadena axilar y cervical. Son muy dolorosos y firmes, y pueden supurar a la segunda semana. Cuando se produce la forma clnica pulmonar (neumona pestosa), el perodo de incubacin es ms corto, 2 o 3 das. La tos se une al cuadro descrito con anterioridad y comienza siendo discreta con expectoracin mucosa al principio; con rapidez muestra puntos de sangre para luego tornarse de manera uniforme de rosada a rojo brillante y espumosa. Esta variedad es muy grave y, de no tratarse de forma correcta, lleva a la muerte. En ocasiones la peste bubnica desarrolla una septicemia como colofn fulminante del proceso, con dolor abdominal, probablemente debido a linfadenopatas mesentricas. Esto ocurre en alrededor del 40 % de los pacientes. Otras veces se produce lo que se conoce como peste menor, forma benigna que tiene lugar en zonas endmicas. Se caracteriza por linfadenitis, fiebre y postracin, y cura al cabo de 1 semana. Las formas farngea y menngea de peste no son excepcionales.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Los familiares (convivientes) y otros contactos deben someterse a tratamiento profilctico tomando tetraciclina, 15 mg/kg de peso durante 1 semana. Hay que eliminar los focos endmicos de roedores y se establecer una vigilancia estricta para descubrir y suprimir las epizootias entre ellos. Cuando se detecta un caso de peste, se debe combatir la poblacin de pulgas en la localidad afectada. La quimioprofilaxis sustituye a la vacunacin en estos momentos y se realiza con sulfadiacina y cloranfenicol: 1 g diario de cada uno mientras la persona se exponga al riesgo de infeccin. Tratamiento de la enfermedad La aplicacin temprana del tratamiento reduce la mortalidad al 5 %. Las drogas de eleccin son la estreptomicina y la tetraciclina, aunque son tambin efectivas el cloranfenicol y las sulfamidas. En caso de septicemia o neumona pestosa, el tratamiento debe instituirse en las primeras 24 h administrando estreptomicina a razn de 30 mg/kg/da, IM, divididos en 4 dosis, durante 7 a 10 das. Hay autores que recomiendan dosis an mayores. La tetraciclina se utiliza como teraputica alternativa, a razn de 30 mg/ kg, EV o por va oral, en 4 dosis diarias.
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En caso de afectacin menngea, se recomienda el uso de cloranfenicol, con una dosis de ataque de 25 mg/kg, EV, seguido de 50 mg/ kg, divididos en 4 dosis administradas EV o por va oral. Se tomarn todas las medidas posibles de asepsia y, en caso de neumona pestosa primaria o secunda-
ria, debe aislarse al paciente. Todos los contactos de esta forma clnica deben estar bajo vigilancia mdica y tomarles la temperatura cada 4 h durante 6 das. De no ser esto posible, se administrar 1 g de tetraciclina diaria por 6 das.
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72 UN ACERCAMIENTO A LAS ENFERMEDADES VIRALES Y SU TRATAMIENTO

Los virus son los organismos ms pequeos que parasitan al humano y dependen completamente de las clulas (de las plantas o animal) para reproducirse. Estn compuestos de una cubierta exterior de protena y a veces de lpidos, y un centro de cido nucleico, de ARN o ADN. En muchos casos este centro penetra las clulas susceptibles e inicia la infeccin. El tamao de los virus est entre 0,02 y 3 m, muy pequeos para ser observados por los microscopios de luz, pero son visibles con el microscopio electrnico; pueden ser indentificados por mtodos biofsicos y bioqumicos y, al igual que la mayora de los parsitos, estimulan la produccin de anticuerpos por sus hospederos. Varios centenares de virus diferentes infectan a los humanos y como quiera que cierto nmero de ellos han sido reconocidos en fecha reciente, an sus efectos clnicos no estn del todo comprendidos. Muchos infectan al hospedero sin producir sntomas, sin embargo, debido a su amplia y a veces universal prevalencia, crean importantes problemas mdicos y de salud pblica. Los virus que infectan a los humanos se diseminan en su mayora por va respiratoria y excreciones entricas. Se encuentran en todo el mundo, pero su difusin est limitada por resistencia congnita, inmunizaciones, haber padecido la enfermedad o por vacunacin, alguna otra medida de control sanitario, o haber recibido determinada droga profilctica antiviral. Los virus zoonticos siguen un ciclo biolgico, sobre todo en animales; los humanos son hospederos secundarios o accidentales. Se encuentran en reas ambientales capaces de favorecer su ciclo anmalo, no humano, de infeccin, como se ve en los artrpodos. Dentro de las propiedades de algunos est la oncogenicidad, que se conoce relacionada con el virus tipo 1 linfotrpico T-cell, el cual se asocia a la leucemia y los linfomas. Por otra parte, el de Epstein-Barr se reporta asociado al carcinoma nasofarngeo, el linfoma de Burkitt, enfermedad de Hodgkin, sarcoma de Kaposi y a otros trastornos linfoproliferativos. Las enfermedades producidas por virus lento se caracterizan por perodos de incubacin prolongados, entre las que se encuentran algunas afecciones crnicas degenerativas, como la panencefalitis esclerosante subaguda (relacionada con el sarampin), la panencefalitis de la rubola, la leucoencefalitis progresiva multifocal y otras.
Diagnstico
Slo unas pocas afecciones virales pueden diagnosticarse en el orden clnico o epidemiolgico; son aquellas llamadas enfermedades de la infancia y otras que, por su frecuencia y tipicidad, acceden relativamente al diagnstico. En rigor, el diagnstico requiere a menudo pruebas serolgicas durante la etapa aguda de su instalacin y en la convalecencia, que en realidad son efectivas pero lentas en su determinacin diagnstica.
Tratamiento
El impacto causado por el VIH y el desarrollo del tratamiento del SIDA, han motivado la produccin de una cantidad apreciable de drogas antivirales, que engrosan ampliamente el espectro teraputico de las enfermedades de origen viral. Al conjuro de la batalla contra el SIDA se han producido drogas importantes contra la hepatitis B e incluso otras afecciones tan comunes como las causadas por el virus del herpes simple y el de la varicela zoster. Tambin drogas capaces de impedir el momento en que los virus o sus partculas se adhieren a la clula que le sirve de husped, o de alterar
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los cidos nucleicos virales o inhibir el receptor celular o el factor necesario para la replicacin viral; incluso, capaces de bloquear de manera especfica las protenas codificadas en la clula del husped, esenciales para la replicacin viral, pero sin afectar el metabolismo normal del individuo. Acyclovir Es un anlogo de nuclesido de la purina con actividad contra los herpes virus. Tiene poca actividad contra el citomegalovirus. Es efectivo per os en la infeccin primaria y recurrente del herpes genital y contra el de la varicela zoster y el virus de EpsteinBarr. Dosis: 400 mg 3 veces al da por va oral. En los recurrentes se darn 200 mg cada 4 h por 10 das. Como sntomas adversos o indeseables se sealan nuseas, vmitos y diarreas. Famciclovir Esta droga inhibe los virus del herpes y de la varicela zoster; tiene una ligera accin sobre el virus de Epstein-Barr y mnima sobre el de la citomegalia. En caso de herpes virus genital, la dosis es de 250 mg por va oral 3 veces al da, por 5 das. El tratamiento debe iniciarse con los primeros sntomas. Penciclovir Es un anlogo fosforilado de la guanosina, que por competencia inhibe la polimerasa del ADN de los virus de los herpes genitales. Se usa en crema para tratar el herpes recurrente orolabial. Velacyclovir Es una sal de acyclovir, activo contra los virus del herpes y de la varicela zoster. Acta de forma ligera sobre el virus de Epstein-Barr y mnima sobre el citomegalovirus. En realidad, al pasar por los intestinos se convierte en acyclovir. En fecha reciente se ha descubierto que resulta efectivo en el tratamiento del herpes zoster y de la neuralgia posherptica. Dosis: 1g 3 veces al da por 7 das. Trifluridina Este producto es un anlogo de la timidina e interfiere con la sntesis del ADN. Es efectivo en el tratamiento de la queratoconjuntivitis primaria y la queratitis recurrente causada por virus del herpes tipos 1 y 2.
Se recomienda 1 gota al 1% de la solucin oftlmica en el ojo afectado cada 2 h mientras el paciente est despierto. No pasar de 9 gotas en 24 h mientras la ulceracin corneal no haya desaparecido; luego se continuar con 5 gotas diarias. Foscarnet Es un compuesto orgnico anlogo al pirofosfato inorgnico. Selectivamente inhibe la polimerasa especfica del ADN viral; su uso es efectivo en las infecciones por herpes y varicela zoster virus que han resistido el uso del acyclovir. En la retinitis por Cytomegalovirus, una induccin de este producto con 60 mg/kg 3 veces al da, seguido de un mantenimiento de 90 a 120 mg/kg EV diarios, resulta efectivo. Tambin se usa en infiltraciones intravtreo en personas donde se contraindiquen otras vas. Esta droga tiene efectos adversos y puede producir retinitis txica, sangramiento intravtreo, nefrotoxicidad e hipocalemia. Ravavirn Es un anlogo de la guanosina, que inhibe la replicacin de ARN y ADN de muchos virus. Tiene accin inhibitoria in vitro contra los virus sincitial respiratorio, de la influenza A y B, herpes virus 1 y 2 y otros; como reaccin adversa se seala la hemlisis que en ocasiones se presenta. Amantadina y rimantadina Ambas drogas se usan contra la influenza A como profilaxis y tratamiento. Inhiben la penetracin del virus en las clulas bloqueando en estadio temprano la interaccin del hospedero con aqul. Debe ser utilizado en la fase inicial de la enfermedad de forma profilctica en pacientes de 14 a 64 aos, 100 mg por va oral 2 veces al da, mientras dure la epidemia; igual dosis para los enfermos. Estos productos causan reacciones adversas, pues afectan el SNC (nerviosismo, insomnio, mareos, ataxia, etc.), sobre todo la amantadina. Gancyclovn Es un nuclesido anlogo a la desoxiguanoxina, parecido al acyclovir. Tiene actividad contra todos los herpes virus, incluso el citomegalovirus. Acta inhibiendo la sntesis de ADN viral y debido a esto, su
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uso debe ser vigilado, pues puede producir arresto o inhibicin medular. Adems, es capaz de ocasionar anemia, rash, fiebre, azotemia, disfuncin heptica y otros. Idaxuridine Acta por transposicin de la timidina, de manera irreversible, en una nueva sntesis del ADN, lo que produce un anormal y no funcional ADN molecular. Es muy txico y debido a esto su uso se limita a la forma tpica de terapia. Hay preparados oftlmicos para el tratamiento de la queratoconjuntivitis por el virus del herpes simple. La dosis es de 1 gota del producto al 0,1 % por instilacin conjuntival cada 1 h durante el da y cada 2 h en la noche por 5 a 7 das. La dosis oral es de 1g 3 veces al da. Vidarabine Este medicamento interfiere con la sntesis del ADN viral y es efectivo en las infecciones por herpes virus. Es menos susceptible de causar resistencia que otros antivirales. Los preparados oftlmicos de este producto resultan efectivos contra la queratoconjuntivitis aguda y la queratitis recurrente causada por los herpes virus. Se recomienda el ungento oftlmico cada 3 h mientras el paciente est despierto. Se debe continuar dicha medicacin por 5 a 7 das despus que desaparezca el cuadro clnico. Cidofovir Es un nuclesido anlogo y en contraste con otros contiene un grupo fosfonato que no requiere la dependiente fosforilacin viral. Enzimas celulares convierten el cidofovir en la forma activa difosfatada, que tiene una larga vida media. Este producto tiene una actividad inhibitoria in vitro contra un amplio espectro de virus, que incluye los del herpes simple (1 y 2), varicela zoster,
Cytomegalovirus, virus de Epstein-Barr, adenovirus y el del papiloma humano. Se utiliza para tratar la retinitis por papilomavirus en pacientes con VIH. Para inducir la terapia de estos ltimos enfermos se administran por va EV 5 mg/kg una vez por semana, con una dosis de mantenimiento en semanas alternas. Se registran reacciones adversas, que incluyen insuficiencia renal. El cidofovir se usa de forma tpica en el herpes simple mucocutneo que no responde a la administracin oral. Inmunoglubulinas La inmunoglobulina hiperinmune del virus de la citomegalia ha logrado la atenuacin de la enfermedad por dicho virus asociada al trasplante de rin, pero no ha demostrado utilidad en la prevencin de los procesos causados por l. Interferones Los interferones son productos naturales liberados de las clulas infectadas del hospedero como respuesta viral o de otro cido nucleico extrao. Aparecen tempranamente despus de la infeccin. Se han probado interferones logrados de forma recombinante en pacientes seleccionados enfermos de leucemia, sarcoma de Kaposi, papiloma del virus humano y otras virosis respiratorias. Se utilizan tambin en las hepatitis B y C. En pacientes con hepatitis B con criterios adecuados, se emplean 2,5 a 5 millones de U subcutnea o IM durante 4 a 6 meses, con lo que se logra un mejor funcionamiento heptico e incluso una mejora histolgica. En la hepatitis C los resultados son algo inferiores. Drogas antivirales para el tratamiento de la infeccin por VIH El lector las encontrar en el captulo sobre el SIDA.
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73 MONONUCLEOSIS INFECCIOSA
Concepto
La mononucleosis infecciosa (MI) es una infeccin viral aguda que se caracteriza por fiebre, faringitis y linfadenopatas, presencia en la sangre de linfocitos anormales y por la aparicin en el suero del paciente de elevadas concentraciones de anticuerpos heterfilos contra eritrocitos de carnero, y anticuerpos contra el virus de Epstein-Barr (EB).
Etiologa
El virus EB pertenece a la familia Herpes viridae, presenta un genoma viral constituido por una doble cadena de ADN nuclear rodeada por un ncleo pptido icosahdrico que contiene, adems, glicoprotenas. Existen dos tipos de virus EB, pero no se distinguen por los tests serolgicos comunes.
Epidemiologa
Esta enfermedad afecta principalmente a los nios pequeos, adolescentes y adultos jvenes, a grupos de bajo nivel socioeconmico y malos hbitos de higiene; se obtiene por contacto con secrecin oral (beso), por diseminacin area a travs de secreciones respiratorias, y rara vez por transfusiones de sangre y trasplante de mdula; el 20% de los pacientes infectados por el virus pueden ser asintomticos. El virus EB se asocia a tumores como el carcinoma farngeo, linfoma de Burkitt, linfoma de Hodgkin, carcinoma nasal, carcinoma del hgado y pacientes con SIDA.
Patogenia
El virus penetra en el organismo a travs de las secreciones respiratorias e infecta el epitelio de la nasofaringe y glndulas salivales; los linfocitos pueden ser infectados directamente en las criptas de las
amgdalas. Se multiplica en los tejidos linfticos locales y se extiende por va hematgena a todo el organismo. Datos recientes sugieren que las clulas B y las clulas epiteliales son el reservorio del virus EB; aunque se elimine de la orofaringe, persiste en las clulas B incluso en los pacientes tratados con acyclovir. En la superficie de las clulas B y en las epiteliales existe el receptor de EBV (CD 21). Cuando la infeccin por el virus EB radica en las clulas epiteliales, la replicacin implica la produccin de viriones; cuando son las clulas B las infectadas, una pequea fraccin produce virus y el resto, la inmunoglobulina que tienen programada, entre ellas el anticuerpo contra los eritrocitos de carnero, el cual se detecta por la prueba de Paul-Bunnell. En el control de la proliferacin de las clulas B infectadas desempean un papel importante las clulas T supresoras y las NK (natural killer). La clula B infectada puede comenzar a proliferar y se produce la transformacin neoplsica, lo que da origen a varias citocinas, como son: la interleucina 1-beta (IL-1beta), IL-2, IL-6, IL-8, IL-10, FNT y linfotoxinas. Durante la primera semana de infeccin el nmero de linfocitos CD4+ aumenta y luego disminuye, mientras que el porcentaje de CD8+ se incrementa, lo que invierte la razn CD4+/CD8+. En un 20 a 80 % de los pacientes con MI se han hallado anticuerpos contra el antgeno i de los eritrocitos; la anemia hemoltica que a veces se produce en el curso de la enfermedad se ha relacionado con los anticuerpos anti i. Los anticuerpos con importancia diagnstica que se producen durante la enfermedad son: anticuerpos IgM contra el antgeno de la cpsula (IgM VCA), que es el marcador ms relevante; anticuerpo al antgeno temprano contra el componente D (difusin) (ANTI-EAD), y anticuerpo al antgeno temprano contra el componente R (restriccin) (ANTI-EAR);
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adems, se encuentra el anticuerpo contra antgenos nucleares (EBNA). Para diagnosticar una infeccin reciente primaria, se tiene en cuenta la presencia de anticuerpos IgM VCA, altos ttulos de anticuerpos IgG VCA especficos, deteccin de anti-EAD y ausencia de antiEBNA. El anticuerpo IgM EB desaparece entre cuatro semanas y varios meses; en cambio, el anti-IgG EB se mantiene por ms tiempo. La determinacin de los anti-IgM EB es til en los casos donde la prueba de Paul-Bunnell es negativa o dudosa para determinar la infeccin reciente; as, en los pacientes menores de 10 aos se debe usar dicha determinacin, ya que el Paul-Bunnell es negativo porque no se desarrollan los anticuerpos heterfilos anti-eritrocitos de carnero. Para diferenciar el linfoma de la MI se utiliza la determinacin de anti-IgM EB, el cual es negativo en el linfoma; el anti-EAD se encuentra en la mononucleosis asociada a carcinoma nasofarngeo, y el anti-EAR, al linfoma de Burkitt.
Anatoma patolgica
Los cambios patolgicos se limitan casi exclusivamente a los tejidos linfoides. Existe hiperplasia del tejido linftico nasofarngeo y agrandamiento de los ganglios linfticos. El bazo puede estar aumentado de volumen con adelgazamiento de la cpsula y de las trabculas, que aparecen desintegradas por infiltracin linfoctica. Microscpicamente se observa hiperplasia folicular con proliferacin de elementos linfocticos y reticuloendoteliales en los cordones medulares; el examen muestra acumulacin de linfocitos normales y anormales alrededor de las arterias intratrabeculares, por debajo de la ntima de las venas y en los senos sanguneos. Estos cambios explican la facilidad con que se rompe ese rgano. Se encuentran lesiones en todos los rganos de la economa, que consisten en acumulaciones perivasculares de linfocitos normales y anormales, y lesiones focales en el miocardio, rin y SNC.
iniciarse la fiebre, que puede durar desde 2 semanas hasta 1 mes; luego se presenta malestar general, cefalea, faringitis y una exudacin blancogriscea en la vula y paladar, que persiste entre 7 y 10 das. En el adolescente suele estar precedida por una lesin ulcerada en los genitales, lo que constituye la manifestacin inicial. La linfadenopata se presenta en las 2 primeras semanas; es simtrica, indolora, movible, elstica, y no supura ni tiene signos flogsticos; poseen gran valor las localizadas en la regin cervical posterior para establecer la diferencia con otras formas de faringitis; la localizacin axilar o inguinal es frecuente. Aparece un rash morbiliforme en los brazos y tronco, que dura de 2 a 7 das, y tambin se describe un eritema nudoso o multiforme; la esplenomegalia se detecta en la 2da. o 3ra. semana; en ocasiones se produce ruptura esplnica espontnea y en otras, hiperesplenismo; el hgado es palpable con menor frecuencia. Esta enfermedad no es comn en el anciano y cuando se presenta lo hace con sntomas inespecficos que incluyen fiebre prolongada, fatiga y mialgias; son relativamente raros la faringitis, las linfadenopatas, la esplenomegalia y los linfocitos atpicos.
Formas clnicas
Existen muchas formas clnicas segn el sntoma predominante, pero es importante conocer las dos variedades siguientes: Forma crnica recidivante. Sobre un estado de astenia, irritabilidad y adelgazamiento, ocurren brotes febriles, angina, adenopatas y esplenomegalia con prueba de Paul-Bunnell positiva o no. Forma febril prolongada. Hay fiebre intermitente o recurrente y otras manifestaciones de varios meses y hasta de aos de duracin.
Exmenes complementarios y diagnstico

El diagnstico se basa en el cuadro de fiebre, faringitis, adenopatas y esplenomegalia, y en el aumento de linfocitos y monocitos, con un cierto nmero de clulas atpicas. En la 1ra. semana el conteo de leucocitos es normal; entre las 2da. y 3ra. se encuentra entre 10 000 y 20 000/mm3 (10 y 20 109/L), de los que ms del 10 % son linfocitos atpicos (clulas linfomonocitarias de Downey) en la sangre perifrica; las clulas CD8 predominan entre las atpicas
Cuadro clnico
Vara desde una infeccin asintomtica hasta un cuadro clnico manifiesto, o se inicia por una complicacin. El perodo de incubacin es de 4 a 6 semanas, con posible fatiga y mialgias 1 o 2 semanas antes de
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y persisten de 6 a 8 semanas; durante el 1er. mes se presenta en ocasiones trombocitopenia y neutropenia. Las transaminasas, fosfatasa alcalina y bilirrubina elevadas son ndices de alteracin de la funcin heptica; si se produce anemia hemoltica, la prueba de Coombs ser positiva. Diagnstico serolgico Consiste en la determinacin en el suero de anticuerpos heterfilos aglutinantes de los glbulos rojos del carnero, la llamada reaccin de Paul-Bunnell, que es positiva cuando los anticuerpos aparecen en la dilucin al 1/64 y dudosa al 1/32. El test que determina anticuerpos especficos contra el virus EB es el que demuestra el anticuerpo IgM contra el antgeno de la cpsula (VCA), que est elevado en los 2 primeros meses de la enfermedad, y el anticuerpo IgG contra el antgeno de la cpsula (VCA), que persiste durante toda la vida; estas determinaciones se realizan mediante inmunofluorescencia indirecta. Por el mtodo de ELISA se detecta a partir de la 3ra. o 4ta. semana de iniciados los sntomas el anticuerpo contra antgenos tempranos (anti-EAD y anti-EAR). A partir de la 6ta. semana son detectables los anticuerpos IgG contra el antgeno nuclear (anti EBNA), que persisten largo tiempo, por lo que al inicio de la enfermedad es negativo, y cuando se produce la seroconversin es usado como diagnstico de infeccin no reciente por virus EB. Para la identificacin de los pacientes con carcinoma nasofarngeo y MI, se determina el anticuerpo IgG contra antgenos del virus EB. Diagnstico diferencial Debe realizarse con las infecciones por citomegalovirus, toxoplasma, virus de inmunodeficiencia adquirida, herpes virus 6 humano y hepatitis viral, y con la reaccin de hipersensibilidad a las drogas (cido paraaminosaliclico y difenilhidantona). Las clulas atpicas se observan tambin en otros procesos como: rubola, neumona por virus, varicela, parotiditis, sndrome posperfusin, fiebre tifoidea y tuberculosis.
de Guillain-Barr y mielitis transversa aguda. Otras complicaciones neurolgicas son neuritis perifrica, parlisis de un par craneal (con preferencia el VII) y psicosis. En el LCR se halla linfocitosis, con linfocitos atpicos en ocasiones. La ruptura esplnica ya mencionada es ms frecuente en hombres. La obstruccin respiratoria alta es rara, pero potencialmente fatal; se debe a un agrandamiento masivo de las amgdalas por edema farngeo o por superinfeccin bacteriana por estreptococos, lo que tiene como resultado un absceso amigdalino; anemia hemoltica autoinmune, que aparece durante la 2da. semana, por aglutininas en fro; agranulocitosis, capaz de presentarse despus de 1 ao de ocurrida la enfermedad; hepatitis, miocarditis, pericarditis; neumona (se seala que la infeccin por virus EB predispone a la infeccin por Mycoplasma pneumoniae, por alteracin del epitelio respiratorio que interfiere en los mecanismos de aclaramiento traqueobronquiales); nefritis intersticial; sndrome nefrtico y vasculitis. La MI puede asociarse a otras enfermedades como son: linfoma policlonal o monoclonal, el sndrome linfoproliferativo de cadena X (enfermedad de Duncan) e hipogammaglobulinemia.
Evolucin
En los casos sin complicaciones la fiebre desaparece en 10 das y la linfadenopata y la esplenomegalia, en 4 semanas; cerca del 30 % de los pacientes sufren recidivas febriles con adenopatas y el 1 % fallece por ruptura esplnica, meningoencefalitis e hiperesplenismo.
Tratamiento
Se debe evitar toda actividad fsica innecesaria y excesiva, se tomarn medidas de sostn y se usarn analgsicos si fuera necesario. Los corticosteroides no estn indicados, excepto en los casos de posible obstruccin de la va area, anemia hemoltica severa, trombocitopenia y alteraciones del SNC y cardaca. Se utiliza la prednisona en dosis de 80 mg el primer da, 40 mg los 3 das siguientes y luego se reduce de forma progresiva la dosis hasta suprimir el medicamento en 7 o 10 das; se puede emplear acyclovir, de 400 a 800 mg diarios, por 5 das. En la actualidad est en estudio el uso de interfern alfa en dosis de 1 a 10 U/kg/por va SC, 3 veces/semana. El empleo de antibiticos est indicado en los casos en que se asocie un absceso amigdalino estreptoccico.
Complicaciones
La muerte por MI es muy rara y cuando sucede, se debe a complicaciones. Entre ellas se encuentran: meningitis, encefalitis, ataxia cerebelosa, sndrome
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74 RABIA O HIDROFOBIA
Concepto
La rabia es una antropozoonosis, ocasionada por un virus neurotropo especfico, generalmente trasmitido al hombre por la mordedura de animales vertebrados de sangre caliente infectados por este agente, y que se caracteriza por un cuadro clnico de encefalomielitis aguda casi siempre mortal.
Historia
Esta enfermedad, conocida por la humanidad desde las pocas ms remotas, fue mencionada ya en el siglo XIII a.n.e. en el cdigo premosaico de Eshunna. Galeno tuvo conocimiento de ella y aconsejaba la seccin inmediata de los tejidos mordidos. Zulne en 1809 comprob la trasmisin de la rabia por la saliva de un perro enfermo a otro sano, y fue Galtier el primero que ensay la vacunacin antirrbica al intentar inmunizar carneros y cabras con inyecciones intravenosas del virus. Luego Pasteur, en 1884, present al Congreso de Copenhague la tcnica de la vacunacin antirrbica, que tantos beneficios ha reportado a la humanidad. En el ao 1903, el italiano Negri descubri los corpsculos intracitoplasmticos especficos que se encuentran en las neuronas del asta de Ammon de los animales y personas fallecidas por rabia. Desde 1975 hasta ahora se han descubierto 5 tipos de virus relacionados con el rbico: el murcilago Lagos (LBV), el Mokola (MOK),el Duberbhage (DUV), el Komkan (KOT) y el Obodhiang (OBOD). Desde el punto de vista epidemiolgico carecen de gran importancia, pues el MOK y el DUV slo en muy raras ocasiones han guardado relacin con una enfermedad mortal en el hombre, similar a la rabia.
mayor parte en los pases subdesarrollados. Desde el punto de vista epidemiolgico, se describen dos formas de rabia: la urbana, trasmitida por perros y gatos domsticos que no han sido vacunados, y la selvtica, propia de los carnvoros salvajes y de los murcilagos. El reservorio salvaje vara en los distintos continentes; as, en Amrica se observa principalmente en mapaches, mofetas y zorros; en Europa, a partir de 1992, en murcilagos. En nuestro pas, con la aplicacin sistemtica de la vacunacin y saneamiento canino, el perro ha sido desplazado como la especie ms afectada de rabia y ha sido sustituido por la mangosta (Herpestes auropunctatus auropunctatus) como el principal reservorio de la rabia. Cuba mantiene su condicin de Pas Libre de Rabia Urbana; sin embargo, despus de ms de 10 aos de ausencia total, se reportaron 6 casos de rabia humana, 5 producidos por murcilagos no hematfagos y 1 por gato silvestre.
Etiologa
El virus de la rabia es un rabdovirus del gnero Lyssavirus, que mide entre 100 y 150 m de longitud, con ARN de filamento nico envuelto en forma de bala. Es sensible al calor, los rayos ultravioleta y a casi todos los detergentes y desinfectantes; sin embargo, resiste el formol y en condiciones de congelacin, desecacin y putrefaccin, suele permanecer estable durante algn tiempo. Desde la poca de Pasteur se distinguen dos variedades: 1. Virus de la calle o natural. Causante de las infecciones rbicas naturales del perro, el gato, etc., y del contagio de las personas en la calle. Tiene un perodo de incubacin que vara de 10 das a varios meses, produce cuadros clnicos furiosos, paralticos o ambos, y en el cerebro del
Epidemiologa
La rabia tiene una distribucin mundial y se reportan entre 35 000 y 40 000 defunciones al ao, la
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animal rabioso se detectan corpsculos de Negri. 2. Virus fijo o de laboratorio. Es el mismo virus de la calle, pero transformado a causa de diferentes pases de cerebro de conejo. Esto reduce el perodo de incubacin de la enfermedad a 6 o 7 das, y entre otras de sus caractersticas, produce la forma paraltica de la afeccin y no desarrolla los corpsculos de Negri en el cerebro del animal inoculado.
Patogenia
Una vez que el virus llega al hombre, en la mayora de los casos por mordedura de un animal infectado, avanza y se disemina desde la herida hacia el sistema nervioso. Desde las fibrillas musculares lesionadas en la regin mordida y donde el virus comienza a multiplicarse, se dirige en sentido centrpeto para invadir todo el tejido nervioso a travs del axoplasma de los nervios perifricos. Este fenmeno, demostrado experimentalmente, es llamado septineuritis por algunos autores. Del SNC, donde el virus se multiplica dentro de la sustancia gris, alcanza a otros tejidos a travs de los nervios autnomos, incluyendo las glndulas salivales, lo que explica la posterior trasmisin de la enfermedad por medio de la saliva infectada. A pesar de la toma de todo el sistema nervioso, debe sealarse que el LCR no es invadido y que la diseminacin hematgena ocurre por excepcin.
En la actualidad, algunos autores consideran a las inclusiones celulares como productos reactivos citoplasmticos especficos de la rabia, cuya formacin se produce al colonizar el virus en la clula nerviosa. Estos corpsculos de Negri no rebasan los 10 m de dimetro, son bien delimitados y toman una coloracin acidfila con la tincin de Gram. Al iniciarse la dolencia, y en ocasiones ms tarde, faltan los corpsculos de Negri en las clulas nerviosas. Por lo tanto, un resultado negativa no significa que el animal no padezca la enfermedad.
Cuadro clnico
Se divide en cuatro perodos: de incubacin, prodrmico, de excitacin y paraltico. Perodo de incubacin. Generalmente es de 20 a 60 das, aunque en las exposiciones graves oscila entre 8 y 12 das. Se han reportado casos con perodos de incubacin de 1 ao. Estas variaciones dependen al parecer de la cantidad de virus introducido y de tejido afectado, mecanismo de defensa del husped, distancia que el virus tiene que recorrer desde el sitio de la inoculacin hasta el SNC, etc. Los perodos de incubacin breves se presentan con mordeduras producidas en la cara, los brazos, o en heridas mltiples. Perodo prodrmico. Dura 1 o 2 das y consiste en fiebre de 38 a 39 C, nuseas y vmitos. Una cefalea, un dolor de garganta y una tos persistente no muy bien definida y sin causa aparente, pueden guiar a la sospecha diagnstica de rabia. La aparicin de hormigueo, parestesias y dolor a nivel del sitio de la mordedura tienen gran importancia. Perodo de excitacin. Su duracin es de 1 a 3 das y se caracteriza por excitacin cada vez ms intensa, sensacin de temor y clera, interrumpida a veces por perodos de depresin. El paciente se comporta agresivo, aunque no suele atacar a las personas que lo atienden. Poco tiempo despus aparecen contracciones tonicoclnicas y convulsiones, precipitadas stas por los estmulos ms insignificantes, como los ruidos de pasos, un telfono que suena en la distancia, etc. La respiracin se hace superficial y el pulso rpido y filiforme. Las manifestaciones neurolgicas que evidencian la toma del SNC son estrabismo, parlisis facial, nistagmo y parlisis de las cuerdas vocales, manifestada esta ltima por ronquera o afona.
Anatoma patolgica
Las lesiones que se encuentran en el sistema nervioso son en general las de una encefalitis, adems de lesiones infiltrativas nodulares que son inespecficas y especficas. Las inespecficas estn constituidas por infiltrados perivasculares y masas de clulas redondas, alrededor de neuronas degeneradas. Las especficas, de gran valor diagnstico, son las que Negri descubri en 1903 y que describi como inclusiones celulares citoplasmticas esferoidales, en nmero variable, que se concentran sobre todo a nivel del asta de Ammon, lbulo del hipocampo, tlamo ptico, ganglios raqudeos y cuernos posteriores de la mdula. No son exclusivas de las neuronas, pues tambin se las ha encontrado en la crnea de conejos inoculados.
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A menudo hay exageracin de los reflejos profundos, con signo de Babinski y rigidez de nuca. El temor al agua o hidrofobia, sntoma que origin el nombre de la enfermedad, es el signo ms importante y se debe a las contracciones intensas y dolorosas de los msculos de la faringe, que se producen al tratar de tragar lquidos. Este fenmeno se presenta al tercer da de iniciado el cuadro clnico y se desencadena slo con ver el agua, inclusive con or dicha palabra. La saliva se le escapa al enfermo de entre los labios, ya que evita deglutirla para no provocar el espasmo farngeo, en extremo doloroso. La muerte suele llegar en una convulsin generalizada, con apnea prolongada. Perodo paraltico. Muy breve (1 da). Algunos pacientes que sobreviven al perodo de excitacin, llegan a desarrollar una parlisis flccida generalizada, que casi siempre comienza por la extremidad mordida. Cuando cesan los espasmos farngeos, la excitacin es sustituida por depresin, apata, hiporreflexia y coma; la muerte se produce alrededor de los 4 das desde el inicio de la enfermedad, por apnea de origen bulbar o colapso cardiovascular. En muy raros casos el cuadro clnico se ha prolongado hasta 3 semanas o ms (rabia crnica de algunos autores). La literatura reporta tres casos de pacientes con inmunidad parcial inducida por la vacuna, que sobrevivieron con la terapia intensiva.
con anticuerpos fluorescentes, permite corroborar o excluir rpidamente, con bastante seguridad y en pocas horas, la presencia del virus de la rabia. La prueba se realiza en la saliva, el exudado farngeo, la piel del cuello o del sitio mordido, etc. Prueba de seroneutralizacin del virus rbico. En los pacientes no vacunados, un aumento cudruple de los anticuerpos neutralizantes del virus de la rabia en el suero se considera diagnstico. Si fue vacunado, tienen valor ttulos en el LCR superiores a 1/200.
Diagnstico
Diagnstico positivo El diagnstico de la rabia no ofrece dificultad, siempre que exista el antecedente de exposicin a mordedura de un animal y haya intensa disfuncin del SNC, con trastornos serios de la conducta, ansiedad, gran excitacin y delirio, asociada a contracciones musculares espasmdicas de los msculos de la deglucin y del habla. Pero resulta difcil cuando no hay franca hidrofobia ni historia conocida de mordedura de animales. El diagnstico se confirma con las distintas pruebas de laboratorio y por el hallazgo en el cerebro, en la autopsia, de los ya descritos corpsculos de Negri. Diagnstico diferencial Hay que diferenciar la rabia de los procesos siguientes: 1. Reacciones histricas por mordedura de perro. 2. Encefalomielitis alrgica producida precisamente por la vacuna antirrbica. Esta situacin puede dificultar el diagnstico de la rabia. 3. Ttanos, a veces casi idntico a la rabia; slo la presencia del trismo en el primero sugiere el diagnstico. 4. Delirium tremens. 5. Intoxicacin por los alcaloides de la belladona. 6. Sndrome de Guillain-Barr.
Hemograma. Por lo general hay aumento del nmero de leucocitos, que a veces alcanzan hasta 30 109/L (30 000/mm3) con predominio de polimorfonucleares y gran nmero de mononucleares. Orina. Puede mostrar glucosuria y albuminuria; en ocasiones hay oliguria por deshidratacin. Lquido cefalorraqudeo. El virus rara vez se encuentra en el LCR; la presin suele estar aumentada, as como las protenas, y las clulas alcanzan hasta 100 o 120 por mm3, con predominio de mononucleares. Aislamiento del virus en la saliva. La saliva del paciente, previo tratamiento en el laboratorio, se inocula a ratones. El examen del cerebro del animal con la coloracin de Sellers, confirma el diagnstico de rabia al mostrar los corpsculos de Negri. Deteccin de anticuerpos fluorescentes. Esta tcnica, que consiste en la comprobacin de antgenos
Pronstico
Hasta el momento actual, la rabia sigue siendo una enfermedad casi siempre mortal para el hombre. No obstante, todo paciente expuesto debe recibir tratamiento de sostn para ayudarlo hasta donde sea posible.
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Entre los factores que implican un pronstico favorable, se encuentran las mordeduras producidas en partes distales, los perodos largos de incubacin, las mordeduras a travs de la ropa, y el hecho de estar el agredido vacunado previamente.
Complicaciones
Con la aplicacin de la ventilacin mecnica ha aumentado el nmero de complicaciones, entre las que se destacan: la hipertensin intracraneal, secrecin inapropiada de hormona antidiurtica, arritmias cardacas, insuficiencia cardaca congestiva, sangramientos digestivos, sobreinfecciones respiratorias y la insuficiencia renal aguda.
Tratamiento
La nica forma de tratamiento efectivo en la rabia es la profilaxis, que descansa en las medidas de higiene ambiental, en especial el exterminio de los perros callejeros, en la vacunacin de todos los animales domsticos y en la reduccin al mximo posible de la poblacin de mangostas. El mdico debe tener en cuenta, cuando en su prctica se encuentre ante un paciente mordido por un animal que escap o fue matado, o como sucede a veces en que los datos de que dispone en el orden anamnsico son muy limitados, los aspectos siguientes: 1. Animal mordedor. Los carnvoros, como coyotes, gatos y murcilagos, son altamente peligrosos en relacin con otros animales. 2. Circunstancias que produjeron el ataque del animal. Un ataque no provocado es ms que probable que sea efectuado por un animal rabioso. 3. Extensin y localizacin de la herida. El comportamiento del cuadro clnico posterior al ataque del animal, as como el pronstico, varan de acuerdo con la extensin y localizacin de la mordedura; as, son graves las heridas en la cara y el cuello, y las punzantes y profundas. Los araazos y las laceraciones o pequeas mordeduras, se consideran leves. 4. Estado de vacunacin del animal. Un animal adulto vacunado de forma adecuada con 1 o 2 dosis de vacuna antirrbica, tiene muy pocas posibilidades de desarrollar la enfermedad y, a su vez, trasmitirla.
5. Presencia de rabia en la regin. Es necesario considerar el dato epidemiolgico de rabia, y el mdico que desempea sus funciones en una localidad determinada, debe asesorarse con las autoridades epidemiolgicas de su rea de salud o regin, de la tasa de rabia en su comunidad. 6. Conducta que se debe seguir con el animal mordedor. El caso debe ser reportado con urgencia a la Direccin de Salud Pblica. Hay que capturar el animal mordedor y observarlo por un veterinario durante 5 das por lo menos, mejor an por 10 das. Los animales sospechosos no deben sacrificarse intilmente. Si se va a hacerlo, se le proteger la cabeza, la cual se refrigerar y examinar de inmediato en un laboratorio calificado. Esto ltimo es importante, ya que los signos de rabia en los animales a veces no son muy fciles de distinguir o no se interpretan de forma debida. 7. Tratamiento local de las heridas. Ser de inmediato y cumplir los mismos requisitos de asepsia que para cualquier otra herida. Se lavar slo con agua o con agua y jabn, o si se prefiere, con agua y una sustancia detergente. Est indicado el uso de compuestos de amonio cuaternario, aunque si se emplean, todo vestigio de jabn tiene que ser removido. No debe suturarse una herida sospechosa de estar contaminada con el virus de la rabia. Si est indicado el suero antirrbico, ste puede administrarse infiltrando la mitad alrededor de la herida, y el resto por va EV o IM. Hay que vacunar al paciente contra el ttanos si no lo ha hecho, y en caso contrario, reactivar su vacunacin con toxoide tetnico. Se seguirn las mismas reglas de precaucin para administrar el suero antirrbico que las seguidas con el antitetnico, en lo referente a las pruebas de hipersensibilidad. Profilaxis especfica de la rabia despus de la exposicin Una vez que la rabia humana ha sido adquirida, constituye una enfermedad de curso fatal, por lo cual su profilaxis cobra, como en ninguna otra afeccin, una importancia capital. La prevencin de la rabia incluye dos medidas fundamentales: 1. Control y erradicacin de esta enfermedad en los animales.
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CUADRO 74.1 ESQUEMA DE TRATAMIENTO ANTIRRBICO Estado del animal (vacunado o no vacunado) Naturaleza del contacto En el momento del episodio sospechoso Con rabia. Durante el perodo de observacin de 10 das* Tratamiento recomendado Ninguno.
I. Contacto sin lesin. Contacto indirecto o ningn contacto. II. Lameduras de la piel, araazos o erosiones; mordedura leve (en las partes cubiertas de los brazos, del tronco y de las piernas).
1. Presuntos sntomas de rabia.**
Sano.
Iniciar la vacunacin; interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 das.
Con rabia.
Iniciar la vacunacin; si el diagnstico es positivo, administrar suero y proseguir la vacunacin. Administrar suero y vacuna.
2. Con rabia, animal salvaje o que no puede ser sometido a observacin. III. Lameduras de mucosa; mordedura grave (mordeduras mltiples situadas en cara, cabeza, dedos y cuello). Animal domstico o salvaje sospechoso de rabia; o animal que no puede ser sometido a observacin.
Administrar suero y vacuna; interrumpir el tratamiento si el animal sigue sano durante 5 das en los casos en que sea posible la observacin.
* El perodo de observacin recomendado en este cuadro slo se aplica a los perros y gatos. ** En las zonas de endemia, todos los casos de mordedura sin provocacin previa deben considerarse sospechosos, a no ser que el anlisis de laboratorio (investigacin de anticuerpos fluorescentes en el cerebro) sea negativo.
2. Proteccin de las personas expuestas a altos riesgos de contraerla. Desde el punto de vista inmunolgico, la situacin de la profilaxis de la rabia es anormal, toda vez que implica la inmunizacin activa del paciente despus que el virus causal de la enfermedad le ha sido inoculado. Es por ello que el tiempo transcurrido tiene gran importancia en el tratamiento de una persona mordida por un animal rabioso, al igual que la parte del cuerpo y las circunstancias en que ocurri la mordedura, como se ver ms adelante. En Cuba se emplea para el tratamiento preventivo antirrbico humano, el suero hiperinmune heterlogo y la vacuna CRL (Cerebro de Ratn Lactante) inactiva. El suero se utiliza, previa prueba de sensibilidad, a razn de 40 UI/kg de peso de una sola vez y la
vacuna, 0,5 ml durante 14 das consecutivos, por va subcutnea en la regin interescapular. Para los individuos que por razones de trabajo corren un alto riesgo, se aplicar el esquema siguiente: 3 dosis de 0,5 ml en das alternos y 1 de 0,5 ml al mes de la ltima dosis. Al finalizar este esquema, se debe obtener una muestra de sangre para determinar el ttulo de anticuerpos; de resultar bajo, administrar 1 o ms dosis adicionales. Se mantienen ttulos de anticuerpos con inyecciones adicionales a intervalos de 1 a 2 aos. En todos los casos debe iniciarse o reactivarse la vacuna antitetnica. Tambin existe el suero hiperinmune homlogo, que se administra a razn de 20 UI/kg de peso, y la vacuna antirrbica humana de cepas de clulas diploides, que se aplica en 1 dosis inicial y se repite 3, 7, 14 y 30 das despus.
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El suero proporcina anticuerpos en etapa temprana, antes que el paciente elaborare los suyos propios; la vacuna origina inmunidad activa, aunque ms tarde y lentamente, cuando el efecto del suero ya se va perdiendo. Los anticuerpos aparecen 10 das despus de la primera dosis de la vacuna. Entre las reacciones locales que se presentan despus de administrar la vacuna, se encuentran hinchazn y enrojecimiento en el sitio de la inyeccin. Con posterioridad a la 8va. o 10ma. dosis y entre las generales, aparecen cefalea, vmitos, fiebre, linfadenopata y exantema generalizado. Cuando se emplea el suero antirrbico, se deben tener las mismas precauciones que con el suero antitetnico; se seala que la enfermedad srica aparece en un 25 o 30 % de aquellos a quienes se les administra dicho suero. En caso de presentarse alguna reaccin a la prueba de sensibilidad o durante el tratamiento, debe in-
gresarse a la persona y continuar su atencin bajo el control del alergista y el clnico. Indicaciones para una profilaxis especfica La decisin de utilizar la vacuna y el suero ante un paciente determinado, depende de varios factores. Si el animal mordedor se conserva sano desde el punto de vista clnico durante 10 das de observacin, es que no hubo en realidad exposicin a la rabia; de ah la importancia que tiene no sacrificar al animal mordedor y vigilarlo. Ante la exposicin por mordeduras de animales salvajes o escapados, se impone la vacunacin, tanto activa como pasiva (vacuna y suero, respectivamente). Es obvia la importancia que tiene el estudio histolgico del animal. En el cuadro 74.1 se indica la conducta que se debe seguir en las diferentes situaciones, segn el Programa de Control de la Rabia en nuestro pas, orientado por la OPS.
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75 FIEBRE AMARILLA
Concepto
La fiebre amarilla (FA) es una enfermedad infecciosa aguda, potencialmente epidmica, muchas veces gravsima, producida por un flavivirus y que se caracteriza por fiebre de grado variable, ictericia, hemorragias y albuminuria en ocasiones intensa.
Historia
La FA ya era conocida en el continente americano antes de la llegada de los espaoles; los aborgenes mexicanos la llamaban cocolitze. Fue propagada por las Antillas por los indios caribe y caus serios quebrantos al conquistador espaol; ste, a su vez, la llev a Espaa y a otros lugares de Europa. Por otra parte, Espaa y otros pases europeos la introdujeron en frica en sus quehaceres esclavistas, donde an persiste. En Cuba se reportan las primeras manifestaciones de FA en 1620, y un poco ms tarde, en 1649, se produce una gran epidemia en La Habana, la cual se extendi por toda la Isla. As se mantuvo de forma endemoepidmica por ms de 250 aos. Por ser Cuba un lugar clave en la navegacin interamericana y a otros continentes, y su puerto de La Habana importantsima plaza comercial y poltica, a travs de sus costas se export la FA a muchos lugares donde se desataron grandes epidemias, tanto en Amrica como en Europa; pero despus de muchas vacilaciones se implant la Doctrina Finlay, con lo cual se logr erradicar la enfermedad en todas las reas urbanas del mundo. El gran benefactor de la humanidad, Carlos J. Finlay, naci en Camagey el 3 de diciembre de 1833 y aunque ejerci como oftalmlogo a partir de 1857, no abandon la investigacin, sobre todo del clera y la fiebre amarilla. Ya en el mes de febrero de 1881, haba comunicado de manera oficial en la Confe-
rencia Sanitaria Internacional en Washington, la necesaria existencia de un agente intermediario (vector) para la trasmisin de la FA; y en agosto del propio ao precis en la Academia de Ciencias de La Habana que tal trasmisor era el mosquito Aedes aegypti. Desde entonces continu con la prdica de esta verdad por muchos aos. El gobierno norteamericano, cuyas tropas interventoras eran diezmadas por la FA en Cuba, envi a nuestro pas una comisin mdica al mando del comandante mdico Walter Reed para estudiar el grave problema. Es bien conocido, y en aquel entonces tergiversado, que la comisin slo despus que decidi estudiar y poner en prctica lo ya definido por Finlay (ste, en prueba de grandeza cientfica, puso en manos de la comisin todo el material y mtodo para resolver el problema), pudo obtener el xito. Es tambin histrico que Reed, sin la menor honradez ni tica cientfica, se apropi del descubrimiento. Como contraste, un mdico norteamericano honrado, John W. Ross, director mdico de la marina de guerra de EE.UU. en Cuba, propuso al Dr. Finlay como candidato al Premio Nobel de Medicina en 1905. La verdad pudo ocultarse por un largo tiempo, pero no siempre, y en 1954, en el XIV Congreso Internacional de Historia de la Medicina, Finlay fue reconocido mundialmente como el genial descubridor del agente trasmisor de la FA. Honor y gloria eterna a Carlos J. Finlay!
Etiologa
La FA, causada por un flavivirus como ya se apunt, es trasmitida, segn se trate de la modalidad urbana, por el mosquito Aedes aegypti, o la rural o selvtica, por el mosquito Haemagogus y otras especies infectadas, ambos por picaduras a monos. La fiebre
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urbana se adquiere al picar el mosquito a alguna persona enferma y trasmitirla por picadura a otra.
Epidemiologa
Desde 1942 no se ha notificado caso alguno de FA urbana trasmitida por Aedes aegypti en Amrica. Se excepta Trinidad, donde se reportaron algunos casos en 1954. En Amrica, la enfermedad urbana atac por igual durante siglos a hombre y mujeres, sin distingos de raza. En frica an se registran brotes urbanos, pues es endmica en muchas regiones. En Burkina Faso, en 1983, se notificaron 286 defunciones, y de 1986 al 88 surgieron brotes en Nigeria, donde ms de 30 000 personas enfermaron y ms de 10 000 fallecieron. En Amrica Tropical la FA selvtica produce numerosos casos en la parte septentrional de Sudamrica y la cuenca del Amazonas, incluyendo los llanos de Colombia y las regiones orientales de Per y Bolivia. Se reportan casos espordicos en todos los pases del continente americano, desde Mxico a la Argentina, con excepcin de El Salvador, Uruguay y Chile. En frica se la diagnostica en Angola, Zambia, Tanzania, Uganda, Kenia, Etiopa, Somalia y el Sudn Meridional. En Asia no hay evidencia de que la FA haya existido. Otro tanto puede decirse de la costa del extremo oriental de frica.
En el segundo perodo o de remisin, la fiebre desciende por crisis, lo cual dura algunas horas; en este caso el paciente casi siempre evoluciona bien. En los casos graves el cuadro no cede y se pasa al perodo de intoxicacin o tercera fase, donde aparecen los sntomas y signos tpicos. La ictericia se hace evidente, el pulso enlentece y se presentan sangramientos frecuentes, en forma de hematemesis (el clsico vmito negro, que antao dio nombre a la enfermedad). La albuminuria es la regla y el corazn suele afectarse en forma de miocarditis. Por ltimo, se presenta delirio y agitacin antes de la muerte, que ocurre en lnea general entre 4 y 6 das. Los casos moderados acusan un perodo de convalecencia corto y una recuperacin sin secuelas.
Llama la atencin que al inicio de la enfermedad se observa leucopenia intensa a expensas de los neutrfilos, aunque puede presentarse leucocitosis en los casos terminales. La hemoglobina se mantiene ms o menos normal, excepto en los casos muy graves y en aquellos con sangramientos. Las plaquetas permanecen normales en las primeras 72 h, luego se observa trombocitopenia. El tiempo de protrombina y el de coagulacin estn prolongados. La albuminuria se observa en el 90 % de los casos. La bilirrubina se encuentra moderadamente aumentada en la sangre.
Cuadro clnico
La enfermedad decursa muchas veces asintomtica o de forma leve, con cuadros febriles bruscos y fugaces que se interpretan como fiebre de origen desconocido; sin embargo, cuando se desarrolla el cuadro clsico, bien sea grave o moderado, se distinguen tres perodos despus de una incubacin de 3 a 6 das. El primer perodo o de infeccin dura alrededor de 3 das y se caracteriza por fiebre, cefalea intensa, dolor lumbar y en todo el cuerpo, as como postracin. Los enfermos se quejan de fotofobia, la cara aparece congestionada y los ojos inyectados. Se describe una lengua enrojecida en los bordes y gran saburra central; la fiebre se eleva a 40 C y se acompaa de un pulso lento (signo de Fagot). Las nuseas y los vmitos son habituales. Los leucocitos disminuyen y se observa albuminuria.
Diagnstico
Se utilizan tres mtodos para lograr el diagnstico de certeza: 1. Aislamiento del virus a partir de la sangre del enfermo. 2. Determinacin de ttulos de anticuerpos neutralizantes, que se encuentran aumentados. 3. Biopsia de hgado por necropsia, donde se observa una necrosis celular medio zonal.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Lo ms importante es la lucha contra el mosquito Aedes aegypti en las zonas urbanas y la proteccin contra los mosquitos en las zonas selvticas.
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Tratamiento de la enfermedad Es necesario un tratamiento de sostn para aliviar los sntomas mayores. La tendencia a los sangramientos se trata con gluconato de calcio, 1 g EV 1 o 2 veces al da con fitonandiona. Puede ser necesario el uso de transfusiones y hay que considerar el
de heparina en caso de coagulacin intravascular diseminada. Si se presentan vmitos, se usar dimenhidrinato (Gravinol). La fiebre se combatir con baos de agua fra o compresas. La aspirina est contraindicada.
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76 DENGUE
Concepto
Es una enfermedad febril, aguda, de comienzo brusco, originada por un virus perteneciente a la familia Flaviviridae, procedente de las regiones subtropicales y tropicales, que origina epidemias, las cuales se manifiestan clnicamente de dos formas principales: la fiebre del dengue (FD) o tambin llamado dengue clsico, y la forma hemorrgica o fiebre hemorrgica del dengue (FHD), a veces con sndrome de shock por dengue (FHD/SCD).
Etiologa
La enfermedad es producida por el virus del dengue, de la familia Flaviviridae; de acuerdo con la clasificacin de Casals pertenece a los arbovirus, y atendiendo a las reacciones cruzadas de inhibicin de la hemaglutinacin fue incluido en el grupo B. Existen 4 serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4. Este virus fue aislado por primera vez en 1943 y se le llam DEN-tipo 1; en 1945 se aisl el DEN-2, que presenta caractersticas antignicas que lo diferencian del anterior, y en 1956 se aislaron los serotipos 3 y 4; los serotipos 1, 2 y 3 tienen varios grupos o topotipos, as el virus DEN-1 posee 3 topotipos, el DEN-2 presenta 5, el DEN-3 tiene 4, y el DEN-4 presenta slo 1. Al estudiar la causa de est afeccin hay que tener en cuenta el virus, el vector y el husped. El virus. Est constituido por tres estructuras proteicas: protena C de la nucleocapside o protena del ncleo, protena M asociada a la membrana y protena E de la envoltura; existen otras protenas no estructurales (NS1, NS2, NS3, NS4, NS5) cuyas funciones no estn del todo definidas, y al parecer participan en la replicacin viral y tienen importancia inmunolgica.
El virus se une a las clulas susceptibles (macrfagos-monocitos) por dos mecanismos: en el primero se forma un complejo virus-anticuerpo no neutralizante (tipo IgG), que se une a los receptores Fc de los macrfagos y monocitos; el otro mecanismo de unin a los monocitos ocurre por la va de un receptor viral. El virus se encuentra en la sangre humana despus de 5 o 6 das de la inoculacin por el mosquito. El vector. En 1906, Bancroft public las primeras evidencias de que Aedes aegypti es el vector de la fiebre del dengue; este mosquito tiene las caractersticas de ser domstico, y se encuentra en el hbitat humano; no sobrevive en invierno y se reproduce en cualquier objeto que contenga agua y que no est rodeado de tierra. El radio de vuelo de la hembra es de unos 100 m y la postura la realiza por la tarde; si las paredes estn lisas, los huevecillos se esparcen por la superficie, pero usualmente se quedan pegados a los lados del recipiente. El mosquito hembra se mantiene picando por el da y algunas veces de noche, en especial en las habitaciones iluminadas; los machos rara vez se posan sobre la piel y nunca intentan picar. El mosquito adulto no es resistente al fro y para ellos resulta mortal la temperatura de 6 C, aunque ms altas de 43 C por 5 min tambin son mortales. Con la lluvia aumenta la poblacin adulta de este vector. El husped. Se reconocen tres huspedes naturales: el hombre, los primates y el mosquito aedes.
Frecuencia
La enfermedad ocurre sobre todo en verano, a finales de agosto y octubre, por ser sta la poca en que existe un alza de Aedes aegypti y A. albopictus; se seala que el sexo femenino es el ms afectado.
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Epidemiologa
Hay varias enfermedades virales de otro origen capaces de producir un cuadro agudo de fiebre, cefalea, mialgias y erupcin, pero slo el dengue se presenta en forma de epidemia de carcter sbito y masivo. Los primeros brotes epidmicos de que se tuvo informacin ocurrieron en la isla de Java en 1779 y un ao despus en Filadelfia, EE.UU. Otros autores refieren que la primera epidemia se produjo en Europa (Cdiz y Sevilla) en 1784. La primera epidemia en Cuba ocurri en el ao 1782, en la zona de Remedios; en 1827 se tuvo informacin de la primera pandemia del dengue en el Caribe y en la costa Atlntica de EE.UU.; la segunda (1848 - 1850) incluy al Caribe y a Cuba. En La Habana se report una epidemia en 1897, con manifestaciones hemorrgicas. En 1977 surgi una en Cuba causada por el DEN-1, con el cuadro clnico del dengue clsico; en 1981 ocurri de nuevo otra epidemia causada por el DEN-2, esta vez con el cuadro clnico del dengue hemorrgico, que comenz en la ciudad de La Habana y se reportaron un total de 344 203 casos; de stos, 1 312 se clasificaron como graves y 158 fallecieron. En 1994 se aisl el DEN-3 en Centroamrica, que se expandi progresivamente a otros pases; en 1997, el DEN-2 provoc en Cuba un brote que se desarroll en el municipio de Santiago de Cuba, en el que se confirmaron 3 012 casos de fiebre de dengue, 205 de fiebre hemorrgica y 12 fallecidos. No se extendi a todo el pas por las medidas tomadas para su control. En Amrica, todos los pases, excepto Chile, Uruguay y Canad, se encuentran infectados por el mosquito Aedes aegyti en estado endmico.
Patogenia
Las manifestaciones clnicas de FD se producen por mecanismos fisiopatolgicos comunes a otras enfermedades virales. Para explicar el cuadro clnico de la FHD o del SCD (FHD/SCD) se han postulado varias hiptesis; la ms aceptada en todo el mundo ha sido la propuesta por Halstead, conocida como teora secuencial, que a continuacin se explica. Cuando un individuo se infecta por un serotipo, desarrolla inmunidad homloga durante toda la vida y heterloga slo unos meses. Si es infectado por otro serotipo, desarrolla anticuerpos neutralizantes
(contra ste) con los que forma complejos inmunes; los monocitos/macrofgos constituyen la clula diana del virus del dengue y el mayor nmero de clulas infectadas en el dengue secundario se explica por el fenmeno de inmunoamplificacin. ste se inicia por la penetracin a travs del receptor Fc del monocito del complejo inmune formado por el virus y el anticuerpo heterotpico; en el interior de la clula ocurre la multiplicacin viral hasta la destruccin de sta; los CD4 producen interfern gamma que activa los monocitos, los que provocan niveles elevados de FNT-, IL-1 y factor de activacin plaquetaria, que despus sern liberados por lisis del monocito secundaria a la accin de los linfocitos citotxicos CD4 y CD8. Estos mediadores qumicos producen un aumento de la permeabilidad vascular y se desarrolla el sndrome de fuga capilar, capaz de llevar al shock, a trastornos de la coagulacin y, por ende, a manifestaciones hemorrgicas. Las causas de las hemorragias en el dengue son las siguientes: diapdesis, trombocitopenia, penetracin del virus en las plaquetas por mecanismos inmunolgicos y anticuerpos que reaccionan con el plasmingeno. Se seala como otro factor capaz de contribuir al shock, los niveles elevados de xido ntrico encontrados en pacientes portadores de FHD/SCD. La muerte de las clulas diana se produce mediante el fenmeno de apoptosis. Este fenmeno puede ser inducido por la accin directa del virus en diferentes tejidos. Esta teora secuencial no explica todos los casos: algunos pacientes con infeccin primaria sufren FHD/SCD y no todos los casos de dengue secundario desarrollan esta forma clnica; esta variabilidad de presentacin se atribuye a factores virales y del husped. Entre los factores virales se ha dado importancia a la secuencia viral; as, el riesgo de sufrir FDH/ SCD es mayor durante una segunda infeccin producida por el virus de una cepa de origen asitico o de los serotipos 2 y 3, que cuando lo es del serotipo 4, y casi nunca cuando el segundo virus es DEN-1. Entre los factores del husped, el sexo femenino es ms propenso a la infeccin, quizs porque las amas de casa tienen ms probabilidad de ser picadas por los mosquitos infectados; la presencia de anticuerpos neutralizantes preexistentes proporciona mayor resistencia; la raza blanca y la asitica son
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ms susceptibles que la negra y del mismo modo los pacientes con enfermedades crnicas que estn condicionadas genticamente, como el asma bronquial, sicklemia, diabetes mellitus y lcera pptica; la nutricin es un factor importante, pues se ha observado que la desnutricin proteico-calrica moderada o severa disminuye el riesgo de padecer FHD/SCD. Debe sealarse que los anticuerpos neutralizantes aparecen varios das despus del inicio de la enfermedad y persisten durante meses o quizs aos en algunas personas; los anticuerpos fijadores del complemento se presentan tambin en forma precoz, pero no son detectables hasta algunos meses despus, y los anticuerpos inhibidores de la hemaglutinacin (AcIH) surgen al mismo tiempo que los fijadores del complemento y son fciles de detectar. Si los anticuerpos neutralizantes se encuentran en concentraciones adecuadas, el efecto biolgico ser la neutralizacin del virus infectante, con independencia de la concentracin de anticuerpos inhibidores de la hemaglutinacin, y no se produce la inmunoamplificacin; a la inversa, si disminuyen las concentraciones de anticuerpos neutralizantes, los inhibidores de la hemaglutinacin presentes cumplen la funcin de aumentar la infeccin.
rodillas. Al andar se produce rigidez de las articulaciones, lo que ocasiona la marcha de presumido o de dandy. Entre el 1er. y 2do. das de enfermedad aparece un exantema eritematoso macular o puntiforme en la cara, el tronco y las extremidades; en ocasiones se produce un eritema fugaz de la cara, el cuello y el trax, que al descamarse suele ser pruriginoso; pueden presentarse fotofobia, conjuntivitis y sabor amargo. Al 4to. da por lo general la temperatura desciende, aunque despus se eleva de nuevo y se mantiene de 5 a 7 das; no es rara la bradicardia relativa o taquicardia con hipotensin arterial. En ocasiones se presentan manifestaciones neurolgicas, como somnolencia, afectacin de la memoria reciente, agitacin y convulsiones, en dependencia de si la infeccin es producida por el DEN-3 o el DEN-2. Otras manifestaciones inusuales son: hemorragia subaracnoidea focal, parlisis facial perifrica, epistaxis, hematemesis, melena y hematuria que surgen despus de 1 semana de desaparecida la fiebre, por lo que se consideran como un sndrome posinfeccioso. La convalecencia es a veces larga y queda una astenia que dura semanas.
FIEBRE POR DENGUE

Cuadro clnico
Tambin llamado dengue primario o clsico, es usualmente benigno y autolimitado. Existe un perodo de incubacin de 4 a 8 das a partir de la picadura infectante. Las caractersticas clnicas dependen de la edad: en lactantes y prescolares por lo general se presenta la enfermedad febril indiferenciada; en los escolares y nios mayores las manifestaciones son moderadas, y en el adulto, el cuadro es el clsico. La afeccin se inicia de forma brusca con ascenso de la temperatura acompaado o no de escalofros, cefalea supraorbitaria intensa, dolor retrocular, que se exacerba con los movimientos de los ojos, quebrantamiento general, nuseas, vmitos, dolor abdominal (frecuente en el virus DEN-4), anorexia y sensacin de enfriamiento; al da siguiente la fiebre puede llegar a 40 C asociada a dolores localizados, sobre todo en la espalda, regin lumbar, hombros y
Anatoma patolgica
Por ser esta enfermedad rara vez mortal, la informacin se limita a la que ofrece la biopsia de piel en la zona del exantema. Los hallazgos son edema endotelial perivascular e infiltracin mononuclear de vasos pequeos; las petequias se caracterizan por extravasacin de sangre sin reaccin inflamatoria de importancia.
Hemograma. Hay leucopenia con discreta linfocitosis y desviacin a la izquierda, y hemoconcentracin. Plaquetas. Son normales. Coagulograma. Es normal. Eritrosedimentacin. Suele tener variaciones sin importancia.
Diagnstico
Se basa en criterios clnicos, serolgicos y epidemiolgicos.
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El criterio clnico est dado por el cuadro clnico ya descrito. El serolgico se sustenta en el aislamiento del virus en el suero, o en el material de necropsia. Se realizan las siguientes pruebas: mtodo de ELISA (inmunoensayo enzimtico sobre fase slida), que se hace en muestra nica (monosuero) o en sueros pareados para la determinacin de anticuerpos del tipo IgG; inhibicin de la hemaglutinacin con cifras iguales o superiores a 1 280; inmunofluorescencia (unin inmunolgica de un anticuerpo marcado con fluorocromo a su antgeno homlogo); la reaccin en cadena de la polimerasa (PCR). El criterio epidemiolgico se basa en la ocurrencia en el mismo lugar y al mismo tiempo de otros casos confirmados de dengue.
Councilman y necrosis hialina de las clulas de Kuppfer. En el rin se han encontrado cambios proliferativos ligeros en relacin con el depsito de inmunocomplejos. En la mdula sea se ha observado depresin.
Cuadro clnico
El comienzo es abrupto, con fiebre alta, cefalea, dolor retrorbitario, vmitos y tos seca; alrededor del 2do. o 3er. da aparecen las petequias en las extremidades, las cuales no se observan en el trax; la prueba del lazo es positiva, adems es posible encontrar equimosis, hemorragias en los sitios de puntura, hepatomegalia dolorosa, dolor abdominal difuso y taquicardia (si hay bradicardia debe sospecharse una miocarditis). Cuando la fiebre remite, la temperatura se hace subnormal y se instalan los derrames en las cavidades serosas (ascitis, hidrotrax), las manifestaciones hemorrgicas, si no se haban presentado, aparecen, o si ya existan, empeoran y el enfermo puede tener hipotensin y shock, sudoracin profusa con frialdad en las extremidades y congestin en la piel. A veces hay sntomas neurolgicos, como convulsiones y depresin de la conciencia.
CLASIFICACIN DE GRAVEDAD EN EL DENGUE HEMORRGICO
Complicaciones
Se pueden producir diversas complicaciones, como insomnio pertinaz, mielitis, bronconeumona, meningoencefalitis, miocarditis y hepatitis intercurrente.
Tratamiento
Ser explicado conjuntamente con el dengue secundario.
DENGUE SECUNDARIO
Concepto
Tambin llamado dengue hemorrgico o fiebre hemorrgica por dengue / sndrome de shock por dengue (FHD/SCD), es una enfermedad endmica del Asia sudoriental, producida por uno de los cuatro serotipos del virus, siempre que exista el antecedente de una infeccin previa.
Grado Clnica I Fiebre, sntomas generales, prueba del lazo positiva. Grado I ms sangramientos espontneos. Grado II ms insuficiencia circulatoria y agitacin.
Laboratorio Hemoconcentracin, trombocitopenia. Igual. Igual.
II III IV
Grado III ms shock profundo. Igual.
Anatoma patolgica
Las alteraciones anatomopatolgicas incluyen hemorragias focales mltiples, congestin y dilatacin vascular generalizada, edema y derrames serosos (pleural, peritoneal). Al microscopio se encuentra infiltracin perivascular de linfocitos y clulas mononucleares, el tejido linftico muestra aumento de linfocitos, disminucin de las clulas en reas independientes de linfocitos T, as como linfocitofagia; el hgado presenta necrosis focal, cuerpos de
Hemograma. Se encuentra leucocitosis y signos de hemoconcentracin (hematcrito igual o superior al 20 % por encima del promedio para la edad). Coagulograma. Presenta trombocitopenia, tiempo de sangramiento prolongado, dficit de los factores V, VII, IX y X, y fibringeno disminuido por aumento de su consumo. Transaminasas. En algunos casos estn elevadas.
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Ionograma. Hay hiponatremia. Urea. Est elevada. Protenas totales. Hay hipoproteinemia. Complemento srico. Estn disminuidos el Clq, C4 y C5 al C8, con aumento del ritmo catablico de C3. Electrocardiograma. Hay taquicardia o bradicardia, trastornos de repolarizacin y de la conduccin auriculoventricular, con bloqueos de 1er. y 2do. grados. Aspectos imagenolgicos. En la placa de trax se encuentra reforzamiento de la trama broncovascular, signos de edema pulmonar y alveolar, y derrame pleural bilateral o derecho. En el US abdominal se observan ascitis, hepatomegalia y edema perivesicular.
Complicaciones
Las principales complicaciones son: hemorragias graves en distintos rganos; intoxicacin hdrica yatrognica (por administracin incorrecta de soluciones hipotnicas a pacientes hiponatrmicos); encefalopata como complicacin de una fiebre hemorrgica de dengue con CID grave, que puede llevar a oclusiones o hemorragias focales; insuficiencia heptica y renal agudas, sndrome urmico-hemoltico y miocarditis.
Diagnstico
El diagnstico se basa en criterios clnicos dados por el cuadro clnico ya sealado, y criterios serolgicos y epidemiolgicos, que son los mismos descritos para la FD. Hay que hacer el diagnstico diferencial con la fiebre amarilla. Existen signos de alarma, que al presentarse en un enfermo indican que se debe actuar con rapidez: dolor abdominal intenso o mantenido, vmitos muy frecuentes y abundantes, descenso brusco de la temperatura hasta la hipotermia con decaimiento excesivo, y a veces lipotimia e irritabilidad y somnolencia, o ambos.
Tratamiento
Al llegar el paciente al hospital se le debe hacer un buen interrogatorio enfatizando en el antecedente de haber padecido o no la enfermedad en otra ocasin, si hay otros miembros de la familia con iguales sntomas y el tiempo que lleva enfermo. Si acude en las primeras 48 h con estado general conservado y
no tiene prdidas ostensibles de lquidos, ni manifestaciones hemorrgicas o dolor abdominal, se indica tratamiento ambulatorio con medidas antitrmicas utilizando paracetamol (la dosis total no debe exceder de 90 mg/kg/da para evitar su hepatotoxicidad), o acetaminofn a razn de 500 mg cada 4 o 6 h segn necesidad (no usar aspirina). Deben prescribirse lquidos por va oral, incluyendo la ingestin de SRO; hacer nfasis en su cumplimiento cuando caiga la fiebre y alertar al paciente y a la familia que si aparecen los signos de alarma, debe acudir enseguida al cuerpo de guardia. Si al llegar al centro hospitalario presenta manifestaciones hemorrgicas con sntomas inespecficos, se le ingresa de inmediato y se le ordena un hematcrito para detectar hemoconcentracin; si hay signos de deshidratacin o shock, se administra solucin glucofisiolgica a razn de 400 ml/m2 en la primera hora y luego se contina con lquidos a razn de 1 500 o 2 000 ml/m2. Otras soluciones que se utilizan son dextrosa al 5 % ms 75 meq de NaCl, lactato de Ringer, acetato de Ringer y soluciones salinas; si el shock se prolonga o es recurrente, se prosigue con las soluciones ya mencionadas o se utiliza plasma, albmina o dextrn en dosis de 10 o 20 mg/kg. No se debe usar glucosa sola. Debe darse oxgeno a 4 o 6 L/min y vigilar que la diuresis se mantenga en 30 ml/m2/h. Si la hemorragia es abundante, las plaquetas estn por debajo de 100 000/ mm3 (100 109/L), la hemoglobina y el hematcrito estn normales o elevados, hay que recurrir al concentrado de plaquetas. No se deben usar esteroides. La acidosis metablica se trata con bicarbonato de sodio. Si el shock se acompaa de edema pulmonar, hay que disminuir el aporte de lquidos al mnimo necesario para mantener la diuresis. En caso de disnea y PO2 menor de 60 mmHg, debe emplearse ventilacin mecnica; si la estasis pulmonar no se acompaa de shock, se utiliza furosemida o drogas inotrpicas: dobutamina o dopamina a razn de 5 a 10 mcg/kg/min. Otras posibilidades teraputicas incluyen: surfactante, agentes antioxidantes, pentoxifilina, prostaglandinas, agentes antinflamatorios no esteroideos, as como el empleo del xido ntrico. Desaparecidos los signos de estasis pulmonar e hidrotrax, se adecua el aporte de lquidos y de sodio segn las necesidades. Debe administrarse potasio a
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razn de 40 meq/m2/da cuando se restaure la diuresis. Aquellos pacientes con predominio de la afectacin visceral, se tratarn de acuerdo con sta; si presenta encefalopata, debe imponerse tratamiento antiedema cerebral, hiperventilacin y tratar las convulsiones; si presenta insuficiencia heptica, se realiza exanguinotransfusin y tratamiento del fallo heptico agudo. Drogas antivirales: no se dispone de una droga antiviral efectiva contra el dengue, pero se mencionan como de posible utilidad la ribavirina ms 6-mercaptopurina, rimantadina e interfern leucocitario. Criterios de alta Ausencia de fiebre durante 24 o 48 h. Mejora del cuadro clnico. Hematcrito estable 3 das despus de la recuperacin del shock.
Plaquetas mayor de 50 000/mm3 (50 x 109/L). Ausencia de derrame pleural.

Dengue y embarazo No hay evidencias de que el virus del dengue cause teratogenicidad, abortos o retardo del crecimiento intrauterino del feto. Los anticuerpos contra el virus del dengue producidos por la madre infectada, atraviesan la placenta y se transfieren al feto, lo cual puede provocar en el nio recin nacido el desarrollo de un cuadro igual al del dengue, incluso con manifestaciones hemorrgicas, por agresin de los anticuerpos a las clulas inmunocompetentes del recin nacido. La actividad antidengue fue encontrada en el componente lpido de la leche humana y en el calostro, lo que puede ser un protector contra dicho virus en el rea endmica de infeccin por ste.
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77 INFECCIN-ENFERMEDAD POR VIH/SIDA
Concepto
El sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) es una enfermedad crnica trasmisible de tipo progresivo, de causa viral, en la cual se establece una relacin muy diversa entre husped y virus, y que al final ocasiona la aparicin de enfermedades oportunistas o tumores raros.
Historia
Las primeras descripciones de estos casos se deben a los reportes de M. S. Gotlied, quien junto a otros public entre mayo de 1980 y junio de 1981, 5 casos de hombres jvenes homosexuales, estudiados en tres hospitales diferentes de Los ngeles, California, EE.UU., que presentaban neumona por un germen oportunista, el protozoo Pneumocistis carinii. En junio del propio ao se report el estudio de 26 casos de hombres homosexuales con sarcoma de Kaposi, solo o asociado a la neumona antes mencionada o a otros tipos de infecciones oportunistas; se estableca as de forma definitiva el comienzo de una epidemia de la cual desafortunadamente el mundo de comienzos del siglo XXI an no se ha podido librar. Era curioso que todas estas infecciones aparecan siempre asociadas a una inmunodeficiencia severa. Adems, resultaba tambin sospechoso que la mayora de los pacientes eran varones homosexuales o drogadictos. A finales de 1982, el nmero de casos con SIDA empez a aumentar de forma alarmante, a medida que se extenda a otros grupos de la poblacin. Los estudios epidemiolgicos indicaban claramente que exista un agente infeccioso que la trasmita por va sexual y sangunea. Cuando se tuvieron todos los elementos que sealaban que se trataba de una nueva enfermedad,
recibi en sus inicios varios nombres, tales como: sndrome del gay (homosexual), inmunodeficiencia relacionada con el gay, entre otros, hasta que en septiembre de 1982 qued definido el nombre de sndrome de inmunodeficiencia adquirida. Esta enfermedad ha generado una gran preocupacin desde el punto de vista mdico, poltico y social, por lo que requiere de la accin conjunta de los gobiernos y las autoridades de salud, para lograr su control mientras aparezca una cura para ella. El personal de la salud debe mantener una constante preocupacin e incorporar los conocimientos sobre esta enfermedad, para brindar a los pacientes una mejor atencin mdica de forma integral y evitar las lamentables e injustificables reacciones de rechazo hacia las personas que portan el virus.
Etiologa
Es importante conocer las caractersticas de los virus que producen la infeccin-enfermedad por VIH. Se trata de un retrovirus; stos son virus de reciente descubrimiento (en el pasado siglo XX, dcada del 80) y cada vez son ms los conocimientos sobre sus efectos patgenos (cuadro 77.1). Los retrovirus son virus ARN que se replican mediante un ADN intermediario que depende de la ADN polimerasa o retrotranscriptasa proveniente del ARN y que se encuentra dentro del virin. Este conjunto enzimtico ( retrotranscriptasa) permite copiar o transcribir informacin gentica de tipo ARN a ADN. Este proceso para sintetizar una partcula a partir de una informacin gentica en forma de ARN, slo es atribuible a estos virus, pues lo habitual es que un mensaje gentico de tipo ADN se transcriba a ARN y ste, a su vez, lo lleve a los ribosomas para que se sintetice una determinada protena (ver Fisiopatologa).
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CUADRO 77.1 SECUENCIA DEL DESCUBRIMIENTO DE LOS RETROVIRUS Y LAS ENFERMEDADES ASOCIADAS Ao 1980 1982 1983 1986 1987 1990 Retrovirus Enfermedad a que se asocia Leucemia de clulas T del adulto Leucemia de clulas peludas Infeccin por VIH/SIDA Infeccin por VIH/SIDA Linfoma cutneo de clulas T. Enfermedades autoinmunes (sndrome de Sjgren). Linfocitopenia idoptica de clulas T, CD4. Enfermedad de Graves.
Capside (cpsula) icosadrica. Externa o envoltura externa, derivada de las clulas del husped, donde se insertan las glicoprotenas en 72 proyecciones externas. Desde el punto de vista gentico, est compuesto por tres tipos de genes estructurales diferentes:
HTVL-I HTVL-II VIH-1 VIH-2 HTVL-V Partcula retroviral humana intracisternal de tipo A 1990 Espumaviridae
Gen gag (gen de antgeno de grupo), que sintetiza las protenas del nucleoide.
Gen pol (de polimerasa), que sintetiza la retrotranscriptasa.
Gen ENV, que sintetiza las glicoprotenas de la

envoltura. La caracterstica ms importante de estos virus es la riqueza de genes y protenas reguladoras, que van a condicionar la complejidad de la interaccin virus-clulas y, de ah, la patogenia de la enfermedad. Serotipos del VIH-1 Los serotipos del VIH-1 se clasifican en dos grandes grupos: el M (main) y el O (outlier). El grupo M causa la gran mayora de las infecciones que se reportan en el mundo y se conocen los siguientes serotipos: A, B, C, D, E, F, G y H. El serotipo O se reporta en cierta parte de frica y tiene el inconveniente de que las pruebas de laboratorio para su deteccin no son sensibles. El serotipo que ms circula en Cuba es el B. Serotipos del VIH-2 El VIH-2, por ser de menor circulacin mundial, tiene pocos serotipos: el A, B, C y E. En general, esta familia de los retrovirus se asocia cada vez ms con distintos procesos patolgicos, tales como enfermedades autoinmunes (sndrome de Sjgren), enfermedades neurolgicas (paraparesia espstica tropical) y otras.
La familia de los retrovirus est dividida en tres subfamilias, las cuales tienen, desde el punto de vista de sus acciones biolgicas, diferentes caractersticas. Los oncoviridae son virus oncognicos y se caracterizan por infectar las clulas y provocar su transformacin maligna y, por tanto, una produccin incontrolada de ellas. Dentro de stos estn perfectamente identificados el HTVL-I y el HTVL-II. Los espumaviridae inducen una persistente infeccin sin ninguna enfermedad aparente, aunque existen reportes que tratan de relacionarlos con algunas afecciones tiroideas. Los lentiviridae constituyen otra subfamilia y es en esencia la que nos interesa, ya que son virus que producen inmunodeficiencia, pues van a causar la destruccin de las clulas que infectan, lenta pero de forma progresiva. Dentro de este subgrupo, los que provocan la enfermedad en los seres humanos son el VIH 1, descubierto en 1983, y el VIH-2, descubierto en 1986. A pesar de ser dos virus diferentes, comparten ciertas caractersticas biolgicas en comn, tales como:
Mismo tropismo celular. Igual modo de trasmisin. Mecanismos similares de replicacin. Ambos producen estados de inmunodeficiencia.
El VIH-1 est formado por una partcula esfrica de 80 a 100 nm (nanmetros), con una estructura en tres capas: Interna o nucleoide, que contiene el ARN y la nucleoprotena con las enzimas.
Epidemiologa
Como se expuso anteriormente, hasta hoy se han identificado dos virus causantes de esta enfermedad, el VIH-1 y el VIH-2. La mayora de los casos infectados en el mundo y en nuestro pas portan el VIH-1, el cual es ms agresivo que el virus VIH-2. Por eso, el perodo que media entre la infeccin con el virus y el desarrollo del SIDA es ms largo en el caso del VIH-2. Sin embar-
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go, los aspectos clnicos y epidemiolgicos comparten gran similitud, por lo que en lo adelante se har referencia a ellos de forma conjunta. Una vez identificada la afeccin, la OMS reconoci 3 patrones epidemiolgicos de infeccin por el VIH, los cuales consistan en: Patrn I: Era tpico de pases capitalistas desarrollados; es probable que la difusin de la infeccin tuvo lugar en el siglo pasado en la dcada del 70; exista un predominio de hombres homosexuales y bisexuales y de drogadictos endovenosos. La trasmisin a travs de la sangre de los hemoderivados haba sido prcticamente eliminada debido a la pesquisa del virus en la sangre. Tena mayor predominio en el sexo masculino en relacin con un relativo bajo nmero de mujeres. Patrn II: Estaba caracterizado porque el mayor nmero de casos ocurra en personas heterosexuales, tena una proporcin similar en ambos sexos y la trasmisin perinatal era muy frecuente. Patrn III: El virus VIH fue introducido probablemente en los pases afectados en el siglo XX a principios o a mediados de la dcada del 80 y exista un nmero pequeo de casos que haba tenido relaciones sexuales con personas de otros pases con patrones I y II. Cuba estaba incluida en este patrn. Tambin se presentaban casos producidos por la sangre y hemoderivados contaminados. En la actualidad estos patrones ya no se tienen en cuenta, pues de forma general el nmero de casos ha aumentado en todas las reas. El comportamiento sexual homobisexual ha venido experimentando un incremento muy cercano al heterosexual en todos los pases, as como el del nmero de casos por uso de drogas endovenosas. Tambin de forma general, la mortalidad por SIDA ha sufrido una disminucin como consecuencia del progreso de la teraputica antirretroviral y el uso ms racional de la quimiprofilaxis de las infecciones oportunistas que ms incidencia tienen en estos pacientes. Las vas de trasmisin descritas en toda la literatura son: Va sexual: Representa la principal va de infeccin en nuestro pas y en el mundo. Incluye las relaciones heterosexuales, as como la penetracin anal, vaginal y el sexo oral. Uso de sangre y hemoderivados contaminados: Esta va se logr controlar en nuestro pas y sobre
ella se mantiene una buena vigilancia epidemiolgica. Pero no es posible eliminar por completo la posibilidad de trasmisin por esta va, dada la existencia del perodo de ventana (corresponde a los primeros meses de la infeccin, en que las pruebas serolgicas son negativas por la ausencia de anticuerpos. La drogadiccin en nuestro medio no es una va de contagio. Es importante sealar que el virus del VIH no est en el aire, como otros agentes (Mycobacterium tuberculosis), y es el contacto con las secreciones infectadas lo que resulta potencialmente contaminante, y sobre esto se toman las medidas de proteccin para que el personal sanitario no se contamine. Los momentos de mayor trasmisibilidad del VIH, segn la evolucin de la enfermedad, son el estadio inicial (fase aguda retroviral) y la ltima fase (fase SIDA), ya que en estos estadios hay mayor viremia y, por tanto, ms concentracin del agente infectante en las vas ya mencionadas. En el cuadro 77.2 se exponen los grupos de estudio de VIH/SIDA en Cuba. Trasmisin de la madre al feto o trasmisin vertical: sta incluye tres momentos: a) ltimo trimestre del embarazo.
CUADRO 77.2 GRUPOS DE ESTUDIO VIH/SIDA EN CUBA Donantes: Todo el que realice una donacin de sangre. Gestante: Toda embarazada en el momento de su captacin. Contactos: Personas que hayan mantenido relaciones sexuales con seropositivos. ITS:* Enfermos, contactos, sospechosos y asociados de sfilis y gonorrea. Captados: Por decisin mdica ante conducta sexual o social de riesgo. Reclusos: Personas sometidas a rgimen penitenciario. Tuberculosos: A todo caso diagnosticado, se le realiza serologa VIH. Espontneos: Personas que solicitan realizarse serologa VIH. Nefrpatas: Enfermos con riesgo por su tratamiento. Donantes de rganos y tejidos: A todo donante antes de efectuarse el trasplante. Hemopatas: Personas que padezcan estas enfermedades. Ingresos: Pacientes ingresados en los que se sospeche la infeccin por VIH. Emigrantes: Pacientes que viajan a otros pases. Extranjeros: Solicitud por extranjeros que visitan el pas.
*
Infecciones de trasmisin sexual.
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b) Durante el trabajo de parto por contaminacin en el canal. c) La lactancia materna. El riesgo de trasmisin al feto vara entre 15 y 25 %, pero en la actualidad se puede reducir a un 4 % con la administracin de AZT a partir de las 14 semanas de embarazo, durante el parto y luego durante 6 semanas al recin nacido, as como la realizacin de la operacin cesrea y la no lactancia materna.
SITUACIONES CLNICAS DIAGNSTICAS DE SIDA
por los variados efectos que produce sobre las distintas clulas, tejidos, rganos y sistemas, en forma directa e indirecta, debido a los efectos de la inmunosupresin. Cmo el virus del VIH produce el SIDA? El VIH infecta las clulas con receptor CD4, en especial a los linfocitos CD4 y los monocitos-macrfagos, lo que trae como consecuencia una deplecin lenta y progresiva de dichos linfocitos, a causa de la replicacin viral dentro de ellos. El virus se replica constantemente, lo que en una fase es ms alta que en la otra; se calcula que se producen entre 100 y 1 000 billones de virus por da.
CLULAS Y TEJIDOS SUSCEPTIBLES DE SER INFECTADOS POR EL VIRUS VIH Clulas Linfocitos CD4. Monocitos-macrfagos. Clulas dendrticas. Clulas de Langerhans. Clulas del epitelio intestinal. Microglia. Progenitores de clulas hematopoyticas. Tejidos y rganos Suprarrenal. Mdula sea. Intestino. Cerebro. Cuello uterino. Ojo. Corazn. Articulaciones. Rin. Pulmn. Hgado. Placenta. Prstata. Piel. Testculo. Timo.
Candidiasis traqueal, bronquial o pulmonar.

Candidiasis esofgica. Carcinoma de cervix invasivo. Coccidiodomicosis diseminada (en una localizacin diferente, adems de los pulmones y los ganglios linfticos cervicales o hiliares). Criptococosis extrapulmonar. Criptosporidiasis con diarrea de ms de 1 mes. Infeccin por Cytomegalovirus en un rgano diferente de hgado, bazo o ganglios linfticos, en un paciente de edad superior a 1 mes. Retinitis por Cytomegalovirus. Encefalopata por VIH. Infeccin por virus del herpes simple que causa una lcera mucocutnea de ms de 1 mes de evolucin, o bronquitis, neumonitis o esofagitis de cualquier duracin, que afecten a un paciente de ms de 1 mes de edad. Histoplasmosis diseminada (en una localizacin diferente, o adems de los pulmones y los ganglios linfticos cervicales o hiliares). Isosporidiasis crnica (ms de 1 mes). Sarcoma de Kaposi. Linfoma de Burkitt o equivalente. Linfoma inmunoblstico o equivalente Linfoma cerebral primario. Infeccin por M. avium-intracelulare o M. kansasii diseminada o extrapulmonar. Tuberculosis pulmonar. Tuberculosis extrapulmonar o diseminada. Infeccin por otras micobacterias, diseminadas o extrapulmonar. Neumona por Pneumocistis carinii. Neumona recurrente. Leucoencefalopata multifocal progresiva. Sepsis recurrente por especies de salmonelas diferentes de Salmonella typhi. Toxoplasmosis cerebral en un paciente de ms de 1 mes. Wasting sndrome (sndrome de desgaste).
Los linfocitos CD4 constituyen una subpoblacin heterognea de clulas con variadas funciones, tales como: 1. Funcin inductora: Por medio de sta estimulan: La transformacin de clulas B en clulas plasmticas para la produccin de anticuerpos. La maduracin de las clulas CD8 con funcin citotxica. La funcin supresora sobre las clulas B y las clulas CD8, la que tambin controlan. 2. Funcin ayudadora o colaboradora (helper): Estimulan la produccin de anticuerpos por las clulas plasmticas 3. Funcin de memoria.
Fisiopatologa
ste es sin duda uno de los puntos ms discutidos de la enfermedad. En esencia, se est de acuerdo en que la infeccin por VIH tiene una accin sistmica
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Como se ve, los linfocitos CDA desempean un papel importante en la realizacin de una adecuada funcin inmune y es por ello que su disminucin traer como consecuencia un trastorno de las dems respuestas inmunolgicas y, a su vez, una susceptibilidad del husped a infecciones oportunistas y a neoplasias raras. Son muy variados los mecanismos por los cuales se lleva a cabo esta destruccin celular o efecto citoptico. Hay factores, tanto virales como del husped, que favorecen un aumento de la replicacin viral, tales como:
Infeccin por herpes simple. Parasitismo intestinal. Pobre ingestin de protenas. Inadecuada ingestin de vitaminas antioxidantes.
Desequilibrio hormonal. Abuso de drogas. Inestabilidad emocional. Infeccin con el virus de la hepatitis B. Fenmeno de reinfeccin por relaciones sexuales desprotegidas entre personas seropositivas al VIH. Infeccin por cepas virales. Se describen varios tipos de clulas infectantes. No inductoras de sincitios. Inductoras de sincitios. Alta/rpida (rapid/high). Lenta/baja (slow/low). El fenmeno de formacin de sincitio es otro mecanismo que contribuye a disminuir la poblacin de clulas CD4 junto al efecto citoptico viral, ya que se produce la fusin de clulas CD4 infectadas por el VIH y las no infectadas, lo que trae como consecuencia la formacin de un sincitio o clula gigante multinucleada, que funcionalmente est condenada a su destruccin. La infeccin por cepas de alta y rpida replicacin tiene mayor progresin y ms acelerado desarrollo de la enfermedad. Otro elemento importante son las fases de la replicacin viral: 1. Absorcin. Fusin e internalizacin del virin. El VIH se une a un receptor en la super-
ficie del linfocito CD4 y al receptor CD26. Penetra y libera su contenido (protenas y ARN) al quedar desprovisto de sus capas. Hoy en da se conoce que el virus necesita unos correceptores para su entrada a la clula, como la fusina y el CCCKRS; este ltimo predomina en los macrfagos y favorece una multiplicacin ms lenta. 2. Conversin de virus ARN a ADN y su circulizacin. En el linfocito infectado el complejo enzimtico transcriptasa inversa copia el ARN del virus (que tiene la informacin gentica) y lo convierte en ADN de doble cadena. 3. Integracin y transcripcin. El ADN viral se inserta dentro del ADN de la clula y desde all dirige la produccin de ms copias de ARN viral. 4. Morfognesis. Otra protena, la enzima proteasa, parte las cadenas de protena virales ensambladas y las divide en protenas activas individuales. 5. Ensamblaje y salida. El ARN viral recin formado y las protenas virales se ensamblan en partculas virales infecciosas que brotan de la clula y la destruyen; luego comienza de nuevo el ciclo. La replicacin viral vara de acuerdo tambin con la fase clnica. Durante la fase de cuadro agudo retroviral hay un aumento inicial de la viremia; luego, en la medida en que se desarrolla la lenta e insuficiente respuesta inmunolgica (produccin de anticuerpos), hay una disminucin de la viremia con un desarrollo mximo de la produccin de anticuerpos, fase que corresponde con la de la infeccin asintomtica o de portador asintomtico Segn progresa la enfermedad, comienzan a disminuir los ttulos de anticuerpos y a aumentar de forma progresiva la replicacin viral; esto se corresponde con las fases clnicas de complejo relacionado con el SIDA y caso SIDA. En este ltimo estadio la replicacin viral es mayor que en los inicios de la enfermedad y hay prcticamente un agotamiento o ausencia de anticuerpos.
Anatoma patolgica
Las alteraciones anatomopatolgicas se agrupan en:
Las que corresponden a las infecciones oportunistas.
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Las que se deben a los tumores raros asociados

a la infeccin por VIH.
Las producidas por el virus en el sistema inmune y otros rganos. Se har referencia de forma general a las principales alteraciones que se observan en la prctica diaria. Entre las que producen las infecciones oportunistas, estn: Neumona por Pneumocistis carinii. Se caracteriza por la aparicin de una respuesta inflamatoria pulmonar con trasudado intralveolar y un infiltrado intersticial a base de linfocitos, macrfagos y eosinfilos. En los alvolos suele encontrarse un material proteico con quistes y trofozotos. La afectacin del pulmn es casi siempre difusa, aunque con menor frecuencia est localizada en un lbulo. Macroscpicamente los pulmones adquieren una consistencia gomosa. Neurotoxoplasmosis. Es producida por el protozoo Toxoplasma gondii. Afecta a varios rganos, como msculo, miocardio, hgado, riones, pncreas, bazo y encfalo produciendo quistes que son viables durante toda la vida del hospedero. Estos quistes son nicos o mltiples y contienen un material necrtico, con o sin reaccin inflamatoria. La reaccin inflamatoria consiste en un infiltrado de linfocitos, plasmacellen y monocitos, asociado a edema. Junto a las reas de necrosis hstica suelen apreciarse infiltrados perivasculares de mononucleares y pueden identificarse los trofozotos. Sistema inmune y otros rganos Ganglios linfticos. Constituyen uno de los principales rganos diana por su gran poblacin de linfocitos con receptor CD4, y ocasionan el cuadro de linfadenopata generalizada persistente. En los estadios iniciales de la enfermedad estos ganglios estn aumentados de volumen de tamao variable por la presencia de una hiperplasia folicular. La poblacin linfocitaria suele ser mixta, sobre la base de linfocitos hendidos y no hendidos. Tambin hay macrfagos e inmunoblastos. Prximo a la cpsula ganglionar se encuentra un nmero elevado de neutrfilos. Segn progresa la enfermedad, se presenta un cuadro de involucin folicular, con replecin linfocitaria y posterior hialinizacin del folculo. En las
regiones medulares del ganglio aparece una abundante proliferacin vascular acompaada de fibrosis. Rash eritematoso maculopapular asociado a la seroconversin por VIH. Los estudios histopatolgicos muestran un infiltrado de clulas mononucleares, sobre todo de linfocitos CD4, y una vasculitis linfoctica focal. Sistema nervioso. Hay distrofia difusa de los hemisferios cerebrales, sin focos de necrosis; las alteraciones predominan en la sustancia blanca de los lbulos frontales y en la sustancia gris del resto del encfalo. Progresivamente es afectado el cerebelo y el tallo cerebral. La caracterstica microscpica fundamental consiste en la presencia de clulas gigantes multinucleares, resultado de la fusin de los macrfagos en el sistema nervioso por la influencia del VIH. Pueden existir focos de desmielinizacin con proliferacin astroctica y microglial. Sarcoma de Kaposi. Es un tumor de origen vascular caracterizado por la reproduccin de clulas en forma de huso y formacin de canales vasculares hendidos de clulas endoteliales, fibroblastos, clulas inflamatorias y vasos de neoformacin (neoangiognesis). A continuacin se relacionan los hallazgos anatomopatolgicos encontrados en la experiencia acumulada en las necropsias de estos casos en nuestro pas: atrofia gonadal, citomegalovirosis, bronconeumonas bacterianas, toxoplasmosis cerebral, septicemia, atrofia suprarrenal, micobacteriosis, linfoma no Hodgkin, criptococosis, neumona por Pneumocistis carinii, histoplasmosis diseminada, strongyloidiasis y tuberculosis.
El trmino SIDA es con frecuencia mal empleado, ya que la infeccin por el VIH se caracteriza por una amplia variedad de fases clnicas con sus respectivas manifestaciones y una de ellas es la fase de SIDA, que como se ver ms adelante, representa el estadio final de esta infeccin. Las fases clnicas de la infeccin-enfermedad por VIH/SIDA son: I. Infeccin aguda retroviral o retrovirosis aguda. II. Perodo de portador asintomtico. III. Fase de complejo relacionado con el SIDA. IV. Fase de caso SIDA.
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I. Fase de infeccin aguda retroviral Se corresponde con la llegada del virus al sujeto y se caracteriza desde el punto de vista clnico por 2 situaciones: Puede ser asintomtica, como ocurre en la mayora de los pacientes. O es sintomtica, en cuyo caso el cuadro clnico presenta sntomas muy variados, como se expone a continuacin. a) Sntomas generales: fiebre, faringitis, linfadenopatas (cuadro parecido al de la mononucleosis infecciosa), artralgias, mialgias, anorexia y prdida de peso. b) Sntomas dermatolgicos: rash eritematoso maculopapular, urticaria difusa y alopecia. c) Sntomas gastrointestinales: nuseas, vmitos, diarrea y ulceraciones mucocutneas. d) Sntomas neurolgicos: cefalea, dolor retrorbitario, meningoencefalitis, neuropata perifrica, radiculitis y sndrome de GuillainBarr. En su mayora, como son sntomas tan inespecficos, es frecuente que mdicos y pacientes no les den importancia y a su vez sea difcil determinar con exactitud la frecuencia de este cuadro agudo. No obstante, en diferentes estudios realizados se describen como los ms comunes: la fiebre asociada a fatiga, el rash eritematoso maculopapular y el sndrome adnico parecido al de la mononucleosis infecciosa. De forma general, estos sntomas tienen un perodo de tiempo de aproximadamente 6 a 8 semanas y no requieren tratamiento especfico, slo sintomtico. Mientras ms sintomtica y duradera sea esta fase, peor pronstico tendr la evolucin clnica futura del paciente. En esta fase hay una gran viremia inicial, y las clulas del sistema inmunolgico son el principal rgano diana, por lo que hay destruccin y merma transitoria de dichas clulas. De forma lenta se produce una respuesta inmune contra el virus, por lo que disminuye el nmero de partculas virales en la sangre, pero contina su replicacin en los rganos linfticos (ganglios linfticos con preferencia y bazo); o sea, que la respuesta inmune inicial no es suficiente para eliminar el virus. Durante esta fase se tiene el inconveniente de que la serologa del VIH
es negativa, aunque los antgenos virales sean positivos. II. Fase o perodo de portador asintomtico Despus de la primera, el paciente pasa a la fase ms larga de la enfermedad, la de portador asintomtico, que en nuestro pas tiene una duracin promedio de 11,5 aos, aunque los nuevos tratamientos la prolongan cada vez ms. De forma general puede estar asintomtico por completo o tener un sndrome adnico con las siguientes caractersticas: ms de 3 meses de evolucin, con ganglios firmes pero no leosos, mviles, no dolorosos, sin cambios en la piel que los recubre y que ocupan dos o ms regiones contiguas. Por lo comn se excluyen las adenopatas de localizacin inguinal por la diversidad de causas que las producen, pero cuando son de tamao importante deben de evaluarse junto con las de otras regiones y tenerlas en cuenta, sobre todo en individuos que tengan los factores de riesgo para ser infectados con el VIH. Se llama linfadenopata generalizada persistente y de manera general se considera como un esfuerzo o lucha del sistema inmunolgico para vencer la infeccin. Puede o no haber esplenomegalia. Estos pacientes, aunque asintomticos, representan un gran problema epidemiolgico, ya que a travs de relaciones sexuales desprotegidas trasmiten la enfermedad e infectan a nuevas personas. A pesar de estar asintomticos, contina la replicacin del virus, aunque muy baja, por lo cual no hay tal estado de latencia o de no replicacin; esto se asocia con altos ttulos de anticuerpos, por lo que el diagnstico en esta fase es serolgico. El principal reservorio del VIH durante esta fase es el sistema linfoide, sobre todo los ganglios linfticos y el bazo. III. Fase de complejo relacionado con el SIDA En la medida en que pasan los aos y progresa la enfermedad, le sigue la fase llamada complejo relacionado con el SIDA, la cual va a representar una fase intermedia entre el portador asintomtico y la de caso SIDA o final. Aparecen los primeros sntomas o se presentan enfermedades relacionadas con una inmunodeficiencia subyacente, por lo que estos pacientes ya no
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estarn tan bien como en la fase anterior, pero los problemas no sern tan serios como en la siguiente. Esta fase se conoce tambin como SIDA menor o preSIDA y clnicamente se caracteriza por distintos sntomas: a) Generales: malestar general, astenia persistente, sndrome febril prolongado y prdida de peso. b) Hematolgicos: anemia y trombocitopenia (con sndrome purprico o sin l). c) Linfadenopticos: con las caractersticas descritas anteriormente. d) Respiratorios: tos seca persistente. e) Digestivos: diarrea. f) Dermatolgicos: candidiasis oral (heraldo), dermatitis seborreica, herpes simple recidivante (anal o genital), herpes zoster y verrugas genitales. g) Neurolgicos: polineuropata, sndrome ansioso depresivo y meningitis asptica. La duracin de esta fase depende de factores tales como: Tipo de cepa viral infectante. Respuesta inmunolgica del husped. Tratamiento impuesto, tanto antirretroviral como de cada una de las situaciones clnicas. Tratamiento inmunomodulador (factor de transferencia e interfern). Durante esta fase hay tendencia al aumento progresivo de la replicacin viral y una disminucin de las funciones inmunes del organismo. IV. Fase SIDA o caso SIDA Es el estadio final de la infeccin por VIH y se caracteriza por la aparicin de infecciones oportunistas y tumores raros. Desde el punto de vista inmunolgico representa una inmunodepresin severa, con una deplecin notable del nmero de linfocito CD4,, cuyo importante papel en la respuesta inmune es bien conocido. Hay una alta replicacin viral, favorecida por la debilidad del sistema inmunolgico. Desde el punto de vista clnico se considera que un paciente es un posible caso SIDA, cuando tenga alguna de las afecciones relacionadas en la Fisio-
patologa, las que con el tiempo se han extendido en la medida en que los centros para el control de enfermedades van reportando una alta incidencia de una determinada enfermedad asociada a la infeccin por el VIH. Por lo general, es frecuente que un paciente en esta fase tenga varias afecciones indicadoras de SIDA. Actualmente, aparte de las enfermedades indicadoras de SIDA, tambin se ha incluido para el reporte de caso SIDA a pacientes con conteo de clulas CD4 < de 200 por mm3, con independencia del estado clnico en que se encuentren. Otros autores clasifican la infeccin por VIH desde el punto de vista clnico en las tres fases siguientes: Fase precoz o aguda. Fase intermedia o crnica. Fase final y de crisis. En cada una de ellas se describen los mismos elementos clnicos que ya se vieron con anterioridad. Es evidente que la primera es la que mejor nos ubica en la evolucin natural de la enfermedad. Examen fsico Las alteraciones que se encuentran en el examen fsico son de variada naturaleza, pero las ms frecuentes en la prctica clnica y que sugieren infeccin por VIH son: Generales: prdida del tejido adiposo que llega incluso a la caquexia. En la boca: candidiasis oral, leucoplasia vellosa oral y sarcoma de Kaposi. En la piel: sarcoma de Kaposi, herpes zoster, lesiones de molusco contagioso y dermatitis seborreica. En el fondo de ojo: retinitis por Cytomegalovirus y exudados blanquecinos algodonosos.
Clasificacin
Segn la clasificacin de los centros de control de enfermedades de 1987, se reconocen los cuatro grupos clnicos siguientes: Grupo I: Pacientes con infeccin aguda. Grupo II: Pacientes con infeccin asintomtica. Grupo III: Pacientes con el sndrome de la linfadenopata generalizada persistente. Grupo IV: Pacientes con enfermedades relacionadas con el VIH.
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Dentro de estos grupos hay varios subgrupos, que se clasifican de la A a la E segn las afecciones y las alteraciones de laboratorio que concomiten con la infeccin por VIH. El grupo I no tiene subgrupo; los grupos II y III poseen cada uno 2 subgrupos, A y B; y el grupo IV tiene 5 subgrupos, A, B, C, D y E. Esta clasificacin, a pesar de usarse en la prctica clnica, es de tipo epidemiolgico y por medio de ella se hacen los reportes de casos a la OMS. Es de carcter decreciente y una vez que el paciente cambie de grupo clnico, no regresa al anterior, aunque mejore. Hoy en da hay otra clasificacin realizada en 1993, la cual tiene en cuenta el conteo de clulas CD4 y aspectos clnicos del enfermo, por lo que categoriza a ste segn el conteo de clulas CD4 en 1, 2 y 3 (cuadro 77.3), y desde el punto de vista clnico, en A, B y C (cuadro 77.4). Esta clasificacin, a pesar de ser ms actualizada, no se ha podido generalizar, pues no todos los pases disponen de la tcnica del conteo de CD4 para realizarla de rutina, por lo que la OMS mantiene el reporte de casos por la anterior de 1987.
CUADRO 77.3 CATEGORAS DE LABORATORIO DE LA INFECCIN-ENFERMEDAD POR VIH (1993) Categora Cifras de linfocitos CD4 mm3 % > 500 200 - 499 < 199 > 29 14 - 28 <14
Nueva clasificacin de la infeccin-enfermedad por VIH. Nueva definicin de caso SIDA.OMS. 1993 Categora A. Personas asintomticas, con adenopatas persistentes generalizadas, con o sin infeccin aguda. Categora B. Pacientes con sntomas, pero que no forman parte de la categora C y que corresponden a diferentes condiciones patolgicas, entre ellas: Candidiasis orofarngea y vaginal. Leucoplasia vellosa oral. Herpes zoster. PTI. Angiomatosis bacilar, etc. Categora C. sta se corresponde con la definicin de caso SIDA en todos aquellos pacientes que al menos presenten una de las afecciones que se relacionan en una larga lista y entre las cuales se encuentran:
Candidiasis esofgica y broncopulmonar. Otras micosis profundas extrapulmonares. Citomegalovirosis generalizada. Sarcoma de Kaposi Linfomas Neumona por Pneumocistis carinii. Neumona bacteriana recurrente. Tuberculosis pulmonar y extrapulmonar. Septicemia por Salmonella no typhi recurrente. Otras.
1 2 3
Diagnstico
El desarrollo de los mtodos de laboratorio necesarios para el diagnstico definitivo de la infeccin por VIH, result un gran paso de avance, ya que las manifestaciones clnicas, aunque sugestivas, no son especficas en ningn estadio de la enfermedad. Es necesario recordar que despus de la infeccin con el VIH se producen una aguda viremia y antigenemia, pero con una respuesta demorada de anticuerpos (Fig. 77.1). Las pruebas de laboratorio que se utilizan para diagnosticar la infeccin por retrovirus humanos, se clasifican en directas e indirectas. Pruebas directas Estas pruebas facilitan el diagnstico precoz de la infeccin, pues permiten detectar la presencia del
CUADRO 77.4 CONTEO DE CLULAS CD4,, CATEGORAS CLNICAS Y NUEVOS CRITERIOS DE DEFINICIN DE CASO SIDA (1993) Categoras segn el conteo de clulas CD4 Categora clnicas B C (SIDA) B1 B2 B3 C1 C2 C3
1. > 500/mm3 (> 29 %) 2. 200 - 499/mm3 (14- 28 %) 3. < 199/mm3 (< 14 %) Caso SIDA.
A1 A2 A3
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Replicacin Anticuerpos
Cuadro agudo retroviral
Portador asintomtico de SIDA
Fig. 77.1. Curvas de viremia y antigenemia y de anticuerpos.
virus o de sus constituyentes (protenas y cido nucleico) aun antes de desarrollarse la respuesta de anticuerpos frente a ellos, pero tienen el inconveniente de ser muy costosas. Dentro de ellas estn: Antigenemia P24. Cultivo viral. Reaccin en cadena de la polimerasa. Estas dos ltimas se utilizan para el diagnstico de la infeccin en los nios junto con el western blot, por la transferencia pasiva de anticuerpos de la madre al recin nacido. Pruebas indirectas Demuestran la respuesta inmune por parte del husped y estn basadas en pruebas serolgicas para la deteccin de anticuerpos en el suero. La presencia de anticuerpos antiVIH, lejos de reflejar una exposicin y erradicacin inmune del virus en el pasado, significa el estado de portador actual. Las pruebas serolgicas son especficas para cada retrovirus (VIH-1, VIH-2), por lo que deben de hacerse de forma independiente. Estas pruebas serolgicas, a su vez, son de varios tipos: 1. Prueba de screening (despistaje). Serologa VIH (ELISA o microELISA). Es la prueba ms ampliamente usada. Es muy sensible, pero poco especfica. Un VIH negativo no descarta del todo el estar infectado con el virus. Un VIH positivo no basta para diagnosticar a un enfermo.
2. Prueba confirmatoria. Serologa western blot. Es una prueba que busca anticuerpos, pero tiene la ventaja de que permite diferenciar la respuesta de los anticuerpos contra cada parte viral, parecida a una electroforesis de las protenas. Es especfica y sensible. Para que sea positiva tienen que aparecer 2 bandas de la envoltura (41, 120, 160) y una banda del core (17, 24). Pueden encontrarse otras bandas, pero no son fundamentales para el diagnstico. El otro resultado es el patrn de indeterminado, en el que aparecen algunas bandas o anticuerpos contra el virus, pero no los necesarios para realizar el diagnstico. Su importancia radica en que estos pacientes pueden estar en fase de seroconversin y, por lo tanto, hay que seguir su evolucin. Importante. Es el laboratorio nacional del SIDA el que da el alta en el seguimiento a estos pacientes. 3. Pruebas suplementarias. Radioinmunoanlisis. Inmunofluorescencia. A pesar de su especificidad no se utilizan de rutina como mtodo de diagnstico, pues se reservan para casos que no estn bien definidos por los mtodos anteriores. Pruebas inmunolgicas Demuestran el dao que el virus produce sobre las clulas del sistema inmunolgico. Conteo de clulas CD4. Disminuyen segn progresa la enfermedad. Conteo total de linfocitos. El valor normal disminuye a medida que avanza la enfermedad. ndice CD4/CD8. Normalmente hay ms CD4 que CD8 en una proporcin de 2 a 1, pero segn progresa la enfermedad esta relacin se invierte. Electroforesis de las protenas. Muestra un aumento de las gammagobulinas. La 2- microglobulina, el interfern lbil frente a cido y la neopterina. Son sustancias del sistema inmunolgico cuyos valores se incrementan segn progresa la infeccin por VIH.
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Exmenes complementarios para el seguimiento evolutivo de la infeccin por VIH

Resulta capital conocer la evolucin de la infeccin por VIH, pues aun desde la fase asintomtica se puede predecir hasta donde ha progresado la enfermedad y, por tanto, el grado de inmunodepresin. Para ello se utilizan las pruebas siguientes: 1. Pruebas que miden el nivel de replicacin viral. Carga viral. Determina la cantidad de ARN viral presente en la sangre y se mide en logaritmo. Valores > 10 000 o 20 000 copias (depende del mtodo utilizado), denotan alta replicacin viral y grandes probabilidades de progresin al SIDA. 2. Pruebas de resistencia genotpica y fenotpica. Representan un paso de avance importante para conocer la eficacia de la teraputica antirretroviral y la posibilidad de seleccionar el tratamiento que ms le conviene al paciente, pues reconocen desde temprano las cepas resistentes al frmaco. 3. Pruebas que miden el nivel inmunolgico del husped frente al virus. Conteo de leucocitos CD4 y anticuerpo P24. Segn disminuyan, hay grandes probabilidades de progresin de la enfermedad. Prueba cutnea de la tuberculina (PPD). Hay anergia cutnea segn avanza la inmunodepresin. Hemograma. Aparece una anemia a medida que la enfermedad progresa. Eritrosedimentacin. Se acelera segn empeora la enfermedad o el paciente tenga alguna infeccin oportunista asociada. 4. Pruebas para determinar la repercusin de la infeccin en los diferentes rganos y sistemas. Radiografa de trax. Para detectar neumopatas inflamatorias y TB. Radiografa de senos perinasales. Determina la presencia o no de sinusitis, sobre todo maxilar. Pruebas de funcin heptica. Hay elevacin de las transaminasas por los medicamentos. Heces fecales. Para buscar parsitos. Serologa (sfilis, hepatitis B, toxoplasmosis, Cytomegalovirus, micolgicas). Para determinar infeccin asintomtica.
Puncin lumbar. Para descubrir una infeccin del SNC. TAC de crneo. Para detectar un tumor del SNC, as como atrofia cerebral asociada a la demencia por SIDA. Endoscopia. Para detectar una posible gastroduodenitis crnica.
Complicaciones
Como ya se expuso, la infeccin por VIH produce complicaciones en todos los aparatos y sistemas, pero los ms afectados son el respiratorio, el digestivo y el SNC. Principales complicaciones respiratorias 1. Neumona por Pneumocistis carinii. Tos seca, disnea, fiebre; puede evolucionar hacia una insuficiencia respiratoria. Cianosis, polipnea, auscultacin normal, crepitantes o roncos diseminados. Hipoxemia, elevacin de la LDH; rayos X de trax: infiltrado retculo-granular parahiliar o moteado inflamatorio que respeta la periferia. 2. Tuberculosis pulmonar. Los pacientes VIH positivo tienen un 50 % de riesgo de desarrollar una TB mientras vivan; predominan las formas extrapulmonares (ganglio, pleura, pericardio, meninges); esputos negativos a la TB; radiografa de trax: las lesiones aparecen con mayor frecuencia en la parte media e inferior de los pulmones. 3. Tambin sinusitis a repeticin. Principales complicaciones digestivas 1. Cuadro diarreico crnico. Las diarreas por lesin del intestino delgado suelen ser de tipo alta (voluminosas, acuosas); distensin abdominal, gran repercusin ponderal, escasa fiebre, no leucocitos o hemates en el examen de las heces. Hay malabsorcin intestinal. Las lesiones del colon producen un sndrome diarreico bajo dado por deposiciones pequeas y frecuentes, y dolor de tipo clico; las heces tienen moco, pus y sangre. Son comunes agentes en nuestro medio Entamoeba histolytica y Escherichia coli. 2. Enteropata por VIH. Diarrea crnica en la que no se descubre una causa infecciosa despus de una evaluacin completa del intestino delgado en pacientes con infeccin avanzada por VIH.
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3. Disfagia. Causas infecciosas: esofagitis por cndida, por Cytomegalovirus y por virus herpes simple. Causas neoplsicas: sarcoma de Kaposi y linfoma no Hodgkin. Otras causas: lceras aftosas esofgicas idiopticas. Principales complicaciones neurolgicas A. Por infeccin primaria del VIH: 1. Encefalitis por VIH (demencia por SIDA-atrofia cerebral). Manifestaciones cognoscitivas: alteraciones de la atencin, reduccin de la concentracin, trastornos de la memoria. Alteraciones motoras: lentitud de los movimientos, ataxia, parapleja. Alteraciones del comportamiento: apata, trastornos de la personalidad, mutismo. 2. Tambin meningitis asptica tpica y mielopata vascular. B. Por infecciones secundarias a la inmunodepresin: 1. Meningoencefalitis por Cryptococcus neoformans. Puede ser asintomtica; fiebre, cefalea, signos menngeos y fotofobia como algo caracterstico. A veces adopta una forma tumoral (criptococoma). Exmenes complementarios. Tincin con tinta china del LCR, cultivo del LCR, antgeno criptococcico positivo en el suero y en el LCR. 2. Neurotoxoplasmosis. La forma clnica ms comn es la de un absceso nico o mltiple, cefalea, fiebre, signos de focalizacin neurolgica (hemipleja, hemiparesia, ataxia, parlisis de nervios craneales), convulsiones. TAC de crneo con contraste: lesiones nodulares o anulares mltiples o nicas; LCR: moderada hiperproteinorraquia y discreta reaccin celular de tipo mononuclear; serologa antitoxoplasma positiva. 3. Tambin lesiones tumorales por papiloma virus (Fig. 77.2 a y b). Procesos tumorales asociados al VIH 1. Sarcoma de Kaposi. Las lesiones son de forma y color variados (mculas, ppulas, ndulos o placas de color prpura; Figs. 77.3 y 77.4); las
orales aparecen de forma asintomtica o producen dificulad para tragar; la localizacin gastrointestinal es asintomtica o produce hematemesis; la pulmonar es la ms temida, ya que causa hemoptisis que puede ser mortal. 2. Tambin linfoma no Hodgkin y linfoma primario del SNC.
Fig. 77.2 a. Tumor de la lnea media por papiloma virus en un paciente con SIDA.
Fig. 77.2 b. El mismo paciente de la figura anterior. Ntese la destruccin del tabique nasal.
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Esplenomegalia. Exacerbacin de la candidiasis oral. Fiebre y sudoraciones nocturnas.
Fig. 77.3. Sarcoma de Kaposi. Lesiones generalizadas en un paciente con SIDA.
Otras complicaciones importantes que se deben tener en cuenta 1. Wasting disease: sndrome del desgaste o consuncin. Prdida de peso > 10 %; predomina la prdida de masa muscular y se asocia a diarrea y fiebre. 2. Leucoplasia vellosa oral: placas blanquecinas en los bordes laterales de la lengua. 3. Herpes zoster multidermatoma: lesiones vesiculares agrupadas o arracimadas dolorosas, que siguen el trayecto del nervio. 4. Candidiasis oral: lesiones blanquecinas diseminadas en la lengua y orofaringe, que al desprenderlas dejan una zona cruenta. Tambin pueden ser en forma de placas rojas. 5. Dermatitis seborreica e hiperpigmentacin cutnea.
Pronstico
Hay determinados factores que se aceptan como signos de mal pronstico en la evolucin al SIDA. stos son clnicos y de laboratorio. Factores clnicos Exacerbacin de las manifestaciones generales. Disminucin del tamao de los ganglios.
B Fig. 77.4. El paciente de la figura anterior. A. Lesiones nodulares en los brazos, y B. Lesiones nodulares en las piernas.
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Diarreas mantenidas. Sinusitis crnica. Gastritis crnica. Herpes simple en mujeres. Herpes zoster multidermatoma o recidivante. Trastornos de la concentracin o de la memoria. Exacerbacin de la dermatitis seborreica. Factores de laboratorio Leucopenia. Aceleracin de la eritrosedimentacin. Anergia cutnea a la tuberculina. Disminucin de los linfocitos CD4. Antigenemia por VIH. Prdida del anticuerpo P24. Antgeno del virus de la hepatitis B con o sin dao heptico. Anemia. Hipergammaglobulinemia policlonal Interfern srico cido lbil (el normal es cido estable).
Medicamentos Presentacin
Dosis
Efectos secundarios Supresin de la mdula sea con anemia y neutropenia. Intolerancia gastrointestinal. Cefalea. Miopata.
Zidovudina Cpsulas de 100, 600mg/d. AZT 150 y 300 mg. mpulas de 10 mg/ml, de 20 ml. Jarabe, 50 mg por 5 ml.
Didanosina (DDI)
Pancreatitis. Tabletas mastica- > 60 kg bles de 25, 50, 200 mg 2v/d. Neuropata pe100 y 150 mg. < 60 kg rifrica. 125 mg 2v/d. Nuseas. Diarreas. Tabletas de 0, 375 mg y 0, 750 mg. Cpsulas de15, 20, 30 y 40 mg. 1 tab c/ 8 h. Neuropata perifrica. Estomatitis. > 60 kg, 40 Neuropata mg 2 v/d. perifrica. < 60 kg, 30 mg 2 v/d. 150 mg Tiene escasos 2 v/d, o efectos secun300 mg/d. darios. Jarabe: 2 mg/kg 2 v/d. 300 mg/d. Reaccin de hipersensibilidad. Fiebre. Exantema cutneo. Nuseas. Vmitos. Acidosis lctica. Esteatosis heptica.
Zalcitabina (DDC) Stavudine (D4T)
Tratamiento
El objetivo del tratamiento antirretrovirral es disminuir la replicacin del virus, y descansa en los siguientes pilares: 1. Drogas antirretrovirales. 2. Terapia inmunomoduladora. 3. Tratamiento de las infecciones oportunistas y tumores. 4. Quimioprofilaxis primaria y secundaria. 5. Apoyo psicolgico y social.
Lamivudine Tabletas (3TC) de150 mg. Jarabe: 10 mg/ml. Abacavir (ABC) Tabletas de 300 mg. Solucin oral: 20 mg/ml.
Drogas antirretrovirales
Existen dos grupos bsicos de medicamentos antirretrovirales: A. Inhibidores de la enzima retrotranscriptasa. 1. Nuclesidos anlogos y mecanismo de accin en general. Interfieren con el ciclo de vida del VIH imposibilitando su replicacin, ya que se incorporan dentro del ADN del virus y consiguen as detener su proceso de formacin. El ADN resultante es incompleto y no puede generar nuevos virus.
2. Nuclesidos no analgos y mecanismo de accin en general. Interfieren con el ciclo de vida del VIH imposibilitando su replicacin, ya que se adhieren a una enzima en la clula infectada y detienen la replicacin del VIH en el material gentico de la clula.
Medicamentos Presentacin Nevirapine (Viramune) Tabletas de 200 mg. Jarabe: 50 mg /5 ml. Dosis 1 tab/d por 14 das, luego 1 tab 2 v/d. Efectos secundarios Erupcin cutnea. Hepatitis. Elevacin de las transaminasas.
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Delavirdine (Rescriptor) Efavirenz (Sustiva)
Tabletas de 100 mg. Cpsulas de 50, 100 y 200 mg.
400 mg 3v/d.
Erupcin. Cefalea.
600 mg/d Mareos. en una sola Insomnio. dosis. Trastornos de la concentracin. Erupcin.
Todos producen el sndrome de la lipodistrofia, que se caracteriza por desgaste de las extremidades, joroba de bfalo, piel ms fina, fatiga, disminucin de la libibo, hipertensin arterial, hiperglicemia, elevacin del colesterol, etc. Principios del tratamiento antirretroviral 1. El virus del SIDA tiene una replicacin continuada, la cual conduce al dao del sistema inmunolgico. 2. Los niveles plasmticos de ARN de VIH indican la magnitud de la replicacin del virus y la proporcin asociada de destruccin de las clulas CD4, mientras que el recuento de estas ltimas indica la medida en la que el virus ha daado el sistema inmune. 3. Dado que los ndices de progresin de la enfermedad difieren entre los individuos, las decisiones del tratamiento se deben individualizar en funcin del nivel de riesgo por la medida de los niveles plasmticos de ARN (carga viral) y el recuento de CD4. 4. La medida ms eficaz para lograr una supresin duradera de la replicacin del VIH es el inicio del tratamiento con combinaciones simultneas de drogas eficaces frente al virus, con las que el enfermo no haya sido previamente tratado y que no presenten resistencia cruzada con otros agentes antirretrovirales que hayan sido administrados al paciente con anterioridad. 5. Cada uno de los antirretrovirales usados en el rgimen de terapia de combinacin, siempre debe usarse segn las dosificaciones y los horarios ptimos. 6. Las mujeres deben recibir terapia antirretroviral ptima sin tener en cuenta si estn o no embarazadas. 7. A las personas con infeccin aguda retroviral, si se les aplica tratamiento, debe ser con terapia antirretroviral de combinacin. 8. Los sujetos infectados por el VIH, incluso aquellos con cargas virales por debajo de los lmites perceptibles con las tcnicas, deben ser considerados infecciosos y aconsejarles que eviten las relaciones sexuales y el consumo de drogas que se han asociado con la trasmisin o adquisicin del VIH y otros agentes infecciosos.
B. Inhibidores de las proteasas y mecanismo de accin en general Interfieren el ciclo del VIH impidiendo su replicacin; actan en la ltima etapa de la replicacin del virus imposibilitando a ste ensamblarse y abandonar la clula infectada.
Medicamentos Presentacin Dosis Efectos secundarios Nefrolitiasis. Intolerancia gastrointestinal. Diarreas.
Indinavir (Crixivn) Nelfinavir (Viracept) Ritonavir (Norvir)
Cpsulas de 200 y 400 mg. Tabletas de 250 mg. Polvo: 50 mg. Cpsulas de 100 mg. Jarabe: 600 mg/ 7,5 ml.
400 mg c/8 h. 750 mg c/8 h. 600 mg c/12 h. 7,5 ml c/ 12 h (tomarlo de forma escalonada). 1 200 mg 2 v/d.
Intolerancia gastrointestinal. Parestesias. Hepatitis. Astenia. Disgeusia. Intolerancia gastrointestinal. Exantema cutneo. Parestesias orales. Aumentan las pruebas de funcin heptica. Intolerancia gastrointestinal. Cefalea. Incremento de las transaminasas. Intolerancia gastrointestinal. Dolor abdominal. Cefalea. Incremento de las transaminasas.
Aprenavir (Agenerase)
Tabletas de 50 y 150 mg. Jarabe: 15 mg/ml.
Saquinavir (Invirase)
Cpsulas (gel duro) 200 mg.
600 mg 3 v/d.
Saquinavir (Fortovase)
Cpsulas (gel blando) 200 mg.
1 200 3 v/d.
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Cundo se debe iniciar el tratamiento antirretroviral? ste es otro punto polmico de la enfermedad, ya que las diferentes escuelas se basan en criterios no uniformes; as, hay una controversia entre los que abogan por el tratamiento temprano de la enfermedad y los que lo defienden en la fase tarda o sintomtica. Los criterios ms utilizados son: 1. Todos los casos sintomticos o con infecciones oportunistas, independientemente del conteo de CD4 y de la carga viral, deben ser tratados. 2. Todos los asintomticos con conteo de CD4 < 500 clulas/mm3 y alta carga viral, deben recibir tratamiento. 3. Todos los asintomticos con conteo de CD4 < 500 clulas/mm3 y baja carga viral, deben ser seguidos evolutivamente, sin tratamiento. 4. Todo paciente que desee recibir tratamiento, con independencia de su estado clnico, inmunolgico y de su carga viral, debe ser tratado. Combinaciones de medicamentos recomendadas Un inhibidor de proteasas y 2 inhibidores de la retrotranscriptasa (nuclesidos anlogos). Un inhibidor de la retrotranscriptasa (no anlogo) y 2 inhibidores de la retrotranscriptasa (nuclesidos anlogos).
Terapia inmunomoduladora
Tiene como objetivo fortalecer y restablecer el sistema inmunolgico, y se utilizan los siguientes medicamentos. Factor de transferencia liofilizado: (bulbo = 1U) 1 bulbo subcutneo o por va oral, 2 o 3 veces por semana. Interfern (INREC) recombinante 2 2 : (bulbo = 3 millones U) 1 bulbo IM 3 veces por semana. Ms recientemente, interleuquina II (IL- 2) EV o subcutnea.
Tratamiento de las principales enfermedades oportunistas y tumores

Neumona por Pneumocistis carinii: Cotrimoxazole (Sulfaprim), 15- 20 mg /75-100 mg por da, EV; o por va oral, por 21 das. Prednisona, 40 mg c/12 h por va oral o EV.
Pentamidina, 4 mg/kg/da EV, por 21 das. Tuberculosis pulmonar: Combinacin de: Isoniacida, rifampicina, pirazinamida y etambutol. Sndrome diarreico crnico: Antiparasitarios y quimioterpicos segn los grmenes encontrados. Antidiarreicos (Loperamida, Imodium), reasec, elxir paregrico. Demencia por SIDA. Atrofia cerebral: Zidovudina (AZT). Meningoencefalitis por Criptococcus neoformans: Fase aguda: Anfotericn B, 0,7 a 1 mg/kg/d. Fluconazol, 400 mg diarios, va oral. Flusitosina, 100 mg/kg/da, va oral. Itraconazol, 200 mg c/12h, va oral. Fase de mantenimiento: Fluconazol, 200-400 mg diarios. Anfotericn B, va oral. Neurotoxoplasmosis: Sulfadiazina, 4 a 6 g diarios (en 4 tomas) + pirimetamina, 50 mg diarios + cido folnico, 10 mg diarios (6 semanas), o clindamicina, 600 mg c/6 h va oral + pirimetamina, 50 mg diarios (6 semanas). Sarcoma de Kaposi: Ciruga y radioterapia en las lesiones nicas. Interfern intralesional o sistmico. Talidomina (disminuye la angiognesis). Quimioterapia sistmica, preferentemente con vincristina, bleomicina o doxorrubicina. AZT ( Zidovudina) Wasting disease. Sndrome del desgaste: Suplementos nutricionales. Megestrol acetato (suspensin de 40 mg/ml) 800 mg. Dronabinol (Marinol) 2,5 mg, va oral antes de las comidas. Hormona del crecimiento, 0,1 mg/kg diario, subcutneo. Testosterona, 200 mg IM cada 2 semanas. Nandrolona. Herpes zoster multidermatoma: Interfern intralesional. Acyclovir tpico c/4 h. Acyclovir oral, 200-400 mg c/8 h o EV, 5 a 10 mg/kg por dosis, c/8 h, disuelto en 300 ml de suero fisiolgico a pasar en 1 h.
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Analgsicos. Candidiasis oral: Nistatina, buchadas 4 v/da, o chupar vulos o trociscos 3 v/da. Ketoconazol (200 mg) 1 o 2 tab/da, o Fluconazol, 200 mg diarios/va oral, o Itraconazol, 200 mg diarios/va oral.
Quimioprofilaxis antiPneumocistis carinii Primaria: Cotrimoxazole, 160/800mg/da, 3 veces a la semana, o pentamidina (aerosol) 300 mg mensual, o dapsone (100 mg) + pirimetamina (50 mg), 2 veces por semana. Secundaria: Cotrimoxazole (igual que en la profilaxis primaria) o pentamidina (aerosol), 300 mg cada 15 das. Quimioprofilaxis antitoxoplasma Primaria: Cotrimoxazole, 160/800 mg/ da, 3 veces por semana, o dapsone (100 mg) + pirimetamina (50 mg) 2 veces por semana. Secundaria: Sulfadiacina, 2 g c/6 h 3 veces/semana; pirimetamina, 50 mg 1 vez/semana y cido folnico, 10 mg diarios.
Quimioprofilaxis primaria y secundaria

La quimioprofilaxis ha sido otro elemento que ha influido en la prolongacin de la cantidad y calidad de vida de estos pacientes. Se le llama quimioprofilaxis primaria cuando el enfermo no ha desarrollado an la infeccin oportunista especfica y, por tanto, se previene la afeccin. Quimioprofilaxis secundaria es la que se realiza despus que el individuo desarroll la infeccin oportunista especfica y, por consiguiente, su objetivo es evitar la recidiva. La infeccin por VIH predispone, a su vez, a mltiples infecciones oportunistas, por lo que es imposible que se puedan desarrollar esquemas de quimioprofilaxis (primaria o secundaria) para todas ellas. Pero hay algunas que se consideran de importancia, pues han influido en la reduccin de la mortalidad de estos pacientes, y son las siguientes: Quimioprofilaxis antituberculosis Primaria: Isoniacida, 300 mg/da durante 9 a 12 meses, o pirazinamida y rifampicina durante 2 meses.
Apoyo psicolgico y social

No se puede olvidar la repercusin psicolgica de la enfermedad en el individuo y que estos estados favorecen la progresin de sta segn estudios de la psiconeuroinmunologa. En la medida en que sean atendidos los problemas sociales de estos pacientes, mayor ser su cooperacin con los tratamientos.
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78 PALUDISMO
Concepto
El paludismo es una enfermedad infecciosa muy frecuente en las regiones tropicales del planeta, que se caracteriza por accesos de escalofros, fiebre y gran sudoracin, de evolucin crnica y recurrente en pases endmicos, con esplenomegalia, leucopenia y anemia; es producida por la picadura de la hembra infectada del mosquito del gnero Anopheles, la que trasmite la infestacin de una persona a otra al inocular el agente causal, una de las cuatro especies de plasmodios que son capaces de infectar al hombre.
Historia
El paludismo o malaria, como tambin se le denomina, es conocido desde pocas remotas por griegos y latinos. La palabra paludismo proviene de palus (laguna), y malaria, del italiano (mal aria), por creerse errneamente que la enfermedad era producida por respirar aire contaminado de terrenos cenagosos. En Cuba se conoce desde la poca colonial y fue Lavern, en 1880, quien descubri el agente causal y lo identific como protozoario especfico de la enfermedad. En 1885 se descubrieron las distintas fases del plasmodio y en 1897, la funcin del mosquito anofeles como trasmisor de la enfermedad. A pesar de los resultados impresionantes del Programa de Erradicacin del Paludismo iniciado en 1956 y auspiciado por la OMS, en muchas regiones del mundo las dificultades tcnicas y socioeconmicas han llevado al resurgimiento de la enfermedad, y a pesar de que en los ltimos 40 aos la situacin mundial del paludismo ha cambiado de forma considerable, a partir de la dcada de los 80 se ha convertido en una afeccin reemergente (se considera como tal aquella que resurge despus de haberse logrado un control que proporciona consi-
derable declinacin de su incidencia). Esto hace que el paludismo siga siendo como fue, por siglos, uno de los problemas ms graves del mundo entre las enfermedades infecciosas. Son varios los factores que contribuyen a que el paludismo sea considerado como una enfermedad reemergente. Resistencia del mosquito anofeles a los distintos plaguicidas y los efectos secundarios de stos sobre las personas y el medio. Aparicin de cepas de plasmodios resistentes a los medicamentos antipaldicos. Falta de financiamiento para mantener programas de control despus del fracaso de la erradicacin. Encarecimiento de elementos imprescindibles para luchar contra el vector. Conflictos bsicos que limitan las acciones de control. Uso inadecuado y sin control mdico de esquemas teraputicos que ayudan a la aparicin de cepas resistentes. Migraciones de zonas endmicas a otras de riesgo entomolgico y ecolgico, en zonas urbanas y periurbanas. Deterioro del saneamiento ambiental. Crisis econmica y social de los pases del tercer mundo y los sectores ms pobres de las reas marginadas de los pases desarrollados. Todo esto hace que en los ltimos aos se observe un incremento de un 13 a un 14 % en el nmero de casos diagnosticados, en comparacin con el ao precedente, y que ms de 1 milln de personas muera anualmente por esta causa. Cada ao se diagnostican cuando menos 200 a 300 millones de casos.
Etiologa y patogenia
Las cuatro especies de plasmodios que infectan al hombre son: Plasmodium vivax, P. falciparum, P.
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malariae y P. ovale. El hombre es el nico reservorio importante del paludismo humano y aunque especies superiores de monos pueden albergar a P. malarie, la trasmisin natural no es comn. La infeccin comienza cuando un mosquito anofeles hembra inocula esporozotos de plasmodio, al realizar una picadura en el hombre para alimentarse de su sangre despus de haber picado a otro ya infectado. Este parsito sufre un ciclo evolutivo hasta llegar a la forma infectante para el hombre, la que es as inoculada mediante la picadura. Despus de un breve paso por la sangre perifrica, estos microrganismos invaden los hepatocitos, donde inician la fase heptica exoeritroctica preclnica de la enfermedad. Se produce entonces un proceso de multiplicacin asexual conocido como esquizogonia; cada esporozoto produce de 2 000 a 40 000 merozotos y en un plazo de unas 6 semanas esos merozotos o clulas hijas (en la mayor parte de los casos) salen hacia el sistema circulatorio. En las infecciones por P. falciparum y P. malariae, la fase heptica termina en ese momento, pero en las otras variedades persiste y puede producir nuevos episodios de invasin de la circulacin meses o aos despus. La fase eritroctica o clnica del paludismo comienza con la unin del merozoto liberado a un receptor especfico sobre la superficie eritroctica. Este receptor parece diferir para cada especie de plasmodio. En el caso de P. vivax se relaciona con antgenos del grupo sanguneo Duffy (Fya Fyb). Los individuos Duffy negativos (FyFy) son resistentes al P. vivax (tal vez por esta razn). El sitio de unin para P. falciparum se cree que es la glicoforina, una sialoglicoprotena de la membrana eritroctica. Despus de la unin, el merozoto invagina la superficie celular, penetra lentamente y aparece como un trofozoto anular que crece y toma forma irregular o ameboide. Luego su ncleo se divide en varias porciones para constituir un esquizonte multinucleado; por ltimo, el citoplasma se condensa alrededor de cada ncleo hijo para formar una nueva generacin de merozotos. Alrededor de las 48 h posteriores a la invasin inicial (72 h en el caso del P. malariae), los eritrocitos se rompen y liberan de 6 a 24 merozotos, cada uno de los cuales es capaz de iniciar un nuevo ciclo eritroctico. Con la repeticin de este ciclo, algunos
eritrocitos contienen formas sexuales morfolgicamente diferentes (gametocitos), que no producen lisis celular y son incapaces de desarrollarse ms, a menos que se ingieran por el mosquito apropiado al chupar sangre con una picadura. Ocurrir entonces la fecundacin en el intestino del mosquito y el cigoto resultante se enquista en la superficie externa del intestino y libera esporozotos que emigran hacia las clulas salivales para inocular de nuevo al hombre cuando el mosquito lo pique. Las diferentes especies de plasmodios difieren en su capacidad para invadir los eritrocitos; P. vivax y P. ovale slo atacan hemates inmaduros; P. malariae, a los seniles, y P. falciparum, aunque prefiere a los hemates jvenes, puede afectar a toda clase de glbulos rojos y causar niveles de parasitemia muy elevados, factor que contribuye a la mortalidad de esta enfermedad; sin embargo, la presencia de ciertas anormalidades eritrocticas parece limitar la intensidad de la parasitemia y la morbimortalidad asociada. Esto se ha demostrado en pacientes con clulas falciformes (drepanocitemia). La transformacin falciforme puede tambin daar de forma directa al parsito y hacer al eritrocito deformado ms susceptible de ser fagocitado. Es posible un efecto protector similar en la talasemia y en el dficit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa o de piridoxal-cinasa. En sujetos con ovalocitosis, la proteccin la proporciona la rigidez de la pared del eritrocito, que dificulta la penetracin del merozoto. Hay que decir que alrededor del 75 % de la hemoglobina es ingerida y metabolizada por el plasmodio cuando empieza a crecer. Con la estimulacin del sistema inmunitario, aumenta la circulacin de hemates a travs de los cordones esplnicos. Los eritrocitos parasitados son forzados a entrar en estrecho contacto con macrfagos activados, entonces el parsito intracelular es destruido por citotoxinas secretadas por los macrfagos, o el eritrocito es fagocitado, o se producen ambas cosas. Las clulas parasitadas que escapan a la eliminacin esplnica son destruidas con la esporulacin, proceso que produce fiebre en el husped. El mecanismo causal especfico no est claro, pero se cree que est relacionado con la liberacin de un pirgeno intracelular. Estudios recientes sugieren que la liberacin de citocinas en el paludismo es un factor central en la patogenia de la enfermedad grave, en la que estn
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elevados los valores sricos de FNT- y en los que hay correlacin con complicaciones, como paludismo cerebral y muerte, aunque no se ha establecido una relacin directa causa-efecto. El interfern gamma (IFN-) tiene actividad antiparasitaria contra las etapas exoeritrocitarias del parsito en el hgado; sin embargo, no se ha demostrado que el FNT- ni el IFN- inhiban la replicacin de las etapas eritrocitarias sexuales del parsito in vitro. Por otra parte, el mecanismo de la respuesta inmunitaria que controla las infecciones paldicas no mortales y que al final confiere proteccin contra la reinfeccin, no est aclarado. Aunque se ha conocido que la funcin de la clula T es esencial, su mecanismo de accin es incierto. Algunos investigadores sugieren que estimulan clulas efectoras, probablemente macrfagos, que liberan factores inespecficos capaces de daar o destruir parsitos intraeritrocitarios o que ayudan a la formacin de anticuerpos. La rareza relativa de paludismo en nios pequeos se ha atribuido al paso trasplacentario de anticuerpos IgG, aunque la presencia de stos no indica inmunidad confiable; los estudios in vitro han demostrado que son capaces de bloquear la invasin de merozotos, inhibir el crecimiento intracelular y de hacer a los merozotos y a los eritrocitos infectados ms susceptibles a la opsonizacin. En el paludismo por P. falciparum esto pudiera producir la curacin, pero en las infecciones por P. vivax y P. ovale, las formas intracelulares hepticas eluden las defensas inmunitarias humorales y ms tarde son capaces de liberar hacia la sangre merozotos frescos y mantener la infeccin por un perodo de 3 a 5 aos. En el caso de P. malariae se puede producir enfermedad crnica extremadamente prolongada (hasta 53 aos en un caso), a pesar de la ausencia de foco exoeritroctico persistente, lo que se supone que se deba a la supervivencia prolongada de parsitos circulantes en concentraciones tan bajas, que no es posible descubrirlos en frotes comunes de sangre. Se ignora cmo estos parsitos eluden la destruccin inmunolgica. En un experimento con simios, la esplenectoma fue seguida por la infeccin, lo que sugiere que las clulas T parecen tener funcin protectora en el bazo.
afecta al cerebro, los pulmones y los riones. El examen posmorten en infecciones letales por P. falciparum, muestra eritrocitos parasitados en los capilares del cerebro y otros rganos afectados. En los casos graves hay necrosis tubular aguda, y el hgado, el bazo y otros sitios estn llenos de pigmento paldico oscuro que se produce por la fagocitosis de los eritrocitos parasitados. Las otras especies que infectan al hombre causan parasitemias menores y rara vez la muerte.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas difieren segn se trate de personas previamente sanas o de aquellas que habitan en zonas endmicas y que sufren infecciones frecuentes. En el primer caso se produce la forma aguda de la enfermedad, caracterizada por accesos febriles tpicos acompaados de escalofros de forma recurrente, por lo general con intervalos de 48 h en el caso de la infeccin por P. vivax y P. ovale, y de 72 h en el del P. malariae. En contraste, los pacientes con P. falciparum tienen fiebre y escalofros irregulares y rara vez presentan un ciclo de sntomas como los anteriores. El escalofro es intenso, dura a veces hasta 2 h y se acompaa de cefalea, zumbido de odos, pulso dbil y rpido, piel fra y palidez. Estas manifestaciones se producen por cambios circulatorios dados por vasoconstriccin cutnea, que en el caso de la infeccin por P. falciparum provoca una vasodilatacin excesiva con hipotensin. La fiebre es muy alta (a veces hasta 41 C), con un ascenso rpido y acompaada de congestin de la cara y las extremidades, con manifestaciones de intranquilidad, delirio y hasta coma. Ya se seal que puede estar en relacin con la destruccin de clulas parasitadas mediante la esporulacin o con la liberacin de un pirgeno intracelular. La sudoracin sigue al estado febril; es una diaforesis importante, que moja la ropa de cama y produce sensacin de bienestar y hasta somnolencia. En las zonas endmicas predomina la forma crnica, que se caracteriza por anemia, hepatosplenomegalia, etc., causadas por las recidivas de la enfermedad. Hay que tener en cuenta que en un pas de gran endemia, los accesos paldicos pierden tipicidad porque un sujeto suele tener en un momento determinado diferentes cepas inoculadas.
Anatoma patolgica
Las alteraciones anatomopatolgicas en el paludismo grave son las de una afeccin microvascular que
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Complicaciones
En el paludismo agudo puede aparecer anemia, que con frecuencia es ms grave de lo que cabra esperar por la sola prdida de clulas parasitadas y que se cree sea debida a varios factores, tales como:
El secuestro, que hace que se subestime el nmero total de eritrocitos infectados. Alteracin de la eritropoyesis. Eliminacin de la circulacin de clulas parasitadas y no parasitadas. Hemoglobinuria con hemlisis intravascular masiva. Destruccin de los eritrocitos en el sistema reticuloendotelial de hgado y bazo con prueba de Coombs positiva. En el paludismo grave por P. falciparum hay CID, que adquiere importancia clnica en alrededor del 5 % de los casos. En la mujer son comunes el aborto y el parto prematuro. Pero la complicacin ms temible es el coma (paludismo cerebral) y su mortalidad es significativa en esta infeccin. La hipoglicemia es tambin importante en el paludismo por P. falciparum y se debe a varios factores:
A veces se produce un shock grave, sin causa aparente, por bacteriemia espontnea por bacilos gramnegativos (paludismo lgido). La muerte es posible a causa de oclusin de la microcirculacin visceral por eritrocitos infectados por P. falciparum, reflejo de la capacidad del parsito para invadir una gran proporcin de eritrocitos no inmunes del paciente, y de adhesin selectiva de estas clulas al endotelio vascular de capilares y vnulas poscapilares en todos los tejidos, pero ms en el cerebro. Esto es ms frecuente en nios, embarazadas y pacientes con inmunidad comprometida con parasitemia elevada.
Diagnstico y exmenes complementarios

La enfermedad debe sospecharse ante toda persona con fiebre, que se encuentre o haya estado en una zona endmica de paludismo. A cualquier paciente con estas caractersticas, que tenga fiebre actual o reciente, con independencia de otros sntomas, debe realizrsele una gota gruesa, ya que el diagnstico de certeza se realiza mediante la identificacin de los plasmodios en frotis sanguneos teidos y fijados con Giemsa. En el frotis grueso se detecta la presencia del protozoario y el delgado permite con posterioridad diferenciar las especies. Por su sencillez, especificidad y seguridad, sta es la tcnica de diagnstico ms precisa, segura y fcil. Los resultados se informan de la manera siguiente: Un parsito por campo (+). De 2 a 20 parsitos por campo (++). De 21 a 200 parsitos por campo (+++). Ms de 200 parsitos por campo (++++). Si se multiplica por 500 el nmero de parsitos por campo, se obtendr la cantidad de hemates parasitados por mm3 de sangre, lo que resulta til en la afeccin de P. falciparum para clasificar el caso, y as tenemos: Severo: 100 000/mm3 o ms. Moderado: entre 50 000 y 100 000. Ligero: menos de 50 000. Los frotis gruesos son ms tiles que los delgados, porque en estos ltimos los eritrocitos pueden sufrir lisis.
La liberacin de insulina de las clulas beta del

pncreas.
El consumo de glucosa por la cifra masiva de

parsitos.
El agotamiento de los depsitos hepticos de

glucgeno. Insuficiencia renal. En pacientes con parasitemias masivas se produce la fiebre hemoglobinrica por la hemlisis, lo que luego origina insuficiencia renal. La hemlisis sola no debe causar fallo renal, pero es habitual cierto grado de deterioro de la funcin de este rgano y aunque el enfermo se recupera sin problemas, en otros casos suele aparecer una insuficiencia renal aguda que evoluciona como una necrosis tubular aguda. Edema pulmonar. Se produce por un mecanismo similar al de la septicemia bacteriana. Miocarditis paldica. Se debe a los trastornos circulatorios antes descritos y al secuestro de eritrocitos parasitados en los vasos cardacos.
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Como los gametocitos son caractersticos para el diagnstico de P. falciparum y evolucionan en mayor tiempo que los parsitos asexuales, por lo comn no se encuentran en la sangre perifrica de turistas en zonas paldicas o personas no inmunes; cuando stos presentan los primeros sntomas, por el contrario, es frecuente la presencia de gametocitos en la sangre de residentes seminmunes de reas endmicas con pocos o ningn sntoma. Otro error es creer que el paciente slo puede tener una especie de parsito (casi el 5 % de las personas con paludismo tienen ms de una especie). Microscopia de fluorescencia (tincin fluorescente con naranja de acridina). Es una nueva tcnica para detectar parsitos de paludismo, que se basa en el hecho de que los eritrocitos parasitados son menos densos que los no parasitados. Se pone la muestra en un tubo capilar preparado con naranja de acridina, que tiene el cido nucleico del parsito y un anticoagulante; despus de centrifugada, aparecen los eritrocitos parasitados en la parte superior de la capa eritrocitaria, debajo de la leucocitaria. Sondas ADN. Se han desarrollado sondas ADN especficas de plasmodios y de las otras especies, que detectan de 40 a 100 parsitos/L (microlitro) de sangre. Serologa (deteccin de antgenos). Las pruebas para antgenos especficos constituyen una alternativa a la microscopia. Ya est disponible para la deteccin de infeccin por P. falciparum. Serologa (prueba de anticuerpos). Tiene valor limitado. En las reas endmicas la mayora de las personas tienen ttulos de anticuerpos por infeccin previa. Gota gruesa. Es fcil de realizar e inocua para el enfermo, por lo que se repite varias veces de ser necesario y con preferencia en los accesos febriles. En caso de ser negativas y seguir sospechando con fuerza la enfermedad, se recurre a la inyeccin de 0,5 a 1 ml de adrenalina, con lo que se produce esplenocontraccin y entonces se procede a tomar la muestra. Hemograma. Muestra anemia normoctica, a veces leucocitosis transitoria durante los paroxismos y luego leucopenia con aumento relativo de mononucleares. Se puede presentar trombocitopenia y una ictericia hemoltica en las formas graves. Pruebas funcionales hepticas. Estn alteradas, pero se normalizan pasados los primeros momentos de la infeccin.
Orina. Suelen aparecer cilindros y protenas, y en las infecciones graves por P. falciparum, manifestaciones propias de insuficiencia renal. El diagnstico diferencial del paludismo no complicado, en particular cuando est modificado por el estado de inmunidad, debe hacerse con las otras afecciones febriles que cursan con anemia, esplenomegalia o hepatomegalia. En el trpico, las principales enfermedades con las que se debe diferenciar son infecciones del sistema genitourinario, fiebre tifoidea, absceso heptico, hepatitis, dengue, influenza, leptospirosis y fiebres recurrentes.
Tratamiento
Tratamiento preventivo El tratamiento profilctico del paludismo es de vital importancia y consiste en campaas de erradicacin de la enfermedad y en la administracin de medicamentos. La estrategia de la Organizacin Mundial de la Salud descansa en cuatro pilares fundamentales:
Diagnstico precoz y tratamiento oportuno de

los casos.
Diseo y aplicacin de medidas preventivas selectivas y sostenibles, que incluyen la erradicacin del vector. Deteccin temprana de epidemias y su control y prevencin. Fortalecimiento de las investigaciones bsicas sobre factores ecolgicos, econmicos y sociales que facilitan la persistencia del paludismo en lugares especficos. En Cuba se llev a cabo la campaa de erradicacin de la enfermedad, lo que ha conducido a que no se detecte ningn caso autctono de paludismo desde febrero de 1968. El estado de alerta permanente ha permitido diagnosticar casos de paludismo en personas que han viajado a zonas endmicas y contrado la enfermedad, lo que constituye el paludismo importado. Su diagnstico precoz y tratamiento oportuno, as como la vigilancia de nuevos casos que hayan podido originarse en torno a estos enfermos, ha evitado la posible creacin de nuevos focos. En las zonas malricas la profilaxis est encaminada hacia las siguientes medidas:
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1. Tratamiento oportuno y eficaz de los casos agudos y crnicos. 2. Aplicacin de insecticidas de accin residual sobre las paredes interiores de las viviendas y sobre aquellas superficies donde se posa el vector. 3. Rociamiento de los dormitorios cada noche con insecticida. 4. En las zonas endmicas se orientar el uso de telas metlicas apropiadas en las viviendas, de mosquiteros, as como de ropas protectoras, mangas largas, etc. 5. Uso de repelentes de insectos en las zonas descubiertas del cuerpo e incluso en las ropas. 6. Relleno y drenaje de charcos, empleo de larvicidas y control biolgico con peces larvvoros. 7. En el caso de donantes de sangre que regresan de una zona endmica, slo pueden donar 6 meses despus si no han recibido medicamentos antipaldicos ni manifestado sntomas. De haberse sometido a quimioprofilaxis antipaldica o padecido la enfermedad, o si estuvieron como integrantes o visitantes de una zona endmica, slo sern aceptados como donantes 3 aos despus de suspender la quimioprofilaxis o abandonar la zona endmica. 8. Medidas internacionales, como desinfeccin de aviones, barcos y otros vehculos a su llegada si las autoridades sanitarias lo creen necesario.
9. Quimioprofilaxis: empleo regular de medicamentos supresivos para la prevencin de la enfermedad en personas no inmunes que residan temporalmente o viajen a zonas endmicas (cuadro 78.1). Esta quimioprofilaxis se realizar con fosfato de cloroquina, 500 mg (300 mg base) 1 vez por semana o diclorhidrato de amodiaquina, 520 mg (400 mg base), tambin 1 vez por semana. En ambos casos se mantendr durante 6 semanas despus de la salida de la zona endmica si la persona se encuentra en una donde no existen cepas resistentes a la cloroquina. Ahora bien, si se halla en un rea endmica donde se han detectado cepas resistentes a la cloroquina, se asociar a este tratamiento pirimetamina-sulfadoxina, conocida con el nombre de Fansidar (Hoffman-La Roche), que contiene 25 mg de pirimetamina y 500 mg de sulfadoxina, tambin 1 vez por semana, mantenido igualmente hasta 6 semanas despus de la salida de la zona, o mefloquina, 250 mg de idntica forma. Para prevenir las recadas por P. vivax y P. ovale, se emplea el fosfato de primaquina, 26,3 mg (15 mg base) diario por 14 das, o 79 mg (45 mg base) por 8 semanas comenzando durante las 2 ltimas semanas de tratamiento.
CUADRO 78.1 QUIMIOPROFILAXIS DEL PALUDISMO Objetivos Suprimir el paludismo en zonas sin cepas resistentes a la cloroquina. Frmaco Fosfato de cloroquina o Dosis 500 mg(300 mg base) 1 v/semana, hasta 6 semanas despus de salir de la zona endmica. 520 mg (400 mg base)1 v/semana, hasta 6 semanas despus de salir de la zona endmica. 25 mg pirimetamina, 500 mg sulfadoxina 1 v/semana, hasta 6 semanas despus de salir de la zona endmica. 250 mg 1 v/semana, hasta 6 semanas despus de salir de la zona endmica. 26,3 mg (15 mg base) diarios por 14 das o 79 mg (45 mg base) por 8 semanas. Comenzar durante las 2 ltimas semanas de tratamiento.
Diclorhidrato de amodiaquina.
Suprimir el paludismo en zonas con cepas resistentes a la cloroquina.
Igual que arriba + Pirimetamina-sulfadoxina (Fansidar, de Hoffman-La Roche) o mefloquina. Fosfato de primaquina.
Prevenir las recadas por P. vivax y P. ovale.
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En Cuba se han orientado las siguientes medidas para aquellas personas que regresan despus de haber permanecido en una zona paldica: a) Regreso definitivo: Si viene con un certificado de control, debe habrsele realizado chequeo antes de su salida del pas en cuestin y tomado las 3 primeras dosis de tratamiento; en tal caso se le administra el resto de las dosis segn el esquema de tratamiento radical antipaldico. Si no trae el certificado de control, ste se realiza en el Centro Provincial de Higiene y Epidemiologa o en el Instituto de Medicina Tropical, y se le indica el tratamiento radical en su rea de salud. b) Regreso temporal: Se le administra cloroquina, 2 tabletas semanales durante 4 a 6 semanas; si se prolonga el regreso para la zona endmica, se proceder con tratamiento radical. En ambos casos, una vez terminado el tratamiento radical, se notificar al Departamento de Higiene y Epidemiologa con nombre y direccin del paciente. Tratamiento de la enfermedad Ante un caso sospechoso o confirmado de paludismo, se proceder a su ingreso hospitalario y a la realizacin de un examen de gota gruesa. Debe comunicarse el hecho al centro de Higiene y Epidemiologa por tratarse de una enfermedad de declaracin obligatoria. Se proceder a la administracin del tratamiento radical, con independencia del resultado de la gota gruesa, el cual tiene la finalidad de la curacin y la prevencin de su propagacin (cuadro 78.2). Se basa en el empleo de 1 500 mg de cloroquina base durante 3 das de la manera siguiente:
CUADRO 78.2 TRATAMIENTO DEL PALUDISMO Objetivos Curar la infeccin por P. falciparum resistente a la cloroquina. Frmaco Sulfato de quinina o Diclorhidrato de quinina + Dosis 650 mg 3v/da/ 10-14 das. 600 mg en 300 ml de solucin salina EV en 1 h; repetir c/6-8 h. Mximo 1 800 mg/da. 25 mg 2 v/d / 3 das. 500 mg 2 v/d / 5 das. 250 mg 4 v/d / 7 das. 900 mg 3 v/d / 3 das. 1 g (600 mg base), luego 500 mg a las 6 h y despus 500 mg/d/ 2 das. 250 mg (200 mg base) IM o EV c/6 h. Mximo: 900 mg/d. 26,3 mg (15 mg base) diarios por 14 das.
pirimetamina + sulfadiacina + tetraciclina + clindamicina.
Curar la infeccin por P. malariae y P. falciparum sensisensibles a la cloroquina.
Fosfato de cloroquina o
Clorhidrato de cloroquina.
Curar la infeccin por P. malariae y P. ovale.
Igual que para el P.malariae + fosfato de primaquina.
Cloroquina (fosfato de cloroquina), 4 tabletas

de 250 mg, es decir, 1 g (600 mg base), luego 2 tabletas a las 6 h y seguir con 2 tabletas el 2do. y el 3er. das de tratamiento. Este esquema se contina con primaquina (fosfato de primaquina), 1 tableta de 26,3 mg (15 mg base) diaria durante 14 das. Ambas drogas ejercen su accin sobre los gametocitos, adems, la cloroquina acta en la fase eri-
troctica aunque no evita la infeccin heptica. En el caso de P. falciparum, que no posee fase heptica, es un excelente gametocida, de ah la eficacia de esta combinacin en las infecciones por P. malariae, P. ovale y P. falciparum sensibles a la cloroquina; pero en el caso de P. falciparum resistente a la cloroquina, se emplea el esquema siguiente:
Sulfato de quinina, 650 mg 3 veces al da durante 10 o 14 das, o Diclorhidrato de quinina, 600 mg en 300 ml de solucin salina EV en 1 h y repetir cada 6 u 8 h hasta una dosis mxima de 1 800 mg al da; ms pirimetamina, 25 mg 2 veces al da /3 das; sulfadiacina, 500 mg 2 veces al da /5 das;
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tetraciclina, 250 mg 4 veces al da /7 das, y clindamicina, 900 mg 3 veces al da durante 3 das. En aquellos pacientes con infeccin por P. falciparum resistentes a la cloroquina en estado grave, que no toleran la va oral, se emplea la quinidina EV en la dosis de 6,25 mg/kg de quinidina base en 1 a 2 h, seguidos de una venoclisis constante de 0,0125 mg/kg de quinidina base/min, hasta que la parasitemia sea inferior al 1 %, o el enfermo tolere la va oral. Para los pacientes en estado de coma, la quinidina EV es tambin el tratamiento ms seguro. El riesgo de efectos txicos cardiovasculares por estas drogas es bajo si se cuantifican las concentraciones sricas del medicamento y se practica la vigilancia cardaca (intervalo QT > 0,6 s o ensanchamiento del QRS ms all de la anchura basal). Se tendrn en cuenta las medidas generales y el tratamiento de las complicaciones. Si la anemia es intensa, es comn que se requiera el empleo de transfusiones de sangre.
Es importante vigilar la glicemia, ya que la hipoglicemia es causa comn de coma y, por otro lado, la quinina y la quinidina estimulan la liberacin de insulina de las clulas beta del pncreas. En pacientes con infeccin por P. vivax y P. ovale se debe valorar el dficit de glucosa 6-fosfatodeshidrogenasa antes del tratamiento con la primaquina, empleada en estos casos para evitar las recadas. En algunos casos ha sido necesaria la realizacin de hemodilisis. Aunque no se dispone en los momentos actuales de una vacuna contra el paludismo, se trabaja en este sentido. Como quiera que las tres principales etapas del parsito en el hombre son antignicamente diferentes, para obtener xito sera necesario incluir, cuando menos, tres antgenos del parsito: esporozoto, merozoto y gametocito; de todas formas, una vacuna no tiene por qu tener el 100 % de eficacia, y obtener una que limite la magnitud de la parasitemia puede tener un efecto notable en la supervivencia, incluso si no tiene accin en la frecuencia de la infeccin por la morbilidad y mortalidad graves que se relacionan con parasitemias elevadas.
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79 ALGUNAS ENFERMEDADES PRODUCIDAS POR DISTINTOS TIPOS DE GRMENES QUE NO EXISTEN EN CUBA
Hay una serie de enfermedades infecciosas producidas por diferentes microrganismos (la mayora protozoarios, helmintos, treponemas, clamidias, etc.), que aunque no existen en Cuba al menos de forma autctona, se exponen de forma breve en este captulo por considerar de utilidad su conocimiento para nuestros futuros mdicos, que en algn momento pueden acudir a prestar ayuda a pases donde s existen. Por supuesto, no es posible describirlas todas, por lo que se ha escogido un pequeo nmero de ellas. Se excluyen el clera y la peste bubnica, que ya fueron tratadas. especficos de Brugia malayi. Por otra parte, el vector de Onchocerca es la mosca negra africana. Dentro del insecto, las microfilarias crecen hasta hacerse infectantes y luego son inoculadas a un individuo sano mediante su picadura.
Distribucin geogrfica
Wuchereria bancrofti es endmica en casi todas las regiones clidas y hmedas del mundo. En la Amrica Latina se han detectado focos en Brasil, Surinam, Guyana Francesa, Repblica Dominicana y Costa Rica. En Cuba, desde hace muchos aos no se reportan casos autctonos de filariasis, pero hay que mantener la vigilancia, pues existen los vectores y se han diagnosticado casos importados. Es comn en frica, Asia y las islas del Pacfico. Tambin se encuentra W. Bancrofti en las zonas urbanas, donde proliferan los mosquitos vectores. Brugia malayi es endmica en las zonas rurales al suroeste de la India, en Asia Sudoriental, centro y zonas costeras del norte de China, y Corea del Sur. Brugia timori se presenta en las zonas rurales de las islas de Timor y otras, en el sudeste de Indonesia. La especie Loa loa se encuentra prcticamente slo en el frica tropical, en su costa occidental, y se considera que hay ms de 1 milln de personas enfermas por este parsito. La oncocercosis afecta a ms de 40 millones de personas y es, junto al tracoma, la causa fundamental de ceguera permanente en el mundo. Se le encuentra en el frica tropical y al sur del Sahara. Tambin en Guatemala, Mxico, Venezuela y Brasil.
FILARIASIS
Con este trmino se designa a un grupo de afecciones causadas por la infeccin por gusanos filiformes de la superfamilia de los filridos. Las filarias invaden los tejidos linfticos subcutneos y profundos, y dan lugar a diferentes tipos de reacciones inflamatorias, agudas o crnicas.
Etiopatogenia
Las filarias patgenas para el hombre son varias, pero se han sealado como principales:Wuchereria bancrofti, Brugia malayi, Brugia timori, Loa loa, Onchocerca volvulus y Dracunculus medinensis. Las hembras de las filarias liberan embriones filiformes en los tejidos y en la sangre. Estos elementos, llamados microfilarias, son muy activos y emigran constantemente, pero ms en determinadas horas. En su trnsito por la sangre o tejidos perifricos son tomados por los artrpodos hematfagos (mosquitos y pulgas), que son los vectores. Los mosquitos Culex, Anofheles y Aedes trasmiten la filariasis bancrofti, mientras que la mosca Mansonia y el mosquito Anofheles son los vectores
Cuadro clnico y diagnstico

Para la mejor comprensin global del cuadro clnico de la filariasis, es necesario recordar que algunas de ellas deben sus manifestaciones sobre todo a la presencia de los gusanos en los vasos linfticos (W.
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bancrofti, B. malayi y B. timori) o a una reaccin alrgica de la piel y el tejido celular subcutneo (casos producidos por Loa loa y Onchocerca), aunque tambin afectan las serosas. Si bien es cierto que en la etapa de cronicidad la clnica de estas parasitosis se diferencia ms o menos bien, hay que tener presente que todas son dominadas en sus estadios tempranos por fenmenos agudos de hipersensibilidad en mayor o menor grado, por lo cual en todas se observan manifestaciones comunes, como fiebre, urticaria, crisis asmatiformes, y gran aumento de los eosinfilos en la sangre perifrica.
Los cuadros agudos duran das o semanas y curan de manera espontnea para recurrir al cabo de semanas o meses. Al final llevan al cuadro crnico y caracterstico de la elefantiasis (Fig. 79.1), por cierto no tan frecuente. La obstruccin crnica de los linfticos es capaz de ocasionar ascitis, derrame pleural y articular, y otros edemas. Es fcil comprender que la ruptura de dichos vasos diseminados puede originar ascitis quilosa, quilotrax y quiluria, segn el lugar donde ocurra el accidente. Al igual que en cualquier cuadro de linfangitis crnica, en sta se intercalan episodios inflamatorios agudos.
Filariasis linftica
El estudio ms detenido de la filariasis llamada linftica, revela que las infecciones ligeras pueden transcurrir asintomticas, pero por lo comn en las infecciones medianas aparecen sntomas entre los 6 y 12 meses despus de producirse stas. En la filariasis por W. bancrofti hay dos formas biolgicamente distintas: en la primera, las microfilarias circulan en la sangre perifrica por la noche (periodicidad nocturna), con una concentracin mxima entre las 10 de la noche y 2 de la madrugada. En la segunda forma las microfilarias circulan de manera continua en la sangre perifrica, pero alcanzan su mxima concentracin durante el da (subperiodicidad nocturna). Es lgico pensar que el cuadro clnico se relaciona en todo sentido con la toma linftica que se produce, la cual comienza por una inflamacin y va seguida de obstruccin. Como expresin aguda de inflamacin linftica (linfangitis), se presenta fiebre de grado variable con escalofros, cefalea, vmitos, dolores musculares y fotofobia. Cuando se afectan los vasos perifricos, aparece el enrojecimiento, y los trayectos linfticos son dolorosos a la palpacin. Si se afectan los linfticos abdominales, puede haber dolor y otros signos que hagan sospechar un abdomen agudo. Los ganglios regionales casi siempre participan del proceso e, incluso, a veces la adenitis precede a la linfangitis. No son raras las fstulas a expensas de la linfangitis o de algn ganglio supurado; en ocasiones, y sobre todo en el caso de W. bancrofti, se afectan los vasos del cordn espermtico y de los testculos, lo que da lugar a orquitis, epididimitis y funiculitis.
Fig. 79.1. Elefantiasis filarisica (foto tomada de Dermatologa y Sifilologa, del Dr. Vicente Pardo Castell, 1953).
Las filariasis linfticas se comportan a veces de forma atpica, pues los parsitos emigran al pulmn y otros tejidos y no se hallan en la sangre. Estos casos, donde aparece ms claramente el cuadro de broncospasmos nocturnos o infiltrados pulmonares, son capaces de llevar a la hipertensin pulmonar irreversible. El diagnstico de la filariasis linftica se sospecha por el antecedente de exposicin y el cuadro clnico en su etapa inflamatoria aguda o crnica, aunque en este ltimo caso tiene poco valor teraputico. De
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todas formas, el diagnstico positivo se hace con el hallazgo del parsito. Las microfilarias son muy difciles de detectar, tanto al principio como en la etapa crnica de la enfermedad. En los estudios intermedios tempranos, cuando hay adenopatas, se las suele encontrar con mayor frecuencia en la sangre perifrica durante la noche (periodicidad nocturna). Las tcnicas de concentracin son tiles, sobre todo para descubrir las microfilarias en los derrames quilosos, en los hidroceles, etc. Un mtodo que facilita el hallazgo de los parsitos consiste en administrar 100 mg de Hetrazn o similar por va oral, pues con l se logran muestras sanguneas positivas al cabo de 30 a 60 min. Las microfilarias se observan en la gota gruesa, pero ms sensible resulta el filtrado o los concentrados mediante centrifugacin de la sangre. Algunos gusanos adultos y vivos se visualizan en los linfticos mediante el utrasonido; sus movimientos observados han sido llamados la danza de las filarias.
dos por la constante migracin del gusano adulto. A la infeccin se le llama tambin edema de calabar. La hinchazn se localiza en cualquier parte del cuerpo y puede ser de diferente tamao y acompaarse de prurito y dolor. El diagnstico de la oncocercosis se establece con la visualizacin del parsito. Esto se logra mediante el raspado de la piel en un lugar irritado o tomando una pequea porcin de sta, que se monta en solucin salina y se mira directamente al microscopio; se ven as muchas microfilarias muy activas. Las de Loa loa se detectan mediante el examen de la sangre extrada durante el horario diurno.
Tratamiento de la filariasis
Tratamiento profilctico Se deben controlar los mosquitos y las pulgas mediante medidas adecuadas. El uso profilctico de Hetrazn es dudoso en sus resultados. Tratamiento de la enfermedad Los ataques agudos de filariasis se resuelven de forma espontnea, pero el tratar los gusanos adultos o las microfilarias es problemtico. Se cuenta hoy con una droga ms o menos efectiva para Wuchereria bancrofti, Brugia malayi y Brugia timori: la dietilcarbamacina (DEC), que se administra en la dosis de 6 mg/kg/da y se expende con los nombres de Hetrazn, Noticine y Banocide, la cual hace desaparecer casi todos los gusanos adultos. Despus del tratamiento a veces reaparecen las microfilarias, pero pocas, por lo tanto es necesario repetir ste cada cierto tiempo. En algunos casos la presentacin de reacciones adversas ha limitado su uso. En caso de reaparicin de las microfilarias, puede usarse sal de cocina con DEC, de 6 meses a 2 aos, lo cual resulta efectivo. El tratamiento quirrgico del linfedema crnico (elefantiasis) para producir cortocircuitos que favorezcan el drenaje linftico de la regin afectada, es efectivo en algunos casos. La droga de eleccin en el tratamiento de la oncocercosis hoy da es el ivermectn en una dosis nica de 150 g/kg de peso, 1 o 2 veces al ao. No debe administrarse a nios menores de 6 aos ni a mujeres gestantes o que estn lactando.
Oncocercosis y filariasis cutneas

En general, Onchocerca volvulus y Loa loa son causantes de lesiones que predominan en la piel y tejido celular subcutneo. La oncocercosis, llamada tambin ceguera de los ros, es una enfermedad crnica, no mortal, causada por una filaria que forma ndulos fribrosos en los tejidos subcutneos, sobre todo en la cabeza y en los hombros, como ocurre en Amrica, pero en el frica afecta sobre todo la pelvis y las extremidades inferiores. Estos ndulos, muy caractersticos del cuadro clnico, aparecen en nmero de 10 a 20 y a veces ms y encierran a los gusanos vivos o muertos, los que dan lugar a fenmenos de hipersensibilidad, que se expresan en la piel por prurito y lesiones erisipeloides. En los casos crnicos la piel se liquenifica, y el constante rascado causa las ingles colgantes cuando esa regin es la pruriginosa. Los gusanos adultos producen microfilarias que emigran en su mayora a travs de la piel, invaden los ojos y afectan la visin en distinta medida, que a veces llega hasta la ceguera total. La filariasis por Loa loa se caracteriza por edemas localizados y transitorios de origen alrgico, causa-
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TOXOPLASMOSIS
Es la infeccin causada por Toxoplasma gondii, que origina manifestaciones viscerales variadas y con particular relevancia alteraciones cerebrales y coriorretinitis, y ocasiona la enfermedad de forma congnita y adquirida.
Etiologa
Toxoplasma gondii es un protozoario que parasita a pjaros y mamferos. Es intracelular obligado e invade y se multiplica asexualmente dentro del citoplasma de clulas nucleadas. Suele vivir por mucho tiempo en el tejido muscular y cerebro cuando adquiere la forma qustica. Se reproduce de forma sexual slo en el tracto intestinal de los gatos. La ingestin de alimentos contaminados con heces de gato constituye una forma comn de adquirir la parasitosis. La infeccin tambin ocurre al comer carne cruda o poco cocida que contiene quistes; esto se observa con mayor frecuencia al comer cordero, cerdo o carne de res. La toxoplasmosis puede ser trasmitida por va transplacentaria si la madre resulta infectada durante el embarazo, o algn proceso inmunosupresor reactiva una infeccin latente previa. Otra forma de adquirir la infeccin es por medio de una transfusin de sangre entera o de glbulos, o mediante un trasplante de rgano.
Cuadro clnico
Es habitual que la infeccin sea asintomtica, pero puede ocasionar linfadenopata cervical y axilar. Cuando se desarrolla la infeccin aguda, el cuadro clnico recuerda al de la mononucleosis infecciosa con fiebre, adenopatas, mialgia, hepatosplenomegalia, faringitis y malestar general; aunque a veces persiste por semanas y meses, casi siempre es autolimitado. Existe una forma clnica severa y diseminada, hecha de neumonitis, miocarditis, meningoencefalitis, polimiositis, rash difuso maculopapular, fiebre alta con escalofros y postracin. No es comn la forma fulminante. Cuando la toxoplasmosis se presenta en enfermos inmunosuprimidos, suele adoptar una forma clnica severa, tal es el caso del SIDA, donde se aaden trastornos neurolgicos.
Cuando se afecta el SNC como enfermedad primaria, se observan defectos neurolgicos focales, tales como prdidas sensoriales o motoras, parlisis de nervios craneales, anormalidades visuales y convulsiones. Tambin se producen sntomas generales propios de este sistema, como confusin mental, fiebre y coma. En ocasiones ocurre una neumonitis intersticial, que si llega a consolidar, provoca una insuficiencia respiratoria; adems, se seala en este marco la miocarditis causante de insuficiencia cardaca. La llamada toxoplasmosis congnita resulta casi siempre de una infeccin primaria de la madre durante el embarazo. Las mujeres infectadas antes de la concepcin casi nunca trasmiten la enfermedad al feto, a no ser que sta haya sido reactivada durante el embarazo por algn proceso inmunosupresor. La clnica de la forma congnita vara desde el aborto espontneo a la muerte temprana del feto. Cuando se produce el nacimiento, el cuadro del nio ser severo con ctero, rash y hepatosplenomegalia, seguido de la ttrada caracterstica de coriorretinitis bilateral, calcificaciones cerebrales, hidrocefalia o microcefalia y retardo psicomotor. El pronstico en estos casos es pobre. Otros nios nacidos con infecciones menos severas o cuando la madre fue infectada en el 3er. trimestre del embarazo, nacen en apariencia saludables, pero son de alto riesgo y algunos desarrollan la enfermedad meses o aos despus del nacimiento. En cuanto a la toxoplasmosis ocular, resulta de la infeccin congnita reactivada luego de la 2da. y 3ra. dcadas de la vida. La retinitis necrotizante y la granulomatosis inflamatoria de la coroides siguen al proceso inicial. La recurrencia de la coriorretinitis causa dolor ocular, visin borrosa y ceguera ocasional.
Diagnstico
El diagnstico se hace por la demostracin del germen en un frotis, por el cultivo en ratones o por mtodos serolgicos. Los frotis del sedimento del lquido cefalorraqudeo teidos con colores de Wright o Giemsa pueden conducir al diagnstico. El parsito se asla durante la fase aguda de la enfermedad por inoculacin al ratn o tambin cultivando algn material logrado por biopsia, pero requiere mucho tiempo, 5 o 6 semanas, hacer la demostracin.
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Tratamiento
Tratamiento preventivo Una forma de evitar la enfermedad es no comer carne cruda o poco cocida y hacer un lavado correcto de las manos despus de manejar carne cruda. Hay que ser muy cuidadoso al disponer cualquier material contaminado con heces de gato. La quimioprofilaxis se recomienda en casos de SIDA; la combinacin de trimetoprim-salfametoxazole es la mejor en la dosis de 20 mg/kg/da, por va EV, por 4 das, o la misma dosis por va oral durante 21 das. Tratamiento de la enfermedad La mayora de las personas inmunocompetentes no necesitan tratamiento, a menos que presenten alguna alteracin visceral de la enfermedad o sntomas severos. De todas formas, debe tratarse la toxoplasmosis aguda del recin nacido, las gestantes y de los inmunosuprimidos. No se conoce ningn tratamiento para erradicar la forma qustica de la infeccin. El ms eficaz es la combinacin de pirimetamina con sulfadiacina para tratar la forma proliferativa. Dosis: pirimetamina, 25 a 100 mg/da/3 a 4 semanas, ms sulfadiacina, 1 a 1,5 g cada 6 h por va oral durante 3 a 4 semanas. La pirimetamina es un antiflico capaz de producir inhibicin medular, lo que se minimiza administrando a la vez leucovorn (cido folnico), 10 mg diariamente. Los pacientes con toxoplasmosis ocular deben ser tratados adems con corticosteroides. En las embarazadas agudamente infectadas decrece la incidencia de infectacin fetal y como quiera que la pirimetamina no debe usarse en las primeras 16 semanas del embarazo, se puede intentar el empleo de spiramycin, de 3 a 4 g/da / 3 a 4 semanas. Esta droga es ms segura para la embarazada, pero es menos activa que la combinacin establecida. Adems, no atraviesa la placenta.
Etiopatogenia
Existen cuatro grupos o complejos principales de leishmanias: Leishmania donovani, causante del kala-azar o forma visceral de la enfermedad; L. tropica y L. mexicana, agentes causales de la forma cutnea, y L. brasilensis, responsable de la expresin mucocutnea del morbo. Tambin se describen otras variedades americanas como la peruana, la panamensis y la guyanensis, aunque para algunos autores constituyen subgrupos de Leishmania brasilensis. Leishmania tropica es la causante del clsico botn de Oriente, botn de Dehli o lcera de Bagdad, o tambin leishmaniasis del viejo mundo. L. mexicana produce lo que se conoce como lcera de los chicleros o mandbula de los bosques, por la lesin que provoca a ese nivel. Leishmania es trasmitida por las llamadas moscas de las arenas (Phlebotomus y Lutzomyia), las cuales sobreviven en los vertebrados que les sirven de hospedero en calidad de amastigotas intracelulares. Estas moscas son infectadas al picar humanos o animales. Los reservorios animales incluyen a los caninos, roedores y otros. La infeccin se trasmite tambin por transfusiones de sangre. Diferentes especies de parsitos se suelen identificar por determinacin de isoenzimas o mediante anticuerpos monoclonales.
Leishmaniasis visceral o kala-azar

Esta enfermedad es causada por parsitos del complejo Leishmania donovani (L. donovani, L. infantum y L. chagasi) y ocurre en la India, China, sur de Rusia, frica, en la cuenca del Mediterrneo y en varios lugares de Centro Amrica. Los nios y jvenes son muy susceptibles en particular.
Cuadro clnico
LEISHMANIASIS
Con el nombre de leishmaniasis se designa desde hace aos, a las infecciones del hombre causadas por protozoarios flagelados pertenecientes al gnero Leishmania y que producen enfermedad visceral, cutnea o mucocutnea.
La lesin primaria aparece en el lugar donde el individuo infectado sufri la picada por el flebtomo, la cual es inaparente, pero desde la picadura se diseminan los parsitos por va sangunea hacia los ganglios linfticos, bazo, hgado y mdula sea. Los signos se presentan de forma gradual, entre 2 semanas y 1 ao despus. El cuadro sindrmico clsico consiste en fiebre irregular, hepatosplenomegalia y
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pancitopenia, as como hipergammaglobulinemia policlonal con inversin del ndice serina-globulina. Se produce gran toma del estado general y en casos no tratados la muerte ocurre entre 1 y 2 aos en el 80 o 90 % de los enfermos sintomticos. En ocasiones se observan casos subclnicos con pocos sntomas, la mayora de los cuales remiten de manera espontnea. En esta misma variedad, hay una minora que progresa hasta el cuadro visceral completo. Los pacientes que sobreviven a la enfermedad hacen resistencia a nuevos ataques, a menos que sufran por otra causa una depresin de su sistema inmunitario.
ESQUISTOSOMIASIS O BILHARZIASIS
La esquistosomiasis es una infeccin crnica causada por los trematodos del gnero Schistosoma. Estos helmintos habitan el sistema circulatorio del hombre y de animales de los pases tropicales y subtropicales, donde depositan grandes cantidades de huevos, muchos de los cuales persisten en el organismo humano y ocasionan una reaccin inflamatoria de los tejidos. Los rganos y tejidos que con mayor frecuencia se afectan son: pulmones, genitales, peritoneo y mesenterio, hgado, bazo, colon, recto y vejiga.
Diagnstico
El diagnstico del kala-azar se realiza mediante frotis teidos con Giemsa, donde se demuestran los parsitos, o mediante cultivos de aspiraciones de mdula, bazo, hgado o ganglios linfticos. En la actualidad existen pruebas serolgicas especficas. Por medio de un antgeno recombinante se puede predecir cuales de los casos subclnicos desarrollarn el cuadro visceral grave y completo si no son tratados.
Etiopatogenia
Hoy se conocen 5 tipos de schistosomas que infectan al hombre: S. haematobium, que afecta el sistema genitourinario y est muy extendido en el continente africano; tambin se le suele encontrar en el Medio-Este y en la India. S. mansoni, se halla en frica y es la nica especie que afecta a Amrica y el Caribe; se le ve en Brasil, Surinam, Venezuela y en algunas islas del Caribe. S. japonicum slo aparece en Asia, sobre todo China y las Islas Filipinas. S. mekongo produce la enfermedad en Laos y Cambodia. Y, por ltimo, S. intercalatum, propio de frica Central. En la actualidad se describen otras especies no aceptadas por todos. Los vermes adultos viven y copulan en las venas del mesenterio o en la vejiga. Algunos huevos atraviesan la mucosa intestinal o de la vejiga y pasan a las heces y a la orina. Ellos maduran en agua fresca, donde son llevados por personas infectadas y liberan miracidios, que se multiplican dentro de determinado caracol y producen miles de cercarias. stas penetran en la piel de aquellos que se exponen, y se transforman en schistosomula, despus se convierte en un gusano adulto sexualmente activo en las venas intestinales o en los plexos del tracto genitourinario, en dependencia de la especie. Los huevos aparecen en las heces fecales u orina. Se calcula que la vida de los gusanos adultos se encuentra entre los lmites de 3 a 37 aos. Debe quedar claro que la infeccin se adquiere por contacto con el agua que contiene larvas (cercarias), las que se han desarrollado en los caracoles de agua dulce.
Tratamiento
Tratamiento preventivo La lucha por la erradicacin de los vectores y sus reservorios constituye la base del tratamiento profilctico de esta enfermedad. El empleo de DDT en atomizaciones residuales contra las moscas flebtomas es una buena medida. Se procurar poner mayas en puertas y ventanas, as como usar mosquiteros. El empleo de repelentes favorece la lucha contra esos insectos, ms no garantiza el 100 % de efectividad. Tratamiento de la enfermedad visceral Las drogas de eleccin son: Isetionato de pentamidina, 2 a 4 mg/kg, por va IM, diarios, o en das alternos hasta aplicar 15 dosis; anfotericn B, 0,25 a 1 mg/kg, en infusin lenta diaria o en das alternos, durante 8 semanas; o compuestos de antimonio pentavalentes en la dosis diaria de 20 mg/kg de peso, durante 20 o 28 das, por va IM o EV. Los casos de leishmaniasis visceral de la India o Amrica del Sur responden bien al tratamiento, no as las formas africana, mediterrnea y asitica.
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Cuadro clnico
Poco tiempo despus de la entrada de las cercarias a travs de la piel del individuo, que por una razn u otra se puso en contacto con el agua que las contena, se produce un prurito local intenso y a veces una pequea ppula que se mantiene por una semana (prurito del nadador); despus hay un perodo de incubacin asintomtico que dura entre 4 y 8 semanas, lapso que necesitan las cercarias para completar su evolucin. La enfermedad se inicia de forma aguda, con independencia del tipo de esquistosoma. Comienza con fiebre elevada remitente, escalofros, cefalea, vmitos, artralgias, eritemas urticarianos y marcada eosinofilia. A veces, los huevos ganan el sistema nervioso y se produce una mielitis transversa o convulsiones. Esta forma febril es la llamada schistosomiasis aguda o fiebre de Takoyama. Por lo general, pasados de 3 a 7 meses comienza la fase crnica o de las localizaciones, cuyos sntomas varan segn los rganos invadidos y se deben a la respuesta del organismo a los huevos retenidos en los tejidos. S. mansoni y S. japonicum afectan la mucosa intestinal, que se ulcera y da lugar a diarreas sanguinolentas. Al progresar las lesiones producen fibrosis focales, estrechez, fstulas y papilomatosis. Si se trata de S. haematobium se originan con frecuencia ulceraciones de la pared vesical que causan disuria y hematuria. Las consecuencias de estos hechos son una cistitis crnica y estrecheses que generan hidrourteres e hidronefrosis. A veces se producen papilomas en la vejiga capaces de degenerar hacia la malignidad. Aqu se observan infecciones secundarias del tracto genitourinario, con cierta predileccin por la salmonela. S. mansoni y S. japonicum causan una granulomatosis heptica al reaccionar el organismo contra sus huevos, lo que conduce a una cirrosis nodular periportal difusa. La funcin de los hepatocitos por lo general no se afecta seriamente, pero s la circulacin portal y en ocasiones ocurre una hipertensin severa en este circuito, de lo que resultan hematemesis a veces graves. La hipertensin portal puede desviar los huevos hacia los pulmones, lo cual produce una arteritis focal obliterativa que lleva a la hipertensin pulmonar y al cor pulmonale crnico.
Diagnstico
En las zonas donde la enfermedad es endmica, sta se sospecha ante un enfermo con urticaria recidivante asociada a brotes de cistitis y hematuria o una hepatosplenomegalia de tipo cirrtico con brotes de disentera aguda. El diagnstico etiolgico y definitivo slo es posible cuando se descubren huevos de esquistosomas en las heces fecales, en la orina o por medio de biopsia de la mucosa intestinal o vesical. Las pruebas serolgicas son muy sensibles y especficas. La ultrasonografa es capaz de detectar huevos.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Se realiza mediante un riguroso control de los viajeros que entran en el pas, donde no existe esta enfermedad, pero se debe recordar que s pudieran encontrarse los caracoles susceptibles que les serviran de intermediarios. Se hace pesquisaje a aquellos viajeros cubanos que provienen de pases donde esta enfermedad es endmica y a extranjeros procedentes de regiones endmicas que van a residir en Cuba. Tambin se impone tratamiento y seguimiento a todos los casos diagnosticados; por otra parte, se ofrece educacin sanitaria a viajeros cubanos que van a permanecer en pases donde existe la enfermedad. De todas formas, se debe evitar escrupulosamente el contacto con aguas contaminadas. Tratamiento de la enfermedad Se usan tres drogas para su tratamiento: Praziquantel. Se administran 20 mg/kg, 2 veces al da (1 sola dosis), para S. mansoni y S. haematobium, y 20 mg/kg, 3 veces al da (1 sola dosis), para el S. japonicum y S. mekongo. De todas formas, esta droga no afecta la schistosomula en desarrollo ni tiene efectos sobre las etapas iniciales de la enfermedad. Oxamniquine. Es efectiva slo contra S. mansoni (las cepas africanas son ms resistentes que las americanas), 30 mg/kg/da, por 1 o 2 das para la africana y 15 mg/kg/ 1 da para la americana. Metrifonate. Es usado slo para el S. haematobium. Se dispensa en 3 dosis, que se administran 1 vez a la semana. Es muy barata.
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PINTA
Con este nombre se designa a una treponematosis endmica que se observa entre los indios de Mxico, habitantes de la Amrica Central, Amrica del Sur y el Caribe. No es muy contagiosa y su trasmisin no est bien comprendida. Los agentes causales son Treponema pallidum, subespecie endemicum no venrea; T. pallidum, subespecie pertenue; frambesia y T. carateum. Todos son morfolgica y serolgicamente indistinguibles del Treponema pallidum, subespecie pallidum (sfilis).
Diagnstico
Se realiza por la aparicin de las lesiones tpicas en personas que viven en las reas endmicas. La prueba de VDRL, as como la determinacin de la absorcin de anticuerpos fluorescentes del treponema son positivas, pero no distinguen esta enfermedad de la sfilis.
Tratamiento
La penicilina benzatnica, en dosis de 1 200 000 U, produce la curacin con una rpida desaparicin de las espiroquetas. Los nios con menos de 45 kg de peso recibirn 600 000 U.
Clnica
Pinta produce lesiones limitadas al dermis. Comienzan en el sitio de inoculacin como una pequea ppula, la cual progresa hasta convertirse en varios meses en una placa eritematosa. Luego se desarrollan lesiones eritematoescamosas, en particular en las extremidades, la cara y el cuello. Despus de algunos meses se presentan placas azulosas simtricas en cara, extremidades y sobre las eminencias seas. Luego se despigmentan y semejan un vitiligo (Fig. 79.2); puede ocurrir hiperqueratosis en las manos y los pies. Las lesiones destructivas dejan una cicatriz.
TRIPANOSOMIASIS
Las tripanosomiasis son las enfermedades causadas por protozoarios del gnero Trypanosoma. La legendaria enfermedad del sueo en frica se debe a Trypanosoma brucei, y la de Chagas, a Trypanosoma cruzi, en Amrica Latina fundamentalmente.
Tripanosomiasis africana
Esta enfermedad, causada por protozoarios del gnero Trypanosoma, ocasiona una infeccin crnica acompaada de linfadenopata generalizada y con frecuencia una meningoencefalitis grave, la cual es de pronstico sombro.
Etiologa y patogenia
La tripanosomiasis africana es causada por T. brucei gambiense en el occidente y centro de frica, y por T. brucei rhodesiense en frica del Este; ambas son trasmitidas por la mosca tsets. Los grmenes llevados por la picadura de la mosca se multiplican por fisin binaria y se diseminan por todo el torrente circulatorio y linftico 1 semana despus de la inoculacin. Esta multiplicacin ocurre hasta que se eleven los anticuerpos especficos producidos por el husped, lo cual reduce el nmero de organismos infectantes. No obstante, algunos parsitos escapan a la destruccin inmune mediante un cambio en sus antgenos de superficie; comienza as un nuevo ciclo de multiplicacin si la infeccin no es tratada. La tripanosomiasis africana se trasmite tambin por transfusiones.
Fig. 79.2. Lesiones tpicas de pinta (foto tomada de Dermatologa y Sifilologa del Dr. Vicente Pardo Castell, 1953).
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Cuadro clnico
La enfermedad del sueo rodesiana es ms aguda e intensa que la gambiense, y capaz de producir la muerte en 1 ao; por el contrario, esta ltima variedad recurre a veces por perodos ms o menos largos y en ocasiones cursa de forma subclnica. En el sitio atacado por la mosca se forma una ppula entre algunos das y 2 semanas luego de la picadura; dicha ppula evoluciona hacia un ndulo rojizo, indurado y doloroso. Se le conoce como chancro tripanosomial, el que desaparece de manera espontnea. La prxima fase de la enfermedad se manifiesta o evoluciona por lo general en meses, sobre todo en los nativos, pero tambin lo hace abruptamente. Entonces se registra una fiebre intermitente, cefalea, rigidez y edemas transitorios, sobre todo cuando se diseminan los tripanosomas por la sangre, la linfa y la mdula sea. A veces se presenta un rash evanescente circinado eritematoso, de corta duracin. Este eritema se suele ver de 6 a 8 semanas despus de la infeccin. Con frecuencia se encuentra una linfadenopata generalizada. El aumento de tamao de los ganglios del tringulo cervical posterior constituye un signo que se observa en la enfermedad del sueo gambiano; en esta variedad clnica, la toma del SNC ocurre despus de meses o aos, pero en la rodesiana se presenta al cabo de algunos meses. La afectacin del SNC causa cefalea frecuente, incapacidad para concentrarse, cambios en la personalidad, as como lasitud progresiva e indiferencia, sueo diurno, hiperfagia, temblores, ataxia y coma terminal.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Quizs la mejor profilaxis sea no vivir en reas endmicas. Si esto no es posible, debe establecerse el ataque sistemtico de los vectores mediante insecticidas de accin residual. En lo individual se usar ropa adecuada de color claro, con pantalones largos y camisas tambin de mangas largas. Se deben aplicar sustancias repelentes en evitacin de la picadura de la mosca tsets. La profilaxis con pentamidina, 4 mg/kg IM cada 3 a 6 meses, preconizada por algunos como prevencin de la forma gambiana es riesgosa, pues puede causar insuficiencia renal y diabetes. Tratamiento de la enfermedad Al comienzo de la enfermedad, antes de que se afecte el SNC, la suramina constituye la droga de primera lnea para las infecciones producidas por el tripanosoma rodesiano y la pentamidina, para el gambiense. En los estados avanzados de la afeccin se han obtenido resultados satisfactorios administrando melarsoprol (Arbosal), en ambas formas de tripanosomiasis africana. La suramina se administra despus de una prueba de sensibilidad, con 100 mg EV. De no ocurrir reaccin, es seguida por 1 g EV al otro da, para continuar con igual dosis en los das 3, 7, 14 y 21, hasta una dosis total de 5 g. A los nios, despus de la prueba realizada con 100 mg EV, se les darn 20 mg/kg. La pentamidina se dispensa en mpulas de 250 mg para las vas IM o EV lenta, en das consecutivos o alternos, hasta aplicar 5 o 10 dosis. Produce hipertensin arterial brusca. El melarsoprol es el medicamento indicado en caso de toma del SNC, no obstante ser muy txico. Es capaz de aadir con su toxicidad un cuadro de encefalopata reactiva y una dermatitis exfoliativa. Por lo comn se recomienda un curso de 3 das con 2 a 3,6 mg/kg/da EV, lo cual se repite a las 2 semanas siguientes. Con un intervalo de 7 das se hace de nuevo el ciclo con aumento de la dosis y 7 das despus se vuelve a repetir. Este medicamento es un derivado arsenical del BAL, por tanto, aparecern manifestaciones txicas correspondientes al arsnico en el rin y tubo digestivo. Tambin se recomienda la eflornitina, efectiva contra la tripanosomiasis gambiense en sus esta-
Diagnstico
A veces el diagnstico es muy difcil en el orden clnico, aunque cuando la enfermedad es aguda y con chancro tripanosmico se le sospecha con fundamento, sobre todo en zonas endmicas. El diagnstico positivo se hace al encontrar los tripanosomas en la sangre, en el LCR y en los ganglios. La muestra obtenida debe examinarse en gota gruesa, donde se aprecian microrganismos en movimiento. Las pruebas serolgicas, tales como el ensayo inmunofluorescente y el test ELISA son tiles. Cuando est afectado el SNC, la presin del LCR aumenta, tambin las protenas y los linfocitos, y hay una marcada elevacin policlonal de la IgM.
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dios temprano y tardo. Se administra por va EV, 400 mg/kg/da divididos en 4 dosis, en un perodo de 14 das, y se contina con 300 mg/kg/da, VO, por 3 o 4 semanas.
Tripanosomiasis americana o enfermedad de Chagas

Es el resultado de la infeccin por Tripanosoma cruzi, la cual causa una miocardiopata crnica, as como megaesfago y megacolon.
Etiologa
La tripanosomiasis cruzi es trasmitida por diversas especies de chinches selvticas; stas, a la vez que pican, depositan heces fecales que contienen tripomastigotes en la piel. Estas formas infectantes entran a travs de la picadura o atraviesan las membranas mucosas. Entonces los parsitos invaden los macrfagos en el sitio de entrada y se transforman en amastigotos, que se multiplican por fisin binaria y son liberados como tripomastigotes en el torrente circulatorio y los espacios hsticos, desde donde infectan otras clulas. Las del sistema reticuloendotelial, del miocardio, los msculos y del SNC son afectadas con mayor frecuencia. El hombre se convierte en reservorio y tambin otros mamferos, como perros, gatos, ratas y armadillos. Debe recordarse que la enfermedad puede ser trasmitida por transfusiones de sangre y contacto con ella o sus derivados. Se reportan tambin contagios por trasplantes de rganos. La va transplacentaria es involucrada.
Epidemiologa
La enfermedad est limitada al continente americano y se distribuye en las zonas rurales de Mxico, Amrica Central y del Sur. Tambin se la encuentra en los Estados Unidos y se calcula que ms de 100 000 emigrantes que viven en este pas estn infectados de forma crnica. En algunas partes de Amrica del Sur la cardiopata por enfermedad de Chagas constituye la primera causa de muerte en menores de 45 aos.
Fase aguda. Tambin llamada enfermedad aguda de Chagas. Ocurre sobre todo en nios y se caracteriza por el hallazgo de formas del parsito en la sangre perifrica. Cursa con fiebre recurrente o continua, linfadenopata, hepatosplenomegalia, y a veces edema de la cara y un rash morbiliforme, llamado chagoma; se observa edema unilateral periocular y palpebral con conjuntivitis y adenopata preauricular, que se denomina signo de Romaa; para otros, el signo de Romaa exige que el edema sea en ambos ojos. Con frecuencia ocurre una miocarditis demostrada de manera elctrica y clnica. El 5 o 10 % de los enfermos con miocarditis y encefalitis fallecen, pero en una gran proporcin de casos la infeccin decursa prcticamente asintomtica. Fase latente. Despus de pasada la fase aguda, los enfermos pueden albergar por mucho tiempo el protozoario T. cruzi en pequea cantidad y mantenerse asintomticos; sin embargo, debido a un control sistemtico o a un examen fortuito se encuentran con alguna frecuencia signos electrocardiogrficos de afectacin cardaca. Fase crnica. Por lo comn, 1 o 2 aos y a veces dcadas despus, el enfermo presentar los sntomas tardos de la infeccin, los que expresan dao en el corazn y tracto digestivo sobre todo. Los sntomas y signos cardacos varan desde las arritmias hasta la insuficiencia cardaca congestiva con predominio derecho. La degeneracin del sistema de conduccin da lugar al sndrome de Stokes-Adams y a muerte sbita por bloqueo cardaco. El bloqueo de rama es la alteracin ms constante en el ECG. Las lesiones crnicas del tracto digestivo remedan sntomas de la acalasia esofgica y el megacolon. La primera se presenta como una disfagia o regurgitacin que a veces provoca una infeccin pulmonar por aspiracin o una severa malnutricin. El megacolon conduce a constipacin severa y a vlvulos intestinales. Estos pacientes crnicos estn inmunosuprimidos, lo que es capaz de conducir a una reactivacin de la infeccin original con gran parasitemia y trnsito por un segundo estadio agudo. La trasmisin placentaria de la afeccin da lugar a abortos y enfermedad neonatal crnica, con altas tasas de mortalidad y de fetos muertos.
Cuadro clnico
Para su mejor comprensin, se sealarn tres fases de la enfermedad: aguda, latente y crnica.
Diagnstico
El diagnstico positivo se hace demostrando la presencia de T. cruzi en el paciente o por pruebas
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serolgicas. En la etapa aguda es posible observar parsitos en la sangre perifrica mediante el examen de gota gruesa o delgada. En las zonas endmicas se usa el xenodiagnstico, que consiste en hacer que un vector producido en el laboratorio y libre de parsitos pique al sospechoso. De ser positivo, a los 8 o 10 das aparecern los parsitos en el tubo digestivo de la chinche.
Tratamiento
Tratamiento preventivo Se debe educar a la poblacin respecto al modo de trasmisin y mtodos de prevencin. Realizar el ataque sistemtico de los vectores que infectan las casas mediante el empleo de insecticidas de accin residual. Recomendar el uso de mosquiteros. Deben estudiarse a los donantes de sangre que viven o provengan de zonas endmicas. La trasmisin por esta va se evita aadiendo 25 ml de violeta de genciana al 0,5 % a cada 500 ml de sangre, 24 h antes de su uso. Tratamiento de la enfermedad La aplicacin de tratamiento en la etapa aguda reduce de forma rpida la parasitemia, acorta la enfermedad clnica y logra la reduccin de la mortalidad, pero habitualmente no erradica la infeccin. La nica droga efectiva y que ofrece alguna esperanza es el nifurtimox, que se administra en la dosis de 10 mg/kg de peso / da durante un perodo de 2 a 4 meses. Se indican variantes para los nios.
1. Porque en Medicina Interna muchas afecciones, infecciosas o no, sistmicas o localizadas, producen cuadros de conjuntivitis y queratoconjuntivitis u otras alteraciones oculares que plantean el diagnstico diferencial con el tracoma. 2. Por la gran amenaza que pende sobre la visin de quienes la padecen, lo cual aconseja conocer este padecimiento y as aadir un conocimiento ms en el combate contra la ceguera. 3. Por el contacto y relaciones de nuestro pas con el mundo donde el tracoma es endmico.
Epidemiologa
La distribucin de este morbo es mundial. Se presenta como una enfermedad endmica, con mayor frecuencia en las comunidades rurales ms pobres en los pases subdesarrollados. En las zonas endmicas, los nios son ms afectados que los adultos y deja grados variables de cicatrices invalidantes. Se la encuentra en parte del norte de frica, en el Oriente Medio, en la India y el sudeste Asitico; tambin en la Amrica Latina y entre los aborgenes australianos, en las islas del Pacfico y en varias regiones de Estados Unidos. En aquellas reas o comunidades donde hay tracoma grave causante de ceguera, se producen epidemias de conjuntivitis bacteriana cada 1 o 2 aos, lo cual favorece la accin de los factores nocivos de la infeccin por tracoma con las consecuencias esperadas.
Etiologa
TRACOMA. CONJUNTIVITIS GRANULAR. OFTALMA EGIPCIA

El tracoma es una conjuntivitis crnica causada por Chlamydia trachomatis, caracterizada por exacerbaciones progresivas y remisiones con hiperplasia folicular conjuntival, neovascularizacin corneal y produccin de cicatrices en la conjuntiva, la crnea y los prpados. Esta afeccin corresponde al dominio del oftalmlogo, pero se estudia, aunque someramente, en esta obra por tres razones fundamentales:
Dentro del gnero clamidia se distingue la especie Chlamydia trachomatis y de ella, los tipos A, B y C son causantes del tracoma clsico, capaz de producir ceguera que se difunde de un ojo al otro por las secreciones oculares o por contacto de las manos con los ojos, por las moscas o por los artculos de uso personal contaminados (toallas, pauelos y otros).
Cuadro clnico
El inicio de la enfermedad es casi siempre lento y solapado: en los casos leves, los pacientes se suelen quejar de ligero malestar ocular, lagrimeo, sensibilidad a la luz, sensacin de cuerpo extrao e incluso escasa secrecin purulenta en los ojos al levantarse; en los graves con toma de la crnea, la fotofobia es
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intensa. El tracoma no produce abundantes secreciones oculares, a menos que est complicado con una infeccin bacteriana. En el examen fsico se observa, al inicio de la enfermedad, una conjuntivitis folicular con hipertrofia papilar e infiltracin inflamatoria que afecta de forma ms caracterstica la conjuntiva tarsal superior. Es importante evertir el prpado superior para detectarla. Los folculos son elevaciones como granos amarillentos que miden de 0,2 a 2 mm de dimetro. La crnea se afecta fundamentalmente en su mitad superior. A medida que progresa la enfermedad, se produce cicatrizacin de la conjuntiva, as como vascularizacin corneal e infiltracin leucocitaria; estos dos hechos dan lugar al pannus fibrovascular denso. La cicatrizacin de la conjuntiva causa entropin y triquiasis (las pestaas dirigidas hacia adentro), que suelen lesionar la crnea y provocar lceras cuya cicatrizacin ocasiona prdida de la visin. La destruccin de las glndulas lagrimales produce sequedad anormal del ojo por ausencia de lgrimas, lo cual favorece las lesiones por cuerpos extraos.
Diagnstico
El diagnstico de tracoma debe ser clnico y en zonas endmicas constituir la primera posibilidad que se debe plantear en presencia de conjuntivitis folicular, sobre todo cuando sta persiste por ms de 3 semanas. No obstante, en los estadios tempranos de la enfermedad es posible cultivar y aislar a Chlamydia trachomatis. La presencia de cuerpos de inclusin citoplasmtica basfilos entre las clulas del epitelio conjuntival teidas con Giemsa, diferencia el tracoma de la conjuntivitis aguda. En ocasiones es necesario hacer el diagnstico diferencial con la conjuntivitis alrgica palpebral en el estado folicular hipertrfico, pero la eosinofilia junto a las papilas blanquecinas presentes en la alergia, hacen la distincin.
Tratamiento
En los casos espordicos se usar doxiciclina, 100 mg cada 12 h durante 4 semanas. En nios menores de 8 aos y madres lactando o gestantes se dar eritromicina. En las reas endmicas se emplear ungento oftlmico de tetraciclina o eritromicina, 2 veces al da por 5 das de cada mes, durante 6 meses.
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80 PARASITISMO INTESTINAL
En la actualidad, los autores prefieren evadir el trmino de parasitismo intestinal y sustituirlo por el de enfermedades causadas por protozoarios y helmintos, por lo que resulta conveniente hacer este elemental recordatorio: los protozoarios son microrganismos unicelulares con la propiedad de que su unidad celular posee las funciones metablicas y reproductivas necesarias para la vida y la de multiplicarse dentro de sus huspedes. Los patgenos para el hombre son verdaderos parsitos, pues obtienen de su organismo proteccin y alimentos. Los helmintos o gusanos son multicelulares, se aprecian a simple vista por su tamao, no se reproducen en el hombre, no causan inmunidad alguna o es totalmente insuficiente, y se dividen en tres grupos: nematodos o cilndricos; cestodos, planos y multisegmentados, y trematodos, planos y poseedores de ventosas.
drica y los extremos afilados. Estos parsitos se hacen adultos en el yeyuno, y la hembra, que deposita unos 240 000 huevos por da, es de mayor tamao que el macho. Los huevos fecundados son elpticos, miden alrededor de 35 x 55 m y tienen una gruesa cubierta irregular por fuera y lisa por dentro. Al igual que los de otros helmintos, stos necesitan un perodo de incubacin en el suelo para hacerse infestantes, lo que ocurre en 2 o 3 semanas bajo las mejores condiciones de humedad y temperatura. Al ser ingeridos, estos huevos dejan pronto en libertad en el intestino delgado a las larvas que contienen, las que perforan la pared intestinal, ganan la circulacin venosa o linftica y as alcanzan el pulmn, donde permanecen 1 semana o ms en los capilares y alvolos. Dichas larvas llegan a los bronquiolos, los bronquios, la trquea y la epiglotis, y entonces son deglutidas; pasan as al yeyuno nuevamente, donde se desarrollan hasta alcanzar la etapa adulta en 2 o 3 meses. El parsito adulto vive de 1 a 2 aos.
ASCARIASIS
Con este trmino se designa la infeccin del hombre causada por Ascaris lumbricoides, un nematodo cilndrico de gran tamao caracterizado por presentar una fase pulmonar temprana, provocada por la migracin de las larvas a travs de los pulmones, seguida de otra fase intestinal prolongada. En los pases tropicales hmedos alcanza una prevalencia superior al 50 %.
Epidemiologa
La prevalencia global de la ascariasis en los seres humanos es nada ms y nada menos que de 1 000 millones en el momento actual. La infeccin se origina al ingerir los huevos fertilizados en los alimentos contaminados o al ser llevados directamente a la boca por las manos que estuvieron en contacto con la tierra, sin antes lavarlas. El fecalismo al aire libre ocupa uno de los primeros lugares entre las causas de la endemia. La infeccin se distribuye por todo el mundo a causa de que los huevos resisten mucho la desecacin y cambios de temperatura. Pero son los pases subdesarrollados o en va de desarrollo los ms afectados, dada la carencia de instalaciones sanitarias suficientes, como es de suponer.
Etiologa
El agente causal, A. lumbricoides, es conocido por la poblacin como lombriz de tierra, lombriz de buche o simplemente lombriz. En su etapa adulta mide entre 15 y 40 cm de largo, tiene forma ciln-
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Cuadro clnico
La mayora de los pacientes infectados son asintomticos. El cuadro puede estar precedido de una erupcin urticariforme o edema angioneurtico. Muchas de las otras manifestaciones clnicas de la ascariasis se deben a la migracin de las larvas y los parsitos adultos. Al pasar las larvas por el pulmn suele presentarse bronconeumona con fiebre, signos de broncostenosis (sibilancias) y grados variables de condensacin pulmonar. En ocasiones, se produce tos con expectoracin hemoptoica que contiene larvas y eosinfilos. A menudo hay marcada insaturacin del oxgeno arterial, pero casi nunca provoca la muerte. Todo parece indicar que las manifestaciones pulmonares se deben a una reaccin inmunolgica del paciente, que incluye la produccin de IgE y eosinofilia. Cuando los gusanos se hacen adultos, los sntomas son escasos o estn ausentes si se trata de pocos parsitos. A veces sorprende al enfermo la expulsin de un scaris con las heces o por la boca mediante un vmito. Si la parasitosis es mayor, el enfermo se queja de dolor abdominal, de tipo clico o no. Grandes cantidades de parsitos a veces ocasionan obstrucciones mecnicas por apelotonamiento, vlvulos o invaginaciones a nivel ileocecal. Estas complicaciones son ms frecuentes en los nios. Cualquier factor que facilite el desplazamiento de los scaris, como una enfermedad febril o la administracin de algunos frmacos, favorece las complicaciones. En su movimiento los parsitos alcanzan el apndice ileocecal o los conductos biliares o pancreticos y provocan inflamacin; se producen as apendicitis, colangitis bacteriana seguida de absceso heptico o pancreatitis aguda. Se ha demostrado que los gusanos son capaces de atravesar la pared intestinal y causar peritonitis, tanto aguda como granulomatosa crnica, as como de abrirse paso a travs de una sutura y caer en el peritoneo con graves consecuencias. De ah que a los pacientes quirrgicos se les trata de diagnosticar estos parsitos y erradicarlos previo a la operacin si el tiempo lo permite. Se ha sealado la estrangulacin herniaria por la presencia de numerosos scaris.
Es muy desagradable la situacin que se produce cuando un parsito adulto migra hacia la orofaringe y la boca.
Diagnstico
La presencia del parsito en las heces o su salida por otra va es patognomnica. El anlisis de las heces fecales permite identificar los huevos, que son caractersticos cuando se encuentran fertilizados, pero atpicos y difciles de reconocer cuando no lo estn. Hay leucocitosis con eosinofilia durante la migracin de las larvas, pero sta disminuye por lo general en la fase intestinal del parsito.
Tratamiento
Tratamiento profilctico La ascariasis constituye una afeccin fundamentalmente rural o suburbana, donde predominan las malas condiciones higienicosanitarias. Todos los casos diagnosticados deben ser tratados. Las audiencias sanitarias resultan tiles y deben dirigirse hacia la conservacin de la higiene personal. Tratamiento de la enfermedad El medicamento de eleccin es el mebendazol (Vermox), 100 mg por va oral, 2 veces al da durante 3 das. A las 2 semanas hay que repetir el examen de heces fecales y, si la infestacin se mantiene, se debe repetir el tratamiento. Recordar su contraindicacin en la mujer embarazada. Tambin son efectivos el citrato de piperazina (Uricida), que parece actuar como bloqueador mioneural selectivo de la musculatura del scaris, y del cual se administra una cucharada (15 ml), que contiene 1,5 g del producto, 4 veces al da, durante 3 o 5 das; y el pamoato de pirantel, en la dosis de 11 mg/kg de peso, 1 vez al da, durante 3 das.
ENTEROBIASIS
Tambin llamada oxiuriasis, es la infeccin intestinal humana causada por Enterobius vermicularis. Es un nematodo de color blanco, de tamao pequeo, que se encuentra en todo el mundo y que se caracteriza por producir gran prurito anal.
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Etiologa
Enterobius vermicularis constituye uno de los parsitos que pueden ser diagnosticados por el propio enfermo o por sus padres, en el caso de nios, al reconocerlos a simple vista. La hembra mide 10 o 12 mm y el macho, mucho ms pequeo, slo 3 o 5 mm de longitud. Tanto uno como otro viven en el ciego o regiones aledaas de los intestinos. Las hembras grvidas migran durante la noche y depositan unos 11 000 huevos por parsito en el ano y sus alrededores, y luego mueren. Pocas horas despus de ingeridos, estos huevos se hacen infectantes y maduran en el duodeno al cabo de 2 o 3 semanas, tras lo cual se instalan en el ciego y partes adyacentes, donde los gusanos ya adultos fijan la cabeza a la mucosa. La enterobiasis es ms frecuente en el nio que en el adulto y ms en la mujer que en el hombre.
Diagnstico
Ante el gran prurito anal surge la sospecha, que se comprueba mediante la toma de muestras de las mrgenes del ano. El mejor mtodo diagnstico que se recomienda consiste en la aplicacin a las mrgenes del ano de un depresor de lengua de madera envuelto en cinta adhesiva (scotch tape), con la superficie adhesiva hacia fuera. Esta cinta se pega despus a un portaobjeto y se examina al microscopio, donde se ven los huevos. Tambin el diagnstico se hace al observar los parsitos en las heces fecales del paciente.
Tratamiento
Tratamiento profilctico La mejor profilaxis consiste en la higiene personal, lavarse bien las manos antes de ingerir alimentos y despus de defecar. Hay que tener muy en cuenta el tratamiento de la familia entera ante un infectado y, de ser posible, de la colectividad de manera simultnea. Tratamiento de la enfermedad Todos los enfermos de una familia, y si es posible de la comunidad, deben tratarse simultneamente. Existen medicamentos efectivos para eliminar el gusano, pero las reinfecciones son frecuentes si no se toman medidas adicionales, tanto en el orden personal como sanitario. Se obtienen buenos resultados con el pamoato de pirantel, por va oral, en dosis nica de 11 mg/kg de peso, sin sobrepasar de 1 g. Tambin se utiliza el mebendazol, 100 mg por va oral c/12 h, durante 3 das. En ocasiones se necesita repetir el tratamiento varias veces cada 3 o 4 meses.
Epidemiologa
El hombre se infecta por lo comn mediante la ingestin de los huevos del parsito, los que son llevados a la boca desde las mrgenes del ano por los dedos y uas contaminadas por el rascado de la referida regin. Se ha comprobado la retroinfeccin, que ocurre cuando los huevos maduran precozmente en las mrgenes del ano y las larvas liberadas remontan un camino retrgrado y ganan el ciego. Los huevos contaminan la ropa interior y la ropa de cama del paciente, que tambin constituyen una fuente de reinfeccin, junto con los alimentos u otros artculos contaminados con ellos. El polvo por inhalacin puede ser fuente de infeccin.
Cuadro clnico
El sntoma fundamental es el prurito anal, muy constante y que llega a ser insoportable; da lugar a insomnio, irritabilidad, etc. Al examinar el ano se le encuentra congestionado y a veces con un punteado hemorrgico. En ocasiones se presentan diarreas flemosas. Se han reportado casos de apendicitis por enterobios, pero hoy en da esto constituye un hecho raro en nuestro pas. Tambin se reportan, mediante la migracin por va aberrante, de uretritis, vulvovaginitis y peritonitis.
TRICOCEFALIASIS
La tricocefaliasis, tricocefalosis o trichuriasis es la infeccin intestinal del hombre ocasionada por el parsito Trichuris trichiura, un nematodo de color rojizo que se caracteriza por la invasin de la mucosa del colon por parsitos adultos. Se calcula que alrededor de 500 millones de personas en el mundo estn infectadas, aunque muchas veces de forma asintomtica.
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Etiologa
El tricocfalo adulto mide alrededor de 40 mm de longitud y la mayor parte de su cuerpo es filamentosa. Este filamento termina en un pequeo abultamiento, lo que lo asemeja a un ltigo. El parsito adulto incrusta profundamente su extremo anterior en la submucosa del colon. La hembra deposita de 3 000 a 7 000 huevos al da, los que tienen forma de barril o de pelota de ftbol americano; miden 20 x 50 m y son de color pardo dorado o marrn, con paredes gruesas y translcidas. Estos huevos se hacen infectantes luego de incubarse durante 3 semanas en el suelo. Al ser ingeridos se transforman en larvas, las que anidan en las vellosidades del intestino delgado. Despus de varios das llegan al intestino grueso, donde maduran en 2 o 3 meses y viven de 4 a 8 aos.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Hay que luchar contra las causas que originan y mantienen las parasitosis en lnea general, hacer educacin sanitaria y practicar la higiene personal en lo particular. Tratamiento de la enfermedad El tratamiento de eleccin es el mebendazol (Vermox), 1 tableta de 100 mg 2 veces al da durante 3 das, ciclo que se repite de estimarse necesario. Se ha utilizado con xito el albendazol y la ivermectina.
NECATORIASIS Y ANQUILOSTOMIASIS
Se denomina uncinariasis o enfermedad ocasionada por gusanos ganchudos, a la infestacin causada tanto por Necator americanus como por Ancylostoma duodenale, dos nematodos fusiformes de color herrumbroso o blanquecino, que se caracterizan por producir anemia microctica hipocrmica como signo primordial cuando la invasin parasitaria es abundante. stos son los gusanos ganchudos que con ms frecuencia parasitan al hombre y por sus mltiples semejanzas se estudian juntos.
Cuadro clnico
Cuando la infeccin es ligera, por lo general no produce sntomas. La abundancia de parsitos afecta en diferente medida las mucosas colnica y rectal. La infeccin generalizada, aunque ms frecuente en los nios, se ve tambin en adultos, incluso sin referirnos a las invasiones masivas que suelen detectarse en algunos enfermos de hospitales psiquitricos. Se presenta dolor abdominal de tipo clico, diarreas y un sndrome disentrico. Las nuseas no son excepcionales, ni tampoco el prolapso rectal cuando los parsitos invaden masivamente dicha regin intestinal. Es frecuente la anemia con su cortejo sintomtico. Algunos autores estiman que la presencia de T. trichiura favorece la disentera. Tambin se han descrito peritonitis y apendicitis causadas por tricocfalos.
Etiologa
Tanto N. americanus como A. duodenale miden, cuando son adultos, alrededor de 1 cm de largo, aunque el primero es algo menor. Habitan en la parte alta del intestino delgado, incluso el duodeno, a cuya mucosa se adhieren y chupan sangre. Cada parsito extrae de 0,2 a 0,3 ml de sangre diariamente, pero por la imperfeccin de su boca, que derrama sangre al succionar, as como por su continuo traslado a otras partes de las mucosas mientras deja sangrante el sitio ocupado con anterioridad, ocasiona una prdida adicional de sangre que provoca anemia al paciente si la ingestin y absorcin de hierro es inferior a las prdidas. Tanto la hembra de uno como del otro gusano deposita entre 15 y 20 mil huevos cada da, los que no pueden distinguirse entre s, y son eliminados con las heces fecales.
Diagnstico
El diagnstico se establece por el descubrimiento de los caractersticos huevos en las heces, hecho que resulta fcil cuando existe gran invasin. Sin embargo, cuando las infecciones son ligeras se hace necesario utilizar tcnicas de concentracin. Se recomienda contar los huevos, pues se ha establecido que la presencia de menos de 10 000 huevos por heces fecales no explica o justifica sntoma alguno atribuible a los tricocfalos.
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Las larvas maduran con bastante rapidez (48 h) y viven en el suelo por espacio de varias semanas conservando toda su potencialidad infectante. Cuando se presenta la oportunidad, atraviesan la piel del hombre, se introducen en el sistema venoso y ascienden hasta los pulmones, entran en los alvolos y ganan el rbol respiratorio hasta la faringe, donde son deglutidas y llegan al intestino alrededor de 1 semana despus de haber perforado la piel. Casi siempre entran por los pies descalzos, pero es posible que las larvas asciendan por el tallo de las hierbas y penetren por la piel de las piernas a una altura mayor, a veces a 1 metro de las plantas de los pies. Los parsitos adultos viven de 2 a 5 aos y ms en los intestinos. Necator dura menos que Ancylostoma.
Epidemiologa
Segn clculos, ms de 1 000 millones de personas estn infestadas por estas dos uncinarias, pero por suerte, la cantidad de parsitos infectantes no es abundante. Ancylostoma duodenale fue llamado uncinaria del Viejo Mundo por encontrrsele entre los mineros de Europa, pero tambin existe en frica del Norte y Medio Oriente. No deja de verse en la India, Japn y China. Necator americanus, llamado uncinaria del Nuevo Mundo, se le encuentra en el sur de EE.UU., pero predomina en las zonas tropicales de frica, Asia y Amrica Latina. Si bien es cierto que una temperatura entre 23 y 33 C proporciona las condiciones ambientales ptimas para transformar los huevos en larvas filariformes infectantes, tambin el descuido sanitario, el fecalismo al aire libre y la ausencia de calzado en grandes zonas de los pases subdesarrollos contribuyen en gran medida al mantenimiento, desarrollo y expansin de esta parasitosis. La infeccin se adquiere adems por la ingestin de larvas infectantes.
Cuando los parsitos se establecen en los intestinos, se originan sntomas variables, desde molestias epigstricas hasta un sndrome de malabsorcin intestinal, demostrado por examen histolgico y prueba de absorcin de la D-xilosa. Otros autores ponen en duda este hecho. Las manifestaciones fundamentales de la enfermedad se relacionan con la anemia ferripriva, causada por la prdida crnica de sangre por los mecanismos antes expresados. Los nios tienen en ocasiones anemias intensas, graves, que los llevan a la insuficiencia cardaca congestiva. Aunque no se llegue a este extremo, en los cuadros crnicos mantenidos s suele verse hipodesarrollo fsico, mental y sexual. El resto del cuadro clnico depender del grado de anemia, que se refleja como lasitud, falta de atencin, etc.
Diagnstico
El examen microscpico de las heces fecales, de manera directa o por tcnicas de concentracin, demuestra los huevos de uncinaria. A menudo con esta comprobacin basta, pues ambos parsitos responden de forma casi similar a los mismos medicamentos. No obstante, conviene conocer la cantidad de huevos eliminados a fin de determinar la carga de gusanos que invade al paciente, lo que se consigue mediante la tcnica de Stollo de Braver. La anemia presente es microctica hipocrmica, con hierro srico bajo, pobre concentracin de hemoglobina corpuscular y una alta capacidad de fijacin del hierro. La albmina srica habitualmente est disminuida.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Al igual que en muchas parasitosis, sta puede evitarse o controlarse mediante acciones sanitarias globales acometidas en particular por los organismos del estado. Es recomendable en todos los casos no andar descalzo. Tratamiento de la enfermedad El medicamento de eleccin es el mebendazol, 100 mg por va oral 2 veces al da durante 3 das. Tambin se utiliza el akendazol (Zenter), levamisol (Ketrax) o el pamoato de pirantel (Antiminth).
Cuadro clnico
En el sitio de entrada de las larvas se produce eritema, edema y prurito, que puede ser intenso y persistir varios das, sobre todo en el caso de N. americanus. Son ms frecuentes las lesiones en los pies, entre los dedos, como ya se apunt. A veces hay tos y fiebre, como expresin de invasin pulmonar.
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ENFERMEDADES CAUSADAS POR TENIAS

Las tenias (cestodos) son parsitos planos, segmentados y hermafroditas, que se encuentran en diferentes vertebrados y se diferencian de otros gusanos, entre otras cosas, porque no poseen sistema digestivo y absorben los nutrientes a travs de toda su superficie. Se adhieren a la mucosa intestinal por su extremidad ceflica o esclex, por detrs del cual se extiende el cuello, corto y estrecho, y seguidamente los segmentos o progltides. stos maduran y, a su vez, son rechazados hacia atrs por nuevos progltides que se originan a continuacin del cuello. Cuando los segmentos alcanzan la gravidez expulsan gran cantidad de huevos, los cuales son muy semejantes entre las distintas especies de tenias y por ello stas se identifican mejor mediante el estudio de los caracteres morfolgicos del esclex. Las tenias que mayor inters ofrecen al hombre son Taenia saginata, T. solium, Hymenolepis nana, H. diminuta, Echinococcus granulosus y Diphyllobothrium latum, pero por su mayor incidencia e importancia slo se estudiarn T. saginata y E. granulosus.
su pared y gana los vasos sanguneos, que lo llevan a los msculos estriados. Aqu se transforma, despus de 3 o 4 meses, en una vescula ovoidea o cisticerco, forma en la que se mantiene viable entre 1 y 3 aos. Ingerido este quiste junto con la carne cruda o mal cocinada, se desarrolla la tenia adulta en el trmino de 2 meses.
Epidemiologa
La teniasis se ve en pases donde se acostumbra a comer carne de res cruda o a medio cocer. Los principales focos endmicos (prevalencia mayor del 10 %) estn en el Cercano Oriente y en el centro y este de frica. En menor cuanta se encuentra en Amrica del Sur, Europa y Asia. En Cuba resulta rara en la actualidad.
Cuadro clnico
Muchas veces la enfermedad es asintomtica. Los pacientes se quejan de epigastralgia, a menudo poco intensa, y diarreas variables. Es clsico el sntoma, manejado por el pueblo, de aumento marcado del apetito. Otras veces hay insomnio, nerviosismo, anorexia, prdida de peso, estado nauseoso e irritabilidad. Se sealan los sntomas y signos inflamatorios agudos relacionados con el bloqueo por el parsito, o parte de l, de los conductos cstico y coldoco, y del apndice ileocecal.
Teniasis
Es la infeccin del intestino humano por T. saginata, cestodes que vive adherido a la mucosa yeyunal por medio de 4 ventosas y se caracteriza por ocasionar sntomas ligeros o a veces ninguno, as como por la expulsin de progltides grvidos con las heces fecales o solos.
Diagnstico
El diagnstico se hace al descubrir los progltides en las heces fecales o al ser stos expulsados en forma aislada. Los huevos tambin se detectan en el excremento o en las mrgenes del ano, como en el caso del oxiuro, y se recogen con el mismo mtodo del celofn adhesivo aplicado a un depresor de lengua. Para diferenciarla de la T. solium hay que acudir al estudio anatomopatolgico de los progltides o a la hibridizacin del ADN.
Etiopatogenia
El parsito adulto habita en el yeyuno, donde es capaz de vivir por ms de 20 aos. Mide de 3 a 5 m de longitud y su esclex posee ventosas con las que se adhiere firmemente a la mucosa. Bien desarrollado, el parsito posee entre 1 000 y 2 000 progltides. Los huevos, dentro del progltide o fuera, miden alrededor de 30 x 40 m. Una vez depositados en el suelo, los huevos son ingeridos por el ganado bovino u otros herbvoros. Pronto el embrin es liberado en el intestino, invade
Tratamiento
Tratamiento profilctico La mejor y quizs la nica profilaxis efectiva es la coccin de la carne de res en forma adecuada. Una temperatura de 50 C durante 5 min resulta suficiente para destruir los cisticercos.
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Tratamiento de la enfermedad La niclosamida (Yomesn) es muy eficaz como tenicida, en la dosis total de 2 g. Se presenta en tabletas de 0,5 g, de las que deben masticarse 4 juntas y tragarlas con un poco de agua como dosis nica. Se describen pocas manifestaciones colaterales. Como tratamiento alternativo se recomienda el praziquantel, en dosis nica de 10 mg/kg de peso.
yora de los quistes se desarrollan en el hgado, al cual invaden de forma progresiva. Suelen provocar metstasis.
Epidemiologa
Echinococcus granulosus tiene como principal husped definitivo el perro y como intermediarios ms frecuentes las ovejas, las vacas y, el ms importante de todos, el hombre. Muchas veces la infeccin se produce en la niez, en aquellas regiones en que se pastorea o acarrea el ganado vacuno y caprino con perros, como ocurre en muchas partes de frica, Medio Oriente, Europa Central, Sudamrica, Australia y Nueva Zelanda. Tambin se encuentra la infeccin en muchas regiones de EE. UU. y Canad. Echinococcus multilocularis es menos comn, pero se le ha localizado en Europa Central, algunas regiones de Europa del Este, Canad y Alaska, y en extensas zonas de EE.UU.
Equinococosis
En algunas teniasis el hombre constituye el husped definitivo del parsito, como ocurre con Taenia saginata, pero en la equinococosis el hombre es el husped intermediario (la enfermedad es causada por las larvas de dicho parsito), ya que el perro, el lobo y otros caninos son los huspedes definitivos. Los tejidos del humano se infectan con las larvas de Echinococcus granulosus o E. multilocularis, y esto ocasiona lo que se conoce por equinococosis. El primero de los grmenes produce lesiones qusticas expansivas en algunas vsceras y el segundo da lugar a lesiones invasivas, ms graves, de carcter destructivo.
Cuadro clnico
La clnica del quiste hidatdico depende de su tamao y localizacin, y los sntomas que se producen se relacionan con el dao mecnico que el crecimiento del tumor ocasiona al desplazar y comprimir los tejidos. Algunos pacientes albergan slo 1 o 2 quistes que crecen con lentitud, alrededor de 1 cm por ao y llegan a alcanzar hasta 20 cm, pero un nmero considerable de enfermos presentan mltiples de ellos. El hgado se afecta con mayor frecuencia (50 a 70 %) por constituir el primer filtro o barrera al trnsito hemtico de los grmenes; no obstante, la lentitud con que crecen los quistes permite que por espacio de lustros no se generen sntomas o signos. Puede entonces aquejar el paciente dolor en el hipocondrio derecho o descubrirse un tumor heptico con la palpacin. En algunos casos se produce obstruccin biliar e ictericia. La enfermedad hidatdica del hgado se complica seriamente cuando se rompen los quistes, lo que a veces ocurre cuando se palpa o percute con brusquedad; se produce entonces un cuadro de fiebre, prurito, urticaria y shock anafilctico fatal. Si los quistes asientan en el pulmn (20 a 30 % de los casos), constituye un hallazgo radiolgico la observacin de una imagen densa, redondeada, trazada a comps, en uno o ambos campos pulmonares. El pulmn derecho es el ms afectado. En
Etiologa
El hombre se infecta despus de ingerir huevos de equinococos eliminados por perros infectados. El gusano (tenia) es pequeo y mide entre 2,5 y 9,7 mm de largo, presenta una cabeza provista de ganchos y ventosas, un cuello y tres progltides: el ms cercano al cuello es inmaduro; el intermedio, maduro, y el ltimo, grvido. Los huevos de estos parsitos, muy parecidos a los de Taenia saginata, alcanzan el intestino del hombre, salen los embriones y lo atraviesan, circulan en la sangre y se desarrollan en cualquier tejido del organismo. Se conocen dos especies bien definidas de equinococos: E. granulosus y E. multilocularis. Algunos autores describen dos especies ms, patgenas para el hombre: E.oligathus y E. vogeli. E. granulosus causa la clsica enfermedad hidatdica, constituida por quistes nicos o mltiples, de tamao variable y de crecimiento por lo comn lento. Dentro de un gran quiste puede haber otros ms jvenes producidos por una capa germinativa que tapiza el interior de aqul. En la especie E. multilocularis, son los pequeos roedores los huspedes intermediarios fundamentales, y el hombre lo es con poca frecuencia. La ma-
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ocasiones la lesin pulmonar se acompaa de tos y hemoptisis. Si el quiste es cerebral, no es posible diferenciarlo de otra masa intracraneal que ocupe espacio. La toma renal se revela por hematuria, y la sea, por una fractura patolgica. La variedad producida por E. multilocularis se presenta como un tumor heptico que crece con lentitud y da lugar a ictericia y signos de hipertensin portal.
se encuentran la giardiasis, la tricomoniasis, la coccidiosis y la balantidiasis. De stas, se describir la giardiasis, por su frecuencia y mayor relacin con la Medicina Interna. La giardiasis es la infeccin del hombre por el protozoario Giardia lamblia, que parasita el duodeno y el yeyuno, y desarrolla un cuadro de dolor, distensin abdominal y diarreas.
Etiologa
Giardia lamblia (G. intestinalis, G. duodenalis), el agente causal de esta afeccin, es un parsito flagelado en forma de pera, con dos ncleos, los que le dan el aspecto de una cara con dos grandes ojos cuando se le observa en el microscopio. Tiene gran movilidad, pero acostumbra fijarse a la mucosa intestinal mediante una placa ventral que posee. Existe en forma de trofozoto o qustica. Los nios son ms susceptibles que los adultos a esta parasitosis, y la gastrectoma, hipoacidez, pancreatitis crnica, inmunodepresin y el homosexualismo masculino favorecen dicha susceptibilidad.
Diagnstico
El cuadro clnico ayuda poco al diagnstico. Una imagen radiogrfica pulmonar trazada a comps en zonas endmicas sugiere el diagnstico. La gammagrafa heptica, ecografa y la TAC, ante la sospecha, tienen gran utilidad, al igual que la ultrasonografa, pues confirman la presencia de lquido en la lesin. Las pruebas serolgicas, como la hemaglutinacin indirecta, de inmunofluorescencia indirecta o de ELISA pueden aclarar el diagnstico. En la localizacin cerebral hay que acudir a la TAC y a la RMN.
Epidemiologa
G. lamblia se encuentra distribuida por todo el mundo (cosmopolita), con predominio en los llamados pases en vas de desarrollo, por sus precarias condiciones higienicosanitarias y en aquellos grupos poblacionales expuestos a mayores riesgos, como los escolares, inmunodeprimidos, viajeros, etc. Los parsitos se enquistan cuando pasan por el colon, y estos quistes constituyen la forma infectante del microbio, que se trasmite por la va fecal-oral. Se han descrito epidemias de giardiasis por trasmisin hdrica y con menor frecuencia, por alimentos contaminados.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Se debe evitar el contacto con perros infectados y extremar la higiene personal ante la necesidad de tenerlo con estos animales. Tratamiento de la enfermedad Se considera el albendazol como el tratamiento medicamentoso ms eficaz, en dosis de 400 mg 2 veces al da durante 12 semanas. Por lo regular, deben repetirse varios ciclos. Otros autores recomiendan el mebendazol (40 mg/ kg/da) dividido en 3 dosis por 6 a 12 meses. El tratamiento quirrgico es el indicado cuando el quiste crece muy rpidamente o cuando produce conflictos de espacio.
Cuadro clnico
A menudo la infeccin es asintomtica, pero otras veces aparecen sntomas variados, como nuseas, flatulencia, dolor epigstrico, dolor abdominal de tipo clico y diarreas acuosas, las que se tornan semislidas, ftidas y voluminosas despus de varios das. Esto se acompaa de prdida de peso. Todo este cuadro tiende a curar solo en varias semanas, sobre todo en los nios, pero cuando la giardiasis se hace crnica, pueden presentarse sntomas y signos que expresan malabsorcin intestinal para los carbohidratos, las grasas y vitaminas liposolubles. Se
GIARDIASIS
Dentro de las infecciones causadas por protozoarios, existen algunas llamadas menores, dado su variable cuadro clnico y la poca repercusin orgnica que a menudo producen. Entre estos estados infecciosos
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describe intolerancia a la lactosa y deficiencia de disacaridasa. No suele haber invasin extraintestinal, aunque se produce urticaria sin eosinofilia y artritis reactiva. El mecanismo patognico que explica estos fenmenos no se conoce bien; sin embargo, se ha postulado el bloqueo mecnico de las microvellosidades por los parsitos, alteraciones de la conjuncin de las sales biliares inducidas tambin por stos, trastornos de la motilidad intestinal e invasin de la mucosa yeyunal. Por otra parte, se ha observado que aquellos pacientes con malabsorcin intestinal severa y giardiasis, tambin tenan una colonizacin yeyunal intensa por enterobacterias, lo que permite suponer que dichas bacterias cooperaron al dao de la mucosa y con ello a la malabsorcin. En ocasiones las biopsias yeyunales realizadas a enfermos con giardiasis, han revelado aplanamiento de las microvellosidades.
heces fecales o cuando se encuentran trofozotos del parsito en el examen de las heces diarreicas. Tambin puede lograrse por medio del sondaje duodenal o la biopsia de la mucosa de esta porcin del intestino. En la actualidad se emplean pruebas serolgicas, como imnunofluorescencia y ELISA; esta ltima se prefiere por su alta sensibilidad y especificidad.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Las mejores medidas son el aseo personal y la ebullicin del agua de tomar. Tratamiento de la enfermedad Una giardiasis sintomtica o asintomtica siempre debe tratarse, cuando no existan contraindicaciones al uso de los medicamentos disponibles. Las drogas de eleccin son: clorhidrato de quinacrina (Atebrina), 100 mg por va oral, 3 veces al da, despus de las comidas, durante 5 das; y metronidazol, 500 mg 3 veces al da por 5 das. Como alternativa, tinidazol, 1 dosis nica de 2 g, y la furazolidona, 100 mg 4 v/da durante 7 das. En las mujeres embarazadas, slo si se trata de un cuadro grave, se utilizar paromomicina, 10 mg/kg, 3 veces al da durante 7 das.
Diagnstico
Debe sospecharse frente a todo cuadro brusco de diarrea acuosa, maloliente y afebril, y frente a un sndrome de malabsorcin. El diagnstico de giardiasis se realiza mediante la observacin de los quistes de G. lamblia en las
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81 LEPTOSPIROSIS
La leptospirosis es una enfermedad infecciosa comn en el hombre y en los animales, causada por numerosos microrganismos diferentes (serotipos) desde el punto de vista antignico, pero iguales desde el morfolgico, pertenecientes al gnero Leptospira y que tienen un alto grado de especificidad antignica, lo que constituye la base de su clasificacin.
En 1972 se recibi en el Instituto Nacional de Higiene, Epidemiologa y Microbiologa una asesora de la OPS/OMS, con el objetivo de establecer tcnicas de laboratorio para el cultivo de Leptospira y el estudio serolgico de la leptospirosis, y en 1978 se crearon las condiciones para prestar el servicio de diagnstico en todas las provincial del pas.
Historia
En 1883, Landouzy fue el primero en reconocer y describir la leptospirosis humana como una entidad clnica distinta. Tres aos ms tarde, Weil observ varios pacientes con fiebre, ictericia, hemorragias e insuficiencia heptica o renal; desde entonces, esta forma de leptospirosis se conoce como enfermedad de Weil, que se caracteriza por una gravedad y mortalidad poco comunes. En 1917 se logr aislar el germen patgeno. En Cuba, desde 1868, el Dr. Francisco Navarro y Valds sospechaba la leptospirosis, al exponer en su Tesis de Doctorado que la fiebre grave de los pases clidos no era la fiebre amarilla, sino una enfermedad icterohemorrgica, precedida por fiebre, que padecan algunos individuos radicados en lugares pantanosos en ciertas pocas del ao. En 1910 se desarroll un brote de la enfermedad de Weil entre los trabajadores que construan el alcantarillado de La Habana. En 1945, Mrquez Soler y Curbelo presentaron el primer caso confirmado de leptospirosis, cuyo diagnstico comprobaron serolgicamente aglutinando el suero del enfermo hasta el titulo de 1/64 000 con antgeno de Leptospira icterohaemorrhagiae, y mediante la inoculacin al curiel, observaron leptospiras en los cortes de hgado y en la orina de dicho animal, que muri.
Etiologa
Los agentes causales de la leptospirosis son microrganismos del gnero Leptospira. Las leptospiras son grmenes filiformes de 6 a 15 m de longitud (varan desde 4 hasta 49 m) y de 0,25 m de espesor, con espirales estrechas a todo lo largo de su cuerpo; por lo general presentan uno o ambos extremos doblados en forma de gancho y movimientos ondulados (vistos en el ultramicroscopio), por lo que poseen una extraordinaria movilidad que les asegura un alto poder invasivo. Las leptospiras son resistentes al fro, pero se destruyen en 30 min a la temperatura de 50 a 55 C; son muy sensibles a la desecacin y a la accin de los rayos solares, y perecen en un medio cido. Las condiciones ms favorables para que sobrevivan fuera del reservorio son las aguas estancadas o las corrientes de agua de curso lento, la reaccin neutra o ligeramente alcalina con temperaturas entre 22 y 30 C y la no exposicin a la luz solar directa. Con estas condiciones, las leptospiras pueden mantener su virulencia durante varias semanas. El gnero Leptospira comprende 23 serogrupos y ms de 180 serotipos (cada serogrupo tiene varios serotipos). De los 23 serogrupos, los ms frecuentes son: icterohaemorrhagiae, canicola, autumnalis, hebdomadis, australis, grippotyphosa y pomona.
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Epidemiologa
La distribucin de la leptospirosis es mundial, sin embargo, la ms amplia variedad de serotipos se encuentra en las regiones tropicales y subtropicales o en las de clima clido con precipitaciones fluviales abundantes y una rica fauna de roedores, tanto en zonas urbanas como rurales, pero ms en estas ltimas. En muchos pases donde la enfermedad ha tenido un comportamiento endmico, se ha observado un incremento de la incidencia en los ltimos aos. En Cuba esto se produce a partir de 1991. Las provincias de Cienfuegos, Camagey, Holgun, Ciego de vila y Las Tunas informan las mayores tasas. La leptospirosis es una zoonosis; el microrganismo se mantiene en la naturaleza trasmitindose de animal a animal y su cadena epidemiolgica termina, salvo rarsimas excepciones, cuando ocurre la infeccin humana. El reservorio natural de las leptospiras est representado por una amplia variedad de animales inferiores, y aunque casi todos los mamferos suelen infectarse y trasmitir la enfermedad, los roedores constituyen el reservorio ms importante. En varias partes del mundo se ha inculpado a ratas, ratones silvestres, perros, chacales, armadillos, erizos, murcilagos, zorros, conejos, cabras, gatos, cerdos, canguros, cobayos y ganado en general, como trasmisores de la infeccin. Tambin se han aislado leptospiras en reptiles y aves. La trasmisin al hombre tiene lugar por contacto directo con la sangre, la orina y los tejidos y rganos infectados de los animales, o bien por exposicin a un ambiente contaminado por leptospiras. El hombre representa el elemento accidental, casual o terminal de la cadena epidemiolgica, ya que la trasmisin de persona a persona resulta rara y slo por excepcin ha ocurrido a travs del coito; sin embargo, cuando tiene lugar en una gestante, puede producir la infeccin fetal por va transplacentaria, lo que provoca abortos, partos prematuros y muy raras veces formas congnitas de la enfermedad. Despus de la exposicin a los animales infectados o al suelo contaminado por las leptospiras, estos microrganismos atraviesan pequeas fisuras de la piel o mucosa, incluyendo la conjuntiva, la nasofaringe y la vagina. La trasmisin a travs de la piel intacta ha sido puesta en duda. Se ha comprobado
que el agua dulce, en particular la contaminada por orina de ratas, es vehculo de la leptospirosis. En caso de que los grmenes lleguen al estmago, son destruidos por el jugo gstrico.
Patogenia
Despus de penetrar a travs de la piel o mucosas, las leptospiras invaden el torrente circulatorio, se difunden por todo el organismo y producen las manifestaciones proteiformes de la enfermedad. No se conocen todava factores especficos que modifiquen la virulencia de las leptospiras. Se sabe que el anticuerpo especfico para leptospiras aumenta la eficacia del aclaramiento de los parsitos en la sangre, al estimular la opsonizacin y, por lo tanto, mejorar la fagocitosis. Datos clnicos e histolgicos en la leptospirosis del hombre y animales, sugieren que el poder patgeno depende en parte de alguna enzima, toxina u otros metabolitos elaborados por las leptospiras que se destruyen o que son liberados por estos parsitos despus de su lisis. Tambin se ha sealado la posibilidad de que una endotoxina sea la causa, en parte, de la accin patgena de las leptospiras. Una caracterstica notable de la leptospirosis es la ditesis hemorrgica, y muchos investigadores han atribuido la hemorragia a la desaparicin de la trombina srica, a trombocitopenia o a ambos factores. Las manifestaciones hepticas de la leptospirosis, incluyendo la ictericia, es casi seguro que resulten de una lesin hepatocelular, pues la hemlisis no es un fenmeno constante, y no se ha observado estasis biliar intraheptica o extraheptica, ni morfolgica ni clnicamente. La insuficiencia renal, causa importante de muerte en los pacientes con leptospirosis, se atribuye a una nefritis intersticial; sin embargo, la hipoxia contribuye mucho en la patogenia de la disfuncin renal en este trastorno. La distribucin focal de las lesiones renales sugiere una relacin con trastornos del riego sanguneo. La oliguria reversible observada con frecuencia en el curso de la leptospirosis, es muy probable que tenga que ver con la disminucin del riego sanguneo renal, el que resulta de la hipotensin y el dficit de lquido extracelular. Las leptospiras se aslan con frecuencia en el LCR, que por lo dems arroja pocas alteraciones, por lo que parece que la presencia de aquellas en las me-
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ninges origina una reaccin mnima. Como esta reaccin slo tiene lugar despus que se ha desarrollado el anticuerpo, se ha supuesto que la meningitis en la leptospirosis es un reflejo de una reaccin antgeno-anticuerpo. Este mecanismo de hipersensibilidad tambin puede explicar la ausencia de pleocitosis en las primeras etapas de la participacin menngea, el brusco comienzo del cuadro al final de la primera semana de la leptospirosis y el buen pronstico de los pacientes que han sufrido participacin del SNC.
y clulas plasmticas. Los signos pulmonares incluyen neumonitis hemorrgica localizada en placas difusas.
Cuadro clnico
El perodo de incubacin suele ser de 7 a 13 das, con un promedio de 10. La infeccin leptospirsica se manifiesta de forma sbita por un sndrome febril de 4 a 7 das de duracin, cuyo curso clnico vara segn los casos, pero que en general es bifsico, o sea, que tiene dos etapas. La primera etapa o fase septicmica se caracteriza por el desarrollo de un cuadro infeccioso agudo. El comienzo de los sntomas es brusco, con fiebre precedida de escalofros que asciende rpidamente hasta alcanzar temperaturas de 39 a 40 C, con sensacin de gran quebrantamiento corporal. Esta fase dura entre 4 y 7 das. La mejora sintomtica y la defervescencia coinciden con la desaparicin de las leptospiras en la sangre, LCR y dems tejidos. Enseguida aparecen anticuerpos contra leptospiras y esta respuesta inmune indica el comienzo de la segunda etapa o fase inmune del trastorno, que dura de 4 a 30 das. Predomina la leptospiruria, que contina durante 1 semana o hasta 1 mes, y que por lo general no se modifica con la teraputica antibitica. La meningitis y las manifestaciones hepticas o renales, cuando existen, tienen su intensidad mxima durante esta fase de la enfermedad. Leptospirosis anictrica. El 90 % o ms de todos los casos de leptospirosis son anictricos y por este motivo quedan muchas veces sin diagnstico. El comienzo de la fase septicmica de la leptospirosis anictrica es brusco, anunciado por fiebre, malestar, cefalea, mialgias y en ocasiones postracin y colapso circulatorio. Durante 4 a 7 das son manifiestos el escalofro, la fiebre remitente, la cefalea y el dolor abdominal. Algunos pacientes con leptospirosis anictrica no muestran una enfermedad bifsica, sino que despus de la 1ra. semana ya quedan asintomticos. La segunda fase de la forma anictrica se caracteriza por fiebre y cefalea. Se han sealado casos de delirio, alucinaciones, conducta psictica e incluso tendencia suicida; anorexia, nuseas, vmitos, estreimiento, diarreas y hemorragia gastrointestinal. En el examen fsico, durante la fase septicmica se demuestra hipersensibilidad muscular a veces generalizada, pero los msculos de pantorrillas,
Anatoma patolgica
En los pacientes fallecidos con afeccin heptica (sndrome de Weil), compromiso renal, o ambos, los cambios macroscpicos incluyen hemorragia y tejidos teidos de bilis. Las hemorragias varan desde las petequias a las equimosis, y son difusas, pero en particular manifiestas en: msculo esqueltico, rin, suprarrenales, estmago, bazo y pulmones. En el msculo esqueltico hay cambios focales de necrosis y necrobiticos que se consideran bastante tpicos de la leptospirosis. Las biopsias en etapa temprana de la enfermedad demuestran hinchazn y vacuolas, seguidas de hialinizacin. Se han encontrado antgenos de leptospiras en estas lesiones por la tcnica de anticuerpos fluorescentes. La lesin renal en la fase aguda se halla sobre todo en los tbulos, y va desde dilatacin de los tubos contorneados distales hasta degeneracin, necrosis y ruptura de la membrana basal. Siempre hay edema intersticial e infiltracin celular de linfocitos, neutrfilos, histiocitos y clulas plasmticas. De haber lesiones glomerulares, consisten en hiperplasia del mesangio y fusin por focos de los pies de los podocitos, que se consideran cambios no especficos. Las alteraciones microscpicas en el hgado tampoco son diagnsticas y no guardan relacin con el grado de trastorno funcional. Los cambios incluyen ncleos dobles y tumefaccin turbia en las clulas hepticas, disrupcin de los cordones hepticos, agrandamiento de las clulas de Kupffer y estasis biliar en los canalculos biliares. Los cambios en el cerebro y las meninges tambin son mnimos y no tienen valor diagnstico. Se han registrado, asimismo, datos microscpicos de miocarditis, que comprenden hemorragias focales, edema intersticial e infiltracin focal con linfocitos
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raquis, regin lumbosacra y abdomen son los ms afectados. La hipersensibilidad y rigidez de la pared abdominal sugieren a veces un abdomen agudo. Otros signos y sntomas de la fase septicmica de la leptospirosis anictrica incluyen linfadenopata generalizada, deshidratacin, sufusin conjuntival, hepatosplenomegalia, exantemas cutneos (a veces maculopapulares); faringitis, artritis, parotiditis, orquitis, epididimitis y otitis media. Es comn la taquicardia y en ocasiones hay arritmias cardacas. La principal manifestacin de la fase inmune de la leptospirosis anictrica es la meningitis, que se caracteriza por pleocitosis del LCR. Durante la 2da. semana de la enfermedad se comprueba una reaccin menngea en el 80 % de los pacientes. Se han observado cefalea, vmitos y rigidez de nuca, y en casos muy raros, edema de la papila, espasticidad, parlisis de nervios craneales, crisis convulsivas, radiculitis, trastornos visuales, mielitis y sndrome de Guillain-Barr. Leptospirosis ictrica (sndrome de Weil). Este trmino se emplea para definir una forma de leptospirosis que tiene una expresin clnica distintiva, pero que no es especfica en relacin con la etiologa serotpica. Adems de los sntomas y signos antes sealados en los pacientes con enfermedad anictrica, el sndrome de Weil se distingue por perturbacin de la funcin heptica y renal, colapso vascular, hemorragias y graves alteraciones del estado mental. Lo esencial en esta forma clnica es la ictericia, que al igual que la hiperazoemia es a veces muy intensa; en ella no se observa el curso bifsico de la enfermedad, y la mortalidad, a pesar de un tratamiento de sostn adecuado, flucta entre 5 y 15 %. Hay hepatomegalia en el 25 % de los casos, dolor en el hipocondrio derecho y colecistitis no calculosa. Los sntomas atribuibles a trastornos de la funcin renal, por lo regular slo se observan durante la leptospirosis ictrica. La oliguria y la anuria se presentan en fase tan temprana como el 3er. da de la enfermedad, pero son ms comunes despus de la 1ra. semana. Los pacientes con hiperazoemia se dividen en dos grupos: los que tienen disminuido el riego renal y una buena respuesta a la administracin de lquidos, y los que tienen ya una necrosis tubular aguda y no reaccionan a la administracin de stos.
La participacin cardaca es rara, pero cuando existe se presenta en forma de insuficiencia congestiva y colapso cardiovascular.
Hemograma. La mayora de las veces se observa una franca neutrofilia; con relativa frecuencia se encuentra una leucocitosis de 12 109 a 18 109/L, y en ocasiones se detectan conteos entre 20 109 y 40 109/L, con neutrofilia casi absoluta. Cuando existe, la anemia es normoctica y normocrmica, con cifras de hemoglobina entre 70 y 110 g/L. Coagulograma. Es normal, aunque a veces la actividad de la protrombina plasmtica est disminuida. Eritrosedimentacin. Est acelerada. Orina. Existe albuminuria, cilinduria (cilindros hialinos, granulosos y pigmentarios), hematuria y piuria. En caso de ctero hay bilirrubinuria. Urea y creatinina. Pueden estar elevadas desde el principio, cuando existe descompensacin renal. Transaminasas. Estn poco elevadas, al igual que la fosfatasa alcalina Bilirrubina. En los casos en que existe ictericia hay un brusco aumento, con predominio de la bilirrubina directa. Protenas plasmticas. Hay una moderada hipoproteinemia con hipoalbuminemia e incremento de las globulinas alfa-1 y alfa-2. Lquido cefalorraqudeo. Se encuentra una pleocitosis con predominio de linfocitos; la glucosa y los cloruros son normales y hay una discreta elevacin de las protenas. Pruebas serolgicas. Son las ms utilizadas en muchos pases. Existen varios tests de diagnstico inmunolgico, macroaglutinacin, microaglutinacin con antgenos muertos o vivos y ELISA de serotipos especficos, que es el ms sensible y capaz de detectar la infeccin en sus inicios. Otras pruebas. Las leptospiras se aslan en la sangre en la 1ra. semana, en la orina en la 2da. y en el LCR en la 3ra. semana. Estas tcnicas microbiolgicas no se utilizan como medio habitual de diagnstico. Tambin existe el cultivo para aislamiento de las leptospiras en medios especiales (Fletcher, Karthops, Stewart o EMJH [Ellinghausen-Mc Cullough-Johnson-Harris]).
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Diagnstico
El diagnstico positivo se realiza por los aspectos clnicos y epidemiolgicos, el cultivo de leptospiras y las pruebas serolgicas. El diagnstico diferencial hay que hacerlo con: hepatitis viral, fiebre amarilla, cteros obstructivos y hemolticos, pielonefritis aguda, glomerulonefritis aguda, necrosis tubular aguda, dengue, meningoencefalitis, influenza, fiebre reumtica, sarampin, fiebre tifoidea, tuberculosis, paludismo, neumonitis, toxoplasmosis, septicemias, brucelosis, mononucleosis infecciosa, fiebre hemorrgica epidmica, etc.
5. Proteccin de los alimentos y abastecimiento de agua. 6. Adecuada higiene de las viviendas. 7. Prohibicin de la natacin e inmersin en aguas sospechosas de estar contaminadas. 8. Vacunacin contra la leptospirosis. El nombre comercial de la vacuna es Vax-Spiral. Dos dosis de 0,5 ml con un intervalo de 6 semanas, por va IM. Tratamiento de la enfermedad Medidas generales. El enfermo debe guardar reposo absoluto en cama y la dieta ser blanda, con aporte suficiente de protenas, hidratos de carbono, vitaminas y minerales. Los analgsicos, sedantes y antipirticos se indicarn segn la necesidad. Antibiticos. Se ha comprobado, clnica y experimentalmente, la eficacia de altas dosis de penicilina administradas dentro de las 48 a 72 h siguientes al inicio de la afeccin. Se utiliza la penicilina cristalina, 10 000 000 UI por va EV, en dosis fraccionadas cada 4 h durante las primeras 48 o 72 h. Pasadas las 72 h, se contina con 1 000 000 UI cada 4 o 6 h por va IM durante 3 a 5 das ms. En caso de alergia a la penicilina, se usar cefaloridina (Ceporn), 1 g cada 4 h por va IM o EV, o tetraciclina, a razn de 500 mg de entrada, seguidos de 250 mg cada 8 h, por va EV por 24 h, y luego 250 a 500 mg cada 6 h por va oral, durante 6 das. La tetraciclina est contraindicada si hay evidencia de fallo renal. Otra posibilidad teraputica es la eritromicina, a razn de 250 mg cada 6 h durante 5 das. Corticosteroides. Estn contraindicados.
Complicaciones
Algunas complicaciones no son ms que los propios sntomas de la enfermedad agravados. Las ms importantes, que pueden poner en peligro la vida del paciente y ocasionar la muerte son: el sndrome hepatorrenal con deshidratacin y colapso, la atrofia aguda del hgado y la meningoencefalitis hemorrgica; son menos graves la iritis, la parotiditis y la bronconeumona.
Tratamiento
Tratamiento profilctico Comprende una serie de medidas como: 1. Divulgacin a la poblacin para la prevencin y lucha contra la leptospirosis. 2. Proteccin de los trabajadores agrcolas y expuestos mediante el uso de guantes y botas impermeables. 3. Control de roedores. 4. Drenaje adecuado de terrenos inundados y zonas pantanosas.
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82 MICOSIS PROFUNDAS O SISTMICAS
Los hongos son microrganismos eucariotas, por lo que poseen una membrana nuclear simple; su ncleo contiene varios cromosomas, sus paredes celulares son rgidas y estn formadas de manera fundamental por mananoprotenas, glucano y quitina, y poseen ergosterol en la membrana citoplasmtica. Estos elementos y la capacidad de reproducirse sexual o asexualmente, los diferencian de las bacterias. De las ms de 100 000 especies existentes, slo cerca de 100 poseen capacidad patgena para el hombre. Las enfermedades producidas por estos microrganismos se denominan infecciones micticas o simplemente micosis y de acuerdo con su localizacin se dividen en superficiales y profundas o sistmicas. Las primeras son aquellas causadas por hongos de poca capacidad invasora y que afectan casi siempre las estructuras ms superficiales de la piel y sus anejos. Interesan en particular al dermatlogo; sin embargo, casi todos los hongos patgenos son capaces de producir lesiones dermatolgicas con invasin o no de otros tejidos. Las micosis profundas comprenden aquellas enfermedades por hongos que invaden estructuras profundas, con repercusin general. Estas formas son las que interesan al internista. La mayora de los hongos que producen enfermedades micticas profundas o sistmicas son saprofitos. Viven en los suelos, sobre todo en aqullos enriquecidos por materias orgnicas, y tienen la facultad de persistir en estas condiciones sin necesidad de la intervencin de un ciclo parasitario en el animal o en el ser humano. El hombre puede infectarse de manera accidental, ya sea por la va area o a travs de una puerta de entrada en la piel. Cuando los hongos infectan a un individuo, empieza un ciclo que termina con la
curacin o la muerte del paciente, puesto que no existen datos que permitan afirmar la posibilidad de trasmisin de hombre a hombre. Slo algunos son considerados contagiosos, como los dermatofitos u hongos cutneos, en especial aquellos que producen tia tonsurante; sin embargo, algunos de estos hongos han sido aislados tambin en el suelo. Los mecanismos por los cuales stos se implantan en los tejidos, con proliferacin y formacin de lesiones, son en su mayora oscuros, aunque algo se conoce al respecto. Parece que algunos hongos deben su accin patgena a la elaboracin de toxinas. Otras veces, como ocurre con la criptococosis (torulosis), la causa del problema es la produccin de una cpsula que afecta con preferencia al SNC y ocasiona desorganizacin celular. Casi todas las infecciones micticas difieren de las bacterianas: primero, por su larga evolucin, y segundo, por su pobre o nula respuesta a la accin de los antibiticos usuales.
Etiologa
A continuacin se relacionan algunas micosis profundas, con su agente etiolgico: Micosis Histoplasmosis Blastomicosis norteamericana Coccidioidomicosis Criptococosis Esporotricosis Cromomicosis Aspergilosis Candidiasis Zigomicosis Agente etiolgico Hystoplasma capsulatum Blastomyces Coccidioides inmitis Cryptococcus neoformans Eporotrichum schenekii Phialophora Aspergillus Candida albicans Mucozy rhizopus
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No se mencionan los dermatofitos porque casi siempre producen micosis superficiales. Constituyen un dato etiopatognico importante los cambios favorables a la proliferacin de los hongos saprofitos que ocasionan los estados de inmunodepresin de sobra conocidos, as como el uso de antibiticos en grandes cantidades por mucho tiempo. Estos antibiticos anulan la flora normal antagonista de los hongos, los cuales encuentran as la forma de proliferar exageradamente; otras veces exacerban su virulencia cambiando de forma y estructura. Como ya fue sealado, la infeccin es en ocasiones exgena, es decir, que el agente causal ha sido adquirido del suelo, de las excretas de animales contaminados, de la vegetacin, en fin, del ambiente.
Muchas enfermedades provocadas por hongos son adquiridas por inhalacin de esporas que se desarrollan y se encuentran libres en la naturaleza, las que pueden ser fragmentos de micelios unicelulares que reciben el nombre de clamidosporas, o bien cuerpos esfricos colocados en el extremo del filamento miclico, llamados cinidios.
Procedimientos diagnsticos en Micologa

El diagnstico biolgico de las micosis se logra demostrando en los productos sospechosos (pus, exudados mucosos, etc.) la presencia del hongo, pero sin olvidar las mayores precauciones aspticas, pues el polvo de las habitaciones, laboratorios, etc., contiene hongos dispersos que, al contaminar los cultivos, portaobjetos, etc., pueden motivar el craso error de tomar como agente patgeno lo que es slo un hongo de contaminacin ambiental accidental. Examen microscpco. El examen microscpico directo es la tcnica ms sencilla y simple usada en micologa mdica para el diagnstico de un hongo determinado; la observacin directa de un hongo en tejidos y exudados, sobre todo cuando se encuentra en abundancia, conduce de la mano al diagnstico. Tanto el pus como el esputo y lquidos de exudados, se colocan en una lmina, se les aaden algunas gotas de hidrxido de potasio al 10 % y se cubren con un cubreobjetos; luego se calienta la lmina ligeramente con la finalidad de clasificar y hacer ms fcil la deteccin del hongo en cuestin. En el caso del lquido cefalorraqudeo, la muestra se centrifuga y se examina el sedimento. Los especmenes hematolgicas se manejan de la misma forma en que se hace para otros tipos de investigaciones. Hay hongos que se detectan con facilidad, dadas algunas de sus particularidades. Por ejemplo, Cryptococcus neoformans se demuestra en el LCR coloreando su cpsula con tinta china. Las tinciones de Gram se utilizan para detectar Hystoplasma en una muestra de mdula. Mtodos de cultivo. Este proceder requiere la habilidad y la experiencia de un miclogo. El mtodo ms usado es el de la siembra en el medio de Sabouraud de glucosa-agar, e incubacin a temperatura ambiente. Por supuesto, no todos los hongos crecern en este medio de cultivo; por esto, el internista debe comunicar al miclogo su sospecha diagnstica ante un hongo determinado, para as
Aspectos patolgicos e inmunolgicos generales

En general, las micosis no son difciles de diagnosticar, ya que los diferentes cuadros clnicos, una vez conocidos, permiten su identificacin; slo es omitido el diagnstico cuando deja de pensarse en la enfermedad. Cuando el hongo penetra en el seno de los tejidos, causa reacciones inflamatorias que pueden ser abscesos simples (como ciertas blastomicosis) o producciones granulomatosas nodulares, llamadas gomas micticos, constituidos por un centro supurado rodeado de polimorfonucleares, clulas epitelioides, macrfagos y algunas clulas gigantes. Cuando la micosis ocasiona grandes tumores inflamatorios integrados por la acumulacin de filamentos micelianos entrecruzados (llamados granos), se denomina micetoma. Estos micetomas no tienen tendencia a remitir y representan una lesin bastante caracterstica de las micosis. A pesar de las diferencias estructurales y de ciclo vital entre bacterias y hongos, ambos producen lesiones anatomopatolgicos (granulomas) y clnicas similares, por lo cual el diagnstico de certeza de una micosis rara vez es posible hacerlo, excepto cuando la presencia del hongo sea demostrada en los exudados o tejidos sospechosos. Como factor importante en la patogenia de estas infecciones se encuentra la hipersensiblidad, en la que el paciente presenta una acentuada reactividad local, e incluso general, a la inyeccin intradrmica del microrganismo causal.
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seleccionar, tanto el medio apropiado como la temperatura de incubacin. Estos cultivos por lo general necesitan de 5 a 6 semanas y no deben reportarse resultados negativos sin haber transcurrido ese tiempo. Inoculacin a animales. La inoculacin a animales no ha dado los resultados ms deseables, tanto por la gran variedad de especies susceptibles, como por la muy dudosa correlacin entre las lesiones encontradas en el humano y en los animales. En general, los procedimientos de inoculacin a animales estn fuera del campo del laboratorio clnico. Mtodos inmunolgicos. Con excepcin de la prueba de aglutinacin de ltex positiva para antgeno criptococal en la sangre y en el LCR, y un ttulo positivo de anticuerpo fijador de complemento en el suero o en el LCR para coccidios, las dems pruebas serolgicas no son tiles para el diagnstico. Biopsia. La mayora de los hongos pueden ser identificados, cuando por medio de la biopsia se les encuentra en los tejidos que invaden.
des, inmunosupresores o citotxicos, que tienen compromiso de la inmunidad celular
Fisiopatologa
La infeccin se produce por inhalacin de los micronidios de Hystoplasma capsulatum, que a la temperatura corporal se convierten en la forma de levadura y son fagocitados por los macrfagos. En los pacientes con inmunidad normal hay contencin de la infeccin por una serie de mecanismos, como respuestas vasculticas, formacin de granulomas, necrosis caseosa, aumento de los ganglios regionales y calcificacin. En los sujetos con alteraciones de la inmunidad celular el microrganismo se disemina en los macrfagos del sistema reticuloendotelial, presente en todas las vsceras. La fibrosis mediastnica y la histoplasmosis ocular parecen estar mediadas inmunolgicamente y son la consecuencia de una respuesta hstica exagerada. En los casos de diseminacin los macrfagos, incluyendo los de la sangre perifrica, estn llenos de levaduras y los granulomas, mal desarrollados.
HISTOPLASMOSIS
Es una micosis profunda de distribucin mundial causada por Hystoplasma capsulatum, un hongo dimorfo que tiene zonas endmicas en varios lugares del mundo, en especial en las Amricas, cuya va primaria de adquisicin es la respiratoria y que afecta a diversos rganos de la economa, como pulmn, ganglios linfticos, bazo, mdula sea, suprarrenales, piel y aparato gastrointestinal. En Cuba se report el primer caso en 1958 por el Dr. Julio Sanguily y col., y en el ao 1962, el primer brote de la enfermedad.
Cuadro clnico
Hay tres formas clnicas bsicas de la enfermedad: la forma aguda pulmonar, la crnica pulmonar y la diseminada. La forma aguda es asintomtica o remeda un cuadro de influenza. En los casos de exposicin intensa suele desarrollarse una enfermedad difusa, hipoxia e insuficiencia respiratoria aguda. En general, remite en unos 10 das sin dejar secuelas o a veces unas calcificaciones puntiformes en el pulmn y los rganos afectados. La diseminada es propia de pacientes con inmunodepresin, y en dependencia del grado de sta, presentar una cuadro de gravedad variable, con fiebre, adenopatas, hepatosplenomegalia, pancitopenia e insuficiencia suprarrenal. La radiografa de trax es normal o muestra una neumonitis intersticial. En la forma crnica de la enfermedad no hay trastornos del aparato inmune y predominan las lesiones locales, como lceras de la orofaringe, sobre los sntomas generales, como fiebre y prdida de peso, que se confunden con un carcinoma. En una tercera parte de los casos puede haber hepatomegalia y esplenomegalia. La pancitopenia es rara y la muerte ocurre por insuficiencia suprarrenal. La histoplasmosis pulmonar se parece a la tuberculosis pulmonar, pero su curso es ms ondulante. Hay una fase
Epidemiologa
En las zonas endmicas, a los 20 aos el 80 % de la poblacin est infectada. Hystoplasma capsulatum se localiza con facilidad en las deyecciones de aves y murcilagos en sus zonas ms frecuentadas. En las reas endmicas hay micronidios aerolizados que actan como contaminantes areos y causan la mayora de los casos espordicos. No se trasmite de persona a persona y la infeccin no confiere inmunidad, por tanto, pueden ocurrir reinfecciones. En los ltimos aos, Hystoplasma capsulatum ha emergido como un hongo oportunista en pacientes con SIDA o sometidos a teraputica con corticoi-
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de neumonitis y luego el desarrollo de cavidades. En esta fase son caractersticas la disnea y la hemoptisis. Hay una forma crnica por respuesta excesiva inflamatoria, que causa mediastinitis y engloba rganos vecinos.
Diagnstico
Los estudios para el diagnstico varan en parte, segn el sndrome clnico que se aborde. En casi todos los casos se basa en demostrar a H. capsulatum por cultivo o por estudios histopatolgicos de los rganos afectados. La prueba de histoplasmina es til para los estudios epidemiolgicos, pero no se recomienda para el diagnstico clnico por el elevado nmero de positividad que arroja en personas que residen en reas endmicas. Los cultivos del esputo slo son positivos en un 10 a 20 % de los pacientes con la afeccin pulmonar primaria. En los crnicos la positividad es mayor, pues llega hasta el 60 % en aqullos con cavitaciones pulmonares; en muchos de ellos el frotis de esputo es positivo. Las pruebas serolgicas son positivas en la mitad de los casos y un ttulo de fijacin del complemento elevado en un enfermo con alteraciones radiolgicas sugestivas, es un elemento a favor del diagnstico. El diagnstico definitivo de histoplasmosis crnica se realiza por frotis del cultivo, estudios histopatolgicos o material obtenido por broncoscopia. En la histoplasmosis diseminada depende de la demostracin de levaduras intracelulares mediante estudios histopatolgicos o un cultivo positivo de mdula sea, sangre, ganglios, piel, hgado o pulmn. Se deben estudiar la sangre y la orina por radioinmunovaloracin en busca de antgeno de Hystoplasma capsulatum, que puede ser un marcador sensible de histoplasmosis diseminada.
En caso de enfermedad crnica cavitaria progresiva persistente, con cavidades mayores de 2 mm, se utiliza anfotericn B, en dosis total de 2 a 2,5 g, y ketoconazole, 400 mg/da por 3 a 6 meses, o itraconazole en dosis de 200 a 400 mg/da, por 6 a 9 meses. Todos los pacientes con afeccin diseminada deben ser tratados, al igual que aquellos que presenten alteraciones inmunolgicas por el uso de corticoides, drogas citotxicas o por SIDA, con presencia de esta forma de la enfermedad. El frmaco de eleccin es el anfotericn B, 2 a 2,5 g como dosis total, e itraconazole, 200 a 400 mg diarios por 6 a 12 meses. Se debe instituir terapia de mantenimiento de por vida en los pacientes con SIDA y el tratamiento de eleccin es itraconazole, 200 mg c/12 h. En los casos de fibrosis mediastnica y en la histoplasmosis ocular no est indicado el tratamiento medicamentoso. En los sndromes obstructivos de rganos mediastinales est sealada la ciruga.
CANDIDIASIS (MONILIASIS)
Son micosis limitadas por lo regular a las capas superficiales de la piel o mucosas, y cuyas manifestaciones clnicas son aftas en la boca, intertrigo, vulvovaginitis, paroniquia y onicomicosis. A veces se forman seudomembranas en el esfago, estmago o intestino. La diseminacin hematgena es propia de sujetos con inmunodepresin, en especial del brazo celular del aparato inmunolgico. En este caso puede producir lesiones de rganos o en las prtesis, sobre todo valvulares cardacas.
Etiologa y epidemiologa
Hay ms de 150 especies conocidas de monilias y Candida albicans es el patgeno que con ms frecuencia se encuentra en el hombre. Hay otras especies clnicamente importantes, como son C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei, C. seudotropicalis y C. guiller mondi. Los microrganismos del hongo tienen dos caractersticas comunes: formas de levadura pequea (esfricas de 4 a 6 m), que se reproducen por gemacin, y seudohifas (seudomicelios), que son
Tratamiento
La mayora de los pacientes con histoplasmosis primaria no requieren tratamiento antimictico, ya que en ellos la enfermedad es autolimitada. En la afeccin primaria grave se recomienda anfotericn B por va EV, en dosis de 1 000 mg como dosis total, y ketoconazole oral, 400 mg/da por 3 a 6 meses, o itraconazole oral, 200 a 400 mg/da por 3 a 6 meses.
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cadenas de levaduras alargadas separadas por constricciones. En los lquidos y tejidos corporales se observan clulas en gemacin y fragmentos de seudohifas. La candidiasis ocurre en todo el mundo y es parte de la flora normal humana de la boca, el tubo digestivo y la vagina. Los hongos viven en equilibrio con otros microrganismos del cuerpo, pero la accin de diversos frmacos, como antibiticos y corticoides, o de trastornos como diabetes e infeccin por VIH, alteran dicho equilibrio. C. albicans suele convertirse en un patgeno y causar infeccin mucocutnea o profunda. Las otras especies productoras de enfermedad del hongo residen con mayor frecuencia en el medio ambiente y objetos, y llegan al cuerpo desde fuentes exgenas, por lo que se les considera patgenos oportunistas. La candidiasis mucocutnea y profunda se ha convertido en la afeccin mictica oportunista ms frecuente en los ltimos aos, debido al uso profilctico y teraputico de potentes antibiticos, inmunosupresores, medicamentos citotxicos, prtesis valvulares o articulares, dispositivos intravasculares, como catteres y sondas, trasplantes de rganos y la temible y progresiva epidemia de SIDA a nivel mundial.
secundaria a una afeccin o a tratamiento predispone a la candidiasis profunda (candidemia o candidiasis invasiva). La alteracin anatomopatolgica caracterstica en la candidiasis visceral, la constituyen los microabscesos entremezclados con tejido normal. Hay infiltracin primero de neutrfilos, seguidos de histiocitos y clulas gigantes y, en algunos casos, una respuesta granulomatosa. En pacientes con trastornos inmunolgicos severos la reaccin inflamatoria es mnima. Es posible observar levaduras y seudohifas mediante tinciones especiales, como cido perydico de Schiff o metenamina argntica de Gonori.
Cuadro clnico
La enfermedad tiene tres formas de manifestarse: infecciones mucocutneas, candidemia y candidiasis de rganos profundos. La candidiasis orofarngea se manifiesta por placas exudativas de color blanco cremoso, como cuajos en la lengua, mucosa bucal, paladar u otras superficies. En realidad, son seudomembranas que dejan al ser desprendidas una superficie desnuda, dolorosa y hemorrgica. La queilosis en los ngulos de la boca se presenta sobre todo en los sujetos mal nutridos y con poca higiene. La esofagitis se evidencia casi siempre por odinofagia, a veces como una extensin del proceso en la boca y, si se produce sola, es sugestiva de infeccin por VIH. La candidiasis gastrointestinal es propia de pacientes con cncer y puede ser fuente de diseminacin. El intertrigo afecta las superficies calientes y hmedas, como axilas, ingles, pliegues glteos y los mamarios en la mujer. La paroniquia es una tumefaccin enrojecida de la base de las uas, a veces causada por especies de Candida; tambin se encuentra onicomicosis, aunque sta es producida con mayor frecuencia por otras especies de hongos superficiales, como el Trichophyton o Epidermophyton. La vulvovaginitis es la infeccin mucocutnea ms comn en la mujer, en especial por el uso de antibiticos, diabetes y embarazo. La balanitis en el hombre se adquiere por contacto sexual. La cistitis es muchas veces provocada por la cateterizacin vesical. Se considera que hay candidemia cuando varios hemocultivos son positivos para especies de Candida, con manifestaciones clnicas o sin ellas.
Patogenia y anatoma patolgica

Hay varios componentes importantes del sistema de defensa del husped, cuya alteracin puede explicar la infeccin: 1. Una barrera tegumentaria intacta, incluyendo piel y mucosas, evita la invasin por microrganismo. Las posibilidades de adherencia, cuyo mecanismo no est claro, explican la patogenicidad de estos grmenes. 2. La prdida o alteracin de las barreras naturales por catteres, sondas, quemaduras o ciruga abdominal, son factores que predisponen a la forma profunda de la afeccin. 3. La alteracin de las principales defensas celulares, como los leucocitos polimorfonucleares, monocitos y los linfocitos, actan como segmento celular de la defensa del organismo. No est bien definido el comportamiento de los macrfagos hsticos. La disfuncin de clulas T predispone a la enfermedad mucocutnea (candidiasis orofarngea) o esofgica en personas infectadas por VIH, y tambin a la enfermedad mucocutnea crnica. La granulopenia
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La frecuencia de candidemia ha sido mayor en los ltimos aos por la aparicin del SIDA y de pacientes inmunocomprometidos por las modernas teraputicas a que son sometidos los enfermos en las salas de terapia, los trasplantes de rganos, dilisis, catteres endovenosos, etc. La mortalidad por candidemia de todas las especies es alta, entre 40 y 80 %. La candidemia produce una enfermedad localizada de rgano (ejemplo, candidiasis ocular) o de mltiples rganos, en un 20 a 40 % de los casos. En situaciones de localizacin visceral es ms comn la presencia de una afeccin subyacente, como leucemia, neutropenia, etc. Los rganos son afectados localmente o por medio de una siembra hematgena. La infeccin ocular a veces se produce como resultado de una operacin o de una instrumentacin ocular al implantar lentes. La candidiasis renal puede ser ascendente a partir de una cistitis causada por el hongo, pero es ms frecuente la infectacin hematgena. La candidiasis hepatosplnica es ms comn en las enfermedades hematolgicas malignas, en especial las leucemias. Las neumonas por Candida son de presentacin rara (Fig. 82.1). La miocarditis es frecuente en la candidiasis diseminada y debe sospecharse si hay prtesis valvulares cardacas o catteres permanentes endovenosos. La candidiasis diseminada se puede complicar con meningitis y microabscesos cerebrales.
La peritonitis por monilias ha emergido como un serio problema de la ciruga gastroduodenal y en los pacientes que han recibido un traumatismo del abdomen.
Diagnstico
En las lesiones mucocutneas el diagnstico se hace por el aspecto clnico y el examen de montaje hmedo de hidrxido de potasio o frotis teido con Gram del material obtenido por raspado o con escobilla. En los pacientes con esofagitis debe obtenerse material de raspado o biopsia para comprobar por histopatologa la invasin mucosa por Candida. Los hemocultivos deben hacerse, pero slo son positivos en el 50 % de los casos, por lo que el diagnstico de certeza depende de la histopatologa. Tienen utilidad para el diagnstico: TAC, ultrasonografa, toracentesis, artrocentesis y la biopsia de rganos. La lisis por centrifugacin es una tcnica moderna sensible que se debe indicar para los hemocultivos de hongos cuando hay sospecha de candidemia.
Tratamiento
En los pacientes con infecciones mucocutneas son eficaces los diversos preparados tpicos de nistatina, clotrimazole, miconazole, econazole y ketoconazole. En la actualidad tiende a usarse en las vulvovaginitis la dosis nica de estos preparados en forma de pesarios vaginales. En casos resistentes debe emplearse, adems, el medicamento tpico de forma prolongada o por la va oral. El frmaco de eleccin en la candidiasis mucocutnea crnica es el ketoconazole, 200 a 400 mg diarios y seguir de forma indefinida. Los pacientes con VIH y candidiasis mucocutnea responden con menor rapidez. Aunque el fluconazole es ms eficaz en enfermos con SIDA, est apareciendo resistencia con frecuencia, por lo que se ha sugerido como opcin teraputica el uso del itraconazole. En casos refractarios al fluconazole, se usan dosis bajas de anfotericn B. En la candidemia deben tomarse medidas teraputicas bsicas importantes: 1. Retirar el catter si es la causa. 2. En los pacientes con tromboflebitis, reseccin quirrgica del segmento venoso. 3. Todo enfermo con candidemia debe recibir tratamiento de quimioterapia antimictica. A los pacientes con candidemia no neutropnicos, darles gluconazole, 40 mg diarios por 14 das.
Fig. 82.1. Marcada infiltracin en un paciente con una candidiasis pulmonar.
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Los casos con inmunodepresin deben ser tratados con anfotericn B, 0,5 a 0,8 mg/kg/ da, por 7 a 14 das. Los enfermos con candidiasis diseminada con toma de rganos localizados o mltiples, deben recibir anfotericn B (2 a 3 g) combinado con flucitosina, 75 a 125 mg/kg/da. Pudiera ser til el fluconazole, despus del anfotericn B y la flucitosina. El tratamiento preventivo debe requerir mayor atencin, dado el incremento nosocomial de estas infecciones. Hay que vigilar la duracin de los catteres intravasculares; los subclavios deben cambiarse cada semana.
ASPERGILOSIS
Es una micosis oportunista potencialmente letal causada por cualquiera de los miembros del gnero Aspergillus, del que se conocen como 600 especies, de las cuales slo una decena produce infeccin en el hombre. Aspergillus fumigatus es la causa ms comn de aspergilosis y es el responsable del 90 % de estas infecciones; tambin Aspergillus flavus, Aspergillus niger y otras especies pueden provocar la enfermedad. Este germen es un moho con hifas septales de 2 a 4 m de dimetro, termfilo, capaz de crecer a temperaturas superiores a 50 C, que posibilita su desarrollo en restos orgnicos, calentados por reacciones de fermentacin bacteriana.
alrededor de un 90 % de aquellos en que dos de las tres condiciones siguientes estn presentes: conteo de granulocitos en la sangre perifrica < 500/mm3, tratamiento con altas dosis de glucocorticoides e historia de tratamiento con citostticos, as como ciclosporina. La aspergilosis invasiva es una complicacin ocasional del SIDA. En caso de exposicin masiva, la inhalacin de esporas en pacientes atpicos origina diversas reacciones de hipersensibilidad tipo I y III. Aspergillus acostumbra colonizar en un rbol bronquial daado, ya sea por quistes broncgenos, cavernas tuberculosas o bronquiectasias, y al crecer forma, junto con fibrosis, moco y restos celulares, una masa denominada aspergiloma o pelotas de hongos. La infeccin por Aspergillus se caracteriza porque las hifas invaden los vasos sanguneos y producen trombosis, necrosis e infartos hemorrgicos. Las personas sanas que inhalan abundantes esporas de Aspergillus sufren una neumonitis aguda difusa, que cura de manera espontnea; se detectan granulomas epitelioides con clulas gigantes y zonas pigenas en el centro que contienen hifas. En pacientes inmunodeprimidos la infeccin puede originar necrosis sin granulomas.
Cuadro clnico
Esta entidad afecta sobre todo el odo externo, los senos paranasales, los bronquios y los pulmones, aunque aparece en mltiples lugares del organismo. Existen varias formas clnicas principales de presentacin: Formas alrgicas: En personas con antecedentes de asma bronquial ocurre la aspergilosis broncopulmonar alrgica, como respuesta del husped frente al germen. Se caracteriza por la presencia de asma grave, infiltrados pulmonares bilaterales y bronquiectasia. En pacientes no atpicos la inhalacin masiva de los aspergilos origina varias horas despus de la exposicin una alveolitis alrgica extrnseca, caracterizada por disnea, tos seca, fiebre y mialgias. Aspergiloma y colonizacin extrapulmonar. Aspergillus coloniza en cavidades preexistentes de cualquier causa. A nivel pulmonar y con preferencia en los lbulos superiores, produce el aspergiloma o micetoma, que es una forma no invasiva de la enfermedad. Coloniza, adems, en los senos paranasales y conducto auditivo externo; con menos frecuencia afecta el ojo, la piel, las uas y el esfago.

La infeccin suele presentarse despus de la inhalacin de grandes cantidades de esporas de micelios de Aspergillus. Las ms comunes especies de este hongo que causan enfermedades en el ser humano son ubicuas en el medio ambiente. En ocasiones se produce implantacin directa en la piel, la crnea, el odo o en una vlvula cardaca protsica. La inhalacin de esporas de Aspergillus es muy comn, pero la enfermedad es rara; esto es debido al papel decisivo de los macrfagos alveolares y los neutrfilos frente a Aspergillus. Los macrfagos ingieren y destruyen las esporas, mientras que los neutrfilos impiden el crecimiento y la diseminacin de las hifas, y producen la lisis de los micelios; por ello, la invasin hstica por los aspergilos se presenta casi exclusivamente en inmunosuprimidos, en
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La hemoptisis es la manifestacin ms peligrosa del aspergiloma y se presenta en el 60 % de los casos; si coincide con una tuberculosis activa, el riesgo de hemorragia pulmonar masiva es muy elevado y causa una mortalidad mayor de un 25 %. Aspergilosis invasiva. Se produce un cuadro fulminante asociado a diseminacin extensa hacia rganos vitales, en particular el aparato digestivo y el SNC. La aspergilosis pulmonar invasiva se manifiesta de forma aguda con fiebre e infiltrado pulmonar resistente al tratamiento antibitico; en esta fase pueden aparecer formaciones nodulares. La enfermedad comienza por invasin local de los tejidos y progresa hasta la formacin de vasculitis por micelios. Esta vasculitis, junto al taponamiento de los vasos pulmonares, da lugar a un sndrome clnico que se asemeja a la embolia pulmonar con fiebre, dolor en punta de costado, disnea y hemoptisis, acompaado de la tpica imagen radiolgica triangular; si la infeccin progresa, las lesiones evolucionan hacia la formacin de abscesos con cavitacin, neumona lobar o mltiples infiltrados distribuidos unilateral o bilateralmente. Cuando la infeccin se controla, es frecuente la formacin de cavidades. Las embolias spticas se presentan como un episodio isqumico arterial agudo y producen un accidente vascular enceflico, un sndrome de Budd-Chiari o una necrosis papilar renal. En varones de edad media afectados de bronquitis crnica o tuberculosis pulmonar inactiva, ocurre a veces aspergilosis necrosante crnica, que origina lesiones fibrocavitarias en uno o ambos vrtices pulmonares, con deterioro progresivo del estado general, prdida de peso, fiebre, sudoracin nocturna, expectoracin purulenta y leucocitosis. Entre otras formas raras de aspergilosis se encuentran la endocarditis, la enfermedad invasiva local, el pie de Madura, endoftalmitis hematgena en los adictos a drogas parenterales y la bronquitis invasiva del SNC.
nstico radiolgico se dificulta, pues se presentan infiltrados pulmonares difusos, imgenes nodulares nicas o mltiples, abscesos con cavitacin, neumona lobar o una imagen triangular propia del tromboembolismo pulmonar. Radiografa de senos paranasales. Es posible que aparezca la imagen radiopaca del aspergiloma. TAC y RMN. Muestran una masa slida de tejidos blandos que empuja la pared del seno etmoidal o la pared interna del seno maxilar. Niveles sricos de IgE e IgG (precipitinas) especficas del hongo. Aparecen elevados. Hemocultivo. Rara vez es positivo. Cultivo en medio de Saboureaud sin ciclohemida. Debe aislarse la misma especie de Aspergillus en varias muestras de igual procedencia, excepto en la forma invasiva, donde la positividad de una sola se considerar significativa. Biopsia con cultivo de pulmn, senos paranasales, bronquios o cualquier otro sitio afectado.
Diagnstico
El diagnstico se basa en los elementos clnicos descritos y los exmenes complementarios, con la demostracin del germen responsable.
Tratamiento
Aspergilosis broncopulmonar alrgica: en la fase aguda se utiliza prednisona, 1 mg/kg/da, hasta que el infiltrado desaparezca. Se contina durante 2 semanas con 0,5 mg/kg/da, y luego con esta misma dosis en das alternos. En los pacientes con formas graves que no responden a los glucocorticoides, se usar el itraconazole, en dosis de 200 a 400 mg/da, durante varios meses. Si se presenta hemoptisis grave (superior a 500 ml/da), se practica la reseccin quirrgica. El tratamiento del aspergiloma sinusal es la extirpacin quirrgica. Cuando existe colonizacin superficial en piel, fosas nasales y odos, se aplicar nistatina en forma tpica. En la aspergilosis invasiva el frmaco de eleccin es el anfotericn B, en dosis de 1 a 1,5 mg/kg de peso/da, solo o asociado a la 5-flucitosina, 150 mg/ kg/da, o la rifampicina. Si existe aspergilosis invasiva en enfermos no neutropnicos: itraconazole, 200 mg 2 v/da.
Estudio citolgico del esputo o lavado bronquial. Suele mostrar las hifas caractersticas. Radiografa de trax. Se observa una imagen radiotransparente en media luna, que rodea a una masa circular variable con los cambios de posicin. En otras formas de aspergilosis pulmonar el diag-
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CRIPTOCOCOSIS O TORULOSIS
Cryptococcus neoformans o Torula histolytica produce una micosis sistmica distribuida en todo el mundo. Constituido por clulas esfricas o elipsoidales que miden de 4 a 20 m de dimetro, est rodeado por una cpsula gelatinosa gruesa (su rasgo ms caracterstico) compuesta por un polisacrido. Su reproduccin es por gemacin y en fecha reciente se ha descrito una fase sexual denominada Filobaisidiella neoformans. La criptococosis fue una enfermedad ms bien rara hasta la aparicin del sndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), el que ha incrementado el nmero de casos y originado grandes cambios en el cuadro clnico y tratamiento de esta micosis. Este microrganismo crece con facilidad a temperaturas de 37 C y se conocen cuatro serotipos (A, B, C y D), de los cuales los A y D resultan patgenos para el hombre.
Las infecciones por Criptococcus neoformans dan lugar a focos pulmonares, a partir de los cuales se produce la diseminacin hematgena, que al tomar el cerebro provoca de inicio lesiones de aspecto mucinoso y con posterioridad granulomas, y pequeos quistes mucoides, con formacin de racimos de criptococos en las reas perivasculares de la corteza y en la sustancia gris, en los ganglios basales, y en menor cuanta en otras reas del SNC. En la mayora de los casos crnicos es tpica una densa aracnoiditis basilar. Las lesiones pulmonares se caracterizan por una intensa inflamacin granulomatosa. Los criptococos son mejor apreciados en los tejidos con tincin de metenamina de plata o cido perydico de Schiff.
Cuadro clnico
Las manifestaciones clnicas ms frecuentes se deben a la afectacin del SNC, los pulmones, la piel y en menor proporcin de otros rganos. La mayora de los pacientes tienen una meningoencefalitis en el momento de realizarse el diagnstico; sta es la forma clnica ms frecuente y resulta fatal sin el tratamiento adecuado. Por lo general se presenta como una meningitis o meningoencefalitis de causa subaguda o crnica y en ocasiones como lesiones ocupantes de espacio (criptococoma). Los enfermos con meningitis suelen tener un curso subagudo o rpidamente progresivo: la muerte ocurre entre 2 semanas y varios aos despus de un ataque sintomtico. Las manifestaciones tempranas incluyen: cefalea progresiva durante semanas, inestabilidad para la marcha, demencia e irritabilidad, visin borrosa y fiebre de grado variable. Durante un tiempo pueden faltar los sntomas clnicos de meningitis. La cefalea y la fiebre son los ms comunes; el papiledema, las alteraciones del nivel de conciencia, los sntomas focales, las convulsiones y la rigidez de nuca slo se presentan en un 20 a 30 % de los casos. Las parlisis de nervios craneales, en su forma tpica asimtrica, tienen lugar en la cuarta parte de los casos. Con la progresin de la infeccin aparece el coma y otros signos de compresin cerebral. La infeccin pulmonar es asintomtica en la mayora de los casos, pero en otras ocasiones produce manifestaciones tales como: dolor torcico en el 40 %, tos en el 20 %, o manifestaciones propias de un

El hongo se encuentra en los suelos, sobre todo en los abonados con deyecciones de palomas, y contiene por lo comn los serotipos A y D del Criptococcus neoformans; la infeccin se adquiere por inhalacin del hongo y se considera muy poco probable su entrada por otras vas, tales como la piel, las mucosas y las lesiones traumticas. Los animales, en particular los gatos, pueden adquirir el criptococo, pero no lo trasmiten a otros animales ni a humanos. Existen factores predisponentes muy bien definidos para la adquisicin de la enfermedad, dentro de los cuales estn el SIDA o portadores del VIH, pacientes a los cuales se les trasplantaron rganos slidos, terapia con glucocorticoides, sarcoidosis, insuficiencia renal crnica y linfoma. El principal mecanismo de defensa contra el hongo es la inmunidad celular, de cuya intensidad depende la mayor o menor susceptibilidad del hombre frente a la infeccin; este mecanismo tiene ms importancia que la virulencia del hongo y el papel desempeado por los macrfagos y los neutrfilos. En los enfermos inmunodeprimidos en grado extremo, apenas se aprecia la respuesta inflamatoria.
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derrame pleural. Los pacientes con SIDA u otras alteraciones inmunitarias graves a veces siguen un curso fulminante, con disnea intensa y distress respiratorio del adulto. Las lesiones de la piel se presentan en el 10 % de los pacientes y casi siempre traducen una infeccin diseminada; cuando preceden a los sntomas de meningitis, ayudan a realizar el diagnstico temprano de la enfermedad. Las ppulas, pstulas o lceras se localizan tpicamente en la cabeza y el cuello. En un 4 % de los casos aparecen lesiones osteolticas, que por lo comn presentan un absceso fro.
criptococomas son indistinguibles de otras lesiones ocupantes de espacio. Biopsia. Muestra el criptococo encapsulado. En los pulmones hay una intensa inflamacin granulomatosa. Los criptococos son mejor apreciados en los tejidos con tincin de metenamina de plata o cido perydico de Schiff.
Diagnstico
La presencia de fiebre y dolor de cabeza en pacientes con SIDA u otros factores de riesgo, como infeccin por VIH, hacen pensar en la posibilidad de una criptococosis, aunque es necesario realizar el diagnstico diferencial con la toxoplasmosis, linfoma del SNC, tuberculosis, histoplasmosis, neoplasia del pulmn u otras causas de neumona aguda bilateral, como la producida por Pneumocistis carinii.
Puncin lumbar. El LCR es claro con aumento de la presin, pleocitosis a expensas de mononucleares, hiperproteinorraquia e hipoglucorraquia. Cultivo del microrganismo en medio de Saboureaud (LCR, sangre, orina o esputo). Resulta positivo en un plazo de 7 a 10 das. Demostracin histolgica. En las muestras de LCR, sangre, orina o esputo. Coloracin con tinta china del LCR. Permite visualizar el criptococo en ms del 50 % de los pacientes sin SIDA y en ms del 90 % de los infectados con VIH. Tcnica de aglutinacin con ltex. En el LCR, esta prueba tiene una especificidad y sensibilidad mayor del 90 %. En muestras de suero el porcentaje de positivos es menor y existen falsos positivos. Los ttulos altos de antgeno son un ndice de mal pronstico y su disminucin o normalizacin sirven como control de la respuesta al tratamiento. En los pacientes con SIDA estos ttulos estn muy elevados. Otros estudios Radiografa de trax. Puede aparecer una imagen seudotumoral, con masas o ndulos pulmonares nicos o mltiples, infiltrados pulmonares unilaterales o bilaterales, neumonas segmentarias, derrame pleural y adenopatas. TAC del cerebro. Es normal en la mitad de los casos, pero en otros muestra alteraciones inespecficas, como ligera atrofia cortical o discreto aumento del tamao ventricular. RMN. El patrn ms caracterstico es la dilatacin de los espacios de Virchow-Robin. Los
Tratamiento
El tratamiento de eleccin ha sido siempre el anfotericn B, solo o combinado con flucitosina. Terapia habitual. Anfotericn B, en dosis de 0,3 mg/kg/da, por va EV, con flucitosina, 150 mg/kg/ da, por va oral, repartidos en 4 tomas, durante 6 semanas o hasta llegar a la dosis de 1,5 g de anfotericn B. Despus de la epidemia del SIDA, la flucitosina resulta mal tolerada por su toxicidad hematolgica, por lo que se utiliza el tratamiento slo a base de anfotericn B, en dosis de 0,6 a 1 mg/kg/da, durante 8 semanas o hasta 3 o 4 semanas despus del ltimo cultivo negativo. El fluconazole, en dosis de 400 mg/da, ha resultado menos eficaz que el anfotericn B y se reserva para enfermos menos graves o refractarios a este ltimo. Para el tratamiento de los pacientes con criptococosis y SIDA, ver el captulo correspondiente a esta ltima enfermedad. La disminucin de los ttulos de antgeno para el criptococo, da la seguridad de una teraputica exitosa. Aproximadamente entre el 50 y 70 % de los pacientes sin SIDA con criptococosis, resultan curados con la teraputica mencionada. Las formas pulmonares en los enfermos sin factores de riesgo no requieren tratamiento, pero si estos factores existen, se utilizar el anfotericn B.
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83 ANTIBITICOS
En el suelo, en el estircol y en el agua habita un nmero enorme de bacterias, mohos, actinomicetos y otros microrganismos que mantienen de forma permanente diversas relaciones recprocas. stas pueden tener carcter de ayuda (simbiosis), cuando las sustancias qumicas formadas por un microbio son tiles a otro, o, por el contrario, ser de tipo antagnico (antibiosis), cuando el organismo de una especie es inhibido por otro durante su convivencia. Ya al inicio del desarrollo de la Microbiologa, Pasteur haba observado relaciones de antagonismo entre grmenes de distintas especies, pero fue Metchnikoff quien tuvo la idea de aprovechar este fenmeno para impedir el desarrollo de microrganismos patgenos y utiliz las bacterias acidolcticas de la leche cida para inhibir el desarrollo de las bacterias nocivas que habitan en el intestino del hombre. Es as como la historia de la antibiosis y de las sustancias antibiticas se remonta al siglo XIX. Fueron numerosos los cientficos que se dedicaron a este estudio, entre los que se encuentran Manasein, Palotebnov, Gane, Gracia, Dat, etc.; sin embargo, el inters por el estudio de estas sustancias se increment de forma extraordinaria al quedar demostradas por Fleming las propiedades curativas de la penicilina, al descubrirla en los cultivos del moho Penicillium notatun. Originalmente se obtuvo de una mezcla de penicilinas conocidas como F, G, K y X, aunque los mejores resultados se lograron con P. chrysogenum, del cual se pudo aislar la penicilina G. A partir de este momento y luego de su aplicacin clnica en 1941, el arsenal teraputico en la lucha contra las infecciones se ha multiplicado y reforzado con un armamento de extraordinario valor, sobre todo cuando se utiliza de forma racional y
se evita su uso indiscriminado y caprichoso (ver epgrafe Poltica de antibiticos). Hoy existen centenares de productos, cada uno de ellos con sus caractersticas qumicas propias y de accin beneficiosa, pero capaces todos ellos de producir en el paciente reacciones secundarias, efectos colaterales, sensibilizaciones, resistencia y respuestas orgnicas que en ocasiones agravan el estado del enfermo. Por ello resulta necesario su conocimiento pleno y su utilizacin basada en experiencias cientficas, as como educar a los pacientes que poseen conceptos errneos, tales como: toda fiebre requiere siempre de un antibitico o los ms novedosos y caros son los mejores y ms potentes, acerca de que esto no es cierto.
Breve resea histrica

A continuacin se hace un pequeo bosquejo de la antibioticoterapia desde Fleming hasta nuestros das, aun a sabiendas de que se cometern omisiones involuntarias por motivo de espacio. 1929. Fleming descubre la penicilina. 1936. Comienza el uso de los sulfamidados. 1941. La penicilina se aplica en la prctica. 1944. Waskman descubre la estreptomicina. 1947. Se descubre el cloranfenicol en Venezuela a partir del Streptomyces venezuelae. 1948. Aislamiento de la primera cefalosporina en la salida de un desage en las costas de Cerdea. 1952. Aislamiento de la tetraciclina. 1957. Se descubre la kanamicina, en Japn. 1967. Descubrimiento de la gentamicina. Dcada del 70. Introduccin de otros aminoglucsidos (tobramicina y amikacina).
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En la actualidad hay cuatro generaciones de cefalosporinas establecidas y conocidas. En la dcada de los 80 aparecen las fluorquinolonas y hoy ya existen varias, entre otras, ciprofloxacino, norfloxacino, enoxacino, lomefloxacino, ofloxacino, plefloxacino y trovafloxacino. En 1984 se introduce el cido clavulnico, que unido al ampicilln, la amoxicilina o la ticarcillina, las hace ms efectivas frente a algunas bacterias productoras de betalactamasas. Tambin novedosos son los carbapenmicos (imipenem, mezopenem), los monobactmicos (aztreonam, tigemonam y carumonam) y los nuevos macrlidos, que son bacteriostticos y bactericidas en dependencia de la concentracin y del tipo de germen (azitromicina, claritromicina, miocamicina, rokitamicina, roxitromicina, josamicina, etc.), los que tienen sobre todo una excelente utilizacin por va oral.
grave, que pone en peligro la vida del enfermo y su actuacin debe ser an ms enrgica. En todos los casos se ha de tener presente el mapa microbiolgico del lugar donde se encuentra y conocer que los resultados de los cultivos hay que interpretarlos teniendo en cuenta el cuadro clnico y la evolucin del paciente. Adems, no debe olvidarse que el uso de antibiticos combinados o medicamentos de amplio espectro exponen al enfermo a mayor riesgo de reacciones adversas y a que los microrganismos se hagan ms resistentes. Antibitico Cuando se va a hacer referencia al antibitico, hay que tener en cuenta, en primer lugar, la va de administracin, que depender de la gravedad del enfermo, ya que en el caso de que su vida peligre se impone la utilizacin de la va EV; por el contrario, donde no ocurre esto es preferible la va oral, sobre todo hoy, en que existe una gran variedad de productos que administrados por esta va resuelven innumerables situaciones. La dosis que se va a utilizar resulta de capital importancia, por lo que es necesario abandonar de una vez y por todas la prctica anticientfica de prescribir sin conocer la dosis en miligramos por kilogramo de peso y el tiempo de vida media, pues esto permitir un intervalo de dosis que garantice niveles sanguneos adecuados durante el tratamiento. Las complicaciones de los productos se exponen en otro acpite, pues tienen que ser conocidas por el mdico que indica un antibitico. La penetracin del antibitico en los tejidos y lquidos orgnicos debe tambin tenerse muy en cuenta; por ejemplo, las penicilinas y cefalosporinas de tercera generacin atraviesan bien las meninges si stas estn inflamadas. Por otra parte, frmacos liposolubles como rifampicina, cloranfenicol, ciprofloxacino y metronidazol, entre otros, llegan bien al LCR. Por ltimo, no olvidar el costo de los antibiticos, pues los ms modernos son casi siempre los ms caros. Husped Cuando se va a escoger el antibitico, hay que tener en cuenta el estado fisiolgico y metablico del enfermo. Si se produce hipersensibilidad a una familia de antibiticos, habr reaccin a los miembros de la
Concepto
Los antibiticos son sustancias qumicas producidas por diferentes especies de microrganismos que incluyen bacterias, hongos, actinomicetos, etc., o que son sintetizadas por mtodos de laboratorio, que suprimen el crecimiento de otros grmenes y eventualmente los destruyen.
Consideraciones generales
Para hacer un uso correcto de los antibiticos ante todo proceso infeccioso, se deben tener presentes los tres elementos participantes: el germen infectante, el antibitico y el organismo atacado (husped), lo que se conoce como el tringulo de Davis. Germen infectante Un tratamiento antibitico ser eficaz si es posible aislar el agente causal de la infeccin o si se puede identificar su sensibilidad a los antibiticos; ambas cosas son vlidas, sin embargo, cuando el mdico se enfrenta a un paciente, por lo general no dispone de ninguna de ellas. Es por esta razn que en su eleccin inicial, la mayor parte de las veces ste tiene que valerse de un adivinar con acierto y actuar de inmediato, ya sea guindose por una tincin de Gram si es posible, o porque al conocer el sitio de la infeccin piensa en el germen o los grmenes posibles capaces de estar producindola, o porque sta es tan
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misma clase. De hecho, hasta un 7 a 10 % de pacientes con alergia a la penicilina, harn reaccin cruzada cuando se les administra una cefalosporina (anillo betalactmico), sobre todo si la reaccin de hipersensibilidad fue del tipo I, o sea, mediada por la IgE, que produjo anafilaxia, urticaria, angioedema, edema larngeo o broncospasmo. La mayora de los antibiticos atraviesan la placenta y alcanzan niveles elevados en el tejido fetal; otros se secretan en la leche materna, de forma tal, que la madre que amamanta no debe utilizar productos que puedan ser riesgosos para su hijo. De igual forma, el prematuro y el neonato tienen inmadurez de sus sistemas enzimticos, lo que puede producir hemlisis si hay dficit de la enzima glucosa 6-fosfato deshidrogenasa al administrar, por ejemplo, cloranfenicol o sulfamidados. Por otra parte, hay frmacos que se depositan en cartlagos y huesos, como las tetraciclinas y quinolonas, lo que retrasa el crecimiento seo.
suficientes para inhibir el desarrollo bacteriano; ellos, adems, producen el llamado efecto posantibitico, que reduce la necesidad de mantener niveles inhibitorios de forma permanente. Otros frmacos con efecto bactericida rpido y efecto posantibitico son las fluorquinolonas y los carbapenems (imipenem, etc.); de ah que modernamente se plantee dar aminoglucsidos en dosis suficiente, pero con intervalos de administracin amplios (dosificacin pulsada), con lo que tambin se reducen sus efectos txicos sobre el rin y el VIII par craneal. Niveles hsticos y en lquidos orgnicos Los factores fundamentales que intervienen en el paso de un antibitico desde el suero hacia el compartimiento extravascular son su peso molecular, su hidro o liposolubilidad y el grado de unin a las protenas. La concentracin de un antibitico, por ejemplo, en el LCR, en el curso de una infeccin de las meninges por lo general es mucho ms alta que en el lquido normal; o sea, que hay situaciones especiales que alteran de una forma u otra la penetracin de los antibiticos en los diferentes tejidos; es por ello que en este tipo de infecciones se tiende a considerar como sensibles las bacterias que son inhibidas por concentraciones sricas del antibitico y no por la concentracin en los lquidos, por ejemplo, infecciones urinarias. Metabolismo y excrecin Los antibiticos en sentido general pierden actividad al ser metabolizados, aunque en ocasiones algn metabolito sigue siendo activo frente a un microrganismo. A veces el antibitico es destruido (betalactmicos) y en otros casos es conjugado con glucurnidos a nivel de los hepatocitos, y pierde su actividad, como es el caso de las fluorquinolonas. Los antibiticos se excretan por va biliar o renal, esta ltima glomerular o tubular. En aquellos que se eliminan por va glomerular, la excrecin sufre disminucin en pacientes con insuficiencia renal. Es muy importante conocer esto ltimo, ya que, por ejemplo, en un enfermo con un filtrado glomerular en 45 ml/min la semivida del antibitico puede aumentar en 2 o 3 veces los valores normales; por ello las modificaciones que hay que realizar y que se explican ms adelante.
Farmacocintica
Absorcin Una mala absorcin de un antibitico que se administra por va oral es causa de mala disponibilidad, esto es, escasa capacidad para alcanzar niveles teraputicos en infecciones extraentricas, adems de problemas de intolerancia gastrointestinal. Para la mayora de los antibiticos que se administran por va oral, la ingestin de alimentos disminuye o retrasa su absorcin, que se reduce tambin por la existencia de una gastrectoma, el uso de antiulcerosos, as como en el paciente geritrico. Concentracin en el suero Antes de hablar de los niveles sricos es necesario conocer el concepto de vida media. Se llama vida media plasmtica al tiempo en que la concentracin del antibitico tarda en reducirse a la mitad; aquellos muy fijados a las protenas o con pobre eliminacin, tienen una vida media ms prolongada. Parece bien demostrado que los niveles sricos de un antibitico betalactmico deben mantenerse por encima de la concentracin inhibitoria mnima (CIM) en infecciones graves; este criterio es vlido, adems, para los macrlidos, que tienen capacidad bactericida lenta. Los aminoglucsidos son diferentes y tienen un efecto bactericida rpido, y tiempos cortos sern
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Clasificacin
Atendiendo a su mecanismo de accin, los antibiticos se clasifican como se presentan en el cuadro 83.1:
I. Agentes que inhiben algn paso en la sntesis de la pared celular de las bacterias; aqu se encuentran los betalactmicos (penicilinas y cefalosporinas), vancomicina y fosfocina.
CUADRO 83.1 ANTIBITICOS Y QUIMIOTERPICOS ESTRUCTURA QUMICA Betalactmicos Penicilinas Acil-amido penicilinas Penicilina G. Penicilina V. Anlogos a penicilina V Feneticilina. Propicilina. Anlogos a penicilina G Clometocilina. Azidocilina. Estables frente a la penicinilasa estafiloccica Meticilina. Nafcilina. Oxacilina. Cloxacilina. Dicloxacilina. Aminopenicilinas Ampicilina. Amoxicilina. Betacina. Carboxipenicilinas Carbencilina. Ticarcilina. Sulfopenicilinas Sulbenicilina. Sulfoaminopenicilinas Suncilina. Acil-ureido penicilinas Azlocilina. Mezlocilina. Amido penicilinas Mecilinama. Aminoglucsidos aminociclitoles Estreptomicina. Kanamicina. Neomicina. Aminosidina. Gentamicina. Tobramicina. Sisomicina. Espectinomicina. Amikacina. Netilmicina. Apramicina. Cefemas Cefalosporinas Cefalotina. Cefaloridina. Cefazolina. Cefalexina. Cefadroxilo. Cefacetril. Cefatrizina. Cefamandol. Cefuroxima. Cefaclor. Cefotaxima. Cefoperazona. Ceftriazona. Ceftazidima. Cefonicida. Cefixima. Cefpodoxima. Moxalactam. Cefamicinas Cefoxitina. Cefotetn Penemas Carbapenemas Tienamicina. Imipenem. Monobactmicos Aztreonam. Clavamas cido clavulnico. Otras Sulbactam.
Macrlidos Eritromicina. Oleandomicina. Roxitromicina. Claritromicina. Diritromicina. Azitromicina. Josamicina. Diacetil-midocamicina. Rokitamicina.
Fenicoles Cloranfenicol. Tianfenicol.
Quimioterpicos de sntesis Imidazoles Metronidazol.
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(cont...)
Tetraciclinas Tetraciclina. Clortetraciclina. Oxitetraciclina. Doxiciclina Minociclina. Metaciclina. Clomociclina. Glicopptidos Vancomicina. Teicoplanina. Epxidos Fosfomicina. Lincosamidas Lincomicina. Clindamicina. Nitrofuranos Nitrofurantona.
Polimixinas Colistina. Polimixn B. Rifamicinas Rifampicina. Rifamida. Peptlidos Micamicina. Glcidos Novobiocina. Esteroides cido fusdico. cidos seudomnicos Mupirocina.
Quinolenas Nitroxolina. Terraminas Metenamina. Bencilpirimidinas Trimetoprim. Naftiridimas cido nalidxico. Enoxacino. Cinolinas Cinoxacino. Piridopirimidinas cido pipemdico. Quinolonas no fluoradas Micoxacino. Tioxacino. Quinolonas fluoradas Norfloxacino. Ofloxacino. Ciprofloxacino. Pefloxacino. Lomofloxacino. Temafloxacino. Difloxacino. Trovafloxacino. Tosufloxacino.
II. Agentes que afectan la membrana celular, donde se hallan las polimixinas. Estas drogas actan tanto sobre las bacterias inactivas como en aquellas que se estn multiplicando. III. Antibiticos que inhiben algn paso de la sntesis proteica (sntesis y replicacin del ADN y ARN polimerasa) o de los cidos nucleicos. En este grupo se encuentran: aminoglucsidos, macrlidos, cloranfenicol, lincosaminas, tetraciclinas, rifamicinas, cido nalidxico y las nuevas fluorquinolonas. IV. Quimioterpicos que inhiben enzimas indispensables para el metabolismo de los
carbohidratos bacterianos, como la nitrofurantona. V. Quimioterpicos que actan como antimetabolitos por inhibicin competitiva; a este grupo pertenecen las sulfamidas y el trimetoprim. VI. Antibiticos que forman complejo con el magnesio: novobiocina. VII. Quimioterpicos que forman quelatos con los iones inorgnicos, como la nitroxolina. VIII. Los antibiticos, segn su efecto sobre las bacterias, se dividen en bacteriostticos y bactericidas, lo cual depende de si inhiben
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el crecimiento bacteriano o si, por el contrario, producen la lisis de las bacterias. Esta clasificacin no es del todo exacta, por cuanto depende del tipo de germen y de la concentracin del antibitico; sin embargo, su conocimiento resulta til, ya que por lo general la asociacin de un bacteriosttico con un bactericida retrasa la accin del ltimo y, adems, hay situaciones donde es imprescindible utilizar bactericidas, por ejemplo: sepsis generalizada, meningoencefalitis bacteriana, endocarditis infecciosa, etc. Segn estos elementos son bactericidas los betalactmicos, los aminoglucsidos, los glicopptidos y las quinolonas, y bacteriostticos, las lincosaminas, los macrlidos, las tetraciclinas y las sulfamidas, entre otros.
una infeccin en este lugar. Hay tres grupos segn su capacidad para atravesar la barrera hematoenceflica. Uno cuya penetracin es adecuada, con inflamacin o no de las meninges; otro que atraviesa bien dicha barrera si las meninges se encuentran inflamadas, y un ltimo grupo cuya penetracin es mnima a pesar de que haya inflamacin y cuyo uso no es recomendable.
PENETRACIN Adecuada con o sin inflamacin Trimetoprim Sulfamidados Metronidazol Cloranfenicol Rifampicina Pirazinamida Etambutol Isoniacida Adecuada slo con inflamacin Penicilina G Tetraciclinas Ampicillina Fosfomicina Oxaciclina Ciprofloxacino Pefloxacino Aztreonam Amikacina Cefuroxima Ceftriazona Ceftazidina Cefotaxima Cefoperazona Cefoxitina Vancomicina Mnima a pesar de inflamacin Estreptomicina Gentamicina Tobramicina Eritromicina Anfotericn B Ketoconazole
Situaciones especiales
Una de las situaciones especiales que se presentan es el uso de antibiticos en la mujer embarazada, por los posibles efectos que stos son capaces de producir en ella, el feto o en el recin nacido a travs de la leche materna. Se dividen en relacin con la embarazada en tres categoras: 1. Los que pueden ser considerados seguros, donde se encuentran los betalactmicos y la eritromicina. 2. Los que deben utilizarse con cuidado (aminoglucsidos, clindamicina, quinolonas, sulfamidados y metronidazol), slo si son en extremo necesarios. 3. Aquellos que estn formalmente contraindicados: cloranfenicol, tetraciclinas, estelato de eritromicina y trimetoprim-sulfa (cotrimoxazole o sulfaprim). El cuadro 83.2 muestra el dao que pueden producir en la madre y en el feto, y su excrecin por la leche materna. Como se aprecia en l, casi todos se excretan en mayor o menor grado por la leche materna, dato que siempre debe tenerse en cuenta. Otro aspecto de inters resulta la penetracin de los diferentes tipos de antibiticos en el SNC (atraviesan la barrera hematoenceflica), ya que con esos conocimientos es posible elegir de forma cientfica cul es el ms adecuado en un paciente afecto de
Pacientes con insuficiencia renal Estudio muy especial merece el uso de antibiticos que a veces son necesarios en enfermos con afecciones mdicas o quirrgicas de naturaleza renal, pero que son nefrotxicos. La nefrotoxicidad de un antibitico y su eliminacin por va renal (glomerular o secrecin tubular) son trminos distintos. Existen antibiticos muy nefrotxicos, pero que no se eliminan por el rin y, por tanto, no es necesario una reduccin de sus dosis en la insuficiencia renal; otros, por el contrario, no son txicos para el rin, pero sus dosis deben ajustarse por eliminarse parcial o totalmente por el rin. Cuando es necesario hacer ajustes, la dosis inicial debe ser la misma establecida para funcin renal normal, con el objetivo de alcanzar niveles sricos adecuados; luego las modificaciones se deben hacer aumentando el intervalo entre las dosis o conservando ste, pero disminuyendo la dosis del producto.
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CUADRO 83.2 RIESGOS POTENCIALES DE ALGUNOS ANTIBITICOS EN EL EMBARAZO
Antibitico Considerados seguros Penicilinas. Cefalosporinas. Eritromicina. Uso cuidadoso Aminoglucsidos. Clindamicina. Quinolonas. Sulfamidados. Metronidazol. Contraindicados Cloranfenicol. Tetraciclinas. Eritomicina (estelato). Trimetoprim/sulfa.
Madre
Feto
Leche materna
Alergia. Alergia. Alergia.
Poca excrecin. Poca excrecin. Poca excrecin.
Ototoxicidad y nefrotoxicidad. Alergia y colitis seudomembranosa. Alergia. Discrasias sanguneas.
Txico al VIII par. Depsito en los cartlagos. Kernicterus. Hemlisis. ?
Moderada excrecin. Poca excrecin. ? Moderada excrecin. Moderada excrecin.
Anemia aplstica. Hepatotoxicidad. Hepatotoxicidad. Vasculitis.
Sndrome del beb gris. Afectacin en dientes y huesos. Antagonismo de folatos. Efecto teratognico. Kern icterus.
Moderada Moderada Moderada Moderada
excrecin. excrecin. excrecin. excrecin.
Alargar el intervalo es ms cmodo y sencillo para el mdico. La disminucin de la dosis debe hacerse de acuerdo con el aclaramiento de creatinina, ya que los frmacos que se eliminan de forma intacta por va glomerular guardan relacin con la de la creatinina. Una frmula til es la de Cockroft-Gault, que se expone a continuacin: ClCr: Peso en kg (140 edad en aos) 72 creatinina (mg %)
pocos en los que las dosis deben ser modificadas en caso de insuficiencia heptica. En su gran mayora stas se modifican si aquella concomita con una insuficiencia renal.
Uso correcto de los antibiticos

No existe una regla nica ni una frmula mgica para la correcta utilizacin de un antibitico, porque el antibitico ideal no existe, ya que ninguno est exento de peligros, pero resulta til el conocimiento de lo que se mencionar ms adelante para lograr un empleo lo ms acertado posible. De ah las siguientes reflexiones: 1. A la hora de seleccionar un antibitico el mdico debe conocer y tener en cuenta las caractersticas de la flora microbiana en el sitio de la infeccin, porque en ese momento no posee datos que le sealen el germen en cuestin (cultivos u otros estudios). 2. Debe ser cuidadoso, adems, en la no utilizacin de frmacos con igual mecanismo de accin, as como conocer las diferentes familias de antibiticos con el objetivo de no combinarlos. 3. No es bueno realizar cambios del producto antes de las 72 h de prescrito, a no ser que la condicin clnica del enfermo as le exija.
En las mujeres los resultados se multiplican por 0,85. Hay que tener en cuenta que el paciente geritrico tiene niveles bajos de creatinina en el suero, debido a la disminucin de la masa muscular; sin embargo, la filtracin glomerular se encuentra tambin reducida entre un 35 y un 50 % para enfermos entre 60 y 90 aos de edad. Adems, se debe tener cuidado con las personas obesas, en las que hay expansin del volumen del lquido extracelular. Pacientes con insuficiencia heptica Por ltimo y no por menos importante, se har referencia al uso de antibiticos en la insuficiencia heptica. Diversos antibiticos se metabolizan en el hgado y tienen excrecin biliar; sin embargo, son
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4. Es imprescindible la realizacin de cultivos, los que servirn posteriormente como un arma muy valiosa. 5. Es tambin importante utilizar antibiticos con los que uno est familiarizado, sin olvidar su toxicidad (sobre todo los de amplio espectro) y efectos adversos (cuadro 83.3).
CUADRO 83.3 PRINCIPALES EFECTOS ADVERSOS DE ALGUNOS ANTIBITICOS Antibitico Penicilinas. Efectos adversos Hipersensibilidad, anafilaxia, diarreas, leucopenia, trombocitopenia, nefritis, convulsiones. Hipersensibilidad, anafilaxia, diarreas, citopenias, aumento de aminotransferasas. Nefro y ototoxicidad, fiebre, bloqueo neuromuscular. Intolerancia digestiva, anemia aplstica, fiebre, neuropata perifrica, sndrome del beb gris. Intolerancia gstrica, fiebre, diarreas, estomatitis, hepatitis colestsica, flebitis. Intolerancia gstrica, insomnio, cefalea, alteraciones visuales, depsito en cartlagos. Hipersensibilidad, anafilaxia, sndrome de Stevens-Johnson, cristaluria, hepatitis, citopenias. Intolerancia digestiva, fotosensibilidad, depsito en huesos, hepatotoxicidad.
puede ser tan fatal como una prolongacin inadecuada del tratamiento. Si bien es cierto que una amigdalitis aguda o una neumona neumoccica curan en un lapso de 7 a 10 das, hay situaciones como tuberculosis, endocarditis infecciosa, osteomielitis, pericarditis bacteriana, fiebre tifoidea, meningoencefalitis bacteriana o artritis sptica, entre otras, donde es necesario mayor tiempo de administracin para lograr resultados satisfactorios.
Fracaso del tratamiento

Antes de considerar que un antibitico no es eficaz en una sepsis determinada, conviene revisar las posibles causas que entorpecen o impiden su accin, como son: 1. Dosis o tiempo de administracin insuficiente o intervalo de dosis no adecuado. 2. Frmaco elegido no apropiado para la sepsis en cuestin; por ejemplo, penicilina en una infeccin nosocomial. 3. Infecciones no producidas por bacterias o proceso no infeccioso, como vasculitis o linfoma. 4. Aparicin de cepas resistentes. 5. Dficit en el drenaje de colecciones purulentas o no extraccin de cuerpos extraos presentes. 6. Efectos secundarios, tales como fiebre medicamentosa. 7. Alteraciones de los mecanismos de defensa del husped. 8. Oclusin arterial que impide la llegada adecuada del antibitico. 9. Secuestro seo. 10. Bacteriemia por catteres endovenosos u otro tipo de prtesis, o embolia pulmonar. 11. Anormalidades anatmicas u obstrucciones en algn sistema de drenaje. 12. Efecto no ptimo por pobre penetracin (desactivacin o disposicin atpica).
Cefalosporinas.
Aminoglucsidos. Cloranfenicol.
Eritromicina.
Quinolonas.
Sulfonamidas.
Tetraciclinas.
6. Una pauta recomendada ante una enfermedad grave que pone en peligro la vida del enfermo, es la asociacin de un betalactmico con un no betalactmico (por lo general un aminoglucsido), hasta que las evidencias clnicas o microbiolgicas nos hagan pensar de una forma determinada. El uso de antibiticos profilcticos aparece ms adelante. Es necesario mencionar que en algunas situaciones el tratamiento debe prolongarse por encima de lo que se denomina tiempo clsico, hecho este que debe conocerse, ya que una interrupcin
Resistencia antibitica
En estos momentos todos los microrganismos han desarrollado mecanismos de resistencia a los antibiticos y la mayor parte de ellos se originan en las bacterias de la flora normal del hombre. La resistencia tiene un carcter gentico y, por tanto, una bacteria resistente propaga esta situacin a sus descendientes. sta produce en 24 h ms
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de 1 000 millones de descendientes. La resistencia no heredada puede adquirirse por incorporacin de genes exgenos procedentes de otras bacterias resistentes; de ah que ya adquirida se hereda con alta estabilidad. La incorporacin de genes exgenos se hace mediante la conjugacin sexual entre bacterias, por trasmisin de resistencia por medio de virus (fagos) y por incorporacin directa de ADN de bacterias resistentes muertas. Los genes de resistencia constituyen unidades modulares (transposomas) capaces de insertarse en distintas molculas de ADN, lo que ampla su capacidad de diseminacin en el mundo microbiano. Otro mecanismo de resistencia intrnseca es la expulsin de una cantidad de antibitico a partir del compartimiento intracelular. La membrana celular de las bacterias gramnegativas (lipopolisacridos) tiene una permeabilidad limitada; esto reside en protenas especiales conocidas como porinas, que aportan canales especficos a travs de los cuales circulan sustancias al espacio periplsmico y, por ltimo, al interior de las clulas, lo que hace que haya resistencia intrnseca de las bacterias gramnegativas a las penicilinas, eritromicina y vancomicina, y de la Pseudomona aeruginosa al trimetoprim. Tambin la bacteria es capaz de codificar un nuevo producto resistente que sustituye al blanco original. Ya se han obtenido betalactmicos con actividad bacteriana mnima que se adhieren de forma irreversible o inhiben a las betalactamasas; estos compuestos son sulbactam, tazobactam, cido clavulnico y otros. La resistencia es tambin el resultado de otras enzimas que acetilan los grupos amino y fosforilan o adenilan los grupos hidroxilos de los aminoglucsidos. El mdico debe conocer los perfiles de resistencia de los grmenes patgenos y su ambiente inmediato, y as estar en condiciones de elegir el frmaco en cuestin y la duracin del tratamiento.
contra grmenes gramnegativos (aminoglucsidos, aminociclitoles, monobactmicos, etc.). Por ltimo, existe un tercer grupo que cae en la categora de antibiticos de amplio espectro, como las cefalosporinas, macrlidos, quinolonas y tetraciclinas, entre otros, efectivos contra grmenes grampositivos y gramnegativos. Antibiograma El objetivo del antibiograma es realizar una prediccin sobre la posibilidad del xito teraputico que se lograr alcanzar con el uso de un determinado antibitico en un paciente en el que se ha obtenido el o los grmenes causantes de la infeccin. ste es el objetivo primordial para los clnicos; pero para los microbilogos y epidemilogos resulta importante aportar datos sobre la resistencia microbiana en una comunidad dada, o quizs para conocer nuevos mecanismos de resistencia. El antibiograma clsico se realiza por mtodos de difusin con discos de papel absorbente estril, que estn impregnados con una concentracin determinada de la droga que se va a probar. El mtodo es rpido, fcil de realizar y permite conocer contaminaciones. La OMS recomienda una tcnica por difusin en la que se utiliza un inculo estndar (mtodo de Kirby y Bauer), que permite discriminar tres categoras de respuesta:
Sensible. Significa que la infeccin causada por

la cepa ensayada es probable que responda a la dosis recomendada del antibitico para este tipo de infeccin y especie infectante. Resistente. No son del todo inhibidas por concentraciones dentro de lmites teraputicos. Intermedia. Incluye cepas que pueden responder a dosis extremadamente elevadas. Los mtodos de dilucin en tubos permiten conocer la CIM, representada como la menor concentracin de la droga que inhibe el crecimiento bacteriano. Existen pacientes con una buena evolucin clnica de su cuadro infeccioso, pero que sin embargo presentan un antibiograma donde hay un mecanismo de baja resistencia; es lo que se conoce como resistencia crptica, o sea, que tienen una CIM anormalmente alta, aunque sea de forma escasa.
Estudios microbiolgicos
La tincin de Gram mantiene su vigencia y utilidad, siempre y cuando por las caractersticas de la sepsis se realice un estudio directo que proporcione una gran ayuda a la hora de escoger el antibitico que se va a prescribir (LCR, absceso, etc.). De acuerdo con esta tcnica se divide a los antibiticos en dos tipos: contra grmenes grampositivos (penicilinas, lincosaminas y glicopptidos) y
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La evolucin del enfermo de forma satisfactoria no puede ser sustituida por el mejor y ms acabado de los antibiogramas. La sensatez y el buen juicio clnico decidirn. Por ltimo, se har referencia a la actividad bactericida en el suero, prueba til que permite determinar la capacidad antimicrobiana del suero del paciente. Ms recientemente han aparecido pruebas de tipo bioqumico (cromatografa y radioinmunoensayo), que son complejas y de resultados irregulares.
vorecer la aparicin de infecciones por grmenes oportunistas. Lo fundamental en este tipo de enfermo consiste en medidas de asepsia y antisepsia, movilizacin precoz, aspiracin de secreciones con todos los cuidados requeridos, etc. Sin embargo, la literatura mdica actual s preconiza el uso de antibiticos profilcticos en las situaciones que se mencionan a continuacin por su probada eficacia; stas son: 1. Lesiones cardacas susceptibles de producir una endocarditis infecciosa. 2. Infecciones recurrentes por Staphylococcus aureus. 3. Contactos de pacientes con enfermedad meningoccica. 4. Cistitis recurrente por Escherichia coli. 5. Ciruga ocular. 6. Ciruga limpia cardaca, vascular, neurolgica y ortopdica. 7. Ciruga colorrectal. 8. Ciruga sucia (ruptura de vsceras y heridas traumticas). 9. Trasplantologa. 10. Neutropenias y otros procesos hematolgicos malignos.
Terapia combinada
Su efecto es ms amplio, sobre todo cuando se trata de infecciones graves, pero nunca ser de rutina y estar basada siempre en un criterio mdico. La combinacin debe ejercer un efecto aditivo o sinrgico, ya que en ocasiones las combinaciones favorecen la colonizacin por hongos. Las ventajas y desventajas de este proceder se resumen de la forma siguiente: Ventajas Uso en infecciones mixtas y graves (abscesos hepticos, pulmonares, cerebrales, intrabdominales, Tb pulmonar,etc.). Tratamiento del shock sptico. Para lograr un aumento de la actividad antibacteriana. Desventajas Mayor toxicidad. Posibilidad de antagonismo. Aumento del costo.
Interacciones de algunos antibiticos con otras drogas

No sera posible abordar todas las interacciones de los antibiticos existentes en la actualidad con otras drogas que pueden estar utilizando los pacientes, por lo que slo se har referencia a aquellas que se consideran de ms valor. El uso conjunto de los aminoglucsidos con cefalosporinas, en especial las de primera generacin (por ejemplo, la cefalotina), aumenta la toxicidad (sobre todo la auditiva) de las primeras; lo mismo ocurre si el paciente est utilizando el diurtico cido etacrnico. El empleo concomitante de anticoagulantes orales con metronidazol, sulfas o cefamandol, puede incrementar la actividad anticoagulante, por lo que es necesario controlar al enfermo a travs del TPT Kaoln. Los compuestos digitlicos unidos a las tetraciclinas o a la eritromicina, producen aumento de la toxicidad de la digital.
Empleo profilctico de los antibiticos

Aunque ya se hizo referencia al peligro de la utilizacin de los antibiticos para proteger, no es posible negar que su uso profilctico ha logrado cierto xito, sobre todo en el campo de la ciruga, donde ha sido posible la realizacin de operaciones que antes del descubrimiento de los antibiticos estaban condenadas al fracaso. Sin embargo, el empleo de estas drogas de forma profilctica en pacientes con enfermedades cerebrovasculares, procesos neoplsicos con algunas excepciones y otras afecciones, no representa ventaja alguna en la prevencin de infecciones intercurrentes, ya que la mayora de ellos, a pesar del tratamiento con antibiticos, terminan sus das presa de un proceso sptico, adems de fa-
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En pacientes diabticos que usan sulfonilureas de cualquier generacin, hay que tener mucho cuidado si se prescribe cloranfenicol o sulfas, ya que incrementan la actividad hipoglicemiante de esos compuestos. Las tetraciclinas no deben indicarse junto a anticidos o sales de hierro, porque ocurre una disminucin en la absorcin del antibitico. Por ltimo, es bueno destacar que la utilizacin de metronidazol en pacientes que ingieran o puedan ingerir bebidas alcohlicas, produce una reaccin de tipo disulfiram (efecto antabuse), que a veces es fatal.
Poltica de antibiticos
Los antibiticos no son productos de consumo, su utilizacin entraa la transformacin de la ecologa local y, por tanto, representan una responsabilidad social; de ah que la poltica de antibiticos debe ir encaminada a una adecuacin entre el uso y el consumo de ellos y las necesidades de la poblacin.
Esta poltica debe partir de la correcta seleccin del producto especfico para el tratamiento de una determinada infeccin, tanto del paciente aislado como de la comunidad; eleccin que requiere estar actualizado de los nuevos conocimientos cientficotcnicos en este campo, ya sea de los frmacos como de las infecciones que se van a tratar y sensibilidad o resistencia de los antibiticos. Debe ser, por tanto, racional, juiciosa y controlable (patrones de prescripcin, dispensacin y uso en la comunidad). En primer lugar, hay que tener la informacin sobre su empleo; ms del 90 % del consumo total de estos productos se realiza en el medio extrahospitalario. En segundo lugar, se debe conocer la etiologa de la infeccin y la resistencia a los antibiticos. Adems, tener una correcta informacin sobre indicaciones, prescripcin y efectos secundarios; acertada seleccin, as como correcta dispensacin y total jerarquizacin; educacin detallada en la comunidad, de mucha importancia; informacin actualizada a los profesionales de la salud, y mecanismos de evaluacin y control.
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