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MINISTÉRIO DA SAÚDE INSTITUTO NACIONAL DE CÂNCER JOSÉ ALENCAR GOMES DA SILVA ESCOLA POLITÉCNICA DE SAÚDE JOAQUIM VENÂNCIO FIOCRUZ SEÇÃO INTEGRADA DE TECNOLOGIA EM CITOPATOLOGIA DIPAT CURSO DE EDUCAÇÃO PROFISSINAL TÉCNICA DE NÍVEL MÉDIO EM CITOPATOLOGIA

Juliana Francisco Nunes

Adenocarcinoma: Revisão de Conceitos Citomorfológicos para os Principais Diagnósticos Diferenciais.

Rio de Janeiro

2012

Juliana Francisco Nunes

Adenocarcinoma: Revisão de Conceitos Citomorfológicos para os Principais Diagnósticos Diferenciais

Trabalho de Conclusão de Curso apresentado ao Instituto Nacional de Câncer Jose Alencar Gomes da Silva e Escola Politécnica em Saúde Joaquim Venâncio como requisito parcial para a conclusão do Curso de Educação Profissional Técnica de Nível Médio em Citopatologia.

Orientadora: Leda Küll

Rio de Janeiro

2012

Dedico:

DEDICATÓRIA

Àquele que começou a Boa Obra em minha vida.

AGRADECIMENTOS

Agradeço primeiramente a Deus. Saber que ele me ama e seu amor é incondicional

é a única coisa que me basta para estar aqui

À Alessandra, que de uma maneira tão intensa me mostrou que a gente aprende a

ser forte diante das dificuldades, e que podemos ir muito mais longe depois de

pensar que não podemos mais. E que a vida tem valor e que eu tenho valor diante

da vida. Mas que infelizmente o câncer derrotou essa perspectiva para ela

Saudades

Aos meus Pais.

A companhia sempre presente e o apoio de Regina Koppke, Danielle Zacaron, Zaide

Rios, Claudiane Oliveira, Bill Reiff, Leide Daiane, Cidinéia Grahl, Priscila Lugato,

Erica Bezerra. Simone Magrela e Cecília com quem dividi todos os meus momentos de alegria, tristeza, lágrimas e gargalhadas. Cátia Padilha pelo incentivo,que me ajudou a não desistir e seguir em frente. Aos meus colegas de curso. Adriana Miranda, Rê Garcia, muito especiais. Leda Küll, pelas orientações e por aprender muito com as suas experiências. Lilah que me esquentou os pés muitas vezes

Muitas

(1982-2010).

RESUMO

O carcinoma do colo uterino corresponde à terceira neoplasia maligna mais comum

em mulheres brasileiras. Dentre as neoplasias invasoras primárias do colo, o adenocarcinoma corresponde ao segundo tipo histológico mais comum e apresenta um pior prognóstico quando comparado ao carcinoma epidermóide. É um tipo de neoplasia que exige um maior cuidado na detecção, pois pode haver uma confusão com células reativas presentes nos esfregaços. Nos Serviços de Citopatologia a incidência de resultados falso-negativos e falso-positivos deve ser de extrema

relevância e preocupação, devido às consequências que acarreta para a mulher e também em virtude dos custos com o tratamento médico. O Citotecnologista, que faz o escrutínio das lâminas, deve ser bem treinado e ter uma acentuada capacidade de discernimento para que não haja confusão das alterações reativas e/ou reparativas com alterações malignas. Os resultados falso-negativos ocorrem principalmente devido aos erros, de escrutínio e de interpretação do diagnóstico. Segundo TAVARES (2007), os erros de escrutínio variam de 10% a 67% e ocorre quando as células neoplásicas estão representadas no esfregaço, porém não são reconhecidas ou identificadas pelo escrutinador. O erro de interpretação é responsável por resultados falso-negativos e ocorre quando as células neoplásicas são reconhecidas, porém são interpretadas como benignas, ou mesmo são subavaliadas

e classificadas erroneamente. Esse erro é atribuído principalmente à experiência

insuficiente, bem como as informações clínicas inadequadas, por isso a importância de diferenciar uma alteração reativa e/ou reparativa de uma lesão maligna a fim de evitar ou reduzir as taxas de resultados falso-negativos e falso-positivos nos diagnósticos diferenciais. Os principais diagnósticos diferenciais mais comuns de erros com adenocarcinoma são: hiperplasia microglandular endocervical, fenômeno de Arias Stella, metaplasia tubária, células do segmento inferior do útero istmo e reparação.

PALAVRAS-CHAVE: Adenocarcinoma; Diagnósticos Diferenciais; Falso-Positivo; Falso-Negativo.

ABSTRACT

The cervical cancer is the third most common malignancy in women in Brazil. Among the primary invasive cervical cancer, adenocarcinoma is the second most common tumor type and has a worse prognosis compared to squamous cell carcinoma. It is a type of cancer that requires greater care in the detection, there may be a confusion with reactive cells present in smears. In the Service of Cytopathology the incidence of false-negatives and false positives should be of paramount importance and concern because of the consequences that entails for the woman and also because of the cost of medical treatment. The Citotecnologista, which makes the scrutiny of the blades should be well trained and have a sharp sense of judgment so that no confusion of reactive changes and / or reparative changes with malignancy. The false-negative results are mainly due to errors in counting and diagnostic interpretation. According to Tavares (2007), the counting errors ranging from 10% to 67% and occurs when cancer cells are represented in the smear, but are not recognized or identified by the teller. The misinterpretation is responsible for false- negative and occurs when neoplastic cells are recognized, but are interpreted as benign, or even undervalued and are misclassified. This error is mainly attributed to insufficient experience and inadequate clinical information, so the importance of differentiating a reactive change and / or reparative a malignant lesion in order to avoid or reduce the rates of false-negative and false-positive in the differential diagnoses. The differential diagnosis of most common errors with adenocarcinoma are: endocervical microglandular hyperplasia, Arias Stella phenomenon, tubal metaplasia, cells of lower uterine segment - the isthmus and repair.

KEYWORDS:

Adenocarcinoma,

Differential

Diagnosis,

False

Positive,

False

Negative.

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SUMÁRIO

1. INTRODUÇÃO

8

2. DESENVOLVIMENTO

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2.1 EMBRIOLOGIA DO COLO UTERINO

10

2.2 ADENOCARCINOMA

11

2.3 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

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2.3.1 Hiperplasia microglandular endocervical (HGM)

15

2.3.2 Reação de Arias-Stellas

17

2.3.3 Metaplasia tubária

22

2.3.4 Região do segmento inferior Istmo

24

2.3.5 Reparação

28

3. CONCLUSÃO

31

REFERÊNCIAS

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8

1. INTRODUÇÃO

Em mulheres no menacme, o colo uterino possui a junção de dois tipos epiteliais, o tecido epitelial escamoso estratificado não ceratinizado e o tecido epitelial cilíndrico ciliado simples, a chamada Junção Escamo-Colunar (JEC). A JEC tem importância no surgimento de eventos neoplásicos, sendo visualizada através do exame colposcópico, definida como zona de transformação. O exame de citologia oncótica possui alta sensibilidade, porém, baixa especificidade; assim, praticamente todas as alterações poderiam ser detectadas, apesar de alguns falsos-positivos. Devido à sua alta sensibilidade é o teste de escolha para programas de rastreamento do câncer do colo uterino. Com a implementação de programas de rastreamento, pode-se reduzir a mortalidade e a incidência de câncer do colo uterino, pela promoção da saúde e detecção precoce das lesões precursoras com potencial maligno ou carcinoma in situ, (MÜLLER, 2010), sendo o método de eleição para o rastreamento do câncer de colo uterino. Em 1988, foi criado o Sistema Bethesda para Citopatologia Cervicovaginal, uniformizando as terminologias, permitindo informações claras e reprodutíveis entre os Patologistas. Um dos objetivos desse sistema foi estabelecer critérios mais específicos na determinação das atipias celulares. Nesta classificação, novas categorias diagnósticas foram estabelecidas, incluindo as atipias de células glandulares de significado indeterminado. A categoria de atipias de células glandulares de significado indeterminado foi definida como a presença de células com diferenciação endometrial ou endocervical apresentando atipias nucleares que excedem processos reacionais ou reparativos óbvios, mas não chegam a apresentar características inequívocas de adenocarcinoma (KOSS e GOMPEL, 2006). Os esfregaços com atipias de células glandulares representam apenas pequena porcentagem dos diagnósticos citológicos, cerca de 0,1 a 1,8%. Comparada com a neoplasia cervical escamosa, a neoplasia glandular é bem menos frequente, embora muitos autores tenham demonstrado aumento da incidência de adenocarcinoma in situ e de adenocarcinoma invasor. Este aumento aparente das lesões glandulares pode ser devido ao aumento da detecção das formas pré- invasoras, pela maior divulgação da necessidade de coleta de material endocervical quando da realização da colpocitologia oncológica e, por outro lado, pela diminuição

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na incidência do carcinoma escamoso do colo, o que gera um aumento proporcional das lesões glandulares. A história natural da neoplasia glandular é pouco conhecida e ainda existem dúvidas quanto à existência e à evolução das lesões precursoras do adenocarcinoma invasor. Se o adenocarcinoma in situ do colo uterino é hoje aceito como precursor do adenocarcinoma invasor, a relação entre as atipias glandulares endocervicais indeterminadas e adenocarcinoma invasor permanece controversa (VERDIANI, 2003).

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2. DESENVOLVIMENTO

2.1 EMBRIOLOGIA DO COLO UTERINO

O útero sofre constantes modificações estruturais e fisiológicas durante a vida

da mulher. A morfogênese do útero fetal mostra importantes variações individuais e diferenças marcantes entre o corpo e o colo uterino no que se refere ao desenvolvimento e crescimento. Para a origem embrionária do trato genital feminino, várias hipóteses têm sido propostas. No conceito clássico de Meyer, 1910 e Felix, 1912, o corpo uterino, a cérvice e grande parte da vagina tem origem nos canais de Müller, enquanto a extremidade inferior da vagina, a partir do seio urogenital. Atualmente a concepção é que o corpo do útero e endocérvice derivam dos canais de Müller, ao passo que a ectocérvice e vagina têm origem no seio urogenital. (MORAES E SILVA, 1991). Nos estádios bem precoces do desenvolvimento, ocorre o crescimento dos canais de Müller (paramesonéfricos) e dos canais de Wolf (mesonéfricos). Os canais

de Müller nascem, a cada lado, como um espessamento celômico, recobrindo a porção cranial das cristas urogenitais, onde esses dois permanecem separados, se abrindo como um funil, pois a boca permanece aberta durante toda a vida, para constituir o ostium abdominal das tubas. As extremidades caudais dos canais de Müller penetram no mesoderma da região pélvica onde se fundem para dar origem ao corpo uterino na sua parte média (MORAES E SILVA, 1991).

A delimitação entre a cérvice e a vagina ocorre ao redor da 22ª semana,

primeiro por uma massa de mesoderma ao redor da extremidade inferior dos canais

de Müller e posteriormente pela formação dos fórnices laterais, em consequência da exuberante proliferação do epitélio escamoso estratificado, estando a JEC bem definida a partir da 24ª semana (MORAES E SILVA, 1991).

A cérvice de bebês a termo encontra-se muito hipertrofiada devido a grande

influência dos hormônios maternos, equivalendo dois terços do comprimento total do útero e a JEC ora apresentando uma eversão ou uma reversão (MORAES E SILVA,

1991).

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2.2 ADENOCARCINOMA

O carcinoma do colo uterino corresponde à terceira neoplasia maligna mais

comum em mulheres brasileiras (10%), sendo superado apenas pelos carcinomas de pele (não melanoma) e de mama. Dentre as neoplasias invasoras primárias do colo, o adenocarcinoma corresponde ao segundo tipo histológico mais comum, sendo o carcinoma epidermóide a neoplasia predominante (aproximadamente 80 a 85% dos casos) (CAMBRUZZI, 2005).

O adenocarcinoma apresenta um pior prognóstico quando comparado ao

carcinoma epidermóide, sendo que o aumento da sua prevalência está relacionado, também, ao emprego difundido de métodos diagnósticos, como o exame citopatológico, a colposcopia e a biópsia. Em amostras enviadas à Citopatologia, geralmente são encontradas poucas atipias em células glandulares, pois determinadas lesões neoplásicas não comprometem a mucosa endocervical superficial, mas glândulas localizadas no estroma. O adenocarcinoma in situ

compromete pacientes 10 a 20 anos mais jovens que a forma invasiva, sendo, em

sua maioria, assintomáticos, multifocais e avaliados inicialmente por biópsia (CAMBRUZZI, 2005).

O adenocarcinoma in situ é uma lesão endocervical glandular de alto grau,

com alterações cancerosas restritas às glândulas endocervicais e ao epitélio superficial, o qual apresenta aumento nuclear, hipercromasia, estratificação e atividade mitótica, mas que ainda não apresenta invasão. As células no adenocarcinoma in situ estão em camadas, grupos, faixas e rosetas (Fig. 1.), raramente isoladas; essas células anormais estão em agrupamentos nucleares com superposição e perda do padrão em favo de mel. A disposição nuclear das células agrupadas é em paliçada com protrusão de núcleos e fragmentos do citoplasma a partir da periferia, como “plumas” (Fig. 2.) (KOSS; GOMPEL, 2006; SOLOMON; NAYAR, 2005).

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12 Figura 1. Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS): células endocervicais atípicas com forma colunar preservada,

Figura 1. Adenocarcinoma endocervical

in situ (AIS): células endocervicais atípicas com forma colunar preservada, núcleos volumosos e alongados, com cromatina densa, formando uma roseta. (obj. 40x). Fonte: IARC (2012).

densa, formando uma roseta. (obj. 40x). Fonte: IARC (2012). Figura 2. Adenocarcinoma endocervical in situ (AIS):

Figura 2. Adenocarcinoma endocervical

in situ (AIS): agregado de células endocervicais atípicas com núcleos ovais

e volumosos. Aspecto em plumagem (feathering) está presente. (obj. 40x) Fonte: IARC (2012).

A citologia do adenocarcinoma in situ não é específica e pode estar presente nas reações endocervicais e nos tumores invasivos. Em aproximadamente metade dos casos de adenocarcinoma in situ, também estão presentes lesões intraepiteliais epidermóides ou escamosas e até mesmo carcinomas epidermóides invasivos. Isso leva a acreditar que exista relação entre essas duas neoplasias cervicais; um único clone celular pode originar a lesão epidermóide e o adenocarcinoma (KOSS; GOMPEL, 2006). O adenocarcinoma in situ é a única lesão glandular intraepitelial claramente caracterizada. Essas lesões são menos frequentes do que as lesões escamosas e estão relacionadas às infecções persistentes por HPV de alto risco oncogênico. Já entre os cânceres invasivos do colo uterino, adenocarcinomas correspondem a 15%. Quando os adenocarcinomas surgem no canal endocervical, a identificação é difícil, pois a lesão é invisível ao exame colposcópico principalmente nos estágios iniciais; e também os esfregaços cervicais de rotina podem falhar. Um auxílio diagnóstico é a escovagem endocervical. Quando a interpretação da citologia leva ao adenocarcinoma invasor, é possível sugerir a origem da neoplasia, se é cervical, endometrial ou sem especificações, o que remete a adenocarcinomas de origem uterina (KOSS; GOMPEL, 2006; DERCHAIN et al.; 2004; OLIVEIRA et al.; 2004). O Adenocarcinoma invasor, macroscopicamente se apresenta sob a forma polipóide ou infiltrante em profundidade deixando o colo livre de lesões. A forma endocervical é mais frequente sendo constituídas por estruturas glandulares de

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tamanho e aspecto variados e cercadas por estroma conjuntivo. As células cilíndricas que revestem as glândulas se comportam de maneira desorganizada, em várias camadas estratificadas, e mostram núcleos volumosos, hipercromáticos e às vezes alguma mitose. Essas características são bem estabelecidas, mas alguns casos escapam do diagnóstico citológico. A localização do tumor no canal endocervical ou a integridade do epitélio na superfície justifica os casos de falso- negativos. As células aparecem em aglomerados densos mostrando apectos glandulares, como ácinos e paliçadas, com pseudoestratificação e às vezes em rosetas com disposição papilar ou glandular (KOSS; GOMPEL, 2006;). Individualmente as células têm aspecto cilíndrico ou cúbico, com núcleos excêntricos e citoplasma claro ou escasso. Os núcleos são relativamente regulares, comprimindo uns nos outros, nas formas diferenciadas (relação núcleo-citoplasma aumentada). Nas formas indiferenciadas, os núcleos são extremamente volumosos e com a cromatina grosseiramente granular, anisocariose frequente, macronucléolos estão presentes, e mitoses. A intensidade das anomalias citológicas é em função do grau de diferenciação do tumor. Fundo necrótico e inflamação acentuada estão presentes nos esfregaços (Fig 3). (KOSS; GOMPEL, 2006;)

presentes nos esfregaços (Fig 3). (KOSS; GOMPEL, 2006;) Figura 3. Adenocarcinoma invasor, histologicamente

Figura 3. Adenocarcinoma invasor, histologicamente comprovado: agrupamento de células colunares atípicas, em paliçada, sugerindo adenocarcinoma in situ. (obj. 40x). Fonte: IARC (2012).

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2.3 DIAGNÓSTICOS DIFERENCIAIS

Nos serviços de Citopatologia a incidência de resultados falso-negativos e falso-positivos deve ser de extrema relevância e preocupação, devido a todas as consequências que acarreta para a mulher e também em virtude dos custos com o tratamento médico. Considera-se o diagnóstico colpocitológico como falso-negativo aquele que ocorre em um exame que tem a lesão do colo uterino representada no esfregaço examinado, porém não é identificada, ou é interpretada equivocadamente como alteração inflamatória, reparativa ou secundária à ação radioterápica. Ao contrário, o diagnóstico falso-positivo ocorre em esfregaços em que as alterações inflamatórias, reparativas ou radioterápicas são supervalorizadas e interpretadas como anormalidades pré-malignas ou malignas (VERDIANI, 2003) Segundo Guimarães (1995), A taxa de diagnósticos falso-negativos, apresenta variações de até 68%, fazendo com que alguns serviços percam a credibilidade ou mesmo colocando em dúvida a validade do exame de Papanicolaou na detecção precoce de câncer do colo uterino. As causas mais importantes de resultados falso-negativos são erros na coleta, na fixação, no armazenamento e transporte, na identificação do material, na coloração dos esfregaços, mas a principal de todas as causas é o erro no escrutínio, na microscopia da interpretação diagnóstica das alterações morfológicas observadas. O Citotecnologista que faz o escrutínio das lâminas deve ser bem treinado e ter uma acentuada capacidade de discernimento, para que não haja confusão com alterações malignas. Os principais diagnósticos diferenciais mais comuns com adenocarcinoma são: hiperplasia microglandular endocervical, fenômeno de Arias Stella, metaplasia tubária, células do segmento inferior do útero istmo e reparação.

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2.3.1 Hiperplasia microglandular endocervical (HGM)

A HGM é uma lesão hiperplásica das células glandulares endocervicais, geralmente associada ao uso de contraceptivos, terapia hormonal ou gravidez. Encontrada geralmente em mulheres jovens, pode estar presente depois da menopausa. Essa lesão exige familiaridade com o seu aspecto morfológico macroscópico, colposcópico e microscópico, para que não seja confundida com o adenocarcinoma ou lesão pré-neoplásica (Fig.4)(PADRÃO,2002).

ou lesão pré-neoplásica (Fig.4)(PADRÃO,2002). Figura 4. Células endocervicais vistas na hiperplasia

Figura 4. Células endocervicais vistas na hiperplasia microglandular (HGM) podem parecer paraceratóticas, podendo ser confundidas com lesões malignas. Fonte:

Arquivo do SITEC INCA (2012).

Foi descrita pela primeira vez em 1967 por TAYLOR et al, em 13 pacientes com idade média de 25 anos, 12 das quais usava anticoncepcionais orais, método terapêutico contraceptivo introduzido em maio de 1960. As lesões descritas por TAYLOR et al (1967) eram polipóides, e foram relacionadas à administração de hormônios com finalidade contraceptiva, e ação dos hormônios gestacionais. Desde então, ficou sugerido que a dosagem de progestógenos em preparações do tipo combinado favorecia a proliferação de células glandulares. (PADRÃO, 2002).

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Na microscopia, a lesão apresenta características de benignidade, porém, há a possibilidade de ser interpretada de modo errado como adenocarcinoma da endocérvice, deste modo havendo a necessidade de estabelecer critérios para diferenciação com a malignidade. A denominação da lesão, hiperplasia microglandular, foi proposta por KYRIAKOS at cols, em 1968, em trabalho de revisão de 30 pacientes, com idade média de 35 anos. A lesão se originava de uma proliferação glandular, seguida de uma proliferação mista, glandular e escamosa. A progressão da lesão estava relacionada à duração da terapia hormonal. (PADRÃO,

2002).

A HMG não tem um diagnóstico de certeza na citologia, mas pode ser sugerida, quando nos esfregaços estão presentes aglomerados de células endocervicais isoladas e degeneradas em arranjo linear. As células têm núcleo picnótico, citoplasma orangeofílico na coloração de Papanicolaou, lembrando as células paraceratóticas do epitélio escamoso, chamadas de células pseudo- paraceratóticas (COLLEMAN & EVANS, 1999; De MAY,1996) (Fig.5).

(COLLEMAN & EVANS, 1999; De MAY,1996) (Fig.5). Figura 5. Células endocervicais vistos na hiperplasia

Figura 5. Células endocervicais vistos na hiperplasia microglandular (HGM) podem parecer paraceratóticas. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

Nas proximidades, células endocervicais normais podem estar presentes, o que auxilia a identificação. Outro aspecto auxiliar nos esfregaços é a presença de vacúolos ou granulações citoplasmáticas. Núcleos hipercromáticos e atipias

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celulares, nucléolos, mitoses, podem mimetizar neoplasia endocervical ou lesões intraepiteliais de alto grau, o que pode ser afastado quando é possível identificar, elementos pertencentes às células endocervicais, como a presença de cílios ou barra terminal. São, portanto, diagnosticadas frequentemente como células epiteliais atípicas de significado indeterminado, de provável natureza não neoplásica, como sugere a Nomenclatura Brasileira para laudos de Citopatologia Cervical Uterina de Novembro de 2001, adaptada do consenso de Bethesda 2001. (PADRÃO, 2002).

2.3.2 Reação de Arias-Stellas

“Reação Arias-Stellas” é um epônimo médico usado amplamente em todo o mundo e, até a data atual, na literatura médica existem muitas contribuições sobre vários aspectos dessa resposta celular. Javier Arias-Stella, foi responsável pela introdução dos eventos mais importantes da sua contribuição, com a vantagem de conhecer o assunto melhor do que ninguém e com a vantagem de ter vivido com enorme interesse, os diversos aspectos e peculiaridades encontradas por outros usando o microscópio ótico ou eletrônico, ou imuno-histoquímica e trabalho experimental em busca de sua patogênese e seu significado biológico (GRASES,

2005).

Na introdução à publicação com a descrição original, reconheceu que Agüero em 1950 em um extenso estudo de "A Histologia Endometrial do Aborto" já tinha chamado a atenção para o aumento das células glandulares, talvez associado a um fenômeno de proliferação e, posteriormente, refere-se a células endometriais que mostram núcleos de tamanho monstruoso e aparência em conexão com coriocarcinoma. Agüero acrescentou que essas mudanças não foram descritas e provavelmente por responder a influência hormonal anormalmente exagerada. Arias-Stellas escreveu o manuscrito de sua contribuição para a revista "Archives of Pathology", usando uma língua estrangeira e teve a audácia, ainda muito jovem, para solicitar a assistência de membros do Departamento para alcançar uma versão de qualidade de acordo com os requisitos de um diário de impacto (GRASES, 2005

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2.3.2.1 Tipos histológicos

A reação foi originalmente descrita no epitélio que reveste as glândulas do endométrio: é um aumento no volume celular, mas a maior parte do núcleo, além de exibirem aumento nuclear e hipercromasia, contorno irregular, às vezes podem parecer mais densos e picnóticos. Pode haver mitose, incluindo atípica. Quando a perda de polaridade é verificada, o núcleo é no pólo apical da célula, como se "projetado" para a luz da glândula (Fig. 6) (GRASES, 2005).

para a luz da glândula (Fig. 6) (GRASES, 2005). Figura 6. Imagem histológica da Reação Arias-Stella

Figura 6. Imagem histológica da Reação Arias-Stella Fonte: AnatPat - UNICAMP (2012).

Pode haver duas nuances adicionais. O primeiro refere-se à porção central do núcleo: quando há uma malha fina de filamentos de acordo que expressam biotina, pode ser confundida com infecção por herpes, e é o que Mazur et al, têm descrito como "núcleos oticamente claros" (Fig.7). O segundo é a existência de pseudoinclusões nucleares (GRASES, 2005).

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.
.

Figura 7. Núcleos oticamente claros podendo causar confusão com Herpes Vírus. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

Essas mudanças na maioria dos casos são focais e só aparecem em segmentos ou grupos de células epiteliais glandulares. A partir daí, seu comprimento pode ser mais longo para se tornar muito grande ou "florido". Consistentemente com Arias Stella deve ser enfatizado que as mudanças de hipersecreção, na arquitetura glandular ou no citoplasma de células, não são suficientes para o diagnóstico da presente reação (GRASES, 2005). Com o tempo, o próprio Arias Stella reconhecendo que as características histopatológicas das diferenças mostram reação, agrupadas em diferentes variantes histológicas. Os termos usados para definir cada variante é autoexplicativo:

1. Nos casos com atipias mínimas, as alterações nucleares são menores e são geralmente de intensidade focal. Apresentado no início da gravidez.

2. No padrão de secreção precoce alterações nucleares são mais aparentes (especialmente aumento nuclear) e vacúolos são vistos abaixo ou acima do núcleo. Nesta variante é onde se vê ainda mais mitoses e pode ser atípica.

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original da entidade. Acrescenta-se que pode haver células com citoplasma acidófilo e uniforme, provavelmente devido ao menor teor de glicogênio e maior teor de proteínas. 4. O padrão regenerativo proliferativo ou secretório é mais difícil de reconhecer porque as mudanças são mais sutis. Predominantemente alterações nucleares e esta variante foram encontradas em associação com doença trofoblástica gestacional, e interrupção prematura na fase inicial.

5. O núcleo apresenta-se gigante e bizarro de uma maneira difusa (Fig.8 e 9).

gigante e bizarro de uma maneira difusa (Fig.8 e 9). Figura 8. Reação de Arias-Stellas com

Figura 8. Reação de Arias-Stellas com núcleos gigantes e bizarros. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

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21 Figura 9. Reação de Arias-Stellas com núcleos gigantes e bizarros. Fonte: Arquivo do SITEC –

Figura 9. Reação de Arias-Stellas com núcleos gigantes e bizarros. Fonte: Arquivo do SITEC INCA (2012).

A Reação de Arias-Stella também foi observada em outras alterações, como as alterações gestacionais (incluindo doença trofoblástica), adenomiose, endometriose, na endocérvice e pólipos cervicais e no epitélio das tubas. Também foram encontrados, embora excepcionalmente, uma condição rara, como adenose vaginal. Todos estes locais são devidas, como declaração do próprio Arias Stella, "a estimulação do tecido coriônico ou gestacional ou processos de proliferação trofoblástica”. Em várias publicações a reação também foi encontrada em cistos de inclusão "Germinal", cistos ovarianos para-anexiais, cistoadenoma mucinoso do ovário, cisto luteínico de gravidez e em cistos ovarianos foliculares durante a gravidez e o período pós-parto (GRASES, 2005). Durante a década de 60, o Dr. Arias Stella apresentou várias peculiaridades da reação que leva seu nome, e sua possível patogênese. Foi sugerido que as alterações histológicas, principalmente nucleares, poderiam ser o resultado de um desequilíbrio hormonal. Depois foi determinado que fosse o resultado da ação de níveis elevados de gonadotrofina coriônica humana. Afinal a reação era encontrada

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particularmente em casos de interrupção prematura na fase inicial (uterina ou ectópica, abortos) e em pacientes com doença trofoblástica gestacional (mola hidatiforme, e coriocarcinoma, corioadenoma). O que ficou claro é que a indução foi à estimulação direta ou ovariana (produção de estrogênio e progesterona) (GRASES, 2005). Atualmente, considera-se que a patogênese está mais relacionada, com efeito, estrogênico durante a fase de aumento de secreção normal no momento em que os níveis de progesterona são mais baixos. Presume-se que este desequilíbrio conduz a um aumento na síntese de ácido desoxirribonucleico (DNA) e poliploidia explicando alterações nucleares em conformidade (GRASES, 2005). Estudos realizados por Arias Stella, concluem que é um processo de adaptação, controlável e reversível representando uma forma única de transdiferenciação, isto é, a conversão de uma célula diferenciada, em outro bem diferenciado, embora, neste caso, atípica. Seria, por conseguinte, uma "resposta fisiológica" para a presença de um tecido viável trofoblástico geralmente associada com a gravidez, mas também pode ocorrer no decurso da terapia hormonal exógena (GRASES, 2005).

2.3.3 Metaplasia tubária

Entende-se por metaplasia a transformação de um tecido em outro, ambos diferenciados, na vida pós-natal. São passíveis de sofrer esse processo os epitélios e o tecido conjuntivo, quando submetidos à mudança do meio habitual ou à ação de estímulos anormais. Apesar da frequência com que ocorre o fenômeno de metaplasia, quase não se discute a respeito do seu mecanismo, e os autores, geralmente, enfatizam o caráter adaptativo dessa transformação tecidual (MARQUES, 1997). Lauchlan dividiu o sistema mülleriano em três regiões anatômicas - tubas, endométrio e endocérvice - e classificou seus epitélios no grupo A. Através do fenômeno da metaplasia, outros tipos epiteliais podem ser encontrados nessas regiões, principalmente o escamoso e o de células claras, que foram incluídos no

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grupo B. Assim, pelo menos cinco tipos epiteliais podem ser observados em três diferentes sítios anatômicos, em combinações variadas (MARQUES, 1997). Metaplasia tubária (MT) (Fig.10 e 11) é a presença de epitélio benigno semelhante ao da tuba uterina, substituindo o epitélio dos outros locais derivados do ducto de Müller. Também é denominada metaplasia endossalpingeal ou metaplasia de células ciliadas porque, apesar de estas células integrarem normalmente o revestimento endometrial e endocervical, são os elementos predominantes apenas no revestimento da tuba.

os elementos predominantes apenas no revestimento da tuba. Figura 10. Metaplasia Tubária, evidenciando as barras

Figura 10. Metaplasia Tubária, evidenciando as barras terminais e cílios. Fonte: IARC (2012).

as barras terminais e cílios. Fonte: IARC (2012) . Figura 11. Metaplasia Tubária, apresentação na Citologia.

Figura 11. Metaplasia Tubária, apresentação na Citologia. Fonte: IARC (2012).

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Sua identificação no endométrio tem sido associada a estados hiperestrogênicos; também foi diagnosticada junto a focos de endometriose cervical

e na superfície peritoneal. Quadro semelhante, chamado metaplasia tubo-

endometrial, foi relatado em casos de adenose vaginal e ectrópio cervical. Na endocérvice, a metaplasia tubária ainda não foi associada a qualquer situação clínica ou morfológica específica, porém sua importância vem aumentando na literatura recente, em face da potencial dificuldade que é capaz de criar diante do adenocarcinoma in situ nos cortes histológicos, e de qualquer neoplasia glandular,

em esfregaços (MARQUES, 1997). Os critérios morfológicos utilizados para o diagnóstico de MT estão estabelecidos na literatura, e identificam três tipos celulares, dispostos em fileira única ou com áreas de pseudo-estratificação, substituindo o epitélio colunar mucoso

da endocérvice: a) células ciliadas ou claras; b) células secretoras não ciliadas; c)

células intercalares (peg cells) (MARQUES, 1997).

2.3.4 Região do segmento inferior Istmo

A região Ístmica foi definida por Aschoff em 1908 como aquela que está

situada entre o orifício interno anatômico e o orifício interno histológico. Essa região é delimitada com dois pontos de referência:

1 o ) O orifício interno anatômico, mais ou menos indefinido e que corresponde

ao ponto mais estreitado do canal genital, entre as cavidades cervicais e corporal do

útero.

2 o ) O orifício interno histológico, ponto de encontro dos epitélios colunares

(cervical e endomentrial) muito variável , segundo as condições etárias e fisiológicas.

O orifício interno anatômico, não tem significado histológico e corresponde a

porção mais estreita do canal cervical, entre o corpo e o colo, sendo difícil dar sua localização precisa, sendo um ponto estático enquanto a região ístmica é excepcionalmente dinâmica, deslocando-se em ambos os sentidos do eixo crânio-

caudal nos diferentes estágios da vida.

A semelhança do que ocorre na porção caudal do canal cervical onde o

epitélio colunar da endocérvice se encontra com o epitélio escamoso estratificado,

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caracterizando a JEC, na parte superior ele se encontra com a colunar do endométrio denominando uma segunda junção, a junção endocérvico-endometrial (JEE), que corresponde ao orifício histológico interno, sendo difícil caracterizá-la, mesmo com o auxilio da imuno-histoquímica (ALCIAN BLUE e PAS). Como acontece com a JEC, a junção endocérvico-endometrial apresenta-se em níveis diferentes em todo o contorno do canal se encontrando geralmente ao nível do orifício interno anatômico, muitas vezes abaixo e raramente acima. Quando há coincidência da junção endocérvico-endometrial com o orifício interno anatômico, ela se confunde com a própria região ístmica, no conceito clássico. Uma observação mais detalhada desta zona mostra que na realidade os dois tipos de mucosas e, sobretudo suas formações glandulares se mesclam em certa extensão no sentido crânio-caudal, caracterizando uma verdadeira faixa de junção endocérvico- endometrial. Nesta região podem ser encontradas glândulas endometriais, glândulas endocervicais, glândulas mistas com duplo componente epitelial de tipo endometrial e de tipo endocervical e glândulas endometriais profundas. Sendo assim, Moraes F o (1991) admitiu essa região como região de junção endocérvico-endometrial, que compreendia entre a JEE ou o orifício interno histológico e a ultima glândula endometrial. Essa definição de região endocérvico- endometrial pode ser feita facilmente usando as colorações do PAS e ALCIAN BLUE, desde que as células endometriais são negativas ao ALCIAN BLUE. Nos preparados corados apenas com Hematoxilina-Eosina (HE), sem o auxilio do ALCIAN BLUE e PAS, essa região pode ser delimitada tendo como pontos de referência a 1 a glândula endocervical e a última glândula endometrial em posição endometrial, em posição distal. Na citologia, a região da JEE é uma região inexpressiva, sendo apenas de importância no canal endocervical de gestantes, pois é esse segmento que se dilata para a passagem do bebê. A escova de coleta endocervical se usada de uma maneira mais agressiva, pode retirar material do segmento inferior do útero (SIU) causava algumas dificuldades diagnósticas. As células do SIU podem ser mal interpretadas como atipias de células glandulares (AGC) ou adenocarcinoma (Fig.11) As células endometriais esfoliadas espontaneamente estão tipicamente depositadas no esfregaço como grupamentos espessos tipo “bolas”, enquanto o escovado direto do tecido endometrial fornece grandes fragmentos celulares.

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26 Figura 11. Células do SIU: aspecto tubular que pode ser confundido com adenocarcinoma. Fonte: Arquivo

Figura 11. Células do SIU: aspecto tubular que pode ser confundido com adenocarcinoma. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Estes fragmentos, frequentemente repetem sua arquitetura natural tridimensional com glândulas tubulares ramificadas em meio a um estroma composto de células pequenas de formato fusiforme (Fig 12).

composto de células pequenas de formato fusiforme (Fig 12). Figura 12. Arquitetura natural tridimensional com glândulas

Figura 12. Arquitetura natural tridimensional com glândulas tubulares ramificadas em meio a um estroma composto de células pequenas de formato fusiforme. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

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As células glandulares mostram-se amontoadas, com núcleos redondos superpostos e citoplasma escasso. Paliçada periférica pode ser evidente (Fig.13). Mitoses podem ser notadas, principalmente na fase proliferativa. A presença de material endometrial pode estar aumentada após conização, devido a curta distância entre o SIU e o orifício cervical. Descreve-se na literatura, uma armadilha do efeito da conização que é caracterizado por células glandulares amontoadas com relação núcleo-citoplasma aumentada, em alguns casos imitando adenocarcinoma in situ.

em alguns casos imitando adenocarcinoma in situ . Figura 13. Células glandulares amontoadas, com núcleos

Figura 13. Células glandulares amontoadas, com núcleos redondos superpostos e citoplasma escasso com a paliçada periférica, que pode estar evidente.

Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Contudo, em contraste com o adenocarcinoma in situ verdadeiro, as células endometriais formam parte de um espectro de células glandulares de aparência mais benigna e frequentemente associadas com células estromais endometriais. Conhecendo esses pequenos detalhes e identificando em pequeno aumento, a ramificação glandular dentro de um estroma de células fusiformes, o reconhecimento da origem endometrial dessas células é mais fácil.

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2.3.5 Reparação

Reparação ou regeneração é a substituição do tecido lesado em um tecido exatamente igual ao original, com mesma forma e função (mesma diferenciação

celular, mesma especialização) (Fig.14). Para que o reparo seja adequado é preciso

a eliminação do agente agressor e a limpeza completa dos resíduos do processo

inflamatório. O líquido de edema é drenado para os vasos sanguíneos e linfáticos,

enquanto as coleções purulentas são drenadas por fístulas ou então pelos canais naturais do organismo. As células mortas, a fibrina, os complexos de antígeno- anticorpo precipitados e os microrganismos inviabilizados são digeridos pelas enzimas das células fagocitárias - os macrófagos são as principais células envolvidas nessa atividade de limpeza. Assim, quando a defesa é 100% eficiente, ocorre a resolução do processo inflamatório.

eficiente, ocorre a resolução do processo inflamatório. Figura 14. Células reparativas. Fonte: Arquivo Interno

Figura 14. Células reparativas. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

Segundo Koss e Gompel (2006), a destruição focal do epitélio cervical

desencadeia uma reação de reparação. As causas desse tipo de lesão incluem biopsias, cauterização, criocirurgia, histerectomia, radioterapia, inflamações agudas

e crônicas e até mesmo a pressão exercida por um dispositivo intrauterino (DIU), ou

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um pólipo endocervical. A lesão epitelial gera uma reação inflamatória no estroma subjacente, que se caracteriza pela invasão do tecido por leucócitos polimorfonucleares e, após isso, pela proliferação de novos capilares e fibroblastos, acompanhados por linfócitos e macrófagos. Algumas vezes uma reação inflamatória exuberante assume um aspecto tumoral, representado pelo tecido de granulação que oclui a área lesada. A reação de reparação no epitélio endocervical costuma caracterizar-se por células com grandes núcleos e nucléolos proeminentes. Geralmente associam-se em folhetos e contém núcleos aumentados, com nucléolos evidentes, apresentando o citoplasma abundante “formando lençol” (Fig.15). É comum a multinucleação, porém os núcleos retêm um padrão vesicular de cromatina. Os fibroblastos também são visualizados nos esfregaços que acompanham procedimentos cirúrgicos, são alongados, fusiformes, com núcleos que acompanham a forma celular e não protuberam na célula podem estar presentes figuras de mitose e infiltrado leucocitário. Os diagnósticos diferenciais com lesões tumorais costumam ser difíceis e exigem uma avaliação criteriosa do Citotecnologista e do Citopatologista.

criteriosa do Citotecnologista e do Citopatologista. Figura 15. Células reparativas com núcleos aumentados, com

Figura 15. Células reparativas com núcleos aumentados, com nucléolos evidentes. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

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O reconhecimento da reparação nos esfregaços cervicais é uma das tarefas mais difíceis durante a análise citológica do trato genital feminino. As alterações celulares refletem o rápido crescimento e a acelerada síntese de proteínas, ambos necessários para a reparação. Como já mencionado, o diagnóstico diferencial entre reparação e neoplasia pode ser difícil. Em geral, as células neoplásicas formam grupamentos com múltiplas camadas, ainda que as características nucleares das células individuais possam ser semelhantes em ambas as condições (Fig.16). Na dúvida sobre a natureza benigna ou maligna de um processo reparativo, exige um acompanhamento rigoroso da paciente.

reparativo, exige um acompanhamento rigoroso da paciente. Figura 16. Células reparativas com núcleos aumentados, com

Figura 16. Células reparativas com núcleos aumentados, com nucléolos evidentes, citoplasma abundante formando um lençol. Fonte: Arquivo Interno SITEC INCA (2012).

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3. CONCLUSÃO

O exame citopatológico é considerado uma consulta médica, pois implica em análise interpretativa complexa, centrada em atos e decisões pessoais do médico responsável, necessitando de informações de natureza clínica e epidemiológica. Essa situação diferencia o exame citopatológico das provas laboratoriais complementares automatizadas, sendo que a responsabilidade de interpretação diagnóstica é do médico Citopatologista, porém, internacionalmente, recomenda-se que a execução da triagem das amostras ginecológicas seja feita por profissionais não-médicos, submetidos a adequado treinamento em laboratórios de referência os Citotecnologistas (SOLOMON, NAYAR, 2005). Os resultados falso-negativos ocorrem principalmente devido aos erros, de escrutínio e de interpretação do diagnóstico e ocorre quando as células neoplásicas estão representadas no esfregaço, porém não são reconhecidas ou identificadas pelo escrutinador. Contribuem para esse erro fatores relacionados ao processo de escrutínio, como: falta de atenção e concentração, tempo insuficiente para analisar o esfregaço e a pouca experiência do profissional. Fatores relacionados à qualidade do esfregaço citopatológico também contribuem, tais como: a presença de células anormais escassas e pequenas (TAVARES, 2007). O erro de interpretação é responsável por resultados falso-negativos e ocorre quando as células neoplásicas são reconhecidas, porém são interpretadas como benignas, ou mesmo são subavaliadas e classificadas erroneamente. Esse erro é atribuído principalmente à experiência insuficiente, bem como a informações clínicas inadequadas. Para melhorar a qualidade do exame citopatológico, é necessário implementar medidas, tais como: programas de controle interno e externo da qualidade na rotina dos laboratórios e educação continuada. TAVARES (2007) ainda sugere um programa da qualidade em Citopatologia tendo como o objetivo final melhorar o desempenho do exame citopatológico em detectar anormalidades glandulares e, consequentemente, reduzir as taxas de resultados falso-negativos e falso-positivos nos diagnósticos diferenciais.

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