Toxicologia de Medicamentos

Variao individual e interao entre frmacos

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da etnia: - afro-americanos com insuficincia cardaca respondem melhor ao tratamento com hidralazina associada a um nitrato que os americanos brancos. - os chineses tambm so mais sensveis aos efeitos cardiovasculares do propanolol (antagonista de -adrenrgicos) do que os caucasianos, apesar do metabolismo ser mais rpido pode ser por variaes farmacodinmicas. Os indivduos afro-caribenhos, ao contrrio, so menos sensveis.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da idade: - a eliminao menos eficiente em recm nascidos e em idosos; - variaes na sensibilidade farmacodinmica; - fatores fisiolgicos e patolgicos comuns em pessoas idosas; - com a idade aumenta a proporo de gordura corporal, podendo causar mudanas no volume de distribuio; - pessoas idosas consomem mais medicamentos, aumentando a possibilidade de interao.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da idade sobre a excreo renal de frmacos -A taxa de filtrao glomerular (TFG) em recm nascidos 20% do valor do adulto e a funo tubular tambm reduzida. Assim, a meia-vida de eliminao plasmtica dos frmacos eliminados por via renal mais lenta nos neonatos do que nos adultos. - A partir dos 20 anos de idade comea a diminuir lentamente, caindo cerca de 25% aos 50 anos e 50% aos 75 anos.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da idade sobre a excreo renal de frmacos

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da idade sobre o metabolismo de frmacos -Neonatos: oxidase, glicuronil-transferase, acetil-transferase e esterases plasmticas tem baixa atividade. - Sndrome cinzenta do recm-nascido : acumulo de cloranfenicol devido a baixa conjugao heptica. - A atividade das enzimas declina lentamente com a idade e h a elevao do Vd dos frmacos lipossolveis ( prop. gordura).

- comum existir um aumento da variabilidade no tempo de meia-vida dos frmacos. Por isso so feitos estudos em pacientes idosos.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos da gravidez: - pode influenciar a distribuio do frmaco; - a concentrao plasmtica da albumina reduzida na me; -elevao do fluxo sanguneo renal e taxa de filtragem glomerular, aumentando a eliminao dos frmacos; - as molculas lipoflicas atravessam a barreira placentria e so eliminadas lentamente pelo feto. Alm disso, a excreo feita atravs do liquido amnitico, o qual engolido pelo feto.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Fatores Genticos: -Os genes influenciam a farmacocintica, a farmacodinmica e a suscetibilidade a reaes idiossincrsicas.

Reao idiossincrsica: um efeito qualitativamente diferente e, em geral, nocivo do frmaco que ocorre em uma pequena proporo de indivduos. Ex: o cloranfenicol causa anemia aplstica em um a cada 50000 pacientes.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Fatores Genticos: - gene ligado ao X para a glicose 6-fosfato desidrogenase (G6PD): a deficincia dessa enzima pode conferir uma resistncia parcial malria. - cpias adicionais do gene para CYP2D6: metabolismo excessivamente rpido, resultando em inativao de pr-frmacos como a codena.

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos das Doenas: - podem causar variaes farmacocinticas e farmacodinmicas; - deficincia renal ou heptica predispe a toxicidade; -a absoro pode ser demorada em condies que causem estase gstrica (enxaqueca, neuropatia diabtica); - pode haver m absoro em virtude de doenas intestinais e pancreticas;

Toxicologia de Medicamentos
Fatores responsveis pelas variaes nas respostas aos frmacos Efeitos das Doenas: - alterao na distribuio por ligao a protenas plasmticas; - Doenas que influenciam receptores: -> miastenia gravis- ac contra os receptores da acetilcolina - Doenas que influenciam mecanismos de transduo de sinais: -> puberdade precoce familiar e hipertireoidismo causado por adenomas da tireide mutaes nos receptores de protenas G que resulta em estado constante de ativao dos receptores.

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos
A administrao de um frmaco A pode alterar a ao de outro frmaco B por um dos dois mecanismos gerais: -modificao do efeito farmacolgico de B sem alterar sua concentrao (interao farmacodinmica); - alterao da concentrao de B que alcana seu local de ao (interao farmacocintica).

*Para a interao ser significante, o frmaco B deve ter margem teraputica estreita.

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos - Farmacodinmica
Sinergismo (adio e potenciao)

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos - Farmacodinmica
Antagonismo farmacolgico

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos - Farmacodinmica
Tipos de Antagonismo farmacolgico - Competitivo reversvel: antagonista compete com agonista pelos mesmos stios no receptor, porm aumentando-se a quantidade de agonista p bloqueio desfeito. -Competitivo irreversvel: o antagonista dissocia-se do receptor muito lentamente ou no se dissocia.

-No competitivo: ligao a stios que alteram o receptor, interferindo com a capacidade de o agonista se ligar.

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos - Farmacocintica Absoro
-Formao de complexos insolveis com ons retarda a absoro: Ca2+ e tetraciclina

-Alterao de pH: anticidos podem interferir na absoro de substncias cidas e o oposto ocorre com substncias bsicas como as anfetaminas -Alteraes da motilidade gastrointestinal

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos - Farmacocintica Distribuio
Pode ocorrer o deslocamento de um frmaco das protenas plasmticas, aumentando a concentrao de um frmaco livre.

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica Distribuio

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica Metabolismo induo enzimtica

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica Metabolismo inibio enzimtica

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica

Metabolismo efeitos hemodinmicos

Variaes no fluxo sanguneo heptico influenciam a taxa de inativao dos frmacos que esto sujeitos ao metabolismo pr-sistmico (Ex: lidocana e propanolol).

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica Eliminao inibio da secreo tubular

Toxicologia de Medicamentos
Interaes entre frmacos Farmacocintica Eliminao alterao do pH da urina

Toxicologia de Medicamentos
Interaes Medicamentosas antibiticos
Eritromicina

Toxicologia de Medicamentos
Interaes Medicamentosas antifngicos
Cetoconazol

Toxicologia de Medicamentos
Efeitos nocivos dos Frmacos

Toxicologia de Medicamentos
Tipos de reaes adversas aos Frmacos
Efeitos adversos relacionados com a principal ao farmacolgica do frmaco: so previsiveis, pelo menos se essa ao bem compreendida. Geralmente reversvel e pode-se diminuir a dose. Efeitos adversos no-relacionados com a principal ao farmacolgica do frmaco: podem ser previsveis se o frmaco for tomado em doses excessivas, durante a gravidez ou por pacientes com distrbios predisponentes.

Toxicologia de Medicamentos
Tipos de reaes adversas aos Frmacos

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Mecanismos gerais de leso e morte celular induzidos por toxinas
-Peroxidao de lipdeos insaturados : pode ser iniciada por metablitos reativos (ROO-) -Espcies reativas de oxignio - Depleo da glutationa: GSH protege a clula do estresse oxidativo

- Interaes covalentes com DNA, protenas, lipdeos e carboidratos.

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Hepatotoxicidade
- Os hepatcitos so expostos a metablitos reativos de frmacos medida que eles so formados por enzimas P450; - A leso ao fgado produzida por muitos mecanismos de agresso celular, o paracetamol exemplifica muitos deles:

glutationa

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Nefrotoxicidade
-Clulas tubulares renais so expostas a altas concentraes de frmacos e metablitos a medida que a urina concentrada; -A leso renal pode causar necrose tubular; - A inibio da sntese de prostaglandina por frmacos antiinflamatrios no esteroidais causa vasoconstrio e diminui a taxa de filtrao glomerular.

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Nefrotoxicidade

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Mutagnese e Carcinognese

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Teratognese

Toxicologia de Medicamentos
Toxicidade de Frmacos Teratognese

Toxicologia de Medicamentos